PT95168B - Forma de dosagem para libertar farmacos soluveis ou insoluveis - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do invento presente invento diz respeito a uma forma de dosagem para libertar um fármaco solúvel ou insolúvel. Mais particularmente, este invento diz respeito a uma forma de dosagem compreendendo (1) uma parede circundante, (2) vim compartimento, (3) grânulos no compartimento compreendendo um fármaco solúvel ou insolúvel em água, (4) meios no compartimento para deslocar o fármaco para fora deste, e (5) uma passagem de saida na parede que estabelece a ligação entre o exterior e o interior da forma de dosagem, de forma a proporcionar a libertação do fármaco, num padrão controlado, para um meio receptor do fármaco, ao longo do tempo.
Antecedentes do invento
Existe uma necessidade premente de uma forma de dosagem para libertar oralmente um fármaco solúvel em água, ou um fármaco insolúvel em água, para um paciente, em uma ou duas doses por dia, de modo a assegurar a disponibilidade constante de fármaco.
Existe a necessidade de uma forma de dosagem para libertar um fármaco solúvel em água porque (1) os fármacos solúveis em água sâo de formulação dificil numa forma de dosagem, tal como uma forma osmótica de dosagem, e porque (2) os fármacos solúveis em água são frequentemente libertados prematuramente da forma de dosagem por difusão indesejada, ou por interacção com um fluido num meio gastrointestinal, extraindo assim o fármaco da forma de dosagem. Existe a necessidade de uma forma de dosagem para libertar um fármaco insolúvel em água porque (3) os fármacos insolúveis em água são dificeis de libertar a partir de uma forma de dosagem, tal como uma forma de dosagem osmótica, dado que estes fármacos não têm a capacidade cinética para desenvolver um gradiente de pressão osmótica, e porque (4) os fármacos insolúveis em água são libertados como formas sólidas intactas, podendo causar irritação da mucosa do tracto gastrointestinal.
Em vista da precedente apresentação, será apreciado pelos técnicos de distribuição farmacêutica, aos quais este invento respeita, que existe uma necessidade critica de (5) uma forma de dosagem que possa libertar fármacos solúveis e insolúveis em água, a uma taxa controlada, para fornecer uma dosagem, sendo a administração terapêutica de fármaco, em qualquer dos casos, destinada a proporcionar os seus efeitos benéficos durante um intervalo prolongado de tempo, e de (6) uma forma de dosagem que possa administrar um fármaco de forma essencialmente independente das suas propriedades quimicas. Será ainda apreciado pelos versados na arte médica que uma forma de dosagem única e inovadora que possa administrar um tal fármaco a uma taxa controlada ao longo do tempo, e simultaneamente proporcionar terapia substancial, representaria um avanço e uma contribuição valiosa para a arte.
Descrição dos objectivos do invento
Assim, em vista da apresentação precedente, é um objectivo imediato deste invento proporcionar uma forma de dosagem que liberte fármacos solúveis e insolúveis a uma taxa controlada, e que ultrapasse substancialmente as desvantagens associadas à técnica anterior.
Outro objectivo do invento é proporcionar uma forma de dosagem compreendendo grânulos, os quais compreendem um fármaco que pode ser libertado pela forma de dosagem a uma taxa controlada ao longo do tempo.
Outro objectivo do invento é proporcionar uma forma de dosagem fabricada como um dispositivo osmótico, compreendendo grânulos que compreendem um fármaco solúvel ou insolúvel em água, que é libertado pela forma de dosagem num padrão de libertação uniforme ao longo do tempo.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma de dosagem compreendendo grânulos de fármaco, os quais compreendem um núcleo de fármaco terapêutico e um componente formador do grânulo.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma de dosagem compreendendo grânulos de fármaco, os quais compreendem um revestimento farmaceuticamente aceitável que envolve um núcleo de fármaco terapêutico.
Outro objectivo do invento é proporcionar uma forma de dosagem fabricada como uma forma osmótica de dosagem, compreendendo uma multiplicidade de pequenas unidades discretas de grânulos, as quais podem ser administradas como múltiplas unidades de forma de dosagem, de modo a produzir uma libertação controlada de fármaco, ao longo do tempo.
Outro objectivo do invento é proporcionar uma forma de dosagem fabricada como um dispositivo osmótico, compreendendo uma multiplicidade de grânulos comprimidos para uma camada inicial para libertação, a partir do dispositivo osmótico, como unidades individuais de dosagem, ao longo do tempo.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma de dosagem compreendendo grânulos de fármaco para proporcionar, ao longo do tempo, uma dose pré-determinada, ou diversas doses, de fármaco, em que o dito fármaco é concebido de modo a produzir um efeito terapêutico.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma osmótica de dosagem compreendendo grânulos, a qual liberta o fármaco farmacêutico ai contido para um animal de sangue quente, a uma taxa controlada e numa quantidade de dosagem disponível a um nivel relativamente constante, durante um periodo prolongado de tempo.
Outro objectivo do presente invento é proporcionar uma forma osmótica de dosagem compreendendo grânulos terapêuticos, em que a forma de dosagem e os grânulos actuam em conjunto para produzir um melhoramento na libertação de fármaco ao longo do tempo.
Outros objectivos, características e vantagens deste invento tornar-se-ão mais claros para os especialistas a partir da descrição detalhada que se segue, tomada em conjunto com as figuras e as reivindicações anexas.
Breve descrição das figuras
As figuras, que não estão desenhadas à escala, mas que são dadas para ilustrar as várias formas de realização do invento, são como se segue:
A Figura 1 é uma vista duma forma de dosagem, fabricada como um dispositivo osmótico desenhado para administrar oralmente um fármaco benéfico ao meio gastrointestinal de um animal de sangue quente;
A Figura 2 é uma vista aberta da Figura 1, através da linha 2-2, ilustrando a estrutura da forma de dosagem que compreende grânulos de fármaco;
A Figura 3 é uma vista aberta da forma de dosagem da Figura 1, representando a forma de dosagem compreendendo grânulos de fármaco, em outra forma de realização da forma de dosagem;
A Figura 4 é uma vista aberta da forma de dosagem da Figura 1, ilustrando a forma de dosagem compreendendo grânulos num arranjo comprimido nesta; e
A Figura 5 é um gráfico que representa o peso molecular da polivinilpirrolidona em relação à sua viscosidade e grau de polimerização.
Nas figuras e nas especificações, partes idênticas em figuras relacionadas são identificadas por números iguais. Os termos que já surgiram na especificação e na descrição das figuras, bem como as formas de realização ai referidas, serão adiante descritas com maior detalhe.
Descrição detalhada das figuras
Voltando agora em detalhe às figuras, as quais constituem exemplos das formas de dosagem proporcionadas pelo invento (exemplos esses que não devem ser tomados como limitativos), na Figura 1 é mostrada uma forma de realização de uma forma de dosagem, fabricada como um dispositivo osmótico, indicada pela referência com o número 10. Na Figura 1 a forma de dosagem 10 é fabricada como um dispositivo osmótico para administração oral, compreendendo um corpo 11, que pode ser configurado, dimensionado, adaptado e estruturado para fácil colocação e retenção prolongada num meio biológico de utilização, para a libertação controlada no dito meio de um agente benéfico. A forma osmótica de dosagem 10 compreende uma parede 12 com pelo menos uma passagem 13 através da parede 12, de modo a estabelecer a ligação entre o exterior e o interior da forma de dosagem.
Na Figura 2, o dispositivo osmótico 10 é visto em secção aberta. Na Figura 2, o dispositivo 10 compreende um corpo 11 que compreende uma parede 12 que circunda e define um compartimento interno 14. A parede 12 compreende, numa forma de realização, uma composição polimérica semi-permeável que é permeável à passagem de um fluido exterior e substancialmente impermeável à passagem de fármacos e de outros agentes presentes no compartimento 14. Noutra forma de realização, a parede 12 compreende pelo menos numa parte uma composição polimérica semipermeável, compreendendo a parte restante uma composição polimérica não-semipermeável, a qual é impermeável à passagem de fluido, de fármaco, e de outros agentes opcionalmente presentes no compartimento 14. A parede 12 do dispositivo 10 é —r substancialmente inerte, mantendo a sua integridade fisica e quimica durante a distribuição de um fármaco benéfico activo, e compreende materiais nâo-tóxicos para um hospedeiro. Uma passagem na parede 12 liga o compartimento 14 com o exterior do dispositivo 10. O compartimento 14 armazena uma multiplicidade de grânulos 15. Os grânulos 15 estão presentes no compartimento como uma primeira lâmina 16, a qual também pode ser opcionalmente definida como uma primeira composição 16. Os grânulos 15 compreendem uma mistura homogénea de um fármaco, 17, e componentes formadores dos grânulos, 18. Numa forma de realização presentemente preferida, os componentes formadores dos grânulos exibem um gradiente de pressão osmótica, através da parede 12, contra um fluido externo, e nesta forma de realização cooperam com o dispositivo 10 para libertar o fármaco 17 para um meio de utilização, através da passagem 13, ao longo do tempo.
compartimento 14 também compreende uma segunda lâmina 19. A primeira lâmina 16 e a segunda lâmina 19 estão inicialmente num arranjo laminar, e cooperam uma com a outra, e com a forma de dosagem 10 para a libertação eficaz de fármaco 17 a partir da forma de dosagem 10. A segunda lâmina 19 compreende um membro propulsor expansível 20 compreendendo um hidrogel que embebe e absorve água, desse modo se expandindo e deslocando os grânulos para fora da forma de dosagem 10. 0 hidrogel presentemente preferido é um polimero hidrofilico, que possui propriedades osmóticas tal como a capacidade para embeber um fluido externo, e exibir uma pressão osmótica através da parede 12.
Na Figura 3, é vista em secção aberta outra forma de dosagem 10 proporcionada pelo invento. Na Figura 3, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma passagem
13, um compartimento 14, uma primeira lâmina 16 compreendendo grânulos 15, os quais compreendem o fármaco 17, e os componentes formadores de grânulo, 18; e uma segunda lâmina 19 compreendendo um membro expansível de deslocamento, 20. Os grânulos neste produto manufacturado compreendem uma parede formadora de grânulo, 15, que envolve o fármaco 17, e componentes formadores de grânulo, 18.
A Figura 4 ilustra outro produto manufacturado da forma de dosagem 10 proporcionada pelo invento. Neste produto manufacturado, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, uma multiplicidade de passagens 13, um compartimento
14, uma primeira lâmina 16, a qual compreende uma multiplicidade de grânulos 15 comprimidos, compreendendo estes o fármaco 17 e os componentes formadores de grânulo, 18. A forma de dosagem também compreende uma segunda lâmina 19 compreendendo um membro de hidrogel, 20. Os grânulos neste produto manufacturado estão comprimidos numa camada, para formarem uma camada bilaminada com o hidrogel expansível, de modo a melhorar o fabrico da forma de dosagem 10.
As Figuras 1 a 4 são ilustrativas de várias formas de dosagem que podem ser fabricadas de acordo com o invento, devendo entender-se que estas formas de dosagem não devem ser interpretadas como limitativas, dado que a forma de dosagem pode tomar uma grande variedade de configurações, tamanhos, e formas, adaptadas para libertar um fármaco para vários meios de utilização. Por exemplo, as formas de dosagem incluem a via bucal, implante, tópica, nasal, glândula artificial, rectal, cervical, semelhantes.
intrauterina, vaginal, ótica (do ouvido), e
Descrição dos modos de realização do invento
De acordo com este invento, a forma de dosagem 10 compreende uma parede 12, a qual inclui uma composição que não afecta adversamente os grânulos, os componentes formadores dos grânulos, o fármaco, o elemento expansível, outros componentes opcionalmente incluidos na forma de dosagem 10, e um animal de sangue quente. A parede 12 é permeável, pelo menos numa parte, à passagem de um fluido externo, tal como água e fluidos biológicos, e é substancialmente impermeável à passagem de fármaco, hidrogel, e semelhantes. Numa forma preferencial de realização, a parede é nâo-erodivel, e insolúvel em fluido, durante o periodo de libertação de fármaco.
Numa forma preferencial de realização, materiais representativos para formar uma parede semipermeável compreendem um éster de celulose, um éter de celulose, e éster-éteres de celulose. Estes polímeros celulósicos têm um grau de substituição (G.S.), na unidade anidroglucosidica, desde maior que 0, até 3, inclusivé. Por grau de substituição entende-se o número médio de grupos hidrogel originalmente presentes na unidade anidroglucosidica, compreendendo o polimero de celulose, que são substituidos por grupos substituintes. Composições representativas incluem um membro seleccionado do grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcalinatos de monocelulose, alcalinatos de dicelulose, alcalinatos de tricelulose, aroilatos de monocelulose, aroilatos de dicelulose, aroilatos de tricelulose, e semelhantes. Exemplos de polímeros incluem acetato de celulose com um G.S. até 1, e um conteúdo em acetilo até 21%; acetato de celulose com um conteúdo em acetilo de 32% a 39,8%; acetato de celulose com um G.S. de 1 a2 eum conteúdo em acetilo de 21% a 35%; acetato de celulose com um G.S. de 2a 3 e um conteúdo em acetilo de 35% a 44.8%; e semelhantes. Polímeros de celulose mais específicos incluem propionato de celulose com um G.S. de 1,8 e um conteúdo em propilo de 39,2% a 45%, e um conteúdo em hidroxilo de 2,8% a 5,4%; butirato de acetato de celulose com um G.S. de 1,8 e um conteúdo em acetilo de 13% a 15%, e um conteúdo em butirilo de 34% a 39%; butirato de acetato de celulose com um conteúdo em acetilo de 2% a 29%, um conteúdo em butirilo de 17% a 53%, e um conteúdo em hidroxilo de 0,5% a 4,7%; triacilatos de celulose com um G.S. de 2,9 a 3, tal como trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose e trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose com um G.S. de 2,2 a 2,6 como disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, e dipentanoato de celulose; coésteres de celulose, tal como butirato de acetato de celulose e propionato de acetato de celulose, e semelhantes.
Polímeros adicionais formadores de parede compreendem etilcelulose com um certo grau de eterificaçâo (conteúdo em etoxi de 40 a 55%); acetaldeido de acetato de dimetilcelulose; etilcarbamato de acetato de celulose; metilcarbamato de acetato de celulose; dimetilaminoacetato de acetato de celulose;
poliamidas semi-permeáveis; poliuretanos semi-permeáveis; poliestirenos sulfonados semi-permeáveis; polimeros reticulados (com ligações cruzadas) semi-permeáveis, seleccionados, formados pela co-precipitaçâo de um polianiâo e de um policatiâo, como exposto nas patentes norte-americanas com os números 3.173.876: 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006, e 3.546.142; polimeros semipermeáveis como os descritos por Loeb e Sourirajan na patente norte-americana com o número 3.133.132; derivados semi-permeáveis do poliestireno, ligeiramente reticulados; cloreto de polivinilbenziltrimetilamónio reticulado, semipermeável; polimeros semi-permeáveis com uma permeabilidade a fluidos de 2,5 x 10 a 2,5 x 10 (cm /h.atm), expressa por atmosfera de imbibição hidrostática, ou diferença de pressão osmótica estabelecida através das paredes semi-permeáveis. Os polimeros sao conhecidos da técnica através das patentes norte-americanas com os números 3.845.770; 3.916.899; e 4.160.020; e de Handbook of Common Polymers, por Scott, J.R., e Roff, W.J. (1971), publicado por CRC Press, Cleveland, OH.
granulado 15 no compartimento 14 compreende, num processo preferido de fabrico, uma película que rodeia um fármaco e uma substância aglutinante, formadora de grânulos. A pelicula compreende, numa forma de realização presentemente preferida, tuna polivinilpirrolidona com um peso molecular de cerca de 10.000 a 500.000, e um valor de K de 10 a 150. A expressão valor de K, para a polivinilpirrolidona, representa uma função do peso molecular médio. Os valores de K derivam das medições de viscosidade e sâo calculados de acordo com a fórmula de
Fikentscher, como se segue:
log n rei 75 K.2
--_____ = ------— . κ3
C 1 + 1.5,, em que c representa a concentração da solução em g/100 ml; Π rei representa a viscosidade da solução comparada com a do solvente, e K é igual a 1000Ko, como se pode ver na Figura 5, que representa a relaçao entre o peso molecular, grau de polimerização e viscosidade intrínseca da polivinilpirrolidona. Polivinilpirrolidonas adequadas incluem tuna polivinilpirrolidona com um peso molecular de 10.000 e um valor de K entre 15 e 21, uma polivinilpirrolidona com um peso molecular de 40.000 e um valor de K de 40.000, uma polivinilpirrolidona com um peso molecular de 160.000 e um valor de K de 50 a 62, uma polivinilpirrolidona com um peso molecular de 360.000 e um valor de K de 80 a 1000, uma polivinilpirrolidona com um peso molecular de 420.000 e um valor de K de 140 a 180, e semelhantes. A película formadora de grânulos, noutra forma de realizaçflo, compreende copolímeros de polivinilpirrolidona, representados por copolímeros de polivinilpirrolidona e acetato de vinilo, polivinilpirrolidona e álcool polivinilico, polivinilpirrolidona e cloreto de vinilo, polivinilpirrolidona e fluoreto de vinilo, polivinilpirrolidona e butirato de vinilo, polivinilpirrolidona e laurato de vinilo, polivinilpirrolidona e estearato de vinilo, e semelhantes.
granulado 15 no compartimento 14 compreende um aglutinante misturado com o fármaco. 0 aglutinante presentemente preferido consiste num éter de hidroxialquilcelulose. 0 éter de hidroxialquilcelulose é formado por unidades repetitivas, na
molécula de celulose, contendo um grupo primário e dois grupos secundários que se encontram substituidos com grupos éter, possuindo estes grupos éter uma porção alquilo de 1 a 7 carbonos. Éteres de hidroxialquilcelulose representativos incluem éter de hidroximetilcelulose, éter de hidroxietilcelulose, éter de hidroxipropilcelulose, éter de hidroxibutilcelulose, éter de hidroxipentilcelulose, éter de hidroxiterpentilcelulose, éter de hidroxihexilcelulose, éter de hidroxiisohexilcelulose, e semelhantes. Os éteres de hidroxialquilcelulose possuem um peso molecular médio entre 10.000 e 1.000.000. O granulado compreende desde cerca de 0,0lp% até 75p% de éter de hidroxialquilcelulose e desde cerca de 0,0lp% até 80p% de fármaco, sendo a concentração de todos os componentes rodeados pela pelicula igual a 100p%. O granulado 15, na forma de realização que compreende uma mistura homogénea ou heterogénea, é composto por 0,01p% a 50p% de polivinilpirrolidona e seus derivados co-poliméricos, cerca de 0,0lp% a 40p% de um éter de hidroxialquilcelulose, e cerca de 0,01p% a 80p% de fármaco, sendo a soma de todos os componentes igual a 100p%. A forma de dosagem composta pelos grânulos compreendendo 0,0lp% a 80p% de fármaco, liberta geralmente, em qualquer caso, desde cerca de 0,05 mg até 5 g, tal como 1 mg; 5 mg; 10 mg; 25 mg; 100 mg; 125 mg; 250 mg; 750 mg; 1,0 g; 1,2 g; 1,5 g; e semelhantes, durante um periodo de tempo prolongado (até 24 horas).
As expressões fármaco solúvel e fármaco insolúvel, como aqui são usadas, denotam a quantidade de fármaco, um soluto, que se dissolve numa solução aquosa, um solvente. Esta definição convencional de farmacopeia é apresentada em Pharmaceutical —rSciences, por Remington, pág. 247 (1970), publicado pela Mack Publishing Company, Easton, PA. 0 grau de solubilidade a insolubilidade de um fármaco é expresso na tabela seguinte.
TABELA DE SOLUBILIDADE
Solubilidade Partes de solvente aquoso para parte de soluto ( fármaco )
| Muito solúvel | Menos de 1 |
| Francamente solúvel | De 1 a 10 |
| Solúvel | De 10 a 30 |
| Escassamente solúvel | De 30 a 100 |
| Ligeiramente solúvel | De 100 a 1.000 |
| Muito ligeiramente solúvel | De 1.000 a 10.000 |
| Praticamente insolúvel | Mais de 10.000 |
| Insolúvel | Mais de 10.000 |
A forma de dosagem 10 compreende um fármaco que compreenda qualquer substância fisiologicamente ou farmacologicamente activa, que produza um efeito local ou sistémico em animais, incluindo mamiferos de sangue quente, humanos e primatas; aves; animais de estimação, de desporto, e domésticos; animais de laboratório; peixes; répteis; e animais de jardim zoológico. 0 termo fisiologicamente, tal como aqui usado, representa a administração de um fármaco para produzir genericamente niveis e funções normais num animal de sangue quente. 0 termo farmacologicamente representa genericamente
'3 variações na resposta à quantidade de fármaco administrado ao hospedeiro. Veja-se Stedman's Medicai Dictionary (1966), publicado por Williams â Wilkins, Baltimore, MD.
fármaco benéfico que pode ser administrado através da forma de dosagem inclui, de forma não limitativa, compostos orgânicos e inorgânicos, incluindo fármacos que actuam sobre os nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervoso, musculatura esquelética, sistema cardiovascular, musculatura lisa, sistema de circulação sanguinea, sinapses, junções neuroefectoras, sistema endócrino, sistemas hormonais, sistema imunológico, sistemas de órgãos, sistema reprodutor, sistema esquelético, sistemas autacóides, sistemas alimentar e excretor, inibidores de autacóides, e sistemas histaminicos. 0 fármaco terapêutico a ser administrado para actuar sobre estes sistemas receptores poderá pertencer ao grupo dos anticonvulsionantes, analgésicos, anti-parkinsónicos, anti-inflamatórios, anestésicos, antimicrobianos, antimaláricos, antiparasiticos, anti-hipertensores, inibidores da enzima conversora da angiotensina, anti-histaminicos, antipiréticos, agonistas alfa-adrenérgicos, bloqueadores alfa, biocidas, bactericidas, dilatadores brônquicos, estimuladores betaadrenérgicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, contraceptivos, fármacos com acção sobre o sistema cardiovascular, inibidores do canal de cálcio, antidepressivos, meios de diagnóstico, diuréticos, electrólitos, hipnóticos, agentes hormonais, hipoglicemizantes, contractores musculares, relaxantes musculares, fármacos oftálmicos, psicoanalépticos, parassimpaticomiméticos, sedativos, simpaticomiméticos, tranquilizantes, fármacos de acção sobre o tracto urinário, fármacos de aplicação vaginal, vitaminas, bloqueadores do canal de cálcio, e semelhantes.
Os fármacos que podem ser administrados através da forma de dosagem 10 são os muito solúveis em fluidos aquosos, como o edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocapróico, cloreto de potássio, hidrocloreto de mecamilamina, hidrocloreto de procainamida, sulfato de anfetamina, hidrocloreto de benzfetamina, sulfato de isoprotenerol, hidrocloreto de metanfetamina, hidrocloreto de fenmetrazina, cloreto de betanecol, cloreto de metacolina, hidrocloreto de pilocarpina, sulfato de atropina, brometo de escopolamina, iodeto de isopropamida, cloreto de tridihexetilo, hidrocloreto de fenformina, hidrocloreto de metilfenidato, hidrocloreto de cimetidina, colinato de teofilina, hidrocloreto de cefalexina, e semelhantes.
Exemplos de fármacos ligeiramente solúveis em fluidos aquosos, que podem ser administrados através da forma de dosagem 10, incluem o difenidol, hidrocloreto de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de trietilperazina, anisindona, difenadiona, tetranitrato de eritritol, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminada, metrotrexato, acetilsulfisoxazol, eritromicina, progestinas, estrogéneos, progestagenos, corticosteróides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-betaestradiol, etinilestradiol,
ο dihidroxifenilalanina, metildopa, teofilina, hidrocloreto de prazosina, etinilestradiol-3-metiléter, prednisolona, acetato de 17-alfa-hidroxiprogesterona, 19norprogesterona, norgestrel, noretindrona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, e semelhantes.
Exemplos de outros fármacos que podem ser administrados através da forma de dosagem 10 incluem a aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofene, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, éster pivaloiloxietilico da alfagluconato de cálcio, cetoprofene, ibuprofene, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, captopril, fenoxibenzamina, nifedipina, diltiazem, verapamil, milrinona, madol, quanbenz, hidroclorotiazida, e semelhantes. Os fármacos benéficos são apresentados em Pharmaceutical Sciences, 14a. Ed., editado por Remington (1979), publicado por Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Druq
Handbook, por Falconer et al. (1974-1976), publicado por Sunder Co., Filadélfia, PA; Medicinal Chemistry, 3a. Ed., Vols. 1 e 2, por Burger, publicado por Wiley-Interscience, NY e em Physicians’ Desk Reference, 43a. Ed. (1989), publicado por Medicai Economics Co., Oradell, NJ.
fármaco na forma de dosagem 10 pode encontrar-se em diversas formas, tal como a de moléculas não carregadas, complexos moleculares, sais farmacologicamente aceitáveis como o hidrocloreto, sulfato hidrobromidrico, laurato, palmitato, fosfato, nitrito, borato, acetato, maleato, tartarato, oleato,
σ e salicilato; fármacos acidicos, sais de metais, aminas ou catiões orgânicos - pode usar-se, por exemplo, o amónio quaternário. Podem ser utilizados derivados de fármacos, como éteres, ésteres ou amidas. Adicionalmente, um fármaco insolúvel em água pode ser usado na forma de um seu derivado solúvel em água, para servir como soluto, sendo, na altura da sua libertação a partir do dispositivo, convertido por enzimas, hidrolisado pelo pH corporal ou por outros processos metabólicos, até retomar a forma original, biologicamente activa.
A solubilidade de um fármaco benéfico pode ser determinada por técnicas conhecidas. Um método para estabelecer a solubilidade de um agente é o de preparar uma solução saturada compreendendo o fluido e o agente, verificando-se a solubilidade deste último ao analisar a quantidade de agente presente numa quantidade definida do fluido. Um dispositivo simples para tal propósito consiste em colocar um tubo de ensaio de tamanho médio, preso de boca para cima, num banho de água que se mantém a temperatura e pressão constantes, sendo o fluido e o agente colocados no tubo e agitados através de uma espiral rotativa de vidro. Após um determinado periodo de agitação, o peso de fluido é analisado e a agitação prossegue durante um periodo de tempo adicional. Se a análise não demonstrar um aumento na quantidade de agente dissolvido após sucessivos periodos de agitação, estando uma quantidade em excesso de agente sólido presente no fluido, a solução está saturada e os resultados são tomados como indicando a solubilidade do produto no fluido. Se o agente é solúvel, poderá não ser necessário adicionar, opcionalmente, um composto osmoticamente eficaz; se o agente possuir uma
...mçsSSKSS» solubilidade limitada no fluido, poderá, então, ser incorporado no dispositivo um composto osmoticamente eficaz. Estão disponíveis muitos outros métodos para a determinação da solubilidade de um agente num fluido. Os métodos tipicamente usados para a avaliação da solubilidade são os métodos quimicos e de condutividade eléctrica. São descritos detalhes de diversos métodos para a determinação de solubilidades em United States Public Health Service Bulletin, no. 67, de Hygienic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, págs. 542-56 (1971), publicada por McGraw-Hill, Inc.; e Encyclopedic Dictionary of Physics, Vol. 6, págs, 547-57 (1962), publicado por Pergamon Press, Inc.
A expressão meio de saida, tal como aqui é usada, compreende um meio e um método adequados para a libertação controlada e medida de fármaco, a partir do compartimento 14 da forma de dosagem 10. 0 meio de saida compreende pelo menos uma passagem, ou semelhante, através da parede 12, para estabelecer uma comunicação com o compartimento 14. A expressão pelo menos uma passagem inclui uma abertura, orificio, poro, furo, elemento poroso, fibra oca, tubo capilar, revestimento poroso, inserção porosa, e semelhantes. A expresso inclui igualmente um material que sofra erosão ou seja lexiviado a partir da parede, num meio fluido de utilização, para produzir pelo menos uma passagem na parede. Materiais representativos, adequados para formar pelo menos uma passagem, ou uma multiplicidade de passagens, na parede, compreendem polímeros erodiveis, como um membro de ácido poliglicólico ou poliláctico, um filamento gelatinoso, álcool polivinilico, materiais lexiviáveis, formadores de poro e
ο removíveis por fluido, como polissacáridos, sais, óxidos ou semelhantes. Podem formar-se diversas passagens através da lexiviaçâo de um material como o sorbitol, lactose, ou semelhantes, na parede. A passagem pode possuir qualquer forma, tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica, e semelhantes. A forma de dosagem 10 pode ser construída com uma ou mais passagens separadas, ou diversas (mais do que uma) passagens separadas, ou mais do que uma passagem numa só superfície da forma de dosagem 10. As passagens, e o equipamento para formar as passagens, sao apresentados nas patentes norte-americanas com os números 3.845.770, concedida em 11/74 a Theeuwes et al; 3.916.899, concedida em 11/75 a Theeuwes et al; 4.063.064, concedida em 12/77 a Saunders et al; e 4.088.864, concedida em 5/78 a Theeuwes et al. As passagens formadas por lexiviaçâo em sistemas osmóticos sâo apresentadas nas patentes norte-americanas com os números 4.200.098, concedida em 4/80 a Ayer et al; 4.285.987, concedida em 8/81 a Ayer et al; 4.309.996, concedida em 1/82 a Theeuwes; e 4.320.759, concedida em 3/82 a Theeuwes.
Os materiais representativos para formar os membros 20 (que se destinam a consumir espaço para deslocar o fármaco da forma de dosagem 10, através do meio de salda 13) são osmopolimeros, também conhecidos como hidrogeles. 0 hidrogel presente no sistema de administração possui uma forma que corresponde à forma interna do lúmen 14. O hidrogel não é reticulado, ou, opcionalmente, poderá sê-lo, e possui propriedades osmóticas, como a capacidade de embeber um fluido exterior através da parede semi-permeável 12, e exibe um gradiente de pressão osmótica, através da parede semi-permeável
12, contra um fluido que se encontre fora do sistema de administração 10. Os materiais, dilatáveis e expansíveis, usados para formar o membro consumidor de espaço, são materiais poliméricos puros e, opcionalmente, materiais poliméricos misturados com agentes osmóticos que interagem com a água ou fluidos biológicos, absorvem o fluido e dilatam-se, ou expandemse, até atingir um estado de equilíbrio. O polímero exibe a capacidade de reter uma fracção significativa do fluido embebido na sua estrutura molecular. Os polímeros, numa forma de realização preferida, são geles poliméricos que podem sofrer um grau muito elevado de dilatação ou de expansão, usualmente sofrendo um aumento de volume de 2 a 50 vezes o seu volume inicial. Os polímeros hidrofilicos, dilatáveis, também conhecidos como polímeros osmóticos, podem ser não-reticulados, ou ligeiramente reticulados. As ligações cruzadas podem ser ligações covalentes ou iónicas; possuindo o polimero a capacidade de se dilatar em presença do fluido; e, quando reticulado, este polimero não se dissolve no fluido. 0 polimero pode ser de origem animal, vegetal ou sintética. Materiais poliméricos úteis para o presente fim incluem o polihidroxialquilmetacrilato possuindo um peso molecular de 5.000 a 5.000.000; polivinilpirrolidona com um peso molecular de 10.000 a 360.000; hidrogeles aniónicos e catiónicos; complexos de polielectrólitos; álcool polivinilico com um baixo teor em resíduos de acetato; uma mistura dilatável de agar e de carboximetilcelulose; uma composição dilatável compreendendo metilcelulose misturada com um agar escassamente reticulado; um poliéter possuindo um peso molecular de 10.000 a 6.000.000; um copolimero dilatável pela água, produzido por uma dispersão de copolimero anidrido maleico, finamente dividido, em estireno, etileno, propileno, ou isobutileno; um polímero, dilatável pela água, de N-vinil-lactamas; e semelhantes.
Outros polimeros gelifiçáveis, com a capacidade de embeber e reter fluidos, adequados para formar o membro hidrofilico expansivel, de deslocamento, 20, incluem pectina com um peso molecular entre 30.000 e 300.000; polissacáridos como o agar, gomas de acácia, karaya, tragacanto, alginas e guar; Carbopol®, um polimero de ácido acrilico, que é um polimero carboxivinilico por vezes referido como carboxipolimetileno, um polimero de ácido acrilico reticulado com um éter polialilico de sacarose (PM de 275.000 a 3.250.000), como descrito nas patentes norte-americanas com os números 2.798.053 e 2.909.462, comercialmente disponível como CarbopolsO^) 934, 940 e 941, e seus sais derivados; poliacrilamidas; polimeros de anidrido indenomaleico, dilatáveis pela água; ácido poliacrilico
GoodriteLj', com um peso molecular de 80.000 a 200.000; polimeros de óxido de polietileno PolyoxC^ com um peso molecular de 100.000 a 5.000.000; copolímeros starch graft; polimeros de rs acrilato Aqua-Keepv> com um poder de absorção de água de cerca de 400 vezes os seus pesos originais; diêsteres de poliglucano; uma mistura de álcool polivinilico reticulado e de poli(N-vinil2-pirrolidona); zeina disponível como prolamina; polietilenoglicol com um peso molecular de 4.000 a 100.000, e semelhantes. Numa forma de realização preferida, o membro expansivel é formado por polimeros e composições poliméricas termoformáveis. Polimeros representativos, possuindo propriedades hidrofilicas, são apresentados nas patentes norte-americanas com os números 3.865.108; 4.002.173; 4.207.893; 4.327.725, e em Handbook of Common Polymers, por Scott e Roff, publicado por Cleveland Rubber Company, Cleveland, OH.
A forma de dosagem compreendendo grânulos pode ser fabricada por técnicas padronizadas. Por exemplo, um processo de fabrico compreende a mistura de um fármaco, como o ibuprofene, e de um éter de hidroxialquilcelulose num solvente formador de grânulos, evaporando-se o solvente para formar um co-precipitado de fármaco e de éter de celulose. O granulado é, então, rodeado por uma película de, por exemplo, polivinilpirrolidona. Noutro processo de fabrico, o processo para preparar os grânulos compreende os passos de dissolução do éter celulósico farmaceuticamente aceitável e do fármaco num solvente, para formar uma massa semi-seca por evaporação do solvente, sob condições suaves, em vácuo. A massa semi-seca é granulada de modo a formar pequenos grânulos uniformes, que podem ser transformados numa camada através de compressão directa. Alternativamente, o solvente pode ser evaporado por secagem de um spray da solução. Num método diferente, o solvente pode ser evaporado e o fármaco adicionado à solução de modo a formar uma pasta que pode ser granulada, obtendo-se grânulos pequenos. Os grânulos podem ser comprimidos para formar camadas, compreendendo uma mistura homogénea do éter polimérico de celulose e do fármaco. Os grânulos, quando rodeados pela película, são, na sua essência, mini-sistemas de libertação de fármaco, que possuem propriedades osmóticas e libertam o fármaco para administração a partir da forma de dosagem.
Os grânulos, noutra forma de realização, são preparados por granulação em meio húmido, usando um co-solvente orgânico como fluido de granulação. Os componentes que formarão os grânulos, neste processo de fabrico, são passados através de um tamiz e, seguidamente, bem misturados num misturador. E, então, dissolvida polivinilpirrolidona, ou um seu copolímero, numa porção do fluido de granulação, e a solução é lentamente adicionada à mistura de pó seco, com agitação continua, num misturador. A massa húmida é forçada a passar através de um tamiz, sendo recebida em tabuleiros de um forno, e é seca durante a 24 horas. Os grânulos secos são, então, comprimidos para formar uma camada. Em outro processo de fabrico, depois de os grânulos se encontrarem secos, os mesmos são pulverizados com uma solução formadora de uma película, de modo a que os grânulos fiquem rodeados pela película. Depois de secos, os grânulos revestidos pela película são comprimidos para formar uma camada.
A composição formadora de grânulos dos processos de fabrico acima descritos é preparada na forma de comprimidos usando uma prensa 'R de comprimidos Manesty . A velocidade da prensa é estabelecida a 30 rpm e a carga máxima estabelecida a 2 toneladas. A prensa é usada para dar a forma de comprimidos a diferentes formas de dosagem, podendo estas adquirir diversas formas, tal como a circular, conferida pelo uso de um cunho de 7/32 polegadas (5,55 mm), ou de um cunho circular e côncavo padronizado, de 3/16 polegadas (4,76 mm).
A parede dos sistemas osmóticos de dosagem pode ser formada, em outra técnica, usando o processo de suspensão em ar. Este procedimento consiste em suspender e fazer cair o compartimento que encerra o núcleo comprimido de fármaco numa
corrente de ar e numa solução formadora de parede, compreendendo acetato de celulose, cloreto de metileno e metanol, até que a parede esteja aplicada ao compartimento que encerra o fármaco. 0 procedimento de suspensão em ar é adequado para formar independentemente a parede. 0 procedimento de suspensão em ar está descrito na patente norte-americana com o número 2.799.241; em J. Am .Pharm .Assoe., vol. 48, págs 451-59 (1959); e ibidem, Vol. 49, págs 82-84 (1960). A forma osmótica de dosagem pode ser, igualmente, revestida com a composição formadora de parede utilizando um revestidor Wurster^) de suspensão em ar, usando um co-solvente de dicloreto de metileno-metanol, 80/20 v/v, e 2,5% a 4% de sólidos. 0 revestidor de suspensão em ar Aeromatic^S), pode também usar-se para a aplicação da parede, recorrendo-se a um cosolvente de dicloreto de metileno/metanol a 87/13 v/v. Podem usar-se outras técnicas para formação da parede, tais como revestimento em prato, com o objectivo de obter a forma de dosagem. No sistema de revestimento em prato, a composição formadora de parede é depositada por pulverizações sucessivas da composição sobre o fármaco, acompanhadas por turbilhonamento num prato animado de um movimento de rotação. E aberta uma passagem de saida através da parede semi-permeável e os sistemas sofrem secagem para remoção do solvente. De maneira geral, a parede semi-permeável formada através destas técnicas possuirá uma espessura de 50,8 a 508 gm, com uma espessura preferida de 101,6 a 254 ym.
Exemplos de solventes adequados para fabricar a parede incluem solventes inertes, orgânicos e inorgânicos, que não afectam adversamente a parede, as lâminas e os sistemas finais.
Os solventes incluem, de maneira genérica, membros seleccionados do grupo que consiste em álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos e heterociclicos, solventes aquosos e suas misturas.
Os exemplos que se seguem ilustram meios e métodos para realização do presente invento. Os exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser considerados como limitantes do âmbito do invento, uma vez que estes e outros exemplos equivalentes se tornarão mais claros para os peritos na técnica de distribuição farmacêutica à luz da presente exposição, esquemas e reivindicações anexas.
Exemplo 1
Uma forma de dosagem, dimensionada, adaptada e concebida como um sistema osmótico de libertação oral de fármacos, é fabricado como se segue: faz-se passar 369 g de uma hidroxipropilcelulose farmaceuticamente aceitável, com um peso molecular médio de 80.000, através de um tamiz de 20 mesh, e 162 g de polivinilpirrolidona farmaceuticamente aceitável, com um peso molecular médio de 40.000, através de um tamiz de 40 mesh. Seguidamente, os dois componentes tamizados são misturados com 66 g de ibuprofene, de modo a formar uma mistura homogénea. A mistura é suspensa num leito fluidificado e pulverizada com um spray atomizado de uma solução de etanol:água (70:30 v:v), até se formarem grânulos homogéneos. Estes grânulos são, então, passados através de um tamiz de 20 mesh. Por fim, o granulado tamizado é misturado com 3 g de estearato de magnésio, num moinho de rolos,
W·' d
durante 5 minutos.
Num passo seguinte, 389 g de carboximetilcelulose de sódio, farmaceuticamente aceitável, com um peso molecular médio de 700.000, 174 g de cloreto de sódio, 30 g de hidroxipropilmetilcelulose farmaceuticamente aceitável, com peso molecular de 11.200, e 6 g de óxido férrico, são passados separadamente por um tamiz de 40 mesh. Seguidamente, todos os componentes recém-tamizados são misturados para produzir uma mistura homogénea. De seguida, adiciona-se lentamente à mistura 300 ml de etanol anidro desnaturado, prolongando-se a agitação durante 5 minutos. O granulado húmido, recém-preparado, é passado através de um tamiz de 20 mesh, deixado secar à temperatura ambiente durante 16 horas, e de novo passado através de um tamiz de 20 mesh. 0 granulado homogéneo e tamizado é misturado com 1,5 g de estearato de magnésio, num moinho de rolos, durante cerca de 5 minutos.
Subsequentemente, a composição de fármaco e a composição de deslocamento são comprimidas para tomar a forma de um comprimido bilaminado. Adiciona-se 200 mg da composição de fármaco a um cunho de 0,375 polegadas (9,5 mm) e pressionado; de seguida, adiciona-se 140 mg da composição de deslocamento ao cunho, e as duas lâminas são pressionadas, sob uma pressão de 2,7 toneladas, para tomar a forma de um laminado em contacto.
Posteriormente, as formas bilaminadas são revestidas com uma parede semi-permeável. A composição formadora de parede compreende 93% de acetato de celulose, com um conteúdo em acetilo de 39,8%, e 7% de polietilenoglicol com um peso molecular de 3350. A composição formadora de parede é dissolvida num solvente
de acetona:água (90:10 p:p), de modo a formar uma solução com 4% em sólidos. A composição formadora de parede é pulverizada sobre, e à volta de, o bilaminado, num revestidor por suspensão em ar Aeromatic ® .
Por fim, é aberto um orificio de 25 mils (0,635 mm), por via mecânica, do lado da forma osmótica de dosagem que recebe o fármaco. 0 solvente residual é removido por secagem da forma de dosagem, durante 48 horas, a 50°C e 50% de humidade, seguindo-se a secagem da forma de dosagem durante 2 horas, a 50°C, para remover qualquer excesso de humidade. A forma de dosagem liberta fármaco durante um periodo prolongado de 21 horas.
Exemplo 2
Uma forma osmótica de dosagem para administração de indometacina é preparada como se segue: de inicio, faz-se passar 135 g de hidroxipropilcelulose farmaceuticamente aceitável, com um peso molecular médio de 80.000, através de um tamiz de 20 mesh; seguidamente, faz-se passar 33 g de indometacina através de um tamiz de 20 mesh, e os dois componentes são misturados num misturador comercial, durante 15 minutos, para produzir uma mistura homogénea. Em seguida, mistura-se 81 g de polivinilpirrolidona com 3000 ml de um co-solvente compreendendo etanol:água (70:30 v:v), e a mistura homogénea é revestida com uma pelicula de polivinilpirrolidona, num leito fluidificado, com um spray atomizado. Os grânulos revestidos pela pelicula são passados através de um tamiz de 20 mesh e secos, à temperatura ambiente, durante 18 a 24 horas.
granulado seco é, então, misturado com 1 g de
estearato de magnésio, num moinho de rolos, durante cerca de 5 minutos. Em seguida, é preparada uma composição expansível fazendo passar 145 g de carboxipolimetileno, com um peso molecular de 3.000.000, através de um tamiz de 40 mesh, seguindose as passagens individuais de 87 g de cloreto de sódio e de 15 g de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular de 11.300, através do tamiz de 40 mesh. Posteriormente, os componentes tamizados sao misturados com 175 ml de álcool desnaturado, durante 5 minutos. Em seguida, o granulado húmido é passado através de um tamiz de 20 mesh, seco numa estufa, durante 16 horas, a 30°C, e de novo passado através de um tamiz de 20 mesh. 0 granulado tamizado é misturado com 0,75 g de ácido esteárico, num moinho duplo de rolos, durante 5 minutos.
Seguidamente, as duas composições formadoras de lâmina são comprimidas para formar um bilaminado, usando uma prensa Manesty^—'. De inicio, o granulado de fármaco é adicionado à prensa Manesty e pressionado para formar uma lâmina; então, a composição expansível é adicionada à prensa Manesty e pressionada de modo a formar um arranjo bilaminado.
bilaminado é, subsequentemente, revestido com uma parede semi-permeável. A parede semi-permeável pesa 35,2 mg e compreende 96% de acetato de celulose com um conteúdo em acetilo de 39,8%, 2,5% de polietilenoglicol com um peso molecular de 3350 e 2,5% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular médio de 11.300. A parede semi-permeável é aplicada num revestidor rotativo aberto AccelaCota A solução de revestimento compreende acetato de celulose, polietilenoglicol e hidroxipropilmetilcelulose, dissolvidos em cloreto de
metileno:metanol (90:10 p%), para obter uma solução com 4% em sólidos.
Após secagem, é formada uma passagem na parede usando um gerador de feixe laser. A forma de dosagem liberta o fármaco, através da passagem, durante um periodo prolongado de 24 horas.
Descrição de um método para utilização do invento
Uma forma de realização do invento refere-se a um método para libertar oralmente um fármaco terapêutico, a uma taxa
J controlada, para um animal de sangue quente com necessidade de uma terapia com fármaco. 0 método compreende os passos de: (A) admissão para o animal de sangue quente, tal como um paciente, de uma forma de dosagem compreendendo: (1) uma parede envolvendo um compartimento, em que a parede compreende, pelo menos numa parte, uma composição polimérica semipermeável, permeável à passagem de fluido exterior, e subatancialmente impermeável à passagem de fármaco; (2) uma camada no compartimento compreendendo uma formulação granular de fármaco, a qual compreende uma quantidade de dosagem unitária de um fármaco administrável oralmente, para realizar tua programa terapêutico; (3) uma camada no compartimento compreendendo grânulos de uma composição expansível para embeber e absorver fluido, de modo a empurrar e deslocar o fármaco da forma de dosagem; e (4) pelo menos uma passagem na parede para libertar o fármaco; (B) embeber fluido através da parte semipermeável da parede a uma taxa determinada pela permeabilidade da parede semipermeável e pelo gradiente de pressão osmótica através da parede semi-permeável, causando a dilatação e expansão da camada osmótica; e (C) libertar o fármaco benéfico da forma de i
’ί dosagem, através da passagem de saída, para um animal de sangue quente, durante um periodo prolongado de tempo.
Sumariamente, será apreciado que o presente invento contribui para a arte, e que uma forma de dosagem não-óbvia que possui utilidade prática, pode administrar um fármaco a uma taxa de libertação de doses medidas, por unidade de tempo. Se bem que o invento tenha sido descrito de forma detalhada, com referência a formas de realização operacionais, será entendido pelos especialistas que várias alterações, modificações, substituições e omissões estão incluídas no espirito do invento. Pretende-se assim que o invento inclua esses equivalentes dentro do alcance das reividicações anexas.
Claims (3)
1. Um processo de preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco a um animal de sangue quente, caracterizado pelo facto de a forma de dosagem compreender;
(a) uma parede circundante;
(b) um compartimento;
(c) uma camada no compartimento compreendendo grânulos, compreendendo estes grânulos uma película, composta por um polimero de polivinilpirrolidona, que circunda um fármaco possuindo uma solubilidade de, desde uma parte do fármaco em menos de uma parte do solvente aquoso, até uma parte de fármaco em mais de 10.000 partes de solvente aquoso, e por uma hidroxipropilcelulose;
(d) uma camada no compartimento compreendendo uma composição que embebe fluido, consome espaço e desloca o fármaco da forma de dosagem; e (e) pelo menos uma passagem de saida na parede que estabelece a ligação entre o exterior e o interior da forma de dosagem, de forma a proporcionar a libertação do fármaco para o animal de sangue quente, durante um período prolongado de tempo.
2. Um processo de preparção de uma forma de dosagem para administração de fármaco a um animal de sangue quente, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polímero de polivinilpirrolidona ser um copolímero.
3. Um processo de preparação de uma forma de dosagem para administração de um fármaco a um animal de sangue, caracterizado pelo facto de a forma de dosagem compreender:
(a) uma parede circundante;
(b) um compartimento;
(c) uma camada no compartimento compreendendo grânulos, sendo estes grânulos compostos por um membro seleccionado a partir do grupo compreendendo polivinilpirrolidona e copolímero de polivinilpirrolidona, uma hidroxipropilcelulose, e um soluto do fármaco possuindo uma solubilidade de, desde uma parte de soluto do fármaco em menos de uma parte de solvente aquoso, até uma parte de soluto em mais de 10.000 partes de solvente aquoso;
(d) uma camada no compartimento compreendendo uma composição que embebe fluido, consome espaço e desloca o fármaco da forma de dosagem; e (e) pelo menos uma passagem na parede que estabelece a ligação entre o exterior e o interior da forma de dosagem, de forma a proporcionar a libertação de fármaco para o animal de sangue quente, durante um periodo prolongado de tempo.
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