PT95175A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um imidazol e um corticosteroide sob a forma de um gel para administracao topica com accao antifungica - Google Patents

Description

bristol=myers_squibb_çompmx "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM IMIDAZOL E UM CORTICOSTEROIDE SOB A FORMA DE UM GEL PARA ADMINISTRAÇÃO TÕPICA COM ACÇÃO ANTI-FONGICA"

Referências relacionadas com o presente pedido de patente de invenção

Esta constitui uma continuação em parte do pedido de patente de invenção co-pendente Série nQ 381 059 requerido em 7 de Março de 1989 que por sua vez é uma continuação em parte do pedi. do de patente de invenção co-pendente Série nQ 171 350 requerido em 21 de Março de 1988.

Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a uma composição em gel estável para a aplicação tópica que constitui uma combinação de um agente anti-fúngico de imidazol e um agente anti-inflamatório, o 17-ister esterõide. O produto é particularmente apropriado para o tratamento de micoses como por exemplo a tinea capitis, tinea cor poris e tinea cruris. A decomposição do 17-éster esterõide resultante da interacção com a água e o agente imidazólico anti-fúngico durante a armazenagem é reduzida drasticamente pela presente composição sob a forma de um gel.

Um fungo é uma célula vegetal microscópica que se pode desenvolver na pele e, sob certas condições, produz uma infecção . Estas infecções provocadas pelos fungos, as micoses, são as mais antigas que se conhecem no homem e levaram muito tempo a serem re conhecidas como um problema de saúde pública de grande prevalên- -2 / V.

cxa.

Quando as infecções de fungos envolvem o couro cabeludo, designa-se por tinea capitis; quando envolve os pés designa-se por tinea pedis (pi de atleta)? quando ocorre no corpo é conhecido por tinea coporis; quando ocorre na virilha é conhecido por tinea cruris.

Tem sido utilizada uma diversidade de métodos para o tra tamento de infecções fúngicas incluindo o uso de iodeto de potás^ sio, o unguento de Whitfield, o ácido undecilénico, antibióticos (por exemplo, nistatina e anfotericina B), griseofulvina e os agentes imidazólicos anti-fúngicos como, por exemplo, o micona-zol, o clotrimazol, o econazol e o sulconazol.

Embora a administração sistémica de antibióticos como, por exemplo, a nistatina e a anfotericina B se tem utilizado com algum sucesso, a baixa disponibilidade e a toxicidade sistémica destes agentes tem restringido a sua aplicação no tratamento das micoses.

Os imidazóis são os primeiros agentes anti-fúngicos de lar go espectro e têm importância considerável na prática clínica. 0 seu largo espectro de actividade anti-fúngica, que se estende ã maioria dos fungos patogénicos, tem proporcionado um avanço impor tante na terapêutica anti-fúngica.

Tal como aqui se utiliza o termo "agente e anti-fúngico imi dazólico", significa qualquer agente que tem um grupo funcional de imidazol na molécula e que possui actividade anti-fúngica tópica. Têm sido descritos na literatura numerosos imidazóis apro priados que são do conhecimento dos técnicos. Os exemplos de agentes anti-fúngicos imidazólicos apropriados incluem o nitrato de sulconazol, o nitrato de econazol, o nitrato demiconazol e o eletrimazol.

As infecções fúngicas são frequentemente associadas com sinais de eritema e de descamação e com sintomas de prurido e de queimadura dolorosa. 0 tratamento clínico para as doenças fúngicas requer pelo menos duas a quatro semanas para se obter o alívio completo dos sintomas. Mais recentemente, verificou--se que as infecções fúngicas podem ser tratadas efectivamente com um produto de associação que contém corticosteróides e agen tes anti-fúngicos imidazôlicos. Ê sabido que a sensibilidade dos organismos fúngicos varia com os seus ciclos de vida. Os poros são mais resistentes no tratamento do que micélios. Os es^ teréides podem induzir os poros dos fungos para a produção de mi célios, tornando-os portanto mais sensíveis ao tratamento. Também, se sabe que os esteróides produzem vasoconstrição no sítio de apli cação.

Esta actividade pode retardar ou impedir a eliminação de um agente anti-fúngico do sítio de aplicação, permitindo que este permaneça na epiderme por períodos mais longos. Considera-se portanto que a aplicação local de um agente anti-inflamatório po derã oferecer alívio directo e imediato para a componente inflamatória da lesão. 0 produto de associação deve depois proporcio nar alívio rápido dos sintomas e irradicar a infecção. Com base neste conceito, foram recentemente desenvolvidas certas associações de um agente anti-fúngico com um agente anti-inflamatório, destinados ao tratamento de micoses. Habitualmente, os produtos de associação comercializados que usam este conceito são o Lotrisone em creme (clotrimazol a 1%/dipropionato de betametaso na a 0,05%), o Daktacort em creme (nitrato de miconazol a 2%/h_i drocortisona a 1%) e o Canesten HC em creme (clotrimazol a 1%/ /hidrocrotisona a 1%). 1 2

Katz e outros dermatologistas ' descobriram que o creme de Lotrisone tinha melhores acções terapêutica e micotica do que o clotrimazol a 1% e o dipropionato de betametasona a 0,05% -4-»

apenas.

Independentemente das suas vantagens clínicas o creme de Lotrisone possui alguns atributos indesejáveis. Contém um es-teróide fluorado forte, o dipropionato de betametasona, que po de ser totalmente prejudicial do ponto de vista cosmético para se utilizar nas regiões intertriginosas. Outros efeitos indese jáveis incluem a atrofia da pele, fenómenos de retorno e telan-giectasia.

Outros produtos de associação deste tipo que estão comer cializados, por exemplo, o Daktacorte creme e o Canesten Hc cre me, são associações de esteróidesde baixa potência com imidazóis. Estes produtos de associação falham sempre na obtenção de alívio imediato de sintomas inflamatórios que normalmente se pretende no tratamento de uma infecção fúngica.

Uma associação de um esteróide de potência moderada não halogenado com um imidazol anti-fúngico apresenta-se como sendo uma escolha ideal para o tratamento tópico da doença fúngica. Constitui o objectivo da presente invenção o desenvolvimento de um tal produto de associação. 0 esteróide de potência moderada utilizado no produto de associação da presente invenção, ê um 17-éster esteróide que possui actividade acrescida relativamente ao álcool de que deri va mas com efeitos indesejáveis menores do que o esteróide halo genado com actividade comparável. Exemplos de 17-ésteres cort^ cóides incluídos no âmbito da presente invenção são o 17-aceta-to de hidrocortisona, o 17-butirato de hidrocortisona, o 17-va lerato de hidrocortisona, o 17-propionato de hidrocortisona, o 17-valerato de betametasona, o 17-acetato de cortisona, o 17-ace tato de prednisona e o 17-valerato de prednisona. -5

Os 17-ésteres esteróides têm excelente estabilidade quando sob formas posológicas tópicas convencionais. Nos nossos estudos analizaram-se formas posológicas tópicas relativamente à estabilidade determinando o valor de t^^ em que t90% rePresen“ ta o tempo em dias necessário para a forma posológica perder 10% da sua actividade química e/ou biológica. Um creme a 0,2% de 17-valerato de hidrocortisona tipo óleo/água, durante este teste, apresentou um tgQ% de 536 dias à temperatura ambiente (25°C + 2°C). O uso de uma sobrecarga convencional de 10% de com ponente activo no creme significará que este produto terá um pra zo de validade aceitável (tempo necessário para a potência diminuir para 90% da quantidade declarada no rótulo) à temperatura ambiente de 1072 dias ou mais de 2,9 anos.

De um modo geral, é mais aceitável para o doente uma composição sob a forma de creme do que outras formas posológicas tópicas, por exemplo, líquidas, uma pomada de vaselina, óleo, etc. quanto ao seu aspecto estético e fácil aplicação. Infelizmente, quando se tentou combinar um 17-éster esteróide com um imidazol anti-fúngico para se preparar um produto de associação, como citado anteriormente, a estabilidade do 17-éster esteróide reduziu--se drasticamente para valores inaceitáveis na maioria das composições em creme convencionais. Para se desenvolver um veículo para creme destinado a um produto de associação de um 17-éster esteróide com o imidazol, prepararam-se mais de 60 tipos diferen tes de veículos para creme, incluindo cremes de óleo em água , cremes de água em óleo, cremes com alto ou baixo teor em vaseli na, cremes com baixo ou alto teor numa substância tensio-activa, cremes com alto ou baixo teor de água, e cremes com diferentes teores em propilenoglicol a fim de se avaliar a estabilidade. A maioria de todos os cremes reprovaram no teste de estabilidade, devido ou à instabilidade química do 17-éster esterõide ou à separação física da emulsão provocada pelo efeito salino do sal de imidazol quando este se utilizou em concentrações de cerca de 1% ou mais. As composições em creme necessitam frequentemente a inclusão de agentes emulsificantes ou tensioactivos para manter a estabilidade física e ainda o uso de agentes conservantes anti-microbianos para impedir a contaminação micro-biológica . Estes aditivos tendem a gerar um ambiente impróprio que pode ace lerar a hidrólise do 17-éster esterõide e a separação física pro veniente da dessalificação. Além disso, sabe-se que os imida- zóis podem também actuar como catalisadores da hidrólise dos ej3 3-7 teres . Esta degradaçao observou-se de facto durante os nossos estudos preliminares, (ver quadro 1 seguinte)

Quadro 1 . Degradação dos valores de 17-valorato de hidrocor tisona (HP 17-V) na presença de imidazóis a 1% , sob diversas formas de cremes tópicos, à temperatu ra de 25°C + 2,0°C.

3.07 x 10 -3 34

Composições 1. Nitrato a 1% de sulcona- zole/HC 17-V 0,2% em solução aquosa-alcoólica de pH 4,7 2. Nitrato a 1% de sulcona- 5.96 x 10 -3 18 zole/HC 17-V 0,2% em o/a creme a pH de 4.7 -7 f

Quadro 1, (Cont.)

Composições 3. Nitrato de sulcona-zol a 1%/HC 17-V 0.5% em pomada USP XXI 4,7 4. Nitrato de sulcona-zol a 1%/HC 17-V 0.2% em gel de Carbapol* k, dia-1**** —9O5·' dias*** 7.40 x 10"3 14 6.50 x 10 16 5.

Nitrato de sulcona- separação zol a 1%/HC 17-V 0.2% física em gel de Metocel** 6. 7.

Nitrato de sulcona- 2.24 x 10 zol a 1%/HC 17-V 0,2% em base de vaselina pura Nitrato de Econazol a 1%/ 1.34 x 10 /HC 17-V 0.2% em pomada hidrofílica USP XXI 47 7.8 8. Nitrato de Miconazol a 3.5 1%/HC 17-V 0.2% em creme 2.99 x 10 3 9. Nitrato de Miconazol a 4.28 x 10 ^ 2.5 1%/HC 17-V 0.2% em pomada

hidrofílica USP XXI 10. Clotrimazol a 1%/HC 17-V 4.39 x 10-3 24

0.2% em creme O/A 4.6 11.

Clotrimazol a 1%/HC 17-V 2.26 x 10

0.2% em pomada hidrofílica USP XXI * - 0 gel de Carbopol é um polímero carboxi vinílico de grande pe so molecular (nomes CTFA: carbomer-934p, -940, -961) ** Gel de Metocel é o éter metílico de celulose (nome CTFA: me-tilcelulose, marcas registadas: Methocel Mc, éter metílico de celulose). *** tgQ£=tempo necessário para que a actividade do valerato de 17 hidrocortisona reduza a actividade inicial para 90% **** K=a taxa de degradação do componente 17-valerato de hidrocor tisona

Com base nos nossos estudos considera-se que a necessida da da inclusão de agentes emulsificantes ou tensio-activos na maioria dos cremes resulta numa interacção acrescida do 17-éster esteróide com moléculas de água e moléculas de imidazol, causando portanto a hidrólise rápida do 17-éster esteróide (ver quadro I, composições 2, 3 e 7-11).

Para a obtenção de produtos de associação utilizaram-se diversas composições em gel comuns preparadas sem qualquer agente emulsificante ou tensio-activo e com um agente de gelificação escolhido no grupo constituído por um carboxipolímero ácido, tais como os comercializados sob marcas registadas de Carbopol 934, Carbopol940, e um éter metílico da celulose comercializado sob o nome de marca registada Methocel MC. Como se apresentou no Quadro I, ainda se observou nas composições 4 e 5, uma rápida degradação do carbono na posição 17 do 17-éster esteróide.

Além disso, numa experiência subsequente, uma mistura de um imidazol com o 17-valerato de hidrocortisona também exibiu hidrólise rápida ainda que em vaselina pura. A fraca dispersibd. lidade é considerada como a causa da insuficiência da estabilida de num sistema de vaselina pura (ver quadro I, composição 6).

Uma vez que se sabe que a hidrólise do éster é influenciada pelo pH, estudou-se a estabilidade de um imidazol com um 17-éster esteróide sob a forma de um creme em sistema de óleo em água a diferentes valores de pH. Os resultados (quadro II) mostram que a simples correcção do pH não conferirá a estabil^L dade necessária.

Quadro II. Taxas de degradação de 17-valerato de hidrocortisona a 0,2% na presença de nitrato de sulconazol a 1% , sob a forma de uma pomada hidrofílica da USP XXI (um creme de o/a) à temperatura de 25°C + 2°C a diferentes valores de pH. PH k, dia t90%/ d -3 2.10 2.10 x 10 J 50 4.00 3.80 x 10-3 28 4.70 4.45 x IO-3 24 6.50 5.20 x 10“3 20 A fim de impedir a degradação da hidrocortisona e os seus derivados, nas composições tópicas, propôs-se a utilização de um esteróide como componente activo em associação com certos agentes estabilizantes (por exemplo, EDTA, agentes anti-oxidantes) ou reduzir a quantidade de propileno-glicol utilizado na composi-8—10 ção . Embora se utilizassem agentes estabilizantes ou de redução, a concentração do propileno-glicol nas composições que in- 1 -ίο-/

cluem esteróides, com a técnica anterior conhecida, não foi possível fornecerem soluções tópicas, gel ou cremes, sob a forma de um produto de combinação apresentando uma estabilidade aceitável com longo prazo (2 anos ou mais).

Para preencher as necessidades em falta, permanece muito desejável a obtenção de uma associação de um agente anti-fún gico imidazõlico com um 17-éster corticosteróide anti-inflamató rio, sob uma forma posolõgica tópica que seja estável pelo menos durante dois anos à temperatura ambiente (25°C + 2°C). Comj titui um objectivo da presente invenção proporcionar um produto de associação desse tipo estável em que o imidazol e o 17-éster esteróide serão facilmente absorvidos pela pele. Constitui ain da um objectivo da presente invenção a obtenção de um produto de associação que possa aplicar-se na pele afectada, sem fluir para as áreas saudáveis da pele. Esta última propriedade minimizará os efeitos indesejáveis que podem ter origem na absorção através do tecido circundante. Um produto de associação destes, portanto, não só proporcionará um alivio rápido do sintoma e a erradicação da infecção fúngica mas ainda minimizará o risco de efeitos indesejáveis. Constitui ainda um objectivo da presente invenção proporcionar um tratamento anti-fúngico tópico que possa efectivamente proporcionar o alívio rápido dos sintomas e a erradicação da infecção fúngica embora minimizando o risco de efei tos indesejáveis provocados pela alta potência e/ou por esterõi-des fluorados. Ê ainda um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição sob a forma de gel tópico de um 17-êster esteróide de potência moderada com agentes anti-fúngicos imidazólicos que possua boa dispersibilidade e boa estabilidade física e química sem necessidade de refrigeração ou de aditivos especiais tais / t como agentes emulsificantes ou agentes tensioactivos ou ainda agentes conservantes anti-microbianos.

Constitui ainda um objectivo da presente invenção propo porcionar composições tópicas sob a forma de gel contendo 17-és^ teres esteróides imidazõis e incluindo qualidades desejáveis tais como aceitação cosmética e permissão de aplicação correcta de quantidades eficazes dos dois componentes activos na .lesão em causa. Também constitui um objectivo proporcionar um produto de associação numa composição que pode aplicar-se à pele lesionada, sem atingir as partes sãs da pele. Esta última proprieda de minimiza os efeitos indesejáveis que podem ser provocados pela absorção no tecido circundante. Um produto de associação destes em seguida, pode não somente proporcionar um alivio mais rápido dos sintomas e a erradicação da infecção fúngica mas também minimizar o risco de efeitos secundários indesejáveis.

Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um tratamento tópico anti-fúngico que possa aliviar rápida e efi cazmente o sintoma de erradicação da infecção fúngica e simultaneamente minimizar o risco de efeitos secundários indesejáveis provocados pelos esteróides de grande potência e/ou fluorados.

Constitui um outro objectivo da presente invenção propor cionar composições em gel tópicas de esteróides 17-éster e agen tes anti-fúngicos imidazólicos que possuam boa dispersibilidade e estabilidade física e química e boas sem necessidade de refrigeração e de aditivos especiais como por exemplo agentes emulsificantes ou tensioactivos ou agentes conservantes anti-microbianos.

Constitui um outro objectivo da presente invenção propor cionar composições em gel tópicas de esteróides 17-ésteres e de -12# imidazõis exibindo outras qualidades desejáveis como por exemplo serem cosmeticamente aceitáveis permitindo uma aplicação cuidadosas de quantidades eficazes de dois componentes activos sobre a lesão em causa.

Constitui ainda um objectivo da presente invenção propor cionar composições em gel tópicas que aumentem a libertação de um esteróide 17-éster e de um imidazol nos sítios alvejados rejs pectivos, assegurando que deste modo possa ser alcançado com van tagem um máximo terapêutico.

Estes e outros objectivos da presente invenção foram melhor entendidos através dos exemplos e descrições seguintes.

RESUMO DA INVENÇÃO A invenção proporciona uma composição em gel estável para a administração tópica que consiste numa quantidade eficaz terapeuticamente de uma mistura de um agente anti-fúngico imida-zólico e de um agente anti-inflamatório esteróide 17-éster num sistema veicular que consiste (a) em um sistema co-solvente para o imidazol e para o esteróide 17-éster constituído essencialmen te por um alcanol inferior em associação com um dihidroxi álcool ou com um trihidroxi álcool ou com uma mistura e(b) uma quantida de eficaz para se obter um gel de hidroxipropil celulose ou de hidroxietilcelulose. Estas composições em gel podem conter água numa quantidade entre 0 a 20% em peso.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 representa a comparação das taxas de penetra s

ção na pele de 17-valerato de hidrocortisona em composições aquo sas em gel ou um gel anidro da presente invenção com as taxas de composições em creme ou em pomada de 17-valerato de hidrocor tisona. A figura 2 representa uma comparação das taxas de penetração na pele de composições de hidrato de sulconazona em gel aquoso e anidro da presente invenção com as taxas de soluções aquosas e em creme de nitrato de sulconazona.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Descobriu-se durante experiências realizadas pelos presentes inventores que a estabilidade de composições contendo tan to imidazóis como esteróides 17-éster pareciam depender da dis-persibilidade. Por exemplo, nas composições sob a forma de creme ou sob a forma de solução, a estabilidade melhorou à medida que a concentração em água ná composição diminuiu. Também as bases para cremes viscosos ou de vaselina puras não proporcionavam boa estabilidade. Assim apenas as composições sob a forma de creme com maior solubilidade de esteróides 17-éster e de imidazol podem proporcionar estabilidade satisfatória devido à sua melhor disper sibilidade a qual reduz a interacção destes dois agentes.

Os imidazóis são insolúveis na maior parte dos dissolven tes aquosos e não aquosos correntes, incluindo a água. Podem ser solubilizados em veículos aquosos somente se o veículo contêm gran des concentrações de agentes tensioactivos (superior a 10%). Com grande concentração em agente tensioactivo contudo, os esteróides 17-éster são submetidos a hidrólise rápida.

Descobriu-se , de acordo com a presente invenção, que os únicos veículos em que os esteróides 17-ésteres e os imidazóis são solúveis, uniformemente dispersos e estáveis são certos dis^ solventes orgânicos. Mais particularmente, os dois componentes activos devem ser dissolvidos num sistema de co-solventes constituídos essencialmente por um alcanol inferior em associação com um dihidroxi álcool ou com um trihidroxi álcool ou com uma sua mistura. Exemplos de hidroxi álcoois apropriados são os he xanodiôis como por exemplo o 2-etil-l,3-hexanodiol e os glicois como o etilenoglicol, o propilenoglicol e o 1,3-butilenoglicol. 0 glicol mais preferido é o propilenoglicol. Exemplos de trihi droxi álcoois são os hexanotrióis como o 1,2,6-hexanotriol. Al-canois inferiores incluem estes álcoois como o metanol, etanol, o propanol, isopropanol, o butanol, etc. Os alcanois inferiores mais preferidos são o isopropanol e o etanol ou as suas mis turas. De preferência, o dihidroxi álcool está presente numa quantidade compreendida entre zero e 45% em peso e/ou o trihidroxi álcool numa quantidade entre 0 e 40% em peso e o alcanol inferior entre 30 a 65% em peso. As taxas de penetração cutânea do imidazol e do esteroide podem ser reguladas podendo variar na composição as concentrações do sistema de co-solventes.

Concentrações mais altas de álcool proporcionam um efejL to de depósito maior e uma taxa de penetração cutânea aumentada. Contudo, concentrações alcoólicas mais altas também aumentam a irritação cutânea, com concentrações acima de cerca de 60% em pe so resultando a irritação excessiva. Portanto, deve manter-se o equilíbrio entre o desejo de reforçar a taxa de penetração cutâ nea dos componentes activos, particularmente do componente imi-dazólico, e a pretenção de alcançar um produto não irritante.

Como indicado no quadro 3, as composições da presente in venção aumentam a estabilidade dos esteroides 17-êster quase entre 5 a 40 vezes em termos tnno. O substancial aumenta da es- y u -s tabilidade observado está em surpreendente contraste com a in£ tabilidade verificada noutras composições em creme e em gel.

Com uma média de 10% de 17-éster esteróide, o perfil da estabilidade das composições da presente invenção apoia um pra zo de expiração de validade à temperatura ambiente de dois anos. Todos os valores de fc90% apresentados no quadro 3 seguin te foram determinados à temperatura de 25°C + 2°C. QUADRO 3 - Velocidades de degradação do 17-éster de hidrocorti. sona na presença de 1% de imidazois, nas composições em gel de acordo com a presente invenção ã temperatu ra de 25°C + 2,0°C.

1) Produto nQ 30159-B-19-A(FN7-969-06) Componente % p/v Nitrato de sulconazoile 1% 17-valerato de hidrocortisona 0,2% SD Álcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,3% Miristato de isopropilo 5% Hidroxipropil celulose 0,9% Ácido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% k, dia-"*· FN7-969-06 *90*' dÍaS

Resultado da 440 estabilidade química 2,39 x 10

I -iet "-"J' i ** 2) Produto NQ 30159-B-23-A(FN7-994-02)

Componente % P/V Nitrato de sulconazole 1% Valerato de hidrocortisona 17 0,2% SD Álcool 40 35% Propileno glicol 40% PPG-5-Ceteth-20 12,3% Água para a produção 5% Nitrato de isopropilo 5% Hidroxipropil celulose 0,9% Ácido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% k, dia ^ FN7-994-02 t90%' dlas Resultado da estabili , -4 dade química 2,20 x 10 477 3) (FN7-944-18) - - ----- Componente % P/V Nitrato de miconazole 1% Valerato de hidrocortisona-17 0,2% SD Álcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,45 / -17-/

.S / g 3) (FN7-944-18) Componente % P/V Miristato de isopropil 5% Hidroxipropil celulose 0,75% Ãcido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% k, dia" Ί t90S, aias FN7-994-18 Resultado da estabilidade química 2,08 x -4 10 506 4) (FN7-944-19) Componente % P/V Nitrato de econazole 1% Valerato de hidrocortisona-17 0,2% SD Ãlcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,45% Miristato de isopropilo 5% Hidroxipropil celulose 0,75% Ãcido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% -18 a 1

k, dia tgo^/ dias FN7-994-19 Resultado da estabilidade química 3,33 x 10"4 316 5) (FN7-944-20) Componente % P/V Clotrimazole 17-Valerato de hidro- 1% cortisona 0,2% SD Ãlcool 40 50% Propileno glicol 30% PPG-5-Ceteth-20 12,45% Miristatode isopropil 5% Hidroxipropil celulose 0,75% Ãcido salicílico 0,5% Palmitato de ascorbilo 0,1% FN7-944-20 k, dia t90%' dias Resultado da estabi- lidade química 2,42 x IO'4 434 6) (FN8-1094-20)

Componente % P/V Nitrato de sulconazole 1% 17-valerato de hidrocortisona 0,2% SD Ãlcool 40 50% 2-Etil-l,3-hexanodiol 22% 1,2,6-hexanotriol 15% Miristato de isopropil 5% Ãgua 4,99% Hidroxipropil celulose 0,9% Acido salicílico 0,5% BHT 0,2% BHA 0,2% EDTA disódico 0,1% NaOH IN q. s. para pH de 4.0 0,01% k, dia FN8-1094-20 t90%, dias

Resultado da estabili dade química 3,33 x 10 ^ 316

Além dos dois componentes activos e do sistema de co--solventes, também ê necessário nas presentes composições em Μ /

-20-I gel uma quantidade gelificante eficaz de hidroxipropil celulose ou de hidroxietil celulose. Como se referiu anteriormente, outros agentes de gelificação como a metilcelulose e os políme ros carboxivinílicos proporcionam composições em gel instáveis. Geralmente, o agente gelificante deverá estar numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1% e 5%.

Em seguida indica-se uma fórmula geral abrangendo as composições em gel do âmbito da presente invenção. Todas as quan tidades estão referidas em percentagem de peso.

Composição em gel geral em percentagem p/p Componente Quantidade p/p

Agente antifúngico imidazólico 0,2-2,0 Esteroíde 17-ester 0,01-2,5 Alcanol inferior 30-65 Dihidroxi álcool 0-45 Trihidroxi álcool 0-40 Agente gelificante m 1 i—1 O Ãgua 0-20 Emoliente 0-30 Aromatizante O CM O Conservante 0-1,5

Tanto as composições em gel anidras ou hídricas são abrangidas pela presente invenção. As composições anidras con têm como componentes essenciais os dois componentes activos, o dihidroxi álcool e/ou o trihidroxi álcool, o alcanol inferior -21

e o agente gelificante. Podem tabém conter outros componentes que são utilizados convencionalmente nas composições de gel, por exemplo agentes emolientes como o miristato de isopropilo, o PPG-5-ceteth-20, o éter de metilglucõse PPG-10, o éter de metilglucose PPG-20, o PG dioctanato, o metil gluceth-10, o me til gluceth-20, o neopentanoato de isodecilo, a glicerina, óleo mineral, etc., preferencialmente uma quantidade até cerca de 30%, preferivelmente entre cerca de 5 e 30%, e agentes anti-oxi dantes por exemplo o palmitato de ascorbilo, BHT, BHA, etc., agentes complexantes como o EDTA, ou outros agentes conservantes como o ácido salicilico, essências (até cerca de 2%), coran tes, agentes que aumentam a penetração cutânea, etc.

As composições em gel preferidas da presente invenção, tanto aquosas como anidras, contêm um componente emoliente. Os agentes emolientes mais preferidos são o miristato de isopropilo, o PPG-5-ceteth-20, o PPG-20 metilglucose éter ou uma sua mistura.

Uma composição em gel anidro preferida da presente invenção consiste em 1% de nitrato de sulconazole e 0,2% de 17-va lerato de hidrocortisona na seguinte composição:

Componente

Quantidade , % p/p

Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 ãlcool etílico 61,3

Propileno glicol 25

Miristato de isopropilo 5

Hidroxipropil celulose 2 Ãcido salicilico 0,5 5 PPG-5-ceteth-20

Outra composição em gel anidro preferida é a fórmula seguinte:

Componente

Quantidade, % p/p

Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Ãlcool etílico 50

Propileno glicol 30 PPG-5-ceteth-20 17,45

Hidroxipropil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5

Palmitato de ascorbilo 0,1

As composições em gel hídrico ou aquoso da presente in venção contêm, além dos componentes citados anteriormente para as composições anidras, agua numa quantidade até cerca de 20% , de preferência numa quantidade entre cerca de 5 e 10%. Nas com posições em gel aquoso é necessário que o pH da composição varie entre valores de cerca de 3 e 5. Estes podem conseguir-se, se apropriado, mediante a utilização de bases ou ácidos conven cionais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Uma composição em gel aquoso preferida da presente invenção tem a seguinte fórmula:

Componente

Quantidade, % p/p

Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 etanol 61,3

Propileno glicol 20

Componente (cont.)

Quantidade, % p/p Ãgua 10 Miristato de isopropilo 5 Hidroxipropil celulose 2 Ãcido salicílico 0,5

As composições em forma de gel da presente invenção podem ser preparadas por mistura convencional dos componentes citados anteriormente. Para se ilustrar a preparação de uma composição aquosa, misturam-se conjuntamente etanol, propile no glicol e ãgua para se formar um sistema de co-solvente. Dis^ solvem-se o ácido salicílico, agente emoliente, o agente conser vante e/ou anti-oxidante nesse sistema. Utiliza-se 25% do sistema de dissolventes para dissolver o nitrato de sulconazole .

Os outros 25% do dissolvente são utilizados para dissolver o 17-valerato de hidrocortisona. Adiciona-se o agente de gelifi-cação à restante quantidade de dissolvente e agita-se vigorosamente durante mais de 45 minutos para hidratar o gel. Após ter minação do processo de gelificação, adiciona-se a soluções de ni trato de sulconazole e de 17-valerato de hidrocortisona, em separado na solução do gel para se obter o produto final.

As composições em gel da presente invenção são transpa rentes e estáveis e apresentam um prazo de validade de dois anos ou mais à temperatura ambiente quando incluem uma média de 10% de componente activo.

Verificou-se inesperadamente que as composições em gel da presente invenção também proporcionam taxas de penetração cutânea desejáveis do imidazol e de um esteroide 17-éster. Por exemplo, a taxa de penetração na pele do esteroide de 17-éster -24 4 Μ % num produto de associação pode ser fornecida para o mesmo nível que a exibida pelas pomadas de esteroide 17-éster existentes e pelos cremes embora se possa libertar níveis muito mais elevados do agente anti-fúngico imidazol quando se compara com as so luções e os cremes de imidazóis presentemente comercializados (ver figurai e 2). Este aspecto único da composição em gel per mite-lhe proporcionar um nível eficaz de imidazol contra a infec ção fúngica embora se mantenha um nível de segurança do 17-éster esteroide. A figura 1 demonstra que, quando comparado com os cre mes e as pomadas de 17-valerato de hidrocortisona comercializados, o gel hídrico da presente invenção consegue pelo menos uma penetração cutânea igual do esteroide 17-éster relativamente a es^ ses produtos embora o gel anidro alcance um efeito um pouco maior. A figura 2 demonstra que, quando comparado com composições em solução ou em crme de nitrato de sulconazole, as composições tan to em gel hídrico como anidro da presente invenção, obtém taxas de penetração cutânea substancialmente acrescidas do agente anti-fúngico imidazôlico. Como referido anteriormente, as taxas de penetração cutânea das composições em gel da presente inven ção podem ser controladas pela percentagem de alcanol inferior existente na composição, com concentrações de alcanol mais altas proporcionando taxas de penetração cutânea maior. Descobriu--se que o alcanol inferior deve ser utilizado numa quantidade compreendida entre cerca de 30 e 65% e que o dihidroxi álcool deve ser utilizado numa quantidade compreendida entre cerca de 0 e 45% e/ou o trihidroxi álcool deve ser utilizado numa quan tidade entre 0 e 40% para uma estabilidade, efeito de penetração cutânea e conforto óptimos, isto é ausência de irritação.

Os regimes terapêuticos tópicos de acordo com a prática desta invenção envolvem a aplicação das composições directa- à í -25-8

( mente na pele nos sítios atingidos pela infecgão fúngica. 0 grau de aplicação e a duração do tratamento dependerá da gravi dade e natureza da doença, da resposta do doente em causa, de factores relacionados com o diagnóstico do médico e do médico assistente ou com o doente. Em geral, a composição em gel é aplicada pelo menos diariamente, de preferência duas ou três ve zes ao dia, até erradicação da infecção fúngica.

Os exemplos seguintes não limitam e ilustram as composjL ções farmacêuticas da presente invenção. EXEMPLO 1

Preparação de um gel aquoso de nitrato de sulconazole a 1%, 17-valerato de hidrocortisona a 0,2% % p/p 1 0,2 50 33

Nitrato de sulconazole 17-valerato de hidrocortisona

Etanol

Propileno glicol

Miristato de isoprolilo Ãgua 5 5 PPG-5-ceteth-20 4,2

Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicílico 0,5

Palmitato de ascorbilo NaOH IN q. s. para correcção do pH p/ 4,0 0,2 -26-; (

Num recipiente misturador apropriado adicionaram-se 5,1 kg de etanol, 3,3 kg, de propileno gldcol e 0,5 kg de miriss tato de isopropilo. Em seguida, sob agitação rápida, adiciona ram-se 0,420 kg de PPG-5-ceteth-20 e agitou-se até obtenção de uniformidade da mistura reaccional. Sob uma agitação rápida, adicionaram-se 0,020 kg de palmitato de ascorbilo, 0,105 kg de nitrato de sulconazole e 0,050 kg de ãcido salicilico, lentamen te, e manteve-se em agitação contínua até dissolução dos produtos sólidos. Num misturador separado adicionaram-se 0,075 kg de água e em seguida 0,004 kg de hidróxido de sódio lentamente sob agitação ou até à obtenção de uniformidade da mistura reaccional. Num misturador inicial adicionaram-se , em seguida, 0,400 kg de água e a solução de hidróxido de sódio sob agitação contínua durante 5 a 10 minutos até se alcançar uma uniformidade consistente. Determinou-se o pH da mistura reaccional como 4,1.

No recipiente principal adicionaram-se 0,025 kg de água seguido de 0,022 kg de 17-valerato de hidrocortisona. Continuou-se a agi tação rápida durante cerca de 15 minutos. Em seguida, sob agitação rápida, adicionaram-se 0,090 kg de hidroxipropil celulose e misturou-se rapidamente durante cerca de duas horas até ã obten ção do gel desejado.

Exemplo 2 % p/p 1 0,2 50 30 12,3

Nitrato de sulconazole 17-valerato de hidrocortisona Etanol

Propileno glicol PPG-5-Ceteth-20 Miristato de isopropilo 5

Exemplo 2 (cont.) % p/p Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicllico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 3 % p/p Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Etanol 35 Propileno glicol 40 PPG-5-Ceteth-20 12,3 Ãgua 5 Miristato de isopropil 5 Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicxlico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 4 % p/p Nitrato de miconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Etanol 50 Propileno glicol 30 PPG-5-Ceteth-20 12,45 Miristato de isopropilo 5 Hidroxipropil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 -28 4 %

Exemplo 5 % P./.P Nitrato de econazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 Etanol 50 Propileno glicol 30 PPG-5-Cetech-20 12,45 Miristato de isopropilo 5 Hidroxipropil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 6

% P/P

Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 isopropanol 50 Propileno glicol 30 PPG-5-Ceteth-20 12,45 Miristato de isopropilo 5 Hidroxietil celulose 0,75 Ãcido salicílico 0,5 Palmitato de ascorbilo 0,1 Exemplo 7 * p/p Nitrato de sulconazole 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2

Etanol 50 -29 Exemplo 7 (cont.) % p/p 2-etil-l,3-hexanodiol 22 Propileno glicol 15 Miristato de isopropilo 5 Àgua 4,99 Hidroxipropil celulose 0,9 Ãcido salicílico 0,5 BHT 0,2 BHA 0,2 EDTA dissédico NaOH IN q. s. para correcção do pH p/4.0 0,01

Exemplo 8

Nitrato de sulconazole 17-valerato de hidrocortisona Etanol 1,2,6-hexanotriol 2-etil-l,3-hexanodiol Miristato de isopropilo PPG-20 metil glucose éter Hidroxipropil celulose Ãcido salicílico BHT 1 0,2 50 27 7,5 7,5 5 0,9

BHA 0,50,20,2

Referências

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Hansen, J. and Bundgaard, H., Studies on the stability of corticosteroids V. The degradation pattern of hydrocortisone in aqueous solution., Int. J. Pharm., 6: 307-19(1980).

Claims (24)

1. -32- -Τν REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de um gel estável para administração tópica, ca-racterizado pelo facto de se misturar (a) uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico compreendida entre cerca de 0,2 e 2%, em peso, de um agente anti-fúngico imidazólico e 0,01 a 2,5%, em peso, de um agen te anti-inflamatório esteróide 17-éster, (b) um sistema de dissolventes conss tituído, essencialmente, por cerca de 30 a 65%, em peso, de um alcanol inferior em associação com cerca de 0 a 457o, em peso, de um álcool di- ou tri-hidroxilico ou uma sua mistura e (c) uma quantidade -33- capaz de formar um gel de hidroxipropilcelulose ou de hidroxietij. celulose, aproximadamente compreendida entre 0,1 e 5%, em peso.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de se incluir também uma quantidade até, aproximadamente, 20%, em peso, de água, para se obter um gel com um pH compreendido entre cerca de 3 e cerca de 5.
3. 3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de gel para administração tópica, caracterizado pelo facto de se misturar (a) aproximadamente, 0,2 a 2%, em peso, de um agente antifúngico imidazólico; (b) aproximadamente, 0,01 a 2,5%, em peso, de um agente anti-inflamatório esteróide 17-éster; (c) aproximadamente, 0 a 20%, em peso, de água; (d) aproximadamente, 30 a 65%, em peso, de um alcanol inferior como dissolvente do imidazol e do esteróide 17-éster; (e) aproximadamente, 0 a 45%, em peso, de um álcool di-hidroxílico ou 0 a 40%, em peso, de um álcool tri-hidroxílico ou uma mistura destes álcoois como dissolventes do imidazol e do composto esteróide 17-éster; (f) aproximadamente, 0,1 a 5%, em peso, de um agente capaz de formar um gel escolhido entre hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; e, eventualmente, água, caso em que o gel resultante apresenta um pH compreendido entre, aproximadamente, 3 e 5. -34 /
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- dç..pe.lo facto de se misturar (a) aproximadamente, 0,2 e 2%, em peso, de um agente antifúngico imidazõlico; (b) aproximadamente 0,01 a 2,5%, em peso, de um agente anti-inflamatõrio esterõide; (c) aproximadamente, 0 a 20%, em peso, de água; (d) aproximadamente, 30 a 65%, em peso, de um alcanol inferior como dissolvente do imidazol e do composto esterõide 17-éster; (e) aproximadamente, 0 a 45%, em peso, de um álcool di-hidroxílico como dissol vente do imidazol e do composto esterõide 17-éster; e (f) aproxi_ madamente, 0,1 a 5%, em peso, de um agente capaz de formar um gel escolhido entre hidroxipropil- e hidroxietilcelulose.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza_ do pelo facto de se misturar (a) aproximadamente, 0,2 a 2%, em peso, de um agente antifúngico imidazõlico? (b) aproximadamente, 0,01 a 2,5%, em peso, de um agente anti-inflamatõrio esterõide 17-éster; (c) aproximadamente, 0 a 20% em peso de água; (d) apro ximadamente, 30 a 65%, em peso, de um alcanol inferior como dissolvente do imidazol e do esterõide 17-éster;- (e) aproximadamente, 0 a 40%, em peso, de um álcool tri-hidroxxlico, como dissolvente do imidazol e do composto esterõide 17-éster; e (f) aproximadamente, 0,1 e 5%, em peso, de um agente capaz de formar um gel escolhido entre hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose.
6. 6. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 ou -35- t ϊ 5, caracterizado pelo facto de se incluir ainda até, aproximadamente, 30%, em peso, de um emoliente solúvel no veículo do gel.
7. 7.- Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo facto de se incluir ainda uma quantidade eficaz de um agente conservante.
8. 8.-_ Processo de acordo com as reivindicaçpes_l,.2, 3,..4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo facto de se incluir ainda um agente aromático.
9. . 9.- Processo jpa.ra a preparação de composições farmacêuti- . cas sob a forma de um gel estável para administração tópica, caracterizado pelo facto de se misturar (a) aproximadamente 0,2 a 2%, em peso, de um agente antifúngico imidazõlico; (b) aproximadamente, 0,01 a 2,5%, em peso, de um agente anti-inflamatõrio esteróide 17-ést.er. (c) aproximadamente, 30 a 65%, em peso, de etanol ou isopropanol ou uma mistura destes álcoois; (d) aproximadamente, 0 a 45%, em peso, de propilenoglicol ou 2-etil-l,3--hexanodiol ou uma mistura destes compostos; (e) aproximadamente, 0 a 40%, em peso, de 1,2,6-hexanotriol e (f) aproximadamente, 0,1 a 5%, em peso, de um agente capaz de formar um gel escolhido entre hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracteri- -36 /i

    zado pelo facto de se incluir também até aproximadamente, 30% de um emoliente solúvel no veículo do gel.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo facto de se utilizar um emoliente escolhido entre miris tato de isopropilo, PPG-5-ceteth-20, dioctanato de polietileno- glicol, metil-gluceth-10, neopentanoato de isodecilo, glicerina, parafina líquida,, metil-gluceth-20, PPG-10-metil-glucose-iter, PPG-20-metil-glucose-iter ou uma mistura destes compostos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1.0, caracteri_ zado pelo facto de se utilizar um emoliente escolhido entre miris tato de isopropilo, PPG-5-ceteth-20, ??G-20-metil-glucose-éter ou uma mistura destes compostos.
13. 13.- Processo de acordo com as reivindicações 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo facto de se incluir também uma quantidade eficaz de um agente conservante.
14. 14.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de um gel anidro estável para administração tópica, caracterizado pelo facto de se misturar, para a preparação de 1Q0 g de gel, as quantidades seguintes, em peso, de 0,2 nitrato de sulconazol 17-valerato de hidrocortiscr.a / -37- etanol 61,2 propilenoglicol 25 miristato de isopropilo 5 hidroxipropilcelulose 2 ácido salicílico 0,5 PPG-5-ceteth-20 5 palmitato de ascorbilo 0,1
15. 15.- Processo para a preparação de composições farmacêu ticas sob a forma de um gel anidro estável para administração tópica, caracterizado pelo facto de se misturar, essencialmente, para a preparação de 100 g de gel, as quantidades seguintes, em peso, de nitrato de sulconazol 1 17-valerato de hidrocortisona _ 0,2 etanol 50 propilenoglicol 30 PPG-5-ceteth-20 17,45 hidroxipropilcelulose 0,75 ácido salicílico 0,5 palmitato de ascorbilo 0,1
16. 16.- Processo para a preparação de composições farmacêuti cas sob a forma de um gel estável para administração tópica, caracterizado pelo facto de se misturar ta) aprcximadamente, 0,2

    -38- I a 2% em peso de um agente antifungico imidazõlico; (b) aproxima- -damente, 0,01 a 2,5%, em peso, de um agente anti-inflamatõrio esterõide 17-éster; (.c) aproximadamente, 30 a 65%, em peso, de um alcanol inferior como dissolvente do composto imidazõlico e do. composto esterõide 17-éster; (d) aproximadamente, 0 a 45% em peso de um álcool di-hidroxílico como dissolvente do imidazol e do esterõide 17-éster; (e) aproximadamente, 0 a 40%, em peso, de um álcool tri-hidroxílico como dissolvente do imidazol e 'do esterõide 17-éster; (f) água em uma quantidade até, aproximadamente, 20%, em peso; e (g) aproximadamente, 0,1 a 5%, em peso, de um agente capaz de formar um gel escolhido entre hidroxipropilce_ lulose e hidroxietilcelulose, apresentando a composição resultan te um pH compreendido entre, aproximadamente, 3 e 5.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracteri-zado pelo facto de se incluir ainda até, aproximadamente, 30%, em peso, de um emoliente solúvel no veículo do gel.
18. 18. - Processo de acordo com as reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo facto de .se incluir ainda uma quantidade eficaz de um agente conservante. o isopropancl ou uma
19. 19. - Processo de acordo com as reivindicações 16, 17 ou 18, caracterizado pelo facto de se utilizar como dissolvente um alcar.cl inferior escolhido entre o etar.ol, mistura destes compostos.
20. 20.- Processo de acordo com as reivindicações 16, 17, 18 ou 19, caracterizado_pelo facto de se utilizar como dissolvente um álcool di-hidroxílico escolhido entre o propilenoglicol, o 2-etil-l,3-hexanodiol ou uma mistura destes compostos.
21. 21.- Processo de acordo com as reivindicações 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo facto de se utilizar como dissolvente o 1,2,6-hexanotriol um álcool tri-hidroxílico.
22. J22.- Processq.de acordo com as reivindicações 17, 18, 19, 20 ou 21, caracterizado pelo facto de se utilizar um emolien te escolhido entre miristato de isopropilo, PPG-5-ceteth-20, dioctanato de propilenoglicol, me.til-glu.ceth-lOj neopentanoato de isodecilo, glicerina, parafina líquida, metil-gluceth-20, PPG-10-metil-glucose-êter, PPG-20-metil-glucose-éter ou uma mistura destes compostos.
23. 23.- Processo de acordo com a reivindicação 22, caracteri_ zado pelo facto de se utilizar um emoliente escolhido entre miristato de isopropilo, PPG-5-ceteth-20, PPG-20-metil-glucose- -éter ou uma mistura destes compostos.
24. 24.- Processo para a preparação de composições farmacêuti -40- i

    cas sob a forma de um gel aquoso estável para administraçao tópica, caracterizado pelo facto de se misturar-, pura a preparação de 100 g de gel, as quantidades seguintes, em peso, de nitrato de sulconazol 1 17-valerato de hidrocortisona 0,2 propilenoglicol 33,5 etanol 50 água 5 miristato de isopropilo 5 ?PG-5-ceteth-20 3,8 hidroxipropilcsiulose 0,9 ácido salicílico 0,5 palmitato de ascorbilo 0,1 hidróxido de. sódio IN' q.b.p. pH4,0 0 Aoente Oficial da Propriedade Industrial