PT95253A - Processo para a preparacao de derivados de pirimidinodiona - Google Patents

Description

0 pressente inventa diz respeito a urn nucleosidea que apresenta actividade antagonista de H erpeterov i r i d a ea processos para a sua preparação, a formulações farmacêuticas ern cuja composição intervém e â sua utilização como medicamento,.

Na patente europeia n!2 0104086 os presentes inventores descreveram nucleosideos carbociclicos antivirais da formula

geral () * em que R representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e o grupo halovinilo apresenta a configuração E, e os seus sais com bases fisiologicamente aceitáveis.

Os presentes inventores descobriram agora que urn enantiõrnero do composto racérnico brornovinilo do Exemplo 1 do pedido de patente europeia n2 0104088 apresenta uma excelente actividade antagonista de Herpe^o.yjrã^ag, especialmente contra estirpes tanto do vírus herpes simplex do tipo I (l-ISV.....1) como do virus varicela-zona (VZV) e, simultaneamente, um baixo nivel de citotoxicidade.

Assirn, de acordo com um primeiro aspecto do presente invento, ê divulgado um composto ClR~(l(5, 3a, 4&)]-5-[(E)-2-bromo-vinil3“1“C 3-hidroxi.....4.....(hidroximetil)-l-ciclopentil-2, 4(1H,3H)-pi- 4 % t

. ^ ^

'J-v,, · , . v - V ' rirnidinodiona (daqui em diante designado por "Composto A") bern corno os seus sais, solvatos e derivados farmaceuticarnente aceitáveis,

Deverá ter.....se em conta que, para utilização f arrnacêuti..... ca, os sais sais atras referidos serão os sais com bases tisiolo— gicarnente aceitáveis apesar de poderem ser utilizados outros sais, por exemplo na preparação do Composto A e dos seus sais com bases fisiologicarnente aceitáveis..

Os sais fisiologicarnente aceitáveis do Composto A adequados incluem sais corn bases inorgânicos tais corno sais de metal alcalino (por exemplo sais de sódio ou de potássio).. A expressão "derivado farmaceuticarnente. aceitável" designa qualquer éster, éter ou sal de um destes ésteres ou éteres do Composto A farmaceuticarnente aceitável ou qualquer outro composto susceptível de se transformar (directa ou indirec-tarnente) no Composto A ou num seu resíduo ou rnetabolito antivi— ralrnente activo quando administrado a um mamífero..

Os ésteres do Composto A preferidos incluem ésteres de ácido carboxílico ern que o átomo ou grupo ligado à fracção carbonilo do agrupamento éster é seleccionado entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada (por exemplo rnetilo, etilo, n-propilo, t-tautilo, n-butilo), alcoxialquilo (por exemplo rnetoxirnetilo), ar alquilo (por exemplo benzilo), ariloxialquilo (por exemplo fenoximetilo), arilo (por exemplo fenilo facultativamente substituído com halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxilo corn 1 a 4 átomos de carbono); ésteres sulfo-nato tais como alquil- ou aralquilssulfonilo (por exemplo meta— nossulfonilo); ésteres de aminoãcido (por exemplo |__.....valilo ou L-isoleucilo) e ésteres mono-, di- ou tri—fosfato.

Os éteres do Composto A prefericlós incluem éteres ulquilicos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtornos de carbono tais corno éteres isopropilicos.

No que diz respeito aos esteres atras descritos, qualquer fracção alquilo presente contém vantajosamente 1 a 18 átomos de carbono, em particular 1 a 4 a tornos de carbono.

Qualquer fracção arilo pressente nestes ésteres contfern vantajosa..... mente um grupo fenilo.

Qualquer referência subsequente a um composto de acordo com o presente invento abrangera tanto o Composto A corno os seus sais, solvatos e derivativos farrnaceuticarnente aceitáveis.

Deverá ter.....se em conta que todas as formas tautornéricas do Composto A estão incluídas no âmbito do presente invento.

Os presentes inventores descobriram que o Composto A ê um antagonista muito potente in......yitro contra estirpes tanto de· HSV.....1 como de VZV e in vivo contra estirpes de HSV--1, A activi- dade antagonista in yitro foi testada por meio do teste padrão de redução da placa enquanto que a actividade antagonista in_ vivo foi testada em rabos de acordo com α método descrito por Ericson e outros ern Antirnicrobial Agents Chernotherapy (Quimioterapia dos Agente© Antimicrobianos), 27, 753-759 (1985),.

Note-se que falta no Composto A uma ligação glicosideo uma ligação glicosideo que constituía um local de cisão tanto química como biológica,. A estabilidade no que se refere a cisão glicosídica é, evidentemente, uma caracteríetica valiosa de todos os compostos a utilizar iji^yiya..

Ern consequência do seu perfil de activxdade, o Composto A e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis e deriva-dos farmaceuticamente aceitáveis são recomendáveis para o tratamento de diversas infecções primárias e recorrentes causadas por H e r pe t ov ir icl a enorneadarnente doenças tais como estomatite, erupçcies cutâneas, varicela, zona, encefalite, infecções oculares do tipo herpes, retinite, pneurnornonite e infecções genitais do tipo herpes relacionadas com HSV-1.. 0 presente invento diz ainda respeito à utilização do Composto A ou aos seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis e seus derivados farrnaceuticarnente aceitáveis no tratamento ou na profilaxia das infecções causadas por vírus da estirpe l-lerpetoviridae em seres humanos, especialmente das infecções causadas por HSV.....1 ou, em particular, VZV..

De acorda com um outro aspecto do presente invento divulga-se a utilização do Composto A ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável ou de um seu derivados farmacêutica-mente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia das infecções causadas por vírus da estirpe 1-1 e r p e t o v i r 1. d a e.. especialmente das infecções causadas por l-ISV-1 ou, ern particular, VZV.,

De acordo com um outro aspecto do presente invento divulga-se um método para o tratamento do corpo humano tendo em vista o combate a Herpetoviridae., especialmente HSV-Ι. ou, ern particular, VZV, método esse caracterizado por se administrar ao corpo uma quantidade eficaz do Composto A ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável ou de um seu derivada farrna..... ceuticarnente aceitável.. D Uornposto A e os seus sais e solvàtos fisiologicamente aceitáve::i..s e os seus derivados f armaceutieamente aceitáveis podem ser formulados de qualciuer um dos rnodos convenientes para admi— n is tração., Uonsequentemente, α arnbito do presente invento abrange igualmente composiçoes farmacêuticas destinadas a serem utilizadas πει terapia ou na profilaxia de xnfecçbes causadas por Herpetoviridae (por exemplo HSV-1 ou, ern particular, VZV) em sujeitos humanos constituídas peio Lomposto A ou por um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável ou por um seu derivado farmaceuticamente aceitável e, se desejado, por um ou rnais suportes ou excipientes tisiologicamente aceitáveis..

Os compostos de acordo com o presente invento podem ser formulados, por exemplo, para administração por via oral, bucal, parentérica, tópica ou rectai,

Os comprimidos e cápsulas administráveis por via oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, braga-canto, gorna arábica ou poli vinil pirrolidona:; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol:; lubrificantes, por exemplo estear ato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; agentes de desintegração, por exemplo amido de batata ou sódio amido glicolato ou agentes molhantes tais como sódio lauril sulfato.. Os comprimidas podem estar revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.. As preparações líquidas administráveis por via oral. podem encontrai—se sob a forma de, por exemplo, suspensões oleosas ou aquosas, soluções, emulsões, xaropes ou el.ixi.res, ou sob a forma de um produto sólido destinado a ser reconstituído com água ou outro veículo adequado antes da utilização, Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais (tais como agentes de suspensão), por exemplo xarope de - 8 -

sorbitol, metilcelulose, xarope de glicòse^àçCicar, gelatina, hidroxirnebilcelulose, carboxirnetilcelulose, gel estear abo de alumínio ou gorduras alimentares hiclrogenadas; ernulsionantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia r, veículos não aquosos (incluindo óleos alimentares), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, propileno glieol ou álcool etílico; ou conservantes, por exemplo g-hidro-xibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sõrbico.. 0 composto também pode ser formulado corno supositórios, por exemplo contendo bases convencionais para supositórios tais como manteiga de cacau ou outros glicêridos..

Quando destinadas ã administração por via bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou drageias formulados de modo convencional. secagem por

Os compostos de acordo com o presente invento podem igualmente ser formulados como injecções e podem ser apresentados sob a forma de doses unitárias, por exemplo como ampolas, frascos, infusões em pequenos volumes ou seringas previarnente enchidas, ou em recipientes com doses múltiplas contendo urn conservante.. As composições podem tomar a forma de soluções, suspensões ou emulsões em veículo® aquosos ou não aquosos e podem conter agentes auxiliares da formulação, tais corno antioxidantes, tampões, agentes antirnicrobíanos e/ou agentes de ajuste da toxicidade. Alternativamente, o ingrediente aetivo pode apresentar-se sob a forma de um pó destinado a ser reconstituído com urn veiculo adequada, por exempla água isenta de pirogênio e estéril, antes da utilização, A apresentação sob a forma de sólido seco pode ser preparada através do enchimento asséptico de recipientes estéreis individuais com um pó estéril ou através do enchimento asséptico de cada recipiente oorn urna solução estéril e da sua congelação. y ; * S.. Λ C' ^ ^

Quando destinados à administração topxca, os compostos de acordo com o presente invento podem ser formulados como unguentos, cremes, loçcíes, pôs, pessarios, spray« , acro^só.lw ou gotas (por exemplo gotas oftálmicas ou nasais). Os unguentos e cremes podem ser formulados, por exemplo, com urna base aquosa ou oleosa a que são adicionados agentes espessantes e/ou gelifican-tes adequados. Estas bases podem, portanto, incluir água e/ou um óleo tal como parafina liquida ou um óleo vegetal tal como óleo araquidico ou óleo de rícino. Os agentes espessantes que podem ser usados incluem parafina mole, estearato de alumínio, álcool e e t o e s t e a r í 1 i c ο, p ο 1 i e 11.1 e η o g 1 i c o i s, c e r a m i c r o c r i s t a 1 i n a e c e r a de abelha. A és loçoes podem «ser formulada© com uma base aquosa ou oleosa e conterão também em geral um ou mais agentes ernulsionan..... tes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensão ou espessantes.

Os põs destinados â aplicação externa podem ser formulados com o auxílio de qualquer basse par-a pôs, por exemplo talco, lactose ou amido. Aís gotas podem ©er formuladas corn urna base aquosa ou não aquosa contendo também um ou mais agentes dispor..... sentes, agentes salufoilizantes ou agentes de suspensão.

Os "sprays" do tipo aerossol são convenientemente distribuídos a partir de embalagens pressurizadas, utilizando um agente propulsor adequado, por exemplo diclorodifluorornetano, triclorofluorornetano, diclorotetrafluoroetano, diõxido de carbono ou outro gas adequado.

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento podem igualmente conter outras ingredientes activos tais como agentes antimicrobianos ou conservantes.

activo compreendida© entre 0, 1% e 99%.. Quando destinada á administraç8o tópica, por exemplo, a composição conterá geralmente percentagens do ingrediente activo compreendidas entre 0,01% e 20%, de pref erência entre 0, 5% e 5%..

Quando destinadas â administração tópica, as dosagens diárias empregadas no tratamento de seres humanos adultos estarão compreendidas entre 0, 1 mg e 1000 mg, de preferência entre 0, B rng e 10 mg.. Contudo, devera ter-se em conta que a© infecçSes ^ cutâneas extensas poderão requerer a administração de doses mais elevadas..

Quando destinadas â administração sistémica, as dosagens diárias empregadas no tratamento de seres humanos adultos estarão compreendidas entre 5 mg e 5000 rng, de preferência entre 50 mg e 2000 mg e poderão ser administradas em la 5 doses diárias, por exemplo, consoante a via de administração e o estado do paciente., Quando as composições são constituídas por unidades de dosagem, cada unidade conterá de preferência quantidades de ingrediente activo compreendidas entre 2 mg e 2000 mg, por exemplo entre 50 mg e 500 rng. No caso de infecções graves, o composto pode ser administrado por infusão intravenosa do ingrediente activo, por exemplo 0, 01 a .1.0 rng/kg/h.

Os compostos de acordo com o presente invento podem ser administrados em combinação corri urn ou mais agentes terapêuticas tais como urn diferente agente antivirai,.

Consequentemente, o presente invento divulga, nurn seu outro aspecto, uma combinação constituída pelo Composto A ou por urn seu sal ou solva to fisiologiearnente aceitável ou um seu n ec t d'*'t e r a p e u t i c a - derivado farmaceufcicarnente aceitável e por urn mente activo, ern particular uni agente arrtiviral

As combinações atrás referidas podem ser convenientemente apresentadas sob a forma de formulações far inaceu Llcas e, consequentemente, as formulações farmacêuticas constituídas por urna combinação tal corno a atrás definida e por um seu supor te farrnaeeuticamente aceitável silo um outro aspecto do presente invento.,

Os componentes individuais destas combinações podem ser administrados quer sequencialmente quer simultaneamente, ern formulações farmacêuticas distintas ou combinadas.

Quando urn composto de acordo com o presente invento é utilizado ern conjunto com um segundo agente terapeuticarnente activo contra o mesmo vírus, a dose de cada componente pode diferir da administrada nos casos ern que o componente é utilizado isoladamente.. As doses apropriadas serio facilmente determinadas pelos especialistas da técnica.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, os presentes inventores divulgam um processo para a preparaçlo do Composto A ou de um seu sal, solvato ou derivado farrnaceuticarnen-··· te aceitávei.,, Consequentemente, urn processo para a preparação do Compus tu t ) ou de um seu sai, soivabo ou derivado f arrnaceuticarnen— te aceitável é caracterizado por se tratar o isõmero IR de um composto da formula (II)

"| ο Ο ^ OU um seu sal (em que R'\ R e R‘ , que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos protecto-res) com um agente' de brominação e subsequentemente, se necessário, se remover quaisquer grupos protectores presentes, sendo a formação de sais e a conversão para derivados farmaceuticamente aceitáveis do Composto A passos subsequentes facultativos do processo.

Esta reacção é convenientemente efectuada em meios tais como água, um álcool, por exemplo metanol ou etanol, urn hidrocar-boneto halogenado, por exemplo clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou uma amida substituída, por exemplo N, IM dirnetilf orma- mida, e a temperaturas compreendidas entre 0oC e -1-100°C, de preferência entre +30°C e +70°C.. São reagentes adequados para a brominação uma M-bromo amida ou N-brorno irnida tal corno N-brornosussinirnida, N-bromosucci— n irn i d a, M--br o m o f t a 1. i rn i d a, N - b r o rn o a c e t a rn i d a, M b r o rn o c a p r ο I. a c t a rn ou 1, 3™dibromo~5, 5-dimetil.....idantoína.

V 0 tratamento de um xsòmero 11¾ de um ‘ Composto da fórmula (II) com um agente de brominaçao ê convenientemente efectuado na presença de uma base tal como urn bicarbonato de metal, alcalino ( por exemp 1 o b:í.carbon ato de potãssio)..

Quando o isomero IR do composto da fórmula (II) é utilizado sob a forma de um sai, o sal pode ser preparado com urna base orgânica ou inorgânica. SSo sais adequados os sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino.....terrosos, por exemplo sais de cálcio, ou sais com bases orgânicas, por exernplo sais com trietilamina ou piridina. 3 3

Mos casos em que R ", R,^ ou R representa um grupo protector, este pode ser qualquer grupo protector convencional, por exernplo tal como o descrito em "Protective Groups in Organic Chernistry", ed. da responsabilidade de J. F. W. McQlrnie, Plenum Press, 1973,. São exemplos de grupos protectores adequados os grupos alquilo tais corno rnetilo, t.....butilo ou metoximetilo, os grupos ara 1 qui 1 o tais corno benzi 1 o, p-rnetox:i..benzi 1 o, difeni 1 rneti lo ou trifenilmetilo, os grupos heterocíclicos tais como tetrahi·-dropiranxlo, os grupos acilo tais corno acetilo e os grupos sililo tais como trialquilsililo, por exernplo trimetilmetilsililo.

Os grupos protectores podem ser removidos mediante técnicas convencionais de rnodo a obter-se o Composto A.. Assim, por exemplo, os grupos alquilo, arilo, sililo ou os grupos heterocíclicos podem ser removidos mediante solvõlise, por exernplo hidrólise sob condições ácidas ou básicas, e o grupo aralquilo pode ser removido por acção de um trihaleto de boro, por exemplo tricloreto de boro, num solvente tal corno cloreto de metileno e a baixas temperaturas ou por hidrogenoii.se catalítica usando, por exemplo, um catalisador com paládie, tal corno pala-dio-sobre--caH::)ono„ de preferência num solvente alcoolico (por 14 -

''ν< - ®Xernplo metanol) e na presença de urn ácido mineral tal. corno acido cior:ídrieo.. 0 ísornero IR de urn composta da fórmula (II) pode ser Preparado mediante a clesprotecção . do grupo carboxilo de um isõrnero IR de um composto da fõrrnula (III)

repre- (ern que R , Re R'^ têm o significado atrás indicado e R ^ senta um grupo protector de carboxilo)» a R pode ser qualquer grupo protector de carboxilo convencional tal corno urn grupo alquilo, por exempla rnetilo ou etilo, ou urn grupo aralquila, por exemplo benxilo.. 0 grupo R^ pode ser removido por métodos convencionais, por exemplo por hidrólise sob condições básicas (usando, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso),. a desproteeção será geralmente efeetuada a temperaturas compreendidas entre 0°C e +50°C.. Se desejado, remoção do grupo Protector de R pode também ser acompanhada pela remoção de quaisquer grupos proteetores R", R“ ou R° presentes.. % ^ ser 0 isõrnero IR do composto da f órmulal '(ÍÍ;I.) pode preparado mediante a reacção de um isòmero IR de um composto da fórmula (IV) OR 1

(IV) 1 P 3 (em que R", Re R‘" têm o significado atrás indicado) com um éster de ácido acrílico

CHn=CHC0oR4 A A

A (em que R" tem o significado atrás·; indicado). A reacção é convenientemente efectuada na presença de urn metal complexo de transição tal como acetato de paládio (II) e de uma triarilfosfina tal como trifenilfosfina num solvente tal como um éter (por exemplo dioxano) e. a uma temperatura elevada (por exemplo entre 50°C e 100°C). De preferência encontra.....se também presente uma base orgânica tal como uma arnina (por exemplo trietilarnina).. 0 isõrnero IR de um composto da formula (IV) pode ser preparado mediante a reacção de um isõrnero IR de um composto da fórmula (V) OR 1

D N (V) “I 2 H .... i (em que R", R'' e R‘" têm o significado atrás indicado) corn iodo na presença de ácido nítrico a urna temperatura elevada (por exemplo entre 50°C e 120°C)„ A reacção é convenientemente efectuada num solvente etéreo tal 'corno dioxano. 0 isòrnero IR de um composto da fórmula (V) pode ser preparado mediante a reacção do isòrnero IS de um composto da fórmula (VI)

OR

(Vi) (ern que R"*“ tem o significado atras indicado e e representam grupos protectores com os significados atrás indicados para R, e R'"!) de modo a converter o grupo 6’-OH num grupo dissociado que pode ser removido mediante redução (por exemplo redução hernolitica) e a redução do referido composto 'de - rnodo a substituir o grupo dissociado por urn ãtorno de hidrogénio, seguidas, se desejado, pela remoção de um ou rnais grupos protectore© presentes. É conveniente fazer reagir o isòrnero IS de urn composto '7 da fórmula (VI) com urn composto da fórmula Hal8(—S)UR (em gue .. 7

Hal representa urn átomo de halogéneo, por exemplo cloro, e R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, arilo tal como fenilo, heteroarilo tal como imidazole ou alquilarilo c.orn 1 a 8 átornos de carbono tal corno p-tolilo), de preferência na presença de uma base tal como urna arnina (por exemplo 4-dimetilaminopiridi-na) e nurn solvente tal como hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorornetano) de modo a obter......se o isòrnero IS de urn composto da fórmula (VII) OR 1

(VII) (em que OF?^ representa urn grupo OC(=S)OR^ e R"*', R°, e R^ têm o significado atras indicado)., Este composto pode ser subsequente-mente tratado com um agente redutor tal corno urn hidreto de alquil estanho (por exemplo hidreto de tri-n-butil estanho) na presença de um iniciador de radical tal corno urn peróxido, azobisisobutiro-nitrilo ou a luz e nurn solvente adequado tal como tolueno de modo a obter ""se (se desejado após a remoção de urn ou mais grupos

•X protectores presentes)(V). o isômero IR de um composto da formula 0 isórnero IS de um composto da fórmula (VI) pode ser preparado mediante a reacçáo do isórnero IS com um composta da fórmula (VIII)

(em que R"' e R' têm o significado previarnente indicado) com um composto da fórmula (XX) OR1

UXJ W' 0

N H (ern que R"^" tem o significado atrás indicado) na presença de uma base adequada tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio) e, convenientemente, num solvente tal como dirnetilforrnarnida nos casos em que a base é o hidreto de sódio,. A reacçao é convenientemente efectuada a uma temperatura elevada ( Por exemp 1 o entre 5 0 ° C e 1.80° C).. ser 0 isórnero IS de urn composto da fôrrnula (VIII) pode Preparado mediante a introdução de urn grupo protector num isômero IS de um composto da fórmula (X)

0 (em que RJ tem o significado anteriorrnente indicado)..

Os compostos da fórmula (IX) ou são compostos conheci..... dos ou podem ser preparados mediante rnétodos análogos aos usados na preparação dos compostos conhecidos da fórmula (IX).

Os compostos da fórmula (X) ou são compostos conhecidos descritos em J„ Chem. Soe» Perkin Trans 1, 549 (1988) ou podem ser preparados por métodos análogos aos ai. descritos para a preparação dos compostos conhecidos da fôrrnula (X).. (Js isôrneros opticarnente activos dos compostos das fórmulas (II) a (VIII) atrás descritos e nos Exemplos subsequen..... tes são compostos novos e constituem urn outro aspecto do presente invento,, bases f i

Os sais com bases do Composto A, incluindo os i. o .1. o g i c a rn e n t e a o e i t á v e i s, p o d e rn s e r p r e p ara d o s sais com mediante a reaeção do Composto A com urna base (por exernplo urn hidróxido tal corno hidróxido de sódio) num solvente adequado (por exemplo água).

X

Os sais corn bases fisiologicamente acextaveis também podem ser preparados a partir de outros sais corn bases, incluindo outros sais com bases fisioloçiicarnente aceitáveis, do Lornposbo A por métodos de permuta iònica convencionais» 0 composto da formula (I) pode ser convertido num seu derivado farrnaceuticarnente aceitável por métodos convencionais,. Assim, por exemplo, um fosfato ou outro éster farinaceuticamen te aceitável pode ser preparado mediante a reacçao de um composto da fórmula (I) com um agente de f osf orilação, tal corno PO Cl,.,, ou um agente esterifieante adequado, tal corno um haleto ou anidrido ácido, conforme apropriado.

Os solvatos (por exemplo hidratos) de urn composto da fórmula (I) podem ser obtidos no decurso de urn dos passos do processo atrás mencionados..

Os Exemplos que se seguem ilustram o presente invento rnas não pretendem ser limitativos do seu ârnbito.. A unidade de todas as temperaturas é o grau Celsius., i

•Intermediário.....1

IlSzí lffi, 2!53qí.,J5ct),] -3- f (4-Metnx-i f en il) rnet oxi 1:-2- (fenilmetoxi.).zffle= t ;;ilLz£h£LXa^ 1 hexan o

Adicionou-ee urna soluçã° c,e LlS~(2ft, 3«, 5ai)J-2--(fenilrne- toxi)inetil.....8-oxabiciclo[3.. 1. 0 |hexan.....Sol1 (30., 00 g) em tetrahi..... drofurano seco a uma suspensão agitada de hidreto de sódio lavado com gasolina (a partir de B, 99 g sob a forma de uma dispersão a 60% em óleo mineral) em tetrahidrofurano seco (120 ml) sob urna atmosfera de azoto. Passados Θ0 minutos., adicionou—se cloreto de 4-metoxibenzilo (23., 44 g), ern seguida iode to de tetra-n-foutilarnõ— nio (503 mg) e ern seguida N, N—dimetilforrnarnida seca (30 ml), e a mistura resultante foi aquecida até á temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 75 minutos sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se metanol (10 rnl) a mistura arrefecida que foi subsequenternente evaporada,. 0 residuo foi partilhado entre éter clietilico (350 rnl) e água (350 rnl).. 0 extracto orgânico foi ..Lavado com água acidificada e as lavagens aquosas foram novamente extraídas com éter dietilico (2. χ 100 rnl).. 0s extractos orgânicos combinados forarn ..Lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e então evaporados,. 0g resíduos forarn submetidos a crornatografia ern coluna de sílica (Merck 7734) e eluídos com misturas (éter de petróleo)—(éter dietilico), dando origem ao produto em ...epígrafe (44, 00 g)„ 1H RMM (CDClg), Ρ-P-m. : 7,22 (2.H), 6,83 (2.H), 4,48 (2H), 4,39 (2.H), 3,87 (1H), 3,79 (3H), 3,54 (1H), 3,46 (1H); 3,40 (2H), 2,59 (1H). 1

Preparação descrita em J„ Chern Soc„ Perkin Trans. 1, 549 (1988)

4ta) 1.....1.....Γ2-Hidroxi~4.....1 4.....metoxifen 1.1) rnetoxi 1.....Ώ.....(f eni..... Á!I16tiSKÍl.KlgtiJ./"-l---i";-;Íj;^loi;:)en’h"i Ί 1 -2.. 4 (ll-l.. 31-1).....pirimidinodiona A uma suspensão agitada de 2, 4( 1.H, 3H )-pirimidinodiona (7, 90 g) ern N, N-dirnetilforrnarnida seca, sob uma atmosfera de azoto., foi. adicionado hidreto de sódio (0.,47 g sob a forma de urna dispersão a 80% em óleo mineral).. Passada uma hora, adicionou-se o Intermediário 1 (20,00 g) em N, N—dimetilforrnarnida seca (50 ml), aqueceu.....se a mistura resultante até cerca de 145°C e manteve-se a essa temperatura durante 25 horas.. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (300 ml) e água (300 ml). 0 extracto orgânico foi lavado com água e com salmoura, secado sobre sulfato de sódio e evaporado.. 0 resíduo foi submetido ern coluna de sílica (lvlerck 7734), eluído com (acetato de etilo).....(éter de petróleo) e em seguida com acetato de etilo simples, obtendo-se o 2rodu;|u:L...MíL.....epígrafe (10,01 g)„ nu máx. (CHBr^): 3300-3600 cm (0H, MH), 1650—1750 (uracilo). "h-l RMN (CDClqj, P. P-m. : 7,18 (1H), 5,64 (1H)„ 4,83 (1H), 4,50 (2H), 4,33 (21-1), 4,20 (1H), 3,87 (ll-l), 3,79 (3H), 3,74 (ll-l), 3,59 (III).

Intermediário 3

FlS-( 15.. 2 as.. 3β- 4«) 1 -Í..rJlácJLLá^d^.j^.x ) metoxi )—2- (( fenoxitiocar- bonil)oxt 1 -3-(fenilmetpxi_)L£net;il-l-ciclopentil, 1 -2., 4(1H., 3H) -pirimi..... dinodiona A uma solução arrefecida com gelo do Intermediário 2 (9,00 g) e de 4-dirnetilaminopiridina (2,34 g) em diclorometano

(acetato de etilo)-(éter de petróleo), dando origem ao produto......em epjgrafe (10, 84 g)„

I n t e r rn e d i á r iq 4 1" IR-(1G>„ 3«,. 46) Ί --1-í 4- ((4Hvletoxif enil)rnetoxi)-3-(fenl.Imetoxi)meti ·-·-1-1.....cielopentill.....2.. 4 (11-1., 3Π) -pirimidinodiona

Uma mistura do Intermediário 3 (9, 32 g), hidreto de tributiltina (6,91 g) · e de azoisobutironitrilo (0,49 g) em tolueno (130 ml) foi.desgaseifiçada com azoto e depois aquecida até atingir 80°„ Passados 30 minutos, o solvente foi evaporada e o residuo foi submetido a oromatografia em coluna de sílica (Merck 7734), eluido com urna mistura (acetato de etilo) ·····( éter de petróleo), dando origem ao produto......em......efíigrafe (6,38 g).. lambda rnáx. (CHC3)» 268,8 nm (ΙΞ 269)., nu rnax., (CHBr,.. );; 3373 crn '' (MH), 1620.....1760 cm (uracilo).

[.3

I n t er rnediáric.) ...5 1.1(1-:( 1b, 3a, 4lâ )..1--1- Γ 3-Hidroxi.....4- (hidroximetil) -l-ciclope.odb4jJb; 4,.4:: (1H. 3H )“PÍrirnidinod -i ηη«

Urna mistura do Intermediário 4 (5,00 g), de paládio- -sobre-carbono a 10% (5,00 g) ern metanol (250 ml) e cie ácido clorídrico 2.N (10 ml) foi agitada sob urna atmosfera de azoto durante 30 minutos. Os componentes insolúveis foram removidos por filtraç'ão e os solventes foram removidos por evaporação. 0 resíduo foi dissolvido ern metanol (40 ml) e a solução resultante foi vertida para dentro de éter dietxlico (400 ml). 0 solvente foi removido por decantação e a goma precipitada foi lavada com éter dietilico (100 ml) e tornada ern metanol (40 ml). 0 solvente foi evaporado dando origern ao p r o d u t o ern e p í g r a f e (2,85 g). L c* J * ’+3 ° (c 1, 7;; d i c 1 o r o rn e t a η o) 3, 97 Ή RMN (DMS0-d6), p. p. m. : 7,69 (1H), 5,58 (1H), 4,85 (1H), (1H), 3,43 (2H).

Intermediário 6 .Llllzí.. 1Êsi...8®m..413í„) j.1—£ 3—Hi d r oxi—4:zXllÍíár ox i íílílfctlj,—Izciclj^ipent r-iodor2,....4.( ÍH, 3H) -pirimidinodiona

Urna mistura do Intermediário 5 (1,81 g), de iodo (4,06 g) e de ácido nítrico IN (8 ml) ern dioxano (80 rnl) foi aquecida até atingir 100° e mantida a essa temperatura durante 1 hora» 0 solvente foi evaporado e lavado sob pressão com etanol e triclo..... ml) ao resíduo e o solido dando origem ao composto ern rometano. Adicionou-se etanol (20 resultante foi isolado por filtração, epígrafe (1,59 g)..

Intermediário.....7 IR-·· (lft. 3α,, 4β) 1--5 - Γ (E) -2--Carboxivinll 1 1 Γ 3-hidroxi i - (hidroxirnet 1.1) -l-cicd..open til. 1 --2,, 4 (1H., 3H).....pirirnidinodlona

Urna solução do Intermediário 7 (0,58 g) em hidróxido de sódio 2N (8 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas,, A rnistura de reacçao foi acidificada até atingir pH 1 com ácido clorídrico concentrado e o precipitado resultante foi. isolado por filtração, dando origem ao composto......em_________epjgrafe (0,38 g) „ J"H RMIM (DMSG.....dr.)„ p. p. m. : 8,25 (1H), 7,37 (1H), 8,81 (1H)„ 4,98 b (1H), 3,99 (1H).

Exemplo 1 1 IR-· (Ifl. 3a„ 4B) 1.....5- [ (E) -2.....Brornovin 1.1 I -1.....Γ 3-hidrox::i.-~4·- (hidroxlrne- t i ]..).....1 c i c 1. o p e n 11.1 - 2., 4 (1H., 3I I).....p i r i rn 1. d i η o d i o n a

Uma rnistura do Intermediário 8 (1Q0 rng) e de bicarbonato de potássio (100 mg) em N, IM dirnetilformarnida (2 ml) foi adicionada a urna soluçoo de M-bromossuccinirnida (81 mg) em N, W-dimetilformarnida (1 ml)„ A mistura resultante foi agitada a 21.° durante 3 horas, aoós o que o sol.vente foi removido por evaporação.. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de s 1. .1.1. c a (Merck 7734) e e 1 u i d o c o rn (a c e t a 1 o d e e t i I. o) — rn e t a η o 1, dando origem ao composto em......epígrafe (73 rng).. Urna amostra cristalizada a partir de etanol tinha p„ f„ 183°,.

[os]^=9° (c 1,2; metanol) :1Ή RMN (DMS0-R), p. p. m. :: 7,93 (1H), 7,: 27 (1H), 6,91 (II (1H), 4,74 (1H), 4,63 (1H).

ConiE^Císicões.....fmimareuticas (1) Cremes......tógicos %.....p/v a) Ingrediente activo 0, 25 b) Bu ti "Leno glicol 16,0 c) Glicerol 2, 5 d) Álcool cetoestearilico 10, 0 e) Monoestearina autoemulsionante 1, 5 f) Éter olelilico de polioxietileno (2) 5,0 g) Cera de abelha 3,0 h) Clorocrisol 0, 1

Agua destilada para perfazer 100, 0

Aquece-se a água até atingir 70° e dissolve-se o cloro cri sol (h)„ Funde.....se em conjunto (d), (e), (f) e (g), aquecendo-os até atingirem 70°., Adiciona.....se a mistura fundida a água sob agitação.. Dispersa.....se (a) numa mistura de (b) e (c) e mistura adiciona.....se a dispersão (aquecida até atingir 55°) á anterior.. Arrefece-se, sob agitação, até atingir 35°.. (2) Unauenta......Rara......os......olhos

Ingrediente act::i..vo P a r a f i n a I í q u i d a Parafi.na branca mo 1 e % p/v3, 0 25., 00 para perfazer 1.00, 0

Funde.....se a parafina branca rnole aquecendo-a até atingir 70°.. Dispersam-se os ingredientes activos na parafina liquida, aquece se a dispersão até atingir 55° e adiciona-se esta, sob agitaç;ao, a parafina branca rnole fundida.. Arrefece se, sob agitação, até atingir 35°.. (3) Gotas......oftálmicas 0, 2 0, 01 0, 88 100, 0

Ingrediente acti.vo Cloreto de benzalcônio Cloreto de sódio

Agua para preparação de injecçcíes para perfazer

Dissolve-se o ingrediente activo em água sob aquecimento.. Arrefece-se„ Dissolve-se o cloreto de benzalcônio e o cloreto de sódio.. Perfaz-se o volume com água.. Esteriliza-se a solução por filtração, recolhe.....se o filtrado e enchem.....se (assep- ticarnente) com a solução recipientes para gotas oculares estéreis adequados.. ( 4a) .Comprimida.....astaiDi^ roa/comprimido % o/v

Peso pretendido para.....o......núcleo: 300.......mg

Ingredien te activ o 33, 3 Amido de milha 16, 7 P o 1 i v i n i 1 p i r r o 1 i d o n a 0, 7 Glicolato de sódio amido 2, 3 Estearato de magnésio o, 7 Monohidrato de q.. b.. p/ perfazer 100, 0 •lactose

Passa~se o ingrediente activo e o 'amido de rnilho através de urn crivo de malha 40.. Mistura-se o amido de rnilho com o ingrediente activo e o rnonihidrato de lactose num misturador adequado., Prepara-se urna solução aquosa de polxvinilpirrolidona de modo a obter-se uma solução entre 5% e 10% p/v. Adiciona-se esta solução aos pós misturados e mistura-se até à granulação,. Utilizando um equipamento adequado, passa-se o granulado através de um crivo de malha 12. Secam.....se os grânulos num forno ou num secador com leito fluido,. Passam......se os grânulos através de um crivo de malha 1.6 e misturam-se com os grânulos o sódio amido glicolato e o estearato de magnésio previarnerrte passados através de um crivo de malha 60. Comprime-se com punçSes adequadas num aparelho de fabrico de comprimidos automático.. Os comprimidos podem ser revestidos corn urn revestimento polirnérico fino aplicado mediante as técnicas usuais de revestimento corn películas. Pode incluir-se urn pigmento no revestimento pelicular. ( 4b) Crirnprirnid o ,._.a d irn n ^ BSL· via oral ma/comprimido %JB/x Peso.....Ere;ben.didcL..Êara......o......núcleo.3()0......mg

Ingrediente activo 100 33, 3 Glicolato de sodio arnido 6 2, 0 Estear ato de rnagnésio 2 0, 7 Celulose q. b. p/ perfazer 300 a 100, 0 rn i eroeristai. i na

Passara-se o ingrediente aetivo e a celulose rnicrocris..... taliria através de um crivo de malha 40., Passam-se o sódio amido glicolato e o estear ato de rnagnésio através de urn crivo com malha 60,. Misturam-se simultaneamente os pôs num misturador adequado até a mistura ser homogénea.. Comprime.....se com punções adequado© num aparelha de fabrica de comprimidas automático. Os comprimidos podern ser revestidas com urn revestimento polirnérica fino aplicado mediante técnicas usuais de revestimento com películas. Pode incluir-se um pigmento no revestimento pelicular. (5) Capsula......administrav el,.....gcr......via......oral fflaZÉlÍífflprimido %......9.1 V. Peso......pretendido para P .„con.teuçjo:.. 25.0,., jsa I n g r ediente activo 100 40, 0 bstearato de magnésio 2 0, 8 tàlicoiato de sódio amido 13 5, 2 Lactose anidra q„ b„ p/ perfazer 250 a 100, 0

Passam-se todos as ingredientes por urn criva e rnistu..... ram-se num misturador adequado.. Enchem.....se cápsulas de gelatina aparelho s ' $ V> *V- duras de tamanho adequado com a mistura bisando um automático de enchimento de cápsulas.. (6) SusEen§iCL.aclmirii^ ......via......oral

Ingrediente activo Mono-oleato de sorfoitano Sucrose C a r b o x ::i.. rn e t i 1 c e I. u 1 o s e Hid r o x i fo e η z o a t o d e rn e t i I. q 1-1 i d r o x i b enz o a t o d e p r o p i 1 o Tampão citrato q. Coran te (facultativo) Ar orna ti. zan te (facultativo) Àgua destilada .% jsZid para perfazer 5,060, 0 3, 0 0, 150, 02 b.. p/ atingir pH 7, 0 q„ b.. c|„ fo. para perfazer 100, 0

Dissolvem-se a sucrose e os hidroxibenzoatos na maior parte da água sob aquecimento.. Arrefece-se e dispersa-se a carboximetil celulose ern parte da água, sob agitação. Mistura-se o xarope e o gel de carboximetil celulose, Dissolvern-se o mono-oleato de sorbitano e o tarnpão na dispersão, sob agitação. Dispersa-se o ingrediente activo finamente dividido na mistura resultante. Adicionam.....se o corante e o arornatizante, se necessário, Verifica-se o pH e ajusta-se se necessário. Perfaz-se o volurne da mistura e enche-se corn ela recipientes para soluçtllies adequados. (7) P6s (destinados a afo li cação externa) $.„.eZv

Ingrediente activo 3, ()

Dioxido de Silicone 2, 0

Amido de milho para perfazer 1.00, 0 -% ' " i. .sí^·'

Misturam-se o ingrediente activo passado por um crivo, α dióxido d© Silicon© e a amido de milho num misturador mecânico adequado.. Enchem-se com a mistura em pó resultante recipientes para pôs adequados. (8) In.ieccãQ......intravg»nosa %_jeZv 1, o 0, 80 1.00, 0

Ingrediente activo Cloreto de sódio

Hidróxido de sódio p/ atingir pH 10,5

Agua p/ preparação de injecçdes p/ perfazer

Dissolve-se o cloreto de sódio em água.. Dispersa-se o ingrediente activo na solução e dissolve-se mediante o ajustamento do pH com uma solução de hidróxido de sódio. Perfaz.....se o volume e esteriliza-se por filtração através de membrana. Enchem-se assepticamente ampolas de vidro com a solução e selam— —se. (8 ) In jecção ..ÍQ&avMlBgâ-^ggádãLJB^^ ESH-JiEãSSa

Ingrediente activo 100 mg

Hidróxido de sódio para atingir pl-l 10, 5

Dispersa-se o ingrediente activo em água & dissolve-se por ajustamento do pH com urna solução de hidróxido de sódio.. Perfaz—se o volume de modo a obter uma solução do ingrediente activo contendo 10 mg/rnl. Esteriliza-se mediante filtração através de uma membrana e enchem.....se frascos de vidro com 10 ml de capacidade.. Seca.....se o conteúdo dos frascos por congelação. -\ -.· -\ -.· sobre elasi invólucros de

Aplicam·-·se tampas de borracha e, alumio io.

Nos exemplos farmacêuticos atrás descritos o ingrediente activo é o Composto A..

Claims (1)

1. *· í f- ^ \ REIVINMÍCACCESj: 1§ Processo para a preparação cie [ IR—· (1(5, 3®, 415))-5..... .....L (E).....2.....br orna vinil ].....1-- [ 3.....h:;i..droxi”-4- (hidroxirnetil )-l-ciclopentil~ .....2, 4(11-1, 3H)-pirirnidinadiana, dos seus sais e solvatos e derivados

   farrnaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender D tratamento do isórnero IR de um composto de formula (II)

   (II) R2 O 1 ? Ώ ou de um seu sal (ern que R'"V R e R‘", que podem ser iguais nu diferentes,, representam átomos de hidrogénio ou grupos protento res) com um agente cie bromação, seguido, sempre que necessário pela remoção cie quaisquer grupos protectores presentes; tendo como passos subsequentes facultativos a formação rir? sal e a conversão num derivado farrnaceuticamente aceitãve] cln produto da reacção atrás referida.. 2§ - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o agente de bromação ser urna M-brorno-arnida ou urna W ····· b r o rn o - 1 rn i d a.. 3ã -· Processo de acordo com as Reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a bromação se efectuar na presença de urna base.. i·' -ν·

   4 a rizado por a - Processa de acordo com a Reivindicação 3. base ser urn bicarbonato de rnetal. alcalino.. caracte- 5§ ..... Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi cações precedentes, caracterizado por o agente de bromaçao ser a N.....bromosuccinimida e a bromaçao se efectuar no solvente N, N.....dirne..... tilforrnamida.. 8Ê ..... Processo de preparação dos isòmeros IR dos cornpoí tos de formulas (II), (III), (IV) e (V): or 1

   (Π) R2 Õ

   em que R'^", e R'"^ são como aivberiormente definido© e R"' é grupo protector de oaKboxilo caracterizado por:: a) formula (II), isõmero IR de b) para a preparação do isõmero IR de um composto formula (III), se proceder â reacçao de um isõmero IR de composto de formula (IV), com um éster de acido acrílico: um para a preparação do isõmero UR doa um composto se proceder â desprotecção do grupo carboxilo de um composto de formula (III); ou de um de um \ ? \ ? Cv> s ' ^ ‘ο CH9=CHC02R4 ern que R4 é corno previamente definido:; ou c) para a preparação do isõrnero IR de uni composto cie formula (IV), se proceder a reacçao de urn isõrnero .LR cie mn composto de formula (V), com iodo; ou d) para a preparação do isõrnero IR de urn composto cie fórmula (V), se proceder â reacção de urn isõrnero IS de um composto de fórmula (VI):

   R 5 O (VI.) „1 ,6 em que R e como previamente definido e R'"* e são grupos protectores de rnodo a converter o grupo 6’ —OH num grupo separavei r ern o vivei por redução, seguido de redução do referido composto para substituir o grupo separável por urn ãtorno de hidrogénio, seguido, se desejado, por remoção de um ou rnais dos grupos protectores presentes. ?- ""· Processo de preparação dos isõrnero© IS dos compostos de formulas (VI), (VII) e (VIII):

   R 1 5 6 em que R"", R e R ' são como previamente definidos

   e OR represen a ri lo, hetero ta urn grupo OC(=S)OR'?, ern que é alquilo 0.., --0,.,, 1 b a r i 1. o o u a 1 q u ::i. 1 C., -- Cr, a r 11 o) .1. b cara c t e r i. z a d o p o r:: t

   formula (VI), se proceder à reacção do isórnero 1.S de um composto de fórmula (VIII), com um composto de fórmula (IX):: OR 1

   H em que R"" é como previarnente definido:; ou b) para a preparação do isórnero IS de um composto de fórmula (VII), se proceder ã reacção do isórnero IS de um composto de fórmula (VI), com um composto de fórmula:: HalC(=S)0R7 7 em que Hal e um a tomo de hal o 9© π xo e R e como previarnente definido:; ou c) para a preparação do isórnero IS de um composto de formula (V.I..I.I), se proceder à introdução de um grupo protector num isórnero XS de um composto de fórmula (X):: ern que

   como HÕ previarnente definido.

   - ‘ ΟN - 8§ - Processo para a preparação dei . .medicamento para o tratamento ou profilaxia de infecçoes provocadas por Herpetovi··-· ridae num ser humano, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto de acordo corri a Reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato fisiologicarnente aceitável, ou um seu derivados farmaceuticamente aceitável, juntarnente, se desejado, com um ou rnais veículos ou excipientes fisiologicarnente aceitáveis..

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CT0R CORDON, 10-A 3.° 1200 USBOA