PT95317A - Processo para a obtencao de um novo composto tiazol destinado - Google Patents

Processo para a obtencao de um novo composto tiazol destinado Download PDF

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Description

10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30
Refs JL/PE-1782 0 presente invento refere-se a um processo para a obtenção de um novo composto tiazol desti_ nado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais. Mais particularmente, refere-se a derivados de tiazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que apresentam uma actividade anti-úlceras e antagonismo ao receptor de H^, processos para a sua preparação, uma composição farmacêutica que compreende os mesmos e um método para o tratamento de úlceras, nos seres humanos e nos animais. Consequentemente, um objecto do presente invento é proporcionar novos derivados de tiazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem actividade anti-úlceras e antagonismo ao receptor de . Outro objecto do invento é propor cionar processos para a preparação dos referidos derivados de tiazol e seus sais. Um outro objecto do presente invento é proporcionar uma composição farmacêutica compreen dendo, como ingrediente activo, os referidos derivados de tiazola ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ainda um outro objecto do presente invento é proporcionar um método terapêutico para o trja tamento da úlcera, nos seres humanos e nos animais. Os derivados de tiazol do presente invento são novos e podem ser representados pela"seguin te fórmula geral (i): R2NH·
kC = N
Y-A-R r3nh 1 35 ίο 15 6-?.6θ6
Ref: JL/PE-1782 em que R é amino que pode ter substituinte(s) adequados, hidroxi, halogéneo, ciano, acilo, tio, he terocíclico, grupo heterocíclico ou um grupo da fórmula
N-R -c-β
em que R R-
R
Mod. 71 -20.000 «x. - 90/08 20
R I hidrogénio, ciano, acilo, e é amino ou alcoxi inferior, e Ir são, cada um deles, hidrogénio, acilo ou alquilo inferior que podem ter halogéneo; ou 3 e R encontram-se ligados entre si para formarem alquileno infe
ou -NOt em que R é hidrogénio ou halogéneo e A é alquileno fixado ou inferior, 25 desde que quando R"^ é amino que pode ter subs-tituinte(s) adequados e 30 A I vínculo; ou ^ é alquil-tioureído e A é alquileno inferior, então R6 35 Y seja
V = 2 = 62.6O6
Ref: JL/PE-1782 0 composto objecto (i) ou um seu sal pode ser preparado por processos conforme ilustrados nos seguintes esquelas de reacção.
Procesèo 1
R2NH C=N-C-NH. 10 X^OHgCO-Y-A-R1 r3nh (II) (III) ou um seu sal 15
Mod. 71 - 20.000 ex. · M/08 20 25 ou um seu sal
R2NH C=N- $r-
-Y-A-R r\th
(D ou um seu sal
Processo 2 30
Y-A-R
Eliminação do grupo protector amino -^ ou um seu sal = 3 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. · 90/08 20 25 30 35 62.606 Ref: JL/PE-1782
Processo 3
R2NH r3nh r2nh. r\tH' ,C=N- N- -Y-NH, C=N · (1-2) ou um seu sal N- -Y-A-NH,
Acilação •-^ (1-2) ou um seu sal
Processo k r2nh r\th r2nh r3nh _y_a-r; Ό-Ν- (1-3) ou um seu sal N- -Y-A-NH, (RI)oc=Z-R8 C=N - (1-2) ou um seu sal b = a' 2 (IV) 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.6O6 ' Ref; JL/PE-1782
Processo 5 ' r2nh r\th
Z-R
Y-A-NHCR (τ-b) ou um seu sal N- Z-R7 8
-Y-A-NHCR H-Rl C=N- (1-if) ou um seu sal r2nh
R^NH (V) N- Z-R -Y_A-NHCr7 8 ' C=N" (1-5) ou um seu sal 5 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.606 Refs JL/PE-1782
Processo 6 R9 - X2
R2NH R3NH''
Processo 7
R2NH r3nh/ N- -Y-A-NH, (VI) C=N- (1-2) ou um seu sal r2nh
R3NH N- Y-A-NHR' C=N‘
N-CN ---Y-A-NHC-R'\7\ (1-6) ou um seu sal R10NHNH, (VII) C=N- (1-7) ou um seu sal = 6 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.6O6 Ref* JL/PE91782 \
r^neT
Processo 8 r2nh \ ,C=N- NH,
R2NH
(1-8) ou um seu sal
NH
R3NH
Processo 9 N_
í I coch2sc-a-r
Fecho do anel -^ (viii) ou um seu sal
R2NH r3nh/
2 N R NH C=N-
N
-N . C=N* (1-9) ou um seu sal C0CH2X- -A-R" h2n-c-a-r“
R3NH (X) ou um seu sal / = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/08 20 25 30 62.6O6 Ref: JL/PE-1782
Processo 10
R2Í?H R3NH" r2nh r^nh" N. Jí C=N-
N-CN
_A-R (I“9) ou um seu sal N- -Y-A-C-NH,
Hidrólise C=N- (1-10) ou um seu sal C-C0NH, r2nh r3nh' N.
Y-A-C-NH C=N- (1-11) ou um seu sal 8 35 12 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. - 70/08 20 25 30 62.6O6 Ref: JL/PE-I782
Processo 11 r2nh r3nh
Processo 12
N-R N_ Y-A-NH, r1;l-ch C=N- 'ΈΓ (XI) (1-2) ou um seu sal r2nh r3nh
N-R 12
Y-A-NH-CH C=N- (1-12) ou um seu sal r2nh r\th N-
Y-A-CN
13 R J0H C=N- (1-13) ou um seu sal (XII) 9 = 35 13 10 15
Mod. 71 · 20.000 ·*. - 90/08 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782
R2NH r\th'
Processo 13
R2NH r3nh'
NH
N
-Y-A-C-OR G=N- ,C=N- ou um seu sal
NH N-
-Y-A-C-OR (1-1*0 ou um seu sal 13
NH2-R lk (XIII) ->
N-R lk
Y-A-C-NH, (1-15) ou um seu sal 10 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
(xvi) ou um seu sal R2NH a
-Y-A-R r\h ' C=N —(1-17) ou um seu sal 11 35 62.606
Ref: JL/PE-1782 1 Processo 16 5 10 15 r2nh r\th :c=n
Y-A-C-OR
NHII 13
Hidrólise -> (1-14) ou um seu sal
Mod. 71-20.000 βχ. - 70/08 20 r2nh
R^NH
25
Processo 17 r2nh N-
Y-A-C02R 13
AmidaçSo ;.c=n. r\th' (1-18) 30 ou um seu sal 35
RfcNH
R3NH
Y-A-C0NH2 (1-19) ou um seu sal 12 15 10 15
Mod. 71 - 20.000 ax. - 90/08 20 25 30
35 15 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
35 10 15
Mod. 71 - 20.000 «χ. - 90/08 20 25 30 62,6o6 Refs JL/PE-1782
Processo 22
R2NH r3nh'
N
Y-A-R C=N - {X-2k) ou um seu sal
Processo 23 r2nh r\~H'
Acilação 2 R.7NH b
,C=N N-
Y-A-R h2n' N- (1-26) ou um seu sal Y-A-C0NHL Desidratação
C=N (1-19) ou um seu sal 13 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08 20 25 30 35 62.606 Ref: JL/PE-1782
Processo 2h r2nh
3 R JNH P2nh r\th
R2BH r\th'
Processo 25 r2nh r3nh‘ N"
-Y-A-CN ,C=N- ‘.C=N- (1-27) ou um seu sal N- (1-28) ou um seu sal
. C=N N‘
Y-C02R 16
Redução
N y-ch2oh (I-29) ou um seu sal -Y-A-0H Halogenação C=N- (1-30) ou trm seu sal = 16 = 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 5Ό/08 20 25 30 62.6θ6 Ref: JL/PE-1782
Processo 26 r2nh r3nh r2nh R3NH'
Processo 27
R2NH r3nh
y-a-r. (1-31) ou um seu sal N-
Y-A-R "C=N- H-Rj (XVIII) (1-31) ou um seu sal C=N- N- Y-A-R" (1-32) ou um seu sal N_ .y-ch9oh
Oxidação ;c=n- (1-29) ou um seu sal = 17 = 35 -5>- 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.6O6 Ref: JL/PE-1782
Processo 28
R2NH r3nh
R2NH r3nh
Processo 29
R2NH r3nh r2nh r3nh'
' C=N N-
- Y-CHO ' C=N- N- (1-33) ou um seu sal (1-13) ou um seu sal
; C=N
Y-A-CN
Hidrólise N. Y-A-CONH, (1-19) ou um seu sal
C=N N-
Y-A-R M-R1 S (XIX)-> (1-31) ou um seu sal = 18 = 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
35 62.606 Refí JL/PE-1782
R2NH r\tH' C=
A-R 10 15
Mod. 71-20.000 ex. - 5Ό/08 20
Processo 32 25
Eliminação do grupo amino protector-> (1-37) ou um seu sal
(1-38) ou um seu sal 12 3 4 5 6 em que R , R , R , R , R , R , Y e A são cada um deles conforme definido acima 1 R e amino protegido 3. R^ é acilamino, o 20 30 1 5 10 15 62.606 Ref: JL/PE-I782
e e
e e
e S
e e
a acilamino com hidroxi protegido,
Mod. 71 - 20.000 tx. - 90/08 20 25 30 e
e
-D10 ' R e„11 . R eR12 é R13 é R1^ é R15 é R16 é X1 é X~ e acilamino com hidroxi, halogéneo tio heterocíclico imido, acilamino com amino protegido, acilamino com.amino, alquilo inferior que pode ter halogéneo, acilo, halogéneo, alquilo inferior ou hidroxi protegido, amino que pode ter suhstituinte(s) adequado (s) , hidrogénio, ciano, nitro ou acilo, um suhstituinte adequado em R^ conforme definido acima, hidrogénio ou alquilo inferior, hidroxi protegido, acilo, alquilo inferior, acilo ou ciano, alquilo inferior, alquilo inferior, resíduo ácido, resíduo ácido ou hidroxi protegido, 21 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 25 62.606 Ref: JL/PE-^1782 χ3 * e resíduo ácido, z * e N ou CH, Q e alquileno inferior e M + e metal alcalino.
Nas descrições acima e subsequentes da presente especificação, exemplos adequados das várias defd, nições a ser incluídas no âmbito do invento são explicadas em pormenor no que se segue. 0 termo "inferior” pretende-se que signifique um grupo com 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmeri te 1 a 4 átomos de carbono, a menos que seja dito de outra forma. "Alcoxi inferior” adquado pode incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi e semelhantes. "Alquiltio inferior” adequado pode incluir metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butil-tio, isobutiltio, terc-butiltio, hexiltio e semelhantes. "Resíduo ácido" adequado pode incluir halogéneos tais como cloro, bromo, fluoro e iodo. "Zlquileno inferior" adequado e parte 2 3 alquileno inferior formado por encadeamento de R e R pode ser recto ou ramificado tal como etileno, metileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentarnetileno, hexametileno e semelhantes, em que o preferível á C1-C, al-quileno e o mais preferível é metileno e etileno. "Amino que pode ter substituintes adequados" é um amino convencional utilizado no campo da farmacologia e pode incluir amino, mono ou di(inferior)alquil-amino (por exemplo, metilamino, dimetilairiino, etilamino, 22 30 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 62.6O6 Ref: JL/PE-I782 butilamino, etc.), alcenilamino inferior (por exemplo, vinilamino, propenilamino, etc.), alquinilamino5inferior, (por exemplo, etinilamino, propinilamino, etc,), hidro-xi(inferior)alquilamino (por exemplo, hidroximetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, etc.), alcoxi inferior (inferior) alquilamino (por exemplo, metoximetilami-no, etc.), mono ou di(inferior)alquilamino(inferior)alquilamino (por exemplo, metilaniinometilamino, dimetil-aminoetilamino, etc.), amino protegido tal como acilami-no, em que acilo é conforme mencionado abaixo, amino he-terocíclico, em que o grupo héterocíclico é conforme mencionado abaixo, ciclo(inferior)alcenilamxno que pode ter um ou mais, preferivelmente um a três substituintes adequa dos tais como amino e oxo / por exemplo (l-amino-3, -dioxo-l-ciclobuteno-2-il)amino, etc. 7» imino (por exemplo succinimido, ftalamido, etc.), um grupo da fórmula:
Z-R 8
-NHC-R g em que R e Z são cada um deles conforme definido acimae ri 25 R1 é hidrogénio, alquiltio inferior, hidroxi pro·· tegido ou.; amino que pode ter substituinres adequado s, cada um dos quais é conforme mencionado acima ou abaixo e semelhantes. 30 "Alquilo inferior” adequado pode ser recto ou ramificado como seja metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo ou semelhantes, em que o preferível é alquilo G^-C^ e o mais preferível é metilo ou etilo. *···*···· = 23 = 35 110 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 62.606 Ref: JL/PE-1782 - "Adio" adequado e o grupo acilo no termo "acilamino" pode incluir carbamoilo, tiocarbamoilo sulfamoilo, um acilo alifático substituído por grupos ou heterocíclicos derivados de ácido carbâmico, sulfónico, carboxílico ou carbónico e os seus ácidos tio. 0 acilo alifático pode incluir acilos insaturados, acíclicos ou cíclicos, tais como. alcanoilo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloi- * lo, hexanoilo, etc.), alcanosulfonilo inferior (por exemplo, mesilo, etanosulfonilo, propanosúlfonilo, etc, alcoxicarbonilo inferior (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarboni-lo, etc.), alquenoilo inferior (por exemplo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, etc.), (C^-C,^)-cicloalcanocar-bonilo (por exemplo, ciclopropanocarbonilo, ciclopenta-nocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, ciclo—heptanocarboni-lo, etc.), alcoxalilo (por exemplo, metoxalilo, etoxa-lilo, etc.), alcanoilcarbonilo inferior (por exemplo, pi-ruvoilo, etc.) e semelhantes. O acilo aromático pode incluir aroilo (por exemplo, benzoilo, nitrobenzoilo, toluilo, xiloi-lo, etc,), arenosulfonilo (por exemplo, benzenosulfo-nilo, tosilo, etc.) e semelhantes. 0 acilo aromático pode incluir aroilo (por exemplo, benzoilo, nitrobenzoilo, toluilo, xilui-lo, etc.), arenosulfonilo (por exemplo, benzeno sulfoni-lo, tosilo, etc.), e semelhantes. 0 acilo heterocíclico pode incluir car-bonilo heterocíclico (por exemplo furoilo, tenoilo, ni-cotinmoilo, 1-oxonicotinoilo, isonicotinoilo, tiazolil-carbonilo, tiadiazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, 2k 35
*1 I í i 15 62.6O6Ref: JL/PE-1782 morfolinocarbonilo, etc.), e semelhantes. 0 acilo alifático substituído por grupo (s) aromático(s) pode incluir fenil(inferior)alcanoilo (por exemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenil-hexa-noilo, etc.), fenil(inferior)alcoxicarbonilo (por exemplo, benziloxicar-bonilo, fenotiloxicarbonilo, etc.), fenoxi(inferior)al canoilo (por exemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.) e semelhantes. 0 acilo alifático substituído por grupo (s) heterociclico(s) pode incluir tienilacetilo, imi-dazolilacetilo, furilacetilo, tetrazolilacetilo, tiazo-lilacetilo, tiadiazolilacetilo, tienilpropionilo, tiadia zolilpropionilo, tiadiazolilpropionilo e semelhantes.·
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
Estes grupos acilo podem ainda ser subs tituídos por substituintes adequados, tais como hidroxi, amino, guanidino, carboxi, alquilo inferior (por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.), alcenilo inferior (por exemplo, vinilo, alilo, etc.), halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, iodo, fluoro), alcoxi inferior (por exemplo metoxi, eto-xi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.), alcoxicarbonil inferior)alcoxi (por exemplo, meto-xicarbonilmetoxi, etc.), alquiltio, inferior (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butil-tio, pentiltio, hexiltio, etc.), alquiltio(inferior)-heterocíclico (por exemplo, futilmetiltio, tiazolilmetil-tio, etc.), alquilsulfinilo(inferior)heterocíclico (por exemplo, furilmetiltilsulfinilo, tiazolilmetilsulfinilo, etc.), nitro, acilo conforme mencionado acima, amino protegido em que a parte protectora amino pode ser a mesma que as indicadas (por exemplo, fe-nilo, etc.), aroilo (por exemplo, benzoilo, etc.), ari- = ?5 = 35 1 10 15
Mod. 71 - 20,000 ex. - Í0/08 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782 loxi (por exemplo, benziloxi, toliloxi, etc.), hidroxi protegido (tal como aciloxi, por exemplo, alcanoiloxi, inferior (por exemplo, formiloxi, acetiloxi, propioni-loxi, butiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloi-loxi, hexanoiloxi, etc.), alquilamino inferior (por e-xemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, etc.), grupo amino protector conforme mencionado acima e semelhan tes e o acilo preferível que tem mais substituintes pode ser inferior alcoxi(inferior)alcanoilo (por exemplo, me-toxiacetilo, etc,), alcanoiloxi inferior(inferior)alcanoilo (por exemplo, acetoxiacetilo, acetoxipropionilo, etc.), alquilcarbamoilo N-inferior (por exemplo, N-metil carbamoilo, etc.), alquilcarbamoilo N-inferior (por exemplo,' N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcar-bamoilo, N-ixopropilcarbarnoilo, etc.), aroiltiocarbamoilo (por exemplo, benzotiocarbaraoilo, etc.) heterociclico(inferior)alquiltio(inferior)alcanoilo (por exemplo, furilmetiltioacetilo, etc.), alquiltiocarbamoilo N-inferior (por exemplo, N-metilcarbamoilo, etc.), halo-(inferior)alcanoilo (por exemplo, trifluoroacetilo, etc,), hidroxi(inferior) alcanoilo (por exemplo, hidroxiacetilo, etc.), hidroxi(inferior) alcanoilo (por exemplo, hidroxiacetilo, etc.), amino(inferior) alcanoilo (por exemplo, aminoacetilo, etc), inferior alquilamino(inferior)alcanoilo (por exemplo, dimetilamino-acetilo, etc), inferior alquiltio(inferior)alcanoilo (por exemplo, metiltioacetilo, etc,), inferior alcoxicarbonil(inferior)alcoxi(inferior)alcanoilo (por e-xertiplo, metoxicarbonilmetoxiacetilo, etc,), N-inferior aicoxicarbonilamino(inferior)alcanoilo (por exemplo, N-t--butoxicarbonilaminoacetilo, etc.), alquilo inferior(c^--C„)-cicloalcanocarbonilo (por exemplo, metilciclopropano- = 26 = 35 5 10 15
Mod. 71 -20.000 βχ. - 90/08 20 25 62.6ο6 Ref: JL/PE-1782 carbonilo, etc.), N-aminocarbonilo, N-guanidinocarba-moilo, N-inferior alquilsulfamoilo (por exemplo, N-metil-sulfamoilo, etc.). "Grupo heterocíclico" adequado e porção heterocíclica nos termos "amino heterocíclico" e "tio heterocíclico" pode incluir um grupo saturado ou insatura-do, monocíclico ou policíclico heterocíclico contendo pelo menos um hetero átomo tal como um átomo de oxigénio, enxofre, azoto e semelhantes. Grupo heterocíclico especialmente preferível pode ser um grupo aromático heteromonocí-clico com 5 ou 6 membros (por exemplo, pirrolilo, imidazo-lilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, tia-diazolilo, etc.), grupo heteromonocíclico alifático com 5 ou 6 membros (por exemplo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, pipexa-zinilo, etc.), grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzimidazo-lilo, etc.), grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzotiazolilo, benzo-isotiazolilo, benzo-tiadiazolilo, etc.), e semelhantes. A porção heterocí-ciica assim definida pode ter substituintes adequados tais como amino, oxo, halogénio, como cloro, alquilo inferior conforme definido acima e semelhantes. Exemplo preferível de tais grupos são triazolilo com amino e alquilo inferior (por exemplo, 3-amino-l-metil-lH-triazol-5-il, etc.), triazolil com amino (por exemplo, 3—amino-lH—tria-zolilo-5-il, etc.), benzo-isotiazolilo com oxo (por exemplo, 1,1-dioxobenzoisotiazolilo, etc.).
Grupo protector amino no termo "amino protegido" pode incluir os anteriormente mencionados aci-lo, ar(inferior)alquilo (por exemplo, metoximetilo, 1- -m.eti 1-1-metoxietilo , me toxipropilo , etc.), tetrahidro- 30 1 62.606
Ref: JL/PE-1782 etc.), alquilo etc.) e seme- piranilo, arilo (por exemplo, fenilo, inferior (por exemplo, metilo, etilo, lhantes. bromo, "Halogenio" fluoro e iodo. adequado pode ser cloro, 15
Mod. 71 - 20.000 ex. 90(08 20 25 30 "Alquilo inferior" que pode ter halo-géneo" pode incluir alquilo inferior conforme referido a-cima, mono ou di ou tri-halo(inferior)alquilo tais como trifluoro(inferior)alquilo (por exemplo, trifluorometilo trifluoroetilo, etc.) e semelhantes. "Imido" adequado pode incluir succini-rnido, ftalimido e semelhantes. "Alcilamino com hidroxi protegidoV adequado pode incluir acilamino conforme acima referido, o qual é substituído por um hidroxi protegido conforme exem plificado acima, por exemplo, hidroxi(inferior)alcanoil-amino protegido tal como alcanoiloxi(inferior)alcanoil-amino inferior (por exemplo, acetoxiacetilamino, etc.) e semelhantes. "Acilamino com hidroxi" adeuado pode incluir acilamino conforme mencionado acima que e substituído por hidroxi, por exernplo, hidroxi(inf erior) alca-noilamino (por exemplo, hidroxiacetilamino, etc.) e semelhantes. "Acilamino com amino protegido" pode incluir acilarninoco ^conforme acima mencionado, que e substituído por um amino protegido conforme exemplificado acima, por exemplo, amino(inferior)alcanoilamino protegido tal corno alcoxicarbonilamino(inferior)alcanoilamino inferior fpc.r exemplo, t-butoxicarbonilaminoacetilamino , etc.) e semelhantes. = 28 = 35 10 15
Mod. 7Í - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.606 Hef; JL/PE-1782 "Acilamino com amino" adequado pode incluir acilamino conforme referido acima, o qual é substituído por amino, por exemplo, amino (inferior)alcanoil-amino (por exemplo, aminoacetilamino, etc.) e semelhantes. "Metal alcalino" adequado pode inclui:' sódio, potássio e semelhantes. Alquiltioureido inferior" adeuado pode incluir 3-inferior alquiltioureido (por exemplo, 3--tnetiloureído, etc.) e semelhantes. Sais farmacologicamente aceitáveis ad-auados do composto objecto (i) são sais não tóxicos conven cionais e incluem um sal de adição de ácido orgânico (por exemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, ben-zenosulfonato, etc.), um sal de adição de ácido inorgânico (por exemplo, cloreto, brometo, sulfato, fosfato, etc.), um sal com um amino ácido acídico (por exemplo, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico, etc.), e semelhantes. Relativamente aos sais dos compostos (I - l) a (I - 38), (II), (III), (Vlll), (ix), (x), (XIV), (XV) e (XYl) nos Processos 1 a 32, deve notar-se que esses compostos estão incluídos no âmbito do composto (l) e consequentemente os exemplos dos sais desses compostos devem ser referidos aos exemplificados para o composto objecto (l). Particularmente, as formas de realiza ção preferidas de R , R conforme segue. 2 R-
R R'
R Y e A são é amino, mono ou di(inferior)alquilamino,-(por exemplo, dimetilamino, etc.), acilamino, por exemplo, xareído, alcanoil-amino inferior (por exemplo, formilamino, ace-tilarnino, propionilnmino, butirilamino, iso-butirilamino, pivaloilamino, etc.), 35 1 5 10 62.6O6 Ref: JL/PE-1782
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(06 20 25 30 alcoxicarbonilamino inferior (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, butoxicarbonilamxno, isobutoxicarbonilamino, butoxicarbonilamxno, isobutoxicarbonilamino, etc.), alquilsulfonilamino,inferior (por exemplo, mesilamino, etc,), alcoxi(inferior)alcanoilamino inferior,(por exemplo, metoxiacetilamino, etc), mono ou di ou tri-halo(inferior)alcanoilamino, (por exemplo, trifluofOacetilamino, etc.), hidroxi(inferior)alcanoilamino (por exemplo, hidroxiacetilamino, etc.), hidroxi(inferior)alcanoilamino protegido tal como alcanoiloxi(inferior)alcanoilamino inferior (por exemplo, acetoxiacetilamino, acetoxi-propionilamino, etc.), amino(inferior)alcanoilamino (por exemplo, ami-noacetilamino, etc.), amino(inferior)alcanoilamino protegido tal como alcoxicarbonilamino(inferior)alcanoilamino inferior (por exernplo, t-butoxicarbonilaminoace-tilamino, etc.), alcoxicarbonil(inferior)alcoxi(inferior)alca-noilarnino inferior (por exemplo, metoxicarbonil-metoxiacetilamino (por exemplo, rnetiltioacetami-no , etc.), alcanoil(inferior) alcanoilamino (por exernplo, acetilpropionilamino, etc.), mono ou di (inferior) alquilarnino (inferior) alcanoilamino (por exemplo, dimetilarninoacetilami-no, etc.), heterocxclico(inferior)alquiltio(inferior)alca- 30 = 35 - 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 20 25 30 62.6θ6 Ref: JL/PE-1782 noilamino tal como heteromonocxclico(inferior)al-quiltio(inferior)alcanoilamino de 5- ou 6-mem-bros (por exemplo, furilmetiltioacetilamino, etc.) , alquilureído inferior tal como 3-inferior alquil-ureído (por exemplo, 3-metilureído, s-etilureído 3-propilureido, 3-isopropilureído, etc,), alquiltioureído inferior tal como 3-inferior alquiltioureído (por exemplo, 3-metilourexdo, etc.), ciclo(inferior)alcanocarbonilamino (por exemplo, ciclopropanocarbonilamino, ciclopentanocarbonil-amino, ciclohexanocarbbnilamino, cicloheptano-carbonilamino, etc.), alquilciclo(inferior)alcanocarbonilamino inferior (por exemplo, metileiclopropanocarbonilamino,etc.> hetetoxicliocarbonxlamino tal como heteromonociclicocarbonilamino de 5- ou 6-mem-bros (por exemplo, furoilamino, nicotinoilamino, etc.), ciclo(inferior)acenilamino com amino e oxo (por exemplo, aminodioxociclobutenilamino, etc.), imido (por exemplo, ftalimido, etc.), amino heterocíclico, por exemplo, opcionalmente amino heteromonocxclico 5- ou 6-fundxdo com ben-zeno que pode ser substituído por um ou mais subs-tituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, amino e oxo tais como trxazolil^ amino substituído por amino (por exemplo, 3-amino triazolilamino, etc.), triazolilarnino substituído por amino e alquilo inferior (por exemplo, 3-amino-l-metiliriazolil-amino, etc.), e benzoisotiazolilamino substituído por oxo (por exemplo, 1,1-dioxobenzoisotiazolilamino, etc.), 31 = 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 e*. - 90/08 20 25 30 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 2-ciano-3~inferior,alquilguanidino (por exemplo, 2-ciano-3-metilguanidino, etc.), 2-inferior alcanosulfonxl-3-inferior alquxlgua-nidino (pon exemplo , 2-metanosulf onil-3-metil-guanidino, etc.), , 2-inferior alcanosulfonxlguanidino (por exemplo, 2-etanosulfonxlguanidino, etc.), (1-inferior alquilamxno-2-nitrovinxl)amino (por exemplo, (l-metilamino-2-nitrovinil)amino, etc.), hidroxx; halogéneo (por exemplo, cloro^ etc,; ciano; acilo, tal como carbamoilo, aminocarbamoilo, guanidinocarbamoilo, alcoxicarbonil inferior (por exemplo, metoxicarbonilo, etxoicarbonilo, etc.), e alcanoilo inferior (por exemplo, formilo, etc.), tio heterociclo tal como tio heterocxclico condensado insaturado contendo l.a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzimidazoliltio, etc.), grupo heterocxclico por exemplo, grupo hetero-monocxclxco com 5“ ou 6-membros tais como tria-zolilo substituído por amino (por exemplo, 3--aminotriazolilo, etc.); ou um grupo da fórmula:
N-R k
-C-R 5 em que
R é hidrogénio; ciano; ou 32 = 35 1 62.606
Ref: JL/PE-1782 5 10 15
R
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 50/06 20 o R*~
Y acilo tal como carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonil inferior (por exemplo, mesilo, etc.) e mono ou di(inferior)alquilsulfamoilo (por exemplo, metilsulfamoilo, etc.); e ' R'* é amino; ou alcoxi inferior (por exemplo ,r metoxi, etc.); é hidrogénio; acilo tal como alquilcarbamoilo inferior (por exemplo, metilcarbamoilo, etc.), alquilo inferior que pode ter halogéneo tal como alquilo inferior (por*exemplo, me tilo, etc.), mono ou di ou tri-halo(inferior)alquilo (por e-xemplo, trifluoroetilo, etc.);,. yf'' é hidrogénio; ou 3 e R estão encadeados entre si para formarem álquileno inferior (por exemplo, etileno, etc.); e
R 6 ou
em que R^ é hidrogénio,ou halogéneo (por exemplo, cloro, etc.); e 25 A é ligação; ou álquileno inferior (por exemplo, metileno, etileno, etc.); desde que 30 quando é amino que pode ter substituintes adequados e A é ligação; ou R^" é alquil tioureído inferior e A é álquileno inferior , 33 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/06 20 25 30 62.6θ6Ref: JL/PE^1782 Y seja
em que R é conforme definido acima. Os processos para a preparação dos com postos objecto (i) do presente invento são explicados a seguir, pormenorizadamente.Processo 1 ’ 0 composto objecto (i) ou um seu sal pode ser preparado por meio da reacção do composto (li) ou um seu sal com o composto (xix) ou um seu sal. Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, como o acetato de metilo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetra-hidrofurano, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dioxano, água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), ácido acético, ácido fórmico, etc. ou uma sua mis tura. A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada de frio para quente . Processo 2 0 composto objecto (l-2) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (i-l) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo amino protec-tor. Um método adequado para esta reacção de eliminação pode incluir urna reacção convencional tal = 3^ = 35 15 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 20 25 30 62.606 Ref; JL/PE-1782 como hidrólise, redução ou semelhantes. A hidrólise é preferivelmente levada a efeito em presença de uma base ou de um ácido.
Uma base adequada pode incluir, por exemplo uma base inorgânica tal como hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidróxido de metal alcalino terroso (por e-exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.) carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), carbonato de metal s alcalino terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), carbonato de metal alcalino (por exemplo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), acetato de metal alcalino (por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, etc.), fosfato de metal alcalino terroso (por exemplo, fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc,), fosfato hidrogenado de metal alcalino (por exemplo, fosfato de hidrogénio, dissódio fosfato de hidrogénio dipotássio, etc,), amónia ou semelhantes e uma base orgânica tal como tri(inferior)alquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo- ~/“h, 3,07non-5-ona , 1,4-diazabiciclo/ 2,2,2_7octano, 1, S-diazabiciclo/-^ jíf· j 0 /-undeceno-5 ou semelhantes. A hidrólise com utilização de uma base é frequentemente levada a efeito em água ou num solvente hidrófilo orgânico ou numa mistura desses solventes. 0 ácido adequado pode incluir um ácidc orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, áci do propiónico, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc. A presente hidrólise é geralmente efec tuada num solvente orgânico, água ou uma mistura desses solventes. 35 35 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - ?0/0β 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-I782 A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada de morna para quen te.
Processo 3 0 composto objecto (l-3) ou um seu sal pode ser preparado por meio da reacção do composto (l-2) ou um seu sal com um agente acilador. 0 composto (l-2) pode ser usado sob a * forma de um derivado reactivo convencional no grupo amino. 0 agente acilador pode ser representado pelo composto da fórmula: R17 - 0H (XXI) 17 , em que R ' é acilo conforme definido acima e o seu derivado reactivo convencional no grupo hidroxi. 0 exemplo adequado pode ser um haleto (por exemplo, cloreto ácido, etc.), um anidrido ácido, um amido activado, um éster activado e semelhantes. Nesta reacção, quando o composto (XXl) é usado numa forma de ácido livre ou a sua forma de sal, a reacção é preferivelmente levada a efeito em presença de um agente condensador convencional tal como l-(3--dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e semelhantes. Em caso do grupo acilo a ser introduzido ser acilo do tipo carbamoilo, o agente acilador é geralmente utilizado sob a forma de cianato ou isocianato, A reacção é geralmente efectuada num solvente convencional tal como água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.)acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, cloreto de etileno, tetra- = 36 = 35 10 15
Mod. 71 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.6θ6
Ref: JL/PE-I782 -hidrofurano, acetato de etilo, N,B-dimetilformamida, NjN-dimetilacetamida, piridina, ácido acético ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. Estes solventes convencionais podem também ser usados numa mistura com água. A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada de frio para quente. A reacção pode igualmente ser efectuada na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como um bicarbonato de metal alcalino, tri(inferior)alquilami-no, piridina, N-(inferior)alquilmorforina, N,N-di(inferior)alquilbenzil-amina, ou semelhantes. A presente reacção inclui, no seu âm-bito, o caso em que, quando R é hidrogénio, é também aci-lado durante a reacção ou num passo pés tratamento do presente processo.
Processo 4 0 composto objecto (i-^) ou um seu sa3 pode ser preparado por meio da reacção do composto (l-2) ou um seu sal com o composto (iv).
Esta reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional que não inflencie adversa-· mente a reacção, como seja álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, di-metil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada a uma temperatura ambiente ou entre morno e quente. 0 composto objecto (l-4) pode ser usado como composto de partida do Processo 5 ou do Processo 7 = 37 = 35 1 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. · 5>0/0β 20 62.6θ6
Ref: JL/PB-1782 mencionados abaixo com ou sem isolamento. Processo 5 0 composto objecto (l-5) ou um seu sal pode ser preparado por meio da reacção do composto (l-4) ou um seu sal com 0 composto (v). A reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, dimetil sul-fóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou umà sua mistura. No caso de o composto (V) ser líquido pode ser também usado como solvente. A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada á temperatura ambiente ou a morno ou a quente.
Processo 6 0 composto objecto (l-6) ou um seu sal pode ser preparado por meio da reacção dqfcomposto (l-2) ou um seu sal com o composto (Vi). 25 30 A reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional tal como água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, aceto-nitrilo, clorofórmio, diclorometano, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, N,Ν-dimetilformami-da, N,N-dimetilacetamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente levada a efeito de frio para quente. 35 A reacção pode também ser efectuada em = 3S * 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.6O6
Refí JL/PE-I782 1 presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como um bicarbonato de metal alcalino, tri(inferior)alquilamina, (por exemplo, trietilamina, etc,), piridina, N-(infe-rior)alquilmorforina, N,N-di(inferior)alquilbenzilamina ® ou semelhantes.
Processo 7 0 composto objecto (l-8) ou um seu sal pode ser preparado por meio da reacção do composto (l-7) ou um seu sal com o composto (vil).
Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção tal como álcool (por exemplo,'^metanol, etanol, propanol, etc.), tetrahidrofúrano, dioxano, acetonitri-lo, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura da reacção não é importante e a reacção á geralmente efectuada à temperatura ambiente ou entre morno e quente.
Processo 8 0 composto objecto (l-9) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (VIIl) ou um seu sal a um fecho de anel. A reacção é geralmente efectuada em presença de hidreto de amónio.
Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil-sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura de reacção não é importante e a reacção á geralmente efectuada à temperatura am- 39 = 35
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 62.6o6 ': Refí JL/PE-1782 . 1 biente ou a morno ou a quente, preferivelmente a quente. 5 Processo 9 0 composto objecto (l-9) ou um seu sal podem ser preparados por mexo da reacção do composto (IX) ou um seu sal com 0 composto (x) ou 0 seu sal. 10 Esta reacção pode ser levada a efeito de uma forma sensivelmente igual à do Processo 1 e por isso a forma de reacção e as condições de reacção (por e-xemplo, solvente, temperatura de reacção) da mesma devem s ser procuradas nas explicadas no Processo 1. 15 1 X « § Processo 10 0 composto objecto (i-Il) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando—se 0 composto (l-ίο) ou um seu sal a uma reacção de hidrólise. Cn 1 20 Esta reacção é geralmente efectuada de maneira convencional para a transformação do amido em nitrilo. Geralmente esta reacção é efectuada 25 num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, como seja água, álcoòl, por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, dirnetil sulfóxido, N ,N-dirnetilf ormamida ou uma sua mistura . 30 A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada a temperatura ambiente ou entre morno e quente. Processo 11 35 0 composto objecto (l-12) ou um seu sal pode ser preparado por meio da reacção do composto (l-2) ou um seu sal com 0 composto (ix). = 40 = 15
I
Mod. 71 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-1782
Esta reacção é geralmente levada a e-feito num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc,), tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mis tura . A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente levada a efeito à temperatura ambiente ou entre morno e quente.
Processo 12 0 composto objecto (l-l4) ou um seu sal pode ser preparado por reacção do composto (l-13) ou um seu sal com o composto (XIl). Esta reacção I geralmente efectuada em presença de gás cloreto de hidrogénio seco. Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada de frio para quen te, 0 composto objecto (l~l4) pode ser usado como composto de partida do Processo 16 referido abaixo, com ou sem isolamento. 35
Processo 13 sal pode 0 ser prejDarado composto objecto (1-1.5) ou um seu reagindo-se o composto (l-l4) ou um 4l = 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 e*. - 50/08 20 25 62.606
Refí JL/PE-1782 ou um seu sal com o composto (XIIl).
Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, como seja álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, 2-metoxietanol, etc,), tetra-bidrofurano, dio-xano, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sus mistura. A temperatura da reacção não e impor— tante e a reacção é geralmente efectuada a temperatura ambiente ou entre morno e quente.„
Processo 1^- 0 composto objecto (l-l6) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se o composto (XIV) ou um seu sal com o composto (XV) ou um seu sal.
Esta reacção á geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetra-bidrofurano, dioxano, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura da reacção não ó importante e a reacção é geralrnente levada a efeito à temperatura ambiente ou em morno ou quente, convencional.
Processo 15 0 composto objecto (l-17) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se o composto (XVl) ou um seu sal com o composto (XVII) ou um seu sal.
Esta reacção pode ser levada a efeito de uma forma sul. stancialmente igual à do Processo 5 e portanto a forma e as condiçSes da reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.), devem ser procuradas nas explicadas no Processo 5. b2 = 1 1 10 15
Mod. 71 - 20.000 η. - 90/06 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-1782
Processo l6 0 composto objecto (l-l8) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-l4) ou um seu sal a hidrólise.
Esta reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional tal como uma mistura de água e álcool (por exemplo, metano, etc.) ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura de reacção não á impor-* tante e a reacção é geralmente executada sob condiçSes de frio a quente. »
Processo 17 0 composto objecto (l-19) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-l8) ou um seu sal a amidação.
Esta reacção é geralmente efectuada em presença de amónia.
Esta reacção ê geralmente efectuada num solvente convencional tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitri-lo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etile-no, tetrahidrafurano, acetato de etilo, N,Ν-dimetilfor-mamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente levada a efeito sob condiçSes de frio para quente.
Processo 18 0 composto objecto (ΐ-2θ) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se o composto (l-l8) ou = >+3 = 35
Mod. 71 - 20.000 «x. ' 62.606 Ref: JL/PE-1782 1 ura seu sal com hidrazina. 5 Esta reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura . 10 A temperatura de reacção não á importante a a reacção é geralmente efectuada à temperatura ambiente ou entre morno e quente. • 15 1 X* «1 Processo 19 0 composto objecto (l-12) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se 0 composto (ΐ-2θ) ou um seu sal com S-(alquil inferior)isotioureia ou um seu sal. Mod. 71 - 20, IO o Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, como seja álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc,), tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil sulfóxido, N,N~dimetilformamida ou uma sua mistura 25 A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada a temperatura ambiente ou entre morno e quente. Processo 20 30 0 composto objecto (l—22) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se 0 composto (l-2l) ou um seu sal a fecho de anel. Esta reacção é geralmente efectuada em presença de hidróxido de amónio. 35 Esta reacção á geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adveréamente = kk =
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/00 20 25 30 62.6θ6
Ref: JL/PE-1782 a reacção como álcool (por exemplo, metanol, etanol, pro -panol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil sul-fóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura de reacção não é importante e a reacção I geralmente efectuada à temperatura ambiente ou entre morno e quente.
Processo 21 0 composto objecto (l-24) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-23) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo protector/hi-droxi.
Esta reacção pode ser efectuada de ma neira substancialmente igual ao Processo 2 e por isso a forma e condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura, etc.), desta reacção devem ser procuradas nas explicadas no Processo 2.
Processo 22 0 composto objecto (l-2ô) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se o composto (l-25) ou um seu sal com um agente acilador.
Esta reacção pode ser efectuada de forma substancialmente igual à do Processo 3 ® por isso a forma e condições (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) desta reacção devem ser procuradas nas explicadas no Processo 3» A presente reacção inclui no seu âmbito, o caso em que, sendo R^" amino, também é acilado du rante a reacção ou na fase pós-tratamento do presente pro cesso.
Processo 23 0 composto objecto (l-27) ou um seu = 45 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. · 90/08 20 25 30 35 62.6O6 Refs JL/PE-I782 sal pode ser preparado suje±tando-se o composto (l-19) ou um seu sal a uma reacção de desidratação. 0 agente desidratador a ser usado nesta reacção de desidratação pode incluir cloreto de fos-forilo, cloreto de tionilo, pentóxido de fósforo, pen-tacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo e semelhantes . A presente reacção é geralmente executada num solvente tal como dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, pi-ridina, acetonitrilo, dimetilformamida ou qualquer outro solvente que não afecte adversamente a reacção. A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente levada a efeito a temperatura ambiente, a morno ou a quente. Processo 2h 0 composto objecto (L-29) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-28) ou um seu sal a uma redução. A redução pode incluir, por exemplo, a redução com um borohidreto de metal alcalino (por exemplo borohidreto de sódio, etc.) e semelhantes. Esta reacção é geralrnente levada a efeito num solvente convencional que não afecte adversamente a reacção tal como álcool (por exemplo, metanol, eta-nol, propanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, dime til sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada a frio para quente
Processo 25 0 composto objecto (l-3l) ou um seu ^6 = 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/08 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-1782 sal pode. ser preparado sujeitando-se o composto (l-30) ou um seu sal a halogenação. G-eralmente esta reacção é levada a efeito de forma convencional para transformação do hidroxi em halogéneo, de preferência por meio da utilização de cloreto de tionilo.
Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como álcool, metanol, etanol, propanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura de reacção não é impor tante e a reacção é geralmente executada a temperatura ambiente, ou a morno ou a quente.
Processo 26 0 composto objecto (l~32) ou um seu sal pode ser preparado por reacção do composto (l-3l) ou um seu sal com o composto (XVIIl). A reacção é geralmente 'efectuada num solvente convencional tal corno água, álcool (por exemplo metanol, etanol, diclorometano, cloreto de etileno, te-tra-hidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada entre frio e quente . A reacção pode igualmente ser efectua da em presença de uma base inorgânica tal como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio, etc.), tri-(inferior)alquilamina (por exemplo, trietil-arnina, etc.), piridina, N-( inferior) alquilmorf orina , N,N-d ^inferior)alquilbenzilamina ou semelhantes. = ^7 = 35 1 62.6o6
Ref: JL/PE-1782
Processo 27 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - Μ/Οβ 20 O composto objecto (l-33) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-29) ou um seu sal a oxidação. Esta reacção é geralmente levada a efeito de uma maneira convencional para a transformação de hidroximetilo em formilo, por exemplo por meio da utilização de diciOmato de piridinio. Esta reacção ó geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitri-lo, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura de reacção não é impoi? tante e a reacção é geralmente efectuada de frio para quente, de preferência a frio.
Processo 28 0 composto objecto (X-19) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-13) ou um seu sal a reacção de hidrólise. 25
Esta reacção pode ser levada a efeito de uma forma substancialmente igual a do Processo 10 e por isso a forma da reacção e as suas condiçães (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) desta reacção devem ser procuradas nas explicadas no Processo 10. 30
Processo 29 0 composto objecto (l-3*0 ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se o composto (l-34) ou um seu sal com o composto (XIX). 35
Esta reacção é geralmente efectuada = 48 = 1 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 70/08 20 25 30 62.6O6
Ref: JL/PE-1782 num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, como álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, acetoni-trilo, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada à temperatura ambiente ou entre morno e quente.
Processo 30 0 composto objecto (l-2) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se o composto (l-34) ou um seu sal com hidrato de hidrazina.
Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção tal como álcool (por exemplo, etanol, metanol, propanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura da reacção não é impor tante e a reacção é geralmente efectuada à temperatura ambiente ou entre morno e quente. 0 composto objecto (l-2) pode ser usado como composto de partida do Processo 3 acima mencionado com ou sem isolamento.
Processo 31 0 composto objecto (1-36) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-35) ou um seu sal a hidrogenação. 0 processo aplicável a esta reacção pode incluir, por exemplo, redução catalítica convencional em presença de um catalisador convencional (por exemplo, paládio ou carbono, etc.). = 49 = 35 ' 110 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62,6θ6 Ref: JL/PE-1782
Esta reacção é geralmente efectuada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção tal como álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, dimetil sul-fóxido, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada à temperatura ambiente ou entre morno e quente. Processo 32 O composto objecto (l—38) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (l-37) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo amino protec-tor. A reacção pode ser efectuada de forma substancialmente igual à do Processo 2 e por isso a forma e as condiçSes da reacção (por exemplo, solvente temperatura de reacção, etc.), desta reacção devem ser procuradas nas explicadas para o Processo 2. Entre os composto de partida, alguns são novos e tais compostos podem ser preparados pelos processos de Preparação abaixo referidos e por qualquer processo conhecido do ramo para a preparação de compostos estruturalmente análogos a estes. Os compostos obtidos pelos Processos acima 1 a 32, podem ser isolados e purificados por um processo convencional tal como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação ou semelhantes. Deve notar—se que cada um dos compostos objecto (i) pode incluir um ou mais estereo-isómeros tais como isómeros ópticos e isómeros geométricos devidos a átomos de carbono assimétricos e -duplos vinculos e todos estes isómeros e suas misturas são incluídos no âmbito do 50 = 35 62.606
Ref: JL/PE-1782 presente invento.
Os novos cferivados de tiazolo (i) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem actividade anti-úlceras e antagonismo ao receptor Hz e são úteis para o tratamento terapêutico de gastrite, úlcera (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastómotica, etc.), Sindrome de Zollinger-Ellison, esofagite de refluxo, sangramento gastrointestinal superior e semelhantes. E o composto (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis do presente invento, possuem ainda elevada actividade anti-microbiana contra micro-organismos patogénicos como Campylobacter 'pyloridia, que e um bacilo gram—negativo que foi recentemente encontrado por debaixo da geleia mucosa do estômago humano.
Para fins terapêuticos, o composto (i) e um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com o invento, pode ser usado sob a forma de uma preparação farmacêutica que contenha um dos referidos compostos, como ingrediente activo, misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como seja um excipiente orgânico ou inorgânico, sólido ou líquido, adequado para administração oral ou parentérica. As preparações farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, soluções, suspensões, emulsões ou semelhantes. Se se desejar, podem ser incluídos nessas preparações substâncias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes molhantes ou emulsionantes, tampões e outros aditivos vulgarmente utilizados.
Embora a dosagem do composto (i) varie de acordo com a idade e estado do paciente, uma dose unitária média de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto (i) pode ser eficaz no tratamento da úlcera. Geralmente quantida— 51 = 62.606
Reft JL/PE-1782 des entre 0,1 mg/corpo e cerca de 1.000 mg/corpo. podem ser administradas por dia. A fim de se ilustrar a utilidade do composto objecto (i), os dados dos ensaios farmacológicos de alguns compostos representativos do composto (i) são mostrados a seguir.
Compostos de ensaio (a) 4- (6-Ace tilaminome tilpiridin-2-il)-2-(diaminometilenoamino)tiazolo di-hidrocloreto
Mod. 71 - 20.000 «. - 90/08 (b) 2-(Diaminometilenoamino)-4-(6-ureidometilpiridin--2-il)tiazolo di-hidrocloreto ( c). 2-(Diaminometilenoamino)-4-(2-ureidometiltiazol- -4-il)tiazolo (d) 4-/~2-(Diaminometilenoamino)tiazol-4-il7 tiazolo--2-carboxilico ácido etil éster brometo
Ensaio A (Secreção gástrica em bolsa de Heidenhain de cães): 25 Método de Ensaio 30 Cães de raça Beagle, pesando cerca de 8-13 hg» foram utilizados para o estudo sobre a secreção gástrica. Os animais foram cirurgicamente providos com uma bolsa de Heidenhain vagamente desenervada. Um mês ou mais depois, os cães foram deixados em jejum de um dia para o outro. A secreção gástrica foi estimulada por meio de uma infusão intravenosa de tetragastrina (10 /ig/ /kg/hora. Amostras gástricas foram recolhidas a 15 minutos de intervalo. Após o seu volume ser quase constante, 52 = 35 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 62.6o6
Ref: JL/PE-1782 o composto de ensaio (3,2 mg/kg suspenso em solução de me-til celulose a 0,1 ^ foi administrado oralmente. A concentração de ácido foi determinada por meio da titulação de uma aliquota para pH 7,0 com solução de hidróxido de sódio 0,1 N, utilizando-se titulação automática (Tipo Hiranuma RAT-ll). A saída de ácido total foi calculada multiplicando-se o volume total das amostras^gástricas pela concentração ácida e a percentagem de modificação da saída total do ácido foi calculada por comparação com o valor pró-dosagem do composto de ensaio. *
Resultado do Ensaio
Composto de Ensaio % de Inibição (a) 95
Ensaio B (inibição da úlcera de tensão): Método de Ensaio 25 30
Cinco ratos machos Sprague-Dawley, com 7 semanas de idade e pesando cerca de 200 g foram usados em cada grupo para o estudo da úlcera de tensão após o jejum de 2b horas. Cada um dos animais foi imobilizado numa gaiola de confinamento e imerso até ao nível de xifói-de num banho de água a 22°C. Cada um dos compostos de ensaio (32 mg/kg), suspenso numa solução de metilcelulose a 0,1 Í° foi administrado oralmente imediatamente antes da im£ bilização. Sete horas mais tarde, os animais foram sacrificados e os seus estômagos foram removidos. 0 estômago foi então fixado com 2 $ de formalina, A área das úlceras foi 53 = 35 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 62.606Ref: JL/PE-1782 medida em cada um dos animais e a percentagem de inibição foi calculada por comparação da área média das úlceras (mm ) dos animais de ensaio com a dos animais de controlo. Resultado do Ensaio
Composto de ensaio ($) de Inibição (<0 93,9
Ensaio C (Secreção gástrica do lumen perfundido do estômago em ratos anestesiados): Método de Ensaio
Foram utilizados ratos Sprague-Dawley machos pesando cerca de 250 g. Os ratos foram privados de alimento mas deixados aceder livremente a água durante 2h horas. Os animais foram anestesiados com 1,25 g/kg de uretano, intra-peritonealmente. 0 abdómen foi aberto e o lumen gástrico foi aspergido com solução salina durante toda a experiência. 0 aspergido foi titulado por meio de um auto-titulador. com 25 mM de hidróxido de sódio como ti-tulante. A secreção gástrica foi estimulada por meio da infusão intravenosa de histamina (3 mg/kg/hora). Depois de se terem atingido valores estáveis, o composto de ensaio (l mg/kg) foi administrado intravenosamente. 0 efeito do medicamento foi expresso como inibição por saída de ácido. 35 1 62.606
Ref: JL/PE-1782
Resultado do Ensaio 5 10
Composto de ensaio ($) de Inibição (b) 98 (c) 97
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
Ensaio D (Actividade anti-microbiana)t Método de Ensaio A actividade microbiana in vitro foi determinada pelo método de diluição em agar. A estirpe de ensaio foi previamente cultivada em caldo de Brucella con- , o 4 tendo 5 7> de soro de cavalo a 37 C durante 3 dias e 10 cfu foram inoculados com um replicador multipontas no agar Brucella mais uma placa de sangue de cavalo lisado a 3 $ contendo diluições seriadas duplas de cada um dos medicamentos a 37°C durante 3 dias. A incubação foi efectuada numa atmosfera de 10 ^ de C02. A MIC foi lida após a incu bação como a mais baixa concentração de medicamento que i-nibia o crescimento macroscópico das colónias.
Resultado do Ensaio
Mic ( /ug/ml)
55 = 35 62.6O6
Ref: JL/PE-1782 1 As seguintes Preparações e Exemplos são fornecidos com a finalidade de ilustrarem o presente invento com mais pormenor.
Preparação 1 10
Mod. 71-20.000 ex. - 90/06
Oxicloreto de sódio (7,09 ml) foi a-dicionado gota a gota a uma solução~'de 6-hidroximetil-2--piridinocarboxamida (3,6θ g) em N,N-dimetilformamida (36 ml) a 0 a 5°C com agitação e a mistura foi agitada du rante mais 6 horas à mesma temperatura. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (lOO ml). Tornou-se a solução básica com carbonato de potássio aquoso e foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo para dar 8-clor£ metil-2-piridinocarbonitrilo (3,02 g) .
p.f.: 6l-63°C IV (Nujol) : 22k0 cm'1 RMN (DMSO-dg, é) í 87 (2H, s), 7,90 (lH, dd, J=l,2Hz e 7,7Hz), 8,03 (lH, dd, J=l,2Hz e 7,7Hz), 8,l4 (lH, t, J = =7,7Hz)
Preparação 2
Uma mistura de 6-clorometil—2-piri— dinocarbonitrilo (2,75 g) e ftalimida de potássio (3,35 g) em N,N-dimetilformam±da (27,5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante k horas. Depois do solvente ser evaporado no vácuo, foi adicionada água (50 ml) ao resíduo e.0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar 6-ftalimidometil-2-piridinocarbonitrilo (4,60g). - 56 = 30 X m 62.606 Ref: JL/PE-1782 1 p.f. 200-201°C XV (Nujol) : 2250, 1775, 1715 cm"1 5 RMN (DMSO-dg, j) : 4,99 (2H, s), 7,81 (lH, dd, J = 1,0Hz e 7,7 Hz), 7,85-7,98 (5H, m), 8,06 (lH, t, J = 7,7Hz) 10 Preparação 3 Uma solução de hidrato de hidrazina (0,77 g) em metanol ( 5 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 6-ftalitàádomèt-iI-2-piridinocarbonitrilo (3,74 g) numa mistura de metanol (10 ml) e tetra-hidrofurano (l5 ml) à temperatura ambiente com agitação. Depois da 15 £ 8 * « I ís mistura ter sido agitada durante duas horas, adicionou-se à mistura ácido clorídrico diluído (preparado por meio de ácido clorídrico concentrado (1,38 ml) e água (6,91 ml) gota a gota, 0 resíduo foi misturado com água (20 ml) e filrou-se um material insolúvel. 0 filtrado foi evapora 1 20 do no vácuo para dar hidrocloreto de 6-aminometilo-2-piri_ dinocarbonitrilo (2,4o g). 25 p.f. : > 300°C IV (Nujol) s 2240 cm"1 RMN (DMSO-dg, ) : 4,27 (2H, s), 7,94 (lH, dd, J = 1,2Hz e 7,7Hz), 8,08 (lH, dd, J= 1,2Hz e 7,7Hz), 30 8,16 (lH, t, J=7,7Hz), 8,83 (3H, largo s) 35 Preparação 4 Anidrido acético (l,29 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de hidrocloreto de 6- = 57 =
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 62.6o6
Refi JL/PE-1782 -aminometil-2-piridinocarbonitrilo (2,10 g) em piridina (21 ml). A solução foi agitada durante quatro horas à temperatura ambiente e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi misturado com carbonato de potássio aquoso e extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo para dar 6-(acetilaminometil)-2--piridinocarbonitrilo (l,72 g).
p.f. s 91-92°C IV (Nujol) : 326O, 2230, 1650 cm-1 RMN (DMSO-d^, J ) r 1,92 (3Hf s), k,39 (2H, d, J = 6Hz) , 7,62 (lH, dd, 1H e 7,7H , 7,97 (lH, dd, J =1H e. 7V-7 Hz ) er 8,03 (1H, t, J = 2 =7,7Hz) , 8,56 (lH, t, J = 6Hz),
Preparação 5
Uma solução etérea de brometo de me-til magnésio (3 mol/l) (17,6 ml) foi adicionada a uma solução de 6-(acetilaminometil)-2-piridinocarbonítrilo (3,70 g) em tetra-hidrofurano (60 ml) a 5 a 10°C com agitação. Depois a mistura foi agitada durante duas horas a mesma temperatura, despejou-se água fria (l5 ml) gota a g£ ta na mistura, sob arrefecimento com gelo e depois evaporou-se no vácuo. 0 resíduo foi misturado com água e extra ído com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofura-no. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evapo rado no vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de croma-tografia em coluna de gel de sílica por eluição com uma mi£ tura de acetato de etilo e metanol (50:l) para dar 2-ace til-6-(acetilaminometil)piridina (2,70 g).
p.f.: 88-89°C IV (Nujol): 3300, 1690, 1650 cm = 58 = 30 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. - 20/08 20 62.606 Ref: JL/PE-I782 RNN (DMS0—dg, J' ) i 1,94 (3H, s), 2,64 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,54 (1H, dd, J = 1Hz e 7,7 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 1Hz e 7,7 Hz), 8,00 (lH, t, J = 7,7Hz), 8,53 (lH t, J = 6Hz)
Preparação 6
Uma solução de bromo (l,56 g) em ácido acético (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-acetil-6-(acetilaminometil)piridina (l,87 g) e 30 $ em peso de solução de brometo de hidrogénio-ácido acético (4,2 ml) numa mistura de ácido acético (40 ml) e metanol (10 ml) à temperatura ambiente, com agitação. A mistura foi aquecida até 6o a 70°C e agitada durante duas horas. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi triturado com éter di-isopropxlico para dar hxdrobrometo de 2--(acetilaminometil)-6-brotnoacetilpirxdina (3,78 g) . IV (Nujol)í 1720, 1620 cm RMN (CD3'0D, cO : 2,10 (3H, s) , 3,90 25 (2H, s), 4,83 (2H, s), 7,77 (lH, largo s), 8,13 (2H, t, J= 8Hz), e 8,70 (lH, t, J = 8Hz)
Preparação 7 30
Uma mistura de 2-bromo-l-hidroxi--3-oxo-l-buteno (9,61 g) e N-/~(tiocarbamoxl)metil7ace-tamida (7,70 g) cm acetona (100 ml) foi levada a refluxo durante 1 hora com agitação. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (20: 59 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 62.606 Refí JL/PE-I782 :1, V/v) para dar 5-acetil-2-acetilaminometil)tiazola (3,W g). \ p.f.: 98-100°C IV (Nujol): 3310, 1655 cm"1 ΙΪΜΝ (DMSO-dg, j) t 1,92 (3H, 5), 3,55 (3H, s), if,53 (2H, d, J = 6Hz), 8,50 (1H, s), 8,83 (1H, t, J = 6Hz) MS (m/e) : 198, Í55
Preparação 8 Uma solução de bromo (l,6l g) em ácido acético {h ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5-acetil-2-acetilaminoetiltiazola (2,00 g) , 30 (P/P) % de solução de ácido bromídrico em ácido acético (5 ml) e ácido acético (^-0 ml) à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 2k horas a temperatura ambiente, o precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com ácido acético para dar 2-(acetilaminometil)-5--bromoacetiltiazola (3,00 g). p.f.: l60-l6^°C IV (Nujol) : 3250, 1700, 1655 cm”1 RMN (CD30D, J) : 2,02 (3H, s), 4,59 (2H, s), 4,69 (2H, s), 8,52 (1H, s) Preparação 9
Uma suspensão de l-bromo-2,3-buta-nodiona (47 g) e N-/“(tiocarbamoil)metil7acetamida (30 g) em acetona (600 ml) foi levada a refluxo durante = 60 = 35
Mod. 71 - 62.606 Ref: JL/PE-1782 1 1 3 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar 4-acetil-2-(acetilaminometil)tiazola (41,8 g). \ 5 p.f. : 185-i86°C IV (Nujol) : 3^10, 3350, 1690, 1620 cm"1 RMN (DMS0-d6# J) : 1,93 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,8Hz) 10 8,44 (1H, s), 8,91 (1H, t, J = . =5,8 Hz) . 15 1 ti § Preparação 10 Uma suspensão de etil éster de ácido 4-acetil-2-tiazolocarbox£lico (2,5 g) em solução aquosa de amónio a 28 $ (4θ ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para proporcionar 4-acetil-2-tiazolocarboxa 1 20 mida (1,76 g). 25 RMN (DMSO-dg, g) : 2,63 (3H, s), 8,02 (1H, s), 8,28 (lH, s), 8.74 (1H, s) Preparação 11 30 Bromo (9,9 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 2-acetil-6-(acetilaminometil)-piridina (37,0 g) em dioxano (740 ml) e cloreto de hidrogénio dioxânico-4N (48,1 ml) á temperatura ambiente com agitação. Depois da mistura ser agitada a 50°C durante 3 horas. Foi acrescentado à mistura um éter diisopropx-lico (600 ml) e a mistura foi agitada sob arrefecimento 35 com gelo durante 30 minutos. 0 precipitado isolado foi = 6l = 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. · 90/08 20 25 30 62.6θ6 Ref: JL/PE-1782 recolhido por filtração. 0 precipitado foi junto com água e a mistura foi ajustada para pH 8 com carbonato de potássio aquoso a 20 A mistura aquosa foi extraída com uraa^ mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. 0 extrajç to foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo para dar 2—(acetilaminometil)-6-bromoacet±lpirid±na (50,3 g) sob a forma de um óleo. IV (Película) : 1710, 1650 cm-1 RMN (CDC13, J- ) : 2,11 (3H, s), 4,63 (2H't d, J = 5,3Hz), 4,80 (2H, s), 7,43--7,59 (1H, m), 7,78-8,08 (2H, m) Preparação 12 Anidrido propiónico (76,3 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de cloreto de 6—ami— nometil-2-piridinocafbonitrilo (84,1 g) em agua (800 ml) mantendo—se o pH em J—8 com carbonato de potássio a 40 $ a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a mesma tem peratura durante 30 minutos. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar 6—(propionilaminome— til)-2-piridinocarbonitrilo (54,2 g). IV (Película) : 3280, 224θ, l64o, 1590, 1535 cm"1 RMN (DMS0-dg, J ) : 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,21 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,8Hz), 7,61 (lH, dd, J = 1,0 Hz, 7,8 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 7,8 Hz), 8,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,50 (1H, t, J = 5,8 Hz) = 62 = 35 * 9 62.6ο6 Ref: JL/PE-I782 1 Preparação 13 5 0 composto seguinte foi obtido de forma semelhante à da Preparação 5. 2-Acetil-6-(propionilaminometil)-piridina 10 p.f.: 792C ^ IV (Nujol) : 3280, 1700, l64o, 1590, 1550 cm-1 RMN (DMSO-dg, </) í . 1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,22 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 4,44 (2H; d, J = 6,0 Hz), 15 δ £ ϊ 8 ÍC *ο 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,45 (1H, t, J = 6,0 Hz) 1 20 Preparação 14 0 composto seguinte foi obtido de forma semelhante a da Preparação 11. 25 2-Bromoacetil-6~(propionilaminometil)piridina p.f.: 8l-83°C IV (Nujol) : 3390, 1720, 1645 cm-1 30 RMN (DMS0-dg, £ ) : 1,θ6 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,22 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,05 (2H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,01 (lH, 35 7, J = 7,6 Hz), 8,45 (1H, t, J = =5,9 Hz) = 63 = ΪΚ> * >
Mod. 71 - 20.000 βχΛ 90/08 1 62.606
Ref: JL/PE-1782
Preparação 15 J5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 %20
Uma suspensão de 2-(diaminometilenoamino)- -4-bromoacetiltiazola (l0,0 g) e N-/”(tiocarbamoil)me-til7acetamida (5,0 g) em etanol (lOO ml) foi agitada a. temperatura ambiente durante 10 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para fornecer brometo de 4-/”(2-acetilamino-l-imino~etil) tioacetil7-2-(diami-nometilenoamino)tiazola (ll,4 g). IV (Nujol) ; 3120, l680, 1620 cm"1 RMN (DMS0-d6, cf ) : 1,88 (3H, s), 3,37 (lH, d, J = 12,0 Hz), 3,64 (lH, d, J = =12,0 Hz), 4,03 (lH, dd, J = 6,0 e 16.7 Hz), 4,14 (lH, dd, J = 6,0 e 16.7 Hz), 6,90 (lH, s), 7,21 (lH, s), 8,19 (to, s), 8,55 (1H, t, J= = 6,0Hz), 11,97 (lH, largo)
Preparação l6
Uma mistura de 2-clorometil-6-cianopiridina (4,5 g), cloreto de dimetilamina (7,2 g) e trietilamina (12,4 ml) em diclorometano (70 ml), foi agitada durante 2,5 horas a temperatura ambiente e depois o solvente foi removido por concentração no vácuo. Ao resíduo foi adicití nada uma mistura de acetato de etilo e tetrahidrofurano, lavada com salmoura e sèca sobre sulfato de magnésio. A evaporação de um solvente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (l9 : ly V/v).
As fracçães eluidas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo para darem 2-ciano-6--(dimetilaminometil)piridina (2,49 g) sob a forma de um = 64 = 10
Mod. 71 - 20.000 β*. - 5>0/08 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782 óleo. XV (Pelícpla) í 2240, 1585 cm"1 RMN (DMSO-dg, J ) s 2,20 (6H, s), 3,57 (2H, s) 7,77 (1H, dd, J = 1,2 Hz e 7,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 1,2 Hz e 7,7 Hz), 8,04 (1H, t, J =_7,7 Hz)
Preparação 17 0 composto seguinte-foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 5. 2-Acetil-6-(dimetilaminomet£l)piridina IV (Película) : 3380, 169O, 1585 cm"1; RMN (DMS0-dg, £ ) : 2,23 (6H, s), 2,62 (3H, s), 3,62 (2H, s), 7,68 (1H, dd, J = 1,1 Hz e 7,6 Hz), 7,84 (lH, dd, J = 1,1 Hz e 7,6 Hz), 7,97 (1H, t, J = 7,6 Hz)
Preparação 18 Uma mistura de 6-hidroximetil-2-piridina.car-boxamida (lOO g) e dióxido de magnésio (500 g) em clorofór mio (2 l) foi aquecida sob refluxo durante 48 horas. 0 dióxido de magnésio foi removido por filtração eo filtrado foi evaporado no vácuo para dar 6-formil-2-piridinocarbo-xamida (60,46 g), p.f. : l80-l8l°C. IV (Nujol) : 3420, 3180, 1700 cm = 65 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. 20 30 62.606 Ref: JL/PE-I782 RMN (DMSO-dg, J ) : 7,90 (lH, s), 8,10 (iH, dd, J =1;6Hz. e 7,5 Hz), 8,24 (lH, t, J = 7,5 Hz), 8,24-8,39 (lH, m), 8,32 (1H, dd, J = 1,6 Hz e 7,5 Hz), 10,04 (lH, s)
Preparação 19
Uma solução etérea de brometo de metil magnésio (3 mol/l) (5^-6 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 6-formil-2-piridinacarboxamida (61,5 g) em tetrahidrofurano (900 ml) a I-13°C com agitação. Depois a mistura foi agitada a mesma temperatura durante 2 horas e gotejou-se água fria na mistura de reacção sob arrefecimento com gelo. λ mistura foi adicionado acetato de etilo e o pH foi ajustado para pH 7 com ácido clorídrico 6N. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar 6-(hidroxietil)-2-piridinocarboxamida (63,2 g) sob a forma de um éleo. IV (Película) : 3450T3200 (largo), 1700-1650 (largo) cm”1 RMN (DMS0-d6, J ) : 1,42 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,73-4,86 (ih, m), 5,46 (lH, d, J = =5,3 Hz), 7,63-8,3^ (5H, m)
Preparação 20 0 composto seguinte foi obtido de uma maneira semelhante a da Preparação 18. 6-Acetil-2-piridinocarboxamida p.f. : l43-l45°C. = 66 = 35 i-.-JV·!' c *1 62.6o6 Ref: JL/PE-I782 1 IV (Nujol) : 3180, 168O, 1590 cm”1 5 RMN (DMS0-d6, J) : 2,78 (3H, s) , 7,88 (lH, s), 8,10 (lH, dd, J = 1,7 Hz e 7,5 Hz), 8,19 (lH, t, J = 7,5 Hz), 8,28 (lH, dd, J = 1,7 Hz e 7,5 Hz), 8,32 (lH, s) 10 Preparação 21 0 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante a da Preparação 11. 15 I X V 6-Bromoacetii-2_piridinocarboxamida. p.f. i 168 - 170°C IV (Nujol) ; 3^0, 1670, l6k0, 1580 cm"1 I I 20 RMN (DMS0-d6, J) : 5,35 (2H, s) , 7,85 (lH, s), 8,15 (lH, dd, J = 2,0 Hz e 7,5 Hz), 8,21 (lH, t, J = 7,5 Hz), 8,30 (lH, dd, J 2,0 Hz e 7,5 Hz), 8,50 (1H, s) 25 Preparação 22 30 Uma mistura de 6-hidroximetil~2-piridino-carboxamida (80 g) e anidrido acético (198,8 ml) em tetra-hidrofurano (800 ml) foi aquecida a refluxo durante 2k horas. A mistura de reacção foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 8 com carbonato de potássio. A camada orgânica 35 separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 6-acetoximetil-2-piridi-nocarboxamida (93,3^ g)· P.f. : 92-93°C. = 67 =
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-1782 IV (Nujol). 3380, 3180, 1730, I68O, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, J) : 2,16 (3H, s) , 5,22 (2Hf s), 7,61 (1H, dd, J = 2,6Hz, e 6,3 Hz), 7,72 (1H, s), 7,94-8,07 (3H, m)
Preparação 23
Oxicloreto de fósforo (86,9 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 6-acetoximetil-2-piri-dinocarboxamida (93,0 g) e N,N-dimetilformamida (74,2 ml), em acetato de etilo (930 ml) sob arrefecimento com gelo, com agitação e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas1. A mistura de reacção foi adicionada a água e ajustada para pH 8 com carbonato de potássio. A'· camada orgânica separada foi lavada com salmou ra, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 6-acetoximetil-2-cianopiridina (84,0 g) sob a forma de um óleo. IV (Película) : 2230, 1735, 1670, 1585 cm” RMN (DMSO-dg, </) : 2,15 (3H, s) , 5,20 (2H, s), 7,77 (lH, dd, J = 0,7 Hz e 7,8 Hz), 7,99 (lH, dd, J = 0,7 Hz e 7,8 Hz), 8,10 (lH, t, J = 7,8Hz)
Preparação 24 0 composto seguinte foi obtido de acordo com uma forma semelhante à da Preparação 5· 2-Acetil-6-hidroximetilpiridina IV (Película) : 1690, 1590 cm”1 68 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 50/08 20 25 62.606
Ref: JL/PE-1782 RMN (CDC13, / ) ϊ 2,74 (3H, s), 3,77 (lH, t, J = 4,8 Hz), 4,84 (2H, d, J b =4,8hz), 7,45 (lH, d, J = 7,6 Hz), 7,85 (ih, t, J = 7,6 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,6 Hz)
Preparação 25
Oxicloreto de fósforo (7,8 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 2-acetil-6-hidroximetilpiri-dina (l0,0 g) e N,N-dimetilformamida (15,4 ml) em acetato de etilo (lOO ml) sob arrefecimento com gelo, com agitação e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas. A mistura de reacção foi adicionada a água e a-justada para pH 7,5 com carbonato de potássio. A camáda orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 2-acetil-6-clorome-tilpiridina (10,85 g) sob a forma de um óleo. XV (Película) : 1700, 1670, 1585 cm RMN (CDC13, J ) : 2,7.2 (3H, s) , 4,73 (2H, s), 7,68 (lH, d, J = 7,7 Hz), 7,87 (lH, t, J = 7,7 Hz), 7,98 .(lH, d, J = 7,7 Hz)
Preparação 26 30
Uma mistura de 2-acetil-6-clorometilpiridi-na (l0,8 g) e cianeto de potássio (M e) em N,N-dime-tilformamida (l08 ml) foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 hora e depois a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas.
Adicionou-se a mistura a água e foi extraída com acetato de etilo. A camada de extracto foi lavada com = 69 = 35
Tf 62.606 Refí JL/PE-I782 1 salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. A evaporação de um solvente deu um resíduo que foi purificado por cro-matografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com cio- 5 rofórmio. As fracçães eluídas contendo 0 produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo para darem 2-ace-til-6-cianometilpiridina (3<,0 g). 10 P.f. : 57°C IV (Nujol) : 2240, 1690, 1580 cm-1 RMN (DMSO-dg, /) :* 2,66 (3H, s) , 4,36 (2H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,92 (1H, d, J =- 7,7 Hz), 8,05 (1H, t, J = 7,7 Hz) 15 1 Preparação 27 X « 8 1 20 Oxicloreto de fósforo (8,5 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-acetil-2-tiazolocarboxa-mida (l0,0 g) em N,N-dimetilformamida (500 ml) a 0-5°C com arrefecimento num banho de gelo-água. A mistura foi agitada a 0-5°c com arrefecimento num banho de gelo-água durante 4 horas e depois foi vertida em água gelada (400 ml). A solução foi extraída com acetato de etilo (750 ml 3 x 2). 0 extracto foi seco com sulfato de magnésio, 0 25 solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi cristalizado a partir da água para fornecer 4-acetil-2--cianotiazola (6,7 g) . 30 p.f. : 93°C IV (Nujol) : 3050, 2230, I680 cnT1 RMN (DMS0-d6, J·) : 2,62 (3H, s), 8,92 (1H, s) - 35 Preparação 28 0 composto seguinte foi obtido de acordo com = 70 =
Mod. 71 -20.000 βχ. - 5 10 15
Mod. 71 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-1782 um processo semelhante ao do Exemplo 17. 4-(6-Acetilaminometilpiridin-2-il)-2--aminotiazol
p.f.í 179-l80°C IV (Nujol) : 3380, 3260, 3110, 1635, 1620 cm”1 RMN (DMS0-d6, J· ) : 1,93 (3H, s), 4,36 (2H, d, J. = 5,9 Hz), 7,11 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,26 (1H, s), 7,68 (lH, d, J = 7,0 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,9 Hz)
Preparação 29 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 2,
Hidrocloreto de 4-(6-acetilaminometilpiri-din-2~il)-2-aminotiazola
p.f.: 258°C IV (Nujol) : 3370, 3280, 3220, 1655, 1615, 1590 cm-1 RMN (DMSO-dg, J* ) : 2,01 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,33-7,^2 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,90-7,99 (2H, m), 8,63 (1H, t, J = 5,6 Hz) Análise Calculado para C^^H^^^^OS,HC1.H^O : 71 = 35 62.606
Ref: JL/PE-1782
1 5 10 15 c 43,64, . H 4,99, N 18,50, Cl 11,71,H20 5,95 Encontrado : C 43.45, H 4,86, N 18,37, Cl 11,78 h2o 5,96
Preparação 30
Mod. 71 - 20.000 βκ. - >0/08 20 25
Cloreto de benzoil (l5,7 ml) foi gotejado para dentro de uma solução de tiocianato de amónio (ll,3 g] em acetona (640 ml) e a mistura foi lavada a refluxo durante 20 minutos. 4-(6-Acetilaminometilpiridin-2-il)-2-aminotiazola (32,0g) foiadicionada em porções a mistura em refluxo. Depois da mistura ter sido lavada a refluxo durante 3 horas, o solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com acetato de etilo, tetrahidrofurano e água. A mistura foi ajustada para pH 9,5 com 20 $ de carbonato de potássio aquoso e o precipitado resultante foi recolhido por filtra ção para dar 4-(6-acetilaminometilpiridin-2-il)-2-(3--benzoiltioureido)tiazola (15,11 g). p.f. : 222°C (dec.) IV (Nujol) i 3300, 1670, l640 cm"1 RMN (DMSO-dg, J) : 1,95 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,19-7,33 (1H, m), 7,49-7,80 (3H, m), 8,82- -8,06 (5H, m), 8,50 (1H, t, J = = 5,9 Hz), 12,16 (1H, s), 14,29 (1H, s)
Preparação 31 Urna solução de hidróxido de sodio (θ,8 g) em água (8 ml) foi adicionada a uma suspensão de 4-(6-ace- = 72 = 30 Λ. > m f 62.606 Ref: JL/PE-1782 1 tilaminometilpiridin-2-il)-2-(3-benzoiltioureido)tiazola (8,0 g) em metanol (80 ml) e a mistura foi agitada a 50-60°C durante 1 hora. A seguir a evaporação no vácuo o rèsíduo foi misturado com água e a mistura foi ajustada 5 para pH 7,5 com ácido clorídrico 6N. A mistura foi extra da com a mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo e a camada de extracto foi lavada com calmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar 4-(6— -ace tilaminome tilpiridin-2-il) -2-tioureidodiazola ( 5,44g). 10 p.f. : 212-213°C . IV (Nujol) : 3290, 3190, 1640, l6l0 cm-1 15 1 K t> ^ RMN (DMS0-d6, + D20, J*) : 1,94 (3H, s), 4,4l (2H, s), 7,21-7,30 (1H, m), 7,75-7,92 (3H, m). Mod. 71 - 30.00( IO O Preparação 32 Uma mistura de 4-(6-acetilaminometilpiridin--2-il)-2-tioureidotiazola (5,3 g) e iodeto de metilo (l,2 ml) numa solução de metanol (53 ml) e tetra-hidro-furano (25 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas. 0 solvente foi removido por concentração no vácuo 25 e 0 resíduo resultante foi triturado com acetato de etilo para dar hidriodeto de 4-(6-acetilaminometilpiridin--2-il)-2-/"(2mino)(metiltio)~metilenoamino7 tiazola. p.f. : 195-197°C (dec.) 30 IV (Nujol) i 3380, 328o, 319O, 1600 (largo) cm“1 RMN (DMS0-d6> + D20, J ) : 1,98 (3H, s), 2,56 (3H, s), 4,55 (2H, s), -7,44- 35 -7,55 (1H, m), 7,99-7,09 (1H, m), 7.18-8,24 (2H, m) = 73 .=
Mod. 71 - 30.000 ex. • 62.606 Ref: JL/PE-1782 1 Preparação 33 5 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da preparação 18. 6-Acetil-2-pirid±nocarbaldeído p.f. s 68-69°C IV (Nujol) : 1700 cm-1 10 RMN (DMSO-dg, J ) : 2,73 (3H, s), 8,12-8,34 (3H, m), 10,06 (1H, s) 15 8 £ X ο Preparação 34 ** Uma mistura de 6-acetil-2-piridinocarbal-deído (0,5 g) e cianometilenotrifenilfosforano (l,5 g) em tetra-hidrof urano (5 ml) foi agitada durante 6 horas e a mistura foi evaporada no vácuo. 0 resíduo foi sepa- Mod. 71 - 20.00( (Ο Ο rado e purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica e eluída com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (4:1, v/v). As fracçSes rápidas eluídas que continham 0 produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo para dar 2-acetil-6~/ 2-(E)-cianovinil/ piridina (0,18 g). 25 p.f. : 117°C IV (Nujol) : 2210, 1690, 1575 cm"1 30 RMN (DMSO-dg, <£) : 2,68 (3H, s) , 6,90 (lH, d, J = 16,3 Hz), 7,83 (lH, d, J = 16,3 Hz), 7,87 (lH, dd, J = 1,1 Hz e 7,6 Hz), 7,97 (lH, dd, J = 1,1 Hz e 7,6 Hz), 8,11 (lH, t, J = 7,6 Hz) 35 = 74 =
Mod. 71 - 20.000 βχ. - »/08 62.6θ6
Refs JL/PE-I782
As outras fracçães eluídas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo para dar 2-acetil-6-/~2-(z)-cianovinil7piridina (o,26g).
p.f. : 108-109°C IV (Nujol)í 2210, 1690, 1575 cm"1 RMN (DMSO-dg, J) : 2,7½ (3H, s), 6,l6 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,2 Hz e 7,7 Hz), 7,9*9 (lH, dd, J = 1,2 Hz e 7,7 Hz), 8,1½ (1H, t, J = 7,7 Hz)
Preparação 35 10 $ de paládio em carbono (0,8 g) foram adicionados a uma mistura de 2-acetil—6-/ 2-(E,Z)~cia— novinil7piridina (0,5 g) em metanol (15 ml) e a mistura foi sujeita a redução catalítica sob pressão atmosférica a temperatura ambiente durante 7 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado no vácuo para dar 2-(2-cianoetil)-6-(l-hidroxietil)-pirid±na (0^7 g) sob a forma de um óleo. IV (Película) : 3380 (largo), 2250, 1595, I58O cm”1 RMN (DMSO-dg, /) : 1,37 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), ^70-^75 (lH, m), 5,3^5,38 (lH, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,7½ (lH, t, J = 7,6 Hz)
Preparação 36 0 composto seguinte foi obtido de acordo com = 75 = é2.606
Refí JL/PE-I782 um processo semelhante ao da Preparação 18. 2-Acetil-6-(2-cianoetil)piridina IV (Película) : 22^0, 1695, 1590 cm-1 RMN (DMSO-dg, : 2,66 (3H, s) , 2,98 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = =7,6 Hz), 7,84 (lH, d, J = 7,6 Hz), 7,97 (1H, t, J = 7,6 Hz) ♦
Preparação 37 O composto seguinte foi obtido por um processo semelhante ao da Preparação 11.
Metil-6-bromoacetil-2-piridinocarboxilato IV (Película) : 1715 cm'1 RMN (DMS0-d6, £ ) : 3,95 (3H, s), 5,15 (2H, s), 8,13-8,35 (3H, m)
Preparação 38 30 $ em peso de peróxido de hidrogénio ($0,3 ml) foram adicionados gota a gota a uma solução de 2-(2~acetilaminoetil)piridina (64,3 g) em ácido acético (65 ml) a 70-75°C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 8 horas. Depois a mistura foi arrefecida com gelo e adicionada a uma mistura de sulfito de sódio (56,9 g) em água gelada (200 ml). 0 solvente foi removido por concentração no vácuo e o resíduo foi extraído com um tetra-hidrofurano. A solução extracto foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 2-(2--acetilamínoetil)piridina N-óxido (70,82 g). IV (Nujol) : l64o cm ^ = 76 = 1 5 10 15 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 RMN (DMS0-d6, (2H, (2H, (1H, £ ) : 1,76 (3H, s), 2,93 t, J = 6,7 Hz), 3,3^-4,34 m), 7,25-7,^0 (3H, m), 7,99 m), 8,24-8,32 (iH, m)
Mod. 71 -20.000 ·χ. · 90/08 20 25 30
Preparação 39 Uma mistura de 2-(2-acetilaminoetil)piri-dina N-óxido (70,8 g) e dimetil sulfato (4l ml) foi a-gitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Dime-tilsulfóxido (420 ml) e cianeto de potássio (25,6 g) foram adicionados à mistura e esta foi agitada a temperatu ra ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água á mis tura de reacção e foi extraída com clorofórmio. A cama. da de extracto foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar 2-(2-ace±ilaminoetil)-6-cianjo piridina (7^,3 g) . IV (Nujol) : 3270, 2230, Ι66Ο cm"1 RMN (DMSO-dg,£ ) s 1,76 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,35-3,50 (2H, m), 7,61 (lH, dd, J = 1,3Hz.e 7,6 Hz), 7,86-8,02 (3H, m) Preparação 40 0 composto seguinte foi obtido por um proces so semelhante ao da Preparação 5. 2-Acetil-6-(2-acetilaminoetil)piridina p.f. : 74-76°C IV (Nujol) : 3320, 1690, 1630, I58O cm-1 RMN (DMS0-dg, J ) : 1,78 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 77 = 35 15 20 25 62.606 Refs JL/PE-1782 3,42-3,52 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J= = 1,1 Hz e 7,6 Hz), 7,79 (lH, dd, J = 1,1 Hz, 7,6 Hz), 7,87-7,92 (lH, m), 7,91 (lH, t, J = 7,6 Hz) Preparação 4-1 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 44, * 2-(2-Acetilaminoe til)-6-bromoacetilpiridina p.f. : 101-103°C IV (Nujol) : 3280, 1708, 163O cm”1 RMN (DMS0-d6, J ) í ,1/8 (3H, s) , 2,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,44-3,53 (2H, m), 5,07 (2H, s), 7,58 (lH, dd, J = 1,3Hz e 7,5 Hz), 7,84-8,02 (3H, m)
Preparação 42 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 62. 2-Acetilamino-6-cianopiridina p.f.: 191-193°C (dec.) IV (Nujol) : 323O, 2240, 1665, 1580 cm" RMN (DMS0-d6, £ ) : 2,12 (3H, s), 7,72 (lH, dd, J = 0,7 Hz e 7,5 Hz), 8,01 (-1H, t, J » 7,5 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 0,7 Hz e 7,5 Hz), 10,95 (lH, s) = 78 = ► ' *» • r 62.606 Refs JL/PE-I782 1 Preparação 43 5 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 5« 2-Acetil-6-acetilaminopiridina 10 p.f.s 134-135°C IV (Nujol) : 3350, 1690 cm"1 RMN (DMS0-d6)C/ ) : 2,l6 (3H, s) , 2,62 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,96 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,30 (lH, d, J = 7,9 Hz),'' 10,62 (lH, s) 15 1 Preparação 44 K V § 8 1 20 Bromo (l,9 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 2-acetilaminopiridina (6,6 g) e 30 $ em peso de solução de brometo de hidrogénio-ácido acético (7,4 ml) em ácido acético (66 ml) à temperatura ambiente, sob a gitação e a mistura foi agitada a 50°C durante 1,5 25 horas. A mistura de reacção foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 8 com carbonato de potássio. A camada orgânica separja da foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 2-acetilamino-6-bromoacetilpi- ridina (8,67 g). 30 p.f. : ll8—121°C IV (Nujol) : 3300, 1715, 1665 cm"1 RMN (DMSO-dg, J* ) : 2,16 (3H, s), 4,99 (2H, s), 7,72 (lH, d, J = 7,5 Hz), 8,00 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, 35 d, J = 7,5 Hz), 10,68 (lH, s) = 79 = 62.606 Refs JL/PE-I782 • r
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 * J- 10 15 62.6O6 Ref: JL/PE ^-1782
Preparação 45
Mod. 71 20 25 30 , Uma solução de 4-(acetilaminometil)piridina N-óxido (l7,5 g), trietilsilanocarbonitrilo (53 ml) e trietilamina (43 ml) em acetonitrilo (l80 ml) foi levada a refluxo durante 7 horas com agitação. Após evaporação do solvente, o resíduo foi diluído com água e extraído com uma mistura de- acetato de etilo e tetrahidrofurano» 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sí-li ca (430 g) por meio de eluição*com uma mistura de acetato de etilo e metanol (50 : l) seguida por recristaliza-ção com uma mistura de acetato de etilo e éter di-isopro-pílico para dar 4-(acetilaminometil)-2-piridinocarboni-trilo (8,66 g). p.f.s ll6-117°C IV (Nujol) ; 337O, 3060, 2240, l640 cm"1 RMN (DMS0-d6, J ) : 1,94 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,59 (lH, dd, J = 0,8 e 5,1 Hz), 7,90 (lH, d, J = = 0,8 Hz), 8,52 (lH, t, J = 6,0 Hz), 8,68 (lH, d, J = 5,1 Hz)
Preparação 46 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 5· 2-Acetil-4-(acetilaminometil)piridina p.f. : 95-96°C IV (Nujol) ϊ 3290, 3075, I69O, 1645 cm-1 80 = 35 \ Λ 62.606 Ref: JL/PE-1782 f * 1 • RMN (DMSO-dg, ) 5 1,92 (3H, s), 2,63 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 0,9 Hz e 4,9 Hz), 5 ' 7,84 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,54 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,65 (lH,d, J = 4,9 Hz) 10 Preparação 47 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 6, 15 1 κ « 4-(Acetilaminometil)-2-bromoacetilpiridina p.f.i 84-86°C IV (Nujol) : 3390, 1710, 1645 cm”1 Mod. 71 - 20 (Ο Ο RMN (OD613, /) ·. 2,04 (3H, s) , 4,46 (2H, s), 7,53 (lH, dd, J = 0,8 Hz e 5,1 Hz), 7,92 (lH, d, J = 0,8 Hz), 8,49 (lH, d, J = 5,1 Hz) 25 Preparação 48 Uma solução de heptahidrato de sulfato ferro- 30 so ( .496 g)em água (ΐθ8θ ml) e terc-butil-hidroperáxido (173 rol) foi adicionada simultaneamente a uma solução de 4-piridinocarbonitrilo (30 g), acetaldeído (97,6 ml) e ácido sulfúrico (15,4 ml) em água (90 ml) a 0°C com a-gitação. Após agitação a mesma temperatura durante uma hora, 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água para dar 2-acetil-4-piridinocarb£ nitrilo (22,5 g)· 35 = 81
Mod. 71 - 20.000 ex. 62.606
Ref: JL/PE-1782
p.f. 95-96°C IV (Nujol) : 2240, 1690 cm RMN (DMSO-dg, j) : 2,67 (3H, s), 8,15 (lH, dd, J = 1,3Hz e 4,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,99 (lH, d, J = 4,6 Hz)
Preparação 49 * 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 11. <
Hidrobrometo de 2-bromoacetil--4-piridino-caróonitrilo
p.f. : 151-152°C IV (Nujol) : 1720 cm"1 RMN (DMS0-d6,j) : 4,97 (2H, s), 8,17 (lH, dd, J = 1,0 Hz a 4,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,99 (1H, d, J = 4,6 Hz)
Preparação 50 30 $ de peróxido de hidrogénio (130 ml) foram adicionados a piruvato de etilo (2l6 g) a -5a 5°C com agitação. Esta solução foi adicionada então a uma mij5 tura de 4-acetilpiridina (15,0 g) , ácido sulfúrico con centrado (12,4 g), heptahidrato de sulfato ferroso (345 g) , diclorometano (l,5 l) e água (lOO ml) a mesma temperatura com agitação. Após mais agitação durante 30 minutos, a camada orgânica resultante foi separada. A solução foi lavada cóm sulfito de sódio aquoso e depois água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vá- 82
10 15 62.606 Ref: JL/PE-1782 cuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica por eluiçâo com uma mistura de acetato de etilo e tolueno (l,20) para dar etil 4-ace-til-2-piridinocarboxilato (5 > 79 g).
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 p.f.: 43-44°C IV (Nujol) : 1715, 1690 cm RMN (DMSO-dg, /) ί 1,36 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,40 (2H, q, J= 7,1Hz), 8,08 (lH,^ dd, J = 1,7 Hz e 4,9 Hz), 8,35 (lH, d, J = 1,7 Hz), 8,95 (1H, d, J = 4,9 Hz) Preparação 51 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 6. Etil 4-bromoacetil-2-piridinocarboxilato p.f.: 169-170°C IV (Nujol) : 1745, 1715 cm"1 RMN (DMSO-dg, ) : 1,50 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,6l (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,39 (lH, d, J = 1,8 Hz e 5,9 Hz), 8,63 C1H,d, J;=-l,8Hz), 8,98 (1H, d, J = 5,9Hz) Preparação 52 0 composto seguinte foi preparado de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 48. Metil-6-acetil-4-cloro-2-piridinocarboxilato p.f.: 98-99 C IV (Nujol) : 1725, 1710 -1 cm -1 = 83 = 62,606
Ref: JL/PE-1782 RMN (DMSO-d6, £), 2,67 (3H, s) , 3,96 (3H, s), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2Hz)
Preparação 53
Uma soluçãovde metil 6-acetil-*f-cloro-2--piridinocarboxilato (6,55 g) e cloreto de su.lfuri.lo (2,73 ml) em ácido acético (33 ml) foi agitada à temperatura ambiente para l4 horas e depois mais três horas a 50°C. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi , * misturado com agua. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água para dar metil ^-cloro--6-cloroacetil-2-piridinocarboxilato (6,75 g)·
p.f.: 115-118°C XV (Nujol) s 1725 cm"1 RMN (DMS0-d6, £ ) : 3,95 (3H, s), 5,29 (2H, s), 8,27 (lH, d, J s= 2,0 Hz), 8,35 (lH, d, J = 2,0 Hz)
Preparação
Uma mistura de 2-acetilaminometilpiridina N-óxido (l,00 g) e dimetil sulfato (0,63 ml) foi agitada durante três horas. Sulfóxido de dimetilo (6 ml) e cíej neto de potássio (392 mg) foram adicionados a mistura e a solução foi agitada durante duas horas-a temperatura ambiente. Adicionou-se mais cianeto de potássio (392 mg) á mistura que foi agitada durante mais duas horas. Depois do solvente ter sido removido por concentração, o resíduo foi misturado com água e extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (15 g) por meio de eluição com uma mistura de acetato de etilo e metanol (20 : l) para dar 6-acetilaminometil- = 8b =
' / 62.606 Ref: JL/PE-I782 1 -2-piridinocarbonitrilo (θ,ΐ6 g) . IV (Nujol) 3260, 2230, 1650 cm"1 5 Preparação 55 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 48. 10 2-Acetil-6-(acetilaminometil)piridina IV (Nujol): 3300, 1690, 1650 cm"1 * Preparação 56 15 1 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 48. 4-Acetil-2-carbamoilpiridina Mod. 71 - 20.000 ex. -ÍO O p.f.: 182 a 183°C IV (Nujol) : 3440, 3320, 1690 cm"1 RMN (DMSO-dg, /) : 2,69 (3H, s), 7,82 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 1,7 Hz e 15,0 Hz), 8,25 (lH, s), 8,40 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,86 (lH, d, J = 5,0 Hz) 25 Preparação 57 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 6. 30 Hidrobrometo de 4-Bromoacetil-2-carbamoil-piridina p.f. : ^ 300°C IV (Nujol) : 3280, 3240, 3150, 1710, 1690 cm"1 35 11 ir» co II
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ,. * ; ι 62.606 Ref: JL/PE-I782 1 RMN (CD30D, ) : 4,93 (2H, s), 8,38 (1H, dd, J = 1,7 Hz}e 5,9 Hz), 8,78 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,96 (1H, d, 5 . J = 5,9 Hz) Preparação 58 10 Bromo (6,0 g) foi adicionado lentamente a uma solução de metil éster de ácido 5-acetil~3-piridino- carboxílico (6,0 g) em dioxano (50 ml) a temperatura * ambiente.' A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora e depois aquecida a 60-70°C durante 5 Ho- 15 I κ t» 1 ras. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para proporcionar hidrobrometo de metil éster de ácido 5--bromoacetil-3-piridinocarboxílico acetil-3-piridinocar-boxílico mistura (10,0 g). IV (Nujol) : 306O, 1735, 1705 cm-1 Fs 1 20 RMN (DMS0-d5, £ ) : 3,94 (3H, s), 5,11 (2H, s), 8,73 (1H, t, J = 2,1 Hz), 9,30 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,38 (lH, d, J = 2,1 Hz) 25 Preparação 59 30 Uma suspensão de metil éster de ácido 5-ace-til-3-piridinocarboxxlico (5,0 g) em 28 $ de solução de amónio (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para proporcionar 3-acetil-5-carbamoilpiridina (3,38 g). 35 p.f. : 158-l6o°C RMN (DMSO-dg, J* ) : 2,68 (3H, s), 7,76 (lH, s), 8,36 (lH, s), 8,68 (lH, t, J = = 2,1 HZ), 9,22 (lH, d, J = 2,1 Hz), = 86 =
Mod. 71 - 20.000 cx. - 90/08 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/06 20 62.606
Ref: JL/PE-1782 9,23 (lH, d, J = 2,1 Hz) Preparação 60
Oxicloreto de fósforo (2,75 g) foi adicionado a uma solução de 3-acetil-5-carbamoilpiridina (2,8 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml) com arrefecimento num banho de água gelada. A mistura foi agitada com arrefecimento durante 1,5 horas. 0 solvente foi removido sob prejs são reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água (l50 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (lOO ml).* 0 extracto foi seco com sulfato dè magnésio e depois evaporei do. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica, eluindo com clorofórmio para proporcionar 3-acetil--5-cianopiridina (l,21 g). p.f. : 92°C IV (Nujol) í 306o, 2250, 1690 cm"1 RMN (DMSO-dg, £ ) : 2,67 (3H, s), 8,82 (lH, t, J = 2,1 Hz), 9,2½ (lH, d, J = 2,1Hz), 9,32 (lH, d, J = 2,1 Hz)
Exemplo 1
Uma mistura de hidrobrometo de 2-(acetilami-nometil)-6-bromoacetilpiridina (3,3½ g) e diaminometile-notioureia (l,01 g) em metanol (50 ml) foi levada a refluxo durante 10 horas com agitação. 0 precipitado resultante, foi recolhido, dissolvido em água (50 ml) e a solução foi tornada básica com carbonato de potássio aquoso. 0 produto separado foi recolhido e lavado com água para dar k-(6-aminometilpiridin-2-il)-2-(diaminometilenoami- no)tiazola (0,90 g).
p.f.: 228-229°C IV (Nujol) : 3350, 3150 = 87 = 35 \ * /
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 62.606 Refs JL/PE-I782 1 RMN (DMSO-dg, £ ) : 3,85 (2H, s) , 6,96 (4H, largo s), 7,22-7,44 (3H, m) , 7,73- -7,-83 (3H, m) 5 Exemplo 2 10 20 25 30
Anidrido acético foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-(6-aminometilpiridin-2-il)-2-(diamino-metilenoamino)-tiazola (0,44 g) em piridina (4,4 ml). Depois de ser agitado durante duas horas a temperatura ambiente, a mistura foi misturada com carbonato de potássio a-quoso e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo para dar 4-(6-acetilaminoetilpiridin-2-il)-2--(diaminometilenoamino)tiazola. 0 resíduo foi convertido para o hidrocloreto de maneira usual e o sal foi recrista-lizado a partir de uma mistura de metanol e éter d±-±sopro-pílico para dar di-hidrocloreto de 4-(6-acetilaminome-tilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (0,43 g). p.f. : 2l8-219°C XV (Nujol) : 3340, 3160, 1705, 1650 cm"1 RMN (DMS0-d6, J ) J 1,96 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 6Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,5Hz), 8,10 (lH, t, J = 7,5 Hz), 8,24 (lH, d, J = 7,5 Hz), 8,25 (lH, s), 8,46 (4H, largo, s), 8,74 (lH, t, J = = 6Hz).
Análise calculada para C12H14N60S-2HC1*2/3H2° * C 38,41, H 4,66, N 22,39, Cl 18,89, H20 3,2.0 88 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08 20 25 30 35 62.6θ6 Re fí JL/PB*í782
Encontrado: C 38,lk H 4,56, N 22,25, ci 19,06, h2o 2,65
Exemplo 3 Uma mistura de 4-(6-aminometilpiridin-2--il)-2-(diaminometileno)txazola (0,50 g) e dimetil N--cianoditioiminocarbonato /~(CH2S)2C=N-CN J (θ,29 g) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo durante uma hora para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-/^6-(3-ciano-2-metil- isotio-urexdo)metilpiridin-2-il7tiazola de um produto bruto. Depois de ser concentrado para secar o produto acima, foram adicionados 40 $ em peso de metilamina metanólxca (l,6 ml) e N,N-dimetilformamida (lO ml) e a mistura foi agitada a 6o°C durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com água. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de N,N-dimetilformamida aquosa para dar 4-/”6--(2-eiano-3-me tilguanidino)metilpiridin-2-il7-2-(diamino-metileno-amino)txazola (0,42 g). p.f. : 245-246°C IV (Nujol) : 3440, 3400, 3290, 2170, 1630 cm-1 RMN (DMSO-dg, g) : 2,76 (3H, d, J = 4,5 Hz), 4,46 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,93 (^H, s), 7,14-7,26 (2H, m), 7,42 (lH, s), 7,57 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,79-7,88 (2H, m)
Análise Calculada para C13H15 NgS.l/UH20 :c 46,76, H 4,68, N 37,76, H20 1,34 = 89 = • 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 1 Encontradoí C 46,93» H 4,65, N 37,^6 h2o 1,14 5 Exemplo 4 10 Uma mistura de 4-(6-aminometilpiridin-2--il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (0,63 g), ácido clorídrico IN (5,15 ml) e cianato de potássio (0,21 g) em (6,4 ml) foi agitada durante 19 horas a temperatura ambiente. A solução foi tornada básica com carbonato de potássio aquoso e o precipitado xesultante foi recolhido por filtração. A base livre foi convertida para o hidro- 15 1 £ I cloreto da forma usual seguida por recristalização a par- $.· tir de metanol aquoso para dar di-hidrocloreto de 2--(diaminome tileno-amino)-4-(6-ureidometilpiridin-2-il)tia-zola (0,45 g). Mod. 71 - 20.000 ea PO O p.f.í 210-211°C IV (Nujol) : 1705, 1650 cm"1 RMN (DMSO-dg, j) : 4,57 (2H, s), 7,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,26-8,41 (2H, m), 8,51 (lOH, s), 25 Análise Calculada para C1^H1^N^OS.2HCl-l/3H20 : C 35,68, H 4,26, N 26,48, Cl 19,15, H20 1,62 30 Encontrado: C 35,74, H 4,21, N 26,25, Cl 19,46 h2o 1,73 Exemplo 5 35 Uma mistura de 2-acetilaminometil-5-bromo~ acetiltiazola (6,30 g) e diaminometilenotio-ureia = 90 = ··* . . 1
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 1 62,606
Ref: JL/PE-1782 /~(h2n)2c=ncsnh2_7 (1,77 g) em acetona (90 ml) foi aque 5 cida a refluxo durante 10 horas, com agitação. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar di--hidrobrometo de 4-(2-acetilaminometiltiazol-5-il)-2— —(diaminometileno—amino)tiazola (2,21 g). 10 15
Mod. 71 · 20.000 ·χ. · 90(06 20
Exemplo 6 p.f.: 2l8-219°C IV (Nujol) : 3280, 3200, 3150, 1675, 1655 cm"1 RMN (DMS0-d6, £ ) : 1,92 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 6Hz), 7,67 (lH, s), 8,25 (1H, s), 8,27 (4H, s), 8,83 (lH, t, J = 6Hz), 12,11 (lH, largo s) MS (m/e) : 296 0 composto seguinte foi obtido a partir de di-hidrobrometo de 4-(2-acetilaminometiltiazol-5-il)-2- -(diaminometilenoamino)tiazola de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 10 25 4-(2-Aminime til tiazol-3-ϋ)-2-(diaminometx-leno-amino)tiazola.
p.f.; 189-191°C IV (Nujol) : 3430, 326O, I63O, I63O cm"1 30 RMN (DMS0-d6, ^ ) : 3,97 (2H, s), 6,93 (4H, s), 7,00 (1H, s), 7,97 (1H, s)
Exemplo 7
Uma mistura de 4-(2-aminometiltiazol-5-il) -2-(diaminometileno-amino)tiazola (0,45 g) e dimetil N- 91 = 35 1 62.6o6
Ref: JL/PE-1782 em 5 10 -cianoditioiminocarbonato /"(CH3S)2C=N-CN J 0,26 g) etanol (lO ml) foi aquecida a refluxo durante 5 horas com agitação para dar 4-/ 2-(3-ciano-2-metilisotio-ureido)--metiltiazol-5-il_7-2-(diaminometilenoamino)tiazola sob a forma de um produto bruto. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, foram adicionados kO ήο em peso de metil-amina aquosa (l,4 ml) a suspensão e a mistura foi agitada durante 12 horas a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com água (5 ml) e acetato de etilo (5 ml), 0 precipitado resultante foi recolhido e recristalizado a partir de N,N-di-metilformamida aquosa para dar 4-^2-(2-ciano-3-metilgua-nidino)me tiltiazol-5-il J-2-(diaminome tileno-amino)tiazola (0,35 g). 15
Mod. 71 - 20.000 *x. - 70/08 20 p.f.: 258-259°C IV (Nujol) : 3480, RMN (DMSO-dg, S) : ^»59 (2H, 7,08 (1H, 5 Hz), 3360, 3270, 2150 cm 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz)j d, J = 6Hz), 6,92 (4H,s), s), 7,32 (1H, q, J = 7,85 (lH, t, J = 6Hz), 8,04 (lH, s) 25
Análise Calculada para :
Encontrado c 39,39, η 3,91, N 37,59 C 39,30, H 3,95, N 37,^0
Exemplo 8 30
Uma solução de 4-(2-acetilaminometiltiazol--5-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,46 g) e ácido clorídrico concentrado (2,l8 ml) em etanol (15 ml) foi levada a refluxo durante 5 horas com agitação. 0 solvente 35 foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi tornado básico para = 92 = 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ax. - 90/08 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-I782 pH 10 com carbonato de potássio aquoso a 20 $> e extraído com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo para dar 4-(2-aminometiltiazol-5-il)-2-(diami-nometileno-amino)tiazola. Ácido clorídrico IN ( 4 ml) e depois cianato de potássio (360 mg) foram adicionados à suspensão do resíduo acima em água (10 ml) e a mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi alcalinizada para pH 10 com 20 % de carbonato de potássio aquoso e extraída com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. A base livre obtida foi convertida para.o di-hidrocloreto de uma forma usual e que foi recristalizada a partir de' uma mistura de metanol, água e tetra-hidrofurano para dar di-hidrocloreto de 2-(diaminometileno-amino)-4-(2-ureido-metiltiazol-5-il)tiazola (0,65 g). p.f.: 184-185°C IV (Nujol) : 3230, 3IOO, 1660 cm”1 RMN (DMSO-dg, £) ί b,k6 (2H, s), 6,21 (J+H, largo s) , 7*62 (lH, s) , 8,27 (ih, s), 8,37 (kn, s), 12,85 (lH, largo s)
Exemplo 9
Bromo (2,2 g) foi adicionado lentamente a uma solução de ^-acetil-2-acetilaminometiltiazol (2,2g) em ácido acético (20 ml) e água (20 ml) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 4 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar produto bruto de 2-ace-tilaminometil-^-bromo-acetiltiazola. 0 resíduo acima foi dissolvido em etanol (50 ml). Diaminometilenotio-ureia = 93 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 «<. - 50/08 20 25 62.6O6
Ref: JL/PE-1782 (l,3 S) foi adicionada a solução e a mistura foi levada a refluxo durante 4 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido na água e depois a solução foi alcalinizada com uma solução saturada de carbonato de potássio aquoso. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. O filtrado foi extraído por meio de acetato de etilo e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo e o precipitado foram cromatografados numa coluna de alumina, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (10 : l). A recristali-zação a partir da água forneceu. (4-(2-acetilaminometil-tiazol-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (430 mg). p.f·ϊ 255-256 °C IV (Nujol) : 325O, l640 cm 1 - RMN (DMS0-d6, á) * 1,91 (3H » s) , 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz) , 6, 88 (4H, s), 7,02 (1H, s), 7,79 (1H, «0, 8,77 (1H, t, J = 5,9 Hz) : Calculada para CioH12N6OS2’ 4/5H2 0 : C 38,65, H 4,41, N 27,04 Encontrado í c 38,51, H Ml, N 27,00
Exemplo 10 30 ácido clorídrico concentrado (72,4 ml) foi adicionado lentamente a uma suspensão de 4-(2-acetil-aminometiltiazol-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (6,58 g) em etanol (280 ml). A mistura foi refluída durante 2 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A recristalização a partir de uma mistura de metanol e água proporcionou di-hidrocloreto 4-(2-ami-nometiltiazal-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola = 9^ = 35 62.6O6 Ref: JL/PE-1782 1 (6,98 g). .p.f.s >300°CIV (Nujol) : 3300, 1680, l600 cm-1 5 RMN (DMSO-dg, £ ) : 4,47 (2H, s) , 7,59(1H, s), 8,41 (4H, s), 8,45 (1H, s)i8,76 (3H, s), 12,82 (1H, s) 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35
Análise Calculada para CgH10NgS2,2HC1.9/l0H20 , c 27,98, H' 4,0*5, N 24,47, Cl 20,64, h2o 4,72 Encontrado: C 27,69, H 3,87, N 24,13, Cl 20,85, h2o 4,38
Exemplo 11
Uma solução de 4-(2-aminometiltiazol-4--il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,0 g) e cianato de potássio (θ,5 g) em água (50 ml) foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi suspenso em água (30 ml) e depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (20 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A recristalização a partir de uma mistura de metanol e água forneceu 2-(diaminometileno-amino)-4-(2-ureidometiltia- zol-4-il)tiazola (0,25 g). p.f.s 26l-262°C (dec.) IV (Nujol) : 3450, 3350, 1660, 1630 cm-1 RMN (DMSO-dg, ^): 4,46 (2Hd , J = 6,1Hz), 5,77 (2H, s), 6,80 (1H, t, J = = 95 = \ I, i 62.606 Ref: JL/PE-1782 = 6,1 Hz), 6,88 (4H, s), 7,01 (lH, s), 7,76 (1H, s) '
Análise Calculado para C^H^NyOSg : 5 C 36,35, H 3,73, N 32,97 Encontrado: C 36,52, H 3,72, N 33*36
Exemplo 12 10
Acido metanosulfónico (2,l6 g) foi adicionado a uma suspensão de 2-(diaminpmetileno-amino)-4-(2-ure-idometiltiazol-4-il)tiazola (3,19 s) em metanol (95 ml).
Mod. 71 - 20.000 βχ. - W/08 A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A re-cristalização a partir de uma mistura de acetonitrilo e á~ gua forneceu 2-(diaminometilenoamino)-4-(2-ureidometiltia-zol-4~il) tiazola metanosulfonato (3,2 g) . p.f.: 257-259°C (dec.) IV (Nujol) : 3^90, 3320, 1680, 1610 cm"1 RMN (DMSO-dg, £) : 2,48 (3H, s) , 4,49 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,82 (2H, s), 6,89 (lH, t, J= 6,0 Hz), 7,56 (1H, s), 8,20 (lH, s), 8,34 (4H, s), 12,03 (1H, s)
Exemplo 13 30
Trietilamina (θ,7 g) foi adicionada a uma suspensão de 4-(2-aminometiltiazol-4-il)-2-(diaminometi-leno-amino)tiazola (l,0 g)em metanol (20 ml). Adicionou--se a mistura metilisocianato (0,21 g). A mistura foi a-gitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 solvente foi removido sob a pressão reduzida e o resíduo foi cro-matografado sobre uma coluna de gel de sílica, eluindo com = 96 = 35
Mod. 71 - 20.000 βχ. 62.6θ6 Ref: JL/PE-1782 1 uma mistura de clorofórmio e metanol (10 : l). 5 Recristalização a partir de uma mistura de água e metanol proporcionou 2—(diaminometileno-amino)-4-/ 2-(3-metil-ureido)metiltiazol-4-il)tiazola (0,5 g)· p.f. : 229-230°C (dec.) * IV (Nujol) : 3425, 3330, 1630, I6l0 cm"1 10 RMN (DMSO-dg, ) : 2,59 (3H, d, J = 4,6Hz) 4,48 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,08 (1H, q,fJ = 4,6 Hz), 6,80 (lH, t, J = 6,1 Hz), 6,90 (4H, s), 7,01 (lH, s), 7,75 (1H, s) 15 t X « 1 κ Análise Calculada para C^QH^NyOSg : C 38,57, H 4,21, N 31,49 Encontrado : C 38,37, Η 4,θ4, N 31,17 1 20 Exemplo l4 25 Uma solução de ácido 4-acetiltiazola-2-car-boxxlico etil éster (l,5 g) e bromo (l,4 g) em metanol (50 ml) foi agitada durante 8 horas á temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 4-bromoacetiltiazola-2-carboxxlico etil éster. Uma suspensão do resíduo acima e diaminometilenotio-ureia (800 mg) em etanol (50 ml) foi levada a refluxo durante 4 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtra- 30 ção. A recristalização a partir de uma mistura de metanol e di-isopropil éter proporcionou ácido 4-/ 2-(diaminome-tileno-amino)tiazol-4-il/tiazola-2-carboxxlico hidrobro-meto de éster etílico (800 mg). 35 p.f. : 227°C (dec.) = 97 = 1 5 10 15 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 IV (Nujol) RMN (DMSO-dg, 4,42 (1H, (1H, 3400, 3l4o, 1725, 1680, I63O, 1603 cm-1 «Γ) Ϊ 1,36 (3H, t, J = 7,1Hz), (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,77 s), 8,25 (4h, s), 8,75 s), 12,04 (1H, s)
Análise Calculada para C^QH-^N^O^S^.HBr . C 31,75, H'3,20, N 18,51, Br 21,12 Encontrado:C 31,33, H 3,15, N 18,55, Br 21,47
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20
Exemplo 15 Bromo (l,3 g) foi adicionada lentamente a uma suspensão de 4-acetiltiazola-2-carboxamida (l,3 g) em metanol (50 ml). A mistura foi agitada durante 3,5 horas á temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob · pressão reduzida para dar 4-bromoacetiltiazola-2-carboxa— mida. 0 resíduo acima referido e diaminometileno-tioureia (900 mg) foram suspensos em etanol (50 ml) e a mistura foi levada a refluxo durante 24 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e suspenso em água (50 ml). A mistura foi alcalinizada até pH 11 com uma solução saturada de carbonato de potássio aquoso. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A recristalização a partir de metanol proporcionou 4-/ 2-(diaminometilenoami-no)tiazol-4-il)tiazola-2-carboxamida (l,05 g)· p.f.: 265-266°C IV (Nujol) : 3460, 3330, 1670, l630cm"1 RMN (DMS0-dg, /) : 6,92 (4H, s), 7,19 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,17 (1H, s) = 98 *= 6ζ.6ο6
Ref: JL/PE-1782
Exemplo 16
Uma suspensão de 4-/”"2-(diaminometileno--amino)tiazol-4-il7tiazola-2-carboxamida (l,0 g) em clor£ to de hidrogénio 4N/dioxano (l,0 ml) e metanol (10 ml)foi » agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A recristalá. zação a partir de água proporcionou hidrocloreto de 4-/ 2— -(diaminometileno-amino)tiazol-4-il)tiazol-2-carboxamida (850 mg)... * p.f.j > 3oo°c IV (Nujol) : 3350, 315O,. I67O, l600 RMN (DMSO-dg . /> * 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,2b (1H, s), 8,38 (4h 8,62 (1H, s), 1274 (lH, largo) Análise Calculada para CgHgN 6os2.hci.h 2° * c 29,77, H 3,43, N 26,04, ci 10,98 h20 5,58 Encontrado:C 29,68, H 3,40, N 25,96, Cl 11,07 H20 6,20
Exemplo 17
Uma mistura de 2-(acetilaminometil)-6--bromoacetilpiridina (50,0 g) e diaminometilenotio-ureia (l5,3 g) em etanol (400 ml) foi agitada a 40°C a 50°C durante 2 horas. 0 solvente foi removido por concentração no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de água, acetato de etilo e tetra-hidrofurano e a rn.istura foi ajustada para pE 9 »5 com 20 $ de carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu um 99 = 62.606
Ref: JL/PE-I782 resíduo, o qual foi purificado por cromatografia era coluna de gel de sílida eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (85 s 15, v/v). As fracçSes eluídas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etilo e éter di-isopropílico para dar 4-(6-acetil aminometilpiridin—2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (18,73 g). p.f.: 198-200°C IV (Nujol) : 1655, I59O, 15^5 cm”1 RMN (DMSO-dg, £ ) í 1,93 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 6Hz), 6,90 (4H, largo s), 7,14 (lH, t, J = 4Hz) , 7,39 (lH, s), 7,76 (lH, d,J = = 4Hz), 8,39 (lH, t, J = 6Hz)
Exemplo 18 Cloreto de hidrogénio 4n dioxânico (48,0 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-(6--a ce tilaminome tilpiridina-2-il)-2-(diaminome tileno-amino)-tiazola (l8,6 g) em metanol (50 ml) à temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois a mistura foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos, λ mistura foi adicionado um éter di-isopropílico e o precipitado isolado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi recristaliza-do a partir de uma mistura de metanol e éter di-isopropílico para dar di-hidrocloreto 4-(6-acetilaminometilpiri din-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (16,29 g).
Exemplo 19 IV (Nujol) : 3340, 316o, 1705, 1650 cm”1 0 composto seguinte foi obtido de acordo 100 = 62.6ο6
Ref: JL/PE-1782 com um processo semelhante ao do Exemplo 17· 2-(Diaminome tileno-amino)-4-(6-propionil-aminometilpiridin-2-il)tiazola·
p.f. i 2l6-217°C IV (Nujol) í 3290, 1642, 1602, 1590, 15300¾1 RMN (DMSO-dg, </) : 1,θ6 (3Hf t, J = 7,6 Hz), 2,22 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,94 (4H, s), 7,11-7,19 (1H, w), 7,^1 (1H, s), 7,74' - 7,84 (2H, m), 8,38 (1H, 5,9 Hz)
Análise Calculada para C^H^gN^OS : C 51,30, H 5,30, N 27,61 Encontrado í C 50,99, H 5,19, N 27,32
Exemplo 20
Cloreto de acetoxiacetilo (0,7 g) foi adicionado a.uma mistura de tri—hidrocloreto de 4—(6—amino— metilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,5 g) e trietilamina (2,6 ml) em diclorometano (30 ml) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura, de reacção foi adicio nada a uma mistura de tetra-hidrofurano, acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 9,5 com 20 $ de carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi separado e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica e eluída com uma mistura de clorofórmio e metanol (9* 1, V/V). As fracçoes rápidas eluídas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo para dar 101
Mod. 71 62.606 Refs JL/PE-I782 1 4-( 6-acetoxiacetilaminometilpiridin-2-i;j_) -2-/"”(acetoxiace tilamino) (amino)-metileno-amino /^iazola p.f. i 148-151°0 5 IV (Nujol) s 3380, 174o, 1660, 1630, 1570, 1530 c.-1 RMN (DMS0-d6·, eO : 2,a.2 (6H, s) , 4,45 (2H, d, j =5,9 Hz), 4,59 (2H, 10 s), 4,70 (2H, s), 7,21 (1H,' d, J = 7,3 Hz), 7,73 (ih, s), 7,80-7,94 (2H, m), 8,65 (1H, 15 1 t, J = 5,9 Hz) As outras fracçSes eluídas que continham « 0 produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo. 8 Ό 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter di-isopropxlico pa 2 20 ra darem 4-(6-acetoxiacetilaminometilpiridin-2-il)-2--(diaminometileno-amino)tiazola (0,3 g) . 25 p.f. : 231°C (dec.) IV (Nujol) : 3390, 17^3, 1683, l660, „ -1 l6l0, 1550 cm RMN (DMSO-dg, tf) : 2,12 (3H, s) , 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), ^,58 (2H, s), 30 6,93 (4H, s), 7,10-7,20 (lH, m), (7,42 (1H, s), 7,75-7,85 (2H, m), 8,64 (lH, t, J = 5,9 Hz) 35 Análise Calculada para C-^H^gNgO^S : : C 48,27, H 4,63, N 24,12 Encontrado: C 48,24, H 4,48, N 24,25 102
Mod. 71 - 20.000 ex.
62.606 Ref: JL/PE-1782 1 Exemplo 21 5 Uma mistura de tri-hidrocloreto de 4-(6--aminome tilpiridin-2-il)-2-(diaminome tileno-amino)tiazola (l,5 g), trietilamina (l,8 ml), ácido (furfuriltio)acético (0,8 g) e l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi--imida (l,0 g) em N,N-dimetilformamida (l5 ml), foi a-gitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo e água e 10 a camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9 J 1, v/v), As fracções eluídas que continham 0 produto deseja- 15 1 X D 8 fs. do foram recolhidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de. uma mistura de metanol, dioxa-no e éter di-isopropílico para dar 2-(diaminometileno— -amino )-4-/"*6-( furfuril tio) acetilaminome tilpiridin-2-il7- tiazola (o,73 g) 1 20 p.f. : 182°C IV (Nujol) : 3390, 3300, 1660, l600 cm”1 RMN (DMS0-d6, j) : 3,Zh (2H, s) , 3,90 25 (2H, s), b,bl (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 3,1 Hz), 6,93 (4H, s), 7,17-7,23 (1H, m), 7,*0 30 (1H, s), 7,57-7,58 (1H, m), 7,79--7,85 (2H, m), 8,63 (1H, t, J = = 5,7 Hz) 35 Análise Calculada para C, _H, oN/-0^S„ : 1J lo 0 2 2 c 50.,73r -Ή 4,51, K 20,88 Encontrado: C 50,55, H bt60, N 20,bO = 102%
Mod. 71 - 20.000 ·*. 62.6o6 Ref: JL/PE-I782 1 Exemplo 22 5 Isocianato de metilo (0,2¾ ml) foi adicionado a uma mistura de tri-hidrocloreto de 4-(6~ami-nometilpiridin-2-il)-2~(diaminometileno-amino)tiazola (l,2 g) e trietilamina (l,4 ml) numa solução de tetra--hidrofurano (l8 ml) e metanol (6 ml) e a mistura foi a-gitada à temperatura durante 1 hora. A mistura foi adicio^ nada a uma mistura de acetato de etilo e água e 0 pH da 10 mesma foi ajustado para pH 9»5 com 20 $ de carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 2-(diamino-metileno-amino)-4-/"6-(3-metilureido)metilpiridin-2-il ~f-tiazola (0,92 g). 15 ι V? p.f.: 205-206°C IV (Nujol) : 3320, 1620, 1590 cm"1 Mod. 71 - 20.000 (O O RMN (DMSO-dg, J ) : 2,59 (3H, d, J = 4,7Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,07 (1H, q, J = 4,7 Hz), 6,51 (1H, t, J = = 5,7Hz), 6,98 (4H, s), 7,1^-7,21 (1H, m), 7,46 (iH, s), 7,77-7,79 25 (2H, m) Exemplo 23 30 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Di-hidrocloreto de 2-(diaminometileno--amino)-4-/"6-(3-metilureido)metilpiridin-2-il_7 tiazola 35 p.f.· 238-239°C IV (Nujol) : 3310, 1680, 1658, 1590 cm"1 103 = 62.606 Ref: JL/PE-1782 - 1 RMN (DMSO-dg, / ) : 2,62 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,24 (1H, 5 t, J = 7,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = = 7,0 Hz), 8,44 (1H, s), 8,50 (4h, s) Análise Calculada para C, „H, _N_0S.2HC1 : 12 15 7 C 38,10, H 4,53, N 25,92 10 Cl 18,74 Encontrado:C 37,,95, H 4,35, N 25,62 ci 18,30 Exemplo 24 15 I « I Uma mistura de di-hidrocloreto de 4-(6--aminometilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,7 g), trietilamina (2,0 ml) e 1,l-bis(metiltio)-2--nitro-etilenõ (0,9 g) foi agitada a 70°C durante 7 horas. Fs 1 20 Depois de arrefecimento para a temperatura ambiente, foi adicionado à mistura 40 $ de metilamina aquosa (2,5 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reacção foi adicionada a água e 0 precipitado isolado foi recolhido por filtração e seco. Cloreto de hidrogénio 4N dioxánico (2,2 ml) foi adicionado 25 a uma mistura do precipitado resultante acima referido em metanol (9,0 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. λ mistura foi adicionado éter di--isopropílico (9,0 ml) e 0 precipitado isolado foi reco- 30 lhido por filtração. 0 precipitado foi recristalizado a partir de etanol aquoso para dar 2-(diaminoetileno-amino) -4-/ 6-/ N-(l-metilamino-2-nitrovinil)aminometil/piridin- -2-il 7tiazola (0,47 g) 35 p.f. t 184-185°C (dec.) IY (Nujol) : 3180, 1700, 1635, I56O cm-1 = 104 =
Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 62.606
Ref: JL/PE-1782 RMN (DMS0- -dg + D20 J) : -3“ co •s (3H, s ), 4,62 (2H, s) , 7, 37 (1H, d, J = * 7,5 Hz), 7,95 (1H, t, J * 7 ,5 Hz 8,00-8,10 (2H, m) Análise Calculada para C13B 16 N8°2S .1HC1. l.lHgi C 38,59, H 78, N 27,69 , Cl 8,76, H2° 4,90 Encontrado:C 38,23, H 71, N 27,22 , Cl 8,47 h20 4,77
Exemplo 25
Uma mistura de tri-hidrocloreto de 4--(6-aminome tilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)--tiazola (l,5 g), trietilamina (l,8 ml) e dimetil N--metanosulfonilditiocarbodimidato (0,8 g) em etanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. 0 solvente foi removido por concentração no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de 40 % de metilaraina aquosa (4,0 ml ) em N,N-dimetilformamida (13 ml) e a mistura foi agitada à temperatura durante 30 horas. A mistura de re-acção foi adicionada a água e o precipitado isolado recolhido por filtração para dar 2-(diaminometileno-amino)--4-/ 6- (2-metanosulfonil-3-metilguanidino)metilpiridin-2--il/tiazola (l,12 g). p.f.: 254-255°C IV (Nujol) : 3425, 3340, 3300,. 323O, 1630, 1603, 1575, 1545 cm 1 RMN (DMSO-dg, J) : 2,78 (6H, s), 4,50 (2H, d, J = 4,7 Hz) , 6,92 (4H, s), 7,15- = 105 = 62.606 Ref: JL/PE-1782 -7,21 (2H, m), 7,60 (1H, lar^o s), 7,83-7,89 (2H, m) 5 10
Exemplo 26 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18
Mod. 71 - 20.000 *χ. - 90/08 20 25
Hidrocloreto de 2-(diaminometileno-ami-no)-4-/ 6-(2-metanosulfonil-3-metilguanidino)metilpir±din--2-il7tiazola. p.f. : 197°C - IV (Nujol) : 3320, 3280, 3230, 3100, 1675, .V 1650, 1605, 1575, 1550 cm'1 RMN (DMS0-d6, £) : 2,79 (6h, s), 4,54 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,15-7,35 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,00-8,20 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,7Hz), 8,36 (4H, s), 12,69 (1H, s)
Análise Calculada para 8^8^ 2^ 2 .HC1. ΐ/2Η,,0: C 36,49, H 4-,71, N 26,19, Cl 8,28 H20 2,10 Encontrado:036,23, H 4,63, N 26,11, Cl 8,28H20 2,02 Exemplo 27
Uma mistura de tri-hidrocloreto de 4-(6--aminometilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (3,0 g), trietilamina (3,5 ml) e etil etanosulfonilfor-mimidato (l,5 g) em metanol (60 ml), foi agitada à tem- = 106 = 30 1 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/06 20 25 30 62.6θβ Refi JL/PE-1782 peratura ambiente durante 6,5 toras e.depois o solvente foi removido por concentração no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de tetra-hidrofurano, acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 9»5 com 20 $ de carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica separji da foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, elu indo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9*1» V/v), As fracçSes eluídas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuot. 0 resíduo foi recrista-lizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter di-isopropílico para dar 2-(diaminometileno-amino)-4-(6-etanosulfoniliminometilaminometilpiridin-2-il)tiazola(0,88 g) p.f.í 201°C IV (Nujol): 3390, 3270, lékO, I620,1545 cm”1 RMN (DMSO-d^, £) i 1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,94 (4H, s), 7,25(1H, m), 7,53 (1H, s), 7,84 (2H, d,J = k,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 4,9Hz), 9,19 (1H, m)
Análise Calculada para
Encontrado :
Ccc 13H17N7°2S2 ^•2,^9, H 4,66, N 26,66 42,27, η 4,52,n 26,50
Exemplo 28
Uma mistura de tri-hidrocloreto de 4-(6--aminome tilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola 107 = 35 1 62.6O6
Ref: JL/PE-I782 5 (l*5 g)» trietilamina (l,8 ml) e l-amino-2-etoxi-l-ciclo-buteno-3,4-diona (0,65 g) em metanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 7 horas. 0 solvente foi removido por meio de concentração no vácuo. 0 resíduo foi adicionado a uma mistura de água e acetato de etilo e a mistura foi ajustada para pH 1,0 com ácido clorídrico 6N. 0 pre 10 cipitado isolado foi recolhido por filtração a seco. 0 precipitado foi recristalizado a partir de uma N,N-dimetil formamida aquosa para dar hidrocloreto 4-/~6-(l-amino-3,4~ -dioxo-l-ciclobuten-2-il)aminometilpiridin-2-il7-2-(diami-nometileno-amino)tiazola (l,17 g). 15
Mod. 71 - 20.000 ex. · 20 p.f.í 271°C (dec.) IV (Nujol) : 3300, 1695, 1635, 1600 cm”'*' RMN (DHSO-d^ J) * 4,87 (2H, d, J = 6 ,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,83 (2H, s), 7,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,27 (4H, s), 8,42 (1H, t, J = 6,0 Hz)
Análise Calculada para C^H^N^OgS.HC#-.2H20 : C 40,44, H 4,36, N 23,5¾ Cl 8,53 25 H20 8,66
Encontrado: C 40,75, H 4,07, N 23,61, CL 7,99 H20 8,80
Exemplo 29 t
Uma mistura de tri-hidrocloreto de 4--(6-aminometilpiridin~2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (3,0 g), trietilamina (3,5 ml) e difenil-N-ciano-carbonimidato (2,0 g) em metanol (4.5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Depois o solvente
I = 108 =
Mod. 71 - 20.000 ·χ. 62.606 Ref: JL/PE-1782 1 foi evaporado no vácuo. Acetonitrilo (45 ml) e metilhxdra. zina (2,2 ml) foram adicionadas a um rasíduo e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 sol. 5 vente foi evaporado no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de água e acetato de etilo e a mistura foi a— justada para pH 2 com cloreto de hidrogénio 6N. A camada aquosa separada foi ajustada para pH 11 com hidróxido de sódio 4N, 0 precipitado isolado foi recolhido por filtra- 10 ção e seco para dar 4-/ 6-(3-amino-l-metil-lH-l,2,4-tria. zol-5-il)-amiuometilpiridin-2-il7-2-(diaminometileno-amx-no)tiazola (2,71 g). , - 20.000 «x. - 90/08 Õi p.f.s 260°C (dec.) IV (Nujol) : 3310, 3130, ''l605, 1540 cm"1 RMN (DMS0-d6, ^) : ‘3,38 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,80 (2H, s), (6,84 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 K *D 1 20 (4H, s), 7,23 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,40 (1H, s), 7,73-7,80 (2H, m) Exemplo 30 25 0 composto seguinte foi obtido de acordo com 0 processo semelhante ao do Exemplo 18. Di-hidrocloreto de 4-/ 6-(3~amino-l--metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)-aminometilpiridin-2-xl7-2--(diaminometileno-amino)tiazola. 30 P.f.s 193°C (dec.) IV (Nujol) : 3300, 3H0, 1675, 1650, 1625, 1570 cm"1 35 RMN (DMSO-dg, J) : 3,56 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, = 10 9 = 62.6O6
Ref: JL/PE-1782 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90J08 20 25 30 d, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, s) , 7, (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7 ',5 Hz) , 8,to (to, s), 8, 97 (1H, t, J = 5,6 Hz) Análise Calculada para C13H16N10S-2HC1 * C 37,42, H 4,35, N 33, 56, Cl 16 ,99 Encontrado : C 37,03, * H 4,09, N 33, 19 Cl 16 ,74
Exemplo 31 Uma suspensão de hidrobrometo de 4—/ (2--acetilamino-l-iminoetiltio)-acetil7-2-(diaminometileno--amino) tiazola' (ll,4 g) em etanol (100 ml) foi levada a refluxo durante 2,5 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e suspenso em água (l50 ml). A mistura foi alcalinizada para pH 11 com uma solução saturada de carbonato de potássio aquoso. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A recristalização a partir da água forneceu 4-(2-acetilaminometiltiazol--4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (6,36 g). IV (Nujol) t 3250, 1640 cm -1
Exemplo 32 0 composto seguinte foi obtido a partir de hidrobrometo de 4-bromoacetiÍ-2-(diaminometileno-ami-no)tiazola de acordo com um processo semelhante ao do úl timo do Exemplo 9· 2-(diaminometileno-amino)-4-(2-N,N-dime-tilaminometiltiazol-4-il)tiazola. 110 35 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 p.f. : 205-208°C IV (Nujol) : 3410, 3120, 1660, l6l0 cm 1 HMN (DMS0-dg, £) : 2,29 (6h, s), 3,76 (2H, s), 6,89 (4h, s), 7,01 (1H, s), 7,83 (1H, s)
Exemplo 33
Mod. 71 - 20.000 ex. - POflM 10 Uma solução de cloreto de hidrogénio 4N (l ml) foi adicionada a uma solução de 2-(diaminometi-leno-amino)-4-(2-N,N-dimetilaminometiltiazol-4-il)tiazola (0,28 g) em metanol (4 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 precipitado re-15 sultante foi recolhido por filtração. A recristalização a partir de uma mistura de metanol e éter diisopropílico forneceu di-hidrocloreto de 2-(diaminometileno-amino)-4--(2-N,N-dimetilaminometiltiazol-4--il)-tiazola (0,21 g), 20 25 30 p.f.: 285-286°C IV (Nujol) : 3420, 3280, l680, l6l0 cm"1 RMN (DHS0-d6, /) : 2,85 (6h, s), 4,73 (2H, s), 7,63 (1H, s), 8,30 (4h, s), 8,50 (lH, s). Análise Calculada para ε10Η;ιΛΝ632. 2HC1 : C 33,80, H 4,54, N 23,65,ci 19,96 Encontrado : C 33,53, H 4,47, N 23,35, Cl 19,97
Exemplo 34 0 composto seguinte foi obtido a partir 111 35
Mod. 71 - 20.000 ex. - 70/08 20 62.6o6
Ref: JL/PE-1782 de 4-bromoacetil-2-(diaminometileno-amino)tiazola de acordo com um processo semelhante ao último do Exemplo 9· 2-(diaminometileno-amino)-4-/ 2-(3-isopr£ pilureido)-metiltiazol-4-il7tiazola. p.f.í 249°C (dec.) IV (Nujol) : 3420, 3370, 3110, 1630 cm”1 RMN (DMSO-dg, j ) ; 1,06 (6H, d, ’J = 6,5 Hz), 3,78-3,62 (±H, m), 4,48 (m, ed, J = 6,1 Hz), 6,06 (lH, d, J = = 7,8 Hz), 6,57 ,(1H, t, J = 6,1Hz) 6,90 (4h, s), 7,01 (1H, s), 7,75 (1H, s)
Análise Calculada para H17VS2 • C 42,46, H 5,05, N 28,89 Encontrada : C 42,56, H 4,94, N 29,13
Exemplo 35
Uma suspensão de hidrocloreto de 4-(2--aminometiltiazol-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,6 g) , ácido (furfuriltio)acético (0,98 g), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (l,2 g) e trietilamina (l,0 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada com arrefecimento num banho de água gelada durante 2,5 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavada com água e depois cromatografado sobre coluna de gel de sílica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (lO: l). As fracçães apropriadas foram recolhidas e o solvente foi removido sob'pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em água (20 ml) e a mistura foi alcalinizada para pH 11 com uma 112 1 62.6θ6
Ref: JL/PE-1782 5 solução de carbonato de potássio aquosa saturada. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A re-cristalização a partir de uma mistura de metanol e água forneceu 2-(diaminometileno-amino)-4-/ 2-(furfuriltio)-acetilaminometiltiazol-^-il/tiazola (0,22 g). 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. · 90/08 20 p.f.s 204SC IV (Nujol) * 3400, PJ H 00 0 , 1680, 1625, l605 cm ^ RMN (DMS0- d6 * á) · 3,20 (2H, s), 3,89 . (2H, s), ' ' 4,58 (2H, d, J = 6,0 Hz) 6,29 (1H, d, J =3,1 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 1, le 3,1Hz), 6,89 (4H, s) , 7,02 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 1, 1 Hz) , 7,81 (1H, s), 8,95 (1H, t, J = 6,0 Hz) J-J w C 44,10, H 3,95» N 20,57 Encontrada: C 43,85, H 3,93, N 20,31
Exemplo 36 25 30
Uma suspensão de di-hidrocloreto de 4--(2-aminometiltiazol-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tia-zola (l,0 g), dimetil N-cianoditiocarbonimidato (0,45 g) e trietil amina (0,7 g) e, N,Ν-dimetilforma-mida (40 ml) foi aquecida a 70°C durante 10 horas. Solução de rnetilamino a 40 ^ (5 ml) foi adicion.ada à mistura de reacção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. 0 solvente foi removido sob pres são reduzida. 0 resíduo foi suspenso em água (30 ml) e a mistura foi alcalinizada para pH 10 com uma solução de carbonato de potássio aquosa saturada. 0 precipitado re- = 113 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 62.606
Ref: JL/PE-1782 sultante foi recolhido por filtração. Recristalização a partir de uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e água for neceu 2-(diaminometileno-amino)-4-/ 2-(2-ciano-3-“inetil-guanidino)metiltiazol-4-il7tiazola (θ,2 g). p.f.s 244-250°C (dec.) IV (Nujol) í 3460, 3220, 2l40, ΐ64θ cm RMN (DMSO-dg, J ) : 2,73 (3H, d, J = 4,7 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,89 . (4η, s), * 7,02 (1H, s), 7,34 (1H, q, J = 4,7 Hz), 7,81 (lH, s), 7,88 (1H, t, J «=''5,9 Hz) Análise Calculada para 1.3^0 : C 36,82, H 4,38, N 35,13, H20 6,53 Encontrado: C 37,20, H 4,27, N 34,85 H20 6,17 -1
Exemplo 37 25 30
Uma suspensão de di-hidrocloreto de 4--(2-aminometiltiazol-4-.il) -2 - (diaminometileno-amino) tiazo-la (1,3 g) , etil etanosulfonilformimidato (0,8 g) e trji. etilamina (l,0 g) em metanol (20 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 8 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e metanol (lO:l). A recristalização a partir de uma mistura de N,N-dimetilformamida e água forneceu 2-(dia-minometileno-amino)-4-(2-etanosulfoniliminometilaminometil-tiazol-4-il)tiazola (0,53 g). 35 p.f.
2l6-217°C = 114 /. - 10 15
Mod. 71 20 25 30 62.6O6 Ref: JL/PE-1782 IV (Nujol) : 3420, 3120, 1645, l605 cm"1 RMN (DMSO-dg, jf) : . 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,78 (2H, s), 6,90 (4H, s), 7,04 (1H, a), 7,87 (1H, s), 8,14 (1H, s), 9,^0 (1H, s) Análise Calculada para C^H^N^O^S^ : C 35,38, H 4,05, N 26,25 Encontrado : C 35,42, H 3,98, N 26,31 Exemplo 38 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Tri-hidrocloreto de 4-(6-aminometilpi- ridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola. p.f. : 288-289°C (dec.) IV (Nujol) : 3375, 3275, 3175, 1685 cm"1 RMN (DMS0-d6, i ) : 4,25 (2H, q, J = 5,8 Hz), 6,12 (3H, largo s), 7,46 (lH, d, J = = 7,7Hz), 7,95 (1H, t, j = 7,7Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,33 (1H, s), 8,41 (4H, s), e 8,62 (2H, largo s) Análise Calculada para C^H^NgS. 3HC1 .l/3H20 C 33,02, Η 4,34k N 23,11 Encontrada : C 33,16, H 4,09, N 22,89 ( 115 = 35 β2.6θ6
Ref: JL/PE-1782
Processo 39
Uma mistura de 2-(dxaminometileno-ami-no)-^-(6-propionilaminometilpiridin-2-il)tiazola (49,0 s) e ácido clorídrico concentrado (l34 ml) em etanol (500 ml) foi aquecida a refluxo durante 7 horas e depois a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou -se etanol (500 ml) a mistura, com agitação e o precipitado isolado foi recolhido por filtração para dar tri-hidro^ cloreto de 4-(6-aminometilpiridin-2-il)-2-(diaminometi-leno-amino)-tiazola (52,36 g) . IV (Nujol): 3375, 3275, 3175, 1685 cm"1
Exemplo 40
Uma mistura de ácido férmico (0,47 ml) e anidrido acético (0,87 ml) foi agitada a 40-50°C durante 30 minutos, A uma mistura de tri-hidrocloreto de Ii.-(6-arninometilpiridin~2-i) -2- (diaminome tileno-amino) - tiazola (3,0 g) e trietilamina (3,5 g) em N,N-dimetilforma mida (4-5 ml) foi adicionada à mistura acima referida sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se água a mistura de reacção e a mistura foi extraída com acetato de eti-lo e tetra-hidrofurano. A camada extraída foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu um resíduo que foi purificado por cromato-grafia em coluna sobre alumina, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9í1 V/v). As fracções eluídas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de metanol aquoso para dar 2-(diaminometileno-arnino)-4-(6-for-milaminornetilpiridin-2-.il) tiazola (0,62 g) .
p.f.: 192-193°C IV (Nujol) : 3420, 3350, 1685, l605, 1590 cm"1 = 116 = 1 5 10 62.6O6 Ref: JL/PE-1782 RMN (DHSO-dg, J) : 43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,93 (to, s), 7,17-7;23 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,79-7,85 (2H, m), 8,21 (1H, s) , 8,63 (1H, m)
Análise Calculada para C llH12N6OS • • C 47,82, H 4,38, N 30,4l Encontrada ϊ C 47,63, H 4,21, N 30,05 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25
Exemplo 4l
Anidrido trifluoroacéti-co (2,4 ml) foi adicionado a uma mistura de tri—hidrocloreto de 4-(6--aminometilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (3,0 g) e trietilamina (4,7 ml) em N,N-dimetilformamida (60 ml) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. A mistura de re-acção foi adicionada a uma mistura de tetrahidrofurano, acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20 $>. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recrijs talizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e é-ter diisopropílico para dar 2-(diaminometileno-amino-4-(6-trifluoroacetilaminometilpiridin-2-il)tiazola (0,74 g). p.f.: 271°C (dec.) 30 IV (Nujol) : 3430 , 3320, 1705, I65O, 1605, 1540 -1 cm RMN (DMSO- d6 ’ tí) : 4,54 (2H, d, J - 5, 8Hz) 6, 94 (4h, s), 7,18 (1H, t , J = = M Hz), 7,35 (1H, s), 7,83 (2H, 8, J = 4,3 Hz), 10,05 (1H , t, J = 5,8 Hz) 117 = 35 62.6o6
Ref; JL/PE-1782
Análise Calculada para ^2^11^6^^3 :
Calculada C 41,86, H 3,22, N 24,41 C 41,71, H 3,16, N 24,11 5
Exemplo 42 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 4l. 10 2-(diaminometileno-amino)-4-(6-butirilamino-metilpiridin-2-il)tiazola.
p.f. : 233-234°C IV (Nujol) : 3370, l660, l6l0, 1550 cm"1
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90106 15 20 25 RMN (DMS0-dg, £) 1,49-1,67 = 7,2 Hz) 6,94 (4H, 7,41 (1H, t, J=5,9H ) Análise CalculacÃ
C
Encontrada : C
Exemplo 43 : 0,89 (3H, t, J = 7,4Hz), (2H, m), 2,19 (2H, t, J = ' 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), s), 7,17-7,19 (1H, m), s), 7,78-7,84 (2H, m), 8,41 (1H, para : 52,81, H 5,70, N 26,39 52,60, H 5,67, N 26,18 A uma mistura de tri-hidrocloreto de 4-(6--aminometilpiridin-2-il)-(diaminometileno-amino)tiazola (3,0 g) e trietilamina (4,7 ml) em N,N-dimetilformamida (60 ml) foi adicionado um cloreto de metoxiacetil (°,9 ml) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 2,5 horas a mesrna temperatura. A mistura de reacção doi adicionada a água e a mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. A camada de extracto foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de 118 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 70/06 62.606 Ref: JL/PE-I782 magnésio e evaporada no vácuo, 0 resíduo foi recristaliza-do a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter diis£ propxlico para dar 2-(diaminometileno-amino)-4-(6-metoxi-acetilaminometilpiridin-2-il)tiazola (0,86 g) p.f. : 195-196°C IV (Nujol) : 3390, 1665, 1560 cm"1 RMN (DMS0-d6, J) : 3,38 (3H, s) , 3*93 (2H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,93- (4H, s), 7,16 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,37 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 4,5 Hz), 8,44 (lH, t, J = 5,9 Hz) Análise Calculada para :
Encontrada C 48,74, H 5,03, N 26,23 C 48,53, H 4,98, N 26,37 20 Exemplo 44 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 21. 4-(6-Ciclopropilcarbonilaminometilpiridin-2-25 -il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola. p.f. : 219°C IV (Nujol) í 3410, 3290, 1645, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, g ) : 0,68-0,80 (4H, m), 1,64- -1,77 (1H, m), 4,4l (2H, d, J = 5,8 Ήζ), 6,94 (4H, s), 7,16 (lH, t, J = 4,7 Hz), 7,43 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 4,7 Hz), 8.68 (lH, t, J = 5,8 Hz) 119 62.606
Ref: JL/PE-1782
Análise Calculada para C^H^gNgOS : C 53,15, H 5,10, N 26,56 Encontrada : C 52,90, H 5,00, N 26,52
Exemplo 4*5 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 43. 4-/ 6-(2-Acetiloxi)propionilaminometilpirxdin- diaminometileno- -amino)tiazola. p.f. : 187°C IV (Nujol) : 3410 , 3290, Í730, 1660, 1605 cm**1 RMN (DMSO-dg, J) : 1,40 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,09 (3H, s), 4, 4l (2H, d, J = 5,9Hz) 5,04 (1H, q, J = 6,9 Hz) , 6,93 (4h, s) , 7,10 -7,20 (1H, m), 7,4o (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 5Hz) , 8,65 (lH, t, J = 5,9 Hz)
Análise Calculada para C^H^gNgO^S : C 49,71, H 5,01, N 23,19 Encontrado : C 49,71, H 4,97, N 22,90
Exemplo 46 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 43. 2-(Diaminometileno-amino)-4-/ 6-(2-furoil)ami- nome tilpiridin-2-il) tiazola p.f.s 220-22l°C (dec.) 120 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08 20 25 30 62.606 Refs JL/PE-1782 IV (Nujol) « • 3390, 336o, 1655, 1615, 1 1600, 1550 -1 cm RMN (DMSO-d 6’ á) * 4,56 (2Η, d, J = 6, ,0 Hz), 6 ,66 (1H, dd, J = 1,8 Hz e 3) Λ Hz), 6 ,97 (4H, s) , 7 ,16-7,21 (2H, m) , 7 ,38 (1H, s), 7 ,78-.7;83 (2H, m) , 7 ,88 (lH, s), 9 ,00 (lH, t, J = = 6,' 0 Hz) ♦
Exemplo 47 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Di-hidrocloreto de 2-(diaminometileno-amino)-~b-/~6-(2-furoil)aminometilpiridin-2-il)tiazola. p.f.: 157-158°C IV (Nujol) : 3380, 1690, l600, 1565 cm-1 RMN (DMSQ-dg, £) : 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,67 (lH, dd, J = 1,8Hz e 3,5 Hz), 7,26 (1H, d, J * 3,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (1H, s), 8,09 (lH, t, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,48 (4H, s), 9,24 (1H, t, J = = 5,9 Hz) Análise Calculada para .2HC1.13/ /10H20 : C 4l,06, H 4,27, N 19,16, Cl 16,16, h2o 5,34 121 35 10 15
Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 25 n 62.606
Ref: JL/PE-1782
Encontrado s C 4l,04, H 4,33, N 19,02, Cl 16,21, H.,0 5,06
Exemplo 48 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 21. 2-(Diaminornetileno-amino)-4-(6-nicotinoilamino-metilpiridin-2-il)tiazola. p.f. : 239°C (dec.j* IV (Nujol) : 3350, - 1650, l6l0, 1590 cm"1 y RMN (DMSO-dg, £ ) : 4,64 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,94 (4H, s), 7,25 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 4,9 Hz e 7,7 Hz), 7,81 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,74 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,11 (1H, s), 9,36 (1H, t, J = 5,7 Hz)
Análise Calculada para C^gH^N^OS :
Encontrada C 54,38, H 4,28, N 27,74 C 54,31, H 4,29, N 27,41
Exemplo 49 30 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exernplo 43. 2-(Diaminometileno-amino)-4-/ 6-(l,1-dioxo-benzoisotiazol-3-il)aminometilpiridin-2-il7 tiazola
p.f.: 265 C cm IV (Nujol) ί 3330, 1655, 1615, 1590 = 122= -1 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.6O6
Ref: JL/FE-1782 RHN (DMS0-d6, /) : 4,83 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,93 (4h, s), 7,30-7,34 (lH, m), 7,39 (lH, s), 7,80-7,88 (4h, m), 7,97-8,03 (lH, m), 8,27-8,32 (lH, m), 10,07 (lH, t, J =5,5 Hz)
Exemplo 50 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18.
Hidrocloreto de 2-(Diaminometileno-amino)--4-/ 6- (1,1-dioxobenzoisotiazol-3-ϋ) aminometilpiridin--2-il/tiazola. p.f. : 303°C (dec.) IV (Nujol) : 3300, 1690, 1610, 1590 cm RMN (DMS0-d6, £) ; 4,86 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,42 (lH, d, J = 7,6 Hz), 7,85--8,03 (5H, m), 8,11 (lH, d, J = =7,6 Hz), 8,35 (4H, m), 8,30- -8,45 (lH, m), 10,34 (lH, t, J = =5,6 Hz), 12,66 (lH, s) Análise Calculada para C^H^N^O^ .HC1 : C 45,38, H 3,58, N 21,79, Cl 7,88 Encontrada:C-45,13, H 3,43, N 21,50, Cl 7,71 -1
Exemplo 51 0 composto seguinte foi obtido de acordo com o processo semelhante ao do Exemplo 22. 2-(Diaminometi1eno-amino)~4-/~6-(3-etilureido) -metilpiridin-E-il/tiazola. = 123 = 35 15
Mod. 71 - 20.000 «x. · 90106 20 25 30 35 62.6O6 Ref: JL/PE-1782
Exemplo 52 p.f.í 219°C IV (Nujol) : 3330, 1630, l600 cm-1 RMN (DMSO-dg, £ ) : 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,99-3,12 (2H, m), 4,32 (2H, d, i J = 5,7 Hz), 6,18 (lH, t, J =i = 5,3 Hz),--6,46 (1H, t, J = 5,7 Hz) 6,94 (4h, s), 7,14-7,21 (lH, m) , 7,46 (lH, s), 7,74-7,83 (2H, m) .* 0 composto seguinte foi obticío de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18.
Di-hidrocloreto de 2-(diaminometileno-amino) --4-/ 6-(3-etilureido)-metilpiridin-2-il7tiazola. p.f. : 229°C IV (Nujol) : 3320, 3220, 1685, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, £ ) : 1,03 (3H, t, J = 7.2Hz), 3,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,25 (lH, t, J = 7,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,45 (lH, s), 8,50 (4H, s)
Análise Calculada para Cn„H._N 0S.2HC1 : 13 17 7 C 39,80, H 4,88, N 2-4,99, Cl 18,07 Encontrada : C 39,52, H 4,74, N 24,74 ci 17,92 124 =
Mod. 71 - 20.000 ex. - 62.606 Ref: JL/PE-I782 1 Exemplo 53 5 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Hidrocloreto de 4-(6-acetilaminometilpiridin--2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola. 1 10 p.f. : 260°C (dec.) IV (Nújol) : 3330, 3220, I7OO, l6l0, 1570cnT;i HMN (DMSO-dg, «£) : 1,9^ (3H, s) , h,k0 (2H,' d, J = 5,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,5Hz) 7,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,93 (lH, s), 15 I J V 1 fx 8,04 (lH, d, J = 7,5 Hz), 8,36 (4h, s), 8,5^ (lH, t, J = 5,9 Hz), 12,71 (1H, s) Análise Calculada para C^H^NgOS .HC1.8/511^0 : C 4o,52, H 5,16, N 23,62,Cl 9,97 1 20 h2o 8,11 Encontrada: C 4θ,39, Η 5,θ6, N 23,07, Cl 10,28 h2o 7,85 25 Exemplo 5^· 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 12, 30 Metanosulfonato de h-(6-acetilãminometilpiri-din-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola p.f. : 2^2°C IV (Nujol) : 3300, 1700, 1630, 1580 cm-1 35 RHN (DMSO-dg, /) : 1,9^ (3H, s), 2,40 (3H, s), h,39 (2H, d, J = 5,9 Hz) = 125 = 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. · 90106 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782 7,26 (ih, d, J = 7,3 Hz), 7,86 (iH, t, J = 7,3 Hz), 7,93 (1H, s), 8,00 (lH, d, J = 7,3 Hz), 8,28 (4H, s), 8,49 (lH, t, J = 5,9 Hz), 12,01 (lH, s) Análise Calculada para C^H^NgOS .CH^SO^H : C 4o,41, H 4,69,' N 21,75 Encontrada ; C 40,44, H 4,39, N 21,49
Exemplo 55
Uma mistura de 2-(diaminometileno-amino)--4-/“6-/“( imino)-(metoxi)metil7piridin-2-il7tiazola (o,9 g) em tetrahidrofurano aquoso a 50 % (60 ml) foi a- justada para pH 1,0 com ácido clorídrico 6N e agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi a-justada para pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20 e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de extracto foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxa-no e éter diisopropílico para dar 2-(diarriinometileno-amino) -4- (6-me toxicarbonilpiridin-2--il)tiazola (0,54 g).
p.f. : 240°C XV (Nujol) : RMN (DMSO-dg, s) , J = J = 344o, 336o, 1720, 1650, l600 cm ^ J ) : 3,91 (3H, s), 6,94 (4H, 7,45 (1H, s), 7,93 (1H, dd, 1,3 Hz e 7,6 Hz), 8,03 (lH, t, 7,6 Hz), 8,17 (lH, dd, J = = 1,3 Hz e J = 7,6 Hz) = 126 = 35 62.6ο6
Ref: JL/PE-1782
Análise Calculada para C11H11N5°2S s c 47,65, H 4,00 » N 25,26 Encontrado: C 47,6l, H 3,87, N 24,96
Exemplo 56 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 43. 2- ( Diaminome tileno-amino ) -(6— metoxicarbonilami— nometilpiridin-2-il)tiazola p.f. : 217°C IV (Nujol) : 3420, 3390, , 1705, 1640, 1610 -1 cm RMN (DMS0-d6, g) : 3,59 (3H, s)» 4,31 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,9k (4H, » s) > 7,13 -7,22 (lH, > m) , 7,39 (lH, . s) , 7,7^ -7,85 (3H, m)
Exemplo 57 O composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18.
Di—hidrocloreto de 2-(diaminometileno—2mino)—
-4-(6-metoxicarbonilaminometilpiridin-2-il)tiazola. p.f.:188-189°C IV (Nujol : 33^0, 3210, 1675, l605 cm"1 RMN (DMSO-dg, £) : 3,59 (3H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,4l (lH, d, J = J = 7,8 Hz), 7,91 (ih, t, J = 5,3Hz). 127 = 1 5 10 15
Mod. 7! - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 62.606 Ref: JL/PE-1782 8,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (lH, s), 8,20 (lH, d, J = 7,8 Hz), 8, te (te, s)
Análise Calculada para . 2HC1.l/5H20 : C 37,65, H ^,32, N 21,95, i Cl 18,52, H20 ^ Encontrado : C 37,72, H 4,34, N 21,97 . Cl 18,31, H20 1,02
Exemplo 58
Bromo (0,2 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 2-acetil-6-dimetilaminometilpiri-dina (0,7 g) em dioxano (20 ml) e cloreto de dioxaníco--hidroglnio te (2 ml) a temperatura ambiente com agitação e depois a mistura foi ajitada durante 5 horas a 50°C. X mistura de reacção foi adicionado um éter diisopropílico (20 ml) a temperatura ambiente e o precipitado isolado foi recolhido por filtração. A mistura resultante foi adicionada a uma mistura de bicarbonato de sódio (l,0 g) e diamd. nometilenotioureia (0,7 g) em metanol (20 ml) e a mistura foi agitada durante 2,5 horas a 50-6o°C. 0 solvente foi removido por meio de concentração no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de acetato de etilo e agua e a mistura foi ajustada para pH 12 com hidróxido de sodio te. A camada orgânicn separada.foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etilo e éter dierílico para dar 2-(diaminometileno-amino)-te -(6-dimetilaminornetilpiridin-2-il) tiazola (0,te s) · p.f. : l60-l62°C IV (Nujol) : 3te0, 1650, 1590 cm 128 = 30 15 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782 RMN (DMSO-dg, £ ) : 2,22 (6H, s) , 3,55 (2H, s) , 6,92 (4h, s), 7,29-7,35 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,75-7,84 (2H, m) Exemplo 59 O composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do "Exemplo 18.
Tri-hidrocloreto de 2-(diaminometileno-amino)--4*-(6-dimetilaminometilpiridin-2-il)tiazola. p.f. : 266°C IV (Nujol) : 1680, 1625, 1590 cm”1 RMN (DMS0-dg, £ ) : 2,84 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,5^ (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, t, J = =7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,36-8,60 (5H, m)
Análise Calculada para , 3HC.il.l/2H20 : C 36,51, H 5,11, N 21,29, Cl 26,94 HpO 2,28 Encontrado :C 36,38, H 5,07, N 21,11, Cl 26,81 h2o 2,30
Exemplo 6θ 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17. 4-(6-Carbamoilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-—araino)tiazola. p.f. : 269°C. 129 = 35 -1 10 15
Mod. 71 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782
Exemplo 6l IV (Nujol) : 3420, 3350, 3250, 1655, I62O cm RMN (DMSO-dg, J) : 6,96 (4H, a), 7,71 (lH, s) 7,92 (1H, dd, J = 1,3 Hz e 7,5 Hz), 8,01 (1H, t, J =7,5 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 1,3 Hz e 7,5 Hz), 8,44 (lH, s) 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Hidrocloreto de 4-(6-Carbamoilpiridin-2-il)--2-(diaminometileno-amino)tiazola p.f.; 310°C (dec.) IV (Nujol) : 3290 (largo), 1675, l6l0, 1585, 1560 cm"1 RMN (DMS0-d6, £ ) : 7,79 (1H, s), 8,01 (lH, dd, J = 1,4 Hz e 7,7 Hz), 8,09 (lH, t, J = 7,7 Hz), 8,28-8,45 (5h, m), 8,58 (2H, s) Análise Calculada para C H_ ^.N^-OS .HC1 : ΙΟ ΙΟ o C 40,20, H 3,71, N 28,13, Cl 11'87 Encontrada : C 40,01, H 3,02, N 27,92 Cl 11,56
Exemplo 62
Oxicloreto de fósforo (θ,7 ml) foi adi cio- 130 = 35 15
Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08
2Q 62.6θ6
Ref: JL/PE-1782 nado gota a gota a uma mistura de 4-(6-carbamoilpiridin--2-il)~2-diaminometileno-amino)tiazola (l,0 g) em N,N--dimetilformamida (lO ml) e 2-8°C com agitação e a mistura foi agitada durante 5 horas à mesma temperatura. A mistura de reacção foi adicionada a uma mistura de tetra--hidrofurano, acetato de etilo e água e a mistura foi a-justada para pH 9»5 com carbonato de potássio aquoso a 20 ia. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido por meio de concentração e o resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etilo e éter para dar 4-(6-ciano-piridin-2-il)~2-(diaminometileno-amino)-tiazola (θ,84 g). p.f. : > 300°C TV (Nujol) í 3^50, RMN (DMSO-dg, ^ ) ;s), 7,90 7,7 Hz), 3*120, 2240, I65O l600, 158O cm"1 6,95 (te, s), 7,56 (1H, (1H, dd, J = 1,1 Hz e 8,08 (lH, t, J = 7,7 Hz), 8,25 (lH, dd, J = 1,1 Hz e 7,7 Hz)
Exemplo 63 25 30
Uma solução de 4-(6-cianopiridin-2-il)--2-(diaminometileno-amino)tiazola (θ,7 g) em clorofórmio seco (7 ml) e metanol seco (l4 ml) foi borbulhada com cloreto de hidrogénio seco durante 30 minutos sob arrefecimen to com gelo e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à mesma temperatura. A mistura de reacção foi adicionado éter diisopropílico (20 ml) sob agitação e o precipitado isolado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi tornado básico para pH 9,5 com um carbonato de potássio aquoso sob arrefecimento com gelo. A mistura foi extraída com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo. = 131 = 35 / 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 A camada extraída foi lavada' com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Evaporação do solvente deu um resíduo. que foi triturado com éter diisopropílico para dar 2-(diaminometileno-amino)-4-/ din-2-il/tiazola (0,64 g). p.f. i 208-210°C IV (Nujol) : 3310, RMN (DMS0-dg, £ ) * s), 7,70 7,5 Hz), t, J = 7, = 1,2 Hz 6-(imino)(metoxi)metilpiri- 1645, 1600, 1575 cm 3,92 (3H, s), 6,95 (4-H, (1H, dd, J = 1,2 Hz:e 7,78 (1H, s), 7,99 (1H, ; Hz), 8,07 (lH, dd, J = e 7,5 Hz)
Exemplo 64
Uma mistura de 2-(diaminometileno-ami-no)-4-/”6-(imino) (metoxi)metilpiridin-2-il ~f tiazola (2,1 g) e sulfamida (2,9 g) em 2-metoxietanol (l0,5 ml) foi agitada durante 3 horas a 70-75°0. A mistura foi adicionada a água, o precipitado isolado foi recolhido por filtração e seco. 0 precipitado foi recristalizado a partir de uma mistura de N,N-dimetilformamida e acetato de eti-lo para dar 4-/~6-(amino)(aminosulfonilimino)metilpiri-din-2-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,28 g). p.f. : 223-224°C (dec.) IV (Nujol) : 3440, 336o, 3320, 1630, 1585 cm-1 RMN (DMSO-dg,^) : 6,88 (4H, s) , 6,93 (2H, s) 7,70 (1H, s), 7,96 - 8, 08 (3H, m), 8,13 (lH, dd, J = 2,6 Hz e 6,5Hz), 8,98 (lH, s), = 132 = 1 5 10 15
I
Mod. 71 20 25 30 35 62.606Ref: JL/PE-1782
Exemplo 63
Análise Calculada para Cj_oH12N8°2®2 ' ^/-5¾0 ! C 34,20, H 3,79, N 31,91, h2o 3,08 Encontrada: C 34,45, H 3,58, N 31,71h2o 3,23
Bromino (0,64 ml) foi adicionado a uma mistura de 2-acetil-2-cianometilpiridin (2,0 g) em dio-xano (30 ml) e cloreto de dioxano-hidrogénio (3,1 ml) a temperatura ambiente com agitação e depois a mistura foi agitafa durante 1 hora a 50°C. \ mistura foram adiciona dos o bicarbonato de sódio (5,2.g), metanol (30 ml) e diaminometilenotioureia (2,2 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2,5 horas a 50°C. 0 sol vente foi removido por meio de concentração no vácuo. Ào resíduo foi adicionada uma misturai de água, tetra-hidro-furano e acetato de etilo e a mistura foi ajustada para pH 9,5 com carbonato de potássio. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de mag násio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi triturado com água para dar 4-(6-cianometilpiridin~2-il)-2-(diamino-metileno-amino)tiazola (l,5 s) p.f.: 2l6-217°C (dec.) IV (Nujol) : 3^00, 2250, 1Ô55, 1595 cm-1 RI-íN (DMSO-dg, ^) : 4,23 (2H, s) , 6,93 (4H, s) 7,26-7,35 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,83-7,91 (2H, m)
Exemplo 66 0 composto seguinte foi obtido de acordo = 1320= 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782
um processo semelhante ao do Exemplo 63. 2-(dlamlnometilen-amino) ~^f-/”6"-(2-amino-2-metoxi, etil)piridxn-2-il_7tiazola. p.f. : 172-173°C IV (Nujol) : 3310, 1650, , I59O cm' -1 RMN (DMSO-dg. , s ) : 3,60 (3H, s), 3,7^ (2H, 6, ,92 (4h, s) , 7,12-7,30 (1H, m) , 7, ,36 (1H, s) , 7,75-7,82 (2H, m) , 8 í ,13 (1H, s) jS* •
Exemplo 67 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 64. 2-Amino-2-(aminosulfonilimino)etil/-2-(diaminometileno-amino)tiazola. p.f. : 207-208°C IV (Nujol) : 3^20, 3350, 3230, 1650, lôOOcm" RMN (DMS0-dg, $) : 3,71 (2H, s), 6,56 (2H, s), 6,92 (4H, s), 7,20-7,30 (1H, m), 7,b2 (1H, s), 7,½ (1H, s), 7,75 --7,83 (2H, m), 8,42 (lH, s) Análise Calculada para O-^H^NgO^S^ : C 37,28, H 3,98, N 31,62 Encontrada:C 37,03, Η, 3,97, N 31,33
Exemplo 68 0 composto seguinte foi obtido a partir 133 = 35 15
80/04 - τ» 000-02 - 1/ -p°W 20 25 30 62.606
Refs JL/PE-1782 de 4-bromoacetil-2-(diaminometileno-amino)tiazola de acordo com um processo semelhante ao último do Exemplo 9· 4-/""2-(2-t-Butoxicarbonilaminoetil)tiazol-4-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola. p.f. : 197-198°C (dec.) IV (Nujol) : 3420, 3360, 1670, l6lO cm"1 RMN (DMSO-dg, J) : 1,37 (9H, s), 3,10 (2H, t, 3 = 6,8 Hz), 3,29 (2H, m), 6,91 (^H, s), 7,03 (2H, largo), 7,76 (1H, s)
Exemplo 69 Gás cie cloreto de hidrogénio foi borbulhado para dentro de uma solução de 4-/ 2-(2-t-butoxi-carbonilaminoetil)tiazol-4-il7-2-(diaminometileno-amino)-tiazola (3,0 g) em etanol (30 ml) durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 20 minutos. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração. A recristalização a partir de urna mistura de metanol e éter diisoproílico forneceu di-hidrocloreto de 4-/”2-(2-aminoetil)tiazol-4--il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola (2,3 g)· p.f. : 284-286°C (dec.) IV (Nujol) : 3350, 3120, 1680, I6l0 cm-1 RMN (DMSO-dg, J) 1 3,4-3,3 (to, m) , 7,67- (ll-l, s), 8,17 (to, s), 8,29 (1H, s), 8,35 (3H, s), 12,69 (1H, s)
Análise Calculada para C^H^NgS^.2HC1 : C 31,67, Η 4,13, N 24,63,
Cl 20,78 = 134 = 35 5 10 15
Mod. 71 20.000 ex. - 90/08 20 25 62.606 Ref: JL/PE-I782
Encontrada: C 31,63, H 3,97» N 24,31, Cl 20,92
Exemplo 70 Uma suspensão de di-hidrocloreto de 4-/“2-(2-aminoetil)tiazol-4-il_7-2-(diaminometileno-amino) tiazola (l,0 g), cloreto de acetilo (230 mg) e trietil-amina (lf0 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi agitada com arrefecimento num "banho de água gelada durante 1 hora. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em água (30 ml), A mistura foi alcali-nizada para pH 11 com uma solução de carbonato de potássio aquoso saturada e depois foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco com sulfato de magnésio. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica elu-indo com clorofórmio : metanol = 10 : 1. Recristalização a partir de uma mistura de metanol, acetato de etilo e' éter diisopropílico proporcionou 4-^ 2-(2-acetilaminoe-til)tiazol-4-il 7-2-(diaminometileno-amino)tiazola (o,33g) p.f. : 226 a 22,7oC IV (Nujol) : 3420, 3280, 1670, 1620 cm-1 RMN (DMSO-dg, J) : l,8l (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,43-3,37 (2H, m), 6,89 (4H, s), 7,04 (1H, s), 7,76 " (1H, s), 8,05 (1H, t, J = 5,6 Hz)
Análise Calculada para C^H^NgOSg : C 42,56, H 4,55, N 27,08 Encontrada : C 42,66, H 4,39, N 26,89
Exemplo 71 0 composto seguinte foi obtido de acor- = 135 = 35 62.6O6
Ref: JL/PE-1782 do com um processo semelhante ao do Exemplo 11. 5 2-(diaminometileno-amino)-4-/ 2-(2-ureidoetil)--tiazol-4-il7tiazola p.f. ; 205-208°C (dec.) IV (Nujol) : 3320, l680, 1650, l6l0 cm"1 RMN (DMSO-dg, <S ) : 3,11 (2H, t, J = 6,7 Hz), 10 3,40-3,20 (2H, m), 5,54 (2H, s), . 6,15 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,59 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,25 (4H, s) 12,40 (1H, s) 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
Análise Calculada para C^^H^N^OS^.HC1 .H^O í C 32,83, H 4,13, N 26,80, ci 9,69
Encontrada :C 32,94, H 4,09, N 26,94,
Cl 9,53
Exemplo 72 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 35. 4-(2-t-Butoxicarbonilaminoacetilaminoetiltia-zol-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola p.f.: 204°C (dec.) IV (Nujol) : 3410, 3350, 3200, I66O, 1640, ^ l6l0 cm 1 RMN (DMS0-d6, j) : 1,39 (9H, s), 3,6l (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,57 (2H, d, J = = 136 = 35 \ 15 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08 20 25 35 62,606 Ref: JL/PE-I782
Exemplo 73 = 5,9 Hz), 6,91 (4H, s), 7,02 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,95 (1H, s), 8,72 (1H, t, J - 5,9 Hz)
Uma solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (4N, 5 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão de 4-(2-t-butoxicarbonilaminoacetilaminometiltiazol--4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,0 g) em metanol (5 ml) com arrefecimento num banho de água gelada. A mistura foi agitada durante 2h horas com arrefecimento num banho de água gelada. 0 precipitado resultante foi rfs colhido por filtração. A recristalização a partir de uma mistura de metanol e éter diisopropílico proporcionou d±--hidrocloreto de 4-(2-aminoacetilaminometiltiazol-4-il)- -2-(diaminometileno-amino)tiazola (0,58 g). p.f. : 275-277°C (dec.) IV (Nujol) : 3260, I680, Ι660, I6l0 cm"1 RMN (DMSO-dg, J ) : 3,65 (2H, d, J = 5,2 Hz), k,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,57 (lH, s), 8,23 (3H, largo), 8,32 (lH, s) , 8,40 (4H, s), 9,41 (lH, t, J = = 5,9 Hz), 12,76 (1H, s)
Análise Calculada para . 2HC1 .H^O C 29,85, H 4,26, N 24,37, Cl 17,62 Encontrada: C 29,98, H/3,73, N 23,95, Cl 17,62
Exemplo 74 0 composto seguinte foi obtido Ide acor- = 137 = i 62.606
Ref: JL/PE-1782 do com um processo semelhante ao do Exemplo 15 / 5 4-(2-Cianotiazol-4-il)-2-(diaminometileno--amino)tiazola
p.f.: ^ 300°C IV (Nujol) : 3^60, 3350, 2220, 1640, l6l0 cm 10 RMN (DMSO-dg, J)
Exemplo 75 7,27 (1H, s), 6,93 (4H,s) 8,47 (1H, s) 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 70/08 20 25 30
Uma suspensão de h-(2-cianotiazol-4--il)-2-(diatninometileno-amino) tiazola (l,3 g) em metanol seco (15 ml) e dioxano seco (15 ml) foi suspensa com clc) reto de hidrogénio seco sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 21 horas a mesma temperatura. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e depois vertido numa solução de carbonato de potássio (2,0 g em 20 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por fíl tração para proporcionar 2-(diaminometileno~amino)-4--/~2-(imino)(metoxi)metiltiazol-^-il7 (l,06 g)IV (Nujol) : 3430, 3^00, 3310, 3110, l64o, l600 cm-1RMN (DMS0-dg, J ) : 3,90 (3H, s), 6,92 (kH, s), 7.22 (1H, s), 8,17 (1H, s), 9.05 (1H, s)
Exemplo 76 Uma suspensão de 2-(diaminometileno--amino)-4-/-2-(imino) (metoxi)metiltiazol-if-il7tiazola (l,0 g) e sulfamida (l,36 g) num 2-metoxietanol (lO ml) foi aquecida a 70°C durante 7 horas. 0 precipitado = 138 = 35 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 ' 1 resultante foi removido por filtração. 0 filtrado foi cromatografa sobre uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo : -metanol =3*1· Recristalização a par- 5 tir de uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e água forneceu 4-/“2-( amino ) ( amino sulf onilamxt^o ) me t il tiazol-4-il7-2-(dia-minometileno-amino)tiazola (0,35 g). 10 p.f.: > 300°C IV (Nujol) : 3320, l6l0 cm-1 RMN (DMS0-d6, J ) : 6,92 (4H, s), 6,99 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,77 (lH, „s) 15 8 S X I Análise Calculada para C8H10N8°2^2‘**2° : c 26,70, H 3,22, N 31,13,h2o 3,75 Encontrada: C 27,00,' H 3,18, N 30,75, H20 3,15 Mod. 71 to O Exemplo 77 25 Cloreto de metanosulfonilo (0,58 ml) foi adicionado a uma mistura de 4-(6-aminometilpiridin-2--il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,8 g) e piridina (0,8l ml) em diclorometano (40 ml) sob arrefecimento com gelo e a mistura £>i agitada durante 23 horas á temperatura ambiente. X mistura de reacção foi adicionada uma mistura de tetra-hidrofurano, acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20 A camada orgânica separada foi lavada com 30 salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi recristalizado a partir de um metanol aquoso para dar 2-(diaminometileno-amino)-4-(6-metanosulfonila-minometilpiridin-2-il)tiazola (θ,4 g). 35 p.f. : 196°C IV(Nujol) : 3380, 1640, l6l0 cm-1 = 139 =
Mod. 71 - 20.000 βχ. - »/08 1 62.6o6
Ref: JL/PE-I782 i 5 RMN (DMS0-dg, J ) * 2,96 (3H, s) » 4,31 (2H, s) » 6,93 (4h, s) » 7,31-7,41 (1H, m) , 7,46 (1H, s), 7,66 (1H, s) , 7,79-8,89 (2H, m) \
Exemplo 78 / 0 composto seguinte foi obtido de acordo 10 \ com um processo semelhante ao do. Exemplo 21. 2-(Diaminometileno-amino)-4-(6-metiltioacetil-aminomet±lpiridin-2-il)tiazola, 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 p.f. s 202°C IV (Nujol) : 3400, RMN (DMSO-dg, g s), 4,42 6,92 (4h, 7,42 (1H, 8,6l (1H, I67O, l600 cm"·1 2,14 (3H, s), 3,12 (2H, (2H, d, J = 5,8 Hz), s), 7,14-7,23 (1H, m), s), 7,77-7,84 (2H, m)), t, J = 5,8 Hz)
Exemplo 79 25 30
Uma mistura de 4-(6-acetilaminometil-piridin-2-il)-2-/”amino)(metiltio)metileno amino/tiazola--hidriodeto (2,0 g) e 30 ^ em peso de solução de metil-amina-metanol (2,0 g) em etanol (40 ml) foi refluxada durante 27 horas. 0 solvente foi-removido por concentração e o resíduo foi adicionada a uma mistura de tetra-hi-drofurano, acetato de etilo e água. A mistura foi ajustada para pH 9,5 com carbonato de potássio e uma camada orgânica separa foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação de um solvente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de 140 = 35 ! i 10 15
Mod. 71 - 20.000 «x. · 90/08 25 62.6O6 Refj JL/PE-I782 sílica gel, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (l9 : 1 V/v). As fracções eluídas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter dlisopropílico para dar 4-(6-ace-tilaminometilpiridin-2-il)-2-/~(amino)(metilamino)-me tile-no-amino)tiazola (0,38. g) . p.f. í l8l°C IV (Nujdl) : 3340, 3230, 3130, 1630,1590 cm”1 RMN (DMS0-d6, l ) : 1,93 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,37. (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,14-7,21 (1H, m), 7,4l (1H, s), 7,^6 +H, s), 7,74-7,84 (2H, m), 8,45 (lH,t, j = 5,9 Hz) Exemplo 80 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 79, com a ex-cepção de se utilizar etilenodiamina em lugar de 30 % em peso de metilamina-metanol. 4-(6-Acetilaminometilpiridin-2-il)-2-(imida-zolidin-2-ilideno-amino7tiazola. t'V- p.f. : 248°C IV (Nujol) ; 3300, l640 cm-1 RMN (DMS0-d6, S) : 1,93 (3H, s), 3,55 (4h, s), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,78 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,01 (lH, d, J = = 7,5 Hz), 8,44 (1H, t, J = 5,9 Hz) = i4i = 5 10 15
Mod. 71 -20.000 ax. - »/0β 20 62,6θ6
Ref: JL/PE-1782
Exemplo 83
Uma mistura de 4-(6-aminopiridin~2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (θ,5 g) e isociana-to de metilo (0,15 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada durante 30 horas à temperatura ambiente. Acetato de etilo (l5 ml) foi adicionado à mistura de reacção e o precipitado isolado foi recolhido por filtração para dar 2-/ (amino)(3-metilureido)metileno-amino7-^—/ 6-(3-metil-- ureido)piridin-2-il7tiazola (0,19 g). IV (Nujol) : 3370, 1670, 1620, 1595 cm-1 RMN (DMSO-dg, £) : 2,68 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,^9 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,87 (1H, largo s), 9,31 (2H, s) 0 filtrado foi evaporado no vácuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico para dar 4-(6--aminopiridin-2-il)-2-/“(amino)(3-metilureído)’etileno-a-mino7tiazola (θ,35 g) IV (Nujol) : 3270 (largo), l6l0 (largo) cm-1 RMN (DMSO-dg, ^ ) Í 3,68 (3H, d, J « 4,5 Hz), 5,91 (2H, s), .6,40 (1H, d, J =7,5Hz), 7,16 (ih, d, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, s), 7,45 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,90 (lH, largo s), 9,31 (lH, s) 142 = 1 tfc. 5 10 15
Mod. 71 · 20.000 ex. · W/08 20 25 30 35 62.606Refí JL/PE-I782
Exemplo 84 O composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 65.4-/”6-(2-Cianoetil)piridin-2-il7-2-(diaminometi- leno-amino)tiazola. p.f. : 2l8-220°C IV (Nujol) s 3V30, 3250, 1650, 1595 cm”1 RMN (DMSO-dg, j 2,.93-3,01 (2H, m) , 3,05-3,18 (2H, m), 6,95 (te, m), 7,18-7,26 (1H, m), -7,47 (1H, s), 7,77-7,80 (2H, m) Exemplo 85
Uma solução de dicromato de piridinio (3,2 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (lO ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-(diam±nometileno-amino)-_4_(6-hidroximetilpiridin-2-il)tiazola (l,7 g) em’ N ,N--dimetilformamida (l7 ml) a -10 ~ -5°C e a mistura foi agitada durante 5 horas à mesma temperatura. A mistura de reacção foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo, tetrahidrofurano e água e a mistura foi ajustada para pH 10 com carbonato de potássio. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação de um solvente deu um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9 : 1, v/v). As fracçães eluídas que continham o produto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo para dar 2-(diaminometileno-amino)-4-(6-formilpiridin-2-il)-tiazola (0,31 g). p.f. : 287-289°C (dec.) = 143 = 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/06 20 25 30 35 62,606 Ref: JL/PE-1782 IV (Nujol) : 3330 (largo), 1700, l600 cm-1 RMN (DMS0-d6, £ ) : 6,95 (4H, s), 7,56 (lH, s), 7,81 (lH, d, J = 7,0 Hz), 8,08 (lH, t, J = 7,0 Hz), 8,23 (lH, d, J = = 7,0 Hz), 10,01 (lH, s Exemplo 86 Uma mistura de tri-hidrocloreto de .4--/”6-(2-aminoetil)piridin-2-il7-2-(diaminometileno-amino)-tiazola (l,5 g) © cianato de potássio (θ,5 g) em água (30 ml) foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente A mistura de reacção foi ajustada para pH 9,5 com carbonato de potássio e a mistura foi extraída com uma mistura de tetra-hidra f urano e acetato de etilo. A camada de extracto foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar 2-(diaminometileno-amino)--4-/"*(6-(2~ureidoetil)piridin-2-il7 tiazola (0,55 g) . IV (Nujol) ! 3400, 3330, 164o, 1595 cm-1' RMN (DMS0-dg, J ) : 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,34-7,45 (2H, m), 5,45 (2H, s), 5,96 (lH, t, J = 5,7 Hz), 6,93 (4h, s), 7,10-7,13 (lH, m), 7,4o (1H, s), 7,68-7,76 (2H, m) Exemplo 87 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 98, 2-(Diaminometileno-amino)-6-/“6-(l-metilciano-propil)carbonilaminometilpiridin-2-il)tiazola. IV (Nujol) : 3390, 3330, 1655, 1630 cm -1 = 14301= 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 62.606
Refí JL/PE-1782 1 RMN (DMS0-dg, J) : 0,53-0,60 (2H, m), 0,98- -1,06 (2.H, m), 1,35 (3H, s), k,bo (2H, d, J = 5, 8 Hz), 6,93 (*iH, s), 5 7,07-7,16 (1H, «0, 7 ,37 (1H, s), 7,73-7,84 (2H, m), 8 ,18 (1H, t, J = = 5,8 Hz)
Exemplo 88 0 composto seguinte foi obtido de acor-* do com um processo semelhante ao do Exemplo 98» (6-Ciclopentilcarbonilaminometilpiridin-2—il)--2-(diaminome tileno-amino)tiazola. IV (Nujol) i 3*100, 3300, 1650, l6l0 cm"1 RMN (DMSO-dg, £) : Ι,Αθ-1,95 (8H, m) , 2,60-2,75 (1H, m), 4,38 (2H, d, J = =5,9 Hz), 6,92 {hE, s), 7,08-7,18 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,73r-7,85 (2H, m), 8,38 (1H, t, J = 5,9 Hz)
Exemplo 89 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 98. i(._(6-Ciclo-hexilcarbonilaminometilpiridin-2-il) --2-(diaminometileno-amino)tiazola. IV (Nujol) : 3*110', 3320, 3100, 1645, lôiocm-1 RMN (DMSO-dg, £) : 1,06-1,92 (lOH, m), 2,15-2,30 (lH, m), 36 (2H, d, J = = 5,9 Hz), 6,93 (*1H, s), 7,05-7,17 = 1¼½ = 62.606
Ref: JL/PE-1782 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,75-7,81 Exemplo 90 (2H, m), 8,32 (1H, t, J = 5,9 Hz) - 0 composto seguinte foi obtido de acor- do com um processo semelhante ao do Exemplo 98· 4-(6-Ciclo-heptilcarbonilaminometilpiridin-2-il)--2-(diaminometilen-amino)tiazola. IV (Nujol) : 3410, 3320, 1650, l6l0 cm”1 RMN' (DMSO-dg, £ ) x 1,30-1,95-(12H, m), 2,34- -2,50 (1H, m), 4,35-(2H, d, J = 5,9Hz), 6,93 (4H, s), 7,06-7,16 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,73-7,81 (2H, m), 8,31 (lH, t, J = 5,9 Hz) Exemplo 91 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 64. 4-/~6-(Amino)(me tano sulfonilimino)me tilpiridin--2-il7~2-(diaminometileno-amino)tiazola p.f.; 265°C (dec.) IV (Nujol) : 3440, 3330, 1630 cm”1 RMN (DMSO-dg, J ) :3,09 (3H, s), 6,94 (4H, m), 8,00-8,10 (2H, m), 8,08 (lH, s), Exemplo 92 8,12-8,20 (2H, m), 9,15 (lH, s) 0 composto seguinte foi obtido de acor- do com um processo semelhante ao do Exemplo 64. = 145 = 10 15
Mod. 71 - 20.000 βκ. - 90/08 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-I782 4-/ 6-(Amino)(metilaminosulfonilimino)metilpiri-din-2-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola.
p.f. ; 210-211°C IV (Nujol) : 3390, 1655, I59O cm"1 RMN (DMSO-d6, j) í 2,93 (3H, s) , 6,95 (4H, s), 7,82-8,10 (3H, m), 7,87 (lH, s)
Exemplo 93
Uma mistura de 2-(diaminometileno-a-mino)-4-/~6-(imino)(metoxi)metilpiridin-2-il)tiazola (4,0 g) e cianamida (l,2 g) em metanol (80 ml) foi agita-da durante l6 horas a temperatura ambiente, X mistura foi adicionado um éter dietxlico (80 ml) e o precipitado isolado foi recolhido por filtração, 0 precipitado doi adicionado a uma mistura de acetato de etilo e água e ajustado para pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20 0 pre cipitado foi recolhido por filtração e recristalizada a partir de uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e acetato de etilo para dar 4-/ 6-(amino)(ciano-(ciano-imino)metilpi-ridin-2-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola (4,04 g). p.f. : 26l°C (dec.) IV (Nujol) : 3380, 2200, 1640, 1555 cm"1 RMB (DMSO-dg, £) : 6,96 (4H, s), 8,00-8,04 (2H, m), 8,11-8,19 (2H, m), 9,06 (1H, s), 9,40 (lH, s).
Análise Calculada para Cix^io^8S *1 ’ '· C 42,17, H 4,18, N 35,76, h2o 8,62
Encontrada: C 42,23, H 4,16, N 36,00, h2o 8,50 = 146 = 35 62.6o6
Ref: JL/PE-1782
Exemplo 9¾ A uma solução de b-/ 6-(amino)-(ciano--imino)metilpiridin-2-il7-2-(diaroinometileno-amino)tiazola (2,0 g) numa solução de etanol (60 ml) e clorofórmio (te ml) foi borbulhada com cloreto de hidrogénio durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 2,5 horas a mesma temperatura. 0 solvente foi removido por concentração no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de tetra-hidrofurano, acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 9*5 com carbonato de potássio aquoso a 20 A camada orgânica separada foi la vada com salmoura, sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 4-/"*6-(amino) (carbamoilimino)metilpiridin-2-il7--2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,75 g). XV (Nujol) : 3*00, 1330, 1650 cm”1 RMN (DMSO-dg, J) : 6,te (lH, s), 6,69 (lH, s), 6,94 (te, s), 7,93-8,02 (2H, m), 8,06—8,15 (2H, m), 8,6¾ (lH, s), 9,01 (lH, s)
Exemplo 95
Uma mistura de 2-(diaminometileno--amino)-4-(6-metoxicarbonilpiridin-2-il)-tiazola (4,0 g) e mono-hidrato de hidrazina a 100 $ (l,05 ml) em etanol (te ml) foi aquecido sob refluxo durante 8 horas, λ mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo (60 ml) sob agitação à temperatura ambiente. 0 precipitado isolado foi recolhido por filtração para dar 2-(diaminometile-no-amino)-4-(6-hidrazinocarbonilpiridin-2-il)tiazola (3,19 g) p.f. : 233-23Λ IV (Nujol) : 3te0, 3300, 1650 (largo), = lb7 = * 62.6o6 : Ref: JL/PE-1782 Sr y 'M 1 1600 cm-1 5 RMN (DMS0-d6, ^ ) : 6,93 (4H, s), 7,79-8,20 (4H, m) , 10,14 (1H, s) / Exemplo 96 10 Uma mistura de 2-(diaminometileno-a-mino)-4-(6-hidrazinocarbonilpiridin-2-il)tiazola (3»0 g) e sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia (l,8 g) em dimetil-sulfóxido (30 ml) foi agitada durante 6 horas a 100°C e depois a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura foi adicionado acetato de etilo (30 ml) sob agitação. 0 precipitado isolado foi adicionado a uma mistura de água e acetato de etilo. A mistura foi ajustada 15 I X para pH 10 com hidróxido de sódio 4N e 0 precipitado foi recolhido por filtração para dar 2-(diaminometileno-ami-no)-4-(6-guanidinocarbamoilpiridin-2-il)tiazola (2,48 g). 1 20 p.f. : 194-196°C TV (Nujol) : 3330 (largo) , l600 (largo) cm RMN (DMS0-d6 + D,,0, $) ; 7,64 (iH, s) , 7,79-7,98 (3H, m) 25 Exemplo 97 Uma mistura de 2-(diaminometileno-amino)-4--(6-guanidinocarbamoilpiridin-2-il)tiazola (2,2 g) em hidróxido de amónio concentrado (22 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e depois a mistura foi arrefecida 30 até a temperatura ambiente, A mistura foi adicionada água (30 ml) e 0 precipitado isolado foi recolhido por filtração para dar 4-/“6-(5_amino-lH-l,2,4-triazol-3-il)-piridin-2-il7-2-(diaminometileno-amino)triazola (l,34 g) . 35 p.f. : >300°C IV (Nujol) : 3360 (largo), 1630 cm ^ = 148 = *;..... / ·- S'
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/06 * 62,606 Ref: JL/PE-1782 Φ/' / 1 RMN (DMS0-d6, J ) : 5,78 (2H, s), 6,98 (4H, s), 7,71-7,82 (2H, m), 7,90-7,95 (2H, m) 5 Exemplo 98 10 Uma mistura de hidrocloreto de N,N--dimetilglicina (l,5 g), hidrato de 1-hidroxibenzoxi-triazola (l,5 g) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida (2,1 g) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A mistura acima indicada foi adicionada a uma mistura de tricloreto de 4-(6-aminometilpiridin-2-il(-2-(diaminome-tileno-amino)tiazola (3,0 g) e trietilamina (3,5 ml) em 15 § X ο 8 I fs N,N-dimetilformamida (45 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido por concentração e 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de tetra-hidrofurano, acetato de etilo e água. A mistura foi ajustada para pH 13,5 com hidróxido de sódio 1 20 5N. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo para dar 2-(diaminometileno-amino)-4-(6-dime-tilamino-acetilaminometilpiridin-2-il)tiazola (1,96 g). 25 . p.f. í 199°C IV (Nujol) : 334o, I66O, 1600 cm-1 RMN (DMS0-d6, J) : 2,27 (6H, s), 2,98 (2H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 30 6,94 (4H, s), 7,12-7,22 (lH, m), 7,37 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = = 4,5 Hz), 8,46 (lH, t, J = 5,9 Hz) Exemplo 99 35 0 composto seguinte foi obtido de acor = 149 *
Mod. 71 -20.000 gx. 1 62.606
Refs JL/PE-1782 do com um processo semelhante ao do Exemplo 18. 5
Tri-hidrocloreto de 2-(diaminometileno-amino)--4-(6-dime tilamino-acetilaminometilpiridin-2-il)tiazola.
p.f. : 231-232°C 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - SW/08 20 IV (Nujol) J 3270, 3210, 3080, 1680, l6l0 cm ^ RMN (D^.- 0-< > oí ) * 3,06 (6H, s), 4,29 (2H, s) 4,95 (2H, s), 7,85 (lH, d, J « =7,7 Hz), 8,28 (lH, d, J = 7,7 Hz), • 8,28 (lH, s), 8,49 (lH, t, J =7,7Hz) Análise Calculada para C^H N 0S.3HC1.H20 c 36,49, H 5,25, N 21,28, Cl 23,08 h2o 3,91 EncontradasC 36,22, H 5,10, N 21,05, Cl 23,24 H20 3,83
Exemplo 100 25 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 22* 2-(Diaminometileno-amino)-4-/“6-(3-n-propilurex-do)metilpiridina-2-il)tiazola.
p.f. s 215-217°C 30 IV (Nujol) : 3400, 3325, 1620, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, £) : 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,31-1,49 (2H, m), 2,94-3,08 (2H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,20 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,43 (1H, = 150 = 35 62.606 Refs JL/PE-I782 J Γ 1 t, J = 5,7 Hz), 6,94 (4h, s), 7,14--7,21 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,74--7,83 (2H, m) 5 Exemplo 101 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Λ 10 Di-hidrocloreto de 2-(diaminometileno-amino)--4-/"6-(3-n-propilureido)metilpiridin-2-il7 tiazola. p.f. í 228-229°C 15 8 S K 4> 8 rs. IV (Nujol) : 3360, 3230, l‘690, I6l0, 1570 cm'1 RMN (DMSO-dg, £) : 0,S6 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32-1,50 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz); 4,59 (2H, s), 7,65 I 20 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,30 (lH, t, J = 7,0 Hz), 8,40 (lH, t, J = 7,0Hz) 8,55 (5H, s) 25 Análise Calculada para . 2HC1 : C 41,38, H 5,21, N 24,13, Cl 17,45 Encontrada: C 41,36, H 5,12, N 24,22, Cl 17,48 Exemplo 102 30 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17. 2-(Dxaminometileno-amino)-A-(6-metoxicarbonil— piridin-2-il)tiazola. 35 IV (Nujol) : 3440, 336o, I720, I65O, 1600 cm ^ = 151 *
Mod. 71 - 20.000 ex. - »0/08 62.606
Refi JL/PE-1782 1 Exemplo 103 A uma mistura de 2-(diaminometileno-ami-no)-4-(6-metoxicarbonilpiridin-2-il)tiazola (θ,7 g) © bo- ro-hidreto de sódio (0,3 g) , em tetraírhidrofurano (lO ml) 5 / \ o foi adicionado metanol (1,5 ml) a 50-55 C e a mistura foi agitada durante 1,6 horas à mesma temperatura, λ mistura de reacçSo foi adicionada a uma mistura de tetra-hidrofu- rano, acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 9,5 com ácido clorídrico ÔN. A camada orgânica separa- ^ da foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar 2-(diaminometileno-amino)- -4-(6-hidroximetilpiridin-2-il)tiazola (0,57 g) · 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 35 p.f. : 229°G IV (tfujol) : 3310, 1670, 1600 cm-1 RMN (DMSO-dg, ! 4,6 o (2H, s), 5,43 (1H, s) , 6,95 (4h, s) , 7,34-7,40 (2H, m) , 7,75- -7,89 (2H, m)
Exemplo 104 Uma mistura de 2-(diaminometileno-ami-no)-4-(6-hidroximetilpiridin-2-il)tiazola (l,0 g) e cloreto de tionilo (lO ml) numa mistura de diclorometano (lO ml) e tetra-hidrofurano (lO ml) foi agitada durante 70 horas â temperatura ambiente. X mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo (30 ml) e o precipitado isolado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi adicionado a uma mistura de tetra-hidrofurano, acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada para pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20 A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 4-(6-clorometilpiridin-2_ii)-2-(diaminometileno-ami-no)tiazola (0,97 g). p.f.: 260-26l°C = 152 = 62.606 - ·· Φ Ref: JL/PE-1782 *9 1 IV (Nujol) : 3380, l640, l600 cm"1 RMN (DMSO-dg, j) i '4,79 (2H, s) , 6,93 (4H, s) , 7,37-7,48 (1H, m), 7,4o (lH, s), 5 7,83-7,90 (2H, m) 10 Exemplo 105 Uma mistura de 4-(6-clorometilpiridin--2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,l g) , 2-mer-captobenzimidazola (0,74 g) e carbonato de potássio .(0,68 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi agitada durante 15 horas a temperatura ambiente. A mistura de reacçâo foi adicionada ay água e extraída com acetato de etilo. A camada extraída foi lavada com salmoura, seca'"sobre sulfato de 1B δ S 1 X V magnésio e evaporada para dar 4-/ 6-(benz±midazol-2-il)-tiometilpiridin-2-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola (1,22 g). ' Mod. 71 - 20.0 ΓΟ 0 p.f.: 209-211°C. IV (Nujol) : 3410, 336o, 1650, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, J" ) : 4,70 (2H, s), 6,92 (4H, s), 7,10-7,18 (3H, m), 7,30 (lH, s), 7,37-7,44 (2H, m), 7,75- 25 -7,83 (2H, m) Exemplo 1θ6 30 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Di-hidrocloreto de 4-/"6-(Benzimidazol-2-il)-tiometilpiridin-2-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola. 35 p.f. : 272°C (déc.) IV (Nujol) : 3320, 1680, 1620 cm"1 62.606 Ref: JL/PE-1782
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 153 = 1 5 15
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 20/08 20 25 30 35 6θ.6θ6 Ref: JL/PE-1782 RMN (DMSO-dg, j) : 5,04 (2H, s), 7,4l- 7,56 (4h, m), 7,66-7,75 (2H, m), 7,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,39 (to, s) Análise Calculada para C^H^N^S^.ZHCl.3/5H20 : C ^3,89, H 3,9**·» N 21,08, Cl 15,2^, h2o 2,32 Encontrada : C 43,69, H 4,00, N 20,93 Cl 15,19, H20 2,28
Exemplo 107 A uma solução de 2-(6-cianometilpiri-din-2-il)-2~(diaminometileno-amino)tiazola (l,5 s) em clorofórmio (7,5 ml) e metanol (7,5 ml) foi borbulhada com cloreto de hidrogénio durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 3 horas a mesma temperatura. X mistura de reacção foi adicionado éter di--isopropílico (15 ml) sob agitação e o precipitado isolado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi dissolvido em água (50 ml) e agitado durante 5 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi ajustada para pH 9,5 com carbonato de potássio e extraída com uma mistura de tetra--hidrofurano e acetato de etilo. A camada extraída foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 2-(diaminometileno~amino)-4-(6-metoxicar-t>onilmetilpiridin-2-il) tiazola (l,4l g) . p.f.: 208-2l0°C (dec.) IV (Nujol) : 3410, 1730, I65O, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, £ : 3,65 (3h, s), 3,88 (2H, s), 6,93 (4H, s), 7,20-7,29 (lH, m), 7,33 (lH, s), 7,71-7,84 (2H, m) = 154 = 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08 20 25 30 62.606 Refs JL/PE-1782
Exemplo 108 A uma solução de 2-(diaminometileno-a-mino)-4-(6-metoxicarbonilmetilpiridin-2-il)tiazola (l,3 g) em metanol (30 ml) foi borbulhada com amónia durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi re movido por concentração no vácuo para dar 4-(6-carbamoil-metilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,l8g) p»f♦ : 25^°C * IV (Nujol) : 3320, 1620, 1590 cm RMN (DMS0~d6, J) : 3,61 (2H, s), 6,93 (**H, s), 7,02 (1H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,73- -7,78 (2H, m) Exemplo 109 O composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. Di—hidrocloreto de 4—(6—carbamoilmetilpiri— din-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola. p.f.í 250°C (dec.) IV (Nujol) : 3370, 3300, 3120, 1675, 1630, l600 cm^ RMN (DMS0-d6, £) ; 4,03 (2H, s), 7,26 (lH, s) , 7,64 (lH, d, J =.7,8 Hz), 7,84 (lH, s), 8,24 (lH, t, J = 7,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,41 (1H, s),8,49 (4h, s) -1 155 = 35 1 62.6O6
Ref: JL/PE-I782 5 10 15
Mod. 71 -20.000 «x. - 20
Análise Calculada para C^H^NgOS .2HC1 : C 37,83, H 4,04, N 24,06, Cl 20,30 Encontrada:C 37,58 , H 4,03, N 23,87, Cl 20,43 Exemplo 110 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17· 4-/-6-(2-Acetilamino-etil)piridin-2-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola. * p.f. : 220-221°C IV (Nujol) : 3400, 3290, 1630, 1595 cm-1 RMN (DMSO-dg, J) : 1,80 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,40-3,51 (2H, m), 6,95 (to, s), 7,09-7,18 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,68-7,76 (2H, m), 7,94 (1H, t, J = 5,4 Hz)
Exemplo 111 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18. 25
Di-hidrocloreto de 4-/ 6-(acetilamino-etilo)-piridin-2-il7~2-(diaminometileno-amino)tiazola.
p.f. : 272-273°C 30 IV (Nujol) : 3350, 326O, 3690, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, ) : 1,78 .(3H, s) , 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,41-3,55 (2H, m), 7,24 (iH, d, J = 7,5 Hz), 8,00--8,10 (2H, m), 8,15.8,22 (2H, m), 8,40 (4H, s) = 156 = 35
Mod. 71 - 62.6o6 Ref: JL/PE-I782 1 Análise Calculada para C^^H^gN^0S.2HCl : C 41,39, H 4,81, N 22,27, * 5 Cl 18,79 Encontrada:C 4l,10, H 4,77, N 22,17, ci 18,58 10 Exemplo 112 0 composto seguinte foi obtido de acor.do com um processo semelhante ao do,Exemplo 39* Tri-hidrocloreto de 4-/””6-(2-amino-etil)-piri-din-2-il7-2-(diaminometileno-araxno)tiazola. 15 I p.f. : 159-l60°C IV (Nujol) í 3350, 3300, 3220, 1690, 1620, X « 1595 cm ^ 8 ts. RMN (DMSO-dg, ) s 3,20-3,50 (4H, m), 7,59 1 20 (lH, d, 7,8 Hz), 8,l4 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,31 (lH, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (4h, s), 8,46-8,60 (3H, m) 25 Análise Calculada para C^^H^^NgS.3HC1.HgO : C 33,90, H 4,91, N 21,56, Cl 27,2! h2o 4,62 30 Encontrada: C 33,87, H 4,87, N 21,57, C1 27,07 h2o 4,70 35 Exemplo 113 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17· = 157 = 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30 -1
Exemplo 115 62.6o6
Ref: JL/PE-I782 4-(6-Acetilaminopiridin-2~il)-2-(diaminometileno--amino)tiazola. p.f. i 259°C (dec.) IV (Nujol) : 3^0, 3350, 3250, 1660, l64o, I660 cm RMN (DMSO-d^, £ ) : 2,12 (3H, s), 6,93 (4H, s), 7,29 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = = 0,9 Hz, e 7,9 Hz), 7,79 (1H, t, ' * J = 7,9 Hz), 7,96 (lH, dd, J. = 0,9Hz e 7,9 Hz), 10,40 (1H, s) tf
Exemplo 114 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18.
Di-hidrocloreto de 4-(6-acetilaminopiridin-2--il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola.
p.f. : 303 C IV (Nujol) : 3400, 1680, 1615 cm RMN (DMSO-dg, £) : 2,l8 (3H, s), 7,90-8,06 (4H, m), 8,46 (4H, s), 11,02 (lH, s), 12.98 (1H, largo s)
Análise Calculada para C^H^NgOS^HCl.H^O C 35,98, H 4,39, N 22,88, Cl 19,31 h2o 4,91
EncontradaíC 35,77, H 4,34, N 22,75, Cl 19,50 H20 4,80 0 composto seguinte foi obtido de acordo = 158 = 35 5 . 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 62.606
Ref: JL/PE-1782 com um processo semelhante ao do Exemplo 39.
Di-hidrocloreto de 2-(6-aminopiridin-2-il)-2- -(diaminome tileno-amino)tiazola, p.f. : 302°C (dec.) IV (Nujol) . 3370, 3280, 1657, l6l0 cm**1 RMN (HMSG-dg, <£ ) ϊ 6,98 (lH, d, J = 8,8Hz), 7,54 (lH, d, J = 7,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 7,7.Hz e 8,8 Hz), 8,37 (4H, s), 8,44 (lH, s), 8,73 (2H, s) Análise Calculada para C^H10N^S.2HCJL.H20 : C 33,24, H 4,34, N 25,84, Cl 21,80, H20 5,5** Encontrada? C 33,18, H 4,27, N 26,14, Cl 22,03 h2o 5,79
Exemplo ll6 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17.
p.f. : 222-224°C IV (Nujol) : 3320, 3240, 1690, 1650 cm"1 RMN (DMS0-d6, £ ) ; 4,5^ (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,70 (lH, d, J = 6,0 Hz), 8,50 (5H, largo s), 8,60 (lH, s), 8,72 (lH, d, J = 6,0 Hz), 8,84 (lH, t, J = = 5,9 Hz)
Análise Calculada para C^H^NgOS . 2HC1.5/4H20 : C 37,36, H 4,83, N 21,78, Cl 18,38 = 159 = 10
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
Ref: 'JL/PE-1782
Encontrada : C 37,25, H 4,47, Ή 21,43,
Cl 18,19
Exemplo 117 35 62.6o6
Ref: JL/PE-1782
Mod. 71 -20.000 ex. 1 2-(diaminometileno-amino)-^-.(4_urei<iometilpiridin-2-il) tia-zola(0,70 g). 5 p.f. : 213-2l4°C IV (Nujol) : 345o, 3330, 3275, 3175, 30,75, 1685 cm-1 RMN (DMSO-dg, J) ; 4,45 (2H, s) , 7,00 (lH, 10 largo s), 7,67 (lH, d, J = 5,8 Hz), 8,^7 (5H, sj, 8,53 (lH, s), 8,72 (lH, d, J = 5,8 Hz) Análise Calculada para C^H^NyDS^HCl.^O í d. 71 - 20.000 ex. - 90/08 cn C 34,56, H 4,48, N 25=64, Cl 18,55 h2o 4,71 Encontrada : C 34,62, Η 4,4θ, N 25,35, Cl 18,76, H20 4,95 1 20 Exemplo 119 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17. 25 Hidrobrometo de 4-(4~cianopiridin-2-il)-2--(diaminometileno-amino)tiazola. 30 p.f. : >300°C IV (Nujol) : 3^0, 3325, 3190, 3070, 2240 I69O cm 1 RMN (DMSO-dg, /) : 7,84 (lH, dd, J = 1,5 Hz e 5,0 Hz), 8,09 (lH, s), 8,24 (4H, s), 8,67 (lH, d, j = i>5 Hz) ^ 8,85 (ih, 35 d, J = 5,0 Hz) = l6l = 62.606
Ref: JL/PE-1782 1
Anãlise Calculada para C^QHgNgS.HBr : C 36,94, H 2,79, N 25,84, Br 24,57 Encontrada: C 37,13, H 2,72, N 25,6l, Br 24,19 5
Exemplo 120 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 63. 10 2-(Diaminometileno~amino)-4-/”4-(imino)(metoxi)-
Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/06 15 20 metilpiridin-2-il7 tiazola.
p.f. ; 2l4-215°C IV (Nujol) : 3450, RMN (DMS0-d6, £) i largo s) d, J = 5 (1H, d, ,
Exemplo 121 3270, 3110, 1650 cm"1 3,85 (3H, s), 6,92 (4H, 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, 0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,60 = 5,0 Hz), 9,59 (1H, s) 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 64. 25 í*_/“4-(Amino) (aminosulfonilimino)metilpiridin--2-il7-2-(diaminometileno-amino)tiazola 30 p.f. : 234-235°c IV (Nujol) : 3440, 3330, 1665, 1335, 1145, -1 1070 cm RMN (DMSO-dg, J) í 6,87 (2H, s), 6,96 (4H, s), 7,50 (lH, s), 7,64 (lH, dd, J = S 1,6 Hz e 5,1 Hz), 7,78 (lH, s), 8,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,70 (1H,, d, J = 5,1 Hz), 9,03 (lH, s) = 162 = 35
Mod. 71 * 62.606 Ref ί JL/PE-1782 » 1 Análise Calculada para ^iq^12^8®2^2 : 5 C 35,29, H 3,55, N 32,92 Encontrada : C 35,68, H 3,49, N 32,54 Exemplo 122 10 Hidróxido de sódio aquoso IN (lO ml) foi adicionado a uma suspensão de hidrobrometo de 4-(4-ciano-piridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,00 g) numa mistura de metanol (lO ml) ^e tetra-hidrofurano (lO ml) Depois da mistura ter sido agitada durante 1 dia a temperatura ambiente, 0 solvente foi evaporado no vácuo e 0 resíduo foi misturado com água (lO ml). 0 precipitado resul- 15 1 I Μ tante foi recolhido por filtração, lavado com água e recri^ talizada a partir de uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e água para dar 4-(4-carbamoilpiridin-2-il)-2-(diamino- metileno-amino)tiazola (0,45 g), 8 κ τ5 p.f. í l69-171°C 5 20 IV (Nujol) : 3450, 3330, 3175, 1665 cm"1 RMN (DMSO-dg, J) : 6,97 (4H, largo s), 7,48 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 1,6Hz), 25 e 5,0 Hz), 7,77 (1H, s), 8,22 (lH, d, J = 1,6 Hz), 8,40 (lH, s), 8,69 (lH, d, J = 5,0 Hz). Análise Calculada para ^10^10^6^^2^ : 30 C 42/85, H 4,31, N 29,98, H20 6,43 Encontrada: C 43,05, H 4,23, N 29,72, HgO 6,64 35 Exemplo 123 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17· = 163 =
) J 1 15
Mod. 71 - 30.000 «x. 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-1782 2-(Diaminometileno-amino)-4-(2-etoxicarbonil-piridin-4-il)tiazola. p.f. : 234-236°C IV (Nujol) i 3375, 1715 cm"1 RMN (DMS0-d6, /) ·. 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,99 (4h, largo s), 7,73 (1H, s) , 8,04 (lH, dd, J = 1,7, Hz e 5,1 Hz), 8,38 (lH, d, J = 1,7 Hz), 8,69 (lH, d, J = = 5,1 Hz)
Exemplo 124 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 103. 2-(Diaminometileno-amino)-4—(2-hidroxime tilpiri-din-4-il)tiazola. p.f. : 260-26l°C IV (Nujol) : 3400, 3100, 1650 cm"1 J RMN (DMS0-dg, J") : 4,58 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,43 (1H, t, J = 5,7Hz), 6,67 (4H, largo s), 7,51 (1H, s), 7,64 (lH, dd, J = 1,5 Hz e 5,2 Hz), 7,84 (lH, d, J = 1,5 Hz), 8,46 (lH, d, J = = 5,2 Hz)
Exemplo 125 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 1θ4.
O = 164 = 35 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - Í0f08 20 25 62.606
Ref: JL/PE-1782 4-(2-Clorometilpiridin-4-il)-2-(diaminornetileno--amino)tiazola.
p.f. s > 93°C IV (Nujol) : 1630 cm"1 RMN (DMSO-dg, ^ ) : k,79 (2H, s), 6,97 (te, largo s), 7,58 (1H, s), 7,76 (lH, dd, J = 1,6 Hz e 5,2 Hz), 7,96 (lH, d, J = 1,6 Hz), 8,5^ (lH, d, J =5,2Hz)
Exemplo 126
Ftalimida de potássio’ (l,65 g) foi adicionada a uma solução de b-(2-clorometilpiridin-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (2,39 g) e™ N,N~dimetil-formamida (25 ml). Apos agitação durante lk horas, o solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com água. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com etanol e depois éter diisopropílico para dar 2-(diaminometileno-amino)-4-(2-ftalimidometilpiri- din-4-il)tiazola (2,68 g). p.f. í 280-28l°C - IV (Nujol) : 3^25, 1700, I65O cm" -1 RMN (DMS0-d6, £ ) : 4,96 (2H, s), 6,95 (te, largo s) , 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, 30 d, J = 5,1 Hz), 7,85 (lH, s), 7,88-- 7,96 (4H, m), 8,39 (lH, d, J =5,1Hz)
Exemplo 127
Uma mistura de 2—(diaminometileno—ami-no)-^-(2-f talimidometilpiridin-if—il) tiazola (l,57 g) © hidrato de hidrazina (0,63 g) em etanol (25 ml) foi reflu-xada durante duas horas. 0 precipitado resultante foi fil- = 165 = 35 1 62.606
Ref: JL/PE-1782 trado e lavado com metanol (20 ml). As duas camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem 4-(2-aminome tilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tia-zola (l,00 g). 5
p.f. : >210°C IV (Nujol) í 3300, 3100, 1610 cm”1 RMN (DMS0-d6, ^ ) : 3,86 (2H, s), 6,99 (^H, 10 largo s), 7,50 (lH, s), 7,65 (lH,. dd, J = 1,5'Hz e 5,1 Hz), 7,83 (lH, d, J = 1,5 Hz), 8,47 (lH, d, J = = 5,1 Hz) 15
Exemplo 128 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 2. 20
Di-hidrocloreto de 4-(2-acetilaminometilpiri-din-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola.
p.f. : 246-248°C IV (nujol) : 33bO, 3250, 1665, 1620 cm”1 25 RMN (DMS0-d6, ^) í 1,97 (3H, s), 4,63 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8-,39-8,43 (6H, m) , 8,57 (1H, s), 8,78 (lH, d, J = 30 = 6,0 Hz), 8,86 (lH, t, J = 5,6 Hz) Análise Calculada para ^.^H^N^OS .2HCCH20 0^37,80, H 4,76, N 22,04, Cl ΐ8,6θ h2o 4,72
Encontrada: C 37,86, Η 4,8θ, N 22,10, Cl 18,62 35 h2o 5,01 = 166 = A 62.606 Refi JL/PE-1782 1 Exemplo 129 5 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 126. k-(4-Cloro-6-ftalimidometilpiridin-2-il)-2-(dia-minometileno-amino)tiazola. 10 p.f. í 258-259°C IV (Nujol) i 3^50, 3410, 1765, 1700,l650cm”1 RMN (DMSO-dg, i") : '4,94 (2H, s), 6,87 (4H, largo s), 7,01 (lH, s) , 7,½ (lH, d, J = 1,7 Hz), 7,86 (lH, d, J = 15 » X V § 8 ív o =1,7 Hz), 7,89-7,98 (4H, m) Exemplo 130 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 104. 1 20 4-(4-Cloro-6-clorometilpiridin-2-xl)-2-(diami-nometileno-amino)tiazola. 25 p.f. : >300°C IV (Nujol) : 3^30, 1645 cm"1 RMN (DMS0-dg, £) : 4,8θ (2H, s), 6,91 (4H, largo s), 7,49 (lH, s), 7,57 (lH, d, J * 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 30 = 1,8 Hz) Exemplo 131 35 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 103. = 167 =
Mod. 71 · 20.000 ex. c c 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.606
Refs JL/PE-1782 4- (if-.Cloro-6-hidroximetilpiridin-2-.il) -2-(diami-nometileno-amino)tiazola.
p.f. : 243-244°C IV (Nujol) í 3475, 3325, 1665 cm"1 RMN (DMSO-dg,/) : 4,59 (2H, d, J = 5,7 Hz), · 5,57 (1H, t, T= 5,7 Hz), 6,90 (4h, largo s), 7,40 (lH, d, J = 1,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = = 1,9 Hz).
Exemplo 132 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17· 4-(4-Cloro-6-metoxicarbonilpiridin-2-il)-2--(diaminometileno-amino)tiazola.
p.f. : 258-259°C IV (Nujol) : 3300, 3070, I715, 1675 cm"1 RMN (DMS0-d6, J) : 3,94 (3H, s), 8,00 (lH, d, J = 1,9 Hz), 8,02 (lH, s), 8,33 (4h, s), 8,58 (lH, d, J = =* 1,9 Hz)
Exemplo 133 Gás de amónia foi borbulhado a uma sus-penção de 4-(2-acetoxiacetilaminometiltiazol-4-il)-2--(diaminometileno-amino)tiazola (200 mg) em metanol (20 ml) durante 30 minutos com arrefecimento num banho de gelo. 0 solvente foi removido por filtração. A recrista-lização a partir de uma mistura de água e metanol forne- = 168 = 35 62.606
Ref: JL/PE-1782 ceu 2-(diaminome tileno-amino)-4-(2-hidroxiace tilaminome- tiltiazol-4-il)tiazola (l80 mg).
P.f. : 239°C : IV (Nujol) : 3450, 334o, 1630 cm"1 RMN (DMSO-dg, J) : 3,91 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,59 (2H, d~ J = 6,2 Hz), 5,63 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,89 (4H, s), 7,01 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,68 (lH, t, J = 6,2 Hz)
Análise Calculada para ^^0^12^6^2^2 * 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 30
Encontrada :
Exemplo 134 C 38,45, H 3,87, N 26,90 C 38,43, H 3,84, N 27,06
Uma suspensão de 4-(2-aminometiltia-zol-4-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l,0 g), cloreto de acetoxi-acetil (0,45 g) e trietilamina (0,93 g) em cloreto de metileno (30 ml) foi agitada com arrefecimento num banho de água gelada durante 8 horas, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em água (lOO ml). A mistura foi neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e depois foi extraída com uma mistura de acetato de etilo (200 ml) e tetra-hidrofurano (6θ ml). 0 extracto foi seco com sulfato de magnésio e depois evaporado. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica eluindo com clorofórmio : metanol »10 : 1. Recristalização a partir de uma mistura de metanol e éter diisopropílico forneceu 2-(diaminometileno-amino)-4-(2-acetoxiacetilaminometil-tiazol-4-il)tiazola (0,2 g). p.f. : 182-183°C = 169 = 35 -1 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 62.6O6 Ref: JL/PE-1782 IV (Nujol) : 3430, 328O, 17^5, 1673, 1600 cm RMN (BMSO-dg, /) : 2,11 (3H, s) , 4,55 (2H, s), 4,59 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,89 (4H, s), 7,02 (1H, s), 7,81 (lH, s). 8,95 (lH, t, J = 6,1 Hz) Análise Calculada para : Ci2Hl4N6°3S2 S C 40,67, .H 3,98, N 23,71 Encontradas C 40,56, H 4,00, N 23,99 Exemplo 135 0 composto seguinte foi obtido a partir de 4-brorooacetil-2-(diaminometileno-amino)tiazola de a-cordo com um processo semelhante ao do último Exemplo 9· 4-(2-Cianometiltiazol-4-il)-2-(diaminometile-no-amino)tiazola. IV (Nujol) : 3400, 2200, 1650, l600 cm RMN (DMS0-d6, £) : 7,92 (lH, s), 7,07 (lH, s), 6,90 (4H, s), 4,60 (2H, s) -1
Exemplo 136 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 36. 2-(Diaminome tileno-amino)-4-(2-metanosulfonil--3-metilguanidino)metiltiazol-4-il)tiazola. p.f. : 229-231°C (dec.) IV (Nujol) : 3420, 3350, l600, 1625 cm = 170 = -1 10
Mod. 71 - 20.000 ·*. - 90/06 20 25 30 62.6o6
Ref: JL/PE-1782 RMN (DMS0-d6, J) ϊ 2,78 (6H, largo), 4,66 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,89 (4H, s), 7,02 (1H, s), 7,21 (1H, q, J = 4,8Hz), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = = 5,7 Hz)
Exemplo 137 4-(6-Acetilaminometil-4-cloropiridin-2--il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (l60 mg) foi hidro-genado sobre paládio a 10 $ sobre carbono (50 $ em peso) (50 mg) em metanol (5 ml) à pressão atmosférica do hidrogénio durante 8 horas à temperatura ambiente. Depois do catalisador ter sido removido por filtração, o solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com água. A solução foi ajustada para pH 10 com carbonato de potássio aquoso e a base livre foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo para dar 4-(6-acetilamino-me tilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (0,13 g). IV (Nujol) : 1655, 1590, 1545 cm'1
Exemplo 138 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 43. 2-(Diaminometileno-amino)-4-(6-isobutirilamino-metilpiridin-2-il)tiazola. RMN (DMS0-dg, /) í 1,07 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,43-2,57 (1H, m), 4,36 (2H, d, J = =•5,9 Hz), 6,92 (4H, largo s), 7,09-7,14 (1H, m), 7,39 (lH, s), = 171 = 35 62.6ο6 Ref: JL/PE-1782 1 7,77-7,80 (1Η, m), 8,36 (ih, t, J = = 5,-9 Hz) 5 I Exemplo 139 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 43. 10 2-(Diaminometilen-amino)-4-(6-pivaloilamino-metilpiridin-2-il)tiazola RNN (DMSO-d^, J) : 1,18 (9H, s), 4,38 (2H; d, J = 5,*9 Hz), 6,92 (4H, largo 15 1 t X ο 1 β s), 7,07 (1H, dd, J = 5,5 Hz ·e 5,6Hz), 7,36 (ÍH, s), 7,76-7,83 (lH, m), 8,16 (1H, t, J = 5,9 Hz) Exemplo l4o fs 1 20 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 4-3. 2-(Diaminometileno-amino)-4-(6-me toxi carbonil-metoxiacetilaminometilpiridin-2-il)tiazola 25 p.f. : 200-201°C IV (Nujol) s 3420, 3175, 1755, 1670 cm”1 RMN (DMS0-d6, j ) ; 3,67 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,45 (2H, d, 30 J = 5,8 Hz), 6,92 (4H, largo s), 7,20 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,79 (2H, d, J = 4,0 Hz), 8,47 (lH, t, J = 5,8 Hz) 35 Exemplo l4l 0 composto seguinte foi obtido de acor-= 172 =
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/0β 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. · W/08 20 25 30 35 62.6O6 Ref: JL/PE-1782 do com um processo semelhante ao do Exempl 2-(Diaminometileno-amino)-4-(6-etoxicarbonil-aminome tilpiridin-2-il)tiazola. RMN (DMSO-dg, /) : 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), h,0k (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,92 (4H, largo s), 7,16 (lH, dd, J = 5,7 Hz e 5,8Hz), 7,38 (1H, s), 7,71 (lH, % j = 6,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = = 5,8 Hz), . 7,80 (1H, d, J = 5,7 Hz) Exemplo 142 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 43* Hemi-fumarato de 2-(diaminometileno-amino)- _4-(6-isobutoxicarbonilaminometilpiridin—2-il)tiazola. P.f. : 255-257°C IV (Nujol) : 3320, 1705, 1690 cm"1 RMN (l)MS0-dg, S) 0,90 (6h, d, J = 6,7 Hz), 1,87 (1H, sept., J = 6,7 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,30 (2H, d, j = 6,2 Hz), 6,62 (lH, s), 7,03 (4H, largo s), 7,17 (lH, dd, J = = 3,3 Hz e 5,5 Hz), 7,40 (1H, s), 7,73-7,81 (3H, m)
Exemplo l43 0 composto seguinte foi obtido de acor- = 173 = 62.606
Ref: JL/PE-I782 1 do com um processo semelhante ao do Exemplo 63. 2-(Diaminometileno-amino)-il·-/ 6-(3-imino-3--me toxipropil)piridin-2-il7 tiazola. 5 10 15 p.f. : 180-182°C IV (Nujol) : 3370, 3290, 1650, I59O cm"1 RMN (DMS0-d6, J) : 3,56 (3H, s), 6,93 (^H, s), 7,10-7,23 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,67-7,76 (2H, m), £ 8,01 (1H, largo s)
Mod. 71 - 20.000 «x. 20 25 30
Exemplo ikh 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 63. 2-(Diaminome tileno-amino )-4-/-6-(3 —imino—3--metoxipropil)piridin-2-il7 tiazola IV (Nujol) : 3^50, 33*K), 1630, l605 cm"1 RMN (DMSO-d^, g ) : 2,60-2,69 (2H, m), 2,99- -3,08 (2H, m), 6,50 (2H, s), 6,93 (4H, s), 7,1^-7,25 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,^3 (1H, s), 7,71--7,75 (2H, m), 8,32 (1H, s)
Exemplo 1^5
0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17. 4-(2-Carbamoilpiridin-4-il)-2-(diaminometileno--amino)tiazola. p.f. : 276 a 277°C = 17*t = 35 62.6o6
Ref: JL/PE-1782 IV (Nujol) i 3^10, 1675 cm" RMN (DMSO-dg, rf) : 6,98 (kH, largo s) , 7,70 (2H, s), 7,98 (1H, dd, J = = 1,7 Hz e 5,1 Hz), 8,13 (1H, s), 8,36 (1H, d, J - 1,7 Hz), 8,61 (1H, d, J =5,1 Hz) 10
Exemplo Xk6 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17. 2-(Diaminome t ileno-amino)-4-(5-me toxicarbonil-piridin-3“il)tiazola
Mod. 71 - 20.000 e*. - 90/05 p.f. : 248-249°C (dec.) IV (Nujol) : 3320, 3050, 1720, l6lO cm"1 RMN (DMS0-dg, S) · 3,92 (3H, s), 7,00 (4H, s), 7,55 (1H, s), 8,58 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,1Hz) 9,31 (1H, d, J = 2,1 Hz) 25
Análise Calculada para C11H11N 5°2s : C 47,64, H Mo, N 25,26 Encontrada : C ^7,35» H 3,90, N 25,00
Exemplo 147 30
Uma suspensão de 2-(diaminometileno--amino)-^-(5-metoxicarbonilpiridin-3”il)tiazola (500 mg) em solução de amónia a 28 (15 ml) e tetra-hidrofurano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 9,5 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 175 = 35 5 10 15
Mod. 7] 20 25 30 62.606
Ref: JL/PE-1782 resíduo foi lavado com- metanol para proporcionar 5— -carbamoilpiridin-3-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (35O mg). p.f. : 262-263°C (dec.) IV (Nujol) : 3te0, 3310, 3190, 1680, 1630, 1600 cm**1 RMN (DMSO—dg, /) - 6,93 (te, s), 7,^3 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,55 (lH,. t, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2,1 Hz)
Exemplo 1^8
Uma solução de boro-hidreto de sódio (l,2 g) em águâ (25 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de 2-(diaminometileno-amino)-4-(5-metoxicarbonil-piridin-3-il)tiazola (2,8 g) em metanol (70 ml) e tetra--hidrofurano (70 ml) sob refluxo durante 20 minutos. A mistura foi refluxada durante k horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (lOO ml). A mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etilo (300 ml) e tetra-hidrofurano (l50 ml). 0 extracto foi seco com acetato de magnésio e depois evaporado para fornecer 2-(diaminometilen-amino)-te(5-hidroxi-metilpiridin-3-il)tiazola (l,l^ g). p.f. : 20te205°C (dec.) IV (Nujol) í 3300, 1650, 1605 cm"1 RMN (DMSO-dg, /) : 57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,36 (lH, t, J = 5,6 Hz), 6,9k (te, s), 7,33 (1H, s), 8,10 (lH, largo), 8,92 (lH, d, J = 1,9 Hz), = 176 = 35 10 15
Mod. 71 - 20.000 βχ. - W/Οβ 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782
Exemplo 1U9 8,9^ (lH, d, J = 2,1 Hz) 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 104. 4-(5-Clorometilpiridin-3-il)-2-diaminometileno--amino)tiazola. p.f. : 208-210°C (dec.) IV (Nujol) : 3^70, 3300, 1630 cm* RMN (DHS0-d6, / ) : 4',86 (2H, s) , 6,93 (4H, s) , 7,40 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = = 2,1 Hz), 8,54 (ÍH, d, J = 2,1 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,1 Hz) Exemplo 150 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 126. 2-(Diaminometileno-amino)-4-(5-ftalimidometil-pirxdin-3-il)tiazola. -1 p.f. : 237-239 c IV (Nujol) : 3450, 3310, 1670, 1610 cm RMN (DMS0-d6, £) : 4,86 (2H, s) , 6,92 (4H, s) 7,35 (1H, s), 7,96-7,83 (4H, m), 8,12 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,44 (lH, d, J = 2,0 Hz), 8,97 (lH, d, J = =2,0 Hz) -1
Exemplo 151 -ammo
Uma suspensão de 2-(diaminometileno-)_4-(5-ftalimidornetilpiridin-3-il)tiazola (2,47 g) e = 177 = 35 1 TW-ifii. .«.ίΤη 5 10 15 62.6o6 Ref: JL/PE-1782
Mod. 71 20 25 30 hidrato de hidrazina (0,4 g) em metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Solução de hidro-cloreto 3N (40 ml) foi adicionada lentamente e depois a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em água (30 ml) e depois o precipitado resultante foi removido por filtração. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar tri-hidrocloreto de 4-(5--aminometilpiridin-3-il)-2-(diaminometilen-amino)tiazola. RMN (DMSO-dg, J) : ^,31 (ZH, q, J = 5,2 Hz), 8,27 (1H, s), 8,Ml· (kE, s), 8,99 (1H, largo), 9,0δ' (2H, largo), 9,.·52 (1H, largo), 9,50 (lH, largo) Este composto foi dissolvido em água (30 ml) e depois a mistura foi alcalinizada para pH 11 com uma solução saturada de carbonato de potássio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etilo (l50 ml) e tetra-hidrofurano (75 ml). 0 extracto foi seco com sulfato de magnésio e depois evaporado para proporcionar *l·--(5-aminometilpiridin-3-il)-2-(diaminometileno-amino)tiazola (lj07 g). RMN (DMS0-dg, £) : 3,77 (2H, largo), 6,87 (2H, largo), 6,92 (4H, s), 7,30 (lH, s), 8,13 (lH, t, J = 2,1 Hz), 8,Ul (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (lH, d, J = 2,1 Hz) Exemplo 152 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 5&· k-(5-Cianopiridin-3-il)-2-(diaminometileno-ami- = 178 = 35 1 62.606
Ref: JL/PB-1782 no)tiazola. p.f. : 22^-225°C (dec.) IV (Nujol) : 3to>0, 2225, l660, l6l0 cm-1 5 RMN (DMSO-dg, & ) : 6,89 (4h, s), 7,57 (lH, 10 s), 8,75 (lH, dd, J = 1,9 Hz e 2,1 Hz), 8,89 (lH, d, J = 1,9 Hz) , 9,35 (lH, d, J = 2,2 Hz), 9,35 (lH, d, J = 2,2 Hz)
Exemplo 153
Mod. 71 - 20.000 «x. - ?0/08 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do primeiro do Exemplo 2. 2-(Diaminometileno-amino)-^-(5-acetilaminome-tilpiridin-3-il)tiazola XV (Película) : 3330, 1630 cm”1 RMN (DMS0-dg, £) : 8,9¼ (lH, d, J = 2,1 Hz), 8,½ (lH, t, J = 5,8 Hz) , 8,37 (lH, d, J = 2,1 Hz), 8,0¼ (lH, t, J = 2,1 Hz), 7,32 (lH, s), 6,93 (^, s) , ^32 (2H, d, J = = 5,8 Hz), 1,89 (3H, s)
Exemplo 15¼
Uma mistura de to(tocloro-6-ftali- midometilpiridin-2-il)-2-(diaminometilen-amino)tiazola (l,10 g) e mono-hidrato de hidrazina (toO mg) em etanol (200 ml) foi levada a refluxo durante 5 horas. Depois = 179 = 30 1 1 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 9ty08 30 35 62.6O6
Ref: JL/PE-I782 de o solvente e o excesso de mono-hidrato de hidrazina terem sido removidos por concentração, adicionou-se água (10 ml) ao resíduo e a suspensão foi ajustada para pH 2 com ácido clorídrico 6N. 0 precipitado resultante foi fil trado, lavado com água (5 ml) e filtrado e solução de lavagem foram combinados. Depois da solução ter sido reajustada para pH 4 com bicarbonato de sódio aquoso, cianato de potássio (320 mg) foi adicionado a solução e a mistura foi agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi reajustada para pH b com ácido clorídrico 6N, adicionou-se mais cianato de potássio (215 mg) e a solução foi agitada por mais 8 horas. A mistura foi tornada básica para pH 10 com carbonato de potássio aquoso. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e recristalizado a partir de uma mistura de Ν,Ν-dimetilformamida e água para dar 4—(4-cloro--6-ureidometilpiridin-2-il)-2-(diaminometileno-àmino)tia-zola (0,28 g).
p.f. : 300°C IV (Nujol) : 3410, 3220, l660, 1640 cm”1 RMN (DMS0-dg, / ) : 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,74 (2H, s), 6,62 (lH, t, J = = 5,9 Hz), 7,07 (4H, largo s), 7,23 (lH, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (lH, s), 7,87 (lH, d, J = 1,8 Hz)
Análise Calculada para C^H^Í^CIOS. l/2H20 : C 39,46, H 3,91, N 29,29,
HgO 2,69
Encontrada: 039,72, H 3,82, N 29,13, h2o 2,69 = 180 = 1 1 5 10
Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 62.606
Refi JL/PE-1782
Exemplo 155 0 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 154. 4-(6-Acetilaminometil-4-cloropiridin-2-il).. -2-(diaminometileno-amino)tiazola. p.f. : 251-252°C -IV (Nujol) : 3350, . 3100, l66o, 1635 cm"1 RMN (DMS0-d6, g) : 1,94 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,89 (te, largo s), 7,23 (lH, d, J = 19 Hz), 7,49 (1H, S) , 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,(1H, t, J = 5,9 Hz)
Análise Calculada para C12H13C1N6OS : C te,38, H 4,03, N 25,87 Encontrada: C 44,53, H 4,07, N 25,55 25 30 = 181 = 35

Claims (6)

  1. 62.6o6 Ref; JX/PE-1782 = REIVINDICAÇÕES- 1§ - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais de fórmula 10 15 R2NH
    N. Y-A—R Mod. 71 - 20.000 »x. - 70/08 20 em que R^" é ‘amino que pode ter substituintes adequados, hidróxi, halogéneo, ciano, acilo, tio heterocíclico, grupo heterocíclico ou um grupo de fórmula : N-R 25 30 35 C-R' k em que R < e hidrogénio, ciano ou acilo, e r5 * e amino ou alcoxi inferior, R2 e 3 R são, cada um deles, hidrogénio, acilo ou alquilo inferior que pode ter halogéneo: ou = 182 = 62.6O6 Ref: JL/PB-1782 2 3. R e R estão ligados um ao outro para formarem alquileno inferior, „6 Y é r ίι nn i. il -r Li1 10 15 Mod. 71 - 20.000 «x. · 90/08 20 em que R^ é hidrogénio ou halogéneo, e φ A é um alquileno inferior ou fixado desde que 1 * quando R seja amino que pode ter substituintes adequados e A seja fixado; ou R^ seja alquiltioureído xnferd ou e A seja alquileno inferior,.6 Y é R
    ou um seu sal. caracterizado pelo facto de compreender (l) a reacção de um composto da fórmula 25 x1ch2co-y-a-r1 30 em que R"^, A e Y são conforme definidos anteriormente e X1 é um resíduo ácido, ou um seu sal, com um composto da fórmula: R2NH C=N-C-NH, 35 R3NH =183 = < 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 em 2 3 que R e R são, cada um deles, conforme definido acima, ou um seu sal, de modo a dar um compojs to da fórmula: Y-A-R R2NH. R3NH' 10 12 3 em que R,R,R,AeY são, tada um deles, conforme definido acima, (2) sujeitar-se um composto da fórmula: 15 Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/08 20 25 30 35 R2NH r3nh* N- Y-A-R C=N 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido acima, e R1 é amino protegido, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo amino protector de modo a dar um composto da fórmula: E2NH N-^-Y-A-NH. R3NH‘ "C=N em que R2, R"^, A e Y são, cada um deles, conforme defini do acima, ou um seu sal, ou
    62.606 Refí JL/PE-1782 (3) sujeitar-se um composto da fórmula: R2NH N- Y-A-NH, C=N- Sr R3NH' 2 3 10 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido acima, ou um seu sal para acilação de modo a dar um composto da fórmula: 15 R2NH N- Y-A-bJ Mod. 71 - 20.000 «κ. · 20 25 30 r3nh C-N- 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, e é acilamino, D ou um seu sal, ou (*) reagir-se um composto da fórmula:
    y-a-nh2 S 2 3 em que R , R , A e Υ são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, com um composto da fórmula: =1.85 = 35 62.606 Refí JL/PE-1782 1 (r^)2c=z-r 8 em que R' é alquiltio inferior ou hidroxi protegido, St g R é hidrogénio, ciano, nitro ou acilo, e Z é B ou CH, de modo a dar um composto da formula: f 8 Z-R 10 15 R2NH r3nh ' .N- Y-A-NHCR 1 Mod. 71 20 25 2 3 7 8 em que R, R , R , R,AeZ são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (5) reagir-se um composto da fórmula: R2NH N- Z-Rl7 -Y-A-NHCR1 8 C=N r\h 2 3 7 8 30 em que R f R , R , R,A,YeZ são, cada um deles, conforme definido acima, ou um seu sal, com um composto da fórmula: HR' γ em que R^ é amino, que pode ter substituintes ade- = 186 = 35 1 62.606 Refí JL/PE-1782 quados, ou um seu sal, de modo a dar um composto da fórmula; r2nh N- Z-RII -y-a-nhcrJ 8 C=N 10 r3nh 15 Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/08 20 2 3*78 em que R , R , R^, R , A, Y e Z são, conforme de finido anteriormente, ou um seu sal, ou(6) reagir-se um composto da formulai r2nh N_ JY-A-NEL C=N R^NH' 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme de-25 finido acima, ou um seu sal, com um composto da fórmula: R9 - X2 9 1 30 em que R^ e um substituinte adequado em R conforme definido acima, e X é um resíduo ácido ou hidróxido protegido, de modo a dar um composto da fórmula: = i&7 = 35 62.606 Ref: JL/PE-1782 r1nh -Y-A-NHR' :c=n 10 15 r2nh 2 3 9 em que R , R , R , A e ,Y, são cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (7) reacção de um composto de fórmula: N-CN r1nh #- -Y-A—NHC—R1 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 C=N r2nh' ^ em que R1, R2, R^, A e Y são, cada um deles conforme definido anteriormente, ou um seu sal, com um composto da fórmula: 25 30 ao 10 R WNHNH, em que R é hidrogénio ou alquilo inferior, de modo a dar um composto da fórmula r1nh .Y-A-NH NH, N- C=N~ r2nh' R 10 = 188= 35 1 3 10 em que R , R , R , A e Y são, cada um, conforme definido anteriormente, 2 ou um seu sal, ou 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 (8) sujeição de um composto da fórmula 5 10
    » 15 Mod. 71 - 20.000 «c. - 90{0β 20 12 3 em que R , R , R^ e A são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, e fecho de anel de modo a dar um composto da fórmula: R2NH r3nh N, .N X=N -A-R 12 3 em que R , R , R e A são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou 25 (9) reacção de um composto da fórmula: 30 r2nh. C=N N· 'S 'C0CH2X' r3nh 2 3 em que R e R são, cada um deles, conforme definido anteriormente , X é um resíduo ácido, = 18.9 = 35 10 15 62.606 Ref: JL/PE-I782 ou um seu sal, com um composto da fórmula: S II , h2n-c-a-r em que R e A são, cada um deles, conforme definido an teriormente, ou um seu sal de modo a dar um composto da fórmula: r2nh r3nh N- . C=N ϋΠΠ A-R 1 Mod. 71 20.000 sx. 20 25 12 3 em que R , R , R e A são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (10) sujeição de um composto da fórmula r2nh N- CN Y-A-C-NH, C=N r3nh 2 3 30 em que R , R , A e Y são, cada um deles, definidos conforme acima, ou um seu sal, a reacção de hidrólise, de modo a dar um composto da fórmula: =190 = 35 1 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - νβί-rn 62.6O6 Ref: JL/PE-I782 N-CONH, r2nh r3nh N- Y-A-C-NH, C=N 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme de finldos anteriormente, ou um seu sal, ou (ll) reacção de um composto da fórmula: N —1-Y-A-NH, R2NH r3nh C=N 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme de 20 finido anteriormente, ou um seu sal, com um composto da fórmula: N-R 12 25 30 35 R1X-CH em que RXX é hidroxi protegido, e„12 , R e acilo, de modo a dar um composto da formula: N-R12 r2nh r3nh
    = 191= 10 15 Mod. 71 - 20.000 βχ. - 20 62.606 Refs JL/PE-1782 anteriormente, ou um seu sal, ou (12) reacção de um composto da fórmula! R2NH r3nh Y-A-CN C=N 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, com um composto da fórmula; r13oh 13 em que R é alquilo inferior, de modo a dar um compos· to da fórmula: NH R2NH w Y-A-C-OR 13 C=N- 25 R3NH' 2 3 13 30 em que R, R, R , AeY são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (13) reacção de um composto da fórmula: = i$2* 35 13 62.606 Ref: JL/PE-1782 NH Y-A-C-OR forme definido anteriormente, 10 r2nh
    ou um seu sal com um composto da fórmula: Ik nh2r 14 , em que R e alquilo ou cinao, de modo a dar um com 15 Mod. 71 - 20.000 es. · 90f08 20 posto da fórmula: r2nh C=N-
    N- N-RII Y-A-C-NH 1^ 25 forme definido anteriormente, ou um seu sal, ou {lk) reacçSo de um composto da fórmula: 30
    N-j--Y-A-R1 em que
    A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, e é alquilo inferior, = 1'93 = 35 1 62.606 Ref: JL/PE-1782 ou um seu sal, com um composto da frrmula: h2n-q-nh2 em que Q e alquilo inferior, ou um seu sal, de modo a dar um composto da fórmula: 10 15 H N/\ Q C=N\/ N H N- Y-A-R Mod. 71 -20.000 ex.-5*0/08 20 25 30 em que R , A, Q e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (15) reacção de um composto da fórmula: R15S r3nh N_ -Y-A-R C=N 1 3 15 em que R , R , R , A e X são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, com um composto da fórmula: NH„-R2 2 a em que 2 R e alquilo inferior que pode ter halogeneo, 3. de modo a dar um composto da fórmula: ~19k = 35 62.6O6 Ref; JL/PE-I782 ΐφΐΗ N- Y-A-R C=N R3NH' 123 em que R , R , R , A e Y são, cada um deles, conforme ã definido anteriormente, ou um ®u sal, ou 10 (l6) sujeição de um composto da fórmulas f NH 15 r2nh N- Y-A-C-0R 13 . C=N- Mod. 71 - 20.000 «x. - 20 25 30 r3nh 2 3 13 em que R , R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, para a reacção de hidrólise, de modo a dar um composto da fórmulas
    y-a-co2r 13 forme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (17) sujeição de um composto da fórmulas = Ϊ95 = 35 13 -i-i62.6o6 Ref: JL/PE-1782 R2NH N- y-a-co2r C=N 10 15 r3nh 2 3 13 em que R, R , R , AeY são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, a reacção de amidação, de modo , * a dar um composto da formula: R2NH G=N N- Y-A-CONH, r3nh Mod. 71 20 25 2 3 em que R , R , AeY são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (18) reacção de um composto da fórmulas r2nh N- -y-a-co2r 13 C=N r3nh 30 2 3 13 em que R , R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal com hidrazina, de modo a dar um composto da fórmula: = 196= 35 10 15 Mod. 71 - 20.000 «χ. - 90/08 62,6o6 Ref: JL/PE-1782 r2nh r3nh' Y-A-CONHNH, C=N - 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (19) reacção de um composto da fórmula: R2NH r3nh Y-A-CONHNH, C=N 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme 20 definido anteriormente, ou um seu sal, com S-(alquilo inferior)· -isotioureia ou um seu sal, de modo a dar um composto da fórmula: 25 NH R2NH N- Y-A-CONHNH-C-NH, C=N- r\h 30 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou 35 (20) sujeição de um composto da fórmula: = 1:9.7 = 62.606 Ref: JL/PE-1782 r2nh N- NH Y-A-CONHNH-C-NH, C=N- 10 15 Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/06 20 r\h 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, a fecho de anel, de modo a, dar um composto d^ fórmula: NH, R2NH Λη Ν· Y-A- Π=Ν iN íT N H 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou 25 (21) sujeição de um composto da fórmula R2NH N- Y-A-R ' C=N r3nh 30 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, e 1 * R é acilamino com hidroxi protegido, ou um O «' seu sal, a reacção de eliminação do grupo = 19'8= 35 1 , 62.6O6 Ref: JL/PE-1782 protector hidroxi, de modo a dar um composto da fórmula:
    5 2 3 jq em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme de finido anteriormente, e R. é acilamino com hidroxi, d ou um s eu sal, ou 15 (22) sujeição de um composto da fórmula: Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(06 20 h2n C=N N- Y-A-R H2N em que R1, A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, a uma reacção de acilação, de modo a dar um composto da fórmula:
    30 em que R1, A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, e = 199= 35 1 62.606 Ref: JL/PE-1782 é acilo, ou um seu sal, ou (23) sujeição de um composto da fórmula: R2NH N- -Y-A-CONH, C=N 10 r3nh 2 3 15 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme defindio anteriormente, X ou um seu sal, a reacção de desidratação, de modo a dar um composto da fórmula: Mod. 71 - 20.000 ex. 20 R2NH C=N N-II V Y-A-CN r3nh 2 3 25 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (zk) sujeição de um composto da fórmula: 30 R2NH N- -y-co2r 16 r3nh 2 3 em que R , R e Y são, cada um deles, conforme defini- = 200= 35 1 62.6O6 Ref: JL/PB-1782 do anteriormente, e é alquilo inferior, 5 R16 ou um seu sal, a reacção de redução, de modo a dar um composto da fórmulas 10
    Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 2 3 em que R , R e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (25) sujeição de um composto da fórmulas R2NH
    C=N
    Y-A-OH S em que 2 3 R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, para a reacção de halogenação, de modo a dar um composto da fórmulas
    N_I I Y-A-R1 e = 201 = 35 W-?'.' .· 62,6o6 Ref: JL/PE-1782 2 3 em que R , R , A e Ύ são, cada um deles, conforme definido anteriormente, e R^ é halogéneo, ou um seu sal, ou (26) reacção de um composto da fórmula: 10 r2nh N- -Y-A-R 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 C=N r3nh 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, com um composto da fórmula: H - R" 25 30 em que R^ é tio heterocíclico para dar um composto da fórmula:
    Y-A-R" 1 2 3 em que R^ , R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou. 35 (27) sujeição de um composto da fórmula: = 202= 1 62.606 Ref: JL/PE-1782 5 r2nh
    N
    y-ch2oh 2 3 em que R , R^ e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, a reacção de oxidação, de modo a dar um composto da fórmula: 16
    Y - CHO Mod. 71 -20.000 βχ. 2 3 em que R , Re Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (28) sujeição de um composto da fórmula: 25 30
    Y-A-CN 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, para a reacção de hidrólise, de modo a dar um composto da fórmula: =203 = 35 1 62.606 Ref: JL/PE-1782 r2nh N Y-A-CONH, C=N 10 r3nh 2 3 em que R , R , A e Y são, conforme definido anterior-mente , ou um seu sal, ou (29) reacção de um composto da fórmula: 15 R2NH N- .Y-A-R Mod. 71 - 20.000 cx. - 90/08 20 C=N · r3nh 123 em que R, R, R, AeY são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, com um composto da fórmula: S M - R 25 em que R S M é imino, e b metal alcalino, de modo a dar um composto 30 de formula: R2NH, N. -Y-A-R S C=N R3NH ^ 1 2 3 em que R^ , R , R , AeY são, cada um deles, confor- = 204 = 35 1 62.606 Ref: JL/PE-1782 me anteriormente definido, ou um seu sal, ou (30) reacção de um composto da fórmula: 5 10 15 20 25 30
    em que
    2 3 R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, com hidrato de hidrazina, de modo a dar um composto da fórmula: r2nh
    r3nh 2 3 em que R , R , A e Ύ são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (31) sujeição de um composto da fórmula: R2NH. r3nh· R
    A-R 205= 35 1 62.606 Ref: JL/PE-1782 12 3 em que R , R , R e A são, cada um deles, conforme definido anteriorraente, e R^ é halogéneo, ou um seu sal, para a reacção de hidrogena-ção, de modo a dar um composto da fórmula» I 10
    Mod. 71 - 20.000 «x. - ÍO/08 20 12 3 jem que R , R , R e A são, cada um deles, conforme definido anteriormente, ou um seu sal, ou (32) sujeição de um composto da fórmula: 25
  2. 2 3 em que R , R , A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, e 30 R^ é acilamino com amino protegido, ou um seu sal, para a reacção de eliminação do grupo amino protector, de modo a dar um composto da fórmula: = 20.6 = 35 62.606 Ref: JL/PE-I782 r2nh. -Y-A-R C=N 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 Ah 2 3 1 em que R , R, A e Y são, cada um deles, conforme definido anteriormente, e R^ é acilamino com amino, ou um seu sal. * 2* - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento.de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo facto de compreender a seguinte fórmula: r2nh C=N S 'Y-A-R R^NH· 25 em que R é amino que pode ter substituinte(s) adequado (s), hidroxi, halogéneo, ciano, acilo, tio heterocíclico, grupo heterocíclico ou um grupo da fórmula: N-R 30 -C-R- em que „4 / R e R5 e 2 R e e são cada um deles hidrogénio, acilo, ou alquilo inferior que pode ter halogéneo; ou 2
  3. 3 R ou R estão ligados entre si para formarem alquileno inferior, = 20‘7 = 35 1 62.606 Ref: JL/PE-I782 5
    em que R é hidrogé- hio, halogéneo, e A é alquileno inferior fixado ou inferior, e um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10 3* - Processo para a obtenção de * um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo facto de compreender a seguinte fórmula: Mod. 71 - 20.000 ex.
    em que R1 é amino que pode ter substituinte(s) adequado (s) hidroxi, halogéneo, ciano, acilo, tio heterocxclico, grupo heterocxclico ou um grupo da fórmula: k N-R 30 -C-R 5 k em que R e hidrogénio, ciano ou acilo, e R5 e amino ou alcoxi inferior, R2 e O RJ são, cada um deles, hidrogénio, acilo, = 208 = 35 1 8 Mod. 7\ - 20.000 «x. 5 10 15 20 25 30 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 quando ou alquilo inferior que pode ter halogéneo;2 3 R e R estão ligados um ao outro para formarem alquileno inferior
    é alquileno fixado ou inferior, desde que seja amino que pode, ter substituinte(s) adequado (s) excluindo o alquiltioureido inferior, A seja alquileno inferior, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4* _ Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo facto de R1 ser amino, mono ou di(inferior)alquilamino, acilamino, ciclo(inferior)alquilamino com amino e oxo, imido facultativamente fundido com benzeno 5- ou 6-amino heteromonocíclico que pode ser substituído por um ou mais subs-tituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo, amino, e oxo inferiores, al-quilguanidino 2-ciano-3-inferior, alquil-guanidino 2-acil-3-inferior, 2-acilguani-dino, amino(l-inferior alquilamino-2-nitrovinilo), hidroxi, halogéneo, cia-no, acilo, tio insaturado condensado hete-rocíclico contendo 1 a 3 átomos de azoto, grupo heteromonocíclico de 5- ou 6-membros, ou um grupo da fórmula: = 2Ό9 = 35 62.6ο6 Ref: JL/PE-1782 k N-R
  5. 5 -C-R em que
    é hidrogénio, cianb ou acilo, e é amino ou alcoxi inferior. 5- - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres * humanos e animais, de acordo cora’ a reivindicação k, carac-terizado pelo facto de R ser amino, alquilaminoureído mono ou di(inferior) , alcanoilamino inferior, alcoxicar-bonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi(inferior)alcanoilamino inferior, mono ou di- ou tri-halo(inferior)alcanoilamino , hidroxi(inferior)alcanoilamino, hidroxi(inferior)alcanoilamino protegido, amino(inferior)alcanoilamino, amino(inferior)alcanoilamino protegido, alcoxicarbonil(inferior)alcoxi(inferior)-alcanoilamino inferior, alquiltio(inferior)alcanoilamino inferior, alcanoil(inferior)alcanoilamino inferior, mono ou di(inferior)alquilamino(inferior)--alcanoilamino, furil(inferior)alquiltio(inferior)alcano il-amino alquilureído inferior, alquiltioureído inf erior, ciclo(inferior)alcano carbonil-amino, = 21*0 = 1 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08 20 25 30 35 62.6O6 Ref: JL/PE-1782 em que R R R 5 2 R R 3 2 alquilciclo(inferior)alcanocarbonilamino, furoilamino, nicotinoilamino, ciclo(inferior)alcenilamino c.om amino e oxo , imido, triazolilamino substituído por amino, triazolilamino substituído por amino, e alquilo inferior, benzo-isotiazolilamino, substituído por oxo, alquilguanidino 2-ciano-3“inferior, alquilguanidino, 2-inferior-alcanosulfonil-3-inferior, alcanosulfonilguanidino-2-inferior, (1-alquilamino inferior-2-nitrovinil)amino. hidroxi, halogéneio, ciano, carbamiolo, aminocarbamoilo, guanidinocarbamoilo, alcoxicarbonil inferior, alcanoilo, inferior, benzimidazoliltio, triazolilo, substituído com amino ou um grupo de fórmula: -C-R 5 é hidrogénio, ciano, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo inferior e mono ou di(inferior) alquilsulfonilo , e é amino ou alcoxi inferior, é hidrogénio, alquilcarbamoilo inferior ou mono ou di ou tri-halo(inferior)alquilo, é hidrogénio, ou 3 e R estão ligados um ao outro para formarem alquileno inferior.
  6. 6? - Processo para a obtenção de = 211 = 10 15 Mod. 71 - 20.000 ·*. - 90/08 20 25 30 62.606 Refí JL/PE-I782 um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 4, caracteri zado pelo facto de R·*· ser alcanoilamino inferior ou ureído, 2 o ^ R e serem cada um deles hidrogénio, Y ser A ser alquileno inferior, 7- - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais de acordo com a reivindicação 6, caracteri-zado pelo facto de ser seleccionado de entre o grupo constituído por 4-(6-acetilaminometilpiridin-2-il)-2-(diaminometilenoamino)tiazol ou o seu cloridrato mono ou di · è' 2-(2-diaminometilenoamino)-4-(6-ureidometil- piridin-2-il) tiazol ou o seu mono ou dicloridrato. 8? - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado pelo facto de R^“ ser amino , mono ou di-( inferior) alquilamino acilamino excluindo o alquiltioureído inferior, ciclo(inferior)alcenilamino com amino ou oxo, imido = 212 = 35 1 62.6O6 Refi JL/PE-1782 5 10 15 facultativamente fundido por benzeno com 5- ou 6-amino heteromonocíclico que pode ser substituído por um ou mais substituintes -sréLeccionados de entre o grupo constituído por alquilo inferior, aminó e oxo, alquilguanidino 2-ciano-3-inferior, alquilguanidino 2-aceil-3-inferior, 2-aceilguanidino, amino(l-alquilamino inferior-2-nitrovinil), hidroxi, halogénfo, ciano, acilo, tio insaturado condensado heterocíclico contendo 1 a 3 átomos de azoto, grupo heteromonocíclico com 5- ou 6-membros, ou um grupo da formulai Mod. 71 - 20.000 tx. - 20/06 * -R**· -C !-R5 em que R* é hidrogénio, ciano ou acilo, e R5 é amino ou alcoxi inferior, desde que quando R1 seja acilamino inferior, excluindo alquiltioureído A seja alquileno inferior. 9- - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado pelo facto de = 213 = 1 R ser amino, mono ou di(inferior) alquilaminoureído, alcanoilamino inferior, 1 «I 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 ·χ. - 90/08 20 25 30 62.606 Ref: JL/PE-1782 alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi(inferior)alcanoilamino inferior, mono ou di ou tri-halo(inferior)-alcanoilamino, hidroxi(inferior)alcanoilamino, hidroxi(inferior)alcanoilamino, protegido, amino(inferior)alcanoilamino, amino(inferior)alcanoilamino protegido, alcoxicarbonil(inferior)alcoxi(inferior)-alcanoilamino inferior, alquiltio(inferior)alcanoilamino inferior, mono ou di(inferior)alquilamino(inferior)alcanoil-amino, furil(inferior)alquiltio(inferior)-alcanoilamino, alquilureído inferior, ciclo(inferior)alcanocarbonilamino, alquilciclo(inferior)alcanocarbonilamino inferior, furoilamino, nicotinoilamino, ciclo(inferior)alcanilamino com amino e oxo^ imido, triazolilamino substituído por amino, triazolilamino substituído por amino-q alquilo inferior, benzoisotiazolilamino substituído por oxo, alquilguanidino 2-ciano—3—inferior, alquilguanidino 2-alcanosulfonil inferior-3-inferior, 2-alcanosulfonilguanidino inferior, amino (1-alquilamino inferior-2-nitrovinil), hidroxi, halogénio, ciano, carbamoilo, aminocarbamoilo, guanidinocarbamoilo, alcoxicarbonil inferior, alcanoilo inferior, benzimidazoliltio triazolilo substituído por amino ou um grupo da fórmula: = Zth = 35 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - >0/08 20 62.606 Refí JL/PE-1782 em que R R- R R' R N-R -C-R- é hidrogénio, ciano, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonil inferior, e mono ou di-(inferior) alquilsulfamoilo e é amino ou alcoxi inferior, é hidrogénio, alquilcarbamoilo inferior ou mono ou di ou tri-halo(inferior)alquilo, é hidrogénio, ou 3 e R estão ligados um ao outro para formarem alquileno inferior, e é alquileno inferior. 10^ _ Processo para a obtenção de ura composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 9» carac-terizado pelo facto de R^" ser ureído, e R 3 * * e R serem, cada um deles, hidrogénio. 25 11* - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de ser i 30 2-(diaminometilenoamino)-h-(2-ureidometiltiazol--4-il)-tiazol. 125 _ Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres = 2É5 = 35 62.6o6 Ref: JL/PE-1782 humanos e animais, de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado pelo facto de R^· ser hidroxi, halogénio, ciano, carbamoi-lo, aminocarbamoilo, guanidinocarbamoilo, alcoxicarbonil inferior, aleanoilo inferior benzimidazoliltio, triazolilo substituído por amino ou um grupo da fórmula: 10 N-R -C-R 15 Mod. 71 · 20.000 ·*. - 90/08 20 25 30 em que R é hidrogénio, ciano, carbamoilo, sulfamoilo. alquilsulfonilo inferior e mono ou di(inferior) alquilsulfamoilo, e κ R"^ é amino ou alcoxi inferior, 2 R é hidrogénio, alquilcarbaraoilo inferior ou O R·^ é.-hidrogénio, ou 2 3 R e R estão ligados um ao outro para formarem alquileno inferior, e A está fixado. 13* - Processo para a obtenção de um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres humanos e animais, de acordo com a reivindicação 12, ca-racterizado pelo facto de R ser alcoxicarbonil inferior, 2 3 * R^ e RJ serem, cada um deles, hidrogénio. - Processo para a obtenção de = 2M * 35 * V fc * # * λ 62.606 Refj JL/PE-I782 1 um composto destinado ao tratamento de úlceras em seres 5 humanos e animais de acordo com a reivindicação 13, carac-terizado por o mesmo ser o éster etílico do acido k-/~2-diaminometilenoamino)tiazol—4-il7 tiazol-2-carboxí-lico ou o seu bromidrato. 10 Lisboa, 14. SET. 1990 Por FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD. JrO AGENTE OFICIAL / , 15 s £ fi jj Λ f J Mod. 71 - 20.000 cx. - ! ND O f«JÉi '/ C- ' . /r, i. <Ϊ4-?»6πο-;.,·ςο „ Cí-.-.c?, í.u»!!fê W* * 25 J - « 30 [ 35 = 21-7= Mod. 71 - 20.000 ex. - 20/08
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