PT95628A - Metodo de tratamento de perturbacoes de mobilidade gastrointestinal com composto de adenosina - Google Patents
Metodo de tratamento de perturbacoes de mobilidade gastrointestinal com composto de adenosina Download PDFInfo
- Publication number
- PT95628A PT95628A PT95628A PT9562890A PT95628A PT 95628 A PT95628 A PT 95628A PT 95628 A PT95628 A PT 95628A PT 9562890 A PT9562890 A PT 9562890A PT 95628 A PT95628 A PT 95628A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- independently
- lower alkyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- -1 ADENOSIN COMPOUND Chemical class 0.000 title claims description 35
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 11
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XGMDRQWOPUUQSV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CC=CC1 XGMDRQWOPUUQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKVROWZQJVDFSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylimidazol-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1=NC=CN1CCN QKVROWZQJVDFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPYFWTYGZZUMY-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 VMPYFWTYGZZUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVSVMWJIRXRLT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiadiazine Chemical compound C1NNSC=C1 GBVSVMWJIRXRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100193519 Caenorhabditis elegans qui-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 244000207620 Euterpe oleracea Species 0.000 description 1
- 235000012601 Euterpe oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000007853 Sarothamnus scoparius Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000003650 acai Nutrition 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical class N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000014448 bouillon/stock cubes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004203 pyloric antrum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
G. D . SEARLE ?/. CO · DE MOBILIDADE GASTROINTES-
TIVA "MÉTODO DE TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES TINAL COM COMPOSTO DE ADEMOSINA"
MEMÓRIA
RESUMO Q presente invento diz respeito a um método de tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal de um mamífero, έ caracterisado por pela administração ao mamífero com necessidade de desse tratamento de uma quantidade terapeutica-,mente eficaz dentro de gama de dosagem de 0,1 a 1C*Ô mg/Kg de preferência de 10 a 3® mg/Kg de composto de adenosina substituída a N(6) da fórmula qeral
R4— N
ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável
Antecedentes da invento
Este invento refere-se a um método de tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal de um mamífera pela administração ao mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapêutica eficaz de um composto aqui revelado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os compostos aqui utilizados são compostos derivados de purina e adenosina. 0 método pode ser utilizado para tratar perturbaçSes da mobilidade gastrointestinal tal como α refluxo çastroesofageal, doenças caracterizadas por evacuação com atraso, ileus, síndroma do intestino irritado, e semelhantes. Descobriu-se que 05 compostos aqui revelados apresentam actividade proquinética gastrointestinal e são portanto, úteis no tratamento das perturbações gastrointestinais.
Alquns dos compostos revelados como sendo agentes proquinéticos gastrointestinais foram anteriormente descobertos por serem úteis como vasodilatadores cardiovascular/corenários, nibidores de agregação de plaquetas, reguladores de crescimento e agentes anti-neopiásticos. Alguns dos compostos anteriores apresentam actividade biologica tal como contractibi1 idade dos músculos lisos e actividade ciclase adenilato, actividade anti--hipertensiva, actividade anti-alérgica, actividade anti-lipoli-tica e actividade anti-hiper1ipémica. A patente japonesa 49/30396 de Kohjin Company Limited; patente japonesa 49/30395 também de Kohjin Company Limited; patente americana 3.901.876 de Schering; patente americana 3.551.409 de Boehrinqer Mannheim; patente americana 4.464.361 de Fujisawa Pharmaceutical Company Limited; e patente alemã 2139107 de Merck Patente 6mbH; descrevem a utilidade de vários derivados de adenosina como agentes cardiovasculares ou vasodilatadores coronárias, agentes anti-hipertensivos» agentes bradicârdicos ou agentes para o sistema nervoso centrai. A patente americana 4.340.739 de G.D. Ssarle & Co descreve actividade anti-hipertensiva para determinados derivados de adenosína. K. Kikuqawa, et al. descreve em J. Carbohvdrates, Nuplsosides, Muc1eotides, 5, 47 <1976) que determinados derivados de adenosína tem utilidade como agentes de crescimento, agentes antineoplAstico, e exibem actividade citoquinina. Η. P. Baer descobriu aue determinados derivados de adenosína elidem contractibilidade dos músculos lisos e actividade ciclase adenilato em estudos in vitro, Can J. of PhvsioloQy Pharmacol. 63, 53 (1985). A patente americana 4.7€’4.3Β1 de Boehrinqer Mannheim descreve que determinados derivados de adenosína que exibem actividade anti-alérqica podem ser usados como agentes anti-alér— gicos. A patente europeia 0€>61001A1 de Yamasa iâhovu descreve que determinados derivados de adenosína exibem actividade anti--alérgica. A patente americana 3.851.956 de Boehrinqer Mannheim descreve que determinados derivados de adenosína exibem actividade anti-lipolítica e actividade anti-hiperlipémica.
SIJMÁRID DO INVENTO 0 presente invento está relacionado com um método de -4- -4- tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal pela admnistração a um mamífero que necessite de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto com a fórmula -v·) R4—^R3
yR2
O
HO
N
OH OH em que cada haleqénio, piperazino, por alquilo. hidro:<ilo, piperidino, substituído R, e é independeutemente hidroqénic, alquilo, fenilo, alcoxi, morfolino, feno:-;i, t.iofeno:;i ou amino opc ionalmen te arai quilo, ou fenilo; em que cada R-, pode independentemente ser hidrogénio ou alquilo inferior; em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou cíclico com desde 1 a 1€> átomos de carbono; e em que R^ pode ser opcionalmente substituído por imidazole-l-ilo, imidazol-2-ilo, ••'1 imidazol-4-ilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazo- lilo, hidro^ialquilo, dihidroxialquila, alco:<i alquilo, e dialco-;cialqui lo,
que λ pode ser uma ligação de valência e pode ser -6- Ν
Μ)
l^ÊÈÈêÂ
sm aue alquila cada Rc- e R^ pode aralauilo, fenila, e ser independer· temente hidrogénio, opcionalmente fenilo substituído e arai quilo; e sm aue cada Ry pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo, ciano ou nitro; em que cada Rg pode ser inoeuertdentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo ou acilo; sm que cada R0 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcanoiloxi inferior e bensoiloxi; em que cada R. pode ser indeoertden temen te hidrogénio, halogénio,
J. -V hidroxi, alcoxi interior, alcanoi loxi inferior, benzoiloxi, alquila inferior S(0) , sulfonamida, trifluorometilo, alquilo inferior, amino, mono- ou dialquilamina inferior, nitro au sulfidrilo; sm que cada R^ pode ser indep&ndentemente hidrogénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior; em que cada pode sre indeoertden temente hidrogénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; em que cada Rj-?, pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, amino, trifluorometilo, halogénio ou tomados em conjunto um grupo metilenodioxi; em que cada R14 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, ou alquilo inferior; -9- em que cada pode ser mdependentemente alquilo inferior linear ou ramificado; alquilo em que cada R,, pode ser 1 íj .inferior, alco;<i inferior. independentemente hidroqénic cu alcanoiloxi inferior; hidroxi,, inferior em que cada R ^ pode ser independentemente hidrogénio, alcoxi inferior, alquilo inferior, amina, monoalquilo amino, dialquilo inferior amina, nitra ou. halogénio; sm que cada R^g pode ser independentemente hidrogénio, alquila inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, trif luorotneti lo, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, ou tomados em conjunto são um grupo meti .1 enodiax i ; em que caca pode ser independentemente hidrogénio, alquila inferior ou alcanciio inferior; em que cada pode ser indeoendentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carbealcoxi inferior, cu alcanoiloxi inferior;
em que V pode ser uma ligação de valência, 0, S(0) , NR na qual R d é H, alquila inferior, alcanoilo inferior ou benzoilo, ou -CH=CH-em que M pode ser G, S, S0 ou S0o; em que Z pode ser -C<CHT>, ~CH0-, -CRU-CH-,- ou -CH=CH- —* ΐΐ jí.
em que A pode ser uma ligação de valência, Q, S : ch_> ) r
H
Cl-U Γ < CH,,)
P
H em que cada Ar pode ser independentemente <1) fenilo, <2> 1- ou 2-naftalenilo, (3) 2- ou 3-1leni lo, (4? 2- ou 3-furanilc, (5) 2-, 4-, ou 5-tiazilo (6) 2-, em que cada um dos <1), 3-, ou 4-piridilo, ou (7) 2-pirimidilo (2), (3), (4), (5) , U>) ou (7) é não substituído ou substituído por pelo menos um alquilo inferior, halogénio, trif luorometi lo, hidroxi, alco;:i inferior, acilo:<i inferior, amino, N-monoalquila inferior ou N,N-dialquilamina inferior, tioalquilc- inferior, alquilo inferior sulfonilo, ou nitro; ou em que m pode ser em que n pode ser um inteiro desde Θ até 4; em que p pode ser um inteiro desde 1 até 4; em que q pode ser um inteiro desde 0 até 2; em que r pode ser um inteiro desde 0 até 3; em que s pode ser 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável -11- -11- ΞΝΤΟ -SCRIQSG bETALfiADA Dí □ invento tio respeito a um método para o tratamento de perturbações da 'mobilidade aastrointestinalem mamíferos que necessitem de tal tratamento, pela ad.unistracàa ao refertido inamífero de u.ma Quantidade t.eraoeut icamert te efectiva de um composto de fórmulas Rí—
hidroxilo, oiperidino, substituído em que cada e é independer! temente hidrogénio, halogénio, alquilo, fenilo, alccixi, morfolino, piperazino, fenoxi, tiofsnoxi ou amino opcionalmente aor alquilo, aralquilo, ou. fenilo; em que cada R-* pode independentemente ser hidrogénio ou alquilo i riferior; em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou ciclico com desde 1 a lô átomos de carbono; e em que pode ser opcionalmente substituído por im.idazale-i-i la , imidaza 1 -2-ila, imidazol-4-i lo, pirrolinilo, pirrol idirvi lo, piperidinilo,
tiaζα 1 i I ο, hid ro:·; xa 1 qui 1 o, d i a 1 c o ;< i a i q u. i 1 q , dihidro;·: xalqui lo , alco;u alquila, e
em que X pode ser uma ligação de valência e R pode ser ·|
McO
\\
-( N
N r8
N R6
N
N Ré -14-
em que cada R,. e pode ser independer, temente hidrogénio., alquilo, araiauilo, fenilo, e opoionalmente fenilo substituído e aralquilo; e em pue cada Fu pode ser independemtemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo, ciano ou nitro; em que cada Rg pode ser indeoendentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo ou acilo; em aus cada R0 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo interior, alcanciloxi inferior e benzoiloxi; em aue cada R1 oode ser indeoenòentemente hidrogénio, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiioxi inferior, benzoilo;<i, alquilo inferior S(G) , sulfonamida, trifluorometilo, alquilo d inferior, amino, mono- ou d.i.a lqui lamino inferior, nitro ou suIfidrilo; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, haloqenio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior; em que cada oode sre halogénio, amino, trifluarometila; nitro, indeaeodentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou em que cada Rp pode ser independentemente hidroqénio, alquilo interior, alcoxi inferior, hidroxi, alcancilo inferior, nitro, amino, trifluorcmstilo, halogénio ou tomadas em conjunto um grupo meti ienodioxi; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, ou alquilo inferior; em que cada R pode ser independentemente alquilo inferior
i vJ linear ou ramificado; alquilo hidroxi, inferior em que cada R, , oode ser independentemente hidroqénio, .inferior, alcoxi inferior, ou alcanoiloxi inferior; em que cada alcoxi inferior, amino, dialquilo sm que cada inferior, alcoxi trifluorometi 1 o, dialquilo inferi poae ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, amino, monoalquilo inferior amino, nitro ou halogénio; pode ser independentemente hidrogénio, alquila inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, r amino, ou tomados em conjunto são um grupo metilenodioxi; em que cada R^<-, pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; em que cada R-^ oode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carboalcoxi inferior, ou alcanoiloxi inferior; em que Y pode ser uma ligação de valência, □ , S(0)^, NR na qual R é H, alquila inferior, alcanoilo inferior ou benzoilo, íCH7)c, ou -CH=CH-em que M pode ser G, S, SO ou SG0;
em que Z pode ser -C (CH-y)-,-, -CH-.-OU- ou -CH=CH-em que A pode ser uma ligação de valência, G, S -17- Η (ChU) 2 Ρ 1 ί *Η ) ' 72' ρ Η (CH^) Ia Ρ Η
em que cada Ar pode ser independentemente (1) fenilo, <2) 1-) 2-nafta leni lo, (3) 2- ou 3-tienilc, (4) 2- ou 3-furanilo, <5> 4-, ou 5-tiazilo íó) 2-, 3-, ou 4—piridilo, ou (7) 2-pirimidilo em que cada um dos ¢1), ¢2), (3'), ¢4), (5), (6) ou ¢7) é não substituído ou substituída por pela menos um alquilo inferior, halogénio, trif kicrcmstilo, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior, amino, M-monoalquilo inferior ou N,N-dialquilamino inferior, tioalquilo inferior, alquilo inferior sulfoniio, ou nitro; em que m pode ser 2 ou 3; em que n pode ser um inteiro desde 0 até 4; em que p pode ser um inteiro desde 1 até 4; em que q pode ser um inteira desde & até 2; em que r pode ser um inteire desde até 3; em que s pode ser 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável -18-
Um método preterido para o tratamento da mobilidade gastrointestinal é consequido pela administração a um mamífero necessitado de tal tratamento de uma quantidade teraoeuticamente afectiva de um composto oe fórmulas
-18- R4—^r3 N
em que cada R ^ e é indeoendentemente hidrogénio, hidroxilo, haloqénio, alquilo, fenilo, alcoxi, morfolino, piperidino, piperazino, fenoxi, tiofenoxi ou amino opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo, ou fenilo; em que cada R^. pode independentemente ser hidrogénio ou alquila inferior; em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou ciclico com desde 1 a lô átomos de carbono; e em que R^ pode ser opcionalmente substituído por imidazole-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazo-lilo, hidrcxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxi alquilo, e dialca-xialqui1 o, -19- -19-
QLi um seu sal farmaceuticamente aceitável e em que Re-, R,„ R-. e m sáo coma anteriormente definidos.
Outro método preferido de tratamento das perturbações da mobilidade gastrointestinal é conseguido pela administração a
Um mamífero neccs eficaz de um compo í tado to com de tal tratamento de a. fórmula: uma quan t. idade R4—/R3
em que cada R^ e R,-, é independentemente hidrogénio nalogénio, alquilo, fenilo, alcoxi., morfolino, piperazino, fenoxi, tiofenoxi ou amino opcionalmente por alquilo, aralquilo, ou fenilo; em que cada R^. pode mdependentemente ser hidreqéni inferior; am que X pode ser uma ligação oe valência e R^ pode hidroxilo, piperidino, substituído ou alquilo er
MeO )
jam
J
·-✓ -24- em que R, pode ser indeoendsntement.e hidrogénio, alquilo, arai-quilo, feniio, e feniio opcionalmente substituído e araiquilo; e em que cada Rg pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, araiquilo, arila ou acilo; em que cada R^ pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcanoilcxi inferior e benzoilaxi s em que cada R ^ pode ser .independentemente hidrogénio, halogénio, hidroxi, alcDXi inferior, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alquilo inferior S(0> , sulfonamida, trif 1 uctroinoti lu, alquilo inferior, amirto, mono- ou dialquilamino inferior, nitro ou sulfidrilo; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo .inferior, hidroxi cu alcosi inferior; em que cada R^,-> pode ser .independentemente hidrogénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trif1uorometilo; sm que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcnxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, amino, tri f luorometi 1 o, halogénio ou. tomados em conjunto um qrupo meti 1encdioxi; em que cada pode ser independen temen te hidrogénio, hidroxi, ou alquilo inferior; em que cada Rjg pode ser independentemente alquilo inferior linear ou ramificado; em que cada inferior, a R16 lco* i pode ser inferior, inaepen:iantemente hidrogénio, ou alcanoi lo;·; i inferior; alquiΙα hidro:<i, inferior em que cada R^_, alc.o;-;i inferior, amino, diaiguilo pode ser indeqendentemente hidrogénio, alquilo inferior, amino, monoalquilo inferior amino, nitro ou haiogenia; em que cada R,_ pode ser independentemente hidroqénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, tnfluorometilo, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, ou tomados em conjunto sSo um qrupo m2f i .i ãnodiox i ; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou a1canoilo inferior; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carboalcoxi inferior, ou alcanoi1oxi inferior;
em que Y Dode ser uma iiaaçãc de valência, 0, S(0) , NR na qual R
H é H, alquilo inferior, alcanciilo inferior ou benzoilo, <CH„) , Qu i S' -CH=CH- em que M pode ser ‘3, S, S3 ou 30,-,; em que Z pode ser -C í CH.,.) , -CH,,-, -CH^-CH^,- ou -CH~CH~ em que A pode ser uma ligação de valência, 0, S,
6- C
t Η
Η Ρ
em que cada Ar pode ser indeqendentemente (1) fenilo, (2) 1- ou ’iaf ta 1 sni lo, (3) 2- ou 3-tienila, <4) 2- ou 3-furanilo, (5) 2- 4-, ou 5-tiariii;; (6) 2-, 3-, ou 4-oiridilo, ou. (7) 2-pirimidilo
substituída ou substituído oor oelo menos um alquilo inferior.
inferior, amino, N-rnonoal qui 1 o inferior ou M, N-dia 1 qui lamina inferior, tioalquilo inferior, alquilo inferior sulfonilo, ou nitro; em que n pode ser um inteiro desde Θ até 4; em que ρ oode ser um inteira desde 1 até 4;
em que q pode ser um inteiro desde tf até 2; em que r oode ser um inteiro desde tf até 3; em que s pode ser 1 ou 2; du um seu sal farmaceuticainente aceitável. um
Um outro método preferido para □ tratamento da mobilidade gastrointestinal é conseguido pela administração a
mamífero necessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeu-ticamente efectiva de um composto de fórmula; -;y
em que cada R R4—^r3
é hidrogénio e -XR^ pode ser;
Ν
em que cada Rj e R^, ê independentemente hidrogénio, hidroxilo, nalogénio, alquilo, fenilo,alco::i, marfolino, tíiqeridino, pipera-cino, feno>íi, tiofonc;;i ou amino opcionalmente substituído por alquilo, aralquilo ou. fenilo.. em que cada Rg pode ser independeutemente hdroqeniD, alquilo, aralquilo, fenilo e fenilo opciona1 mente substituída e aralquilo; Q em que cada Rg pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo ou acilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -29-
Nas estruturas ou fórmulas anteriores a representação de uma liqação triangular a cheio representa uma ligação que se e:·;tende para fora a partir do plano do papel na qual está desenhada. De um maneira semelhante, a séries de tracejados de comprimento decrescente são utilizadas para para representar uma ligação que se eKteo.de abaixo do plano do papel na qual a estrutura está desenhada. Uma ligação desenhada como uma linha ondulada representa que qualquer configuração pode estar presente. Uma ligação desenhada perpendicularmente ao meio da ligação representa que a ligação pode ser a qualquer átomo de carbono adjacen te.
Nas fórmulas estruturais, a linha tracejada representa uma ligação opcional entre dois átomos. Por exemplo, as linhas a cheio e a. tracejado (uma linha recta e acima uma série de de linhas tracejadas do mesmo comprimanto) indicam indicam que a ligação pode ser uma ligação simples eu uma ligação dupla entre os dois átomos»
Os compostos que apresentam utilidade nos métodos aqui descritosnâo são limitadas por qualquer configuarção estereoquí-mica para a cadeia lateral N-(6). Ambos os isómeros cis e trans, quando possíveis, estão dentro do âmbito do invento e podem ser utilizados no método aqui descrito. Adicionalmente, isómeros geométricos, diasteroisómeros e enantiómeros estão também dentro do âmbito do método aqui descrito. 0 termo '‘alquilo inferior" como aqui usado significa alquilos de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono. O termo "arilo" com aqui usado significa fenilo ou fenilo substituído.
0 termo 11 tioteniIo" como aqui usado significa o grupo que tem uma estrutura
0 termo !Isais farmacsuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido com ácidos convencionais que incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e ácidos orgânicos tais como ácido etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluencssuifónico, citríco, succínica, tartári ca, láctico, acético e semelnantes. (ver por exempla "Pharmaceutical Salts" , J. Pbar;;.. Sei (1977) 66 (1):1-19). Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos também incluem sais de amómio quaternário. Exemplas de tais sais incluem sais com comoostos tais como R_,-Y em que R_ é C ^ alquilo. fenilo-—C, , alquilo, ou ^ cic1oalauila, e Y é um anião de um ácida. Exemplos aorooriados de Rv incluem metilo, etilo e n- e iso-pro-pilo; e bencilo e fenil etilo. Exemplos aprooriados de Y incluem haletos tais como cloreto, brometo s iodeto.
Ds sais de adição de ácidos podem ser preoarados dissolvendo a base livre numa sdução aquosa ou numa solução aquosa alcoólica ou noutros solventes apropriados contendo o ácido apropriado a isolando o sal por evaporação do solvente, ou por reacção da base livre e ácido num solvente orgânico, caso em que o sal á separada directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Sais as amónia; auaternár ic; oodem sar preparados cior rsac;âo cia base livre com um haieto orgânico apropriado como anteriorme.ats descrito. A rsacção pode ser sfsctuada num solvente tal como acetona, metanol, ctanol ou dimeti1formamida a temperatura ambiente ou a temperatura elevada com ou sem pressão. □s M-óxidcs :o composto podem ser formados de maneira convencional . N-óxidos do átomo de azoto do sistema de anel cíclico são produzidos por rsacção de um composto com um perácido orgânico, tal como ácido m-c.1 orcmerbenzoico em, por exemplo um solvente hidrocarboneto clorada à temperatura amfcicnt;·:·.. 0 método aqui descrito pode ser utilizado para o tratamento de mamíferos sue apresentam perturbações gastrointestinais tais como refluxo gastroesofágico, perturcaçóes caracteri-zadas pelo esvaziamento gástrico com atraso, ileus, síndroma do intestino irritado e semei hantes. 0 referido método à realizada p&Ja administração de um dos compostos referidos a ·_··« mamífero que necessite de tal tratamento numa quantidade tarapeuticamente efectiva. os composto" podem ser administrados na forma de doses orais tais como comprimidos, cápsulas, gelas moles, pílulas, pós, grânulos, elixires ou xarooes. os compostos podem ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramus-cu.larmente ou topicamente, utilizando formas conhecidas na técnica farmacêutica. Em geral a forma preferida de administração é a oral ou de tal maneira aue se localize o agente orocinético para o tracto gastrointestinal. Por exemplo, é possível administrar os comuastos via suoositório.
Para a administração oral dos compostos na prática do método referido, os compostos anteriores são administrados em
mistura com diluent.es farmacêuticos adequados, excipientes ou veículos icolectivamente aqui referidos como veículos) apropriados seleccionados rei ativamente à forma, de admin istraçsc escolhida , isto é, oral, comprimidos, cápsulas, geles moles, elixires, xaropes, gotas e semelhantes, e consistente com a prática farmacêutica convencionai.
Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidas ou cápsulas, os componentes da droga activa podem ser combinados com qualquer veiculo não toxico inerte farmaceutica-iTier.te aceitável, tal como lactose, amido, sucrose, celulose, estearato de maqnêsio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol e semelhantes ou suas várias combinações. Para administração oral na forma líquida tais corri geles macios, elixires, xaropes, rebuçados e semelhantes, as componentes da driga activa podem ser combinados com qualquer veículo oral não tóxico inerte farmaceuticamente aceitável, tal coma água, solução salina, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, vários tampões e semelhantes ou suas várias combinações. Além disso, quando desejado ou necessária, agentes de liqação, lubrificantes, desinteqrantes e corantes podem também ser incorporados na mistura. Agentes de ligação apropriadas incluem amido, gelatina, açucares naturais, adocicantes de cereais, gomas sintéticas e naturais tal como acácia, alginato de sódio, carboximetilc.elulose, carboxietilcelulose, polietileno glicol, e ceras ou suas combinações. Lubrificantes utilizados nestas formas de dosaqem incluem ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes ou suas combinações.
Agentes desinteqrantes .incluem, sem limitação, am.ido, metilcelu-lose, aqar, bentonite, gama guar e semelhantes ou suas
combinações. Adacicant.es e aasntes aromatizantes e preservativos podem também ser incluídos se apropriado.
Para administração intravascular, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, supositórios ou aerosol os comocnentes da draga activa podem ser combinados com veículos apropriados tal como água, solução salina, dextrose aquosa e semelhantes. Tendo em vista a via de administração seleccíonada os comoostos descritos como utilizáveis no método referido podem ser formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos peritos desta arte. Gs compostos podem ser formulados utilizando sais de adição deácidos farmaco-logicamente aceitáveis. Além disso, os compostos ou os seus sais podem ser utilizados numa. forma hidratada apropriada.
Tendo em vista a via de administração seleccíonada uma Quantidade não tóxica mas terapeuticamente efectiva de um ou roais dos compostos descritas é utilizada no métDdo aqui referido. 0 regímen de dosagem para prevenção ou tratamento de perturbações da mobilidade gastrointestinal com os compostos é seleccíonada de acorda com uma variedade de factores, incluindo perturbações tipo, idade, peso, sexo, e condições médicas do paciente, da severidade da perturbação da mobilidade gastrointestinal, da via de administração, a em particular· do composta utilizada no tratamento. 0 médico ou veterinário com perícia normal pode facilmente determinar- a prescrever a quantidade efectiva para prevenir ou parar o progresso da condição. Com este procedimento o médico,ou veterinário pode empregar doses relativamente baixas de início e subseouentemente aumentar a dose at.é que seja obtida uma resposta máxima.
Os compostos aqui descritos podem ser precarados por qualquer processo disponível. Por exemplo, alguns das processas
são conhecidos na arte e para os propósitos e prática da método aqu.i descrito, qualquer método apropriado para a. preparação dos compostos e aceitável. Os compostos u.teis no método aqui descrito sSo qeralmente preparados de acordo com o esquema de reacção a seguir referidos.
Alguns dos compostos aqui descritos são compostos conhecidos e os métodos para a sua preparação são bem conhecidos. Métodos de síntese estão descritos na sequinte ista de patentes ^ ctΓΠ ti Γ .l.C ί\Γι β5 para alguns dos compostos aqui descritos :4.340.730; 3.9Θ1.676; 4.704.3815 3.881.056; 3.531. 409; 4.593.019; 4..663.313; 4.614.732; 4.614.670; 4.683.223; 4.791. ltf 3; 4.714.697; 4 η O 1 Ó m 0^0« 4.626.526; 4.501.735; 4.755.594; 4.764. 506; 4.60O.707; 4.636.493; 4.733.954; e 4.532.323. 0 sequinte esquema de reacção A mostra a sequência de reacção para a preparação de derivados de adenosina 6-N-substi— tuída.
Esquema η
Como ilustrado no esquema A □ derivado ribosida 6-clo-rapurina é feito reagir com uma amina apropriada ciara aroduzir a derivado adenosina. A reacçâo é conduzida numa mistura de trie-tilamina e etanol e é aquecida ao refluxo para fornecer a produto derivado de adenosina.
Os sequintes exemples são fornecidos cara ilustrar a preparação do produto derivado de adenosina ut.il no método aqui descrito utilizando o esquema de reacção mostrado no esquema A. Estes exemplos como todos os exemplos, são dados somente a titula ilustrativoe não deve ser entendidos como limitativos do invento no seu espírito ou Smbito, uma vez que muitas modificaçae em materiais e métodosserão aparentes a partir desta descrição aos peritos desta técnica. Nesses exemplos as temperaturas são dadas em qraus Celcius Í°C> e as quantidades dos materiais em qramas e mililitros a menos que de outro modo indicado.
Exemplo 1 Ν-Γ 1 - ( ferii 1 meti 1 > -4~pi peridini 1 Uadenosina
NH
Foi formada uma suspensão de 6—c loropurina ribosida <1,5 q, 5,2 (ήπιοί) em etanol absoluto (20 ml). A esta suspensão foi adicionada 4-amino-l-ben2i 1 piperidina <1,08 g, 5,7 mmol) (comercialmente disponível) mais trietilamina (0,72 g, 7,2 mmol). A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 88 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e o aolvente foi removido in vácuo. 0 resíduo resultante foi cromata-qrafado em silica qel eluindc com um eluente que consiste em 12 partes de amónia saturada em etanol EtOH (NH-.) e 88 partes de dic lorometano o qual produziu 1,87 g <82/1 de rendimento) do produto em titulo. A recristalisação a partir de éter/metanol forneceu rosetas com um ponto de fusão de 176-182‘-'C. MS: Calculado para 441; enccntrado 441.
Análise de combustão para C22H28Nó°4:
Calculado: C, 59,99; H, fc,41; N, 19,08. Encontado: C, 59,7Ô; H, 6,46 5 N, 19,08.
ΟίΤιΡ lo 2 Μ— II2— < d is ti1 anuno ) e t i. I 1 adenosina
exemplo 1 em todos os que 10 q <34,9 mmol) de em 100 ml de etanol
Foi repetido o experimento do seus detalhes essenciais com a excepção 6-cloropurina ribosida foram suspensos absoluto. A esta suspensão foi adicionado 5,07 cj <43,6 mmol) de N , N-dia ti le ti ienodiam.ina (comercialmente disponível) mais 5,29 g <52,3 mmol 1,5 eq.) de trietilamina. A sequir a um refluxo de 72 horas o resídua foi separado por cromatografia em sílica gel utilizando uma relação de 10:90 de MeGHÍNH^) para diclorometano. D produto em titulo foi recolhido, com uma produção de 3,03 g < 487.) . MB para C ^ : Calculado, 367; observado, 367.
Análise de combustão para H26N6D4: Calculado: C, w*· »f "T w' H H, 7,15; N, 22,94 Encontado: C, cr AP, H, 7,34; N, 22,70
Foi repetido o experimento do exempla 1 em todas os seus detalhes essenciais com a. e>:cepçSo que 2,0 g (7,0 mmol ) de í-cloropurina ribosida taram suspensos em 21 ml de etanol absoluto. A esta suspensão foi adicionado 1,0 g <7,7 mmol) de N,N~ -dietil-1,3-propanodiamina <comercialmente disponível) e 1,06 g (10,5 mmol 1,5 eq») de trietilamina. fi mistura de reacçãa foi aquecida ao refluxo durante 63 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. 0 produto em titulo foi recolhido para produzir 2,39 g (99%) do produto.
Para 3Νώ04 MH+" Calculado, 381; observado Análise de combustão par a C Νώ04.3/2Η20: Calculado: C, 50,11; H, 7,67; N, 20,62. Encontado: C, 50,16; H, 7,24; N, 20,34.
E; amolo 4 Ν-ί 2- (dietilamino ) eti 1 2-N-fneti 1 adencsina
H
N r
N
CH 3
CH 3
N
N
N
HO
OH OH
Foi rape tido o experimento da exempla 1 em todos os seus detalhes essenciais com a excepçãc do sequinte. foi formada uma suspensão de ò-cloropurina ribosida utilizando 2,0 g (7,0 mmlo9 de ribosida em 14 ml de etanc-i absoluto. Foi adicionado à suspensão N,N—disti1-N^-meti 1etilenodiamina < comercialmente ;Jã.sponível ) numa quantidade de 1,1 g (8,4 mmol ) juntamente com 1,06 q (10,5 mmol, 1,5 eq.) de trieti1amina. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 72 horas e a seguir arrefecida até à temperatura ambiente para produzir o produto. 0 produto em titulo foi separado por cromatoqrafia numa coluna de silica gel eluindo com um eluente formado por 1Θ partes de metanol, 90 partes de diclcrometano e 0,5 parte de hidroxido de amónio (NH^DH). 0 produto em titulo foi recolhido numa quantidade de 1,47 g ¢55¾) e apresentou um ponto de fusão de 63-66°C. -40-
Para U -,Ηο_Ν,0. M : I/ lo O 4 Calcuia^c "7 Ο ·:Ττ m H ·-' '-Í *J *1 observado, 380. Análise de combustão para u.^ —» !-í t\j Π 28 dU 4.1/2H20: L. a 11_ lí 1 a d o: u . o .o. 4 ó ^ iJ “7 cr. 1 « i 1 t| / η w À. μ M, 21 ,53.. Encantados C, 52,97; H, 7,4o; N, 21 ,54.
Hidrocloreta de N-C2-(iH-imidazol-4 I )eti13adenosina
N
NH
Foi repetido o experimento do exemplo 1 em todos os seus detalhes essenciais com as sequint.es excepçSes. Foi formada uma suspensão de ò-cloropurina ribosida por suspensão de 2,0 g (7,0 mmol) em 14 ml de etariol absoluto. Foi adicionado à suspensão 1,41 g (7,7 mmol) de dihidrocloreto de histamina (comercial-mente disponível).
Foi adicionada à suspensão uma quantidade de 2,8 g (28 mmol) de trietilamina e a mistura de reacção foi sujeita a refluxo durante 9ó horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo re-dissolvido sm 60 ml de H^O/MeOH (1:1). A solução -41
resultante foi tratada com 3,Θ9 q (22,3 mmol) de carbonata de potássio, h suspensão resultante foi agitada durante 0,5 horas, filtrada e o filtrado concentrado in vácuo para dar um resíduo que foi cromatcsrafado em silica gel eluindo com um eiuente de 15 partes de metanol, 3õ partes de d ic: lorometano e 1 parte de hidroxidc de amónio para produzir 1,37 g (52,37,) do produto em titulo. □ produto resultante apresentou um ponto de fusão de 133—145 CC MS Calculado: 362; observado, 362.
Análise de ccmbust3c para Ο,,-Η. oN^0. . 1/4HC1.1 /4Ho0 Calculado: C, 48,€·5; H, 5,31; N, 26,15; Q, 2,36.
Encantado: C, 49,17; H, 5,54; W, 25,37; 0, 2,29. Εκemolo 6
Monohidroc1oreto de N-C2-(1-pirrolidini1)etilladenosina
OH OH -42-
Foi repetido o experimento do exemplo 1 em todos os seus detalhes essenciais com as seguintes excepçSes. Foi formada uma suspensão de t>-c loropur.ina ribosida utilizando 1,80 g <6,3 mmol) em 12 ml de etancl acsoluto. Foi adicionado à suspensão uma quantidade de €>,93 g (8,2 mmal)de 2-< 1-pirrol idini 1)etilamina <comercialmente disponível). Foi adicionado á suspensão uma quantidade de 0,95 g (9,4 mmol, 1,5 eq.) de trietilamina e a mistura de reacção foi sujeita a refluxo durante 68 horas. A concentração in vácuo deu um resíduo que foi purificada par cromatoqrafia em silica qei eiuindo com umeluente d elO partes de metanol, 9€> partes de dic lorometano, e 0,5 partes de hodroxido de amónio para dar um vidro que foi cristalizado a partir de eta-nol/acetona a -60':‘Cpara dar o sal hidrocloreto. G produto em titulo foi recolhido numa quantidade de 0,37 g (16%) e apresentou um ponto de fusão de ?5-102-'C. MS Calculado: 365; observado, 365*.
Análise de combustão para C. . 0 . .HC1.1 /21-^,0 lo iT O 4 *1
Calculado: C, 46,88; H, 6,39; W, 20,50; Cl, 8,65.
Er.contado: C, 46,72; H, 6,34; W, 19,84; Cl, 8,14. :ís-n- 1 _ Γ T_ < -f 1 na c-xentolc 7 f luorofencx i ) propi 1 3-3-metoxi-4—piperidini 1 Jâd&nosi-
Foi repetido o experimento do exemplo 1 em tocos os seus detalhes essenciais com as seguintes excemçoes. Foi formada, uma suspensão utilizando 1,25 g (4,43 mmoi > de ò-c1oropurina ribosida em 12 ml de et.anol absoluto. A amida < oreoarada de acordo com a patente europeia 76530) com a estrutura que se segue foi adicionada rruuua auantidade de 1,25 q (4,43 minol i juntamente com ·Λ,67 g (6,6 mmoi) de trietilamina.
A mistura de reacçSo foi sujeita a refluxo durante 96 -44 horas. 0 resíduo resuçltante foi separado oor cromatografia em silica gel eluindo com urna mistura se 10 partas de MeOH (NH-.> e 90 partes de diclorometano. 0 produto em titulo foi produzido numa quantidade d'e 1,5 q (647.) e apresentou u.m ponto de fusão de 77-87 °C. MS Calculad o: 533; observado, P-3 ’"3 Análise de combustão para C25H33 N6°6F: Calculada: C, 56,38; H, 6 ,25; M, 1 J , / Q q F f| 3,57. Encontado: C , w 6 , Ο ϋ ; Η·, ó ,34; N, 15s40; F, 3,40.
Eterno lo 8
Monohidroc loreto de endo-*M·· (8-metil~S-azabiciclo L3.2.1 . 3oc tan-3--i15 adsnosina
H
em todos os Foi formada ribosida em
Foi repetido o experimento do exemplo 1 seus detalhes essenciais com as seguintes excepçSes. uma suspensão de 2,0*0 g <6,98 mmol) de 6—cloropurina -45- 14 ml de etartol absoluta, .nmol ) ds uma amina cr oiti a acorda com a procedimento
Foi adicionada a. susoensão 0,93 q (3,98 estrutura que se segue ipriduzida de em J. Atjt _ Ci ieiii. Soc. 79 , 4194 (1957)1
H2N
¥ e 0,85 g (8,37 mmol)de trieti1amuna. A mistura de rsacção foi sujeita a refluxo durante 96 horas. A mistura, de reacção depois de aquecida tornou-se uma suspensão espessa a qual foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada, lavada, com etanol absoluto, e seca para produzir 2,3 g (87%) da produto em titulo que apresentou um oonto de fusão de 231--2320C. MS Calculado; 391; observado, 391.. Análise de combustão para C,QH_,N.0..HC1: 18 23 o 4
Calculado; c, 5#,64; H, t) ^ õ 7 5 Μ , 19,39; Cl, 8,30. c, í.d-í H, 6,42? M, 19,57; Cl , 8,38. -46- t-xemolo 9 N-C2-(1-pi peridiniI)eti1ladennsina
Foi repetida a experimento da exemplo 1 em todos as seus detalhes essenciais co(» as sequintes excepçSes. Foi preparada uma suspensão utilizando 2,0 g (ò,98 mmol) de ò-cloropurina ribosida em 3Θ ml de etanol absoluto. Foi adicionada l-(2-amino-etil)piperidina (comercialmente disponível) numa quantidade de 1.07 g <0,7 ml, 8,3 mmol). Foi também adicionado a esta suspensão 1,5 ml (10,5 mmol) de trietilamina. A mistura de reacç3o foi sujeita ao refluxo durante 72 horas. 0 resíduo resultante foi cromatografado numa coluna de sílica geleluindo com um eluente de 20 partes de metanol, 79 partes de diclorometano e uma parte de hidroxido de amónio. 0 produto em titulo foi produzido com um rendimento de 1,1 q (427.). -47- Π3 Calculada: 379; observada, 379.
Análise de combustão croduzida para C., _H„ . N . D , . Θ , 4EtíjH : 1 / *LÒ ώ 4
Calculado: C, 33,87; H, 7,21; N, 21,13.
Encantado;; C, 53,58; H, 7,22; N, 21,15» N-C2- ( dipropi lamino ) a ti I .ladenasina
CH 3
NH
Foi reoetido o experimento do exempla 1 em todos os seus detalhes essenciais com as seguintes excepçaes. Foi formada uma susoensão de 2,0 g (6,98 mmol) 6-cloropurina ribosida em 30 ;nl de etanol absoluto. Foi adicionada à suspensão 1,17 g (6,98 mmol) de N,N—di-π—prooi1etileno diamina (comercialmente disponível) e 1,5 ml (10,5 mmol) de trieti1amina. A mistura de reacção foi sujeita ao refluxo durante 72 horas no fim das quais o resíduo foi separado por cromatoqrafia numa coluna de silica gel eluindo com um eluente de 20 partes de metanol, 79 oartes de -43- dic.1 orometano e uma cart.e de hidra;·:ido de amónio para produzir 2,15 q (737.) do composto em titulo DSC--130,7 - 134,4 *. MS Ca. 1 cu lado; 395: observado, 395. E;:s £ 11 A — .1 1 · ... _i ... rIMcU J. :·=·*= combustão para Cigl· <3®N6°4S Ca 1 cu1ada: w «j w '1 a| J. 1} H, 7,66, N, 21,30 Encontado: Γ 1 o * , wJ q J. . n H, 7,30; N, 21,03
Monorudrocloreta de e>:o~N— (3—meti 1 — B—azsbicicloC3.2.1 ) octan-3-i 1 ) adenosina
<1898) !-oi repetido o experimento do exemplo 1 em todos os seus detalhes essenciais com as seguintes excepçoes. Foi formada uma suspensão contendo de 2,O g <6,98 mmol) 6—cloropurina ribosi— da em 30 ml de stanol absoluto. Foi adicionada à suspensão 1,17 g (B,37 mmol) de uma amina com a seguinte estrutura (formada de acordocom o proasB^a descrita em Berichte 31., 12Θ2 -49- -49-
β 1,5 ml (10,5 mmcíl) de trieti 1 amina. A mistura de reacção foi sujeita ao refluxo durante 90 horas. A mistura de reacção depois do refluxo tornou-se uma suspensão espessa que foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada, lavada com atanol absoluto, e seca cara fornecer 2,2 g do produto desejado (74%), p.f. 153 171 *C,.
Análise de co mbustãc para C^g H^6N6°4'HC1 : Calculado: c, 50,64; H, 6,37; N, 19,69; Cl, 8,30 Encontado: 49,82; H, 6,47; N, 19,16; Cl, 8,12 E^emolo 12 lodeto de N,N-diet.iI—N-meti 1--2-1 (9B-u-ribof uranosil~9H-purina-6--il )am.ino3stanoamónia
A uma solução de 0,7® g (1,9 mmol) do composto em titulo do Exemplo 2 em 6 ml de CH_.CN/MeOH (2:1) foi adicionado 0,3® g (2,1 mmol) de iodeto de metilo. A mistura de reacção foi agitada durante 15 horas. Uma quantidade adicional d eiodeto de metilo (0,054 g, 0,38 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante mais 1,5 horas. A solução foi concentrada in vacuo produzindo 0,92® g do composto emtitulo (95'i de rendimento) como uma espuma incolor (p.f. 86— 102C‘C).
Análise de combustão para Cj1 s Calculado: C, 4®,17; H, 5,75; N, 16,53; I, 24,96.
Encontado: C, 40,02; H, 5,85; N, 16,60; I, 24,76. -51-
Exemolo 15
Monohidroc 1 ore to de N-C2- <2,5-dihidro- IH-pirrol-1 i .1 ) eti 1iadenosi-na
A uma suspensão de 6-cloropurina ribosida <1,27 g, 4,42 mmol) em 10 ml de etanol absoluto foi adicionado 2-(2,5-dihidro--lH-pirrol-l-i1)-l-etanamina (preparada de acordo com Arzeim. Forsch. 21. (12) 2€i89 (1971)) numa quantidade de 0,54 g(4,9 mmol). A mistura de reaaçãc foi aquecida ao refluxo durante 40 horas. A concentração da mistura de reacção in. vacuo forneceu um resíduo que foi cromatoqrafado em pó de celulose (Whatman CC31). D eluente era constituído por 85 partes de n-butanol e 15 partes de água. A fracção monitorada foi finalizada com cromatcqrafia de camada fina em sílica gel (Kieselgel 60 F254) eluindo com uma mistura de 20 partes de metanol, 79 partes de cloreto de metilenc· e uma parte de hidra:·:ido de amónia. A cromatografia forneceu um vidro que foi azec-tropado com água três vezes para remover o n-butanol. A liofilização da solução aquosa forneceu o composta
em titula numa quantidade de 0,41 g (21¾ de rendimento) como um pó branco (p.f. 88-105 ,:>C) MS MH+ Calculada: 363, Encontrada: 363.
Análise de combustão para C, , 0. .HC1 -Ho0:
Calculado: C, 46,10; H, 6,05; N, 20,16; CL, 8,50-Encontado: C, 46,35; H, 5,82; N, 20,28; Cl, 8,95.
Exemplo 14 ;)
Hidrocloreto de N-C2-(IH-imidazal-l-il>etiljcdenosida Γ~\
A uma suspensão de 6-cloropurina ribosida (1,63 g, 5,69 mmol) em 12 ml de etanol absoluto foi adicionado O,63 g (5.7 mmol) de 2-<imidazol-l-il)-1-etanamina (preparada de acordo com Z. Obsch. Chem. 9 1933 (1939); Chem. Ab. 1940 2466) mais 0,80 g (8,0 mmol) de trietilamina. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 77 horas. A remoção do solvente ir», vácuo e cromatografia do residuo em silica gel eluindo com uma mistura de
amónia metanol saturado, MeOI-KNH^), e diclorcmstano numa relação de 14:86 forneceu a base livre do composto em titulo numa quantidade de 1,2 g (597Í de rendimento). O material foi convertido nbo sal hidricloreto por suspensão do material em 20 (rd. de água a 0C'C e adição de ácido clorídrico 1M até se atingir o pH de 2,6. A solução foi congelada e liofilizada num pó branco que foi feito passar através de uma coluna de celulose em pó eluindo com uma mistura de 85 partes de n-butanol e 15 partes de égua. As frac-çBes apropriadas foram combinadas e concentradas para se obter um vidro que foi azeotropado duas vezes com água e depois dissolvido com água, congelado e liofilizado produzindo 0,87 g do composto em titulo (41V. de rendimento) como um pó branco. c, _ r 1 •ye □ 15 19 7 4 17; N, 23, 05; N, 23, MB: MH+ Calculada: 362, Análise de combustão par
Calculado: c. 42,39; H, Encontado: c, 42,34; H,
Encontrada: 362. .4HC1.0. 7H^0; 07; Cl , 11,68 58; Cl , 11 ,81 E;:emolo 15
HidrDC 1 ore to de N-C2-\ 2-msti l-ÍH-im.ida2Dl-l-il > eti 1 ladenosida
Foi preoarada uma suspensão contendo 1,64 g (5,74 mmal) de 6-c1oropurina ribosida em 12 ml de etanol absoluto. A suspensão foi adicionada 0,72 g (3,7 mmal) de 2-(2-inetil-imidazol-l-il) eti lamina (preparada de acordo com Z. Obsch. Chim. 1_1_, 545 (1941); Chem. Ab. 1941 6938) inais 0,61 g (8,0 mmal ) de trietil-amina. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 77 horas. A remoção do solvente in. vácuo e cromatografia do resíduo em silica gel foi realizada eluindo com uma mistura 22 partes de metanol, 88 partes de cloreto de metileno e uma parte de hidróxido de amónio. 0 composto em titulo foi abtido como uma base livre produzindo 1,2 g (55/i de rendimento) . Este material foi convertido nbo sal hidricloreto por suspensão em 20 ml de água a 0°C e adição de ácido clorídrico IN até se atingir o pH de 2,6. A solução foi congelada e liofilizada num pó branco que foi feito passar através de uma coluna de celulose em pó eluindo com uma
mistura de 85 partes de n-dutanol e 15 partes de água. As frac-çc-es apropriadas foram combinadas e concentradas para se obter um vidro que foi aseotropado e depois dissolvido com água, congelado e liofilizado produzindo 1,1 g (44/1 de rendimento) do composto em titulo como um pó branco. - véM'· MS: MH+ Calculada: 376, Encontrada: 376. Análise de combustão para C^H,.l^N70^ . 1 . 1HC1 . H.,0: Calculado: C, 44,33; H, 5,60; N, 22,62; Cl , 8,45. Encontado: C, 44,18; H, 5,27; N, 22,79; Cl , 9,21 . b.: emolas 16-18
Os tres compostos de adenosina que estes trás exemplos compreendem são compostos comercialmente disponíveis. As suas estruturas são como seque:
♦
Ds comoostos aqui referidos s3o conhecidas cama sendo úteis para o tratamento das perturbações da mobilidade gastrointestinal em mamíferos. A sua utilidade tem sido mostrada pela actividade procinética demonstrada de compostos representativos.A actividade procinética de qualquer composto pode ser determinada medição do aumento do esvaziamento gástrico de uma refeição de um rato ao qual o composto foi administrado. Este método para determinação da actividade procinética de um composto foi descrito por Dropoieman, et al . J. Pharutacol . and Methods 4: 2.27-230 í1930).
Protocolo do esvaziamento gástrico do rato
Foi preparada uma refeição teste para medição do esvaziamento gástrica nos ratos. Dez gramas de metilcelulose (solução a 27. = 15 centipoises; Aldrich Chemical Company, Mil-waukee, WI> foi adicionado a 200 ml de água fria e misturado a 20.000 rpm num misturador Waring para assegurar a dispersão e
hidratação da meti Icelulose. Em adição, 01:)1¾ cubos de caldo de carne (Wylsr's, Columbus, EH) dissolvidos em 100 ml de égua quente foram adicionados è. mistura, seguido de 16 g de caseína (Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY>, 3 g de açúcar de confeitaria em pó e S g de amido de milho. Os ingredientes foram misturadas durante 2 minutas a 20«000 rpm e a resultante refeição teste foi arrefecida durante 48 horas para permitir que o ar preso escapasse.
(Js ratos machos Charles Rivers, Cri: CDBS, CD <SD) BR
Strain, 180-200 g peso corpora1 , foram uti1izados em grupos de seis animais, Ds animais foram privados de comida durante as 24 horas antes da experiência com acesso a áaua ací 1 i b i t.um. Os compostos a serem avaliados foram preparados numa solução aquosa de met.1.1 celulose a 0,5'/;. Se insolúvel, a mistura foi homogeneizada durante 2 minutos a 5500 rpm utilizando' Try-R-Stir—R. Os compostas foram injsctados intraperitonealmente num volume de 5 ml/Kg, 30 minutos antes da refeição teste, <3,0 ml/rato i.q.>. Os animais de controlo receberam só o veículo. Sessenta minutas depois da refeição teste, os ratos foram sacrificados por deslocação cervical. Os estômagos foram removidos intactas e pesados. Mantiveram-se os estSmaqc-s abertos, cuidadosamente limpos com égua da torneira, secos com papei absorvente, e o estomSgo vazio foi pesado, A diferença de peso entre o estomaqo cheio e vazio indica a quantidade da refeição que permanece no estomâgo. A quantidade da refeição que permanece no estomâgo foi subtraída do peso de 3 ml da refeição teste para determinar a quantidade de comida esvaziada do estomâgo durante o teste. 0 peso da refeição teste foi determinado pesando três amostras <3 ml) no princípio e tres amostras no fim de cada experiência e calculando a média. Foram calculadas a média e o erro padrão para a quantidade de refeição esvaziada. -58- A dose do composto -foi considerada actíva se o esvaziamento em 4 dos 6 animais aos quais se deu o composto excedeu a quantidade média que os animais de controlo esvaziaram. Estes compostos foram a seguir testados para os efeitos da moticidade antral de c3es conscientes.
Mobilidade An trai ar Cães em .jejum Conscientes A activitíade contráctil antral gástrica é estimulada por drogas procinéticas as quais favorecem α esvaziamento gástrico de comida solida como foi mostrado por Jacoby et al, Sastroentsrology, 52 676-684 (1967). Pensa-se que esta actividade contráctil favorece o esvaziamento gástrico por reduzir mais rápidamente as partículas de comida para a passagem através do piloro. A capacidade do um composto em teste aumentar a frequência e/ou a amplitude da actividade contráctil è uma medida de actividade orocinética gastrointestinal do comoosto.
Em cães rafeiros de ambos os sexos foram implantados cirurgicamente com calibragem do esforço transdutores de força no antrum gástrico a 6 cm, 4 cm e 2 cm da junção gastroduodenal. Os cães foram deixados a recuperar durante duas semanas e foram treinados para se manterem sossegados em arreios de Pavlov.
Os cães foram sujeitos a jejum durante 18 a 24 horas antes de cada experimentapara registar a actividade antral con-tráctil caracteristica do estado de jejum chamada Migrating Motor Complsx (MMC). 0 período do ciclo MMC 2 de aproximadamente de 9® a 12® minutos e consiste de de 45 a ώ® minutos de imobilidade motora (Fase I> 3® a 43 minutos de actividade intermitente (Fase II) e 1® a 15 minutas de actividade contráctil intensa (Fase III) .. 0 período MMC controlado é registado antes da administração do composto para se obter a duração do período de imobilidade -59-
Fase I. 0 comoasto é dada intravenasamente na fim da Fase III do ciclo do MMC de controlo e o período subsequente Fase I é examinada quanto à caoacidade do compastu produzir contracções de uma detraminada duração» O qu.adro I fornece os resultados de avaliação do esvaziamento gástrico de ratos e da motilidade antral em cães em jejum de compostos representativos dc· invento. No quadro , o resultado indicado para o esvaziamento gástrico em ratos está em percentagem do aumento em esvaziamento gástrico na dose de 10 miligramas por Quilograma <mkp)administrado intraperitonealmente (IP>. 0 valor da metoclopramida a 10,0 mkp (IP) é o valor do quadro dado entre parêntesis. Os resultados para o estuda da motilidade antral de cães em jejum está referido como a dose em miligramas por quilograma (mkp) administrado intravenosamente e à duração em minutos da actividade antral. Os dados do quadro I que se reportam a estudos de esvazia.r.anto gástrico de ratos para os exemplos 13, 15, 17 e 1B foram conduzidos a uma dose de 3 miligramas por quilograma. Os dados do quadro I que se reportam a estudos de esvaziamento gástrico de ratos para o exemplo 16 foi conduzido a uma dose de 1 miligrama por quilograma. -60-
QUftDRO I
Moti1i dade antral de cães G m jeium Composta da Eâvaziainenmta aá strico Exemplo Md. je ra tos Dose (mko) Duração 1 -7,1 (----) '-i 18,3 (27,6) 3,0 48 min. 10,0 60 min. *T 16,7 (32,9) 3,0 60 .T.in. 10,0 60 min. 4 -4,1 (33,3) 3,0 30 min. 5 29,5 (14,2) 0,3 40 min. 3,0 52 min. 6 24,3 (30,8) — — 2,0 (30,0) — — 8 16,7 (43,1) 3,0 49 min. 10,0 60 min- 9 14,3 (30,0) — — 10 0,8 (24,0) — — 11 15,1 (------) 3,0 52 min. 10,0 60 min. 12 4,7 (27,5) — — < “T 15,5 (17,0) 3,0 60 min. 14 20,2 (14,0) 0,3 35 min. 3,0 60 min, 15 6,7 (14,0) 3,0 60 min. 16 15,7 (25,8) — — 17 34,6 (----> — — 18 27,3 (----) — — — M >—
Claims (1)
- Λ ♦1 a „ - rétocc cs tratãinsnt.j de perturhacSas da diob.il idade αastr α ι n tes t. ina 1 carac terizada por coinoreender a atimin istraçãa a u.n mamífero necessitado de um tal tratamento de uma quantidade ieraoeuticamente eficaz dentro de ciama de dosaciem de 0,1 a 100 mg/Kg de prefarâxia de 10 a 30 mg/Kg de um composto de fórmula aiii oue cada na 1agénic, piperazino, oor alquilon: , e K, i o - 1 quilo, fenilo, alcoíii,, morfolino, εηοχί, tiofeno;;.! ou amino opcicna 1 monte aralqu.ilo, ou fenilo5 hidra;·; i 1 a , oioeridina, substituído em que cada R-τ pode indepo; iden temen ts ser hidrogénio ou alquilo IΠ "f Έ 2 Ο Γ Ã em que X pode ser alquileno de cadeia linear, ramificada ou cíclica com desde 1 a 10 átomos de carbono; e em que pode ser opcionalmente substituído por imidazole-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-i1o, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazo-lilo, hidro:·:ialquilo, dihidro:·;ia 1 qui 1 o, alcali alquilo, e dialco-;-;ial qui lo,em que X pode ser uma »* ligaçSo de valência e oode ser 1McO r NN Re Rs N •R« vNR« -64-— Í.CT_ em que cada. RU e R, pode ser independentement.e hidrogénio, O Ò alquilo, aralquilo, fenilo, e opcianalmente fenilo substituída e arai quilos e em que cada R_, pode ser independentemente hidrogénio, alquilo, / aralquilo, arilo, ciano ou nitro; em que cada Rr pode ser independentemente hidrogénio, alquila, aralquilo, arilo ou acilo; em que cada RQ pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcanoiicxi inferior e benzciloxi; em que cada R^ pode ser independente-mente hidrogénio, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilaxi inferior, benzoiloxi, alquilo inferior S<0) , sulfonamida, trifluorometilo, alquilo inferior, amino, mono- ou die.lquilamino inferior, nitro ou sulfidriIo; em que cada pode ser indecendentemente hidrc-qénio, hidroxi, halogénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; em que cada pode sre independentemente hidrogénio, hidroxi, haloqénio, amino, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trif1uorometilo; em que cada R^ pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoilo inferior, nitro, amino, trifluorometilo, halogénio ou tomadas em conjunto um grupo metilenodioxiq •w-' — ώ0 — sm que cada r '14 pade ser indeoeodentemente hidroaéníc, hidroxi, ou alquiia x, " ‘Srior; r indepencien temente alquila inferior em que cada p ,. "15 P°de linear ou rsmi-f- miTicaco; em aue cada p . . . là inferior, alcoxi pode ser in feriar, independent.emente hidragéri io, ou alcanoiloxi inferior; alquilo em que cada R alcoxi inferior, amino, dialquila hidroxi, inferior pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, amino, monoalquilo inferior amino, nitro ou halogénio; em que cada R^g pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoila inferior, nitro, trifluarometila, halogénio, amino, monoalquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, ou tomadas em conjunto sêía um grupo metilenadiaxi; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; em que cada pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, carboalcoxi inferior, ou alcanoiloxi inferior; em que Y pode ser uma ligação de valência, 0, S(0) , NR na qual R é H, alquilo inferior, alcanoilo inferior ou benzoilo, (CH2>S, ou -CH-CH- em que M pode ser 0, S, S0 ou S07; em que Z pode ser -C(CH7)n“, -CHn-, ~CH,-,-CH0- ou — CH~CH— ^ J JL. ‘ jíL *- em que A pode ser uma ligação de valência, 0, S, H (ca,)HH em que cada Ar pode ser independemtemente (1) fenilo, (2) 1- ou 2-naftalenilo, (3) 2- ou 3-tienila, (4) 2- ou 3-fu.ranilo, (5) 2-, 4-, ou 5-t.iazilo (6) 2-, 3-, ou 4-piridilo, ou (7) 2-pirimidilo em que cada um dos (1), (2) (4), (5), (6) ou (7) é não substituído ou substituído por pelo menos um alquilo inferior, halogénio, trifluorometilo, hidroxi, alconi inferior, aciloxi inferior, am.ino, N-monoalquilo inferior ou N, N-d ia 1 qui 1 amino inferior, tioalquilo inferior, alquilo inferior sulfonilo, ou nitro; em que m pode ser 2 ou 3; em que n pode ser um inteiro desde β até 4; em que μ pode ser um inteiro desde 1 até 4; em que q pode ser um .inteiro desde d até 2; em que r pode ser um inteiro desde Θ até 3; em que s pode ser 1 ou 2; ou um seu sal fannacsuticamente aceitável. -68 caracter i- 2a, - Método dtr at-ordo com a reivindicação a d *— e o r X sar lí m a .i. z. o a c a o o e v a. 1 a r Ί c i a. e 8 ^ a e c yn McO -i \F* -69- -70-y,a. betado de acordo com 2 <s d o po r K'„ serMeO-71- reivindicação 2 caracteri- F *4â» — Método bs SLordu com a reiv indicação 1 caracteri- r a o i f i c a d a o u o o r .1. iTi x d s. z o 1 olinilo, pirrolidi··· z ado, i_*o r X ser θ. 1 qui iene de s. fj e cíclico com desde 1 até í y átomos -1-ilo, imic JazoI-2- ilo, imidazol- 4-q. lo Ά Ο V: 1 3. L ΐΟ.θβΓ n arbano e R i, pir mio, piperidipilo, triazc-1ilo, hidroxialaui5ã. Método de acordo com reivindicação í caracte rir.ado por o composto ser NH6â. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri zado por a composto serψ V 7§. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri cado por a composto ser \ -74-Qa. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o composto serN N HO OH OH 9â. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-cado por o composto ser \ΝΗ- Método de acordo com a reivindicaçeÇo 1 caracte-rizadc1 por o composto ser NH N «^/llâ. - Hétodo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por o comoosto ser 1OH OH Í2§. - Método de acordo com a reivindicação 1 rizado por o composto ser caracte Hcaracte 13ã. - Método de acordo com a reivindicação 1 rizado por o composto ser / '/ΝΗOH OH 14iS. - Método de acordo com a reivindicação 1 rizado por o composto sor caracte~ c"ioh caracte— I5â. - Método de acorde com a reivindicação 1 rizado por o composto ser \ *r16§. - Método de rizado por o composto ser acordo com a reivindicação 1 carac te- 17â H >C ^Método de acc-rdo com a reivindicação 1 caracte- .,:v rizado por o composto ser * r18â. - Método de acordo com a reivindicação 1 caracte-risado cor o cDfDCcatc ser19^, - Método de acorda com a reivindicação 1 caracte— riçado por o composta ser \20â- --· Método de acordo com a reivindicação 1 risado por o composto ser carac te21§. - Método de acordo com a reivindicação 1 risado por o composto ser caracte > -81-Lisboa, 18 dc· Outubro de 1990J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON. 10-A 3.· 1200 LISBOA óy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42391389A | 1989-10-19 | 1989-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT95628A true PT95628A (pt) | 1991-09-30 |
Family
ID=23680679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95628A PT95628A (pt) | 1989-10-19 | 1990-10-18 | Metodo de tratamento de perturbacoes de mobilidade gastrointestinal com composto de adenosina |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0423777A3 (pt) |
| JP (1) | JPH03145423A (pt) |
| CA (1) | CA2028002A1 (pt) |
| IE (1) | IE903747A1 (pt) |
| PT (1) | PT95628A (pt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
| FR2687678B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-31 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DK155292D0 (da) * | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
| US5683989A (en) * | 1993-12-17 | 1997-11-04 | Novo Nordisk A/S | Treatment of ischemias by administration of 2,N6 -substituted adenosines |
| WO1995018817A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-07-13 | Laboratoires Upsa | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2714907B1 (fr) * | 1994-01-07 | 1996-03-29 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5817641A (en) * | 1994-07-21 | 1998-10-06 | Thomas Jefferson University | Treatment of enterotoxigenic diarrhea with 2-substituted adenosine derivatives |
| US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| JP3933870B2 (ja) | 1998-06-23 | 2007-06-20 | グラクソ グループ リミテッド | ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 |
| TWI256314B (en) * | 2000-02-09 | 2006-06-11 | Mitsubishi Pharma Corp | Preventive-therapeutical medicament for gastroesophageal reflux disease |
| KR20060118421A (ko) * | 2003-08-29 | 2006-11-23 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | 위장 운동 장애의 치료에 유용한 조성물 |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2139107A1 (de) * | 1971-08-04 | 1973-02-15 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
-
1990
- 1990-10-18 IE IE374790A patent/IE903747A1/en unknown
- 1990-10-18 PT PT95628A patent/PT95628A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-18 EP EP19900119945 patent/EP0423777A3/en not_active Withdrawn
- 1990-10-18 CA CA002028002A patent/CA2028002A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-19 JP JP2281733A patent/JPH03145423A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03145423A (ja) | 1991-06-20 |
| EP0423777A3 (en) | 1991-09-25 |
| CA2028002A1 (en) | 1991-04-20 |
| IE903747A1 (en) | 1991-04-24 |
| EP0423777A2 (en) | 1991-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT95628A (pt) | Metodo de tratamento de perturbacoes de mobilidade gastrointestinal com composto de adenosina | |
| US4526892A (en) | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| PL117158B1 (en) | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanolh 2-aminoehtanola | |
| CA2197091A1 (en) | Triazine derivative and medicine | |
| US5055569A (en) | N-(6)-substituted adenosine compounds | |
| EP0335374A2 (en) | N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N'-diarylalkyl] ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents | |
| US4139563A (en) | α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES | |
| HU197842B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives | |
| EP0351561B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
| US4166859A (en) | 2-Bromo-6-fluoro-N-(2-imidazolidinylidene)-benzamine and salts thereof and the use to treat hypertension | |
| CN109651377A (zh) | 一种治疗癌症的化合物及其用途 | |
| DK171354B1 (da) | Dihydroorotsyrederivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende derivatet | |
| IE55232B1 (en) | "n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphone" | |
| CN114671839B (zh) | 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用 | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| SK279938B6 (sk) | Farmaceuticky účinné adičné soli s kyselinami odvo | |
| US5962453A (en) | Triazine derivative and medicine | |
| CA2024964C (en) | N-azabicyclo{3.3.0]octane amides of aromatic acids | |
| JP3045355B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| WO2000042001A1 (en) | ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy | |
| US3880829A (en) | N(6)-disubstituted adenosine compounds | |
| US5126343A (en) | N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids | |
| US4461891A (en) | 2-β-D-Ribofuranosylthiazole-4-carboxamidine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910502 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19961014 |