PT95704A - Processo para a preparacao de 17beta-acil-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onas uteis como inibidores de 5alfa-reductase - Google Patents

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE FATÊNTE^ftEACIQNAPQÍ

Este pedido de patente é uma continuação em parte do No» de Série dos E.U.A» 363 567, apresentado em 8 de JUnho de 1989, pendente, o qual por sua vez é uma continuação em parte do No» de Série dos E.U.A. No» 129 335, apresentado em 3 de Dezembro de 1987, pendente, o qual é por sua vez uma continuação em parte do No. de Série dos E.U.A* Να* 80© 624, apresentada em 21 de Novembro de 1985, agora abandonado, o qual é por sua vez uma continuação em parte do No. de Série dos E.U.A» No» 584 061, apresentado em 27 de Fevereiro de 1984, agora abamdonado*

ANTECEDENTES DO INVENTO 0 presente invento diz respeito a novos compostos 17B-aciI-4-aza-5a~androst“l-en“3~ona e à utilização de tais compostos como inibidores de testosterona-5«—reductase.

Descrição oa Técnica Antenor É bem conhecido na arte que certas manifestações fisiológicas indesejáveis, tal como acne vulgaris, seborreia, hirsutismo da fêmea, e a calvície masculina e a hipertrofia prostáfcica benigna, são α resultada da estimulação hiperandrogé-nica causada por uma acumulação excessiva de testosterone ou hormonas andragénicas análogas no sistema metabólico» As tentativas iniciais para fornecer um agente quimioterapfutico para atacar os efeitos indesejáveis da hiperandrogenicidade ocasionaram a descoberta de vários sntiandrogénios esteroidais tendo eles próprios actividades hormonais indesejáveis. Os estrogénios, por

D exemplo, não só contra atacam o efeito dos androgénios mas tem também um efeito feminizanta. Também se desenvolveram antiandro-génios não esteroidais, tal como por exemplo, a

Endo., Vol. 91, Vai 2 (1972). Md entanto, estes produtos, embora sem efeitos hormonais, são perifericaraente activos, competinAo com os androgénios naturais para os locais receptores, e tem assim uma tendência para feminizar um macho hospedeiro ou o feto macho de uma fêmea hospedeira.

Mais recentemente tornou-se conhecido na técnica que o mediador principal da actividade androgénica nalguns órgãos alvo ê & 5«--d 1 -hidrotestosterona, e que se forma localmente no órgão alvo pela acçSo da testosterona-5a-reductase. Tem portanto sido postulado e demonstrado que os inihidpres de testerona-5<a-reduc-tase servirão para evitar ou diminuir os sintomas da estimulação hiperandrogénica. Nayfeh et al_., Steraids, Í4, 269 <19ó9) demonstraram in yltro que o 4-androsten-3-ona-17ls“carbo;<ilato de ma ti lo era. um inibidor da testosterona-Sa-reductase. ft seguir

Voigt and Hsia, Endocrinoloav. 92, 1216 (19/3), Canadian Pat 970.692, demonstraram que o éster anterior e o ácido progenitor, ácido 4~androsten-3-ona-17B-carbDxilico são inibidores activos de testosterona-Sa-reductase in vitro.

» s*4d . 1 ivre ambos Eles demonstraram ainda que a aplicação tópica quer da testosterona quer da 5«-di-hidrotestosterone causou o alargamento do órgão de flanco do “hamster" fêmea, ou do androgénio dependente da estrutura sebácea. Mo entanto, a admnistração concomitante de ácido 4-androsten—3-ona—17B-carboKÍlico ou do seu ester metíiico inibe a resposta provocada pala testosterona mas não inibe a resposta provocada pela 5a-di-hidrotestosterona« Estes resultados foram interpretados como indicando que os compostos eram antiandrogé-nicos em virtude da sua capacidade para inibir a testostero- na-5a-reductase. São conhecidos um número de compostos 4-a£a esteróides. Ver, por exemplo, as Patentes dos E.U.A. Nos. 2 227 876? 3 239 417? 3 264 301? & 3 285 918? a Pat.^ia^x^àjé: I 465 544? Doorenbos and Bolomons, J, Fharm, Sei, 62, 4, ρρ= 638-640 (1973)? Doorenbos and Broun, J. Fharm. Sei, 6-Q, 8, pp» 1234-1235 (1971)? and Doorenbos and Kim.-J» Fharm, Sei, 63, 4, pp, 62Θ-622 (1974),

Além disso as Patentes dos E.U.A. 4 377 584 e 4 22Θ 775 de Rasmusson et §jU descreve um grupo de 4-aza-5a-17H“eubstitui-das—5a—androsten-3-onas as quais são úteis no tratamento de condições hiperandrogénicas, Nd entanto, nenhuma das referências mencionadas sugere que qualquer das novas 17fS—aci 1 -4*-aza-5a-an-drost-l-en-3-onas do presente invento terão utilidade como inibidores altamente potentes de testosterona-õa-reductase»

Descrição do Invento 0 presente invento diz respeito a novos compostos 17B-acil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, processos para a sua preparação, formulações farmacêuticas compreendendo os novos compostos como ingredientes activos e métodos de inibição de testosterona-5a—reductase e o tratamento de condições hiperandrogénicas com os novos compostos ou suas formulações farmacêuticas, 0 presente invento diz respeito a novos compostos 17B-acil-4-aza-5a-androst-l-en—3-ona de fórmula?

0. p2<5· x® c

sm que R é seleccionado a partir de hidrogénio, metilo e etilo; e ··? R- é um radical monovalente seieccxonado a partir de alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-12 átomos de carbono, ou arilo monociclico contendo facultativamente um ou roais subsiituinies- alquilo inferior de 1-2 é.tmos de carbono e/ou 1 ou mais substituintes halo (Cl ou Br), aralquilo selec-cionado a partir de benzilo s fenetilo e heterociclilo seleccionado a partir de 2- ou 4-piridilo, 2-pirrolila, 2-furilo ou tiofenilo a R', R" e R!!' sao cada um selecc.tonados a partir de hidrogénio e metilo.

Um modelo de realização preferido dos novos compostos do nosso invento é representada pela fórmula? ΐ

R é hidrogénio, metilo ou etilo, s

Ff é alquilo de cadeia ramificada, ou cicloalquilo de 4-8 á tomos d ir? carbuno. c 1 tten

Compostos representativos do presente invento in os seguintess Í7R-- (t—buti 1 carboni 1 >—4-aza—4—meti 1— 5«—androst—1— en—3—ona %

J 17β-< isobuti 1 car bani 1) -4-aza—4-meti 1 -Sa-androst-i -en-3-ona fj i 7 B~ C i so-oc t i 1 c a r hon i 1) -4~a z a-4-met i 1—Scr-and ros t— 1 ~en~3~on a. ^ 1713- < n-oc ti1car bon i1>-4-aza-4-metil-5«-andros t-1-en-3-ona § 17£-C1,1-dietilbutilcarbonil>-4-aza—4-metil-5«-androst-i-en--onas 17B-íneopentilcarboni1)-4-aza~4~metil—5«-androst-l-en-3~ona=

170-(terc-heKilcarbonil)-4—aza—4-metil-5a-androst-l-ene-3-onas 1/0-( 5—bu ti 1 carbon i 1 > -4-aza~4-meti 1 -5a~and ros t-1 -ort—3-ona p e ds compostos correspondentes em que o substituinte 4—metila está substituído em cada um dos compostos anteriormente designados por um radical hidrogénio'ou por um radical ©tilo.

Também incluídos como compostos representativos estão quaisquer dos compostos anterormente indicados tendo o alquilo do substituinte alquil-carbonilo substituído por um substituinte metil-, etil-, propil-s i-propil-, butil-s fenil-» 2-, 3- ou 4-tolil-, xilil-, 2-bromo- ou -clorofenil- 2-è-dicloro- ou um substituinte 2,6-dibromofenil-carbonilo ou um substituinte heterocíclico seleccionado a partir de 2 ou 4-pif2-pit rolilo, 2-furilo ou 2-tiofeniIo»

Compostos representativos adicionais sãos 170- (cic lobuti lcarboni 1) -^-aza-Sa-androst-l-en—^-ona;

170- í cic lopen ti lcarboni 1) -4-azs.-5a-androst-l -en"·-’ Dnâ ? 170-(c ic1o-hexi1carbon i1)-4-aza-5o-androst-1—sn^-onsp 170-(cic1o-hep.ti Icarboni1>-4-aza-ba-ândrost~Í-eP"0 Dna5 170- (c i c 1 o-oc t i 1 ca r bon i 1) -4-az a-5a-and rost-1 -sn-·-'-0031 4-hidrogénio está e os compostos anteriores em que o substituinte substituído por um substituinte 4-metiio« — τ — ·'*

Os novos compostos invento são preparados por um roide conhecido de fórmulas x «í X método partindo* de' um do presente éster este- COOCH3

H 1 / S- (carbpmetoKi > ~4-a2a-5a-anàrostan-cv-ona

o qual inclui as etapas íí) de desidrogenação do referido material de partida para produzir o composto correspondente contendo uma dupla ligação na. posição do anel A, Í2> conversão do substi-tuinte 17~carbometOKi no substituinte 17B-acilo e, se for desejado <3> alquilação do azoto do anel A para. introduzir os subs-tituintes 4-metilo ou 4-etilo no anel A* Ao levar a cabo o processo do presente invento, é essencial que a etapa (1) de desidrogenação da posição 1,2 do esteróide do anel A seja levada a cabo utilizando um composto 4-a;í:a--5a~androsten-3“ona não tendo quaisquer substituintes além do hidrogénio ligado ao azoto do anel A. ft etapa <2) pode consistir de uma ou mais passos químicos e se for desejado pode tomar lugar antes da etapa Π.) ou após a etapa íl> ou etapa C3K

De acordo com a processo do presente invento, os produtos do nosso invento slo formados por íl) aquecimento do composto III I7|5-aicoKÍcarbónil-4-aza-5a—androstan-3-ona com um agente de desidrogenação tal como an 1 dri doXbjsnpéné-se 1 en í n ica em clorobenzsno ao refluxo para formar um i7jl-alcõxicarbonil-4-aza--5<s-androst~Í-en-3-“ona í ΣV) , (2) se fazer reagir o composta 5a-androst-l-en-3-ona formado na etapa (1) com hidreto de sódio e soti condições anidras num solvente n-atural tal como dimetilformam ida, (2) se pôr em contacto a mistura reagente resultante com um iodeto de alquilo ímetilo ou etilo) para formar o correspondente i7l5-ãlcoKÍcarboni.i-4~alquil~4-aza“5a“androst-l-en~3~ona com uma base forte tal corno hidróxido de potássio metanólico aquoso à temperatura de refluxo, seguida por acidificaçlo e isolamento do ácido esteroidal resultante, í 70-carboxi“4-alquil”4-s.za-5a-an--drost-l-en-3-ona (VI), (4) se converter, em seguida, referido ácido esteroidal no seu éster de 2-tiopiridilo correspondente por refluxo com trifenilfosfina e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo num solvente inerte e se isolar a 17R“C2~piridiltiacarhonil)-4-al-quil-4-aza-5a~androst-í-en-3-ona (VII) por cromatografia sobre sílica, Í5> se fazer reagir, em seguida, o éster de piridiltio 9 b com um composto R^-Li ou RTigX (X=C1, Br) tal como cloreto ds sec-butilmagnésio em tstra-hidrofurano para formar d produto desej ado 17{l~í sec~bu.ti lcarboni 1) -4~alqui i-4-az-a~5a-andro5t-l~en~ -3-ona (VIII) o qual é isolado por cromatografia sobre gei de sílica. Quando a reacção anterior é levada a cabo utilizando um o ó composto R^MgX ou, um R*"-Li em vez de cloreto de sec-butil -magnésio, é preparada a correspondente 17ís-(acil )~4-alquil-4~aza~5a~ -androst-l-en-3-ona em que o acilo é o R^" carbonilo»

De acordo com o processo do nosso invento, a correspondente 17B-acil—4-asa-5w-androst-l-en-3—ona XV é prontamente preparado a partir d® IVB-íalcoxicarbonil )-4“aza-5cí-androsten-3--ona (IV) por meio de repetição da série de etapas de reacção anteriores mas omitindo o passo 2 anterior, i»e», o tratamento da 4-aza-5a-androst-l-en—3-ona com -ameto de sódio seguido par iodeto de metilo ou de etilo. X,;· . ' a* - .

De acorda com um processo adicionai' ' .alternativo de preparação dos compostos do nosso invento, tendo só hidrogénio como substituinte único sobre o azoto do anel A, a dupla ligação A'no anel A é introduzida no último passo do processo» Assim? uma 17íl-alcQMicarbonil-4-aza-5a-androstan-3-ona (III) é hidroli-sada no ácido esteróide correspondente, 17i3~carboKÍ~4-aza“5a--andrasiân-3-ana, (IX) o qual, por su.a vez, é convertido no ester de piridilo correspondente, 17B—<2-piridiltiocarbonil>-4~aza~5a--androstan-i-ona (X) seguido por tratamento do éster com um ~> 2 composto R MgX ou K*X_i em que R ê como anteriarmente definido para formar uma 17f3-<acil }-4~aza-5a-androstan-3-ona (XI) a qual é desidrogenada como previamente descrita para. produzir o composta XIV, 17j?»-\acil >—4—aza-5a-androst-l-sn-3-ona»

Num processo alternativo adicional para o fabrico de compostos de fórmula I e II, quando o material de partida é um éster, em. particular o éster ds meti lo como se mostra na fórmula III-V do esquema, a reacçlo com um reagente ds Brignard origina a cetona correspondente associada com o reagente ds Brignard» 0 derivado 16 metilo em que RiS' é metilo é preparado a partir de 16-me111-i7-ac i1-4-metiI-4-aza—5a~andrcstan-3-onas conhecidas, e»g„ 4,í6B-dimelil-17!2-acetiI~4-aza-5a~andrDstan~3--ona por processos de desidrogenação conhecidos para os compostos 4-meti 1-4-aza para produzir a 4, Íèf3—dimetil-17f5—acetil-4—aza-5a--an d r os t-1-en-3-ona correspondsn te»

As reacções anteriores são esquematicamente representadas no esquema estrutural seguintes

X & 2—piridiltio anteriormente \ .·' .~s . em que X é um substituinte 2-piridiltio e definido»

Os compostos do presente invento* preparados de acordo com o método anteriormente descrito* sSo, como jà descrito* anti-androgénios potentes, em virtude da sua capacidade para inibir especificamente a testosterona-Sa-reductase»

Por consequência, o presente invento diz particularmen-te respeito ao fornecimento de um método de tratamento de condições hiperandrogénicas do acne vuigaris, setorreia, e hirsutismo da fêmea por admistração tópica, e um método de tratamento de todas as condições anteriores bem como hipertrofia prostática benigna, por admnistraçlo pareniérica, dos novos compostos do presente invento» D presente invento diz assim também respeito ao fornecimento de formulações farmacêuticas apropriadas tópicas e parentéricas para a utilizaçSo em novos métodos de tratamento do presen te inven to, os compostos do presente para uso no tratamento de

As * composições contendo invento como o ingrediente activo hipertrofia prostática benigna, podem ser administradas num ampla variedade de formas de dosagem terapêutica em veículos convencionais para administração sistémica, como, por eKsmplo, por admnis-tração oral na forma comprimidos, cápsulas, soluções, ou suspensões, ou por injsççio intravenosa, A dosagem diária dos produtos pode variar au longo de uma ampla gama de 5Θ a 2 ΦΘΘ mg» As composições suo de preferência fornecidas na forma de comprimidos Kanfradas contendo 5, 10, 25, 5Ô, í&&? 15Θ, 250. e 5©@ miligramas do ingredxemze activo para o ajuste sintomático da dosagem ao uoente a ser tratado» é fornecida normalmente uma quantidade eficaz da droga com uma nível de dosagem de,fcd'èsâè.,oèrca de &,ΘΘ5 mg a cerca de 5® mg/kg de peso do corpo por dia» De preferência a gama é de cerca de ® ,ΘΙ mg a 5 mg/kg de peso do corpo por dia» Estas dosagens estio bem abaixo da dose tóxica do produto» As cápsulas contendo o produto deste invento podem ser preparadas por mistura de um composto activo do presente invento com lactose e estearato de magnésio, estearato de cálcio, amido» talco, ou outros suportes, e colocação da mistura em cápsulas de gelatina» Os comprimidos podem ser preparadas por mistura do ingrediente activo com ingredientes convencionais para comprimidos tais como fosfato de cálcio, lactose, amido de milho ou estearato de magnésio, As formas líquidas utilizam-se em agentes de suspensão ou de dispersão adequadamente aromatizados, tais como gomas naturais e sintéticas, por exemplo,, tragacanto, acácia, metil-celulose e outro análogos» Outros agentes dispersantes que se podem empregar incluem glicerina e análogos. Para administração parentérica são desejáveis suspensões ou soluções estéreis. São empregadas preparações isotónicas que contêm em geral conservantes apropriados quando é desejada a admnistração intravenosa,

Para o tratamento de acne vulgaris, seborreia, hirsutismo da fêmea, os compostos do presente invento são admn is trados na fórmula de composição farmacêutica compreendendo o composto activo em combinação com um suporte farmacologicamente aceitável adaptado para administração tópica. Estas composições farmacêuticas tópicas podem estar na forma de um creme, pomada, gel ou formulação de aerossol adaptada para aplicação sobre a pele. Estas composições farmacêuticas tópicas contendo os compostos do presente invento incluem normalmente cerca de 0,1% a 15%, de preferência cerca de 5%, do composto activo, em mistura com cerca de 95% do veiculo. X ^ .Ν'* 0 método de preparação dos novos.^co^|:fe^^.od do presente invento, já anteriormente descrito em termos gerais, pode ainda ser ilustrado através dos exemplos seguintes» EXEMPLO 1 22-Heti1—4—asa—2í-nor-Sa-chol—í-eno-5»20-diona

H A uma solução de 7,2 g de S—<2-piridil)—3—oxo~4—asa-5ci— -androst-l-eno-17í5-tiocarboííilato em 2-38 ml de tetra-hidrofurano são adicionados, a -79°C, 33,6 ml de cloreto de 5-butilmagnésio 1,3 M« Após 3® minutos a -78°C a solução voltou â temperatura

NaCl t. U solução 10’Á, em ambiente e foi tratada com solução aquosa saturada de produto foi extraído em diclorometa.no e foi lavado com aquosa saturada de NaCl e solução aquosa de NaOH a & seguida seco e concentrado» 0 resídua foi eluída através de 43® de gel de sílica diclorometanosacetona 9s1 de modo a obterem-i 4,5 g do produto, p»f = 246-249°C»

Quando o procedimento é repetido ut tes seguintes, obteve-se o produto indicado. ilizando os reagen Material de Partida R©£fc9en t*0 Produto S-(2~p i r i d i1)-3-oxo--4-aza-5«-and ros t-i--eno- 178 ~ t i o c a r box i -lato c I ore to de 2—p i r ro·™ I X 2 fi í O. Π cè Ξ» x o í 78 -(2-pi i\r o 1 i 1 c a r boni1!r4-aza-S«~an orosc* 1 — sn 8 ona P.f. 234-2360C S~(2-p1r i d i1)-3-oxo--4-me t i 1 -5«~androst-1 --eno-178-1 i ocarboxi-lato cloreto de sec-bu-t i1—magnési o 4,22-d i me til-4-aza -21-no r -5a-c ho1-1-—eno—3,20—diona p.f. 134—136 0 C 8-<2-pi r i d i1>-3-oxo-4-meti1-4-aza-5a-an--dros t™1-eno-í 78-— t i o c a. r box i 1 a to cloreto de 2-pirro-lil magnésio 4-me t i 1 -178- <: 2-p i r rolilca-rboni 1 )-4- -aza-Sffi-androst-1--sn-3,-0 na p 4* **?*«! /j «**»' .·* ‘ 4 & {**** 3- C 2-p i r i d i1)-3-oxo- 4- metii”4-aza-5ffi~an~ -aza-S«-andros t- í 78-™t i oca rboxi1ato c1o reto de i sobu t i1- ΓΓϊ0.0Πέ?*:31 O 23-metil-4-aza-21-—nor—5íx—cho 1 ano— 3120 o i ona P.f. 220-222°C :mplq 2 22-~Hetil-4~aza-2i-nQr—5α—co1—i-gno—3¾50—diona via a11εrnat iva

Uma solução de 21 g de 22“-ffietil~4-aza~21-nor~5a~cala~ no—3,2®—diona (Passo 1) e 29,49 g de anidrido benzeno—seleninico em 552 ml de clorobenzeno, foi submetida a refluxo com separação de água durante 4 horas. A misture, foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em diclorometano. Após lavagem com hidróxido de sódio aquoso a i0%, e a seguir ácido clorídrico a lô% e cloreto de sódio aquoso saturado, a solução foi seca e concentrada até 45 g de resíduo amarelo. Este foi cromatografado sobre 1,5 kg de gel de sílica embalado em diclorometano-e eluído com acetato de etilo para obtermos 1&,6 g do produto, p„f. 248-251°C.

J COCHCH3

H

Quando o processo é repetido utilizando 23-í»etil-4™ -aza-21-nor-5«—colano—3,20—diona como material de partida é obtido o produto 23-metii-4-aza~2i-nor~5a~eol-l-ena~3,2®~diona5 p.f. 283—286°C»

EXEMPLO 3 1 /13--( C i c 1 o-hex i 1 c ar bon i 1) -4-az5.-Sg-.andros t·--1 -en-3-ona 500 ml THF anidro adicionou-rometano* as fases foram descorada com carvão vegetal; filtrada e concentrada até se obter um resíduo* o gua1 foi cristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obter—se 28*2 g do composto em epígrafe* p.f. 271,5— -277°C. EXEMPLO 3a

J !e 34,8 g do 0 ster de t iop i r i d i lo em se, a -65 °c i 1 A ' 30 m 1 de um soluç 2 M hex i1- magné si O durante um per io dO de -70°C du Γ a nte 60 minu S S o 1 y ção °C dur ant 0 60 i minutos. A Πί x s tur a foi ometan O Θ ; em 1OS ; go g O 4 ·*·. '-•C! , s de di I ui Ç Θ. o com. 100 0 ml de ."4 *, '-J A U Ιο SSPSPc das e Θ. c amada ΟΓ gân i c a ί oi át^sfUa ϊ hidró X i d: o dia soo io 1 í\j ^ Λ w| !_J e '' de s ódi o. A solução or gân X C Í2*. foi 0 composto em epígrafe do Exemplo 3, foi também preparado pelo procedimento que se segue. 1avada sequenci a1mente A uma mistura de 150 g de 3—oxo—4—aza—5«—androst-1--eno-17fê-carboxilato de meti lo em 2800 .ml de fHF, foram adicionados, com agitação, a menos do gue 0°C de temperatura interna, 678 ml de uma solução 2 N em éter de cloreto de ciclo~hexi1-magnésio. A solução foi em seguida submetida a refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional arrefecida (menos do que 10°C> foi acidificada com solução de HC1 a 10% e extraída com diclorome-tano. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, - 19 -

soluçSo (MgSO ) *τ A recri· saturada Lo MaríL e evaporação dei talização a part -U,~t e solução saturada de NaC-1 . A xaram 163 g de c i c1o-hexi1-c eton is ds diclorometano/acetato de e secagem s bruta, i l o deu origem a 131 g do material puro.

269-270°C ía 1 c (. %) sj fcf l Ί 3,61 3,61 C *7**? 07 ff , ·-· l *7 *7 O *7 / í í C' / H 9,74 10, 13 EXEMPLO 4 ona

Exemp1^ η 3 com

J

Quando se repetiu o procedimento do ntes apropv •iados, foi obtido o c omposto 0 p f o£C—O·}q q e ^ Ca1c < %) Enconjtra N 3,66 O 70 c 7 0 OC f ·.,· ; 4.*.1 74,89 UI Π S, 60 9,54 pígrafe

178-4-( Cic 1 obu t i 1 c a r bon i 1 )~-4- -5»a~androst- -ona ^Uando afi r sps t· i u procedimento do Exemplo om reagentes apropriados; toi obtido o composto em epi^rats p.f. 288-283 * C.

Ca.lc (%) Encontrado (%) N 3,34 3,87 C 77; 71 70 ; 06 H 3,36 O iT *5 Λ

J

Claims (1)

1. >

   lã* - Processo para a preparação de um composto de fórmula; O p3 c

   R em que R é seleccionado entre hidrogénio5 metilo e etilo§ e R'~‘ é cicloalquilo de desde 4 até 8 átomos de carbono;

   caracterizado por se partir do éster esteroide de fórmul *

   fc! R " ' 17i3-<carbometoKi)~4-a2a-5cí-androstan"3”oria9 em que H' , R' se.D hidrogénio, o qual é submetido aos seguintes pas-soss <1) desidrogenação do referido material de partida para produzir o correspondente composto contendo uma dupla ligação na posição ír,2 do anel A, (2) conversão do substituinte J7—carbernetoKi no su.bstitu.inte 17β—aciloj e se desejado, (3) alquilação do anel A de azoto para introduzir os substituin— tes 4-metilo e 4—etilo no anel A» J terizado por se preparar? Í7|5~-(cicl obu t í 1 car bon í 1) -4-a z a-5a-and ros t-1 -en-d-ona s 17j3—(cic1open ti1carbon11)~4-aza“5a-and rost—1—en—3—bnaρ 17 β-< c i c1o—heκ i1c arbon i1)-4—az a-ba-androst—1—sn—3-ona; 17|5- < cic lo-hep ti 1 car bon i 1 > —4-aza-5«-andros t-1 -en-3-ona i 4*. Γ-. s *' \ 17β-< cic lo-octi Icarboni 1 )~4-·aza-S*S“androsi^t^jH£;^bna. 3â . - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por o sufcst-ituinte 4-hidrogênio ser substituído por um subst i tu i nte 4—me tilo. ordo com a Reivindicação 2, carac-17i3-C c i c 1 o-hex i 1 c ar bon i 1) -4-aza-5«- 4§.. — Processo de ; terizado por se preparar a -androst-1-en-S-ona. ca Método para o tratamento de situações hiperandro- génicas de acne vulgar is, seborreia, hirsutismo da fêmea, alope-cia androgénica, carcinoma prostàtico e hipertrofia prostática benigna, caracterizado por compreender a administração a um doente com viecessida.de de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a Reivindicação í, variando a gama de dosagem de desde 0,006 mg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Sã. ~ Método para a inibição de testosterona Sa-reduc — tase num doente com necessidade de tal tratamento de inibição, caracterizado por compreender a admnistração a tal doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a Rexvxndxcação 1, varxando a gama de dosa.gem de desde e 0,005 mg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. 9a. - Processo para a preparação uma composição farmacêutica para a inibição da testosterona 5a-reducta.se, carac ter i-zado por se misturar um suporte farmaceuticamente aceitável e ura* V !?- 4

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   simi\ ;>,-j qua.n ί· χ dade ierapeu t i c amente eriças de um composto preparado de acordo s ·' $ ^ ^ Λ ' ,*’ qs ρreτ srêiic.ia.';’ oe *5 a c om a Re ívindicacao í. r.i JU ΐϊί**3 L. x sboa f L‘6 de Outubro de 1990

   RUA VK3T0R CORDON, 10-A 3“ 1200 USBOA