PT95896B

PT95896B - Processo para a preparacao de uma composicao de libertacao retardada para tratamento de doencas periodonticas

Info

Publication number: PT95896B
Application number: PT95896A
Authority: PT
Inventors: Nalinkant Chunilal Damani
Original assignee: Dumex Alfarma A S
Priority date: 1989-11-17
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 1998-01-30
Also published as: DK0429224T3; DE69025270D1; CA2029050C; AU6667890A; FI98124B; ATE133858T1; DE69025270T2; IE904149A1; EP0671175A3; KR0156916B1; AU648761B2; US5262164A; EP0429224A1; FI905682L; PT95896A; EP0671175A2; GR3018933T3; IE72515B1; FI905682A0; CA2029050A1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DE LIBERTAÇÃO RE

TARDADA PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS PERIOD0NT1CAS .

15.ΐίΟ presente invento refere-se a um processo para a preparação de composições para o tratamento de doenças da zavidade oral, composições essas que são colocadas dentro cu smvolta da bolsa periodôntica, e utilizadas em seres humanos 2 animais inferiores que sofrem de tais doenças.

A doença periodôntica é, por exemplo, uma causa naior da perda de dentes pelos adultos. A perda de dentes devido a doença periodôntica é um problema significativo que se inicia na idade dos 35 anos, mas mesmo por volta des 15 anos calcula-se que cerca de 4 em cada 5 pessoas já têm gengivites e 4 em cada 10 tem periodôntites.

Embora uma boa*higiene oral, conforme se consegue por meio da limpeza dos dentes por meio da escovagem ccm um dentífrico de limpeza, possa ajudar a reduzir a incidência de doença periodôntica, não evita nem limita necessáriamente a sua ocorrência. Isto dá-se porque os micro-organismos contribuem tanto para o início ccmo para o progresso da doença periodôntica. Assim, a fim de se evitar ou tratar a doença periodôntica, esses micro-organismos devem ser suprimidos por qualquer outro meio para além da simples escovagem ir.ecânica dos dentes. Gcm e.ssa finalidade, têm sido feitas muitas inve£ tigações para se otferem dentífricos terapêuticos, preparações para lavagem da boca e processos para tratar a doença periodôntica, que sejam eficazes na supressão desses umicroorganismos.

I.

Desenvolvimentos recentes na técnica orientam-se para a administração do agente terapêutico directamente na bolsa periodôntica, nalguns casos numa formulação de libertação controlada. Gordon e al. descreveram o uso de uma fibra oca de polímero cheia de medicamento. (J.M. Goodson e al., ¹¹ Periodontal Tberapy by Local Delivery of Tetracycline¹¹, J.

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51in.Periodontal. 6,83 (1979), J.Lindhe e al., ''Local Tetracycline Delivery Using Hollow Fiber Devices in Periodontal Iherapy'', J. Clin.Periodontal. 6,141 (1979) e R.L. Dunn e d., ''Monolithic Fibers for Controlled Delivery of Tetracycline'', em Proc.Ninth Int.Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Ft. Lauderdale, FL. Julhc (1982). Este dispositivo é apertado em torno de um dente e empurrado cuida iosamente para baixo da margem da gengiva de forma que se ins tale na bolsa periodôntica e tem capacidade para administrar uma dose eficaz de 2,5 microgramas de tetraciclina por dia e por bolsa periodôntica durante um periodo prolongado de uma semana ou mais. Resultados semelhantes foram obtidos por Coventry e Newman (J.Coventry e H.N. Newman, ''Experimental Ise of a Siow Nelease Device Eroploying Chlorhexidine Gluconate in Areas of Acute Periodontal Inflammation'', J. Clin. Periodontal . 9,129 (1982) e Addy e al. (M.Addy e al., ¹¹ The’Deveio.

pment and in vitro Evaluation cf Ácrylic Strips and Dialysis Tubing for_ local Drug Delivery'', J. Periodontal 53,693 (1982() utilizando-se tiras acrílicas de 1 mm ou mais de comprimento, impregnadas com cloro-hexidina, tetraciclina ou metronidazola que foram inseridas no interior da bolsa periodôntica com pin ças. Uma tal tira, formada de etilcelulose impregnada com me tronidazola, é descrita por Loesche em U.S. Pater.teíff⁶ 4.568. 538 (Fevereiro 1986).· Outra tira, empregando um polímero solú vel em água com uma elasticidade e uma. viscosidade particulares, é descrita por Suzuki e al. na U.S. Patente N^g 4.569. 837^:.

Em adição às tentativas acima, a técnica anterior também descreve a utilização de composições semelhantes a pasta contende um antimicrobiano para ser inserido na bolsa periodôntica. Ver .Patente U.S. 4.650.665, 17 de Março de 1987 de K.ronenfehral et al., aqui incorporada por referência.

Materiais formadores de gel como a hidroxipropil metil celulose ou o poliol F-127 plurónico foram utilizados sem sucesso no passado. Verificou-se que, em vez de se usar

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/ tais materiais hidrófilos ou solúveis na água, propriedades físicas desejáveis, conveniência de colocação e duração da retenção pode também ser conseguida por meio da utilização de materiais que têm uma solubilidade limitada na água. 0 que é supreendente, no entanto, é que alguns desses materiais conseguem absorver água e sofrer um aumento da viscosidade, proporcionando uma característica muito desejável para tratar desordens da cavidade oral.

Verificou-se que composições empregando mono-ol£ ato de glicerol (mono-oleina) em gel, proporcionam uma colocação fácil no interior e em volta da bolsa periodÔntica e uma boa libertação do medicamento.

Quando um material como a mono-oleina é composto com um agente activo e colocado dentro ou em redor da bolsa periodÔntica, absorve água do corpo líquido que o rodeia e torna-se mais viscoso. Dado que a mono-oleina não é solúvel na água, proporciona uma duração prolongada da retenção no l£ cal do tratamento. 0 agente activo é libertado lentamente da composição, de uma forma controlada ao longo de um periodo prolongado.

É portanto um objecto do presente invento propor cionar composições de mono-oleina adequadas para o tratamento de doenças da cavidade oral.

- Constitui ainda um outro objecto do presente invento proporcionar tais composições que usam composições de mono-oleina que, adicionalmente, empregam um polímero.

Constitui ainda um outro objecto do presente invento proporcionar um processo para o tratamento da doença periodÔntica.

Todas as percentagens e proporções aqui utilizadas são em peso a menos que seja indicado outra coisa.

Todas as medidas são feitas a 25^SC salvo outra indicação.

presente invento refere-se a composições e pro cessos para o tratamento de doenças da cavidade oral por meio

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15.!íCV199íL;

da inserção das composições, dentro ou em volta da bolsa peri odôntica, de seres humanos e/ou animais inferiores. As composições compreendem monooleato e um agente que proporciona alívio das doenças da cavidade oral.

Os componentes essenciais, bem como os facultati vos, das composições do presente invento, são descritos abaixo .

Mono-oleina agente gelificador util para o presente invento é um ester mono-oleato de glicerol (mono-oleína). A mono-oleína é um artigo comercializado por C.P.Hall and Co., sob o nome CPH-362-N. Este agente pode facilmente ser formulado como medicamento activo e ser facilmente colocado dentro ou em volta da bolsa periodôntica.

A mono-oleína constitui a parte principal das composições do presente invento. A quantidade empregue é geralmente da ordem de 1% a cerca de 99%, preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 90%, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 80% .

Medicamento Activo

Os medicamentos utilizáveis nas presentes composições são variados e incluem qualquer agente que proporcione tratamento de doenças da cavidade oral. Alguns agentes terapêuticos que são acessíveis à administração por meio e são potencialmente válidos para o tratamento periodôntico, incluem (sem a eles se limitarem) agentes anti-microbianos/anti -bacterianos tais como iodo, sulfonamidas, mercuriais, bisbiguanidas ou fenolicos; antibióticos, tais como tetraciclina, neomicina, canamicina, metronidazol ou clindamicina; agentes anti-inflamatórios tais como a aspirina, naproxeno,Ibuprofeno, flurbiprofeno, indometacina, eugenol ou hidrocortisona; agentes imunosupressivos ou estimulatórios tais como metotrexato ou levamasola; agentes dessensibilizadores dentários e 4059

5JÍCV 1990„ .? Λ tais como cloreto de estrôncio ou fluoreto de sódio; agentes ocutadores de odores tais como óleo de hortelã pimenta ou cl£ rofila; reagentes imunes tais como imunoglobulina ou antigéni^ os; agentes anestésicos locais tais como lidocaína ou benzocaína; agentes nutritivos tais como amino-ácidos, gorduras es. senciais e vitamina C; anti-oxidantes tais como alfatocoferol e hidroxi tolueno butilado; agentes complexadores de lipopoli. sacárido tais como polimixina; ou peróxidos tais como peróxido de ureia. É reconhecido que em certas formas de tratamento combinações desses agentes no mesmo sistema de administração podem ser uteis para se obter um efeito óptimo. Assim, por exemplo, um agente anti-bacteriano e um agente anti-inflamatório podem ser combinados num único sistema de administração para proporcionar uma eficácia combinada.

medicamento activo é utilizado a um nível de entre cerca de 1% e cerca de 90%, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 50% das composições.

As composições podem ser organizadas de forma de. sejável para proporcionarem uma retenção sustentada e liberta ção lenta de um ou mais agentes activos no ponto de tratamento, por meio da variação das proporções dos componentes e da quantidade do produto aplicada no local de tratamento.

Componentes Facultativos

Além do medicamento activo, as composições do presente invento podem incluir uma grande variedade de componentes facultativos. Tais componentes incluem, sem a eles se limitarem, agentes tensio-activos, agentes controladores da viscosidade, agentes complexadores, anti-oxidantes, outros p£ limeros tais como carboximetil celulose, gomas tais como goma de guar, cêras/óleos tais como cera de castor, óleo de castor, glicerol, ftalato de dibutilo e di(2-etil-hexil ftalato) bem como muitas outras. Se utilizados, esses componentes facultativos compreendem entre cerca de 0,1% e cerca de 20%, preferi, velmente entre cerca de 0,5% e cerca de 5% da composição total

W-'J990

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0/

Ub taçoes do possíveis vento.

Os Exemplos seguintes descrevem melhor e demonstram as formas de realização preferidas dentro do escopo do presente invento. Os Exemplos apenas são fornecidos com finalidades de ilustração e não devem ser considerados como limipresente invento, uma vez que muitas variações - são sem afastamento do seu espírito e escopo.

EXEMPLO I

Segue-se uma composição exemplar do presente in% Peso

Cloridrato de Tetraciclina 49,9

Hidroxipropil Celulose 2,5

Mono-oleato de Glicerol 47,6

A composição acima pode ser preparada de diversas maneiras diferentes. Uma forma é como segue: 0 mono-oleato é aquecido até cerca de 50⁹C. A hidroxipropil celulose é depois acrescentada em forma de pó e dissolvida. 0 medicamento é adicionado e misturado até â uniformidade. A mistura é depois arrefecida e embalada.

As composições do presente invento são inseridas dentro ou em volta da bolsa periodôntica ou região gengival e são administradas sob a forma de uma geleia que assenta. A composição pode ser posta no interior ou em volta da bolsa de qualquer uma de várias formas, tais como por meio de uma seringa.

EXEMPLO II

Apresenta-se abaixo outra composição do presente in

vento.	% Pêso
Fosfato de Clindamicina	35
Hidroxipropil Celulose	5
Lecitina	25
Mono-oleato de Glicerol	30
Polietileno Glicol-400	5

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EXEMPLO ΙΙΊ

Abaixo apresenta-se ainda uma outra representativa do presente invento:

% Peso composição

Metronidazol 30

Hidroxipropil Celulose 2

Lecitina 15

Mono-oleato de Glicerol 53 uma composi-

Claims

REIVINDICAÇÕES

1-. - Processo para a preparação de cão adequada para inserção no interior ou na periferia da bql sa periodôntica de uir.s. pessoa ou animal inferior que sofra de doenças da cavidade cral, caracterizado por compreender mono-oleina e um medicamento activo.
2^ã. - Processo de acorde ccm a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de c pêso de concentração da mono-oleina ser de entre cerca de 1% a cerca de 99%.
3-. - Processo de acordo coir. a reivindicação 1 oi 2, caracterizado pelo facto de o medicamento activo ser selec__ cionadc do grupo constituído por agentes anti-inf lamatório , antimicrobianos, antibióticos, peróxidos, agentes anestésicos e vitaminas.
4^ã. - Processo de acordo coir. qualquer das reivin dicações 1-3, caracterizado pelo facto de o medicamento activo ser entre 1% a cerca de 90%.
5^ã. - Processo de acorde com as reivindicações 1-4, caracterizado pelo facto de a concentração do medicamen-: to ser de entre cerca de 5% a cerca de 50% e o activo ser seleccionado dc grupo tetraciclina de antibióticos.

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6â. - Processo de acordo com qualquer das rei vindicações 1-5, caracterizado pelo facto de a. referida composição, além disso, conter um polimero.
7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo facto de o polimero ser carboximetil celulose.
8â. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de ser incluido na composição um medicamento activo com mono-oleina.
9â. - Processo de acordo com a reivindicação

8, caracterizado pelo facto de a concentração de mono-oleina ser de entre cerca de 20% e cerca de 80%.
10%. - Processo de acordo com a reivindicação

9, caracterizado pelo facto de o medicamento activo ser selec cionado do grupo 'constituido por agentes antiinflamatõrios, antibióticos, antimicrobianos, peróxidos, agentes anestésicos vitaminas e suas misturas.

1 lã. - Processo de acordo com a reivindicação

10, caracterizado pelo facto de o medicamento activo ser seleccionado do grupo tetraciclina de antibióticos.
12ã. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a referida composição conter, adicionalmente, um polimero.
13ã. - Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo facto de o medicamento activo ser um agente anti-inflamatório.
14a. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o medicamento activo ser um composto bis-biguanida.