PT96177B

PT96177B - Processo para a preparacao de formulacoes para derramar, contendo por exemplo ll-f28249alfa-lambda,eficazes para o controlo de parasitas internos e externos de animais homotermicos

Info

Publication number: PT96177B
Application number: PT96177A
Authority: PT
Inventors: Irwin Boyden Wood; James Quinlan
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1989-12-15
Filing date: 1990-12-13
Publication date: 1998-04-30
Also published as: AU6813490A; DE69029899D1; HU908272D0; ZA9010087B; EP0432494A3; PT96177A; IE81105B1; HK1000003A1; AU634325B2; JPH03258704A; IL96387A; ATE148611T1; BR9006387A; JP2966530B2; GR3022496T3; AR247485A1; EP0432494A2; IE904509A1; HU206037B; CA2032233C

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO

O presente invento diz respeito a formulações para derramar não aquosas activas para o controlo de infecçSes e infestações parasitárias internas e externas de animais homotérmicos, As formulações para derramar do presente invento contêm como o ingrediente activo, um composto seleccionado a partir de LL~F28249cc~>, derivados 23-oxo íceto) e 23-imino dos compostos definidos colectivamente como LL-F2Q249, e moléculas de milbemicina e avermectina.

referido processo consiste em se proceder à dissolução ou dispersão do referido ingrediente activo numa mistura compreendendo: ía) de 5, de cerca de 2,0X p/v a Miristilico; de O p/v a quantidade suficiente para logicamente aceitável; ou

0X a 15% ρ/v de um solvente aromático; 8,9’/ p/v de propionato de éter F'PG-2 cerca de 15,0% p/v de polibutenos; e perfazer 100X p/v de um óleo farmacoíb) de até 15,0% ρ/v de polissorbato

e quantidade suficiente para perfazer ÍOôX p/v de butoxietoxietanol.

I

J )

Têm sido utilizadas formulações para derramar pela industria animal como um meio para administrar certos agentes antihslminticos e medicamentos veterinários a animais. Na prática, a formulação medicada é aplicada directamente à pele externa ou zona oculta do animal. Assim, alguns especialistas alargaram a expressão derramar de modo a incluir formulações que podem ser dispersas na água e aplicadas por mergulhos, banhos ou pulverizações. Contudo, na presente especificação, a expressão derramar não pretende incluir este tipo de aplicação. Pelo contrário, a formulação deste invento é uma formulação não aquosa que è aplicada com a ajuda de um dispositivo apropriado tal como uma taça para medição ou garrafa com seringa ou de um dispositivo para micropulverização automática que permite aplicação dirigida de uma pequena quantidade de formulação à pele do animal a ser tratado.

Embora um certo número de agentes antihelmínticos e de medicamentos veterinários tais como tetramisole, levamisole, triclorfon e fention, tenham sido preparados com êxito como composições para derramar, nem todos os medicamentos veterinários se prestam a essa formulação. Além disso, verificou-se que mesmo esses medicamentos que foram formuladas desse modo eram significativamente menos eficazes como formulações para derramar do que quando administrados por via oral ou parentèrica.

Para uma formulação bem sucedida sob uma forma derramável uma droga deve ser activa quando dissolvida, dispersa ou smulsifiçada num solvente apropriado que seja bem tolerado pela pele dos animais. A droga deve ser rápidamente adsorvível através da pele dos animais a a composição como um todo deve dispersar-se ou espalhar-se bem sobre o corpo dos animais e deve ser relativamente não pegajosa quando assim espalhada. Deve também ser reconhecido que cada droga tem as suas próprias propriedades químicas e físicas que requerem especial atenção e que limitam os tipos de solventes, diluentes, agentes de estabilização e outros agentes de formulação que podem ser utilizados na formulação dessa droga ou medicamento particular.

Constitui, assim, Um objectivo do presente invento proporcionar uma formulação para derramar não irritativa que seja eficaz para o controlo de insectos e de infecções e infestações parasitárias internas e externas dos animais domésticos e que fazem companhia.

Constitui também um objectivo do presente invento proporcionar uma formulação para derramar não aquosa eficaz que contenha, como o ingrediente activo, um antibiótico selecionado de entre LL-F2S249®, um derivado 23-oxo ou 23-imino de LL-F28249a->, uma molécula de milbemicina ou uma molécula de avermectina, que apresente uma excelente penetração das zonas ocultas ou pele dos animais, que se espalhe bem e rápidamente sobre α corpo do animal, que não tenha mau cheiro, que seja não irritativa e relativamente não pegajosa em relação â poeira, sujidade e corpos estranhos encontrados pelos animais tratados.

Constitui ainda um objectivo deste invento proporcionar um método para tratar, controlar, evitar ou. proteger animais quadrúpedes domésticos e que fazem companhia de infestação e infecção por insectos endo- e ectoparasitários helmintas, ácaros e artrópodes aplicando aos referidos animais uma formulação para derramar contendo uma quantidade endo- ou ectoparasitariamente eficaz contra helmintas, ácaros ou artrópodes, do antibiótico LL-F28249gí ou de um derivada 23-imino de LL-F28249ÍÍ.

presente invento relaciona-se com composições não aquosas para derramar e com o método para a sua utilização para o tratamento, controlo, prevenção e protecção de animais homotérmicos contra infestação e infecção por parasitas- internas e extrenas. Mais particularmente, este invento relaciona-se com composiçSes não aquosas para derramar contendo como o ingrediente activo uma quantidade endo- ou ectoparasitáriamente eficaz contra heim.intas, ácaros ou artrópode, de um composto seleccionado de entre compostos designados LL-F2B249a->, um derivado 23-oxo ou 23-imino de LL-F2B249u->, uma molécula de milbemicina ou uma molécula de avermectina.

Os compostos designados LL-F28249u-> são (colectivamente) produtos isolados do caldo de fermentação dos microorganismos Streptomyces evaneogriseus subespécie noncyanoqenus, depositadas em NRRL sob o número de acesso de depósito 15.773. 0 método para preparação de LL-F28249u é apresentado no requerimento da Patente dos E.U.A. Série No. 732.252, registado em 10 de Maio, 1985.

Os derivados 23-oxo (ceto) e 23-imino dos compostos LL-F28249zã-\, úteis nas formulações para derramar deste invento, são apresentados na Patente dos E.U.A. No. 4.916.154 publicada em 10 de Abril, 1990. Embora a Patente dos E.U.A. No. 4.916.154 indique que os derivados 23-oxo (ceto) e 23-imino de LL-F28249a-X podem ser administrados por derrame sobre a pele de um animal por meio de uma solução, ela apenas sugere que o composto activo pode ser dissolvido em dimetilsulfóxido,, propilene glicol, etc. ou numa combinação de solventes. Estas formulações podem não ser completamente satisfatórias visto a utilização de dimetilsulfóxido poder causar instabilidade dos derivados 23-Coxo) ou 23-imino de LL-F28249<7.-> e/ou deixar um cheiro desagradável no animal tratada. As composiçSes com propilene glicol têm teridencia para se apresentar pegajosas fixando poeira, sujidade e detritos do meio ambiente do animal.

As formulações para derramar deste invento têm as seguintes composições;

7. p/v

0,1-5,0

5,0-15,0

0-15,0

Composta ingrediente activo solvente aromático ÍKauri-butanol valor-92)

Propionato Éter Miristilo PPG-2 (para espalhar)

Polibuteno (número Peso Molecular médio varia entre 320 e 2300) (B)

QS para 10Θ7, ou

0,1-5,0

0-15,0

QS para 1ΘΘ7.

óleo mineral ou vegetal?

ingrediente activo

Polysorbate SO

Bu t o x i e t□xietaηo1

Estas composições podem ser preparadas dissolvendo, dispersando ou emulsifiçando cerca de 0,1% a 5,0% p/v do ingrediente activo, isto é um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em LL-F28249«->, um derivado 23-oxo ou. 23-imino do referido composto LL—F2S249a-X, uma molécula de milbemicina ou uma molécula ds avermectina, numa mistura consistindo essencialmente em 5,07. a 15,0% p/v de um solvente aromático tendo um valor

Kauri-butanol de v2, um ponto de anilina misturada entre 13,4*C e ±5,4*C e um 8,07» p/v de polibuteno

15,6*/15,Õ*C de 0,876-0,899; 2,07. a miristilo PPS-2; 07. a 15,07» p/v de peso molecular médio variando entre peso específico @ propionata de éter tendo um número de

320 e 2.300 e sendo a porção restante da mistura constituída por um óleo mineral ou vegetal farmacológicamente aceitável»

As composições para derramar do invento podem também ser preparadas dissolvendo, dispersando ou emulsifiçando cerca de 0,17 a 5,07 p/v de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em L.L-F28249«->:, um derivado 23-oxo ou 23-imino do referido antibiótica LL-F28249a-\, uma molécula de milbemicina e uma molécula de avermectina, em butoxietoxietanol. A mistura de até cerca de 15,07 p/v de Polysorbate 80 com a composição anteriormente indicada é facultativa»

Vantajosamente, as composições anteriores são bem toleradas pelos animais e não lesam a pele, zona oculta ou pelo dos animais. As formulações não produzem mau cheiro. Espalham-se bem e rápidamente· sobre o corpo do animal e verifica-se que o seu ingrediente activo é rápidamente absorvido através da zona oculta ou pele dos animais tratados.

Cs ingredientes activos preferidos úteis na preparação das composições deste invento têm as estruturas que se seguem: 23~í O-metiloxima) -F28249<s

e

F2824?.-a

As composições deste invento são altamente eficazes para a protecção ou tratamento dos animais domésticos e que fazem companhia, particularmente quadrúpedes tais como gado vacum, carneiros, cavalos, porcos, cabras, cães, gatos, etc., contra infecção e infestação por insectos endo- e ectoparasitários helmintas, nemátodos, ácaros e artrópodes.

A helmintiase é uma doença muito espalhada encontrada em muitos animais domésticos e que fazem companhia e responsável por perdas económicas importantes em todo o mundo. Entre os helmintas mais frequentemente encontrados encontra-se o grupo de vermes referidos como nemátodos. Qs nemátodos são encontrados no tracto intestinal, coração, pulmões, vasos sanguíneos e outros tecidos animais e constituem uma causa principal de anemia, perda de peso e má nutrição dos animais infectados. Causam lesões graves nas paredes e tecidos dos orgãos em que residem e, se não tratados, podem levar à morte dos animais infectados»

Os nemátodos mais habitualmente encontrados como agentes infecciosos dos animais incluem Haemonchus e Ostertagia geralmente encontradas no estomagos Cooperia, Oesphagostonum e Nematodirus geralmente encontrados no tracto intestinal e Dictyocaulus encontrado nos pulmões. 0 tratamento de animais para evitar a sua infestação pelos nemátodos anteriormente referidos ou para reduzir ou controlar a proliferação destes agentes infecciosos em animais constitui assim uma vantagem importante e desejável do presente invento.

Para além de controlar os helmintas e nemátodos, o presente invento também controla várias infestações endoparasitárias por artrópodes tais como infestações por larvas no gado vacum.

Verificou-se ainda que infestações por insectos actoparas! tários ácaros e artrópodes podem ser controladas, evitadas ou eliminadas aplicando aos referidos animais uma quantidade acaricidamente ou ectoparasitioidamente eficaz da composta LL-F28249 descrito anteriormente au de seu derivado au molécula de milbemicina ou avermectina. Isto pode ser conseguido aplicando a quantidade activa à pele, zona oculta e/ou pelo dos animais, usualmente sob a forma de uma composição formulada líquida numa quantidade suficiente para proporcionar ao animal tratado cerca de 0,1 mg a 5,0 mg de composto activo por kg do peso corporal do animal. Na prática verificou—se que geralmente 0,2 mg a 2,0 mg de LL-F28248« ou 23-ÍO-metilaxiffla}-F28249g é suficiente para controlar helmintas tais como Ostertagia circumcincta, Haemonchus contortus e Trichostronqylus colubriformis.

Verificou-se também que a composição para derramar apresentada, neste requerimento que contem, como o ingrediente activo, 23-(0-metiloxima>-F28249u, proporciona controlo excelente do Piolho que Morde, Damalina ovis. Além disso, verificou-se que esta formulação que contem 23-(0-metiloxima)F2824’?a é única pela sua capacidade para proporcionar us controlo superior da sarna Psoroptica nos animais, tais como gado vacum e carneiros.

□ presente invento é ainda delineado pelos exemplos indicados a seguir que são proporcionados a simples título ilustrativo e que não pretendem ser limitativos do invento.

EXEMPLO 1

Avaliação de Í5-(G-Metilcxima)-F28249a para controlo da

Sarna Psoroptica, Psoroptes ovis, no gado vacum

A formulação para derramar do presente ivento é preparada misturando entre sí 0,57 ρ/v de 23-(Q~metiloxima)-F28249a·; 107. p/v de um solvente aromático tendo (1) um ponto de anilina misturada de 15_?4‘^:'C (método do teste ASTM D 6115, (2) Kauri-butanol valor 92, (3) um peso específico ê 15,ó^c715,ó°C de 0,899, (4) viscosidade, CP ã 25 -’C 1,20 e (5) uma composição de massa aromáe C._O-1”Z§ 57. p/v do éster tica C^-87 p/v, emoliente propionato de éter ΡΡΒ-2-miristilo, (para .espalhar) ponto de fusão -5°C; e 84,57. p/v de óleo mineral ligeiro,

Γ -74V- Γ -157 ^Z^^ío’ ^Lii --·=

Vitelos com infestações adquiridas naturalmente de sarna Psoroptica são seleccionados ao acaso, pesados e etiquetados. Ds vitelos são então tratados derramando a formulação a testar na linha média do dorso dos animais a testar em volumes proporcionando 1Θ ml de formulação por 100 kg do peso corporal do animal ou 0,5 mg de ingrediente activo por peso do animal vivo em kg. Os vitelos tratados são colocados em cercados sendo-lhes proporcionado alimento e água ad 1 ibitum. Qs vitelos são inspeccionados nos dias 7 e 14 após o tratamento para pesquisar a presença de ácaros vivos da sarna psoroptica. Qs dados obtidos são referidos mais abaixo.

1-3

Quadro I

Avaliação da formulação 23~íQ-metilo>;ima)-F28249alfa para controlo da sarna. Psoroptica no qsdo vacum

Tratamento

Infestação Peso Vi- Dose To- Efeito Póstrat. Inicial^-*^- vo (kg) tal ml Dia7 Dia 14 formulação derramável 23-íO-meti1 ox ima) F28249alfa

4*4-4·

170 sarna num sem ácaro?

sítio pele saudável formulação derramável 23- í O-meti 1oxima)— F28249alfa ++

150 dois ácaros sem ácaros pele saudável formulação derramável 23- (O-meti 1oxima)F28249alfa

170 sem sem ácaros ácaros pele saudável controlo não tratado

150 sem alteração^u controlo não tratado

16© sem sem a1teração a1teração

Avaliação de infestação aternal

+++ = elevada ++ = moderada + = muito ligeira

Curada ^c Tratado com produto comercial para curar sarna para salvar animal.

EXEMPLO 2

Preparação de Formulações derramáveis contendo 23-(0Metiloxima)-F28249p para controlo de Nemátodos Gastrointestinais e do Piolho que Morde dos Carneiros

Para as avaliações referidas no exemplo 3, são preparadas as formulações que se seguem;

Cl) ía) 0,5% p/v; 23- CD-me ti lox ima) -F28249a, íb) 10,0% p/v solvente aromático peso esp. @

15,6°/15,6°8=0,899, ponto anilina misturado 15,4°C,

Kauri-butanol valor 92;

(c) 5,0% p/v propionato éter PPG-2-miristilo (para espalhar), (d) 84,5% óleo mineral ligeiro;

(2) Ca) Cb) (c)

0,2% p/v .23-(0-metiloxima)-F28249u,

10,0% p/v solvente aromático peso espec. @ 15,6°/15,ó°C=0,899, ponto de anilina misturado 15,4°C e Kauri-butanol valor 92,

5,0% p/v propionato éter PPG-2-miristilo, (d) 84,6% óleo mineral ligeiro;

(a) 0,5% p/v 23-(D-inet.iloxima)-F23249a, íb) 10,0% p/v solvente aromático peso espec.

@ 15,6^o/15_s5°C=0_?S99_? ponto anilina misturado 15,4*C e Kauri-butanol valor 92, íc) 5,0% ρ/v propionato éter PPS-2-miristilo, íd) 74,5% óleo mineral ligeiro;

íe) 10,0% p/v polibuteno viscosidade cinemática Η-19Θ0 a 99°C=4069-4382

Ponto luminoso taça aberta = 243*C Gravidade específica a 15,5*8 = 0,898-0,916 Número peso molecular médio = 2«300;

(agente promotor adesão e repulsão da. água) ía) 0,2% p/v 23-ÍO-metiloxima)-F28249.il, íb) 10,0% p/v solvente aromático peso espec.

s 15,6*/Í5,6*8=0,899, ponto de anilina misturado 15,4*C e Ka.uri-butanol valor 92, íc) 5,©% ρ/v propionato éter PPG-2-miristilo, (d) 74,3% óleo mineral ligeiro;

íe) 10,0% p/v polibuteno viscosidade cinemática a 99®C = 4069-4382

PontD luminoso taça aberta = 243*8 Gravidade específica a Í5,5*C = 0,898-0,916 Número peso molecular médio = 2.300;

ía)	0,5% p/v 23-ÍO-metiloxima)-F28249ci,
í b)	99,5% p/v butoxietoxietanol;
(a.)	0,2% p/v 23--(0-metiloxima)-F28249a,
íb)	99,3% ρ/v butoxietoxietanol;

ip*'’'·⁴ w· (75 (a) 0,5% p/v 23--(0-metiloxima5-F28249<x, (b) 10,0% p/v polysorbate 80 um surfactante não iónico-polioxietileno (2©) mono-oleato sorbitan; Cc5 89,5% butoxietoxietanol;

(8) (a) 0,2% p/v 23-(0-metiloxima5-F29249c, (b) 10,0% p/v polisorbato 80 um surfactante não iónico-polioxietileno (20) mono-oleato sarbitan;

(c) 89,8% butoxietoxietanol;

EXEMPLO 3

Avaliação de formulações derramáveis contendo 23-(Q-metiloxima)F28249a para controlo de nemátodos gastrointestinais nos carneiros

Administra-se a carneiros merinos infestações induzidas artificialmente de Dama1ina o vis o piolho que morde e infecções induzidas artificialmente de nemátodos gastrointestinais Pstertagia circumcincta, Haemonchus contortus e Trichostronqylus colubriformis. Os carneiros são então tosquiados, pesadas e colocados em cercados individuais. Os carneiros infectados são então tratados com a formulação seleccionada derramando a formulação pela linha média abaixo do dorso dos carneiros. As formulações são então aplicadas aos carneiros pesados numa quantidade suficiente para proporcionar de 0,2 a 1,0 mg/kg do peso corporal do animal vivo. Catorze dias após o tratamento, três carneiros de cada tratamento e o grupo de controlo são autopsiados e os nemátodos são recolhidos e contadas» Os dadas obtidos são referidos no Quadro 2 apresentado mais abaixo onde se pode verificar que todas as formulações são altamente eficazes contra os nemátodos do quarto estomago Ostertaqio circumcincta e Haemonchus contortus sm doses de 0,2 mg/kg e 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg quando derramadas ao longo da linha média dos dorsos de carneiros tosquiados. Pode também verificar-se que doses de 0,5 mg/kg a í mg/kg de 23-(0~metiloxima)-F2S249« proporcionadas nas formulações anteriormente referidas são eficazes para o controlo do verme da lesão falida (bankrupt) intestinal, T richostronqylus colubriformis. Nestes testes as contagens dos ovos caíram até próximo de zero após o tratamento e permaneceram nesses valores até ao fim do ensaio.

A partir do Quadro 3 mais abaixo, pode também concluir-se que as formulações derramáveis são altamente eficazes contra o piolho que morde, Dama1ina ovis. ao longo do período de ensaio de seis semanas.

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Contagem Média Aritmética de Vermes Adultos, 14 dias após o tra tamen ta

As contagens dos ovos dos vermes dos restantes carneiros foram acentuadamente reduzidas a partir dos níveis iniciais na ponto do tratamento no fim do período de ensaio de seis semanas.

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Claims

REIVIMSICACSES;

íâ. - Processo para a preparação de uma composição para derramar não aquosa para o combate das infestações e infecções por insectos endo- e ectoparasitários helmintas, ácaros e artrópodes, em animais domésticos de quinta e de companhia, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade insecticidamente eficaz para endo- ou ectoparasitas tais como helmintas, ácaros ou artrópodes, de um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em LL-F2B249<a-X, um derivado 23-oxo íceto) ou 23-imino ds LL-F28249ct-5t, uma molécula de milbemicina e uma molécula de avermectina., dissolvidos ou dispersos numa mistura compreendendo:

ía) de 5,ô% a 15% p/v de um solvente aromático tendo um ponto de anilina misto variando entre 13,4^o e 15,4°C, um valor Kauri-butanol ds 92 e um peso específico @ 15,ó’^:'/15,ó°C ou de

0,S75 a 0,899; de cerca, de 2,07. p/v a 8,9% p/v de propionato de éter PPS-2 Miristílico; de 0 p/v a cerca de 15,0% p/v de polibutenos tendo uma média simples de pesos moleculares variando entre 320 e 2.300 e um ponto de flash de taça aberta de Cleveland variando entre cerca de 154*C e 307*C; e quantidade suficiente para perfazer 100% p/v de um óleo farmacologicamente aceitável;

ou (b) de até 15,0% p/v de polissorbato 80 e quantidade suficiente para perfazer 100% p/v de butoxietoxietanol.
2ê„ - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o composto ser 23-(0-metiloxima)-F28249a.
3â« - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por o composto ser LL.-F28249«.

carac-
4â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se incluir ns referida composição 0,1% a 5,0% p/v de 23-CO-metiloxima)-F23249#; 5,0% a X5% p/v de solvente aromático? cerca de 2,0% a 8,0% p/v de propionato de éter PPG-2 Miristá. 1 ico; até 15,®% p/v de polihutenos e quantidade suficiente para perfazer 1®0% ρ/v de óleo mineral ou vegetal.
5ê„ - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se incluir na referida composição 0,1% a 5,θ% p/v de 23“C0-metiloxima)-F28249a? até 15,®% p/v de polissorbato 8® e quantidade suficiente para 1®®% p/v de butoxietoxietanol» óã. - Método para tratar infecções e infestações endoou ectoparasitárias por helmintas, ácaros ou artrópodes, em animais domésticos de quinta ou de companhia, caracterizada par se derramar sobre a pele do animal a ser tratada uma quantidade insecticidicamente eficaz contra endo- ou ectoparasitas como helmintas, ácaros ou artrópodes, de uma composição preparada de acordo com a Reivindicação 1»
7é. - Método de acordo com a reivindicação ó, caracterizado por os animais serem animais quadrúpedes domésticos de quinta ou de companhia e por a composição vertida sobre a pele dos referidos animais compreender 0,1% a 5,®% p/v de 23-(Q~metiloxima)-F2S249a, 5,®% a 15% de solvente aromático, 2,®% a S,®% de propionato de éter PP
8-2 Miristílico? até 15,®% p/v de polibutencs e quantidade suficiente para 1®®% ρ/v de um óleo mineral ou óleo vegetal farmacológicamenfce aceitável.

Sê. - Método de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por os animais serem animais quadrúpedes domésticos de quinta ou ds companhia e por a composição vertida sobre a pele dos referidos animais compreender ®,1% a 5,®% p/v de

23-(O-metiloxima)~F2S249a, até 1,5,0/. p/v de polissorbato SO e quantidade suficiente paira 100% de butoxietoxietanol.
9ã. - Método de acorda com a reivindicação 6, caracterizado por oe animais serem animais quadrúpedes domésticos de quinta ou. de companhia e por a composição vertida ser aplicada aos referidos animais numa quantidade suficiente para proporcionar aos referidos animais de 0,2 a 1,O mg do composto por kq do peso corporal do animal e por o composto . ser 23-(O-metiloxima >F2S249a.

101» - Método para tratar, controlar, evitar ou proteger animais quadrúpedes domésticos de quinta e ds companhia de infestação por sarna psoróptica, Psoroptes dvís, caracterizado por se derramar sobre a pele do animal a ser tratado uma composição derramável não aquosa contendo uma quantidade de 23-CD-metiloxima)F28249a suficiente para proporcionar ao referido animal tratado de cerca de 0,1 mg/kg a 5,0 mg/kg do peso corporal do animal da referida 23-(O-meti lo;-:inia)r2B24'?a.

Lisboa, 13 de Dezembro de 1990