PT96251A - Processo para a preparacao de imidazo{4,5-c}piridinas uteis como agentes anti-osteoporoticos - Google Patents

Description

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Trata ~>s de lu,í peoioo d? do pedido copendente U.S.S.N» 0' Dezembro* 1989« pedido de patente continuação-em-parte 07/454,= 556 registado em 21 de

Este invento relaciona-se coro 2~imida2oE4,5-c3piri-dinas, cora o processo para a sua preparação, cora composições farmacêuticas contendo as referidas i?nida2Q-E4,5-c 3piri dinas substituídas era 2 e cora a utilicação das referidas imidaso— entre a proauçao óssea e reabsorção óssea num animai. hospeaexra, incluindo o ser humano»

FUliDhrii.NTUtí DO INVENTO A osteoporose constitui uma perturbaç-lo esquelética que é evidenciada por ura aumento da incidência de fracturas resultante de uma diminuição da densidade óssea» Cora efeito, vão-se osso (fosfato de cálcio chamado .z ósseaiproteína principal chamada ie começar a ocorrer no ser humano geral, o processo è raais rápido era jue no homem« Contudo, após os 8Θ ;rencs entre os- sexos era relação è. incidência da osteoporose» No decurso de 1® a 2® anos de perda perdendo tanto o mineral do “hidroxiapatite” ) como a m atri “co1agénio“)«Esta SÍ ?. J. j, .; ·£ .¾ Q pOd' tão cedo como aos 3Θ anos. Em mu1neres pôsmenopa usicss Ou Q\ anos de idade não existe dife

ósse a pu dem existi r s CwíTias- tes aos raios X de cl ο τ o f" rn a ç -S i das. a f raqilidade dos ossos dade com a qual a p O C Ç -zk Q pr*Q A osteoporose é a causa mais comum daí idade acima dos 45 anos» iua.xs av ança- ,o 1B. faeili- ) 50 f rac tu ra« SiT l pSSO oas com umoora a causa osteoporose seja mal compreendida. pen=>S“-=>c= mus produção óssea e a c on íí nuaíitsn te CS ssea UIQl dO osso) n 0 uSsO m- í lono! o da vi da d© um a ni mal, Isto é it e no’ v w U 21 ϋ) □ s Q o ss o ve lho V- í"C e. O 3ntudc9 &ΕΪ! í an intai que * sorr BÍS C3 ssea © xcs de a fo rm aç-Mo òsse ã » sn tem-se um l.8líog : vai—se formamndo si-ss reabsorvendo QS DstsDpOfDSE q a

Um levantamento sobre este assunto indic.· Estados Unidas podem existir quinze a vinte milhões atingidas pela osteoporose EW, A» Peck (Chairman>, ΜΊΉ Oste-oporo-sis Consensus Conτersncs3 J, Am» rísd - Assoe», 1¾¾ 2525777—302 <1984)3, São indicados vários tipos de osteoporoses de acordo com condições especiais que se pensa serem causadorass senil (do envelhecimento) 5 pósmenopausica < perda de estrogenese na fêmea>| não utilização (imobilização crónica); esteroide (tratamento com esteroides prolongado tal como na artrite) §· hipercaIcêmia da doença maligna, A osteoporc a. que na de pessoa· "c a. i ϊ s tj $ íTí SS pude m-sn i resta r por a. mandi bula parece perder massa iusr ouir 0 0 ssQb hss- x iTs 5 a. doença periodontal envolvendo o desprendimento dos dentes adultos pode constituir um sinal precoce da osteoporose. D mecanismo da perda ds«*o8 e presentemente mal compre— Além disso, os presen Les métodos de tratamei i to São SíTi o sat.1 sfatórios-, Estes incluem agen tes- anabólicos. várias

Qt?Γ*S J. HSU drogas contendo fósforo, Vitamina D, sais de cálcio, fluoretos e calcitonina. A terapfutica de substituição do estrogénio tem constituída a. terapêutica de escolha para a osteoporose nas mulheres pósmen opausicas, A terapêutica física constitui um outro- métode :orren— temente utilizado oara tratar a

SstaQpOfuSS visco que

I X

idade, Ass xm* .peu.tica física sós, Con tudo * a ss com fractu- çq pode causar imobilização pode causar osteoporose em qualquer muitos médicos pensam que o exercício e a tera fracturas em doentes com osteoporose grave»

Outros- tratamentos incluem a administração de sal iluoreto tal como fluoreto tíe sódio que se verificou que promovia clínicamente o crescimento do osso? aparentemente por estimulação da síntese do colagénia, Contudo* verifica—se um efeito secundário constituído por crescimento ósseo irregular* pobremente calcificado. Um outro tratamento envolve a infusão de cálcio e de Vitamina D para se opor à deficiência de cálcio ou á má absorção de cálcio que ê sintomática nalguns doentes idosos. Nso existe, contudo* qualquer evidência de que uma maior ingestão de cálcio vá evitar a osteoporose ou vá aumentar a massa óssea em adultos. 0 método terapêutico mais prometedor para o tratamento da osteoporose consiste na administração de agentes que têm como finalidade modificar o equilíbrio entre a taxa de produção óssea e a taxa de reabsorção óssea de um modo tal que a relação entre a primeira e a segunda seja aumentada* tendo como resultado uma perda óssea nula. Depois d-as perdas ósseas- que ocorreram prévia— mente terem sido restauradas* -atinge-se um ponto estável em que a taxa de produção -óssea e a taxa de reabsorção são iguais. Essa modificação pode ser efectuada estimulando o mecanismo fisiológico de deposição óssea* isto é* formação do osso* ou retardando o mecanismo da reabsorção óssea* ou ambos. As drogas presentemente utilizadas nos estádios experimentais para a realícação destes objectivos incluem fosfonatos, calcitanina s mitramicina. Contu n tas tíssvantaqení do, todas estas droqas apr A mitramicina, um antibióticos apresenta activida.de anti-tumorai juntamsnts com actividade hipocslcèmíca, levando a uma redução do cálcio do soro que se pensa que por seu lado é indicativo de uma diminuição na taxa relativa de reabsorção óssea ~ isto á, reabsorção óssea relativa à produção óssea.,. Contudo, os efeitos secundárioss incluem toxicidade renal e hepática assim como náusea» De um modo semelhante, os fosfanatos orgânicos -apresentam efeitos secundários que incluem calcificação extra-esquelética, hipotensão e insuficiência renal» A calcitonina apresenta um problema imunológico porque deriva habitualmente de uma fonte não humana» Assim, nenhum dos agentes referidos an-teriomente se apresentam presentemente apropriados para utilização isolada no tratamento da ostsoporose. Iécmíca wêHsk

IBS A técnica anterior mais aproximada é a patente- Japonesa. Jé 3146-883—A e o requerimento da patente internacional WO 89/Θ3829; WO 89/Θ3Β3Θ e WO 89/03833»

BEsy|io_oo_I mm :q

Este invento relaciona—se com novos derivados imidazo— C4,5-cjpiridina substituídos em 2 úteis na inibição da reabsorção óssea e tendo a fórmula (I) ou o seu tautómero tendo a fórmula (Γ)

_ ^ ã *=i em que K', R^? R", R‘ e FC slo seleccionados xndependentemente de entre α grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 ã ò átomos de carbono, hidroKi 5 alquilo inferior o:<i contenda 1 a 6 átomos de carbono,, halogénio, trifluorometilo, trifluo-rometoKi? nitro, ciano, fsnoid, benziloxi, aminoacetilo, -SCO) —CH-j. ou quaisquer dois grupos adjacentes são reunidos para formarem mstilsnsdiaxi s m é © a 25 n é 1 a 3 s pé © a 2, B os seus sais e bidratos farmactuticamente aceitáveis»

Compostos preferidos do presente invento são os da 1 _o t Λ 5 fórmula, i I) em que F; 5 K"~, R" „ Fí ‘ s R slo se 1 sccicoados indepsn— dentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio., hidrosi, metoxij fluoro, cloro, metilo, trifluarometilo,, benziloxi ou quaisquer tícsis grupos adjacentes sao reunidos para formar metile-nsdicxi % mé©s2jjné i s 2, s os seus sais farmacSuticamente aceitávei s«

Os compostos do presente invento mais preferidos são indicados 2-CíC3-metoKitenil)mstil3sulfiníI3-lH-imida2oC4s5-c3piridinap

X 2--CC í3-íRstDxifenil >matil3tÍQ3“lH-“in\idssoC4,5~c jpiritíinas 2-C l (3-mstD;iif snil jsulfonil 3-ÍH“imidasDC4^5--c jpiridina; 2-C t(3,4—dielorofen i1)mstil3su1finiIJ---1H—imi d s ξ o l 4,, P-c 3 p iri d in 2-EZ (3~1< trifluorometil >ísní 1 imetil Usulfinil j-iH“imid32o£45dr-c3 ritíina? 2-C C (2-c 1 oro-ò-í 1 uoroísni 1 )metil 3sulfiniI j--ÍH“imIdazoE4 5 o-c 3 pi dina.j 2-E Z i fenil )meti 1 3sul f ini.1 j-lH-imidasaL4 „5-c Jpiridinaj 2 ·· C (2 - f sr s i 1 e t i 1) s u 1 f i π i 11 - í H - i ffl i d a s q C 4 s 5— c 3 p i r i d i n a h Ξ-ZZ(3-metoKifenil)etil3sulfinil3-iH--imidazoE4 f5-e 3 piriaina s 2—CC í2,4 =,ô-triníatiIfeni 1 >metil 3sulf inil 3~iH~iinitíasoE4,5—c3piri nas 2-C C <4-bromo”2-fluorofeni1)metil3sulfinil3-iH-iflsida2oE4,5-c3pi ri i iflS n 2~C Z E3- í f enilsnetcKi) f eni 1 jmetil 3sul f inil J-lH-isnidazoE^S—c Jpir xna? •C E (6—eloro—1 ,,· 3- bsn z od í ο κ o 1 - 5- i 1 )íReti 13 sul f ini 13—1H— i m i d a z o L 4 : jpiridina? 1 E C C4—me to κ i. f an i 1) íne t i 13 su 1 f i n i 13 — i H— i sn i d a z o C 4 ? 5—c. 3 ρ i r 1 d i n a s

_ ο _ 2~ C C < 3 ? 4 ? 5~ t r i ma t ο μ i f εη i 1 > ims t i 11 sul f i n i 13 -1H- i m i d a z o l 4,5~~c 3 p i r i d -ina ϊ 2-E í (3,4-dif luorofenil ){net.il 3sulf inil 3-lH-ifflidazoE4 ,,5-c3piridina ? 2-l C ( pentafluorofenil Jmetil 3 sul f inil j-iH-imidazot# 5í3-~c 3 pi ri d ina ; 2-E E < 3-meti1fεηi1> meti13su1f ini13-1H-imidazoE4.5—c3piridina; 2--í C < 4-t-butil fenil) me til 3 sul f inil 3 —!H-imidazoL45 b-c 3piridinap í E (lH-imida2oC4ç5-c3piridin-2“il)su 1 f ini 13meti 13ben:·:onitri 1 o; 2-EE í2-f luorofenil 3sulf inil 3-iH-iínidazaL 4, b-c 3 piridina; 2- E C C2-me to x i f en i 1) me t i 13 su 1 f i n i 13 -1H— i m i d a z o C 4„ b—c3piridinas 2-C E i3,íj-dimetoxifeni. 1 >mst.i 1 3sultini13“lH-ifflidazaC4s5-c 3piridinag 2-1Eí3-f enoκ i fen i1)meti13suIfinil3-iH-1 m i da z o E 4 sb-c 3piridinap cí 3 2- C C C 3~n i ira f en i 1 > me t i 13 su 1 f i η 113 - í H - i m i d a z o E 4,5 -c 3 p i r i d i n 6 2-EEí4-metoxi—3—meti 1fenil>metil3sulfinil3—1H—àmidazQC4?5—clpiri-d ina 5 2“EE(3-etoxifeni1)metil3sulfinil3-lH-imidazoE4 ?5—c3piridinaji M--E4-CílH-imidazoC455-c3piridin-2—ilsulfinilJmetil3fenil3acetami-dap E 8--( + ) j-ina 5 2-E Ε3—meto^ifenil )me-til 3sulf inil 3-1H—imidazaE4,5-c3pirid- 10 10

CR-C--)--2--1 l C3~meto>íifenil)meti 1 Jsalfini1 j-iH-imidacotés5-c Jpirití-inap 3~ C l C íH~isn.ida20L4?5~cjp-iridin--2-il )sulf inil 3metil3fenol ρ s os seus sais farmacititicamente aceitáveis»

Os sulfóí-íldos deste invento possuem um átomo de enKofre assimétrico e assim são formados como misturas racémicas» Deve ser compreendido que a definição de sulfónidos da Fórmula Cl) e (Ϊ ) abrange todos os estereoisómeros possíveis» enantiómeros R e S» tautómeros e suas misturas que possuem a actividade discutida mais abaiKO» Em particular, -abrangem modificações racémicas e quaisquer isómeros ópticos que possuam a actividade indicada»

Constitui um outro ofajectivo deste invento proporciona? um processo aperfeiçoado para a produção de ím1dazoL4„ 5—c 1 ρiri d i ~ nas substituídas em 2 de acordo com o Esquema de Eeacçao que ss seque»

i 1

bSQUEHA DE KbACCSO

**y « • *t ·ϋ sr R-, R ' M RW e m & X s Cl , Br, I . OU tpostos des te in forman do pr ima in .ridina íftí com sTfii dei ^ π ^ ππη em que Fr lííSr L. 3 μ £u~ sódio, 0 tratamento de (A) sm DHF com um equivalente de um agente <B> -alquilante apro-priadamente substituído, proporciona o correspondente derivado (C> sulfureta. Finalmente, a OKidaçaa de <C) com um equivalente de um agente de o>;idaçao tal como dióKido de selénio/peróKido de hidrogénio ou ácido m-c1oropero; i bsn zoico a uma temperatura reduzida prooorciona o suIíóKido tíes-ejado (I).

Constitui também um outro objactivo deste invento ρΓ-oporeionar um método em que um hospedeiro animal, incluindo o ser humana, sofrendo de asteaparase é tratada a fim de modificar o equilíbrio entre as taKas de deposição óssea e de reabsorção óssea no referido animal hospedeiro em que a relação entre a última e a primeira se encontra reduzida»

Ainda um outro objectivo deste invento consiste em proporcionar um processo para o tratamento de um animal hospedeiro a fim de evitar a deterioração da tecidos ósseos saudáveis e-Kistentes no referido animal hospedeiro, é possível que estes agentes podssam também ser úteis no tratamento da hipercalcemia das doenças malignas, doença de Paget, hiperparatiroidismo, imobilização, osteopenia induzida por glicocorticoides, s as artrites,

Constitui ainda um outro objectivo deste invento pjroporcionar um processo para o tratamento da doença psriodontal.

JSSEmsmJ3EI£UV^ DO.....INVgHTQ Οε compostos da fórmula (1) deste invento sso usados isoladamente ou era combinação com veículos farmacológicamente aceitáveis, cuja proporção é determinada pela solubilidade s natureza química do composto., via de administração escolhida, e prática médica padrão„ Por exemplo? são administrados oralmente sob a forma de cápsulas, comprimidos., suspensões ou soluções ou. por administração tópica oral ou podem ser injectados parentéri-cãíBente, As cápsulas e os comprimidos constituem o modo de ^ administração preferido. Para administração parentérica podem ser usados sob a forma de uma solução estéril contendo outros saiu-tos, por exemplo suficiente solução salina ou glucose para tornar a solução isoténica.

As composições das cápsulas e dos comprimidos contêm o ingrediente activo misturado com excipientes farmacêuticos não tóxicos conhecidos como sendo apropriados para a produção de cápsulas e comprimidos. Excipientes farmacêuticos apropriados são, por exemplo? amido? açúcar de leite? certos tipos de argila? etc, Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas de modo a atrasar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal proporcionando desse modo uma acção mantida durante um período msis longo,

As suspensões aquosas dos compostos da fórmula (I) contêm o ingrediente activo em mistura com um ou mais excipientes farmacêuticos não tóxicos conhecidos como sendo apropriados na produção de suspensões aquosas, Excipientes apropriados são? por exemplo? metilcelulose? alginato de sódio, goma acácia? lecitina? etc, As suspensões aquosas podem conter também um ou mais preservativos? um ou .mais agentes de coloração? ou ou mais agentes de aromaticação e um ou mais agentes edulcorantes. 14

Suspensões não aquosas podem ser formuladas fasenda a suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal, por exemplo parafina liquida, e a suspensão pode conter uai agente de espessa-mento, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Estas composições podem também conter um agente edulca-rante, agente de aromatizaçlo e sntioxidante, A dosagem dos compostos da fórmula <S> variarão com a forma de administração e com o composto particular escolhido. Além disso, variará com o hospedeira particular assim como com a sua idade, peso e condição do hospedeiro a ser tratado, assim como com a natureza e extensão dos sintomas. Geralmente, o tratamento é iniciado com doses pequenas substancialmente inferiores á dose óptima do composto. Em seguida, a dosagem é aumentada por meio de pequnos incrementos até se atingir nessas circunstancias o efeito óptimo, invento são mais desejévelmen concentração que irá geralmente

Em yeral, 0¾ compostos deste te administrados num nível de proporcionar resultados eficazes sem causarem quaisquer efeitos secundários prejudiciais. Por exemplo, a quantidade eficaz do composto para administração oral pode usualmente variar entre cerca de 2&Θ mg e 1.2ΘΘ mg/dia em doses únicas ou divididas embora, tal como foi anteriomente mencionado, possam ocorrer variações. Contudo, um nível de dosagem que varia entre cerca de 5ΘΘ mg e 9€*@ mg/dia em doses únicas ou divididas é utilizado mais desejávelmente para administração oral a fim de conseguir resultados eficazes.

Os exemplos que se seguem são proporcionados para ilustrar os métodos de preparação e de teste dos compostos do presente invento, Estes exemplos não pretendem ser considerados, de nenhum modo, como limitações do âmbito do presente invento. As temperaturas expressas nestes exemplos são em graus centígrados. 15 EXEMPLO 1 2-Mercapto— 1H-lmida ξρ í 45~c 3 giririina g <©,23 fflDl) ds 3,4-diaminopiridina em 750 ml d® etanol contendo 5© ml <63,2 g, ®,83 mol) ds riissul-fureta ds carbono foi aquecida sob refluxo durante 5 horas» A mistura da rsacçao foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente e o precipitado ds cor beiqs que se formou foi recolhido por filtração s deixado escar ao ar durante a noite» 0 rendimento do produto foi de 33,5 g, p»f»>32©°C»

Ref« 8»Es» Barlin, J» Chem» soc (B) 2'db <1966) EXEMPLO 2 mol) de 2 Γ* 0 3. C Ç zi O ÍDI solvente fo mef^C r. agite reme pto—1H—i mida 2oí4»b-c 3 pi r id i na. A ;da durante 1/2 hora á temperatura fvido num evaporador rotativo s adie mistura ambiente ionou,—se da 0 ^_ ÍU 3-rÍetoxif enil! Uiietil 3 LxuJ — 1H—j Lmida 20L4 »b- c 3 piridina A uma s-olução c on ten do 3,45 g i © , 15 g atom) de sódio dissolv IdO em 8®© ml de iTífc: lcU 1Q X 1 Ut* é.Ui adie ionados v? í-.s n Í C‘; i e IS ww U l v e i w ao X OSíl & .21D \ r H 4V U»{ rr , 15 mi s t ura Cl"w: re-sc çãO foi ambis nte c Fí mis tura da e 1 = 80® ml de S.Q υ.·ίδ e num Κλ n ha de gelo» 0 resíduo 456 ml de BMP» Cloreto de 3-metox mol) foi então -adicionada qata a qota e a agitada durante a noite à temperatura reacção foi vertida para aproximadameni deixada arrefecer durante várias horas obtendo-se 28,3 etilo deu origem f» 133-136°C) ft g» A recris- cs. X if i d i—í d obtida por produto foi removido por filtração talisação a partir de acetato de produto» Uma amostra analítica <p» recristalisação a partir de etanol» 16

alc. para C, _N-,OS! i. *T iO c. 61 9 V / § H 5 4,33? N, 15,49 c. 61 Pt · U 5 íi-i Π 5 4,81? N, 15,48 ;t_0 ♦1y nnai Encontrados: •EE (3-MstoKifenil)metil isulf inil 3-iH-imidazQE4,5~c]oiridina 2-1íC3-M01οκ i fsníI> met i1J t io 3 ~ i H-i mi da zo C 4 , 5-c 3 pir idi πa <9,88 q mui ΓΟΧ d X i5u. em

Ftji preparada uma — r~ 11 ução de oxida çtto dissolvendo mol> de dióxido de sei á?n io em 156 m1 de metanol C CuTi >eguindo-se adição de 4 = Θ7 g < Θ, €í3è mol) de 36% de ml de a, H SO luç ao oe 0 Midação ira amb ien te e foi ad icionada go ta a A mis tur a da. rs â Cl So foi ag i tada lo que se for cnou fax recolhi do num Í0 petr Λ I α da ndo ori qsm a 4, íl 0 Ow g de ;a <p = f s 1 76—1 79 °C • % foi obti da ΡΟΓ :anol, c. 58, 42? H, 4 = 5è ? N 14,62 c. 58, átL”/ a “T 5 H, 4,53 5 u , 14,62 = gota à solução da sul fureto. 1 11 j!“i7· ^17 -

2. -J1 I O

Encontrados fc.Xfc.MPLU 4 2~E £3"Metoxif eni 1) meti 1 3su 1 f oni 13 — 1H— i(nida?.oC4»5—cloiridina A uma solução de 2,3o g (&,669 mol) de 2—EL í3"-metaxife·-n i1> me 11131 i o 3-1H-imiclazoE4,5~c3piridina em 1 66 ml de cloreto de meti leno adicionou—ss gota a gota, e com agitação? uma. solução contendo 4,2 g <0S02 mol) de ácido m—cloroperoxibenzoico em 2.ΘΘ ml de cloreto de me ti leno., A mistura da reacção foi agitada à temperatura, ambiente durante quatro dias» D precipitado <1=52 q>

que se formou foi recolhido e lavado com sol Lição ds bicarbonato de sódio a 1 Θα, Foi obtida uma amostra analítica (ρ „ f2@@-2@3°C> por recristalização a partir do etanol*

Anal , Cale» para C^Ht ^N^O^Ss C, 55?435 H, 4,32; N, 13,S5 Encontradoss C, 55,665 H, 4,33; N, 13,98„ EXB1PL0.3 5ççL£ i gl-^of^ÃI jme. tJJ J_, tÃgi Hr im j^gl.4,3 5-- cipiridina A uma solução de @,34 g Í@,@Í5 g atam> de sódio em 7@ ml de metanol adicionaram-se 2,® g <@,@13 mol) de 2-mercapto-íH-—ifflidazoC4,5~c3piridina, A mistura da. reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2© minutos s foi evaporada até à secura, num evaporador rorarivo» Ao resíduo adicionaram—se 4€? ml de DMF seguindo-se a adição gota a gota de 2,54 g <@,@13 mol) ds íS,3,4-triclorotolueno em 3 ml ds DMF» A mistura da. reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sendo então vertida para 4@@ ml ds água arrefecida, A mistura da reacção foi SKtraida com clorofórmio <3 x 15@ ml). As fases orgânicas foram combinadas e sscas sobre sulfata ds magnésio, A solução foi filtrada s o filtrado foi evaporado até à secura num evaporador rotativo. Obtiveram—se 2,66 g de produto» Foi obtida uma amostra analítica <p,f» 19@—193°C) por recristalização a partir de aceionitrilo,

Anal» Caic, para C^H^ClgN^Ss C, 5®„34S Η, 2,92p N, Í3,55 Encontradoss C, 5@„4i ;; Η, 2,72| N, 13,46, 18 - EXEMPLO ò 2 - [ Π 5 n 4 - Ώ i c 1 o r o f en i 1) me t i 13 su i f í n i 13 - í H- i m i d a z ο ϊ 4,5- c 3 p i r i d i n a :3piridi· C C (3,4-Diclorofeni1 jmetil 3 tioi-lH-imidazoC#. na (1s 3 q i 0,,0042 mol) foi disso! vida em 26 ml de metanol com ϊ ί- tlrí a noite» 0 produto 1 1. a UJÓ Uma amostra ansIítxca. Q · f . aquecimento. Uma solução oxidante consistindo em Θ,48 g (0,ΘΘ42 mol) de diôKldo de selénio e €' , 4B g (0,0042 mol) de peróKido de hidrogénio a 3β% e δr,5 ml de água em 9 ml ds metanol foi adicionada gota a gota á solução de su1fureto„ A solução da reaccSo foi agitada á temperatura ambiente di g> foi recolhido por filtraçSí 198-201°CS foi obtida por recristalização a partir do stanol

Anal» Cale. para C^HçCl^OSs C, 47, b-71 H 2,78? M, 12,66 En con t r ados s l_-. ^ · 3 o / p h ij 2,77? M,

fc.XbMPLO Ξ- L E [ 3- < Tr i f 1 uoromet: jmet i13tioj—1H—imidasof4 , o—c3piridina uc:ao Cití ÍÔ r- 1 3 ‘3 (0 , 0065 g atum) de sádio em •io .onou- -se i 5 & 3 <05 €«566 mal> ds 2-mercapto- ÍH- dina. .· t Após agita Cão durante 15 minutos á temperatura ambiente, o metanol foi removido num evaporador rotativo. 0 resíduo foi dissolvido em 20 ml de DMF e 1,28 g (©,0066 mol) de a -c 1 oro-α,a,a-trifluoro-m-K.ilsno em 2 ml de DMF foram adicionados gota a gota à solução da reacção» A mistura da reacção foi agitada á temperatura ambiente durante a noite sendo então vertida ‘para 150 ml de égua gelada. 0 produto que cristalizou foi recolhido e consistia em 1,61 a. Foi obtida uma amostra

ana 1 £ tica í p« f . 148-15Q°C) poi' acetonatrilo.

An a 1. Cale. para C.,,, r-L ... F-JM..S s C„ H le o o

En con t rados s C,

EXEMPLO recristaliaaçlo a partir de 54,36? H, 3,26? W, •f T ertQ X ·*-* Sf tmf * 54,45? H, 3,21? H, 1 3 ,i 5%? r. 8 2-E[E3-(Tr i f1uorametil)fenil3meti1j-suIfinil 1 H-imidasoC 4=, o--c j pirid ina 2-E E E3-(Trifluorometil>fenilImetii3tio3-lB-imidaso£4,5--clpiridina C@,91 g, 0,0029 moí > foi dissolvida em 1Q ml de stanol. Foi preparada uma solução oxidante dissolvendo 0.32 g (@,0029 mal) de dióxido de selénia em 1.7 ml de stana 1 por aquecimento e adicionando 0,33 g <0,0029 mal) de peróxido de hidrogénio a 30% e 0,25 ml de água. A solução ax.ida.nte foi adicionada gota a gota à solução de sulfureto e a mistura da reacção foi agitada durante a noite â temperatura, ambiente, Adicionou-se água <20 ml) à mistura da reacção a qual foi então extraída com clorofórmio <3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfata de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura» Obteve--se 0,65 g de resíduo, A purificação por HPLC deu. origem a um produto que por recristalisaçSo a partir do etanol tinha um p.f.

Aricd,, Ualc. para C, ., Η, ΛΡ-.Οϋ;; C i I *C-

Encontradoss 5i?ó9; Fu S, 1€H N» 12S92 =*1 U *T K| 19 p/l ~ * r- w r. Π ç *· B V .* £ l4 JJ -t a- « :_· .1 ( ·>- -.

CJ

EXEHPL 2- (I Γ. {2-L-ioro-6-f luorof sni 1) me t i 13 tíol—Íf4“imidasoE4 »b~c Jpiridin-a A uma solução ds ©534 g <ΘP@15 g atom) da sódio em 7© ml de etanol adicianaram-se 25© g í©,© 13 mol) de 2-mercaptc- 1H--imidazoC4r,5~cI]piridina» Após agitação à temperatura ambiente durante 25 minutos, a mistura da reacçlo foi evaporada até à secura nu® evaparador rotativo» Adicionaram-se ao residuo 4© mi de DMF. À solução resultante adicionaram-se gota a gota 2,33 g í ©,©13 mol) de cloreto de 2-cloro-ò—fluorobensila em 3 ml de DMF, A mistura da reacç-lo foi agitada durante a noite â temperatura ambiente sendo então vertida para 4ΘΘ ml de água arrefecida, 0 precipitado que se formou foi recolhido por filtração obtendo-se 3,11 g. Foi obtida uma amostra analitica (p„f. 224-226°G) par recristalizaeao a partir do etanol.

Anal» Cale» para C,1 FN_»3? C, 3-3,15? ri» 3»©vs N , 14,3© í ,Λ *·? .**» ' ......

Encontrados s í*’1 CT"? "líO a [J T 3 K] Ί T i»í* w st ‘«JO q .ib. / q ! 3 q ·„! e ç h! q S. ·-»* q t EXEMPLO i© Ξ-C C < 2-L-1 αrο-ò-f 1 uorof eni 1) meti 3. jsuIfinilj· lri-imidasoE4,5—eloiridina 2-C C C 2-C1oro-é-fluoro feni1)me ti1j ti o1-iH—imidaso C4,5-e 3 -piridina (2,6 g, ©„ΘΘ89 mol) foi dissolvida em 14Θ ml de metanol contendo 2© ml de acetato de etilo» Foi preparada uma solução oxidante aquecendo Q'-y q {©,0©8v mol) de d ΐ ώ κ .1 d o de selénio em 4© ml de metanol e tóCJ icio-nando 1 »©J. g < © 5 €>€589 mo 1) de pe ré κ i d o de hidrogénio a 3©% e ©65 ml de água» A solução oKidsnte foi adicionada gota a uy ta com agitação à solução de sulfureto» 21 A ambiente.

HproKimaaamente 1/z

tada tíU: ran te a i noite a tempe ra1 lura 1 /2 do so I v :en t' e foi removid o num rur ca d ã reac ;çlo foi arrefecid a CGilÈ te foi recol hidi o obtendo-se 1, 08 Q * r" 1 Γ.Λ i

Obteve-se uma amostra analítica, p.f» 180-ia3°X, por zacao a partir de etanol

Anal π Calvc« par· Encontrados s -—> u í*m r-i i j—.j- u^ -rlinUini^bí: J. Ò - C 5 30 5 4 í 5 H 5 C 5 5Θ 5 45 5 H 5 3.Θ1 s 1 Õ 7t UÒ PXEHPLD lí :C(Fenil)roetil3tio3-'1H- i mi da zal 4»3-c J pi r i d i n a A uma solução de 1 , 26 g i 6, ©55 g a tom) de sódio em 300 ml de metanol adicionaram-se 7,56 g <β?€?5 mol) de 2—mercapto-iH-—imidazoE455—cipiritíina. com agitaçSo» Após 20 minutos5 a mistura Ú<A i fâL^áO foi evaporada até à secura uu«s evapurador i rotativa» Ad icionou—s e ao resíduo d imeti1 formamida (200 ml), à soluçSio resultante foram a d i c i o n a d os g o ta a gota 6,33 g (0305 mol) de da 1 rea c ç a ο Ψ oi x tada durantí Ή do en tao vertic íb. para i»5ô0 m por itrscc&o e obteve- —se 8,5 âgu.a. 0 produto foi removido por tiitraçso e obteve—se v,b q p.f» 175-1/7°r U produto foi triturado com acetato de etilo quente e f i11 rado d e novo» ubteve-se 8,11 g do produto. p.f 175~ί77ΰ0, , Uma porção recristalisada a partir de acetato de stil deu origem à amostra analítica (p.f. 175—177*0: η I.M 7:¾ = w j| »_J*T tt / V - M 4 S'Q 3 í 5 aj **T r. vi .· ς N, 17,41 C, Ó4.55» H, 4»62 5 N, 17,12

Anal» Cale» oara C»-»H,N-»S?

X»—* i X

Encon trados s EXEMPLO 12

2-C t (Fenil >meiil 3sulf iniI3—IH-imidazo : 3 piridina A uma solução arrefecida <S-D°C) de 3,3 g <@,@14 mol) de 2—C £ ( fenil)meti 1 3 iio3-íH—imidasor4, 5—c Ϊpiridina clorofórmio e 5 ml de metanol adiei solução contendo 2,78 g (@,014 mol) de ácido m-c 1 orope ro κ i ben η o i -ccs em Qtí ml de clorofórmio» A mistura da reacçâo · foi então agitada è temperatura ambiente durante 45 minutos- AproKimadamen— te metade do clorofórmio foi removida num evaporsdor rotativo e a 3piridins ©íTi ml QP ou—se go ta S QO ta uma mistui· a da reacçàc toi sn tso ver lxoõ para mx oe eiei* mistura da reacçSo ιοί arre iecida loi» gelo- u precipitado qus se formou foi recolhhido e obtiveram-se is78 q = do e foi seco ao ar durante & noite- 01 produto- Obteve-se uma amostra analítica recristalisaçlto a partir do etanol-

.p- T fi í produto foi a IfcJX- tii t r~a~“’ se 1 - 39 q do 90— j 93 c.Q \ por

Encontrados π

Cf V r. õS 3 HP 4 r; õ 1 η Im 3 6®_ 39 % H, 4 317§ N 3 d /2 _ *7 EXEMPLO 13 ilet.il) tio3-IH-imidazot4-Q~c3piridina metanol adicionou-se í i rí r~- r~ 0_ 4 **? — i / g (@,@@74 g) de Sod io em 35 ml de J·. ?·:? Γι 0066 mol) de -me rcap ifcO- ÍH- imida ao itar a reacç ão dur ante 25 mi nu tos a S-t ‘,i r a da reacç ãd fo i ev apo rad a até jh :iv o a Adiciona ram —se ao f gc. ídu 0 2Θ ml . 4" Λ ; ! !*** adi cionaram -se go ta a g ota i *·7**7 y :il > ben zeno em 3 ml de D fMF - A «RÍS t! ura

da rsaeção foi agitad a duran ts a noite à tempera tura a.i sendo então vertida pa rs i0ô li* 1 de água arrefecida. Obteve- g de produto. Foi prep •arada u ima amostra analítica < ώ „ f, 16 por recristalieaçSo a partir do bcanal^ Anal, Cale, para C,,H, m- x -çN-^S 5 i-· 5 65,85 ρ Η „ S?i3p N, 16,,-46 Encon tra.dos 5 C-5 66,Θ4 5 H» 5,23 f N, 16, <36, EXEMPLO λ4 2-E ί 2-Feni 1 eti 1)sul.f iπil j—iH-imidasoC4,5-c 1piridina 2-l (2-FeniIetil> tÍQj-ÍH~imidâ5:Q![455-e3píridina (2.,4 g, moí) foi dissolvida em 12€? ml ds clorofórmio com aquaci-mento. A solução da reacçSo foi arrefecida num banho de gelo a 0,0094 íiío 1) foi Φ—5°C„ Acido m—clorDDeroKibsnzoico (1,91 adicionado f rsecionadaments,-. ft mistura da reacçSo foi então agitada, à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou.—se bicarbonato de sódio aquoso a 10% e a camada orgânica foi separa da e seca sobre sulfato de magnésio, Após filtracSo.

O filtrada foi a v a ρ i-i r s d o scé? ní α i ’ a. ο 0 ncim 0 v ci α o r s d lj r rcjfainxvQtt moxcxoiêlj>u —& ao oori ito de turvaçaa 0 a mistura da rnzi } D* Obti· v‘*0raoi*~3£ '-'j n t/ó q de cri ie cristais formados» toi obtida uma amostra analítica, p,f, 171-174^0, por recristal isac-ão % trirpi-rfsiim C, 61,97 ρ 71 π, 4 RX* η· ? o*-.1 ? N, 15 3 49 c, /¾ 1 7X b '3* 3 * *-? 3 u 5 J ς 4 RI = N, 15,09

Anal, Cale« o-ara C^ Encontrados;

L X hMPLO 1O Jâ: -ΤοIusnsssu1fanata

Uma solução ds SÓ ml de piridina foi s. 12,5 g ΐ0,082 mol) de piridina a uma temperatu mo1> de p—tosiIc1oreto em «t QOtLtã a uma solução de . fsnstí1 ico sm 12J® ml de foi então deinada a agitar à temperatura ambiente: durante 2 horas. A piridina foi removida num evaporador rotativo. Adicionou-se água \ í. ΘΘ ml) ao resíduo. A solução aquosa foi então extraida com clorofórmio í3k1@® ml). As camadas de clorofórmio combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado foi levado até à secura num evaporador rotativo. 0 óleo residual foi purificado por HPLC e usado directamente no passo EXEMPLO 16 ·€ £ (3-Heto?iifenil ?et.il 3 tloj-lH-imidasoC#,5~c3oiridi.na A uma solução de ® ,81 g (®,035 g atom) de sódio em 17© ml de metanol adicionaram-se 4„83 g C®5 Θ32 mol) de 2-mercapto-lH--imidasoC4j,5-'c3piridina. Após agitação durante 25 minutos, o metanol foi removido num evaporador rotativa e adicionou-se ao resíduo 1ΘΘ ml de BMP. D resíduo dissolveu-se após aquecimento durante alguns minutos» A mistura da reacção foi deitada arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou—se lentamente gota a gota 3-metoxifenetanol, éster p-toluenessulfonato em 5 ml de DMF. DeiKou-se a mistura da reacção a agitar á temperatura ambiente durante a noite sendo vertida para 72o ml de égua arrefecida. A mistura da reacção foi extraída com clorofórmio (3 % 2&Θ ml), A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfqto de magnésio, filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura num evaporador rotativo» Obtiveram-se 12,6 g directamente no passo seguinte» - U w produto crú o qual foi usado

EX

EMPLQ 1.7 Γ í εο£4,5-0 jpirxtíxna í C (ò-rlstoxif eni 1 )etil 3 tioi-ÍH~imidasoL4^o—clpiritíirra (4,0 α, Θ»014 mo!)

: UJ dissolvidi em ml de clorofórmio arrefecida num banho de gelo a €>~5°C« .Acido m-cloroperoxibensoica (3,13 çij, Θ»ΘΊ5 mol) foi adicionado fraccionadamente è mistura da reacção. Após 45 minutos, adicionou-se solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio» A camada orgânica foi removida e seca sobre :iltrada a evaporada sulfato de magnésio, evaporador rotativo» 0 produto HPLC deu origem a 2,3 g do produto crú, p.f, até à secura, num quando submetido a J. ivJ i .do U-»

Anal» Uslc» para En c on t r a d os s ,3C, o9,7Ss Η, ο,θ2ρ N, 13·»94 C, 59,47s B, 4,845 N, 13,71, EXEMPLO 18 2- Γ. í (2,4, &—Trimetii f e-nil );ne til 3 tio 3-1H— i mi d az o L 4, na

A síntese deste composto realizou-se do mesmo modo que -n no Exemplo li usando cloreto de α^-cloroisodureno, p.f, Íd0--Íd3°C

Anal» Cadc» Encontradoss ______ r4i fHi7N7; patra utio 17 o > 4 H.-.U i 14,59 L·, u a: 14 , ò> i

-U ι ’ í 1 {2«4,6- l- riaetilfenil )nistll 3 su Ifinii 3-1R- i m i d a zoC4 g5-c3pir na no L>; enrolo 1©, deste p. f = 214-2 omposxo rsaixzou-217°C, ,'pUu' mesmo modo ous 64 ; 14¾ H.= Zif72%. N , 1 4 , 0- Ò4 ? 0t? ;; H 5 5 66 % Ν; 13,9:

Anal.·. Cal Cr. par Encontradoss b.XEMh;LO20 2“ L l (4—Bfuhi

1 u urofsi s i 1) msti!3t 3.0 3 — 1H i mi dazoE 4,o—c 3 di rid ina A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo que no Exemple 204-2*6*C= 11 usando clor de 4-oromD-2-Tí uarobsnzx1o , p, t

Anal, Cale, para Cj^HçBrFR^S En c on t r ad os s Γ* 46?1/ρ t 5 n 5 2,68? N, 12,42 r W J 45,99? H, 2,81 S N, 12,4ò, EXEMPLO 21 2-CC(4—Bromo—2—f1usrofsni1)meti13sulf ini1j — 1H-1 m x d a z ο Ϊ 4 q O—c 3 ρ i r 1. d i n a A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo que na Exemplo 1Θ, p,f, 2Θ8-212°0 Cdec,),

Anal» Cale» para C1 ^HjjBrFN^Oí Encontrados s

EXEMPLO 2-C l L 3- (Fsn i. 1 os to i ) f sni 1 3raet.il 3 tio3-íH- imidazoE4,5~c 3piridina no Εκοίϊ,ρίο lo 4 5"H_-» A síntese deste composto realisou-se do mesmo modo que i 1 usando cloreto de 3—bens 11 ok.1 fc-enz.11 o, p»f» 161 —

Anal» Cale» para C^H.-tN^USs c, 69,14i Η, 4,93ε N, 12,09 En c on t r ad os s Γ' W Jt 6B =9Θp H„ 4,93ρ N, 11 sgQ κ L.u 5—[ [ [3— (Fsni 1 raetoκi ) teni 13meti 13su 1 f ini 1 3—íH~ iraiaasóC 4 , 5~c3piridina *cese OtítoUlsf c uin qqs hd JZ P» i e 1 ¥5— 197 ’-'C (dec realisou-se d ) « mesmo modo que no

Anal» Cale» para C.-,ÃH,-7N^D.-.S5 C, ώο ^ OV ρ i“*i 5 '“ϊ" 5 ji w. 11,56 Encontrados s C, jVwí H J q 5 w, 11,54

ν' EXEMPLO 24 2--l[(6-ϋΙοΓΰ-Ί «3-bsnzDdioxal"-q--il)metiljtioJ- ÍH—i m ida£oC4, 3—c j p i r i d ina

A síntese deste composto realizou-se do mesmo modo que no Exemplo 11 usando cloreto de ò-cloropiperonilo, p.f. 212~2Í4°C

C P 52 5 59s H 5 3?Í5p lM » 1 r H ·- ς X X/ rt rf q X

Anal o Ca 1c» para CL H,...ulN-,0„8s 14 X y o á

Encon trados ;i EXEMPLO 25 2-ÍZ ( 2--l; 1 or 0— 1 ,3~-benzodioxoI -il)met Ί ! 1 sulfinil3- 1H -imidazoC 4„5-c1 0.1 ritíina A síntese deste composto ra alisou-" S-S do mesmo modo q rso Exemplo 1 @ s p, f, 210—2130C ídec, )» ADítí 2 κ 1_-rrí 11_ c para L·^ ^ Ha AU2N-rO-r5ã I v? O ó C, ΕΓ(Λ /JkO a »JV 5 Uu ç B, 35©0s N, 12,51 Encontrados n .-1 jflLP 7Q * 1 * 5 * ' ? H, 2,94¾ M5 12,40« EXEMPLO 26 2'--L E (4-Hstox if eni I) meti l 3 tio 3-1 H-imidazol 4 , 5-c 3 piridina A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo que

Anal, Cale» para CL -rN-,OSs IH- i -i ·_> Encontrados 5 -metox ibenzuilo « p« f- 160- | AI 61,97? H, 4,83 5 N, 15,49 62,0©5 H, 4,51p N , 1 cr i vi 5 A.JL a

EXEMPLO 27 ' ; ' 2"·ι f. <4~HetPKÍf anil )melil 3suif inil 3~tH--±ffiidazoE4 ^S-cJpiridina

Um Terco Hidrato síntese deste composto no Exemplo 1®,

Ana 1 Encontrados;;

Ca. 1 c r. par & TivU7s» í /3 Η,-,Ο zou -se do ííiSbi-íiíO modo que 57 H, 4 „ A9 u 1¾¾ í 4i: -iZ p 57 311 H, β, β."Ύ« -t 1» / 5 Ϊ-.Ϊ \ A % i'! 15 X t r. í ^ n EXEMPLO 29 2-Cl (5g4g5--Triffistoxífenil )metxl 3tip3-lH imida£oC4.;5-clpiridina!, Clorohidreto A síntese deste composto realizou-se do mesmo modo que no Exemplo li* 0 produto doi caracterizada como o sal clorohidre-to.

Anal. Cale. para C.,H,eClN,D,Ss 5. d? O *d3 n t-r, rj. íj a 4,93 p N, I i 5 42 En c on t r ados- s r w 5 52s2S? H, 4 00 ·> Μ i t{ Λη t{ i ·* q 11,29 EXEMPLO 29 2~l l (3 .,4.5—TrimetoKifenil)meti 1Ϊsu. 1 f ini 1 j-1 H~ imidazoC4g5-c3piridinaUm terco Hidrato

Uma. solução de 5 s56 g <Θ 5ΘΘ9 mol) de monoperf talato HeKahidrato de magnésio em 3® ml de água foi adicionada a 4,95 q

si aquecida ourarves seguiua "S0 S. sTíi stura da .0 ©ffl I v:-j ml utó 1 flOr B δ !“‘L * -(0,015 mol) de 2~tE (3,4,5-trimetiIfenil >ffseiii Stiol-tH-imidaza C4s5-c3piridina (base livre) em 50 ml de etanel» A mistura agitada foi aquecida até 50 °C durante 3 hora* durante a noite à temperatura ambiente» Adicionou—se â mistura da

Anal» Cale» para C, , H, -,hUD„S= 1 /3 H„us C. J.Õ Á / O *t jCN»11,89 Encentradoss 0.N,12,02» o4 t « -*‘Q « H. 5«04» é.Qua» A mistura da reacçie

Ac rescentaram- se 3£i ml adicionais de â.yti-S. te? a. mistura da reacção foi e«traída com clor otórmio (5 κ ffí 1 )* .. As fases orgânicas combinadas for am sec as sobre MqSO„« * fi1tradas e evaporadas» Os 5,4 g de resíduo foram purificados através de HPLC e recristali-- íw c?;íl” £r, O T >L Γ*ί B. J. s partir de EtOAc. /MeOH para dar origem a 1,7 g do produto, p.f = iia-i21*C, EXEMPLO 30 2--C Γ. (5» 4—Dif luorofenll )meti 1 3 fc 1ο3~·1Η—imidazol 4 „o—c 3piridina A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo que no exemplo íl usando a-bromo-3,4~difIuorotolueno, p„f„ Í47~149°C=

Anal» Cale» para Ci ^H^F^N-^Ss C, 56,-51¾ H, 3,2/? M,

En c o n t r ad os s C, 56,00s H, 3,20? í\f, 14,96 =

EXEMPLO 31 2-1C(3^4-DifluorofenilIsulfinilj~ÍH-ímidaso[4»5-c3-piridina., Um Décimo Hidrato A S3.nt.i2S0 deste composto na Exempla 1Θ, p»f, 170-173°C Cdec,

Anal. Cale» para C^H^F^K^DS» 1/1© H^Os C, 52,91? H, 3,14p M, 14,24 '-· *S V.W. #

Encontrados? C, 52,,75¾ Hs 14,18,

EXEMPLO 2—íC(Pentafluorofeni1)meti 111; . U Cl \_. A síntese deste íhQíÍíPíJ^S LU ϊ Ui· realizada do mesmu ntuda que na Exemplo 11 usando a-bromo-2, 3 ,4,5,á-panta f1uoroto1ueno, P-f 156“159 °C*

Anal, Cale» para C, -,Η, F^KEBs· i. -3- Í5 U -i· C, 47,14? Η, 1,83 g N, 12,68 Encohtradoss C, 46,78j Η, 1,52p M, 12,45 r~ v r~ív='iT*-= c~t

dAhrii‘*i-.U Π E. Γ. Γ- (p0ntqfluorofi2n.il ímetil Jsulf inill-lH-imidasof4 piridina„ Haroihidrato A síntese deste coçposto realisou-se do < mesmo modo qíjç lo 10, p,f, 114-1Í7°C=

Anal* Cale. 11,795 Encon trados i í , 7'S. para C 4 ~H, b _.N_rUS - 1 / 2 ri_.G; C. 43 5 b’2 5 H . í < 98 g N« 1 £3 £5 %> JL .... Kí. EXEMPLO 34 -L C3—Met.il feni 3 tio3-Ii-l~imidaz o C 4, o - c 3 p i r i d í n a A síntese deste costsbosío real 1 do CTí© ppCFíLJ (Rud-D no Exempla 1 1 usando a-cloro-m-x ilenoj p.f « Íòò“ 16a C’C e Anai* Lalc. par a u|&Η^N7B s C, 65,85 ρ H, *—* g X *-? ρ N, 16, En con t rados s C3 65 s 64, H, 4,755 H, íés EXEMPLO 35 2— !Z C (3—Meti 1 feni 1 )meti 13sul f ini 13-ÍH-imitíazoE4,5—c 3— piridina.-, Quarto de Hidrato A síntese no Exemplo ΙΘ5 p.f. Anal. Cale. para Encontrados s deste coçposto realizou—se do íO©SiBO modo 175-177 °C C dec =). Η1χΝ-ς0δ·1/4 H.-,0s C, 6©s96p h5 4 * -r 3 / 3 N, 15 C5 6β?93ρ h5 4 5 83 = N:j 15

2— E C (4--t—Butilf g-nil J tio j-lH-imidazolA,,5-c loiridina A síntese deste composta realizou—se do mesmo modo no Exemplo :il usando cloreto de 4-terc-buti 1 benzi 1 oa ρ„f,·. í -203°C,

Hnai i Lali.» ptíra C ^ H., lM—S s En c on t r a d os s 68 5 65 ? Hf 6,44? N, 14,= 13 na 'XEMPLO 37 -ZZ i 4-t-Butilf eni 1) meti 1 3sul f ini 1 3-iH-imidazdl 4 ,,5-ç jpir:

Ldi- composto realizou—se do mesirio modo no Exempla IO, e.f. 2í5-217°C (dec.)« que

Anal. Cale. Encontradas; c,, 65,15; Hf 3 Λ Λ δμΐί Μ 9 1 -5 ,4( c, 64 5 67 £ H, 6 5 20? Η - i 3 .. 0' EXEMPLO 58 2-1 (lH-ItRÍdazoC4,5"c3siridin-2“il tio)meti 1 jbenzonitrilo A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo no Exemplo 11 usando a-broma-o-tolunitrilo» p.í. 200-202°C„ que 14

Encontrados i c5 6-«* 914 5 Η, 3,78? Ν, 21 ρ€?4 1_· ς 62987ρ Η, 3,63; Ν, 20.83

□U\5 A síntese deste composto realizou-se do mesmo modc no Exemplo 1®, p=f« Í79-Í32°C=

Anal i* t;a 1c» para C* *i-L H«OS\ r 14 IS η· Encontrados; 59 f 56 η H y 3, 57 ; N, 19 5 S4 59 d 29 s H d 3 r: 38; N r. 1944, EXEMPLO 4® 2"~C í (5-Fluorofenil)meti 1 3tio3-lH-imidazoC4g5—c3piridina A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo que no Exemplo 11 usando cloreto de 2~fluorobenzi!o5 p.f» i86-Í88°C»

Anal. ualc. para C1-?fí1 .-jhN-^Ss C, 69 5 2 1 jj H ;; TÇ b ÇZQ * N5 1 Ò :j Encors trados; r w *1 60,19; H, o 5 / O 5 N, 16,48 EXEMPLO 41 2-CC <2—Fluorofenil ImetiX Isulfinil 1—1H—imirfazoC4 -.,5--0Hoiridina

Quarto de Hidrato A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo que no Exemplo 1®, p»f. 145--148°C Cdec.).

Anal. Calo. para ^FN-^OS* l/4H.?0s Cs 55,8®? H. -5, /8¾ Μ,, 1 o;i'32

Encontrados; U« o5,/7; H, 3,50? N, 14,¥4,

EXEMPLO 2-Γ. I (2-MetpKifenil )metil 3tio3-lH-imidazot4,;5~c3piritilna A síntese deste composta realizou-se da mesmo modo que no exemplo 11 usando cloreto de 2-snetoxihenziI o5 p»f« 193-195°Cr.

Anal * Cale» para C* .^L^hUOS; C, 61,97? H, 4,83? N, 15,49 i *t i -J· o ......

Encon t.r ados : C, 61,67? H? 5s€>€>p N, 15,29. EXEMPLO 43 2-r l (L-Metoxifeni 1)meti 13su 1 f inil j-lH-imidazaC4,,ο-c3piridina A no Exemplo 1 síntese deste composto realizo p*f* 209-211°C \dec*>* u~se do mesmo modo que Anal* Cale. para. L·^ -j.N_0._jS s C s 5tí ?5zp H, 4 g 56 5 N5 14 ? 62 Encontrados; C, 58320?, Hg 4 5 57 s N 5 14 g 41. EXEMPLO 44 2~ll í3,5-DimetoxAfsni 1)meti 1 3tio3-1 H-imidazoL4= 5-c3piridina A síntese deste composto realizou—se do mesmo modo que no Exemplo II usando cloreto ds 355~dimstoxibenziIog p*í* 177--•179*0*

Anal* Cale. para. C„..,Hf25W3°4S Encontrados; ri g ό * Ji; i\i g v * o í L·g 63j6%?p H, 5,32ρ M = 9,15

EXEMPLO 45 5-í[(5„5~D ímetoxi f eniI)aetil3sulfinil3—1H—imldazoL 4 ,5-c 3 g i r idina A síntese deste composto rea 11 sou-í-s do mesmo modo que no Exemplo 10, p*f» 207-210°C«

Anal» Cale» para Ci=rHf 15^3^’3’~'’ Enc on trados s 1° c, 56 ti 77 = H - 4 7A n K\ 13,24 c, 5é»?53p H? ã. m*"? a Kl ' ? 5 !M 5 12,89 EXEMPLO 46 A síntese deste coçposto realizou-se dc mesmo modo que no Exemplo 11 usando cloreto de 3—fenoxibenzilo, p»f« 156—I5S°C. ínfl -d X a l_; a.lc» para CiQH <-N-,QSs 1D .J> C, 68,451 H» 4,53 § Ns 12,6@ Encontr ados s c, Do ? | ri ? 4,44? N, 12,45» EXEHPLQ 47 2—C Γ. i 3—Fenoxif eni 1 )meti 1 Jsul tini 13 imidazoC4»5—c ] piridina A síntese deste composto realizou-se do mesmo modo que Γ3θ Exemplo 1Θ, o.f, 21 Θ-212°'C Cdec»)»

Anal» Cale» para · 1/4-H.-J05 C» 64,48, Η, 4,42; N, 11,8/

Encontrados;; C, 64,41s H» 4,18; N» 11,77.

EXEHPLU 49 2--ΊΙ l (5-Mitrofenii )meti 111iο3-lH-imidasQC4 .,5-0 3o.1 ridina f-tnai» LtílCn para Encontrados s i sou-se α □ !Tl0S bensilo. p« f ‘A <=ΐΤ 3 U ε=;*7* o ^ W-* η 1 3 5 5 w”‘’ 5 “7* 4 5 lo § H ? / -V? 2 52| N, 19,57 N, 19,31 EXEMPLO 49 2—0 E C5-N. i t r α f en i 1) mg t i 13 su 1 f i n i 13 - í H - i m i d a 2 q t 4,5 ~c 3 p i r i d i n a 0,, 15 Π j m g t i I ~f o r m s fsi .1 d a A síntese deste composto real isou—se do mesmo modo que no Exemplo 1β, p,f» 214-217°C ídsc * ) „ DMí" 5 L-, 31,56, H, L- 3 51 3 4tí 3 H =

Ana1» Ca1c« para C11^W40^S»θ,15 18,56

En c on t r ad os s 18,,5¾¾. EXEMPLO 50 -ICC 4-rie to:·-; i -5—-me til f en i I) me tilJtioj-1H-

Xifi ~c j pxrxu xi »s A síntese deste compc ?s to r ea 112 ou*”se d q ÍÍU-‘S mo modo qu: no Exemplo í 1 lis am do cloreto de 4—{Π0 x x—3—meti 1 be π z i I o* p« f 15E 3-159°C.

EXEMPLO 51 2,—L C {4—Mefcoxi~5~ meti 1 f eni 1) me til 3sulf inil ]—íH—irnid3ZGL4=,5—c 3 — piridina A sintese deste composto realizou-se do mesmo modo que ri ο E κ em ρ Io 10« p»f c 189-192 °C (dec.).

Anal» ualc» pa ra C, C-H, ,-N^.O^S s c, 59 s/8p H 3 O 3 02ξ N 3 í 3 3 94 Encon trados 3 c, 59,44 ξ H? 4,70g Ns EXEHPLQ ΠΓ*—t 2-CCÍ3- Eto;·; i fen i 1) meti 13 tio 3 -ÍH- i?nidazoC4 „ 5-c3oiridina A sintese deste compost u t &cí I .X .-iiOLi ’Ξ-cd do mesmo modo que rio Exemplo 1 1 usando cloreto de 3 —eto xibenzilo5 p»f« í 50··· 161 C’C» Al ÍíZÍ JL I* w-Si 1 C* » para Ui fti-»03 s 15 i5 O L· 63· 3 ΐ 3 3 H Ç 5s30f Hj 14372 En c on t r a d os s L «j ô^.»} ^ | 'η ς ví K Λ F>! £ 1 ^ J / tt

pypfvíisa ir? cst LAu li í (3-Etoxifeni 1 )matil3suifinil3-lH-imidazoC45—c3piridina Utii l SCÇ O rtXCirafe HQ E-rSii;DÍ o iíntese de te composto rsslizou-ss do mesmo modo que 166” í ò / --‘C (dec =·.) „ M H 0 S --=1/ "í’r-f n 5 Anal. Cale. para Cf15 15 3 2 ---2-° Encontradoss H, 5,143 N, 13,67 C, 5í

EXbnPLG

Dibromohidreto de_3--11 (lH“Im.lda2oE4,5—c3piridin—2—il) tiojmeti 1 Ι Α 2® ml de fcrifluoreto de boro num frasco de fundo redonda adicionou-se íraccionadamente e com agitação 2? 49 g de 2—EE3—metoxifenil >metil3tio3~lH—im.idasoE435—clpiridina (Exemplo ?. -humidade por meio de um s foi mantida durante 72 iada. gota a gota a 2ΘΘ ml de metanol que foi arrefecido em gelo seco, A solução de metanol foi evaporada até metade do volume, 0 produto que se formou como um precipitado foi recolhido m dando origem a í,#7 q de cristai* 2), 0 frasou da reacgSo foi protegido tubo com cioreto de cé.1 cio* A agitaç· horas , A mistura ó £. r 0-5.C ç foi adie

Anal = Cale, para ^ N-OBs En con t r ados s w i ws Π - fQ ^ Iavado com acetona T = 1' 3uí;5 s —? ΟΕζ * / rt 5 H 5 3513§ N, 10 s®2 h v 86 5 Hv 3 ? ®3s N, 10.4©„

no Exempla -234*0= A síntese deste composto realisou-se do mesmo modo que 11 usando cloreto de 4-acetamiuobenci2oe p=f« 231- rfSiCu para Encon "Lr* 5. cl db ” H W ÚSi Ί cr ! ? -*V 'Λ i G i **f ~r U 5 60 g ->B 5 ri 5 /.1‘. 5 M ; C6®=2 q ;; H 5 4 η 9 fa ?. N! iXtríPLO 56 N—C4--C(lH~ImidagpC4=5—cjpiridin—2—ilsulfinil)meti13feniljacatam! da Um e Um Quarto Hidrato

A Sin t^SS deste composto realisou· -se do mesmo modo ' que no E>;amplo 1Ξ, O n f H 168-171*C C tísc= } „ Anal.. Calc.1 par rs Γ*' ^ W 4 Ϊ*·' lo :^14¾. U2 ° “ ^ p u 5 71 « M ***·*.£? í í « 4?52s N, 1 / —y i£3p / w Encon trados s Lí :: -J·-* *?77? Η« 4 ^ oò p ]M? 4 i Λ í, IsJs VW CS— (·*-> j-2-l ES—Hatoxif enil)meti 1 3sulfinil 3 —iH~ifisidâ2oE4,5—c3- piridina

Uma pasta de fc η -Ζλ* y \ 0 p 0.s£CÍ '2 mol > de \ -·) — ( 2h j Batí) ( c an f or i 1 su 1 f on i I) o: r'*. -C?. iridina em 125 ml ds c 1oreto de metileno foi soniçada à tempi sra tura ambiente S"L cr se obter uma solução transparsnte= Uma SG 1uçao de 7, i ·§ i. X g (©,@262 mol) de ο- ' ΗΗ" 2-CC3- (metox i fen i1)met 113 tio 3 -1H “““X mi d a SQL# ? W* -c jpiridi na em ; 1 25 rnl ds eta no I 1' D i adiciona da à s DitlçS 0 de Dk3 zi ri dina» A solu çs D da reacçS Q foi soniçada dur ante Li d ias a 20 or* s enquan to se f a sia passar X gua através de esp ira is de arr SC imento» Dur an 0 praces SO de sonicação o r -SC i p i en ts da reac çS Q foi man tido so b 1 uma atmosf ídi r“ a de acoto» A mis itura t „ Γ* S3.CC ãO f oi w. ubmetida a H ;PL L? u As frseções revelando uma mancha correspondendo ao sulféxido desejado foram evaporadas à temperatura ambiente» Obtiveram-se 2,2 g de produto 'p = +84,5*,, Uma coluna de HrLU anal itica qui ra indicou que o produto era 81,3% (+) en antiómero e 18 3 —ru.· C~ enantiómero3 p.f. 185-188*0 Cdec»)„ Anal» Cale» para . 0, -H„ j.4 X s2s p- CTQ a LI L- ? JÇf 9 9 Π 9 43565 N, 14,62 Encontrados? 0» 5ϋ,14 p H» 4 3 41 ? N 3 14,51» EXtMPLO '08

Li i.-y CR- (· piridina Um Uuarto Hidrato ina- -1H- 5,1 imidaso 1C 4 3 d & £ —) — *-n 9 *..% Reddy3 and em 11Q m1

Exemplo 5/„ as soluções comb 2—L C3-C metox i fen i1)meti13 tio3 de etanol e 7 ,,15 g C @ 5 @1V oxasiridina CF» H xj λίβν 15¾ £3 « \ a hiíll 1: Lí ílniiTi c SOC a 9 111» 5964 Cl foram soniçadas durante 8 di i » 989)

Segui* ido o prooesso du 6 >"· (íj i; *y 19 mo 1) de 5-cJpiridina em 220 ml -dic lorocan-f orsul f oni 1 M„ C» Weismi1ler» 3„ de cloreto de metileno S.S .¾ 2© 0 Π A fflist ura da reacçS0 f 0 i * ubme tida a HPL _c» HS •Ç t racções rev ela ndo uma mancha corresp* ond gjn dC3 * 30 sul f ó XXdO des íej ada foram 85 \,f δ por adas à temperai cura amh ien *t e « Obtx- veram- se x 1 ij g de produ— -25 to. Ca ~’9 9 9 4 v* Uma coli una de HPLC anali ties qui , Γ 3 i indicou enantiómero e 14 »6% ) snan tiómero, que o produto era 6b,4% C-> p.f. 175-178*0 (dec»)»

Anal. Calc. para C1AH1TN^0,S-1^ *' 4H»-,u s C, 57,62; H5 4, .66; M? 14 Encon trados i L,· sj 57,69| H, 4. .41 5 íM tj 14 A actividade osteoporótica útil dos fórmula (!) é demostrada por teste1 exemplo» o tes •te designados En S-SXO 4FS .... -7;·-.4... “ — _ irSU de •S oartir de Ossos ..5.« lyl — U&S lik=: "S.D 5 por Liberta do A finalidade deste ensaio consiste era identificar compostos que inibam reabsorção basal ou estimulada em cultura» A capacidade das imidazoE4,5“c3piridinas substituídas em jí para mooiticar o dtocbssd reabsorção óssea foi avaliadas essencialmente como foi descrito por L.G. Raisc, Bane resorption in tissue culture. Factares que influenciam a resposta da hormona paratiroitíeia» (J» Clin, Invest» 44s103-116, 1965) e P»H« Stern et al, comparações dos ossos dos membros da rato fetal a sinci-púclos de ratinhos neonataiss Efeitos da hormona paratiroideia e i ,25-dihidroxivitamina D_, íCalcif» Tissue Int» 35s172-176, 198-3)» PROCESSO s Prepara cSo de osso do membro» A Y~ dilSS Upr SCjUS -Dawley CDR <C ha r155 R iV8r s CDÍIÍ O tSíiipO de gravide Sm —· '»·. W adminis- trados 100 pCi 45« -» U3l.-i.-j (NEN calcium -45 NEZ-013) em 100 qLof de so 1 uçSo g-ct 1 ina ã 0,9% subcutãneamente» no dia 18 d-a ges tação» Os ratos são sacr ificados no dia a seguir por asfix ia com CO.-.» Os fetos são removidos e os membros anteriores são retirados e colocados numa placa de Petri contendo meio de sxplante consistindo em meios modificados de BGJ^-Fíiion Jackson (formulação habitual5 Gibco No» 78—0088) com pH ajustado para 7,3 aos quais se adiciona TES 10 mH» Os meios BGd, modificadas são obtidos b sem sais, qlucose ou bicarbonato e sao suplementados antes da utili- cação com HqCl« 0,1 mii, mM, Kul 0,3 mil, MqSO., 0,7 mM,

NaCl í38 mJI, NaH.-,ΡΟ^ i 5Q mM, 1 g/L de glucose, 5Θ mg/L de acstatu de Ma e í€>€* U/m3· ds penicilina O. O sueio é ©stsr* i 1 i. s*ãd!-5 por passagem através de um filtro 6,2 μΜ (Nslge). Sob um microscópio para dissecção5 os ossos são libertados suavemente dos tecidas aderentes e as extremidades cartilaginosas são removidas» Incuba— cão e tratamento com droga, A parte cilíndrica média dos ossos longos são colocados, individualmente, sobre quadrados de papel de filtro com 3x3 mm (filtros metricei Gslman GN—és? tamanho poro 0,45 μΜ) que permanecem em crivos de aço inoxidável em recipientes de placas de cultura com 24 recipientes contendo ©,5 ml de meio de préincubação» 0 meio de préincubação é levado a 37°C antes da sua transferencia para os ossos» 0 meio de préincubação consiste em meio B8J, modificado (com sais e qlucose como indica- b do anteriormenta), pH 7,3, contendo NaHCO^ 29 mM. Após incubação durante 18-24 horas a 37°C em 5¾ de C0o, os ossos são transferi™ ui. dos nos seus suportes crivo/papel de filtro para novas placas contendo, num volume total de Θ,5 ml/recipiente a 37 °C, o composto do teste diluido em meio de préincubação suplementado com 15% de soro de cavalo inactivado pelo calor CSibco Mo» 23Θ—ó@50), pH 7,3, com ou sem um agente de estimulação da reabsorção óssea (por exemplo hormona paratiroideia CPTH3 ou interleukin-i CIL-13» Para compostos que requerem solventes não aquosos, as diluições são feitas a partir de solução de stock com meio» Nestes casos, são incluídos controlos com reabsorção óssea basal e estimulada expostos a uma concentração equivalente do veículo» Um grupo adicional de ossos que foram submetidos a ebulição durante 1 hora (controlo de destruição) é usado para estabelecer permuta de “La, -fundamentai „ não mediada por células» São usados os ossos cubital e radial rjs cada feto. Ambos os ossos são submetidos acs mesmo tratamento e cada qrupo de tratamento consiste em ossos de 4 ou ma is fatos, qs tratamentos são atribuídos ao acaso usando u.m programa estatístico prêclinico (PS-ALLOC)» Após uma incubação durante 48 horas a 37 :'C em 5% de CG.-», os ossos são removidos do

meio e extraídas para ml de HC1 Θ?Ι N durante í ou ma is dias.. Porções aliquotas duplicadas de 15® μ!_ do ffieío de incubação e o ©xtracto ósseo são analisados quanta à radioactividade de '“Ca em 5 ml de cocktail de Liquido ds cintilação..

J CÁLCULOSA percentagem de CA do osso libertado no meio é determinada como se seques

J ua Crrl em mexo “Ca CPM em meio·*- '“'Ca O-Ή em osso

Os resultados são normalmente expressos como a relação

áS entre a percentagem de 1iherraçâo de Ca do grupo experimental versus o controlo com veiculo apropriado..

Os resultados deste ensaio são indicados no UUADRO 1 sob o cabeçalho Induzido PTB» A actividade csteoporótica útil dos compostos da fórmula (I) são ainda demonstrados pelo teste designado gEnsaio

£iKT de Reabsorção óssea Basais '^Ca Libertado dos Ussss dos Bsmbros dos Ratos. A finalidade deste ensaio consiste em testar estimuladores e inihidores da reabsorção óssea in_ vitro.. A libertação de £C7 * Ca dos explantes de osso murino marcado in vitro nos meios de cultura á tomada como um índice da reabsorção óssea»

Processo de marcação do cr=

Crias de rat .U=- com marcadas in. vitro injectando as mães grávfidas <18 dias) pCi ds 45Ca. marcação, cervical«

Preparação de sx planta. a mãe é anestesiada, com As crias são retiradas s

Dais

dlâS após a inicia da halotano e morta por luxação são rápidamente decapitadas.

Os sincipúcios (ossos frontais e parietais), membros anteriores (contendo rádios s cúbitos} e membros posteriores (tibias) são removidos e colocados em meios de controlo numa placa de petri. Os ossos são libertados dos tecidos moles por meio de uma combinação de dissecção rápida, e enrolamente suave em papel bibulo, tendo o cuidado de não lesar o periósteo» As extremidades carti-lagíneas são separadas dos ossos longos. Os sincipúcios são cortados ao meio ao longo da sutura mediana» Os ossos são separados em 3 categorias; metadas de sincipúcios, tibias e cúbitos/radias» Gru.pos de oito (por grupo de ossos) são colocados ao acaso em placas de cultura com 24 recipientes contendo Θ,5 mi de meio de controlo» As culturas são mantidas a 37°C num incubador CO, humidificado com 95% ar;

Estes ossos são incubados durante 24 horas, o meio é aspirado dos ossos e substituído por meio fresco contendo substâncias do teste» Cada grupo de ossos tem um grupo de controlo de S e um grupo de ossos mortas de 8» As culturas desvitalizadas são obtidas aquecendo os ossos em meio a 55°C durante é>0 minutos» Os ossos são incubados a 37*C durante 72 horas adicionais» Wo fim deste período uma porção aliquota de i€M& micro!itros é- removida e colocada num recipiente de cintilação» Adicionam-se dez ml de Aquasol, sendo o '"Ca quantificado num espectrómetro de cintilação» Os ossos são lavados em solução salina, colocados num recipiente de cintilação, hidrolisados durante a noite em 0,75 ml de HC1 6N â neutralizada de Aquasol, temperatura aatbiente pela adição de 2,25 sendo o conteúdo de » A solução de osso hidrolisada é ml de NaOH 2W, seguindo—se 1® ml 45___ Ca determinado por espectrome— tria de cintilação»

/ ί

Análises a libertação de 45Ca para o meio de cultura a partir do período de 24-96 horas á comparada individualmente cois 45 a. libertação de Ca nas culturas de controlo e com o osso desvitalizado via teste de Dunnefct. Qs resultados sSo expressos no QUADRO 1 sob o cabeçalho d© base. A actividade osteoporóiica útil dos compostas da fórmula <I> ê ainda demonstrada pelo teste designados Osteopenia induzida oor Desenervacão em Ratos» A finalidade deste ensaio consiste em avaliar o efeito, em ratos, de agentes sobre a redução da massa óssea (osteopenia) induzida por imobilização resultante do corte cirúrgico (desener-vaçãoí do nervo ciático.

R São utilizados ratos Sprague Dawley CD' , f'ê‘msas„ ovariectomizados ou intactos, pesando 225 a 25Θ g, obtidos a partir da Charles River»

Os animais são alojados em gaiolas de plástico (4 ou 5 ratos/gaiola) com alimento (ração purina 5Θ& para ratos) s água ad 1 ibituiTis ciclo de 14/ίβ dias/noites.

Após uma semana de aclimatação no alojamento, os animais são divididos ao acaso em grupos de 6 a 1 Θ ratos/grupo» Cada rato é pesado, anestesiado com uma administração intraperi—

Syracuse, 0 membro incisão toneal de 100 mg/kg de kstamine (Bristol Laboratories, NY> s 0,75 mg/kg da Acepromazine (Aveco, Ft. Dodge IA), póster2.or esquerdo ê rapado e desenervado fazendo uma lateral paralela ao fémur s removendo cirurgicamente meio centímetro de nervo ciático adjacente aos músculos caudofemoralis e adductor brevis. A incisão ê fechada, com agrafos para feridas,

Após a cirurgia, os ratus são alujados em gaiolas com cama absorvente par-a minimizar o traumatismo adicional do membro imobilizado» é permitido um período de- recuperação pés-cirurgia antes do inicio do tratamento com a brocas. A concentração do stock de droga é calculada de modo a ser administrada num volume de &9l ml/1Θ© gramas de peso corporal * A solução ou uma suspensão uniforme da droga é preparada numa solução salina normal de '1% de Tween 8Θ» As droga ,s a d m i n i s t r a d a s pe 1 a via oral ou parentérica diáriamente (c vezes por semana) du rante quatro semanas»

Utiliza—se uma marcação sequencial tripla do tecido mineralizada para determinar as alterações ósseas Caspscialmenie a formação de osso) e as taxas as mineralização» Administra—se a cada animal 9Θ mg/kg de laranja Xylenol ÍFisher Scientific CoiTípany) , B.C. 5 15 mq/kg de Calcein (Sigma Chemical Company), S.C. e 15 mg/kg de Demeclocycline (Sigma Chemical Company), i.p, aproximadamente durante 21 d ias» i® dias e 2 dias antes da terminação do estudo3 respectivamsnte,

Ho fim da quarta semana9 cada rato é pesado3 anestesiado com uma administração intraperitoneal de i<jv) mg/kg de Ketamine com 0j75 mg/kg de Acepromazine e aproximadamente 4 mi de sangue recolhido por meio de punção cardíaca» Os ratos anestesiados são mortos por exposição a diéxido de carbono.. Os fémures de ambos os membros são dissecados livres de tecidos moles»

Os fémures são transformados em cinzas a 1»1 ΘΘ°C durante 16 horas usando um forno de mufla« - íii) As tíbias proximais são fixadass tíeshidratadas e implantadas não descalci-fiçadas numa. mistura de metacrilato de instilo—metacrilato d-e glicol» BecçSes longitudinais do tecido (1Θ microns) são preparadas num micrótomo Polycut S (Reichert)» A coloração é. realizada

4R nas secções flutuando livremente usando um corsnte de íáoldner modifxcados as quais são então montadas e cobertas com lamelas» c adc 0 conteúdo de osso poroso na tíbia pronimal é quantifi-como área mineral do osso de duas dimensões EB.ArD) com um dispositivo de processamento da análise da imagem (software desenvolvido por Drexsi University>»

As zonas da tihia seleccionadas para avaliação do conteúdo de osso poroso sSo a spongiosa primária s secundária» A fim de selsccionar e padronizar esta zona para avaliação, o crescimento spifisial da junção da placa metafiscai é orientada paralelamente à abcissa do quadro de digitização» 1»7 mm de elementos ósseos (spongiosa secundária) e Θ52 mm (spongiosa primária) da placa de crescimento e equidistantes dos elementos :orticais flanqueantss então quantifiçados tal como foi descrito anteriormente» A área total avaliada tem 2S5® mm de largura e 1545 mm ds profundidads» constituindo uma área de 334 fiim4·" SSo determinados o peso corporal, a massa do femur (seco ou reduzido a cinzas) e área trabéculas·- (porosa) e mineral óssea (B»Ar)» na ITiw 5£.p4 os (con- via oe variSn-de comparação A diferença (tanto absoluta como percentual) n do femur e na área mineral do osso entre membros intactos trolo) e desenervados de um grupo de tratamento são comparadas coo! as do grupo veiculo usando uma análise de uma cia com o teste de Dunnett 5 ou outros métodos múltiplos»

Os resu1tados cabeça1ho In Vivo„ X L! no Quadro 1 so p o

QUA.UNU I

ImidazoE4,5-c3oiridina

Análopôs Sulfóxido e Sulfona da m

(O)

Examplo n R m Inibição da reabsorção óssea PTH induzido Basal In Vivo 3 1 3-.metoxi 1 Actívo IC5o=49 μΜ Actívo ΙΟμ^ηιΙ, Actívo 4 1 3>-metoxi 2 Actívo-JO μg/mL Marginal ΙΟμβ/ιηΐ, Inactívo 6 1 3,4—dicloro 1 Actívo 10 \lçJrnL Actívo 10 tíg/nil. NT 8 1 3-trifluorome til 1 Actívo 10 μg/nlL Inactívo NT 10 1 2-vClorO-6-f lucro 1 Actívo 10 μg/πlL Actívo 10 μ^ηιΐ. Inactív o 12 1 hidrogénio 1 Actívo ΙΟμ^πιί Actívo 10 tíg/nil. Inactívo 14 2 hidrogénio 1 Actívo 10 μg/nϊL Actívo 10 tíg/ml, NT 17 2 3-metoxi 1 Actívo 10 μ^Γηί Inactívo 10 pg/nil, Borderline 19 1 2,4,6- trimetil 1 Actívo 10 μ^πιΕ Actívo 10 μ^ηιΐ, Inactívo 21 1 2-fluoro-4-bromo 1 Actívo 10 μ^πιί, ActivctlO μ^ΓηΚ Inactívo 23 1 3-benziloxi 1 Actívo 10 μ^ηΛ, Actívo 10 μ§/ηιΙ, Inactívo 25 1 2-cloro-4,5 metilenodioxi 1 Actívo 10 μ^Γηί Actívo 10 μ^ηιΐ. Inactívo 27 1 4-metoxi 1 Actívo 10 μ^πί. NT Inactívo 29 1 3,4,5- trimetoxi 1 Inactívo NT Inactívo 31 1 3,4-difluoro 1 Actívo 10 \LçJmL Actívo 10 μ^ηιΐ. Inactívo 33 1 pentafluoro 1 NT NT NT 35 1 3. metil 1 NT NT NT 37 1 4-tert- butil 1 NT NT NT 39 1 2-ciano 1 Actívo 10 μ^Γηί NT Inactívo 41 1 2-fluoro 1 Actívo 10 μβ/ιώ- NT Inactívo -5Θ yUAi < Con tinuacSo)

Análogos SuT f óxido e Sulfons as I m i d a z o t 4,, 5—c 2 ρ i r i d i n a s

(0)B

Examplo n R m Inibição da reabsorção óssea PTH induzido Basal In Vivo 43 1 2- metoxi 1 Activo 10 pg/mL NT NT 45 1 3,5-dimetoxi 1 Actívo 10 μ^ΓηΙ. NT Inactivo 47 1 3. fenoxi 1 Activo 10 \iç/raL NT Inactivo 49 1 3-nitro 1 NT NT Inactivo 51 1 4- metoxi-3-metil 1 NT NT Inactivo 53 1 3-etoxi 1 Activo 10 μ^ΓηΕ NT NT 56 1 3- aminoacetil 1 NT NT NT 57 1 S-(+)-3- metoxi 1 Activo NT NT 58 1 R.(.)-3. metoxi 1 Activo NT NT

QUADRO II

Análoqos Sal fgreto de Ι;Τι1οβ.?.οΧ4, cr._-* i-i3.ina.ini N.

-R

Examplo n R Inibição da reabsorção óssea PTH induzido H^g/mL Basal 10 pg/mL In Vivo 25 mg/kg 2 1 3-, metoxi Inactívo Inactívo Activo (i.p.) 5 1 3,4-. dicloro NT Inactívo NT 7 1 3- trifluorometil NT Activo NT 9 1 2- cloro-6-fluoro Inactívo Inactívo NT 11 1 hidrogénio NT Inactív o NT 13 2 hidrogénio Inactívo Inactív o NT 16 2 3·-metoxi Inactív o NT Inactívo (p.o.) 18 1 2,4,6- NT NT NT 20 1 2-fluoro-4-bromo Activo Inactívo NT 22 1 3- Activo Inactív & NT 24 1 2- Activo NT NT 26 1 4- Activo Inactív o Inactívo (p.o.) 28 1 3,4,5- NT NT NT 30 1 3,4-difluoro Inactív o Inactív o Inactívo (p.o.) 32 1 pentafluoro Inactív o Inactív o Inactívo (p.o.) 34 1 3-. NT NT NT 36 1 4-tert-but NT NT NT GUfi

Anã 1. nnos Bu. 1 furgto

I Ccontinuação). d!"· Iisidaξdl_4_3 Ί 5-¾ •iqihí

Examplo n R Inibição'da reabsorção óssea PTHlnduzi- 10$g/mL Basal 10 pg/mL In Vivo 25 mg/kg 38 1 2-ciano Inactiv o NT Inactivo 40 1 2-fluoro Actívo NT Inactivo 42 1 2_. metoxi Activo NT NT 44 1 3,5'dimetexi Actívo NT Inactivo 46 1 3- -f enoxi Inactiv o NT Inactivo 48 1 3-nitro NT NT Inactivo 50 1 4-melox i - 3-me t i 1 NT NT Inactivo 52 1 3-etoxi Inactivo NT Inactivo 54 1 3- hidroxi Inactívo NT Inactivo 55 1 3-aminoacetil NT NT NT

0 osso é degradado durante o processo de reabsorção óssea s isto leva ao subsequente desenvolvimento da osteoporose» 0 presente invento proporciona unt método para o tratamento de um animal hospedeiro a fim de modificar d equilíbrio entre a taxa de reabsorção óssea e a ta;·;a de deposição óssea no referido animal pelo que a relação entre a taxa de reabsorção ósssea s a taxa de deposição óssea á reduzida, compreendendo a administração ao referido animal hospedeiro de uma quantidade,., suficiente para modificar o referido equilíbrio e reduzir a referida relação, de imidazoC4s5~c3piridinas substituídas em 2„ As i m i d a z o E 4,5—c 3 p i r i-dinas substituídas em 2 devem ser administradas ao ser humano numa dose diária de 2ΘΦ mq a 1.20® mq = A administração de iinidazot4,5-~c3piridinas substituídas em 2 de acordo com este invento pode ser suplementar em relação a outros regimes para o tratamento da osteoporose ou periodontite» Por exemplo, a administração de imida2oE4>5“c3piriuinas substituídas em 2 pode ser suplementar em relação á ingestão diária de 6ΦΦ fosfato de cálcio ou mg a i„k·©® mg de cálcio sob a forma carbonato de cálcio. A administração de imidazoí4,o~c3piridinas pode também ser suplementar em relação à terapêutica de substi tuição com estroqénio tl como uma dose diária de €»,625 mq de estrogènio equino conjugado,

Claims (3)

1 I /

REIVIMDICACSES Ftoc Ο- preparação de compostos da fórmula <I)s

12 3 4 F em que R , R , R“, R e R~ são seieccxonados xndependentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior contendo 1 a 6 átomos de carbono, hidro;··;!, alquil inferior—o;<i contendo 1 a. é> átomos de carbono, halogénio, trifluorometilo, trifluororoe-toK.i,s nitro, ei ano, fenoxi» bensiloxi, aminoacstilo, -SCO) -CH_, p O* · ou quaisquer dois grupos -adjacentes são reunidos para formar me t i 2 en od i o ;-í i 5 <né0a2;néía3$ pé & a 2§ e dos seus sais e hidratas farmaceuticamente aceitáveis? caracterisado por compreender fórmula <A)s a reacçlo do composto da

fórmula CB)s coro d composto da

-ζ- ^ R" , Re ? CT K 0 f*\ 5SO tlíí. * como fo m é β e5 f acul *Ccl ΤΓ.Χ V-SniSíl uS q a. OKidaç: s obter os uufiipuíatos da fòrmu I s (1) sã definidos lo do referido em que m é 1 em que RA 5 R"% 3Πteriormente e sulfureto para — Processo de -t3-_ C* Γ Q U lOhi a reivindicação 1, carac e ρ f“ e ρ -3. f*~ r" em compos tos da. fórmula. (I) em que R cr ι-tw 5§.o se I sc ci .onados independentemente de entre Γ GD1S terisâtia por v -? & R*“ ·> R ~ 3 R ' s grupo c :onsistindo sm hidrogénio. hidroKi 5 meto. cloro. metilo, t r i f1uorometx1o, bensiioKi < grupos ad j ac en tes- slo reunidos para formar mefc. lí 5 n ê 1 a k!, e os seus sais farmaceuticamente is iluorQj u qua isque 1@nodxokip Í5.CSÍ. τ .¾'v*w x . bramo ? íti é Θ & ι r

3â« - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por se preparar um composto que ê a 2-EC<3~metoKifenil>-metillsulf inil 3-iH-imidazaC455--c3piridina e seus sais farnsacsu-ticamente aceitáveis» 4§» - Processo de acordo com a reivindicação 2? carac-terizadu por se preparar um composto que é a 2~CC<3-metoHÍfenil>-flietiI.1tio3~IH-iffiidazoL4?5-c3píridina e os seus sais farmaceuti-cai»snte aceitáveis =, 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 2g carac-terizado por se preparar um composto que é a 2“CC<3—ineto>íifenil)· meti 1jsuIfonii3~íH-imidazoC4s5-cjpirídina e os seus sais fsrma-ceu.t.icamen te acei táveis. - Processo de cí c l) } do c. om s reivindicação terizado por se preparar um camposto que é s. 2-EE <3,4 C·t Si- .clorofe- os seus sais ni 1) meti 1 Dsulfinil 3-lH-imidazoÍ-4 ?5-c.3piridin; f armâceut icamen te acei tâve is» 7ã,; - Processo de acordo com a reivindicação 2» earac-terizado por se preparar um composto que é a 2-CEC3“ítrifluorome-til) fenil 3met.il 3sulfinil 3-lH”imidazoE455--c3piridina s os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» S§. - Processo de acordo com a reivindicação 2,, carac-terizado por se preparar um composto que é a 2—C r í 2—c 1 orc?—6~f luo— rof enil Jffletil 3su.lf inil 3~lH~iffiídâzoE4:!5-c3piridins e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,, carac- 9ã» - Processo de acurdo com a reivindicação 3 terizado por se preparar uni composto que » Γ

10ã„ — Processa de acorda com ã reivindicação 2. caracterizado por se preparar um composto que é a 2-Eí2—fenil-etil)sulfinii3-iH~imidazDC4,5-cjpiridina e os seus sais farmacsu-ticamente aceitàveis» reivindicação 2, a 2~í L <-i—metoíi e Γ*ΐ^*ΐ. seus sai íi§» - Processo de acordo com a caracterizado por se preparar um composta que é f enil ? et.il J su 1f in i13 ~ iH-imida zol 4 ? 5— c 3 pó. r i d i n a farmaceuticamente aceitáveis* rsivinoicacso 1' o JL -s-__-r- ;·*** 4 J ζ *ι ς w U i. e os seu 12ã= — Processo de acordo com caracterizado por se preparar um composto que é a 2--T. E {254»ò-metilfenil)metil3sul f inil 3--1H—imidazoE4,5--c3piridina sais farmaceuticaments aceitáveis» 13ã. ~ Processo de acordo com a reivindicação 2? caracterizado por se preparar um composto que é a 2-EEí4-bromo~2-— flu.orofenil)meti 1 3suIfinilJ — iH—imidazor4,5—c3qi rid ina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 14â« - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se preparar um composta que é a 2-ECC3-(fenil· metoKí)feni13metiIjsu1fini13—íH—imidazoC4,5—cjpiridina e os seu sais farmaceuticamente aceitáveis» 15â» Processo de acordo com reivma x cação caracterizado por í=-e preparar um compo*»tu qus é a 2~LC \ <b~cluro~ — l,3-benzodi.οκíI-5-i 1)meti 13sulf ini 13“iH~imidazoE4?5-c3piridina e os seus sais Tarmaceuticamente aceitáveis» 1 ι r 161. - caracterizado po?

PrQufhsbu ds acordo coo se preparar um composto que . t· a r e i v i π d i c ac fenil>meiiljsulfinilj-~ÍH-imidazoL 4 5 o Jpiridina e faraiacsuticamente aceitáveis* v— [[ (4-metDK i· ?s seus 53.1' Í7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto que é a 2-EEÍ3s4?5-tri-metoMifenil)metil3sulfinil3~4H-imidazaE4,;.5~c jpiridina e seus sais farsiaceuticamente aceitáveis = de SCQÍrdQ CQíH a reivindicação 2S ar um composto que é a 2-EC<3j4-di- lH~imidazaC450-c :3pii ridina e os seus 181« — Processo :aracterizado por se prep : 1uoro fen i1)meti13 su1f in i1 í-ais farmaceuticamente aceitàvei 191« - Processo da acorda com a reivindicação Ξ» caracterizado por se preparar um composto que é a 2--11(penia f X uo-rofenil >metil3sulf inil 3-lH-iffiidazoC435--c jpiridina e os seus sais farmaceuticamen te acei táveis. . - Pí* Oufcíbbu ado por 5S DfSpe rsivindicsçáo 2, a 2-ílí3-met.11 fe-os seus saií felVI) sdiCSçSu 2< a 2- l E (4-1— bu. t i I -e seus sai-; nil >tnetil 3sul f inil j-lH-imidazo£45 o-c Jpiridina farmaceuticamen te acei táveis„ Processo de acordo com a caracterizado por se preparar um composto que é fen xI> me ti13 sulfinilD-iH—imidazo C4«5—c3 pirid ina farmaceu ticamente acei táveis. 221« - Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se preparar um composto que é ò u 1' f' OS SOÍAS sai·; iid⣠Cl L A‘ a clpirid in-í is t araiace uticamente —:» - Pr □cesso de ado por se prepar ar \ . 1 j su If in il 3 -IH-in; ida: .casisnts ãC eitávei s = 24i* - pr acesso de :ado por BB prepar ar i . 13 su 1 f in i 1 3-ÍH-im ida: , CHITíS' nte cRC eitávei s« 251« - Pr acesso de .ado por se prepar •Sr ' meti i 3 su inil3-1 H-ii iCBiit ícasisn te acei táVi 26â» - í—, ocesso de ;ado por 3B prepar ar : . 1 3su ,1 f in iil 3—ÍH~im ida: .carnes nte ac eitávei S h 27ã, - Pr ocesso de :ado por prepar •ar S su. I f ini I J *** IH-imid *jy í«| .carne n te •SC eitávei 28â. - rr ocesso dc? :-i O l._. por BB preper 'ST acordo com reivindicado que é s 2-E E í 2—f luori •idina g os seus sa sffi a re ivindícaçSo que ê Cà 2~E E C2—metoK •idina S? os seus sa raivxndxcaçao 2, 3 que è a 2~lE(3,5-dime-•c3piridina s os seus ; Qfi! roo com a reivindicação ' , nposto que ê a. 2~E E (3-fenaKÍ-o—clpirzdinBs s os ssus sa.is :om a rexv zrm xc&ç ãa v? 3 ous é a 2-EE(3-nitrofs- "•3--meti 3. f ersi I hnetii 3 sul finiI3“-iH-imidaioE4, 5-c Ilpiridina e os seus s-ais íasrmaceut.icamente aceitávsis ,= \' :· \' :· . í ji Cl Λ a rsivindicscão l l <3~etoKife-seus sai. s- 291= - Processo de acordo com caracterizado por se preparar um composto que é nii >metil3sulfinil3”lH-ifflidazaC4s5--c3piridina > f armac eu t i c amen te ac ei távei s . 3Θ1. - Processo de acordo com a reivindicação 25 caracterizado por se preparar um composto que é a N-l4--l ( dacoC4 j.5-c3piridin~2-iIsul f inil 3meti 13fan.ii lacetamida a os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

311. - Processo de acorda com a reivindicação 2,, caracterizado por se preparar um composto que é a ES-C*} 3---2-E Γ.3--—metoxifenil )meti 1 Jsul f inil 3~-iH-imidaEoE4?5~-c3piridina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

321. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto que é a 3-2-EE¢3- -meto>;ifenil >metil3sulfxnil3-lH-ifnidazoE4s5-c3piridina e os seus sais farmaceu ticamen te acei táveis« *roC8SSO vJ0 l_OíB -ΞΙ s -S X VXΠQ1. C -¾Ç <30 ui π caracterizado por se preparar um composto que ê a 3—E E (iH-irnida— zaC455~cjpiridin-2-iI ísulfinil 3meti 13 feno1 e os seus sais farma-ceut i camen te acei táveis. 34 1. Pr Qi“ ZO 50 p ara ci pr epara V s O d fcf Um a L. Diii pQ5 íçSq f ar mac®u ti ca ώ til pa f~ 3. inod i f icar D squi 1 £ b ?~Í.Q ΘΠ :tr p a taKci de rea bsorç ao o SS B S. ã_____ a de forma go ósse a i idili sul ilm a i hos-ped s x ro em que a rei aç *ãO @n tre a re ferida ta >;a d r*Babsiii irç ão óssea e a ref erida X. j. ... a de 1' ΟΓ maçã ;D Oíss sea es X. a reduz •i •A· Η ui a b car ‘ac ter “izado por fórmula <I) e um se incluir na referida composição um composto da veiculo farmaceuticamente aceitável« -Λ 35â» - Método para o tratamento de um animal hospedeiro a fim de modificar o equilíbrio entre a taxa de reabsorção óssea B -S Lc-.Xcl Uírí ΤΟΓίΤίβ.ζ’ΗΟ òir-sstóã ΠΟ ΓΒ i 8ΓΧϋΟ ΒΓι1CB-S.I hOSpedfcríirO βϊΤϊ QLIS .¾ relação entre a referida taxa de reabsorção óssea e a referida taxa de formação óssea está reduzida, compreendendo a administração ao referido animal hospedeiro de uma quantidade de um composto da fórmula <I> suficiente para modificar α referido equilíbrio e reduzir a. referida taxa, sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 2ΦΦ mg a Í2&& mg por dia» Lisboa, 19 de Dezembro 1ν9Θ

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficia! da Propriedade Industriai RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 USBOA