PT96331A - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas, a base de floroglucinol e de seus derivados - Google Patents

Description

72 011 14476 —2 I Ç & 0

Invento DESCR Campo do

Este invento pertence ao campo de tratamento de distúrbios imunológicos associados à ínfecção pelos Vírus da Imunodeficiên-cia, tal como o Vírus da Imunodeficiincia Humana.

Antecedentes do Invento

Existe presentemente um es-forço intensa nos sectores privado e público para descobrir agentes -Farmacêuticos úteis no tratamento e prevenção da SIDA e distúrbios imunológicos correlacionados. 0 agente etiológico da SIDA é o Vírus da Imunode-Ficiência Humana (HIV). Têm sido descritos vários isolados e estirpes de HIV. Ver, p.ex., Barre-Sinousi, Science (1983); Vilmer et al., Lancet i.: 753 (1984); Gallo et al., U.S. Patente 4.652.599; Levy et al., Lí.S. Patent 4.716.102; e Vahlne et al., U.S. Patent 4.812.566. Além destes, vários outros vírus do tipo HIV, referidos colecti-vamente como Vírus da Imunodeficiência, têm sido identificados como agentes eticlógicos em disfunções imunolõgicas em outras animais. Estes incluam o Vírus da Imunodeficiincia do Símio (SIV). Ver, p.ex. Hirsh et al., Cell 49; 307 (1987) e Kestler et al., Nature 531; 619 (1988). Estes vírus foram classificados na família Retroviridae. São vírus icosaédricos, com envelope, contendp ARN, de cerca de 150 nm de diâmetro e têm na estrutura dQ núcleo uma nucleocápside em espiral.

Na pesquisa de agentes anti—HIV, grande parte do esforço tem sido devotado à avaliação da actividade anti-HIV de produtos naturais e de outros compostos que se sabe tarem actividade tumoricida, viricida, bactericida ou outra actividade citocídica. Muitos destes agentes parecem prometedores, muitas não. Em qualquer dos casos está ainda por desenvolver um agente farmacêutica eficaz no tratamento de distúrbios imunofísicos associados à infecção pelo HIV.

Os floroglicínóis são uma classe de fendis tri-hidroxílicos que foram identificados como produtos naturais com actividade anti-helmíntica. Os membros desta classe que ocorrem naturalmente 72 011 14476 -τ.-podem ser e:<traídcs de plantas das espécies Medicosma sessiliflo-ra (anteriormente, Melicope sessilíflora) da -Família Rustacea, que são indígenas da Austrália.

Sowden et al., Brit» J. Pharmacol. 24: 714 (1965), ra-Ferem a actividade relativa anti-helmíntica {HvmenQlepis nana) de vários -Floroglucindis e de compostos correlacionados.

Bowden et al., J. Pharm. Pharmacol. 17: 239 (1965), referem a actividade relativa antibacteriana (Staphylococcus areus) de vários floroglucindis e de compostos correlacionados. Os autores referem que "ainda que a actividade antibacteriana seja por vezes acompanhada por elevada actividade anti—helmíntica .in vitro. isto não é sempre assim".

Chan et al., J. Ora. Chem. 54: 2093 (1939), referem actividade anti-virus Herpes de floroglucindis recentemente isolados da M. sessiliflora.

Broadbent et al., U.S. Patents 3.467.715 e 3.377.241, revelam a actividade anti-helmíntica de derivadas do diacil— floroglucinol.

Mizobuchi et al., Aaric. Biol. Chem. 49(3):719 (1935), referem a actividade anti-fúngica das 2,4,ó-tri-hidroKiacilfenonas e de compostos correlacionados.

Hartley, Aust 3. Bot. 33: 27 (1935), tratam da reclassifi-cação de Medicosma e descrevem o género s as suas espécies, incluindo a ssssi 1 iflora.

Sumário do Invento

Este invento é um processo para tratar a infseção, num animal, pelo Vírus da Imunodeficiência, especialmente os distúrbios imunoldgicos humanos associadas à infecção pelo HIV e por vírus relacionados com a imunodeficiência humana, por administração interna ao animal de umâ quantidade sfectiva de floroglucinol ou de um derivado de floroglucinol que tenha no núcleo a estrutura tri-hidrQ>;£lica tío floroglucinol mas que tenha substituídos um ou mais protSes dos grupos hi ui"uX í lo ou das posiçSes não substi- -4- 72 01 i 14476 tuidas.

Este invento refere-se também ao processo de preparação de determinados novos floroglucinóis e ao uso desses novos floroglu— cindis para tratar a infecção pelo Vírus da Imunodefíciincia.

Por este invento prepara—se uma composição farmacêutica, para tratamento da infecção, num animal pelo Vírus da Imunodefi-ciência, que compreende flaroglucinol ou um seu derivado como abaixa e acima se descreve.

Descrição Detalhada do Invento O presente invento é útil para aliviar distúrbios imunológi— cos associados à infecção pelos Vírus da Imunodeficiêncza, alguns dos quais foram agora isolados. Estes incluem vários isolados identificados coma HIV, HTLV-III, HIV-1, HIV-2, LAV e ARV, calec-tivamente referidos como HIV. Ver as referências acima citadas. Postula-se que o alivio dos distúrbios imunológicos se consegue por inibição da infecção directa das células, especialmente dos linfócitos, e por inibição da formação de sincícios. □ alívio dos distúrbios imunológicos manifesta—se pela normalização das contagens dos linfócitos T4 e TS e da relação de linfócitos T4:TB.

Os compostos que são úteis no processo do presente invento são o flaroglucinol s os derivados de floroglicinol que tenham a estrutura de núcleo tri-hidroxil-fenólica do flaroglucinol ou nos quais o protão, de um ou ma is dos tris grupos hidroxilo, está substituído de preferência por um substituinte lipofílico, isto é, um grupo não polar não carregado, como os grupos alquilo, alcenilo, alquilarilo ou acenilarilo, com í a 6 átomos da carbono em cadeia, e um ou ma is dos protões das posições não substituídas estão substituídos por outros radicais, de preferência radicais lipofilicos como o alquilo, alcenilo, alquilarilo, alcenilarilo, acilo ou acilarilo, com i a ÍS átomos de carbono em cadeia. ía exemplos tiest compostos os ilustrados pela Fórmula I, aoaixo: (SEGUE FÓRMULA) 72 011 14476

OR3

onde: FòRMULft I R1, R3 s R5 são iguais ou diferentes e são —H, -R7H, -R7Ar, -C(0)R7H ou -C(0)R7ftr; R2, R4 e R6 são iguais ou di-ferentes e são -H, halogéneo, nitro, -RSH, -RsAr, -C(Q)RSH ou -C(0)RsAr; R7 é alquileno ou alcenileno em C^-C^, opcionalmente susfati— tuídos com um ou mais halogáneos, -OH ou =0 R8 é alquileno ou alcenileno em C^-C^g, opcionalmente substituídos com um ou mais halogáneos, -OH ou =0.

Ar é toluilo, na-Ftilo, -Fenilo ou piridilo, opcionalmente substituídos com -OH, halogáneo, -R7H ou -C(0)R7H; ou quaisquer dois grupos adjacentes, entre R*, R2, R3, R4, e R6, formam juntos alquileno em C-2-C4, constituindo portanto um anel de 5, 6 ou 7 membros, fundido com o anel fenólico do núcleo, e um ou mais desses membros está opcionalmente substituído com -R7H, -R7Ar, -C<G)R7H ou -CÍ0)R7ftr.

Os halogáneos podem ser -Br, -F, -Cl e -I, dos quais -Fé o menos preferida.

No processo preferido do invento, os compostos que se empregam são os de Fórmula I em que RÍ, R° e R5 são, independentemente uns dos outros, escolhidos entre —Η e —CH.3; R2 é -R8H; R8 é alquileno ou alcenileno em C^-C^g, opcionalmente manejou di—substituídos com -OH ou =0; R4 e R6 são -CÍ0)RaH ou -C(0)RsAr; e Ar é fenilo; ou -6- 14476 R1 e R2 ou R2 e R3 são alquileno C2 formando portanto um anel de 5 membros fundido com o anel -Fendiico do núcleo e um dos dois átomos de carbono está ligado por covalência à posição de RA de um segunda composto, segundo composto este que tem por outro lado, a estrutura de Fórmula I, isto é, tem a estrutura de fórmula I’: 0r3'

ande R*, R3, R^, R’3 e são como acima se definiu para R*, R3, R^, R^ e R6 respectivamente.

Ao longo desta descrição e reivindicações, os termos como “alquilo", "aicenilo", "alquileno”, “alcenileno", "alcanol", "acilo" e outros termos semelhantes, abrangem tanto as cadeias de carbono lineares como as ramificadas. 0 floroglucino! e os derivadas de floroglucinol que podem ser usados no processa dG invento são sintetizados por técnicas já conhecidas. Por exemplo, a preparação do floroglucinol a partir do trinitrobenzeno ou do ácido trinitrobenzóico está descrita por Pascoe, Chem. Products IS; 454 íi?55>. Resumidamente, o trinitrobenzeno ou o ácido trinitrobenzóico, é reduzido na presença de estanho e de ácido clorídrico, a solução é neutralizada e fervida durante 15 a 20 h. Ver, The Merck Index of Chemicals and Druos. Merck Si Co., Inc., Rahway, New Jersay. A síntese de derivados do floroglucinol está descrita por Bowden et al., Brit. 3- Pharmacoi. 24: 714 (1965); Broadbent et al., U.S. Patsnt 3.467.715; e Broadbent et ai., U.3. Patent 3.377.241, todas elas aqui incorporadas apenas para referência, -7- 72 011 14476 ainda que completamente descritas.

Exemplos de compostas que podem ser preparados pelos métodos descritos por Broadbent et al., U.S. 3.467.715 e 3.377.241 e que se demonstram agora terem actividade anti-HIV, são as compostos diacilados de Fórmula I, como os compostas de Fórmula I em que: R1, R3 e R5 são iguais e são -H ou -CH3; r4 3 R& são iguais e são -C(0)R%í r2 £ -H ou -CH3; e é alquileno em Cj-C^g. São exemplos específicos destes compostos, os listados no Quadro I.

QUADRO I

Composto tt 90569 9057B 90592 90616 90620 90621 90625 90629 90649 90655 90656 90666 90770

Nome do Composto 2.4- diisobutiriIfloroglucinol 2.4- dipropionil-6-metilfloroglucinol 2.4- divaleri1-6-metiIfloroglucinol 2.4- di-hexanoilfloroglucinol 2.4- di-heptanoi ifloroglucinol 2.4- di—(4-meti1valeri X)florogluci nol 2.4- di-hexanoi1-6-metilfloroglucinol 2.4- d i-hept ano i1-6-met ilfloroglucinol 2.4- di isovaleri1-6-metilfloroglucinol 2.4- d i octano i1-6-met i1f1orog1uc i no1 2.4- dioctanoilfloroglucinol 2.4- di nonano i1-6-met i1f1orog1uc i no1 2.4- d i í 4-met i1va1ar i1)-ó-met i1f1orcg1u— cinol

Entre estes compostas diacílicos, os compostos que são preferidos pelo processo do invento são os compostos ds Fórmula Σ em que: R1, R3 e R5 são -H; R2 é -H ou -CH3; e R® é alquileno em C4-C0 São especialmente preferidos entre estas compostos. os 72 011 14476 -8- compostos 90592, 90621, 90649, 90655 90666 e 90770.

Os compostos de Fórmula I que podem ser preparados pelos métodos descritos por Bowden et al., Brit. J. Phartnacol, 24; 714 (1965), incluem os compostos listados no Quadro II.

Composto # 90574 90531 90532 90525 90533 90548 90543 90547 90651 90673 90540 90681 90774 90524 90536 90552 90546 90545 90700 90590 90575 90568 90597 90644 90717 90771 90694 QUADRO II Nome do Composto 2.4- dibuti ri 1-6 -metilf loroglucinol acet iIf1arog1uc i noI triacetato de floroglucinol 2.4- diacetilfloroglucinol triacetiIfloroglucinol éter 2,4-diacetilfloroglucinol-l-metílico éter 2,4-diacetilfloroglucinol-1,5-dimetílico éter 2,4-diacetilflorogiucinol-í,3,5-trimetilico triacetato de 2,4-diacetilfloroglucinol 1.3.5- trifaenzoatc da 2,4-diacetilfloroglucinol éter florobutirofenona—4-matí1ico 2-(4-metilvaleril>floroglucinol manava1ar i1f1orcg1uc i nol éter florobutirofenona—2,4-dimetílicc 2.4- d i acet iI-6-met i1f1orog1uc í no1 éter 2,4-diacetil-ó-metilfloroglucinol-l-metíIico éter 2,4-diacetil-6-metilfloroglucinol-trimetí1ico 2.4.6- tributirilfloroglucinol triacetato de 2,4—dipropioniIfloroglucinol 2.4- divaleriIfloroglucinol éter 2,4—dipropionilfloroglucino I í 5 «5 tr imet£— 1 ico éter 2,4-dibutirilfloroglucinol—1,3,5—trimet£lico éter 2,4—diisobutiri ifloroglucinol—í,3,5—trimetí— lico 2-acet i1—4—va1ar i1f1orog1uc i no1 2-bromo-4,6-dibutiriIfloroglucinol 2-bromo—4,6-divalerilfloroglucinol 2-fsnaceti1-6-meti1floroglucino1 72 011 14476 -9-

90530 éter S.õ^metiieno-bis—Florobutirofsnona-2,4-dime- tillcc

Em alternativa, as derivados do floroglucínol podem ser isolados a partir de extractos de plantas do género Medicosma, espscialmente a H. ssssiliflora. Pode-se encontrar esta planta no nordeste de Oueensland, Austrália, do sul de Sap Craek até à área de corte de madeiras de Boonjie e do nível do mar até 750 ui âCÍnVâ da nível do mar- A planta e α seu habitat estão descritos por Hartley, Austrl- J. Bot. 33: 27 (1985), aqui citado para referência. A planta é descrita do modo seguinte: seu

Arbusto ou pequena árvore até 10 m de altura. Ramagem sub-persistentemente puberulenta a glabra,de 2—4 mm de largura entrenós, não carticiforme; botões terminais pubescentes a giabros. Folhas (subalternas a> opostas ou (sub)opostas e (sub)verticila— das nas árvores, de 6 a 27 cm de comprimento; pecíolo subpersis-tentemente puberulenta a glabro, convexo a canaliculado adaxial— mente, aumentado apicalmente e por vezes articulado com a lâmina, de 5 a 45 mm de comprimento, 1-2 mm de largura no meia; lâmina subcoriácea, de escarsa e subpersistantemente puberulenta na mesma central abaixo de glabra, mais ou manos conspicuamente salpicada de óleo, de elíptica ou elíptica - oblonga até oblan-ceolada, de 5,5-22,5 cm de comprimento, 2-8,5 cm de largura, cerca de 2 a 4 vezes mais longa do que larga, de base cuneada a arredondada ou estreita e superficiaimsnte cordiforme, de C9-)12— -16 veios principais de cada lado da nervura central, divergindo num ângulo da 70—80®, de ápice obtuso a acuminada, frequentemente retusa. Inflarescincias axilares, de uma ou algumas flores, em ramos sub—sêsseis mais jovens ou com eixos herbáceos até 1,5 mm de comprimento, am ramos mais velhos outras flores frequentementa produzidas am processos lenhosos até 2 mm de altura; padicelo(s) obsoletoís) até 0,5(-1) mm de comprimento. Flores bissexuais, 6-8 mm de comprimento, istragonalmerrfcs ovoides no botão; sépalas de densamente pubescentes a glabras, imbricadas em cerca de metade do seu comprimento, evadas ou sub-orfcieulares, 1-2 mm de comprimento; pétalas de distintas a coesas num tubo em cerca de i/6 do comprimento, de cor branca ou creme, densamente pubescentes

72 011 14476 -10- abaxialmente, de forma elíptica estreita, de 5-6,5 mm de comprimento; filetes dos estames distintos ou conatos num tubo, até cerca de 1/5 dos seus comprimentos, lanosos na margem, os anta--sépalos são giandularmuriçados perto do ápice, os ante-pétalos são eglandulares; as anteras são transitoriamente pilosas ησ ápice, 0,6-1 mm de comprimento; disco cupular com B lobos com seios alternadamente profundas e superfícies glabros, de 0,8-1,5 mm de altura; ovário pubescents no sentida do ápice, de 0,8-1 mm de altura; estilete piloso na base 1/3-I/2; estigma subciavado, de 4 fendas, numa posição aproximadamente ao nível das anteras ante-sépalos. Folículos escassamente pubescentes no sentido do ápice ou glabros, de 6-10 mm de comprimento; endocarpo placéntá-rio subcarnudo; semente(s) preta(s) acastanhada(s), escassamente tuberculosas e minusculamente papiladas.

Ver também Berti et al., “Constituents of Ferns", in Progress in Phytcchemistry; Tomas—Lorente et al., Phytcchemistry 28: 1613 (1989); Arisawa et al., J. Natural Products 45: 455 (1985); Arisawa et al., J. Natural Products 49; 298 (1986); e

Fujita et al., J. Natural Products 51: 708 ÍÍ9SS), todos eles se referem a floroglucinois de plantas e são aqui citados apenas para referência.

Um procedimento de extracçâo típico compreende embeber, folhas secas pulverizadas num solvente orgânico, fraccionar o extracto, por exempla numa coluna hidrofábica e/ou hidrofílica, e com eluir/solventes orgânicas como as descritas nos Exemplos abaixo.

Chan et al., J. Orq- Chem. 54: 2098 (1989), descreve a análise ds determinados derivados novos da flaroglucinol, a partir da M. sessiiiflora. aqui citado para referência ainda que na integra. São exemplos de derivados do floroglucinol que podem ser isolados de extractos, paio hexano ou pela metiletiIcatona, da H. sessl1íflora, os compostos ilustrados no Ouado III. 72 011 14476 -11-

η3<γ ch3

QUADRO III

104402

OH O

OH O

OH O

72 011 14476 -12-

0 OH Ο

107921

108190

72 Οϋ 14476 -13-

Como se indica nos Exemplos abaixo, nem todos os derivados naturais do floroglucinol demonstraram possuir actividads em ensaios de inibição da infecção pelo HIV, ainda que todos tenham mostrada inibir a -Formação de sincícios. Com base nos resultados destes ensaios, entre os compostos de um só anel, derivados de produtos naturais, o mais pre-ferido é o composto ÍG4402; entre os compostos de anéis fundidos, os compostos que se preferem para o processo do invento são o 107923 e o 107921. Podem ser preparados outros derivados do floroglucinol a partir de derivados naturais do floroglucinol por métodos químicos clássicos. Ao preparar estes derivados parece ser desejável reter os grupos hidroxilo ou alcoxilo inferior, especialmente o metôxilo, nas posições hi-droxilo do floroglucinol, isto é, nas posições -0R , -OR0, e -0R^; substituir os hidrogénios nas posições R^ e R^1 por grupos acilo, p.ex., -CÍQ)R®H ou -C(Q)RsAr; e substituir o hidrogénio na posição por um grupo alquilo ou alcenilo, p.ex., —R^H; ou, quando se preparam derivados de anéis fundidos, é desejável ter o anel formada entre as posições R^ e ou entre R·^ e R^, e ter este anel substituído com um floroglucinol ou com um derivado de floroglucinol, p.ex., um composto de Fórmula I'.

Note-se que se pretende que as fórmulas aqui apresentadas, anteriormente e adiante, englobem os tautómeros e isómeros. Além disso, os compostas de Fórmula I podem formar sais com catiões inorgânicos ou orgânicos, sais estes que são não tóxicos e farma— ceuticamente aceitáveis que estão incluídos no âmbito do invento. São exemplos destes catiões o magnésio, cálcio, sódio, potássio e piparazina. Estão também abrangidas pelo âmbito do invento as pró-drogas do floroglucinol ou de derivados do floroglucinol, isto é, o floroglucinol e derivados do floroglucinol ligados, usualmente por covalência, a outro grupo químico que pode conferir maior sstabi 1 idade,toxicidade reduzida ou acção controlada e que podem ou não ser activos na forma de pró-droga e que são cindidos no corpo do animal tratado produzindo floroglucinol ou derivados de floroglucinol activos.

No processo do invento, os compostos de Fórmula I são administrados internamente, p.ex., par via parentérica como injecção 72 Oii 14476 -14-

ou infusão endovenosa, subcutânea au intramuscular, via oral, rectal, bucal, transdérmica ou por inalação. Os compostos são normalments administrados num veiculo ou diluente farmaceutica-mente aceitáveis, escolhidos com base na via de administração. Para as formulações sólidas como pílulas, pós, comprimidos, cápsulas e drageias, são veículos úteis, entre outros, a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, peciina, goma arábica, estearato de magnésio e ácido esteárico. 0 veiculo pode também incluir um material de acção retardada como o monoesteara— to de glicerilo ou o diestearato de glicerilo, sozinhos ou com uma cera.

Os veículos líquidos para administração oral, intranasal ou parentérica incluem, entre outras, a glicerina, xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina, dextrose e água, opcionalmente tamponada com sais orgânicos ou inorgânicos, p.ex., acetatos, adipatos, succinatos ou citratos de amónio, potássio ou sódio. Podem juntar-se outros excipíentes para ajustar a tonicidade ou, especialmente no caso da formulação a ser liofilizada, estabilizadores como, p.ex., gelatina, polivinilpirrolidina, celulose, goma arábica, polietilenoglicol, pirrolidona cu manitol.

Para administração rectal ou vaginal, os compostos podem ser combinados, sob a forma de pó, com excipientes como a manteiga de cacau, glicerina, gelatina ou polietilenoglicol, e moldados em forma de supositório. Para administração transdérmica, os compostos podem ser combinados com uma preparação oleosa, gel, creme ou emulsão e administrados por um penso transdérmica.

Mo processo da invento, os compostos de Fórmula I são administrados a um animal, especialments o homem, que tenha sido ou de que haja suspeita de ter sido infectado por um Vírus de ímu-nodeficiência, especialmente pelo HIv, numa quantidade sfectiva para inibir a progressão da disfunção imunológica e tie preferência para estabilizar ou melhorar a disfunção imunológica. A quantidade administrada variará dependendo de uma diversidade de fsetores que incluem a fase de progressão da disfunção imunológica e a idade, peso e estado gerai de saúde do animal a ser tratado.

72 01 i Í4476

Em geral pensa-se que o processo do invento é realizado pela administração de cerca de 1 a 500 mg/kg/dia, ainda que em casos particulares α médico possa decidir administrar doses ainda mais elevadas. Os efeitos do processo do invento sobre os distúrbios imunes associados à infecção par um Vírus de Imunodeficiência podem ser controlados por avaliação das contagens de células T4 e TS e pela relação T4/TS, e assim a frequência de dosagem e a dose podem ser modificadas. Em alternativa, a presença de vírus nos fluidos da carpo da animal pode ser controlada pela avaliação da presença de antigênios de vírus ou da anticorpos dos antigénios dos vírus, no soro. Pensa-se que o processo do invento deverá ser conduzido ao longo de um demorado período de tempo, p.ex., de várias semanas a meses, ou que o tratamento deva ser repetido periodicamente, devido à capacidade dos Vírus da Imunodeficiência permanecerem latentes no animal infectado.

Abrangida pelo processo do invento está a co-administração ou administração simultânea de floroglucinol ou de derivados do floroglucinol com outras agentes farmaceuticamente activos, p.ex., outras agentes que sejam também efectivos na inibição da réplica do vírus e da formação de sincicios, como outros análogos de nucleósidos, p.ex., AZT e ddC, inibidores da protease do HIV e =CD4 e suas partes truncadas.

Os Exemplos que se seguem ilustram e não limitam o invento. Todos os compostos são referidos pelos Números dos Compostos atribuídos nos Quadros I ε III, acima. "EtOAc" significa acetato de atilo e "HGAc" significa ácido acético.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Derivados do diacilfloraolucinol

Os compostos listados no Quadro IV, abaixo, foram verificados por um Ensaio de Avaliação da Inibição do Poder Infeccioso do HIV, do modo seguinte. 100 u1 de um "stock" de linfdeitas T4+ (células AA5 ou M0LT4), contendo cerca de 3 x 10° células por ml, foram semeados numa placa de £4 ou de 96 poços. Depois, a cada poço juntaram—se 100 .ui de um "stock" contendo cerca de 10^ 72 011 14476 — 1ά·

Unidades Infecciosas (aproximadamente equivalente a TCID5,-, unidades). Deixou-se o vírus absorver âs células durante lha 37*C num incubador a CO2* Depois juntaram-se a cada poço diluições apropriadas de um derivado de floroglucinol» Prepararam—se poços de controlo da mesma maneira mas sem juntar o derivado de floro-glucinol.

Depois de incubar as células durante 7 a 10 dias, o HIV do meio condicionada foi concentrado por precipitação com poiietiie-noglicol. As quantidades relativas de vírus nos poços experimentais e de controlo foram determinadas por avaliação da actividade da transcriptase inversa em lisados virais e por ELISA para o antigéneo p24. Os resultados estão indicados no Quadra IV onde IC50 significa a concentração do derivado de floroglucinol que tem como resultado a redução em 50% da actividade da transcrip— tase inversa e da concentração de p24 em relação aos controlos. “N.A." significa que nas concentrações ensaiadas não se observou inibição significativa do poder infeccioso. Os resultados indicados entre parêntesis são os resultados de uma segunda experiência.

QUADRO IV ICc;n (mQ/ ml) 5.0 3.0 O, 8 (6, 6) 3,9 N.A. N.A. N.A. N.A. N. A. 1.0 8.5 9.5 V, abaixo, foram verifica

Composto 90666 90770 104402 107924 í07922 108189 104553 Í0S191 104552 90649 90575 90678 0s compostos indicados no Quadro 72 OU 14476

-17-dos num Ensaio de Avaliação de Inibição de Sincicios pelo HIV substancialmante como se descreveu em Putney et al., Science 254; 1392 (1986) a Matthews et al-, Proc. Natl. Acad Sei. USA 84: 5424 (1987). Resumidamente, juntaram—se a placas de 96 poços v'árias diluições de derivados de floroglucinal. Depois misturaram-se linfócitos, CEM T4+ estaveimente in-Fectados com HIV, com células CEM ou M0LT4 não infectadas, e semearam-se em poços, em quantidades de cerca de 70.000 células não infectadas e 5.000 células infectadas por poço. As placas foram incubadas durante cerca da 20 a 24 h a 37*0 num incubador a 002- As células gigantes, isto é, células de diâmetro pelo menos 5 veses maior do que o das células normais, foram contadas usando um microscópio de ampliação 40X. Os poços de controlo tinham em média cerca de 60 a 70 células gigantes por poço. Os resultados estão indicados no Quadro V, onde IC5Q é a concentração de cada derivado de floro-glucinol de que resultou uma redução de 50% do número de células gigantes ou sincicios, por poço. "íM.A." indica actividads não detectável, ”AZT" é a 5-azido-timidina e "ddC" é a didesosicitosina. -18-72 011 14476

QUADRO V

Composto IC50Í 90569 7,5 90575 N.A. 90578 10,4 90582 N.A. 90592 1,5 90616 10,0 90620 5,8 90621 4,5 90625 10,1 90629 9,5 90649 1,5 90655 4,5 90656 6,7 90666 2,1 90770 1,4 90574 2,4 104402 5,6 107921 2,9 107923 5,0 107925 9,2 107924 17,0 107922 24,0 108189 24,0 104553 24,4 108191 41,2 104552 45.0

ΑΖΤ ddC 18,0 1,0 72 011 14476 -19-

Exemplo 2. Derivados naturais da florogiucinol

Calheu-se Medicosma sessiliflora na Austrália em Setembro de 1979; especímen comprovante VKÍi 2666 está conservado no National Herbarium, Washington, D.C. Folhas secas pulverizadas de M. ses-siflora (100 g) -foram maceradas em n-hexano durante pelo menos 24 h. Removeu-se o n-hexano por filtração e as folhas foram então agitadas em metiletilcetona durante pelo menos 24 h. A filtração e concentração do filtrado sob vácuo produziram 38 g de extracto em bruto. 0 extracto da metiletilcetona (20 g) foi cromatografado sobre sílica-gel 60 (230-400 mesh) numa coluna de aço inoxidável Whatman Magnum 40 (4,7 x 47 cm) (Whatman Chemical Separatior.s, Inc., Clifton, New Jersey) em dois lotes de 10 g. A coluna foi eluída sequencialmente primeiro com CH2CI2 (Solvente A), depois com 0,27. H20/17. CH30H/CH2C12 (Solvente B), finalmente com 0,27. H20/2% CH3OH/CH2CI2 (Solvente C) a um caudal de 50 ml/min enquanto se controlava a 254 nm. A primeira fracção bioactiva contenda o composto 104.402 (1,25 g) foi obtida a partir do eluato com o Solvente A. Por recristalização em éter dietíiico (ET20)/CH2C12 obtiveram-se 730 mg do composto cristalina branco, 104.402.

Uma segunda fracção (1S3 mg) foi eluída tía coluna de sílica com o Solvente B e cristalizada em ET20/CH2Ci2 obtendo—se 38 mg do composto 107.924. 0 licor-mãe foi separado por injecçSes múltiplas numa coluna Merck Lichrosarb de sílica-gel 60 (7 pm, 10 x x 250 mm) (EM Science, Cherry Hili, New Jersey) eluindo com 0,1% H0Ac/30% EtOAc/n-hexano a 4 ml/min (800 psi), controlando a 335 nm. 0 composto 107.922 (50 mg) eluiu aos 7,5 min.

Uma terceira fracção principal (6,3 g), eluída da coluna inicial de sílica-gel com Solvente B, foi fraccianada sobra um Whatman 0DS—ο(40 jxm) numa coluna ds aço inoxidável Whacman Magnuim 40 (4,7x47 cm) (80 ml/min) enquanto se controlava a 340 nm. 0 composto 107925 ÍS60 mg) eluiu com 70% CHjOH/i-HO e cristalizou em CH2C12- 0 pico principal eluiu com 70 a 75% CH3OH/H2Q s deu 2 g 72 011 14476

-20-de mistura em bruto. Destes 2 g de mistura, fraccionou-ss uma amostra de 100 mg por injecçSes múltiplas numa coluna de silica-gel (7 tfm, 10x250 mm) Merck Lichrosorb eluiu-se com 0,1% HDAc/207. ETOAc/n-hexano, a 4 ml/min, (SOO psi) enquanto se controlava a 335 nm. 0 composto 108191 (6,8 mg) eluiu aos 10,2 min. 0 composto 104553 (43 mg) eluiu aos 10,7 min. e o composto 104552 (47 mg) eluiu aos 16 minutos. A eluição com Solvente C na coluna de sílica gel deu pelo menos tris outras fracçôes bioactivas. A primeira fracção, 220 mg, que apôs trituração com 30% ETOAc/n-hexano deu 55 mg de material insolúvel que era o composto 107.921. A fracção principal seguinte era uma mistura, 480 mg, que deu 84 mg de 107923 após cristalisação em éter etílico. 0 fraccionamento do licor-mãe num Bcnd-Elut (3x4 cm) de 60 ml sílica (Analytichem International, Harbor City, Califórnia com 0,1% H0Ac/30%ET0Ac/n--hexano deu primeiro uma fracção que era rica no composto 1Õ7923 e depois uma mistura, 63 mg, que foi depois purificada usando injecçôes múltiplas numa coluna de sílica-gel Merck Lichrosorb (7 jtim, 10x250 mm) cam 0, l%H0Ac/30%ET0Ac/n-hexano a 4 ml/min (800 psi) enquanto se controlava a 335 nm, obtendo-se o composto 108189 (26 mg). A terceira fracção bioactiva principal, eluída da coluna de sílica-gel com solvente C, consistiu em 225 mg de uma mistura em bruto. Q fraccionamento da mistura em bruto sobre Bond—Elut de sílica (60 ml) com 0,1% H0Ac/30%ETQAc/n-hsxano deu uma mistura contendo os compostos 107923 e 108189. Uma segunda sluição com 0,1% H0Ac/70%ET0Ac/n-hexano deu uma outra mistura que foi ainda purificada numa coluna de sílica—gel Merck Lichrosorb 60 <10x250 mm) eluindo com 0,1% HGAc/70% ETOfic/n-haxano, obtendo-se o composto 108190 (/ mg)·

Abaixo são fornecidos elementos analíticos dos reteridos compostos. 104402: filme I.V. ÍCH-2CÍ2) 3600-3100(DH),3300-2400(hidroxilo ligado por hidrogénio), 1615 cm-* (carbonilo ligado por hidrogénio); UV CMeOH) λ max (O 274 (ÇH3)2CHCH2) , 25,2 id, (883)288882);. 32,7 (q, 88388), 95,4(d, 8-8 72 011 14476 -21-

aromática), 105.0 Íbs, C aromático), 172,0 (os, C-Q aromático), 204,0 206,6 ppm í2>;s, C=0) . !__η. . [3Γ 1 » 5ílífc>ii 241 4 QÍrfilSVS SS H+ m/ u!U J. Λ λ α~7 V(» / i <4x3H, 2xd, J=6? 7Hz, ÍCH3) 2' í CH3/ 2CHDH), 2520 <ch3)2 107921: Cale. para C; 586,2407. *H RMNÍCDC13> £.0,< CHCH2>, 1,37, 1,49 <4x3H, 2xí CHCH2>, 2,66, 2,70 Í2;<3H, 5, bs, CH3CO) , 3,06, 3,10 <2x2H, 2xdd, 3=7,1, 16,8Hz, (CH3)2Ci-iCH2), 4,80 ÍÍH, d 3=5,6Hz, CHGH), 5,10 ÍÍH, d, 3=5,7 Hz,CHCH) , 16,6, 15,9, 15,6 ppm ís, 0H -Fsnúlica). 13c NMR(CDC13> S, 22,B, 22,9 <q, í£H3)2CHCH2), 26,C (d, ÍCH3)2£H- CH2>, 32,6, 35,6 <q, CH3CO), 33,1 ítí, £HCH), 52,7, 53,2 ít, (CH3)2 CHCH2), 73,4 ís, ÍCH3>2£>, 96,9 (d, CHOH), 100,2, 104,6, 105,1, 105,S, ís, C aromática), 165,3, 167,6, 170,4, 170,8, (s, C-0 aromático), 202,2, 204,B, 207,2, 207,5, ppm ís, C=0). 107923: *H RMN ÍCBCI3) £ 0,98, 1,04 1,38, 1,51 (4x3H, 2xs, ÍCH3)2CH0H), 2,; 2,60, 2,70 í2>;3H,s,bs, CH3CO) , 2,70, 15.0 Hz, (CH3)2CHCH2), 4,80 (1H, d, 3=5,7 Hz, CHCH), 5,05 Í1H, d, 3=5,7 Hz, CHOH), 15,6, 15,9, 16,6 ppm ís, OH -Fenólico) .13C RMNÍCD-Cl3), 22,7, 22,8, 22,9 Íq, (ÇH3)2CHCH2), 24,5, 25,5 <d, ÍCH)3- ÇHCH2), 32,6, 35,1 íq, ÇH3CO), 33,1 íd, ÇHCH), 51,5 (t, <CH3)2- CHÇH2), 73,5 íe, (CH3)2£>5 96,9 (d, £HDH), 100,1, 104,8, 105,1, 106.0 (s, C aromático), 164,7, 167,7, 171,5 ís, C-0 aromático), 204,8, 205,1, 207,1 ís, C=0) . 107922: Cale. para CigH250^ 337,1561, obteve-se M+H m/z 1643.*H RMHÍ CBC13> £ 0,97 /•iwTU h 1 i| Wl« 3=6,8Hz, í CH3)2CHCH2), í, 1,42 Í2>;3H, s, {CH3>2C)j 0 / i u di.w \ x H j ffi , CCH3)2CHCH2), 2,66 Í3H, CH3CO), 2,66, 2,87í2H, dd, J=5,3, 11, 4Hz, ÍCH3}2CHCH2>, 2,89 AMX, Jx=5,0Hz, CH20H), 3, 86 ÍÍH, t. 3=5,4Hz, CHOH), 15,3, 16,1 ppm í2xíH, s, OH -fendlico ) , ^-°C RMN ÍCDC13) £ 22,0 íd, (CH3)2£HCH2), 22,7íq, ÍÇH3)2CHCH2), 25,1íq, ÍÇH3)2C), 25,3 (t, £H2CH0H), 33,líq, £H3C0), 52,9ít, ÍCH3)2CHÇH2>, 68,3 Íd, ÇHuH), 79,9 ís, ÍCH3)2 C) , 97,9, 104,1, 104,6 ís, C aromatico ), 160,3, 170,0, 170,1 ís, C-0 aromatico), 203,3, 206,8 ppmís, C=0). 10B19Í: Cale. para CigH^Q^ 337,1651, obteve-se M+H m/z 337,1644. Í3C RMNÍCBC13) £ 22,0 íd, ÍCH3)o£HCH2í, 22,7 íq,

72 011 14476 <ÇH3)2CHCH2} 25,1, 25,6 (q, <£H3)2C>, 25,3(t, £H2CH0H>, 33,0 (q, ÇH3C0), 53,2(t, (CH3)2CH£H2>, 68,4 (d, ÇHOH, 30,1 ís, (CH3)2Ç), 169,7, 170,7 ppm (s, C-0 aromatico), C aromatico s picos de carbonilo não detectáveis. 108189: Cale. para C^gH^Oj 354,1673, obteve-se H+ m/z 354,1679, *Η RMNÍ€DC13 + várias gotas de CD30H), S 0,97 (2x38, d, J=6,60Hz, ÍCH3)2CHCH2), 1,25, 1,30 (2x3H, s, <CH3)2C0H), 2,24 (1H, m, (CH3>2CHCH2) , 2,35, 3,15 Í2H, AMX, J=9,ó, 15,0Hz, CH2CH0H>, 2,70 C3H, s, CH3C0), 3,00(28, d, J=6,8Hz, <CH3) 2CHCH2>, 3,53 ppm (1H, bd, J=9,5Hz, CH2CH0H), 13C RMN(CDC13 + várias gotas de CD30H), ó, 22,2, 22,6 <q, <ÇH3)2CHCH2), 25,1 <t,ÇH2CHQH>, 25,2 (q, (ÇH3>2C0H), 25,7 (d,(CH3>2£HCH2>, 32,9 íq, £H3C0>, 53,0 (t, ÍCH3)2CHÇH2), 72,8 ís, (CH3>2£GH>, 80,3 íd, CH2ÇH0H), 104,3, 104.4, 105,1 (s, C aromático), 169,6, 170,1 ís, C-0 aromatico), 204.5, 207,0 ppmís, C=0>. 107924: Cale. para CÍ5H1S06 295,1181, obteve-ss M+H m/z 295,1184. Mistura de 2 isómeros. *H RMN(CDC13>, í, 0,94, 0,95 (2x68, d, (085)2880¾), 2,20 (2>ilH, m, (CH3)2C8CH2), 2,62, 2,67 (2x3H, s, CH3C0), 2,90, 2,94 <2x2H, AMX, J=6,8Hz, (CH3)2CHCH2) , 3,18, 3,20, 3,44 <2x28, AMX, J=ó,80, i7,88z, CH2C8GH, 6,23, 6,24 ppm (2x18, d, 0808), 13C RMN(CDC13) S 22,6, 22,7 (q, (£H3) 2CHCH2) , 24,9, 25,3 íd, ÍCH3)2£HCH2>, 31,2 (q,Ç83C0), 32,9, 33,1 <t, £Η2“ CHGH), 51,3, 53,1 (t, (CH3>2CH£H2>, 100,6, 102,7, 102,8 (s, 0 aromatico), 104,4, 104,5 (d, ÇHOH), 165,2, 169,9 ís, C-0 aromatico), 202,4, 204,4, 204,9, 206,8 ppm ís, 0=0). 108190: Peso molecular = 352; 1H RMNíCD013): S, 0,94, 0,95 (2x38, d, J=6,7Hz, (883^8), 1,27 Í3H, s, CH3(GH)C), 2,10 ílH, m, ÍCH3)2CH), 2,64 Í3H, s, CH3CQ), 2,75 Í2H, d, CH2CH0H), 2,96 (28, d, CGCH2CH>, 3,37, 4,01 (37,529), 375 (4941); UV (MeOH-G,IN NaOH) 295 (39,059), 375 nm (in-Fl): calc. para 018Η2406) 336,1572, obteve-se M+ m/z 336,1557; mp 117-120aC. An. Cale. para CieH240è: C, 64,47; H, 7,19. Obteve-se; C, 64,52; H, 7,33; 1H RMNÍCDCI3) * 0,98 (68, d, J=6,7Hz, (CH3)2CH), 1,86(38, s, CH3C=CH2> , 2,25 ÍlH, m, j=6,7Hz, CH2CHÍCH3>2>, 2,72(38, s, br, CH3C=0), 2,75 (18, dd, J=15,5, 7,3Hz, CH2CH08), 3,05 (28, AMX, C0CH2C8), 3,U ÍlH, dd, 3 72 Oii 14476 _OT—

J=15,5Hz, CH2CH0H), 4,37 (1H, d, J=7,3Hz CHDH), 4,90, 5,00 (2xlH, s, br, CH7)=), 10,1, 15,3, 16,2 ppm (3xlH, s, OH -Fsrsolica). *3C RMN ÍCDCI3) tf 18,5(q, CH3C=CH2), 22,S(q, íkH3>2CH>, 25,3 (d, ÇH-<CH3)2), 28,4 <t, CH2CH0H), 33,0<q, ÇH3CQ), 53,0(t, ÇH2CH>, 77,7íd, CHGH), 104,3 ís, C aromático), 112,9ít,-£H2), 145,3(s, Ç= =CH2), 165,5, 169,6, 170,5 (s, C-0 aromático), 204,4, 206,9 ppm (s, C=0). 104522: Filme I.V. <CH2C12> 3600-3100 <OH), 3300-2400 íhi-droxilo ligada por hidrogénio), 1633 cm-i ícarbonilo ligado por hidrogénio); UV (MeOH) <£> 273 (65,999), 341 nm (8143); λmax(i ) UV (MeOH—0,1 N NaOH) 294 (48,451), 320 nm Íin-Fl); calc. para C1SH24°Ó 336,1572, obteva-se M+ m/z 336,1571; *H RMN<CBCL3> tf 0,97 <2x3H, d, -J=6,7Hz, CCH^CH), 1,27, 1,38 (2x3H, s, HOC-(0^3)2), 2,25 (1H, m, J=6,6Hz, CH2CH(CH3)2), 2,64 (3H, 3, CH3C0), 2,97 (2H, AMX, J=6,9, 21,1Hz, C0CH2CH), 3,07 Í2H, AMX, J=9,3, 15,1Hz, CH2CHQH), 4,84 (1H, t, 3=9,3Hz, CH0HCH2), 14,9, 15,6 ppm (2xlH, 3, OH -Fenolico). i3C RMN(CDCL3) tf 22,7 (q, (ÇH3)2CH), 24,7, 24,9 íq, <ÇH3)2C), 26,0. (d, (CH3Í2CH), 26,3 (t, CH2CH0H), 31,1 (q, ÇH3CD), 51,4 (t, ÇH2C0), 71,7 (s, Ç(CH3)2), 92,9íd, CH2ÇH0H), 100,4, 104,6, 105,2 Í3xs, C aromatico), 166,8, 170,0, 170,7 (3xs, C-0 aromatico), 202,0, 207,0 ppm <2xs, 0=0). 104523: Filma I.V. (CH^Cl^) 3600-3100(OH), 3300-2400(hidro-xilo ligado por hidrogénio), 1636 cm_i (carbonilo ligado por H >; UV(MeOH) λ max(í) 273(39,969), 341(3737); UV(Me0H-0,l N NaOH) 293 (36,969), 32U nm CInFi); calc. para C336,1572, obteve—se M+ m/z 336,1564; p.F. 105-1073C; iH RMN(CBC13) tf 0,99 (2x3H, d, j=6,7Hz, (CH3>2CH, 1,27, 1,39 <2x3H, s, HGCíCH3)2>, 2,20 (ÍH, m, J=ó,6Hz, CH2CH(CH3)2), 2,70(3H, s, CH3C0), 2,81, 2,93 <2xlH, dd, J=ó,9, 14,5 Hz, C0CH2CH), 3,08 (2H, AMX, J=9,0„ 14,iHZ, CH2CH0H), 4,83 (IH, t, J=9,0Hz, CH0HCH2), 14,7, 15,8, ppm (2XiH, s, OH -Fe-nolico). RMN ÍCDC13) tf 22,7 íq, {ÇH3)2CH), 24,7, 25,5 (q, (ÇH3)2C)Í 26,1 íd, (CH3)2ÇH), 26,2 (t, ÇH2CH0H), 33,0 (q, ÇH3CO), 52,9 (t, ÇH2CQ), 71,5 (s, Ç(CH3)2?, 92,3 íd, CH2ÇH0H), 100,3, 104,4, 105,3 (3>:s, C aromatico) , 166,3, 166,7, 17i, 3 (3;<3, C—0 aromatico), 204,4, 204,5 (2xs, C=0). 72 011 14476 -24-

A análise por difracção de Raios X de cristal único -Foi realizada a partir de dados tridimensionais de intensidade obtida com um difractòmetro Enraf-Nonius CAD—4 í ΜαΚα) = 0,71073 A3 equipado com monocromador de grafite. Os dados foram obtidos por uma técnica de pesquisa 2 de velocidade variável, a 248 K. Foram obtidos 5583 resultados (±h, +k, +1) (2 160°) dos quais 3623 foram considerados (I 2: 3σ (I)) após correcção de Lcrsntz, dos efeitos de polarização a determinação de médias das reflexães equivalentes de simetria (Rint = 0,013). A molálula cristaliza, como um hidrato, em MeOH. Elementos de cristalização: triclinico, P 1, Z=2, a=9,852(2), b=il,563(2), e c=8,931(2) A, «=107,51 (2)% 3=110,54(2)* τ = 73,36(2)°. A estrutura foi determinada por métodos directos. Átomos que não hidrogénios foram "refinados" com parâmetros vibracionais anisotrópicos; todos os hidrogénios foram localizados por síntese de diferença de Fourier e foram “refinados" com factores isotrápicos de temperatura. A matriz completa de mínimos quadrados de “refinação*1 (em F) convergiu para valores dos resíduos cristalográficos clássicos. R=0,043 e Rw=0,055. Um coeficiente de extinção “refinou" a 1,24(1) x 10-è. 0 mapa de diferenças finais de Fourier foi incaracterístico. m, 107925: IV (KBr) 3600-3100 Í0H), 3100-2800 C0H ligado por hidrogénio), 1626 cm-i (carbonilo ligado por hidrogénio); Cale. para Ci3H1705 253,1076, obteve-se M+H m/z 253,1033; iH RMN ÍCDC13) ò· 0,91 C2x3H, d, J=6,4Hz CCH3)2CHCH2}, 2,20 (IH, m, (CH3)2CHCH2>, 2,60 (3H, s, CH3CG), 2,90 (2H, bd, J=6,3Hz, CHCH2)» 5,30 (IH, s, H aromática), 16,2 ppm <3xH, bs, OH fenálica). L-'C RMN (CDC13) S 22,7 <q, (2H, dd, J=llHz, CH20), 4,16 ppm (IH, CHouHuH). 1 -3p RMN <C0C13): 6' 22,7 íq. (CH-τ) ^CHCFÍ-t) λ (CH3)2ÇHCH2), 33,2 (q, CH3CO), 52,3 (t, ÍCH3)2CHÇH2), 67,2 íd, ÇHCH), 67,3 (t, ÇH2Q>, 79,8 (s, CH3(0Η)£(0Η2)2>? 97,5, 104,0, 104,7 (s, C aromática), 160,0, 170,0, 170,3 ís, C-0 aromático), 203,2, 206,9 ppm (s, C=0>.

Exemplo 3. Floroalucinóis Semi-sintéticos.

Aqueceu-se a composta 104.402 (40 mg) com ácido p—tolusno— -sulfónico (40 mg) em tolueno (ó ml) a 90-100° sob atmosfera da -25- 72 Οϋ 14476 azoto. Após 2,5 h, concentrou-se a mistura, tomou-se em éter (25 ml) e lavou-se com carbonato de sódio aquoso (1% p/v; 4 x 20 ml). Lavou-se a camada etérea com carbonata de sódio aquosa (1% p/v; 4 x 20 ml) e secou-se sobre sulfata de magnésio. Por evaporação do solvente sob pressão reduzida obteve—se uma mistura (40 mg). Separou-se esta mistura por injecçSss múltiplas (4 mg cada) numa coluna de fase inversa, à escala semi-preparativa de HPLC, (Magnum 9, 250 mm x 4,6 mm, Partisil 10 íim, 0DS—3) cam 0,1% ácido trifluoroacático /10% água/metanol como eluente, a 5 ml/min (3,4 Kpsi). Aos 6,6 min eluiu como pico principal, uma mistura (6,4 mg) de 107922 e 108191. A separação de 107922 e Í08191 foi realizada na mesma coluna Magnum 9 (acima) eluindo com 0,1% ácido trifluoroacético/35% H20/metanol, a 5 ml/min. (3,3 Kpsi). 0 107922 (1,9 mg) eluiu a cerca de 32 min e o 108191 (2,8 mg) eluir a cerca de 36 min. A descrição precedente e os exemplos ilustram arranjos particulares do invento, incluindo os seus arranjos preferidos. Contudo, o invento não está limitado a estes arranjos precisos aqui descritos mas, pelo contrário, incluem todas as variações e modificações abrangidas pelo âmbito das reivindicações seguintes.

Claims (3)

1. 72 011 14476 1 — Processo de preparação de uma composição farmacêutica para tratar a disfunção imune associada a infecção, num animal, por um vírus de imunodeficiência, caracterisado por compreender associar floroglucinol ou um derivado de floroglucinol que tenha a estrutura tri-hidroxílica do núcleo do floroglucinol mas que tenha substituídos um ou mais protões dos grupos hidraxilo ou das posições não substituídas com um veículo farmacêuticamente aceitável.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado por o derivado do floroglucinol ser um composto de fórmula I OR3

   FÓRMULA onde R*, e são iguais ou diferentes e são -H, -R7H, -R7Ar, -CÍ0)R7H ou -C<Q)R7Ar; R^, e Ra são iguais ou diferentes e são —H, halogéneo, nitro, -RSH, -RaAr, -CiQ)RsH ou -C(0)RsAr; R7 é alquileno ou alcenileno em Cj-C^., opcionalmente susbti— tuído por um ou mais grupos halogéneo, =0 ou —OH; Rtí é alquileno ou alcenileno em Cj-C^g, opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, =0 ou —OH; e Ar é -toluílo, naftilo, fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído por -OH, halogéneo, -R7H ou —CÍ0>R7H; ou quaisquer dois grupos R*, constituem juntos alquileno em de 5, 6 ou 7 membros, fundido a ou mais desses membros estão R^, R0·, R^, e Ra adjacentes C2~C4, formando portanto um anel .o anel fendlico do núcleo, e um substituídos com -R7H, -R/Ar, -C<0)R7H ou -C(0)R7Ar. 14476
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composta de fórmula I ser 107923

   ou 107921 Lisboa, 2'i. DEZ. 1990

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