PT96437A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas compreendendo subcitrato de bismuto coloidal numa forma de unidade de dosagem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de BHOOADES PHABIIA B.Y.,. . holandesa» industrial e comercial» com sede em Elisabethhof 19, Leider-dorp, Holanda, (inventores ·, Jan Wil-lem Groenendaal e Aart luhlenbruch, residentes na Holanda), para, “PROCESSO PAEA A PREPARAÇÃO DE GOHPQSI-PÕES FAMACMgICAS OOHPBBBIHTOQ SUBOITRAIEQ DE BISUUTO CQLOIBAI, MIMA EQHMA DE UNIDADE DE DOSAGEM" '

DESCHIClO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas orais em forma de dosagens unitárias, compreendendo o Subeitràto de Bismuto Ooloidal sólido. O Subeitràto de Bismuto Ooloidal (CBS) sólido, Marca Comercial De-ΗοΓ® de Gist-Broeades H.7., ê o produto da Patente Europeia 0 075 922, correspondente à Patente Norte Americana 4 801 608, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência na sua totalidade. Ele é também o ingrediente activo da Patente Britânica 1 4-78 742. De acordo com estas especificações, o OBS pode ser formulado em composições farmacêuticas em formas de dosagem sólida para àdministração oral, tais como comprimidos e cápsulas. Até agora apenas a for ma em comprimidos foi produzida e ê comercializada em muitos países·

De acordo com o manual da MercK, 11¾ Edição (1989), tem 1296,' a fórmula aproximada do OBS ê ^3(^4)2^^03(^)5(¾¾^^* 0 seu conteúdo em bismuto, \ <ϊ

de acordo com a referida Patente quando expresso como Bi

Europeia 0*075,992 e Morte Americana 1,478,742, de 39 a 44% em peso,

Os comprimidos ingerireis açtual-mente utilizados de CBS já foram administrados a centenas de milhares de pacientes e a sua eficácia e segurança clínicas estão firmemente estabelecidas, Todavia, recentemente apareceram notícias de um pico forte transitório do nível de bismuto no sangue em seres humanos apôs a ingestão deste comprimido ingerível contendo CBS, com um valor de t____ de cerca de 30 minutos, ver C.U. Nwo olo e col., Aliment* Pharmacol, Therap, 3, 1989, 29-39. Por outro lado, o valor dos níveis de segurança de bismuto no sangue tradicionalmente citados têm também sido recentemente questionados, ver pelo Exemplo A. SlKKerveer e P, de Wolff* Meã. Toxicol· Adverse Drug Exp, 4 (5) 1989. 303-323* Be qualquer maneira, dado que a acção terapêutica do CBS ê localizada no sistema gastrointestinal* mesmo um pico transitório de nível de bismuto no sangue não parece servir qualquer propósito útil e deve ser evitado se possível. 0 objectiv© da presente invenção é assim proporcionar uma unidade de dosagem oral compreendendo CBS numa quantidade terapeuticamante eficaz, que não provoque o pico anteriormente descrito nos níveis de bismuto no sangue Verificou-se agora que este objectivo pode ser cumprido por unidades farmacêuticas de dosagem oral, compreendendo CBS preparado de acordo com qualquer das especificações das patentes anteriormente identificadas, desde que a densidade de empacotamento de CBS nas unidades de dosagem esteija entre 0,06 e 0,60 g/ffil* aqui utilizado, significa o peso dó ingrediente activo (CBS) em gramas dividido pelo volume ocupado pela forma de dose expressa em mililitros, e, no caso de uma forma de cápsulas cheias, exclui o volume e peso da embalagem da cápsula. Assim, - 2 - 1

a desidade de empacotamento pode variar com a variaçao da quantidade de excipientes adicionados ao CBS e com a variaçao da pressão utilizada ná compressão das unidades* A ivençao refere-se* assim* a composições orais famaeêuticas em forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Subci-trato de Bismuto Coloidal (CBS) solido» e» opcionalmente excipientes farmaceutieamente aceitáveis* earaeterizada por a densidade de empacotamento do CBS nas unidades de dosagem farmacêuticas ser entre 0,06 e 0,60 g/ml.

empacotamento é de 0,30-0,50 de

Breve descrição das Figuras

Figura li representação gráfica de níveis médios de bismuto no sangue de caes apõs a ingestão de diferentes composições de CBS.

Fromenores adicionais da invenção 0 CB&e acordo com a ivenção apresenta-se preferivelmente na forma de um granulado, com um tamanho de partícula preferido inferior a 1*5 mm.

Pode ser adicionado ao CBS qualquer dos excipientes conhecidos da técnica» que sejam compatíveis com o CBS, tais cornos - diluentes, como lactose, amido, celulose microerisfcalina» sorbitol, manitol, dihidrato de fosfato de cálcio dibásico, dihidrato de sulfato de cálcio, diluentes com base em sacarose e suas misturas; - aglutinantes, como acácia, derivados de celulose, gelatina, glicose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, sorbitol, tragacanto* alginato de sõdio e suas misturas? - desintegrantes, como celulose - 3

microcristalina e derivados da celulose» amido e seus derivados» ácido algínico e seus derivados, resinas permutadoras de ioes* carboximetil celulose de sodio recticalada* amido glicolato de sodio, polivinilpirroliáona rectículada e formal-d eido-caseína 5 lubrificantes, antiaderentes e deslizantes, como estearatosde magnésio, de cálcio e de sódio* ácido esteárico, óleo de rícino Mdrogenado, talco, água, polietilenoglicol, lauril sulfato de sodio* lauril sulfato de magnésio e sílica*

Estes excipientes sao, de preferência* adicinaáas numa quantidade total entre 3 e 1000 mg» mais preferivelmente 20 a 150 mg, por cada 100 mg de CBS.

Uma baixa densidade de empacotamento de unidades de dosagem oral como especificado anteriormente contraria a tendência actual na técnica de produção farmacêutica, que é concentrar as unidades de dosagem oral, por exemplo pela compressão do conteúdo de cápsulas orais a uma alta densidade, ver Hard Capsules, Bevelopmenfc and Techology, Ed.E.Eidway 1987, capitulo 9, G.C.Cole, pp 92-103.

As unidades de dosagem oral da presente invenção, quando comparadas com comprimidos ingeri-veis compreendendo a mesma formulação e dosagem de CBS mas com uma alta densidade, demostraram não produzir apenas um nível máximo mais baixo no sangue e plasma de bismuto (C ), mas também um aumento mais baixo no sangue e no plasma ωαΛ de bismuto (ÁUC) e uma mais baixa excreção de bismuto na urina. Assim, a absorção sistémica de bismuto após ingestão destas unidades de dosagem provou ser inferior do que apõs a ingestão dos comprimidos. Isto é contrário à expectativa de que um material mais dispersável conduz a sua mais rápida dissolução e consequentemente a sua maior absorção do que comprimindo o mesmo material»

As unidades de dosagem oral da presente invenção dão surpreendeatemente níveis máximos de

- 4 -

bismuto no plasma e uma absorçao total de bismuto que são mais baixos do que as unidades de dosagem mais densas*

Para além do CBS, as unidades de dosagem oral de acordo com a invenção podem também conter medicamentos Λ auxiliares, de preferência aqueles que se pretende que se conbinem cora ele, tais como compostos anti—inflamatórios não-esteroidais, antagonistas de e prostaglantinas sintéticas. Em particular as unidades de dosagem podem conter medicamentos antimicrobianos eficazes tais como antibióticos e compostos quimioterapeuticos, mais em particular medicamentos eficazes contra Helicobacter pylori (antigamente conhecido por Campylobacter pylori), tais como os nitro imidazoles antimicrobianos eficazes, os antibióticos de -lacfcama tais como as penicilinas, cefalosporinas, monobactamas e panens, as tetraciclinas, as quinolonas e os macrolidos.

As doses de CBS preferidas nas unidades de dosagem orais de acordo com a invenção sao de 30 a 600 mg por unidade de dosagem, mais preferivelmente 37,5 a 300 mg por unidade de dosagem. A dosagem do medicamento auxiliar opcionalmente presente depende da efecíência do medicamento particular utilizado.

As unidades de dosagem oral mais práticas de acordo com a invenção são as cápsulas, embora seja possível obter comprimidos com uma mais baixa densidade de CBS com anteriormente definido. 0 material das cápsulas ingeríveis de acordo com a invenção pode ser qualquer das conhecidas, tais como gelatina, amidos modificados, tal como hidroxiaiqtril amido, e derivados da celulose, tais como éteres de celulose, por exemplo metil celulose. As cápsulas de gelatina podem ser macias ou duras.

As unidades de dosagem de acordo com a invenção podem ser também revestidas a fim de proporcionar uma libertação controlada. - 5 - t

Os exemplos a seguir apresentados pretendem ilustrar a invenção, EXEMPLO 1

Foi utilizado CBS* preparado de acordo com a Patente Europeia 0 075 992 e e Patente Morte Americana 4 801 608, para preparar comprimidos e cápsulas da seguinte f orma r

Foram obtidos comprimidos ingeríveis A sem revestimento, contendo CBS, da seguinte formai granulam-se 100 Kg de CBS com 23,8 Kg de amido de milho utilizando 5,85 Kg de polidona K30 dissolvida em 51*0 Kg de etanol* 0 granulado, com um tamanho de partícula inferior a 1 mm* foi misturado com 7,8 Kg de polacrilina de potássio, 1,98 Kg de polietileno glicol 6000 e 0,66 Kg de estearato áe magnésio, e prensado em comprimidos*

Foram preparados comprimidos ingeríveis B com revestimento contendo CBS por revestimento com película de comprimidos prensados, preparados como anteriormente descrito, com cerca de 12 mg de hidroxipropil metilcelulose e cerca de 2 mg de polietileno glicol por comprimido* Estes

comprimidos eram idênticos aos comprimidos ingeríveis por R

Be-Nol comercialmente utilizados*

Foram produzidos comprimidos ingeríveis C alongados revestidos de baixa densidade da seguinte formas granularam-se 240 g de CBS com 480 g de amido de milho, utilizando 15 g de povidona K 30 dissolvida em 285 g de etanol. 0 granulado, eom um tamanho de partícula inferior a 1 mm, foi misturado com 19,4 g de polacrilina de potássio, 4,9 g de polietileno glicol 6000, 35,8 g de amido de milho e 3,6 de estearato de magnésio, e prensado em comprimidos* Revestiram-se os comprimidos com película com cerca de 21 mg de hldroxiprolpil metilcelulose e cerca de 3mg de polieti— leno glicol por comprimido.

Produziram-se cápsulas ingeríveis D - 6 -

mm uma densidade Baixa e capsulas later?*.**,. « . s^xveis 1 «o® assa densi- d«á* Mito baixa da CBS atlllxando a eroMUe* para ceB?rtBl. doa Ingerireis * se. rereertaento anterlorae!,te descrita, istrodnxlrsB-ee e. cápsulas de gelatina 4vra „e 0# utlneanda ““ *«”*“ »«»«™ «· «**« eãpsuJas. * densidade de eaps-eotaaento do conteúdo da cápsula foi ajustado pele pistão dentro d© doaeaior* ás densidades de dosage® dos comprimidos revestidos « não revestidas « 4# ceateld©. das úum eSpsulss diferentes fera» calculadas mm referência a çnanttdsde I© CBS por unidade de volume* ê tempo 4# desintegração âm cinco eomosiçÕes foi medido em água a 37*C de acordo com a norma USP XXX {farmacopeia Sorte Americana)* A dureta das tris composições de comprimidos foi determinada utilizando © dispositivo Snhteiniger 1-2.

As propriedades importastes das cisco composições estio resumidas, na fatele í a seguir apresentada*

Dimensões - Cam) Beso médio òas) Dureza fM Blsín- tegra- çao {miai Volume de empaco mento (nl) Denaidadí de enpacc taoenttc de CBS Comprimido A M.2 * 4*5 447 7 7 0*25 1200 Comprimido B 10.1 % 4.6 443 11 11 0.25 1200 Comprimido C 19.2x6.8x8.2 1023 9 4 0*76 394 Capsula B 1) 4402^ 10 0*50 600 Capsula S t> 4342^ 7 0.70 429 1) Capsula de gelatina Ko* 0, comprimento 21*2 mm 7 «

2) Pm® â& conteúdo ia cápsula» mMmm t

Ifegassia. ia MmM m sim

Ad»inistrataa-se a mm (Besgles) sadios em Jejum uma dose única de comprimidos δ ©u € revestidos ©« capsula» B ie sttifc© baixa densidade do txemplot* Os cies foras doseados caia um cota 2 comprimidos e« 2 capsulas» numa êmm total de 600 mg É« CBS pot eão# âpos m ingestio, recolbe*” ram~se amostras d® sangue- durante 9 intervalos ate 8 botes»

Hedlu-se © teor ie bismuto no sangue por absorção atómica* Ôs níveis sêiios áe bismuto a© sangue dos caes apos a ingestão das diferentes composições CBS são dados aa Figura t* A Tabele 2 resma as nédias der valor d# t: „ no sangue (tempo após «ϊ3λ ingestão s© qual se atingiu © nível máximo de bismuto ao sangue); - valor de C ao sangue <nível maxímo de bismuto antingid© no sangue)? - © valor de átJC no sangue (área sob a curva de concentração de bismuto em função do tempo) * calca-lado duraste um período de 8 beras apos a dosagem* Mâla 1

Formulação Número de cães Parâmetros médios calculados a pardos dados de concentração ao bismuto no sangue - t max (bouras) C max (ug/L) AUC (ug.L”**h) Comprimido revestido B 8 1.06 132.0 462 Comprimido de baixa densidade C 8 0.94 78.4 302 Cápsula de muita . baixa densidade E 12 1.13 60.6 252 — 8 —

X

A partir destes resultados é obvio que nos cães os comprimidos de baixa densidade e as cápsulas de muito baixa densidade proporcionaram ama mais baixa absorção sistemática de bismuto do que na forma de dosagem da técnica anterior* EXEMPLO 3

Absorção de bismuto em seres humanos

Foram doseados seres humanos voluntários sadios em jejum com os comprimidos A e B revestidos e não revestidos e as duas cápsulas B e E do Exemplo 1. Cada um dos voluntários foi doseado com 2 comprimidos ou 2 cápsulas, numa dose total de 600 mg de CBS por voluntário* Após a ingestão recolheram-se amostras de sangue a vários intervalos até 3 horas, e recolheu-se a urina durante 3 horas*

Mediu-se o teor de bismuto no plasma e na urina por absorção atómica.

Os níveis médios de bismuto no plasma em seres humanos apõs a ingestão das diferentes composições de CBS são indicados na Figura 2*

À tabela 3 resume os valores do plasma e da urina com o mesmo título da tabela 2 (valor de AUC calculado durante um período de 3 horas apôs a dosagem, urina recolhida durante um período de 3 horas apõs dosagem)*

Tabela 3

Formulação Uumero de voluntários Parârne dos da do bis tros médios a partir dos de concentração muto no olasma .Bismuto na urina (ug) - t max (hrs) C max (ug/L)....... AUC —1 'ue.L .h) Comprimido não revestido A 6 0.41 161.2 211 747.8 Comprimido re- vestido B 12 0.58 95.1 128 394.9 Capsula de baixa densidade D 12 0.60 47.8 64 181.8 Cápsula de muit baixa densidade ϊ E 12 0.54, _ 14.7 20 39.3 - 9 -

Claims (1)

1. Á partir dos resultados anteriores é óbvio que também nos seres humanos as capsulas de muito baixa densidade dao origem a uma muito baixa absorção sistémica de bismuto do que as duas formas de dosagem da técnica anterior, sendo intermédia a capsula de baixa densisase. A partir das Tabelas 3 e 1 e revelada uma relação inversa entre a densidade de forma de dosagem e a absorção sistémica de bismuto a partir dela* REIVINDICAÇÕES - Ϊ* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral numa forma de dosagem unitária compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Subci-trato de Bismuto Caloidal solido (CBS), e opcionalmente* excipiente farmacêuticamente aceitáveis» caracterizado por a concentração de incorporação de CBS em cada unidade da composição farmacêutica ser de 0,06 a 0,60 g/ml. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica em que a concentração de incorporação é de 0,30 a 0,50 g/ml» 33 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se obter ama composição farmacêutica em que a concentração de Subcitrafco de Bismuto Coloi-dal sólido é de 30 a 600 mg por unidade de dosagem. - 4 a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica 10 - em que a concentração de Subcitrato de Bismuto Coloidal sólido ê de 37,5 a 300 mg por unidade de dosagem* - 5a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4 caracterizado por se incorporar adicional-mente pelo menos um medicamento auxiliar. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por o medicamento auxiliar ser um antimicrobi-ano.

   - 7« - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o antimicrobiano ser um composto eficaz contra Helicobacter (Campylobacter) pylori* escolhido de entre os grupos imidazoles» pencilisas, cefalosporinas, mano-bactamas, penems, tetraciclinas e macrolidos* - gs * Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7 caracterizado por se obter uma composição farmacêutica sob a forma de cápsulas. « ga _

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica em que o material das cápsulas e escolhido no grupo consistindo em gelatina, amidos modificados e derivados áa celulose. do pedido de patente europeia apresentado em 9 de Janeiro de 1990# sob o N®. 90200064*5. Lisboa, 8 de Janeiro de 1991. o A0MTB OFICIAL· ©A FB0FSIEI)A©E EBUSTMAl

   - 11