PT96538B - Processo aperfeicoado para preparacao de beta-lactamas - Google Patents

Description

A presente invenção rcferose a© processo para a preparação de ieta-lactaxas, noxeadaxente, de »5*alfa-an'4no-penicilinas e de 7-aifa-axino-desacstoxi-cefalosporinas, isentas de dissolventes que contêm halogèneo adiando ama S-aElnoacil-senisilina (1-A'A), 7-axinoacii-desacetoxi-cef alOEporina ou ux seu derivado no seio dus dissolvente isento de halogèneo.

A presente invenção refere-se a as processo para a preparação de beta-lactamas, noseadamente de S*alfa-aainoacíl-penicilinas e 7-alfa-affiinoacil-desacetoxi-cefalosporinas altamente puras o qual à escala industrial é de operacionalidade económico e aceitável do ponto de vista do meio ambiente, evitando o uso de dissolventes contendo halogèneo, tais coso o cloreto de metileno.

Foram investigados auitcs processos para a produção industrial de C-alfa-aríinoacil-penicilinas e 7-alfa-affiinoacil-desacetoxi-cefalosporinas» Os referidos processos têm de reunir os critérios necessários para serem adaptados num escala comercial, por exemplo, rendimento elevado, economia e faeilidade de operação, incluindo u:?.a purificação fácil o eficaz do produto finai, c poucas fases de reacção. Os processos que fores postos ex funcionamento comercialxeate, nusa larga escala, requeriam o aso de dissolvestes contendo halogèneo, tais coso cloreto de metilexio, apesar destes dissolvestes serex difíceis de recicla ou colocar numa forxa aceitável do ponto de vista ambiental»

As S-alfa-arrincacil-pcnicillnao © as 7-slfa-amiaoacÍl-desaeetoxi-ecfaXcsporinas produzidas coatinhsK também inevitavelmente pequenas quantidades de dissolventes e no caso de dissolventes contendo halogéneo tais coso cloreto de metileno» este facto é indesejável uma vez que existe o receio de que estes possa© ser eârcincgénicos» la literatura não existe ura ensinamento geral ou claro âe coco variar as condições reaeeionais, os reagentes» os dissolventes ou outros lactares na síntese de S-alfa-aminoacil-penicilinas e V-alfa-amlnoacil-desacetcxI-cefalosporinas e os seus solvatos afetam os rendimentos, pureza, etc» Isto pode ser devido ao facto âe o núcleo da penicilina e da cefalosporina ser culto lábil, estando presentes várias partes reaetivas» A técnica é, deste rodo, culto empírica»

A ampicilina e a amoxicilina, representantes conhecidos ©a classe das é-alfa-acinoacil-penieilinas, sS© agora produzidas industrialcente ©c larga escala asando cloreto fie metileno.

A acpicilina e a amexieilina são gersicente produzidas de aeox* do com o denominado processo de cloreto de ácido com base, por exemplo, num eloridrato do cloreto de D-feail-glieol como agex; te para· a acil&çSo de ©-Μ&, ou de acordo com o denominado prc« cesso de sal de Bane, em que se faz reagir um sal de urna l>fenil-glicina tendo o grupo amino protegido como uma enamina, com um derivado de ácido reactivo, tal como um éster de ácido cloroférmico, ou ue cloroto de ácido orgânico para fornar um anidrido misto que é usado para aciiar a S-AIA»

G processo de cloreto de ácido envolve c uso de um eloridrato de cloreto de ácido que seja altamente reactivo. Conseguem-se bons rendimentos cok cloreto de setíleao, em especial quando o núcleo ‘beta-lactama e sililado. lio processo eos sal de Dane

οε melhoro© rsndtesntos foros tambfe previdente obtidos ez olor·/to de metileno*

lor exemplo, algumas sínteses de 5-alfa-aminoacil-penicilÍnas foram descritas da seguinte forna:

Na DD1133, o readiseato sais elevado dado para a produção de amoxicilina de acordo cox s prooesso de sal de Dane om cloreto de metileno usado 6~A£Á sililado s âe S2,7 /.

Na DOS 252C647, os rendimentos para a síntese de amoxieilina numa mistura de dissolvente de cloreto de setileno/metil-isobutil-cetona são ate 7S,7 f e para o tosilato de aspieilina de 61,7 ?.

ha DOS 2822675, o cal de Dane de p-hídroxifeailglicina é primeiro silil&do er cloreto âe metileno e depois fas-ee reagir com éster de trlxetileililo de 5-AM es o sal de trietilamina de S-APA* 0 rendimento da acoxieilina é de 32,6 ¢.

Na DCS 2613172, -a síntese de axpieiXíss, pslo prooesso do sal de Dane en acetona/água é descrita coe as rendimento de 50-82/* A síntese tem a importante desvantagem do a acetona ter de ser removida sob vácuo, a baixa temperatura antes do isolamento do agente activo. A. uma escala industrial, os produtos não são estáveis e a qualidade dos produtos pode são ser satisfatória*

A Patente A2 255547 descreve «ma síntese análoga, mas os rendimentos, calculados sobre a actividade, parecem ser de 65-72/ e a ampicilina obtida c impura.

A 7.P 54059296 descreve a síntese da axoxícil.ina em acetato de etilo. 0 núcleo de penicilina é primeiro sililado 0 formado ur. anidrido misto a partir de éster do ácido cloroffeieo e 0

sal dc lane. G resdinento é baixo, ”1,2 f.

C cloreto de metileno c un dissolvente largaaente usado devido às suas propriedades físicas, por exemplo, baixo ponto de olulição, deste modo, de remoção fácil. Apesar destas vantagens, o uso de cloreto de metileno e outros dissolventes contendo halogéneo tem sido criticado durante anos. 0 seu uso levanta problemas de meie ambiente uma vez que o cloreto de metileno não é biologicamente dogradávcl. Estão previstos controlos de emissão das instalações de fabrico cue usas hidrocarbonetos clorados várias Go: lesões de Farmacopeias estão a considerar a possibilidade de reduzir os resíduos de cloreto de metileno noe fármacos. G probelam é especialmente grave ee relação aos antibióticos, uma vez que os limites propostos de 1CG-5GC· ppm de cloreto de metileno residual é em muito excedido no caso dos antibióticos (valores usuais de 1CGO a 3GGG ρρϋ* havia, pois, a clara necessidade do encontrar sínteses alternativas iadustrialmeate viáveis das ó-alfa-assinoacil-peaieili* nas e 7-alfa-asinoacil-desaeôtoxi-cefalosporisas· Depois de ensaios exaustivos, desce U'«Ol.QS .uma nova síntese para a produção destes compostos que possui várias vantagens práticas e económicas significativas n© uso industrial. Usa apenas dissol ventes que não contêm átemos de halogéneo e são aceitáveis do ponto de vista ds meio ambiente, proporciona rendimentos elevados de, pelo menos, 80 a 85 por cento ou, eis alguns casos, mesmo superiores a 90 por cento e produz produtos altamente puros. Também evita ε necessidade de equipamento para gerar vácuo, problemas de selagem e segurança, que resultas do uso de acetona coco dissolvente» Alóa disso, é ds fabrico económico, evit&aáo-se assim técnicas de purificação complicadas* G processo é aplicável à síntese de una larga variedade de 5-alfa-aninoacil-peniciliaas e T-alfa-audnoacil-àesacetoxi-cefalosporiaas.

□este raoâo, de acordo coo usq aspecto· da presente invenção» pro· porciona-se um processo para a preparação de asa S-alfa-âminoacíl-p.nicilina ou 7-alfa-aMnoaoíl-âesaGOtoxi-cefalosporina sem o use de dissolvente contendo halogéneo nao rendimento superior a SC /» por exeaplo» superior a 33 ou 35 / e nusa pureza de» pelo Γιώ'-íiOS » 97»0 7, por exemplo» do peio Ecaos S© >» □este modo, de acordo com outro aspecto âa grcfiente invenção proporciona-se uc processo para a preparação de ama S-alfa-aminoacil-penicílina ou t-alfa-aminsacíl-desacetoxi-cefaloeporina ses o uso de ue dissolvente que cosipraenda halogéneo que compreende as Casos de (i) se prepara um anidrido de ácido carhoxílico misto mediante reacção de um vinii-alfa-aBínoáeido ã-eubstituído coe ue agente aeilante apropriado no seio dias dissolvente que não eontán átomos de halogéneo c é imiscível com água ou ligeirameate solável ce água e (11) se seguida se fazer reagir o anidrido de ácido carbcxíllc© misto assim obtido com 5-âPâ» coa 7-A5vA, ca os seus derivados, num dissolvente que não contêm átomos d~ halogéneo.

processo da presente invenção é átil para a preparação de uma larga variedade de õ-alfa-asiaoaoil-peaicilinac c 7-alfe-amJr.oacil-desacetoxi-cefalcspcrinas, por exemplo, derivados do ácido 6-acetamÍdo-peaieilâniço substituídos e derivados do ácido 7-acetaEido-3~de£acetoxicate.-4-carboxílico. 0 substituinte do grupo aeetaalde pode ser, por exemplo, fenilo, hldroxifenilo ou 1,4-ciclchexadien-l-ilo,

Tara fins da presente Eôsária» o terso ^derivado* significa» por exemplo, análogos tais coso as composto que contenha us substituíste no grupo amino e/oa cn que o grupo earbcxilícc esteja es^:erificado.

□xe.rplos do vinil-aifu-ardnoácídos l-sulstitnídor são cs alfa-amino-ácidos es çue o ssmso smino contási us grupo fie proteo ção, tal como» por exemplo, l-metoxief>rboríl-propen-2-i.lo, l-etoxicarhonil-propcn-2-ilo, 1-acet il-propcn-2- i lo» 1-henaoil> -propen-2-ilo, l-(4-e-st©xiten2oil)-propes-2*Ílo, ou l-(2»5*fii* me t oxi-hens oll)- proeen- 2- 11o*

Cs alfa-asino-áeidos *!-sabetitaídos podem ser espregues aa for ca dos seus sais» ixecplos fie um sal são os sais fie potássio» sódio» dicilo-hexilasáaio» «-setilpiperiâfnio ou E-metils-orfolínio» Empregam-se, de preferência, sais e os caís cais preferidos são os sais fie Dane»

Exemplos fie sais fie Sane apropriado/; para a produção fio ar.picllina, amoxicilina, epicilina cu eefrafiina incluem o 2)-1í-(1— -Ketçxiearbonilproge&-g-íl}-4~ai3inG-£eailaeetato de sódio ou eotássio» Γ-'« (1-ctoxicarbosíÍ-propoa-2-il)-<<~aDÍnG£esilaee$a?to fie sódio ou potássio, S-2-Cl-Kctoxícarbonilp3K>x:en-2-il)*eí-airlno-p-hidroxifenilacctato fie sódio cu potássio, oa 3-5-(1-etoxiearbonÍl-propea-2~il)-«(-a£ino~p-Mdr©xi£enilaestat0 fie sódio ou potássio, ou r-n-(l-EStoxi®arbosilpr2pen*2-il)-^-amino-2-(l»4*ciclohcxadien-l-Il)-acctato fie sódio ou potássio.

agente fie aeilaçãs é, por exemplo, ue derivado fie ácido reac tive fie um ácido e®. C„-C_a. Oe derivados reactivos apropriados incluem halogenetos fie ácido, por exemplo, as cloreto fie ácido» C ácido pofie ser am ácido alifático, alicíclico ou aromático» C ácido pode ser, por exemplo, um ácido alcanóico, tal como ácido pívãlico ou ácido S-etil-hcxanóieo» Se se desejar, o ácido pode conter os anel aromático, por exemplo, ácido henzóico» Os agentes fie acilação preferidos são o cloreto fie pivalcilo, o cloreto de 2-etil-hexanoilo e o cloreto de benooile Alteraativaaeatc» o agente fie aoilação pode ser un éster fie alquilo do ácido clorofórmios, por exemplo» elorofermate fie etilo»

Λ fárraula do anidrido aisto é de preferência a seguinte:

n-onCco-c-oa₄)-iB-cB₁«=cng-soK₃

CD era que Π á usa cadeia lateral apropriada, por oxesplo, fenilo» 4-Mdroxifenilo ou X,4-eíclofeexaâien~l-ilo, é am grupo alquilo es ^âs' preferência, metilo»

Ilg á hidrogénio ou í»a grupe alquile es °r*^g3’ ^âe preferência hidrogénio, á εκ grupo alquilo era áe preferência metilo ou etilo; as grupo alcoxi es C^-S^» de preferência raetoxi ou etoxi; fenilo opcionalmente substituído por alcoxi,

R₄ ê ura grupo alixático, alicícííco ou aroraático» por exemplo, ura grupo alquilo era ^ca preferência fenilo ou l-otilpentilo ou, cra especial butilo.terciário, e, de preferência, era que o grupo asino e o grupo carbonilo ligados à ligação dupla têra a configuração eis#.

Iode também encontrar-se presente na produção dc anidrido raisto uma pequena quantidade de ura ácido em Ç^-8^ livre# Ô ácido é, por exemplo, ura ácido em C^-G®# 0 ácido pode ser, por exemplo, ura ácido alcanóico, tal como ácido piválico ou ácido 2-etil-hexanáico# Se se desejar, o ácido pode conter ura anel aromático, ^or exe. pio, ácido 'fcenzóxoo.

A cadeia ramificada do áeido livre pede ser igual ou Oiforentc à do agente âe acilaçSo. 0 ácido livre preferido δ o acido 2-ctilhexanéleo ou o acido piválico.

fal como se indicou acima na fase i) são asados dissolventes que não contêm quaisquer átomos de Mlogáneo. 0 terso ligoir-,monte solúvel” inclui os dissolventes que são insolúveis ou levemeate solúveis es água. Snesplos dos referidos dissolventes que são imisciveis con água ou ligeirar^ente solúveis em água incluem oc de constante dieléctrxca baixa, por exemplo, cetonas, ésteres e hidroearfconetos aiwáticcs apropriados. Txeniplos dos mesmos incluem metil-alquilo em Og-cetonas, tais como metil-iEsbutil-cetona (daqui em diante 13ΠΜ0, di-(C^-C^)alqull-cetonas, ésteres de butilo âe ácido alcanáico em Sj-fy tais esmo o acetato de n-butílo (daqui em diante 1ΒΛ) ou o acetato de isobutilo (daqui es diante X3A) e o to luexio» Cs dissolvestes preferidos inelues rX3f, 13Δ e ISA.

'.aturalmeste, o sistema dissolvente asado sa fase i) pode conter mais do que um dissolvente, desde que não sejam usados dissolventes contendo fealcgánoe.

C dissolvente usado na formação da fase âe anidrido nisto pode compreender um ou mais dissolventes, desde que o sistema no seu todo seja imiseível cor; água ou ligeirastenle solúvel em. áf>aa.

Deste codo, se se desejar, pode encontrar-se presente ama pequena quantidade ds eodissolvente na fase 1) que aumente ou actíve a reacção de uss sal do Bane eoa o halogeneto de ácido ou outro agente acilante.

Nós preferimos asar usa amida orgânica, tal como uma formaaiâa ou ama acetsmida, ou os seus derivados de K-foao ou í^H-diaetilo, por oxecplo, dimetllforaamida, ou de preferência Π-nsti-

lacstaaida, 5,>di£stiiacetcffiida ou :;-&stílpirrolidina eu tetramctilureia»

Ze preferência, encontra-se presente uma base, per exemplo, uca base de amina terciária, corso catalisador para a formação de anidrido do ácido ccrboxílico cisto. Os catalisadores preferidos inclues pirídines, por exesplo, uma sicoliaa, por exemplo, 3-picolina ou 4-páeolisa, ou uma batidina»

A formação do anidrido do ácido earboxílico misto pode cer efectuada, por exemplo, a temperaturas compreendidas entre -SC e 5C°C e, de preferência, de -40° a 0^õS» € produto da fase i) á, em geral, usa solução ou usa suspensão do anidrido de ácido carboxílico misto çue pode depois ser usado nessa, forma» Se se desejar, este anidrido pôde ser santido entre a fase i) e a fase ii), a asa temperatura compreendida entre aproximadamente -60^a e -20°C»

A fase ii) á uma reacção de acilação da β-ASA ou. 7-O2Â cue está, de preferência, na forma âe sal»

Convenientemente, á adicionada uma solução do sal de S-APA, 7-A3CA ou o sou derivado, à mistura reaccional resultante a partir da formação do anidrido de ácido earlsoxílieo misto» Altem&tivameats, pode ser empregue õ-AM ou 7-ASCA lí-sililada.

Peste modo, os dissolventes indicados acima como sendo prefe* rencialmsnte usados para a formação do anidrido de ácido carboxílico cisto, estão também eonvenieatcmente presentes na fase de acílaçao»

C sal de 5-APA, 7-A3Câ o« o seu derivado4’ preferência, nume, solução ou suspensão num dissolvente orgânico miscível com o

sistema dissolvente asado na fase de anidrido do ácido carboxílico misto e não contendo átomos de halogéneo.

sistema dissolvente asado para dissolver ou suspender o sal de 6-APA, 7~APCA ou o seu derivado é, de preferência, uc aleanol, por exemplo, alcanol em 0^-0^, por exemplo, etanol, e, de preferência um alcanol en C₃-O₄. por exemplo totanol ou enpecialmente isopropanol, opcionalaente em combinação cosi um dissolvente asado na fase i).

Se se desejar, pode encontrar-se presente orna pequena quantidade de água, em especial quando é usada δ-ΑΡΑ»

Se se desejar, podem adicionar-se à mistura pequenas quantidades de ácido alcanéieo em C^-C^, por exemplo ácido 2-etil-fcexanóico, à mistura do sal de 5-APA, 7-ΑΰΰΑ ou o seu derivado e dissolvente#

Os sais preferidos de penicilinas, e eefalosporinas incluem sais de ar.ina secundária ou terciária# Cs sais preferidos paro a 6-APA ou seu derivado incluem asiinas secundárias ou terciárias contendo até -5 átomos de carbono, por exemplo, G^-C^-alquílaminas tais como dietilamina, di-isopropilamina, trietilamina, diisopropiletilamiaa (base de Hunig), tributilamina e, de preferência, trietilandna. Os sais preferidos para a 7-A30A ou seu derivado incluem l,S-dia2abiciclq£B,4,O7undec-7-eno ou tetrametilguanidina tal como se descreveu na Patente Americana NS. 4 405 782 e na latente Americana 12» 4 659 S14.

As temperaturas reaecionais apropriadas para a fase de aeilação podem estar compreendidas entre cerca de -60°0 e a temperatura ambiente, de preferência a ou inferior a -15°0.

A mistura reaccional da fase de aeilação pode ser trabalhada . ί

de maneira convencional. Λ S-alfa-aminoacil-penleilina ou 7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporina pode ser desprotegida usando métodos conhecidos. 0 grupo vinilo substituído pode ser separado por meio de hidrólise eu ácido aquoso.

C produto final pode ser isolado de maneira convencional, ajustando ο pi. A pureza pode ser muito elevada por exemplo, supereior a 36 0 produto isolado pode conter vestígios de resíduos de dissolventes mas ser isento de dissolventes contendo halogéneo.

Pe acordo com outro aspecto, a invenção refere-se à primeira fase do processo previamente descrito, nomeadamente um process para a preparação de us anidrido de ácido carboxílico misto de vinil-?.lfa~ainoácido M-substituí&o, sem o uso de um dissolvente contendo halogéneo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um vinil-alfa-aminoácido H-substituído com um agente acilante apropriado no seio de um dissolvente que não contenha átomos de halogéneo e que seja imiscível com água ou ligeiramente solúvel em égua.

De acordo com uma forma de realização preferida, a invenção proporciona um processo para a produção de uma 7-alfa-aminoacil-desacetoxi-cefalosporina sem o uso de um dissolvente contendo halogéneo que compreende as fases de i) se produzir um anidrido de ácido misto fazendo reagir um vinil*alfa-aminoácido ίί-substituído com um agente acilante apropriado, no seio de um dissolvente que não contenha átomos de halogéneo e que seja imiscível com água ou ligeiramente solúvel em água, e (ii) se fazer ainda reagir o anidrido de ácido misto resultante com um sal de 7-ADCA ou o seu derivado reactivo, no seio de um dissolvente que não contenha átomos de halogéneo.

Qontanto que a preparação de qualquer material de partida usado no processo de invenção, por exemplo, o sal de Dane, não seja particularmente aqui descrito, esta é nova ou pode ser feita de forma análoga a processos conhecidos.

Cs exemplos não-limitativos seguintes ilustram a invenção. 2odas as temperaturas são em graus Centígrados e não estão corri gidas.

Nos exemplos são usadas as seguintes abreviaturas:

NBA = acetato de n-butilo,

ISA = acetato de isobutilo,

IPA = isopropanol, .VI3P » metil-isobutil-cetona, cal de Sane A - B-N-(l-etoxiearbonilprcpen-2-íl)-?-aminofenila cetato de potássio,

Sal de Sane 3 » S-;r-(l-aetoxicarbonilpropen-2-il)- -amino-p-hidroxifenilaeetato de potássio,

Sal de Sane C = B-N-(l«metoxicarbonÍlpropen-2-Íl)»<’-amino-2* -(1,4-ciclohexadien-l-il)acetato de sádio,

DBU - l,£-diazabicÍclo/5,4,^-undGc-7-eno* rendimento dado á com base na S-A2A ou 7-ABCA usado coxo material de partida. A pureza é medida por erosatografia em fase líquida sob alta pressão em base anidra.

Cs exemplos ilustram na fase i) a formação do anidrido de ácido carboxilico misto, na fase (ii) a acilação de beta-lactama isando a mistura obtida na fase i) sem isolamento e na fase iii) a operação de trabalho, incluindo a desprotecção, para o produto.

Exemplo 1; z/riliidrato de, a&picilina

i) Adieionam-se 0,03 ml de 4-picolina a uma suspensão de 61,3 g de sai de Bane A em 124,3 ml de OSA. Agita-se a mistura resultante durante 15 minutos à temperatura ambiente c arrefece-se para -33°; adicionam-se 24,1 ml de pivalcilo, Agita-se a suspensão leitosa, esverdeada resultante a -2C° durante 90 minutos e arrefeee-se para -45° dando uma mistura contendo o anidrido de ácido carboxílico misto.

ii) Dissolver-se 40 g de 6-âPA numa mistura de 48,6 ml de 1PA, 10,4 ml de água e 29,4 ml de trietilamisa e adiciona-se esta solução, gota a gota, à mistura obtida aa fase i), a uma temperatura compreendida entre -45 e -30°, durante 45 minutos c agita-se a mistura rsaccional durante mais 30 minutos a uma temperatura compreendida entre -30° e -35°.

iii) Trabalha-se a mistura de ampicillna. protegida impura, tratando-se com uma mistura de 283 ml de água gelada e 39,6 ml de uCl concentrado e agita-se durante 30 minutosi enquanto sc arrefece com gelo. Separa-se a fase aquosa < extrai-se novamente a fase orgânica com uma mistura de 5,4 ml de 101 concentrado e 44,5 mi de água. Filtram-se as fases aquosas combinadas através de um auxiliar de filtração. Leva-se o p5 até um valor entre 4,5 o 5,0 adicionando amónia aquosa concentrada. Obtém-se o compo to do título deixando repousar a mistura durante a r.oit^ num congelador, isolando os cristais c lavando-os com 60 ml de água golada e 3 x 5C sl de acetona a 30 seguido de secagem* Rendimento; 61,6 g « 82,4 f, Fure©a 96,8 /.

Uxemplo 2; irihidrato do aapicilína

i) Adieionan-se 0,03 ml de 4-picoliaa e 0,51 g de ácido piválico a uma suspensão de 60,2 g de sal de Pane A em 128,6 ml de UBA. Agita-se a mistura resultante durante 5 minutos à temperatura ambiente e arrcfcce-se para *30° C; adicionam-se 24,1 ml de cloreto de pivaloilo. Agita-sc a mistura durante SG minutos a -20°. Adiciona-se una solução de 5,1 g de ácido piválico em 14,3 sl de MBA. Arrefece-se para -45°C a mistura reaccional contendo o anidrido de ácido earboxíllco misto.

ii) jiasolver..-se 4C g de 6-ABA numa mistura de 43,6 ml de IRA, 1G,3 ml de água e 31,4 ml de trictilamina, e adiciona-se esta solução, gota a gota, è mistura obtida na fase i), a uma temperatura compreendida entre -45 e -40° durante 30 minutos e agita-se a mistura reaccional duran te mais 90 minutos a uma temperatura compreendida entre -30 e -35°C.

iii) Trabalha-se a mistura de ampicílina protegida impara resultante tratando-se com uma mistura de água gelada e 1G1 concentrado* Depois da separação das fases, leva-se a fase aquosa a um pU de 4,5. Obtém-se o composto do título depois de filtração e lavagem com acetona aquosa a 90 /, seguida de secagem· Rendimento: 56,34 S - £-9 Pureza 93,8

Repete-se o Exemplo 2 com as seguintes alterações:

a) Usa-se a mesma quantidade de acetato de isobutilo cm vez de MBA, na fase i). Rendimento 65,4 g = θθ f. Pureza

98,9 f.

b) Usa-se a mesma quantidade de 3,5-lutidina em vez de 4-p3ç π

•i colina e usasse a stosva quantidade de acetato de isobutilo em vez de 33A na fase i)* Rendimento S5»0 g * 87 f. lureza 98,6 f»

c) Usa-se a mesma quantidade de acetato de batilo em vez de ΠΒΑ na fase 1). Rendimento 54»! g » 86 $% Pureza 93,O y*

d)

Usa-se de NM a mesma na fase quantidade de acetato de isopropilo ss ve i), Rendimento 65,9 g ® SS ¢, Pureza 38,7

e) Usa-se a mesma quantidade de ácido 2-etÍl-hexanaica em vez de ácido piválico na fase i). Rendimento 65*2 g » x 87,0 ¢. Pureza 39,1 ¢.

Prihidrato de amoleilina

i)

Adicionam-se 0,035 ml de 4-picolina a uma suspensão de -32,1 g de sal de Dane A em ISO ml de 1’XBK» Adicionam-se 24,5 ml de cloreto de pivaloilo, gota a gota, mantendo uma temperatura compreendida entre -12 e -15°· Agita-se a mistura durante mais de 20 minutos a -15° e depois arrefece-se para -35°, dando uma mistura que contém o anf drido do ácido carboxilico misto.

ii) Adicionam-se 0,8 nl de ácido 2-etil-hexanéico a 40 g de

6-APÂ numa mistura de 25 ml de MIM, 25 sl de ISA, 14 ml de água e 29,3 ml de trietilamina e adiciona-se esta mistura, gota a gota, à mistura do anidrido misto obtida na fase i) a uma velocidade tal que a temperatura não exceda -25°. Afita-sc a mistura resultante durante 90 minutos a -30°<

iii) Seca-se a mistura da tas© íí) para 0° © depois adieiona-©e a usa mistura de 400 sl de água gelada e 35 stl de MCI concentrado e rnantfe-sc a 5° durante 30 rainutos, Biviòex-ce as fases c trata-se a fase aquosa acfdica lentamente cora amónia aquosa concentrada para levar o pH a 4,8» 0 composto do título separa-se, recolhe-se por filtração e lavagem, seguida de secagem, tal coiro no Exemplo 1» Rendimento »3,1 g - 83 /» Boesa 99 $'♦

Exemplo 4: râríhiõrato de aBoxlcilina

i) Adicionam-se 78,1 kg de sal de Dane 3 a 2CC litros de ΓΧΒΚ» Adicionas>se depois 33,7 kg de !i,IMisietilaoetasjlda, seguidos dc 175 ial de 3-pieolina e depois 114 litros de ácido 2-etil-hexasáico. Agita-se a suspensão resultaste durante 15 minutos a urna temperatura compreendida entre 20 e 22° e depois arrefece-se para -30°0. Adicionara-se 30,8 litros dc clorato de pivaloilo. Agita-se a mistura durante 60 miaatoô a am temperatura entre -13° e -20^ô e depois arrefece-se para -45° para dar uma mistura, contendo o anidrido de ácido carboxílieo misto.

íí) Adicionara-se 50 kg de S-APâ a 52,5 litros de UM, 13 litros de água e 35,8 litros de trietilasína, num vaso reaceional* Adiciona-se a sistura, usa suspensão fina, à mistura obtida na fase i) a usa temperatura ooraprseadida entre -34° © -40°. l&va-se o recipiente reaecional que continha a suspensão de 6-A7A cora 20 litros de FTSE e adicionara-se as lavagens à mistura reaccional. Seixa-sc processar a aeilaçãc durante 9ô minutos a uma temperatura entre -30° o -35°.

iii) Adiciona-se a mistura reaccional da fase ii) a usa mis-

tara de 553 litros de água e 50 litros de Kul concentrado» Lava-sc o recipiente de acilaçãc coa 30 litros de ΓΪΒ1 e adicionam-se as lavagens à mistura aquosa. Agita-se a mistura de 2 fases durante XO minutos a 5° e dividec-se as fases, filtra-se a fase aquosa contendo o composto do titulo. Ajusta-se o valor pK para um valor entre 4 e 5 por meio da adição úe amónia aquosa concentrada, a uma temperatura de cerca de 1©°. Beíxa-se repousar a suspensão cristalina durante a noite» Centrifuga-se o composto do título e lava-se e seca-se tal como no Bxesplo 1. rendimento 81,7 kg - 84»! !'* Pureza » 100 ixeaolo ,5í Crihiàrato de anoxicilina

i) Adicionco-se 312,5 g de sai de Jane 3 a uma mistura de 1000 ml de «SA e 71 ml de E»I-dhaetilacetaeida. Adicionam-se 0,7 rl de 3-picclina e depois 2,5 g de acido pivá

Λ lico e arrefece-se a suspcncão resultante para -30 . Adi· dieonax-se 123 ml de cloreto de pivaioiio o agita-se a mistura durante 1 hora a -20° · Adicionam-se 25,G g de ácido piválico c arrefece-se a suspensão para -50° para dar uma mistura contendo q anidrido de ácido carboxílíco nisto.

ii) Adiciona-se gota a gota, uma solução de 2GC g de 5-AiA numa mistura de 240 al de I?A, 147 al de tiletiiamina s 50 cl de água, à mistura obtida na fase i) mantendo a temperatura entre -50° e -35°» Agita-sc então a mistura durante SO minutos a -35°· iii) Irahalàa-se a Matara de fossa análoga ao Bxeaplô 4» Ren dimento: 343,7 g « SS,5 T-axQsa. 97,7 £·

Hepete-se o ãxesplo 5 con as seguintes alterações:

a) tfea-se a cessa quantidade âe ΟΪΕΕ ec vez âe 7BA na fase

i)« ?eadiceate 333,8 g · 87,3 /♦ íuresa 98,7 y.

b) tsa-se a mesca qu&ntidade de ácido 2-etil-bexaaáico es vez de ácido píválico. Headisento £7,1 /. lureza 37,7 m*

e) 7al como para b) cas usando a mesma quantidade de ΓΧΒ2 ec vez de Π3Α. Rendimento Sá, 5 /» foroza 37,9 £.

d) nenhuma adição de ácido piválioo* Renáinento 85,4 /* Pureza 38,2 /*

Lxeaplo Si vcfndlna

i)

;.:isturas>se 9,25 g de sal de Bane ç, 45 ml de 3BA, 0,74 g de h-metilacetarsida e 0,002 sl de 4-picolina e arrefece-se a cistora para urra temperatura entre -20 e -25°* Adicionas-se 3,74 cl de cloreto de bensoilo» Agita-se a distara durante 1 hora a ama temperatura eatre -20 e -25° e arrefeee»se para -55° para dar ama mistura contes do o anidrido de ácido carboxílico cisto.

ii; Listurac-se entro 20 e 25°, 5 g âe 7-ÂSCA, 11 cl de 3B& e 11 cl de Arrefece-se a mistura para 10°. Adicionam-se 4,59 sl de )RU. Agita-se a mistura durante 15 minutos .=, uma temperatura compreendida entre 20 e 25° para dar uma solução amarela, que e adicionada gota a gota à mistura obtida na fase i) durante cerca de 20 minutos à temperatura compreendida entro *50 o *55°. Agita-se a mistura durante 3 horas a -4O/-3O⁰.

F ' .· k ’ -t·' • L· ·'

7-7 iii) Trabalha-se a mistura de forma análoga ae Txemplo 8» fandimeato 8,85 β » 84,1 ¢, Pureza - 99,5 ¢,

Txemplo 7: roacfoidrato âe Cefalexína

1) ;’istarag>sô 10,01 g de sal de Bsao 1, 45 nl dc ΠΒΛ o 0,004© Jsl de 4-picoliaa e fasem-se reagir coe cloreto de henzoilo de forca análoga ac Sxesplo 5, fase i).

ii) Pazer-se reagir 5 g de 7-ASCA com 3,59 ml de tetramstilguanidiaa ec vez de 238, de forma análoga ao Sxemplo 8, fase 11} e fazem-se reagir de forma análoga com a mistura da fase i).

iii) '^;'fectaa-ee o trabalho de forma análoga ao Exemplo 6, fase iii). ne,^:dís;eat© 8,82 g » 88,2 f» Pureza 99,0 ¢.

txeicplo. C: Cefadroxil

i) Pistaram-se 10,47 β dc sal de Sane 3, 25 ml de BBA, 28 ml de dimetilfornajrida, 0,098 ml de 4-picolina e arrefece-se a mistura para uma temperatura compreendida entre -25 e -3C°. Adieiosas>se 3,77 al de cloreto de beszoilc e o anidrido de ácido carhoxílioo misto produzido de for ca análoga ao Exemplo á, fase x).

ii) listara.-se 5 g de 7-ABCA, e 11 ml âe ISA, a uma iesmeraf-o tura compreendida entre 20 e 25 * Arrefece-se a mistura para 10°. Aâicicna®~se 3,59g âe tetraEstilguanidina e agita-se a solução durante 5 minutos â temperatura entre

© 25° para dar um solução asiarola» Adicionam-e© 11 ul de iBA e adioioaa-sc esta sietura, gota a gota, à ais» tara obtida na fase i) de forma análoga à descrita no 7‘xea^lo 6, fase ii), Dfoctaa-se a acilação cie forma análoga ao Sxemplo δ, fase li), â análise do Oromat©grafia em fase líquida sob alta pressão da Eistura dá os rendi* mento do çefadroxil superior a S5 /♦ iii) frabalha-se a mistura de forma análoga ao Bxemplo 1 e permité-se o isolamento do solvato de Cefadroxil/dimetilformasida. dste solvato á transformado em Cefadroxil por tratamento es setanol aquoso. furõsa do produto isolado 53,2

Ixemplo. 3: Iplellína

i) Adicionas-se 0,G05 sl de 4-pieolina © 0,09 g de ácido piválico a uma suspensão de 9,8 g de sal d© Sane 0 em 22,5 cl do dhâ. árrefoee-ee a mistura para -20°; adicio* naní-80 4,44 al do cloreto de pivaloilo» Agita-se a mistura durante áv minutos a -10°. Adiciona-se uma solução de C,895 0 d© ácido piválico cs 2,5 al de ΠΜ. ârrefece-se a mistura reaccional contendo o anidrido de ácido carboxilico misto, para -45°G· ii) Dissolvem-se 7 g de ó-AM numa mistura de 17 ml de IDA, 3,υ ml de água e 11 al de trietílasiaa e adioioaa-se esta solução, gota a gota» à aiotura obtida na fase i), a uma temperatura entre -45 e -4C°, durante 30 minutos e agita-se a mistura reaccional durante mais 90 minutos a uma temperatura en.tr© -30 e -35^δ» A cromatograf ia eo fase líquida sob alta pressão dá as rendimento de Epiciliua superior a 85 /-·

Lii) 7rábalha-se a mistura de forna análoga ao Bxemplo 1» resa de produto isolado 93,0 ?* luΪ ¥ I S S 1 0 A 0 Õ

V» - Processo aperfeiçoado para a preparação de beta-iactamas, noceada^ente do d-alfa-aminoaoil-penioilins ou de 7-alfa-amlnoacil-desacetoxi-eefalosporiaa, som atillzaqSo de dissolvente que contém halogéneo, caracterisado pelo facto de compre ender as operações que consistem em

i) se preparar um anidrido de ácido carboxílico misto mediante reacção de um vinil-alfa-aminoácido J-sulstituído com um agente acilante apropriado no seio dum dissolvente que não contém átomos de halogéneo e é imiscível com água ou ligeiramente solúvel em água e ii) em seguida, se fazer reagir o anidrido de ácido carboxílico misto assim obtido coe ô-aminoacil-peniciliaa (1-A?A), com 7-aminoacil-denacetoxi-cefalosporina C7-ÁBGA) ou os seus derivados num dissolveste que não contém átomos de halogéneo.

2~· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

23?/ ©elo facto de ce obter he rendinents âe preparação maior que SO f e ucí grau de pureza do produto final pelo senos igual a 9? ;'.

3-·. - Processo de acordo con a reivindicação 1» caracterizado pelo facto de a operação ii) se efectuar misturando uma solução ou uma suspensão dum sal de 6-ΑΓΆ, 7-ΛΕΰΑ ou um seu derivado com 0 anidrido do ácido earboxílico misto, no selo de um alcanol em G^ ou /p, por exemplo, isopropanol.

4~. - „roceoso para a preparação dum anidrido de ácido carboxílico misto de um vinil-alfa-arMnoáoMo 25-sabstituído, sem utilização dum dissolvente que contém halogéneo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um vinil-alfa-aminoáeiâo tJ-subs* tituído - o seio dum dissolvente que não contém átomos dc halogéneo e que c imiecÁvel cos água ou ligeiraaeate solúvel em água.

52·« * Processo ôe acordo com as reivindicações 1, 3 oa 4, caracterizado pelo facto de se preparar o anidrido cisto na presença dumapiridina, sspecialmeato, usa picolina.

63. - Processo de acordo coes qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se empregar um anidrido de ácido carboxílieo nisto de fórmula I a-GH(ao-o-co-a₄5-&ca₃^cHg-GCE₃ (x) na qual

R representa uma cadeia lateral apropriada» por exemplo,

Ηι

R, fenilo, 4-hidroxifenilo ou 1,4-ciclc-hexadieR-l-iloj < um grupo alquilo em é hidrogénio ou um grupo alquilo em é us grupo alquilo es G ^-0^, ^am gaw© alcoxi en G^-G^ ou um grupo fenilo opcíonalEOjate substituído por alcoxi; e é us grupo alifático, alicíelico ou aromático.

7©· - .'rocesso âe acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obter o anidrido misto a partir do ua agente aeilante que ê um derivado reactivo de um ácido alcanáieo em C^*Gg ou de ácido benaáieo.

ε^:-', - frocesso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o agente adiante ser cloreto de pivaloilo, cloreto àe 2-etil-hoxanoilo ou eloreto do bcnsoílo e, opcionalmente, sc efectaar a aeilaçáo sa presença deo ácido earboxílico em livre-.

9', - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de so obter o anidrido misto no seio dum dissolvente que compreende um éster ou uma cetona.

10··. - frocesso de acordo g&s. a reivindicação 9, caractcriando pelo facto de o dissolvente ser aootato de a-Latilo,

11í, - froceeso âe acordo eos a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o dissolvente compreender metil-ieobutil-cet ona.

Claims (1)

12 » - iTocesse ds acordo qqsí qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto d© se obter o anidriâo d© âc. da carboxílico xisto aa presença dum asids.

13^s. - Processe para a preparação de aspicilisa ou aroxiciliiia, de acordo com a reivindicação 1, caracterisado polo facto de, na fase i) -do processe, ee obter u® anidrido de ácido carbcxílico misto de fárEiula p-rKGj-O^eílCçO-O-gô-n¹^)-^^^^®¹^ (Ia) na. qual

Rj. é um grupo alquilo em é hidrogénio ou un grupo alquile em Cj-y»

E 2 é or grupo alcoxi cm e d¹^ é un grupo alquilo em C^-Cg c na qual o grupo asino e o grupo earbonilo ligados à ligação dupla têm a configuração eis e, na fase ii), se fazer reagir o anidrido âe ácido c/rloxílico rdsto coe um solução de um sal de 9-Â1A cor. uma aisa secundária ou terciária, e se isolar 0 produto mediante tratamento con ácido aquoso seguido por ura base»

143. - Processo para a preparação de ssspicilina ou de anoxicilina, de acordo cos a reivindicação 2, caracterizado pelo faefc de, na fase 1), se obter um aaidrido de ácido earbosílico misto de fórmula (Ia), como so define sa reivindicação 13, faaea» do roa^ir um sai do Dano com om cloreto de ácido alcanáico ea C^-v^ na presença das? derivado do piridina o ao seio dum dis- θ

solvente escolhido de usa aeet&to Se alquilo ge GpS^ ou de uma eetona es 0^-¾ o, na fase li), se faser reagir a mistura obtida na fase 1) coe usa solução dam sal de 5-APA eos usza alquil em Cí^-Og-ssisa secundária ou terciária no seio de um dissolvente escolhido do grupo foraado por acetatos de alquilo en.

® c®tonas es ©goioaalseate na presença de água, álcoois em misturas de ua álcool es Oj-C^/água e uma mistura dos referidos dissolventes e se isolar o produto tratando coe ácicc aquoso*

15-. - Processo de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado ©elo facto de se usar cloreto de pivaloilc para sc obter o anidrido de ácido earfcoxílic© misto»

15«. - Processo de acordo com as reivindicações 13 ou 14» caracterizado pelõ facto de se utilisar picoiiaa ou lutidina como catalisador para sc obter o anidrido Sc ácido carboxílico misto.

17*. - Processo de acoruo com as reivindicações 13 ou 14» caracterizado pelo facto de o sal de Sane usado ser B-/-(l-metcxicarbonilpropenõ-2-il5-<-a?sinofeaiiacetato de sódio ou potássio, 1)-2-( I-etoz xcçwboniXcrQpen-2-i!)-os-asinofenilacetsto de sódio ou potássio» 15-3-( l-metoxiearbonil-propen“2-il)-*y*affiino-’ -p-bidroxlfenilacetato de sódio ou potássio ou B-H*(l-etoxicarbonilpronen-2-il)—j-auUifO-p-hidroxifenilacetato de sódio ot> potássio.

18?. - Froeesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 4 a 15, quando dependentes âa reivindicação 1» caracterizado pelo facto de se utilisar uma solução de δ-ΑΡΑ ea us seu derí« t t vado como sal com triotilasiaa ou 7-Δ33Δ su ua seu derivado como ua sal com tetramstil guaniâina X»g~âias&bieislo/^,4»C7~ undec-7-eno.

Lisboa, 21 de Janeiro de 1991

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