PT96781A - Processo para a preparacao de esteres de acido nitrico de derivados de ciclo-hexanol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de esteres de acido nitrico de derivados de ciclo-hexanol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Descrição referente à patente de invenção de BOEHRIUGER MAMIEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, Republiea Ee deral Alemã, (inventores: Helmut Michel e Dr. Wolfgang Bartseh, residentes na Repábli ca Eederal Alemã), para ”PR0>-OESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTERES DE ÁCIDO NÍTRICO DE DERIVADOS DE 01 QIiO-HEXAHOl· E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COHTÊM".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos ésteres de ácido nítrico com derivado de eielo-íaexanol, aos processos para a sua preparação e ás composições farmacêuticas que os contêm.
Os novos ésteres de ácido nítrico eom derivados de ciclo-hexanol de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral:
A-B
im que A representa uma ligação de valência ou uma cadeia alquileno (Cn -G/;), B representa um grupo 1 1 ^ ° 2 de fórmula -RR -GO-Z, RR -SOg-Z ou -CO-RR -Z, em que o radical R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (c^-Og] R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi-alqui loíC^-Cg), aleoxi(G-j-Cg), alquilo(Cg-Cg) ou alquinilo(C-j-Cg) ou alquinilo(C^-Cg) e o símbolo Z representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo (C-j-Cg), alquenilo(C2-Cg) ou alquini- lo(C2-Cg) os quais podem ser substituídos uma ou várias vezes por grupos hidroxilo, alquil(G-L“Cg)-carbonil-oxi, alcoxi^^-Og] halogéneo, eiano, carboxilo, alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, -CO-HR^ mercapto, alquil(G^-Cg)-mercapto ou alquil(C-L""Cg)-carbonil-mer capto, ou Z representa o grupo cielo-alquilo(C^--Gg) ou um anel
de piridina, R-oxi-piridina, tetrazolilo ou pirrolidinona ou Z em conjunto com o radical R e com o átomo de azoto ao qual Z 2 e R estão ligados, forma um anel heteroeiclico o qual pode conter adicionalmente um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, pelo que um anel heteroeiclico com um átomo de azoto adicional pode ser facultativamente acilado num átomo de azoto por um radical alquil(0^-Og)-carbonilo e, no caso de B representar um radical -RR^-CO-Z, Z pode representar também um radical alco- xiCC^-Cg) ou no caso de z representar um grupo alquilo(O^-Og) ou alquenilo(C2-0g) substituído por um grupo mercapto, alquil- (Ci-Cg)-mercapto ou alquil(G^-"Cg)-carbonil-mercapto, o radical alquilo(C-^-Cg) ou alquenilo (C2-Cg) pode ser substituído adi- cionalmente por um grupo -RR^-R^ ou alquil(C-, -G^. )-earbonilo e 3 4. x 4· os radioais R e R , os quais podem ser iguais ou diferentes, podem independentemente um do outro representar individualmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(G^-Cg) ou B? e em conjunto com o átomo de carbono estão ligados podem formar um anel heteroeiclico 0 qual pode conter adicionalmente um áto mo de oxigénio, enxofre ou azoto, e também as suas formas ópti camente activas nos seus sais fisiológieamente aceitáveis. São conhecidos compostos idênticos com uma função nitroxi desde a publicação dos Pedidos de paten te Europeia nSs A-0 367019 e A-o 366004. A publicação do pedido de Patente Europeia nS A-0 367019 descreve, inter alia, ni-troxi-ciclo-hexil-aminas que possuem um grupo terminal amino \
básico. A publicação do pedido de Patente Europeia n® 0366004 descreve compostos nitroxi nos quais o grupo nitroxi se encontra atropeikado através de um grupo -A-S a um anel de pirrolidi na ou de piperidina. Além disso, na publicação do pedido de Pa tente Europeia n2 0359355 encontram-se descritas composições farmacêuticas que eontéem derivados de éster nitrato que constituem os ingredientes activos para tratamentos de doenças ear díacas e circulatórias. Nos exemplo 35 a 40 eneontram-se descritos dinitratos de ciclo-hexanol que são substituídos numa posição 2, 3 e 4 do anel do eiclo-hexano e encontra-se descrito um nitrato de cielo-toexanol que possui um grupo toidroxilo na posição 2.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção possuem valiosas propriedades farmacológicas. Esses compostos proporcionam uma redução das necessidades do coração em oxigénio, um aumento do fluxo sanguíneo e uma diminuição da pressão sanguínea, surpreendentemen te descobriu-se que os compostos de acordo com a presente invenção exibem uma acção idêntica a do nitrato possuindo especialmente um longo período de actuação. Em consequência, podem ser utilizados para a profiláxia e/ou tratamento de doenças cardíacas e circulatórias, por exemplo, da angina de peito. 0 grupo A-B pode ser acoplado às posições 2, 3 ou 4 do anel eiclo-bexilo, sendo preferível fazer o acoplamento ãs posições 3 ou 4. 0 grupo A-B pode encontrar--se numa configuração ois ou trans em relação ao grupo nitroxi sendo preferível que se encontre na configuração trans.
Os radicais alquilo, alquenilo e al-quinilo constituintes dos grupos anteriormente referidos, por exemplo, no caso dos grupo alquilo, alcoxi ou alquil-oarbonil--oxi podem, em todos os casos, ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 e 6 ou entre 2 e 6 átomos de carbono, sendo preferível que possuam respectivamente entre 1 a 4 ou entre 2 e 4 átomos de carbono. Os radieais alquilo de cadeia linear en globam, por exemplo, os grupos metilo, ebilo, n-propilo, n-buti lo e n-pentilo. bam, por exemplo, os
Os radieais alquilo ramificados englo grupos de fórmulas -OH(OH-GÍCH^^-
-CH(CH5)-CH2-, -C(CH5)2-CH2- e -CH2-CH(CH5)—CHg-. Em particular, os radicais alquenilo são de cadeia linear, por exemplo, grupos vinilo, 1-propenilo ou 2-propenilo.
Os radicais alquinilo são de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, grupos propargilo ou 2-me-til-3-butinilo.
Ha fórmula geral (I) o simbolo A pode ser uma ligação de valência ou um grupo alquileno (0-^-0^) de cadeia linear dando-se preferência, por exemplo, aos grupos me tileno, etileno, metil-metileno e dimetil-metileno. 0 símbolo R1 pode representar um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo. 0 simbolo R godé representar um ato mo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um radical aleoxi possuindo até 6 átomos de carbono. Os radicais aleoxi preferenciais englobam os radicais etoxi, metoxi, n-propoxi e isopropo- 2 xi. Ho caso de 1 representar um grupo alquilo de cadeia lineai ou ramificada ou um grupo hidroxi-alquilo contendo até 6 átomos de carbono, pode ser então um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, h-hexi-· lo ou iso-hexilo. R também pode representar um grupo alquenilo ou alquinilo(Cg-Cg) de eadiea linear ou ramificada, dando-se preferência aos grupos vinilo, alilo, 2-metil-alilo e 2-metil- 2 -3-butinilo. Ho caso de o radical R em conjunto eom o grupo Z formar um anel, o qual pode ser faeultativamente interrompido por umátomo de oxigénio, enxofre ou azoto opcionalmente acila-do, então esse anel pode ser, por exemplo, um anel de aziridi-na, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tio-morfoli na ou H-acetil-piperazina. 0 simbolo Z pode representar um áto~ mode hidrogénio, um radical alquilo (C-j-Cg) de cadeia linear ou ramificada ou radical alquenilo ou alquinilo(c2-0g) de cadeia linear ou ramificada. Esses radicais podem ser substituidos uma, duas ou três vezes, podendo nesse easo os substituintes ser iguais ou diferentes. Os radieais alquilo, alquenilo ou al-quinilo que podem ser preferencialmente substituidos uma ou 1 duas vezes são especialmente os radicais que contêm até $ áto-·
mos de carbono, por exemplo, os radicais metilo, etilo, n-pro-pilo, isopropilo, 2-metil-2-propilo, terc-butilo, vinilo, pro-pargilo e 2-metile3-butinilo. Os substituintes desses radicais anteriormente definidos na definição de Z podem estar presentes em qualquer átomo de carbono desejado. Os radicais preferenciais representados por Z são os seguintes: -CHg-, -ch(ch3K -c(ch3)2-, -oh2-ch22» -oh(oh3)-ch2-, -c(ch3)2-ch2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- e -CH=CH-.
Como substituintes desses radicais dá-se referência especial ao seguinte: um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo, um grupo earboxilo,
* A I E B-CO, alcoxiíC^-Cg), por exemplo, metoxi ou etoxi; alquil- (crc6), por exemplo, metoxi ou etoxi; alquilíC-^-CgJ-carbonil- -oxi, por exemplo, metil-carbonil-oxij hidroxilo; eiano ou 3 4. alq.uil(C2~Cg)-carbonil-mercapto, no qual os radicais R e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg)· Os radieais preferenciais que podem suportar dois substituintes são radieais alquilo(C·^--Cg) e espeeialmente o radical -C(CH3)(CH2-)(CH2-), pelo que os substituintes são preferencialmente grupos hidroxilo ou radicais alquil-carbonil-oxi. A título de exemplo é possível referir os radicais de fórmulas -C(CH3)(OH2OH)2 e -C(CH3)(CH2-0- -co-ch3)2. 0 simbolo Z representa preferencialmente um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc.-butilo, vinilo, alilo, 2-metil-alilo, hidroxi-metilo, acetoxi-metilo, metoxi-metilo, etoxi-metilo, isopropoxi-metilo, bromo-metilo, cloro-metilo ou ciano-metilo e também os grupos 1-hidroxi-etilo, 1-acetoxi-etilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-eti-lo, 1-isopropoxi-etilo, mercapto-metilo, metil-mereapto-metilo, acetil-mercapto, metilo, 1-mercapto-etilo, 1-metil-mereapto--etilo, 1-aeetil-mercapto-etilo, 2-mercapto-etilo, 2-metil-mer-· capto-etilo, 2-aeetil-mereapto, l-etoxi-carbonil-2-mercapto--etilo, l-etoxi-carbonil-2-metil-mereapto-etilo, 1-etoxi-carbo-nil-2-acetil-mercapto-etilo, l-etoxi-carbonil-3-mercapto-propi-lo, l-etoxi-carbonil-3-metil-mereapto-propilo, 1-etoxi-carbonil -3-acetil-mereapto-propilo e ainda os grupos 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxi-propilo ou l,l-dimetil-2-hidroxi-etilo.
I
Além disso o símbolo Z também pode representar os grupos bidroxi-carbonil-metilo, l-bidroxi-carbo-nil-etilo, 2-&idroxi-earbonil-etilo, 3-bidroxi-earbonil-propilo 2-Mdroxi-carbonil-propilo, 2-Mdroxi-carbonil-vinilo, metoxi--oarbonil-metilo, etoxi-carbonil-metilo, l-metoxi-carbonil-eti-lo, 1-etoxi-carbonil-etilo, 2-metoxi-earbonil-etilo, 2-etoxi--carbonil-etilo, 3-metoxi-earbonil-propilo, 3-etoxi-Garbonil-«propilo, 2-metoxi-oarbonil-propilo, 2-etoxi-oarbonil-propilo, 2-metoxi~earbonuil-vinilo, 2-etoxi-oarbonil-vinilo, amino-car« bonil-metilo, 1-amino-carbonil-etilo, 2-amino«carbonil-etilo, 2-amino-carbonil-etilo, 2-amino-carbonil-propilo, 3-amino-car-bonil-propilo, 2«amino-carbonil-vinilo, metil-amino-earbonil--metilo, 1-metil-amino-carbonil-etilo, 2-metil-amino-earbonil--etilo, 2-metil-carbonil-propilo, 3-metil-amino-earbonil-propi-lo, 2«metil-amino-carbonil-vinilo, dimetil-amino-carbonil-meti-lo, l-(dimetil-amino-earbonil)-etilo, 2-(dimetil-amino-carboni]} -etilo, 2-(di-metil-amino-earbonil)-propilo, 3-(dimetil-amino--carbonil)propilo e 2-(dimetil-earbonil)-vinilo.
Ho caso de o simbolo Z representar um radical alquilo ou alquenilo que é substituído por um radical / 3 4 3 4· de formula -CO-HR R e R e R poderem formar um anel que facul tativamente é também interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um átomo de azoto acilado, então pode ser, por exemplo, um radical pirrolidino-earbonil-metilo, piperidino -carbonil-metilo, morfolino-earbonil-metilo, tio-morfolino-car-bonil-metilo, H-aeetil-piperazina-carbonil-metilo, 1-pirrolidi-no-carbonil-etilo, 1-piperidino-carbonil-etilo, 1-morfolino-car bonil-etilo, 1-tio-morfolino-carbonil-etilo, 2-(U-aoetil-pipera zino-carbonil)-etilo, 2-pirrolidino-earbonil-etilo, 2-piperidi-no-carbonil-etilo,2-morfolino-carbonil-etilo, 2-tio-morfolino--carbonil-etilo, 2(H~aoetil-piperazino-carbonil)-etilo, 3-pirro lidino-earbonil-propilo, 3-piperidino-3-earbonil-propilo, 3-mor folino-oarbonil-propilo, 3-tio-morfolino-carbonil-propilo, 3(H-acetil-piperazino-carbonil)“propilo, 2-pirrolidino-earbonil -propilo, 2-piperidino-carbonil«propilo, 2-morfolino-carbonil--propilo, 2-tio-morfolino-carbonil-propilo, 2-(N-acetil-pipera-zino-carbonil)-propilo, 2-pirrolidino-carbonil-vinilo, 2-pipe-ridino-carbonil-vinilo, 2-morfolino-oarbonil-vinilo, 2-tio-
C
-morfolino-earbonil-vinilo ou 2-(I-acetil-piperazino-earbonil> -vinilo.
Io caso do símbolo Z representar um radical alquilo(C^-Cg) ou alquenilo(Og-Cg) substituído por um grupo mercapto, alquil(C-L-Og)-mercapto ou alquilíG^-GgJ-earbo-nil-mercapto, este pode ainda ser substituido por um radical amino, alquil(c^-0^)-amino ou alquil(0^-G^)--earbonil-amino. Preferencialmente esse rdacial é l-amino-2-mereapto-etil, 1--amino-2-metil-mercapto-etilo, l-amino-2-aeetil-mercapto-etilQ l-metil-amino-2-mereapto-etilo, l-metil-amino-2-metil-mereapto -etilo, l-metilamino-2-acetil-mercapto-etilo, l-acetil-amino-2 -meertapto-etilo, l-aeetil-amino-2-metil-mercapto-etilo, 1-ace til-amino-2-aoeitl-mercapto-etilo, l-amino-2-mereapto-2-mercap to-metil-propilo, l-amino-3-mercapto-propilo, l-amino-3-metil--mercapto-propilo, l-amino-3-acetil-mercapto-propilo, 1-metil--amino-3-mecrtapdo-propilo, l-metil-amino-3-metil-mercapto--propilo, l-metil-amino-3-acetil-mereapto-propilo, l-acetil--amino-3-mercapto-propilo, l-aeetil-amino-3-*mereapto-propilo, l-acetil-amino-3-acetil-mercapto-propilo.
Io caso de Z representar um radical ciclo-alquilo(c^-Og), deve subentender-se que é um radical cic lo-propilo, ciclo-butilo, cielo-pentil© ou ciclo-hexilo.
Io caso de o simbolo Z representar um radical piridilo ou o seu l-óxido, o acupolamento pode fazer-se na posição 2, 3 ou 4* lo caso de o simbolo Z representar um radical tetrazol-5-ilo, então o simbolo B representa especialmente um radical de fórmula -CO-NR -Z.
3 A
Io caso de os radicais R e R ou Z 2 , e R conjuntamente formarem um anel beterociclo com um átomo de azoto, o qual pode conter adicionalmente um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, deve subentender-se que se trata especialmente de um anel de pirrolidina, piperidina, morfolina, tio-morfolina ou piperagina ou de um seu derivado l-acilado, por exemplo, um derivado l-alquil(0^-Gg )-carbonilioo.
Para os símbolos A e B na fórmula geral (i) dá-se preferencia às significações seguintes: A representa um ligação de valência ou um grupo alquileno e especialmente representa um grupo metileno e B representa um
11 2 grupo de fórmula -NR-CO-Z, -IR -S02-Z ou -CO-NR -Z em que o radical R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui p ~ lo(C^-C^), espeeialmente um grupo metilo ou etilo, R represen ta um átomo de hidrogénio, o grupo hidroxilo ou hidroxi-alqui-10(0^-0^) ou um grupo alquilo(G^-C^), especialmente um grupo metilo ou etilo ou R2 e Z em conjunto formam um grupo morfoli-
% A no, R e R , independentemente um do outro, representam indivi dualmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(O^-C^) e espeeialmente um grupo metilo, Z representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C-j_-Cg), por exemplo, um grupo metilo, etilo, terc,-hutilo ou n-pentilo; um grupo alquenilo(C2-Cg), por exemplo um grupo vinilo; ou um grupo alquinilo(02-Cg), por exemplo um grupo de fórmula -C(CH3)2-C=CH, pelo que esses gru· pos alquilo e alquenilo podem ser mono-subsiituidos por um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro ou de hromo; um grupo carboxiloj carboxamido, aleoxiÍG^-C^), alquil-( (-carbonil-oxi, hidroxilo ou eiano, por exemplo, os radicais de fórmulas -CHg-CHg-GOGH, -GHgGl, -G(CH3)2-Br, -CHgCOQH, -ch(ch3)-coqh, -gh=ch-cooh, -gh2-go-m2, -c(ch3)2-co-nh2, -CH2-CH2-G0-NH2, -GH=CH-CO]3H2^ -ch2-co-n(ch3)2, -ch2-ch2-cqn-(ch3)2, -ch2-och3, -ch2~o-coch3, -GH(GH3)-0-G0GH5, -0(CH3)2--ch2-o-gogh5, -oh2oh, -gh2-ch2oh, -gh2-gh2-gh2oh, -ghoh-gh3, -C(CH3)2-CH20H, -GH2-GH(CH5)-CH20H, ou os grupos alquilo e alquenilo podem ser substituídos duas vezes por grupos hidroxilo ou por radicais alquil(G^-C3)-carbonil-oxi, por exemplo, radicais de fórmulas -G(GH3)(CH20H)2 ou -CH(CH3)(CH2-0-C0CH3)2.
Além disso o símbolo Z pode representar um radical 3- ou 4-pi-ridilo ou um radical N-oxi-piridilo ou um anel pirrolidino. No p caso de o símbolo B representar um radioal de fórmula -NR -CO-Z então Z é preferencialmente um radical alcoxi(C^-C3), por exemplo, um radical etoxi. A2iém disso, entre os nitratos de cic-lo-hexanol de fórmula geral (I) dá-se preferencia àqueles em que o símbolo A representa uma ligação de valência ou uma cadeia de alquileno(C-, ) e o símbolo B representa um radical de 1 J- Ο p η fórmula -RR -CO-Z ou -CO-NR -Z, na qual R representa um átomo p de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Gg), R representa um áto mo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um radioal aleoxi(C-j_-
-Cg), alquilo (C-^-Cg), alquenil(Cg-Cg), alquiniloCCg-Qg) e o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo (C^-Gg) ou alquenilo(Cg-Cg) o qual pode ser substituido uma ou várias vezes por um grupo hidroxilo, alquil-^-Cghcarbo- nil-oxi, alcoxifC-i-Cc), halogéneo, ciano, carboxilo, aleoxi-
·* 0 % L (Cl-C6)—oarbonilo ou -CO-IR R , ou o símbolo Z representa um radical ciclo-alquilo(c^-Cg) ou um anel de piridina, R-oxi-pi-ridina, tetrazolilo ou pirrolidinona ou o símbolo E em conjun- o to com o radical R forma um anel heteroeiclico o qual pode conter adieionalmente um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto e, no caso de o símbolo B representar um radical de fórmula -RR^-Co-Z, Z pode representar também um radical alcoxi(C-,-C/-), 34. 10 R e R , os quais podem ser iguais ou diferentes, representa individual e independentemente um do outro um átomo de hidro-genio ou um radical alquilo(C^-Cg) ou R^ e R^ em conjunto com 0 átomo de apoto ao qual estão ligados formam um anel hetero-ciclico que pode conter adicionalmente um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, e também as suas formas ópticamente activas e os seus sais fisiológicamente aceitáveis.
Consequentemente dá-se preferência ás significaç8es seguintes: A representa uma ligação de valência ou um radioal alquileno (C-, -C*), R representa um átomo de hi-, ±9 o , drogenio ou um radical metilo ou etilo, R representa um atomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um radical alquilo(0Ί-C.), 3 4. J- 4 R e R , os quais podem ser iguáis ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo-(Ci-Cj) ou R"e R^ ou Z e R em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de pirrolidina, piperidi na, morfolina, tio-morfolina ou piperazina, e também seus derivados R-acilados e z representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo(C^-Cg) ou alquenilo(Cg-Cg) 0 qual pode ser substituido por um radical hidroxilo, carboxilo, halogéneo, ciano ou -CO-UR^R^, ou z representa um radical pirrolidin-2--ona ou piridinilo.
Os compostos de acordo com a presente invenção de fórmula geral (I) podem ser preparados, por exemplo, por um dos processos seguintes: 1) submete-se um composto de fórmula geral:
Ha qual os símbolos A e B possuem as significações anteriormente definidas, a uma reaeção de formação de um éster nitrato; ou 2) faz-se reagir um composto de fórmula geral:
Ã-m-R1 (m) s símbolos A e R1 possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral: «s 1 o 0 1 CSJ (ITa) W - SOp - Z (IVb)
Em que o símbolo Z possui as significações anteriormente definidas e o símbolo W representa um grupo reactivo; ou 3) faz-se reagir um eomposto de fórmula geral:
*1 A
Ia qual os símbolos 1 e W possuiem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral: R2-IH~Z (71) 2 f
Ia qual o radical R e o símbolo Z possuem as significações anteriormente definidas e depois, se desejado, converte-se o composto assim obtido num outro composto de fórmula geral (I).
Alguns dos compostos de fórmula geral (II) são novos. Esses compostos podem ser preparados, por exemplo, pelo processo seguinte: 1) faz-se reagir um composto de fórmula geral:
(Vil!) 1 la qual os simbolos A e 1 possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral (IV); ou 2) faz-se reagir um composto de fórmula geral:
(VIII)
Ia qual os simbolos A e W possuem as significações anteriormente definidas e o símbolo I repre
senta um grupo de protecção, ou um composto de fórmula geral (VI) e depois remove-se o grupo I de protecção. A reacção de formação do éster nitra to para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) pode ser efectuada fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) com o reagente para a formação de um éster do ácido nítrico, por exemplo, vapor de ácido nítrico, uma mistura de vapores de ácido nitrico e de anidrido acético, uma mistura de vapores de ácido nítrico e de ácido sulfárico concentrado ou de pentó-xido de azoto, a uma temperatura baixa na presença ou na ausên cia de um solvente inerte. A temperatura de reacção varia entre a temperatura ambiente e -6o°C e preferenoialmente varia entre -30°C e 0°C. A proporção molar dos componentes de reacção varia entre 1 e 10. 0 grupo reactivo ¥ pode ser um átomo de halogéneo, por exemplo,,um átomo de cloro ou de bromo, o carboxilato de alquilo é um grupo hidroxilo. Em consequência, os ácidos carboxilicos activados correspondentes de fórmulas (IV) e (V) encontram-se presentes sob a forma de ésteres, lactonas, haletos de ácidos carboxilicos ou anidridos de ácidee carboxilicos. Contudo, a activação dos ácidos carboxilicos tam bém pode ocorrer por meio de reagentes activadores, por exemple N,N-oarbonil-di-imidazol, Ν,Ν-diciclo-hexil-earbo-di-imida ou ésteres de ácido elorofórmico, A proporção molar entre os componentes de reacção pode variar entre 1 e 100. 0 grupo protector Y pode ser um grupo protector convencional, por exemplo, um radical acetilo.
Os compostos de fórmula geral (VIII) na qual o símbolo A representa uma ligação de valência e o ra- η dical ΒΓ representa um átomo de hidrogénio ou um radical aceti lo encontram-se descritos em Ber., 72, 995/1939. É possível preparar compostos idênticos por um processo análogo. No caso de o simbolo A na fórmula geral (VII) representar uma ligação de valência e o radical R^· representar um grupo oloro-acetilo ou cloro-propionilo, então esses compostos encontram-se descri tos como intermediários na publicação do pedido de Patente Europeia ns A-0 367019· É possível preparar outros compostos de
fórmula geral (Yll) por prooessos análogos.
Os compostos de fórmula geral (YIII) em que o símbolo A representa uma ligação de valência, o simbo lo Y representa o radioal aoetilo e o símbolo W representa um grupo hidroxilo podem ser preparados pelo processo descrito em J. Chem. Soo., 1950, 1379· É possível preparar outros compostos de fórmula geral (YIII) por processo análogos.
Os eompostos de fórmulas gerais (IIíI) e (Y) são conhecidos desde a publicação do pedido de patente Europeia n2 A-0 192829 ali se encontrando descritos como intermediários de fórmula gerais (XI) e (IX).
As conversões posteriores dos compos tos de fórmula geral (I) noutros compostos de fórmula geral (I) ocorrem, por exemplo, fazendo a conversão de um grupo ear-boxilo por reacqão com álcoois, ou correspondentes derivados éster ou por reacção com aminas para proporcionar as amidas correspondentes, os ácidos carboxilicos utilizados podem opcio nalmente ser convertidos antes em derivados activos de ácido carboxilico, por exemplo, anidridos ou haletos, de acordo com processos conhecidos. ETo caso de o simbolo Z representar um radical substituido por um grupo alquil-carbonil-oxi, então esses compostos podem ser convertidos nos correspondentes derivados substituídos por grupo hidroxi por hidrólise deste éster. Ho caso de z representar um anel H-oxi-piridina, então a sua preparação efectua-se prefereneialmente a partir do correspondente derivado piridinico de fórmula geral (I) efectuan-do-se a sua subsequente oxidação por meio de reagentes de transferência do grupo oxigénio, por exemplo, peróxido de hidrogénio. e
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são derivados de eielo-hexa-no, cujos substituintes -OHOg ® A-l podem estar na posição 1,2, 1,3, ou 1,4· Em cada caso a configuração pode ser cis ou trans. Ho caso das posições 1,2 e 1,3, os compostos de acordo com a presente invenção possuem dois átomos de carbono quirá-licos. Em consequência, a presente invenção engloba no seu âmbito todos os racematos, misturas diastereoméricas e for-
mas óptioamente aotivas dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção. A preparação dos sais farmacológicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) ocorre por reacção com hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos ou com bases orgânicas, por exemplo, trietil-amina.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem ser administrados entérica ou parenteralmen te sob uma forma líquida ou sólida. Como meio de injecção è preferível utilizar agua que contenha os aditivos habituais no caso das soluções para injecção, por exemplo, agentes estabili zadores, agentes solubilizadores e/ou tampões. Os aditivos deste tipo englobam, por exemplo, tampões tartrato e citrato, etanol, formadores de complexos (tais como o ácido etileno--diamina-tetra-acético e seus sais não tóxicos) e polimeros de elevado peso molecular (tais como o óxido de polietileno liqui do) para regular a viscosidade. Os veículos sólidos englobam, por exemplo, o amido, lactose, manitol, metil-celulose, talco, ácidos silícos altamente dispersados, ácidos gordos de elevado peso molecular (tais como o ácido esteárico), gelatina, ágar--ágar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras de origem animal e vegetal e polimeros sólidos de elevado peso molecular (tais como os polietileno-glicóis). se desejado as composições adequadas para administração contêm agentes aroma tizantes e eduleorantes.
As composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I) são administradas pre ferencialmente por via oral uma vez por dia. As composições farmacêuticas podem conter os compostos de acordo eom a presente invenção numa quantidade variável entre 1 e 50 mg e pre- ferencialmente numa quantidade variável entre 5 e 50 mg em ca da forma de administração.
Para além dos compostos deseritos nos exemplos que se seguem, são também preferenciais os seguintes compostos de acordo com a presente invenção: 1. mònoamida do ácido u-metil-II-(trans~4-nitroxi-ciclo-hexil)--suceínico.
2. diamida do ácido l-metil-H(trnas-4-nitroxi-ciclo-hexil)--suc cínico. 3. diamida do ácido U-me1:il-l(1irans-4-nitroxi-eiclo-bexil)~]!l, N' -dimei;il-succínioo. 4. cis-lI-formil-3-nitroxi-eielo-]iexil-amina. 5. monoamida do ácido if-(cis-3-ni‘troxi-ciclo-hexil)-succínieo. 6. diamida do ácido N-(cis-3-niijroxi-oiclo-liexil)-suocínico. 7. diamida do ácido N-(cis-3-nitroxi-cielo-hexiloJ-njíP-dime-til-suecínico. 8. trnas-N-formil-2-nitroxi-ciclo-]aexil-amina. 9. trans-N-ace1iil-2-nii;roxi-cielo-hexil-amina. 10. monoamida do ácido l-(trans-2-nitroxi-ciclo-hexil)-succíni co. 11. diamida do ácido n-(trnas-2-niijroxi-eielo-hexil)-suecínica 12. diamida do ácido u-(i:rans-2-nitroxi-Giclo-hexil)-n,lJ,-ãime til-suceínico. 13. amida do ácido 2-ciano-2-metil-N-(trans-4-nitroxi--eiclo--hexil)-propiónico. 14. eis-H-formil-4-nitroxi-cielo-hexil-amina. 15. N~(tetrazol-5“il)-amida do áeido trans-4-nitroxi~cielo-he-xano-carboxílico. 16. 2-metil-*me3?cap-fco-H-(trans-4“nii;roxi-cielo-hexil )acetamida. 17. amida do ácido 2-amino-3-metil-mercapi;o--^-(trans-4-nitroxi -eiclo-íiexil )-propiónieo. 18. amida do ácido 2-metil~amino-3-metil-mercap1;o~N-(trans--4“ -nitroxi-cielo-hexil)-propiónico. 19. amida do ácido 2-metil-amino-3~aGetil-meroapto-U-(trans-4--nitroxi-cielo-hexil)-propiónico. 20. amida do ácido 2-acetil-amino-3-mercaptG-N-(trans-4-*nitro-xi-ciclo-nexil)-propiónico. 21. amido do ácido 2-acetil-amino-3-acetil-mercapto-i-(trans-4 -nitroxi-cielo-hexil)-propiónieo. 22. amida do ácido 2-amino-3-meroapto-3-metil~(|f-trans-4-nitro xi-ciclo-hexil J-butírico. 23. amida do ácido 2-amino-4-metil-mercapto-I-(trans-4-nitroxi -ciclo-hexil )-"butírico. . 24. amida do áeido 2-acetil-amino-4--mercapto-]$í-(tra&s-4-nitro“ 1 xi-ciclo-hexil)-butírieo. ί cr
25. amido do ir-/ester etílico do ácido 2-(3-mereapto)-propióni oo do ácido trans-4-nitroxi-cielo-hexil-carboxilico. 26. amida do N-/ester etilieo do ácido 2-(3-aeetil-mercapto)--propiónico do ácido trans-4-iiitroxi-ciclo-hexanG-earboxi-lico. 27. amida do K-/ester etilieo do ácido 2-(4-metil-mercapto)-bu tirico do ácido trnas-4-nitroxi-ciclo-hexano-earboxilieo. 28. N-(2-mereapto-etil)-amida do ácido trans-4-nitroxi-cielo-he xano-earboxilieo. 29. 2-mercapto-N-(trans-4-nitroxi~eiclQ-hexil)-aeetamida.
Os exemplos ÇLue se seguem têm como objeetivo apenas ilustrar a presente invenção;
Exemplo 1
Trans-E-acetil-^-nitroxi-oiolo-hexil-amina
Misturou-se 28,3 ml (0,3 moles) de anidrido acético com 375 ml de acetonitrilo, arrefeceu-se em banho de gelo para uma temperatura entre 0 e 5°C. E adicionou--se-lhe gota a gota 12,6 ml (0,3 moles) de ácido nitrico a 100$. Decorridos 30 minutos, sob agitação e arrefecimento para uma temperatura entre 0 e 5°G adicionou-se-lhe 15,7 g (0,1 moles) de traas-I-acetil-4-hidroxi-GÍclo-hexil-amina no estado sólico. Agitou-se ainda a mistura de reacção durante 3 horas a uma temperatura entre 0 e 5°0 e depois verteu-se lentamente nu ma colução de 150 g (1,8 moles) de hidrogeno-carbonato de sódio em 500 ml de água fria. Após a extraeção opm acetato de etilo, procedeu-se à secagem da fase orgânica com sulfato de sódio anidro e destilou-se 0 solvente no vácuo tendo-se obtido 17,8 g de produto impuro. A sua reeristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 10,3 g (50$ do valor teórico) do composto em epígrafe; p.f. 146-148°C.
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo; 1/1; trans-N-n-hexanoil-4-oiclo-hexil-amida a partir de trans--N-n-hexanol-4-hidroxi-ciclo-hexil-amina; p.f. 100-l0l°0. (fteerastilizou a partir de éter dietílico); rendimento de 58$ do valor teórico.
1/2: amiâa do ácido trans^-nitroxi-oiclo-hexano-carboxilico a partir de amida do áeido trans-4-hidroxi-eielo-hexano-ear' boxilico; p.f. 160-159° CT. (reeristalizou a partir de aee tato de etilo); rendimento de 62$ do valor teórico. 1/3: dimetil-amida do ácido trans-4-nitroxi-ciclo-hexano-carbo xilico a partir de dimetil-amida do ácido trans-4-Mdroxi -eiclo-hexano-carboxílico; p.f. 108-110° C. (reeristalizou a partir de acetato de etilo); rendimento 40$ valor teórico. 1/4: morfolida do ácido trans-4-nitroxi-eiclo-hexano-earboxíli co a partir de morfolida do ácido trans-4-bidroxi-bexano--carboxilico; p.f. 89-90° C. (reeristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 405¾ valor teórico. 1/5: eis-N-acetil-4-nitroxi-eielo-hexil-amina a partir de cis--N-acetil-4-Mdroxi-cielo-hexil-amina; p.f. 107-109°C. (reeristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 455¾ â° valor teórico. 1/6: 2-eloro-N-(trans-4-nitroxi-GiGlo-bexil)-acetamida a partir de 2-cloro-U-(trans-4-bidroxi-eielo-hexil)-aeetamida; p.f. 102-104°G. (reeristalizou a partir de éter dietilico) rendimento de 345¾ ã0 valor teórico. 1/7: amida do ácido 2-bromo-3-metil-ír-(trans-4-nitroxi-eiclo--hexil)-propiónioo a partir de amida do ácido 2-bromo-2--metil-N-(trans-4-Mdroxi-ciclo-hexil)-propiónico; p.f. 92-94°C'. (reeristalizou a partir de éter dietilieo/iso--hexano); rendimento de 6o$ do valor teórico. 1/8: amida do áeido lir-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil) acrílico a partir de amida do ácido N-(trans-4-Mdroxi-ciclo-bexil)--acrilico; p.f. 160-162°0. (reeristalizou a partir de aee tato de etilo); rendimento de 63$ do valor teórico. 1/9: 2-ciano-]J-(trans-4-nitroxi-ciclo-liexil)aoetamida a partir de 2-ciano-IT-(trans-4“hidroxi-cielo-]aexil)-acetamida; p.f. 149-150° C. (reeristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 53$ do valor teórico.
Exemplo 2 1 trans-H-acetil-4-nitroxi-ciolo-hexil-amina
Preparou-se uma solução de 2,3 g (0,015 moles) de trans-4-nitroxi-GÍclo-hexil-amina em 35 ml de acetato de etilo e misturou-se com 2 ml (0,13 moles) de anidrido acético e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Arrefeoeu-se a mistura de reacção para a temperatura de 5°0, adicionou-se-lfce 100 ml de etanol e depois de se ter deixado em repouso durante a noite à temperatura ambiente destilou-se 0 etanol no vácuo. Sriturou-se 0 resíduo nom atar dietilico e filtrou-se por sucção os cristais obtidos. Obteve--se deste modo 1,5 g (50$ do valor teórico) do composto em epígrafe; p.f, 146-148°C.
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 2/1; trans-aoetil-4-nitroxi-eielo-hexil-amina a partir de trans-4-nitroxi-eiclo-hexil-metil-amina; p.f. 91-93°C. (recristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 30$ do valor teórico. 2/2. cis-N-acetil-3-nitroxi-ciclo-hexil-amina a partir de eis--3-nitroxi-ciclo-iiexil-amina; p.f. 112-113°C· (recristali zou a partir de éter dietilico); rendimento de 41$ do valor teórico. 2/3: trans-N-metil-N-aGetil-4-nitroxi-eiclo-laexil-amina a partir de trans-N-metil-4-nitroxi-ciolo-hexil-amina; p.f. 37-39°0. (recristalizou a partir de éter dietilico/iso--hexano); rendimento de 77$ do valor teórico. 2/4: trans-N-etil-N-acetil^-nitroxi-eiclo-hexil-amina a partir de trans-N-etil-4-nitroxi-ciclo-hexil-amina; p.f. 68-69° C. (recristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 35$ do valor teórico.
Exemplo 3 trans-N-formil-4-nitroxi-ciclo-hexil-amina
Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 60° C uma mistura de 6,8 ml (0,072 moles) de anidrido acético e 2,8 ml (0,072 moles) de ácido fórmico e depois, sob arrefecimento para a temperatura de 5o 0, misturou-se com 1,9 g (0,012 moles) de trans-4-nitro-cielo-hexil-amina. Agitou
-se a mistura de reaeção durante a noite à temperatura ambiente , diluiu-se depois oom 100 ml de acetato de etilo e adicionou-se-lhe 100 ml de água. Após neutralização eom uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio procedeu-se à secagem da fase orgânica com sulfato de sódio anidro e destilou-se o solvente no vácuo. Após trituração do residuo eom éter dietilico procedeu-se à filtração dos cristais obtidos por sucção. Obteve-se deste modo 1,5 g (66% do valor teórico) do composto em epígrafe; p.f. 148-150°C.
Os compostos que se seguom foram obtidos por um processo análogo: 3/1: trans-l-formil-4-nitroxi-eiclo-hexil-metil-amina a partir de trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-metil-amina; óleo; rendimento de 70% do valor teórico. 3/2: trans-N-metil-N-formil-4-nitroxi-ciclo-hexil-amina a partir de trans-u-metil-4-nitroxi-cielo-hexil-amina; p.f. 52-54° 0. (recristalizou a partir de éter dietilico/iso--hexano); rendimento de 60% do valor teórico.
Exemplo 4 monoamida do ácido N-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil)-succínico
Adieionou-se 3 g (0,03 moles) de ani drido do ácido succínico, à temperatura de 10° C, a uma solução de 4,8 g (0,03 moles) de trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-amine e depois agitou-se a mistura de reacção durante 48 horas á tea. peratura ambiente. Após filtração por sucção obteve-se 3,6 g (46% do valor teórieo) do composto em epígrafe; p.f. 136-138°C
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogos 4/1: monoamida do ácido E-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil)-malei-co a partir de trans-4-nitroxi-eielo-hexil-amina e de anidrido maleico; p.f. 178-179° 0; (recristalizou a partir de aeetonitrilo); rendimento de 47% do valor teórico. 4/2: monoamida do ácido n-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-metil/--succínico a partir de trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-metil--amina e de anidrido succínico; p.f. 79-81° C. (recristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 80% do
valor teórico.
Exemplo 5
Diamida do ácido N-(trans-4-nitroxi-oiclo-hexil)-sucoínico
Preparou-se uma suspensão de 3,9 g (0,015 moles) de monoamida do ácido N-(trans-4-nitroxi-oielo--cexil)-suocínico (ver Exemplo 4) em 100 ml de cloreto de meti leno anidro e misturou-se com 3,1 g (0,015 moles) de pentaelo-reto de Sósforo com arrefecimento para uma temperatura entre 5 e 10° C. Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura ambiente destilou-se o solvente no vácuo à temperatura máxima de 30° C e triturou-se o resíduo eom éter dietilico ani dro e filtrou-se por sucção, 0 cloreto ácido no estado solido foi imediatamente introduzido em 50 ml de uma solução aquosa de amónia a 10$ a uma temperatura entre 5 e 10° 0 e agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Após filtração por sucção obteve-se 1,2 g (30$ do valor teórico) do composto em epigrafe; p.f. 167-169° C.
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 5/1: diamida do ácido E-(trans-4-nitroxi-eiclo-hexil)-maleico a partir de monoamida do ácido E-(trans-4-nitroxi-cielo--hexil)maleieo (ver Exemplo 4/1) e de amónia; p.f. 151--152° 0. (recristalizou a partir de acetato de etilo); rendimento de 31$ do valor teórico. 5/2: diamida do ácido E-(trans-4-nitroxi-eiclo-liexil)-11,11 -di--metil-succínieo a partir de monoamida do áeido N-(trans--4-nitroxi-eiclo-hexil)-suceínico (ver Exemplo 4) e de di metil-amina; p.f. 120-122° C. (recristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 42$ do valor teórieo. 5/3: diamida do ácido E-(trans-4-nitroxi-ciclo-bexil-metil)--suecxnieo a partir de mnoamida do ácido K-(trans-4-nitro xi-ciclo-hexil-metil)-succínico e de amónia; p.f. 156-i57° C. (recristalizou a partir de aGetato de etilo); rendimento de 63$ do valor teórico. 5/4: diamida do ácido l-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-* -Ν',Ν'-dimetil-suecínico a partir de monoamida do ácido Λα H-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-metil)-suceinico e de dime· til-amida; p.f. 70-71°C. (reoristalizou a partir de éter dietilieo); rendimento de 40$ do valor teórico.
Exemplo 6 trans~H-propionil~4~nitroxi-‘Ciolo-hexil~amina
Adicionou-se 3 ml (0,02 moles) de trietil-amina, a uma temperatura compreendida entre 5 e 10°C, a uma solução de 3,2 g (0,02 moles) de trans-4-aitroxi-ciclo--hexil-amina em 80 ml de oloreto anidro e depois adieionou-se--Ihe gota a gota uma solução de 2 g (0,02 moles) de oloreto de propionilo em 2o ml de oloreto de metileno anidro. Agitou-se a mistura de reaoção dnrante a noite à temperatura ambiente e depois extraiu-se 3 vezes com quantidades de 25 ml de água. S£ oou-se a fase orgânica com fosfato de sódio anidro e destilou--se no vácuo. Híriturou-se o residuo com éter dietilieo e filtrou-se por suoçso. obteve-se deste modo 2,8 g (65$ do valor teórico) do composto em epígrafe; p.f. 138-140°C.
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 6/1: 2-metoxi-N-(trans-4-nitroxi-ciclo-liexil)-acetamida a partir de trans-4-nitroxi-oiclo-hexil-amina e de cloreto do ácido metoxi-acétioo; p.f. 98-99° C. (reoristalizou a par tir de éter dietilieo); rendimento de 40$ do valor teórico. 6/2: 2-acetoxi-U-(trans-4-nitroxi-cielo-bexil)-acetamida a par tir de trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-amina e de cloreto do ácido acetoxi-acético; p.f. 98-99°C. (reoristalizou a par tir de éter dietilieo); rendimento de 90$ do valor teóri-00· 6/3; amida do ácido 2-acetoxi-N-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil)--propiónico a partir de trans-4-nitroxi-eielo-hexil-amina e de cloreto do ácido acetoxi-propiónieo; p.f. 104-105° CL (reoristalizou a partir de acetato de etilo/éter dietilieo)} rendimento de 80$ do valor teórico. . 6/4': amida do ácido 3-aeetoxi-lí-(trans-4-nitrQxi-Giclo-hexil)-* -2,2-dimetil-proj)iónico a partir de trans-4-nitroxi-eiclo
OT
-ÈLexil-amina e de cloreto do ácido 3-aeetoxi-2,2-dimetil--propiónico; óleo; rendimento de 80$ do valor teórico. 6/5: amida do ácido u-(trans-4-nitroxi-cÍGlo-hexil)-nieotínico a partir de trans—4-nitroxi-eielo-h.exil-amina e de azida do ácido nieotínieo; p.f. 171-175° C. (renrimiaiizou a partir de acetato de etilo); rendimento de 46$ do valor teórico. 6/6: amida do áeido U-(trans-4-nitroxi-eiclo-hexil)-isonieoti-nico a partir de trans-4-nitroxi-hexil-amina e de azida do ácido isonieotínieo; p.f. 170-172°C. (reeristalizou a partir de propan-2-ol); rendimento de 40$ do valorteórico. 6/7: 2-acetoxi-N-(trans-4-nitroxi-eiclo-hexil-metil)-acetamida a partir de trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-amina e de cloreto do ácido acetoxi-aeético; p.f. 65-66° G. Creeristali-zou a partir de éter dietílieo); rendimento de 60$ do valor teórico. 6/8: amida do ácido n-trans-4-nitromi-ciclo-liexil-2,2-dimetil--propiónico a partir de trans-4-nitroxi-eielo-hexil-amina e de cloreto do ácido 2,2-dimeitl-propiónico; p.f. 148--151° C. (reeristalizou a partir de éter dietílieo); ren9 dimento de 25$ do valor teórico. 6/9: amida do ácido 2T-trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-metano-sulfó nico a partir de trans-4-nitroxi-ciclo-liexil-amina e de cloreto do ácido metano-sulfónioo; p.f. 154-155° G. (re^ cristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 84$ do valor teórico. 6/10: amida do áeido 2,2-bis-(acetoxi-metil)-N-trans-4-nitroxi -ciolo-hexil-propiónieo a partir de trans-4-nitroxi-eic-lo-hexil-amina e de cloreto do ácido 2,2-ΐ>ΐ8-(ηοβΐοχί--metil)-propiónico; p.f. 95-97°G. (reeristalizou a partir de acetato de etilo); rendimento de 40$ do valor teó rico. 6/11: U-etoxi-car'bonil-trans-4-nitroxi-GiGlo-liexil-amina a par tir de trans-4-nitroxi-oiclo-liexil-amina e de cloroforma to de etilo; p.f. 93^94° C. (reeristalizou a partir de éter di-etilico/iso-hexano); rendimento de 56$ do valor teórico. 6/12: 2-acetil-mercapto-i-(trans-4-nitroKi-cielo-liexil)-aceta
mida a partir de trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-amina e de oloreto do áeido 2-aeetil-mercapto-acéticQ; p.f. 127--129° 0. (reeristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 67$ do valor teórico.
Exemplo 7 lH(2-metil-3-butin-2il)amida do ácido trans-4-hidroxi-oiolo-he-xano-oarboxilico
Dissolveu-se 6,2 g (0,075 moles) de 2-metil-3-butin-2-il-amina em 100 ml de acetato de etilo anidro e, sob arrefecimento para uma temperatura compreendida entre 5 e lQ° c, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 5,2 g (0,025 moles) de oloreto do ácido trans-4-nitroxi-ciclo-hexano--carboxilico em 25 ml de acetato de etilo anidro. Depois de se terem agitado durante 3 horas à temperatura amhiente removeu-se a mistura de reacção com 100 ml de água, scou-se a fase de acetato de etilo com sulfato de sódio anidro e destilou-se no vácuo. Misturou-se o residuo com éter dietilico e filtrou-se por sucção. Ohteve-se deste modo 2,6 g (40^° do valor teórico) do composto em epigrafe; p.f. 138-139° C.
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 7/1: N-^-hidroxi-etil)-amida do ácido trans-4-nitroxi-cielo-he-xano-carboxilico a partir de cloreto do ácido trans-4-ni-troxi-oiclo-hexano-oarboxilico e de 2-hidroxi-metil-amina; p.f. 132-133° C. (reoristaMzou a partir de éter dietilico] rendimento de 25$ do valor teórico. 7/2: N-(3-hidroxi-propil)-amida do ácido trans-4-nitroxi-eielo--hexano-carboxilieo a partir de cloreto do ácido trans-4--nitroxi-ciclo-hexano-carboxilico e de 3-hidroxi-propil--amina; p.f. 78-79° C. (reeristalizou a partir de éter die tilieo); rendimento de 45$ do valor teórico. 7/3: N-(H,N-dimeitl-aoetamido)-amida do ácido trans-4-nitroxi--ciclo-hexano-carboxilieo a partir de cloreto do áeido trans-4-nicroxi-ciclo-hexano-carboxilico e de l,K-dimetil--amida do ácido amino-acétioo; p.f. 1|2-144° C. (recrista-lizou a partir de etanol); rendimento de 20$ do valor teó-
rico. 7/4: JH(2,2-ãimetil-aeetamiâo)-amida do áeido trans-4-nitroxi--ciclo-hexano-carboxilico a partir de cloreto do ácido trans-4-nitroxi-eiclo-hexano-carboxilico e de amida do ácá do 2-amino-2-metil-propiónieo; p.f. 180-181° C. (reeristalizou a partir de água); rendimento de 53$ do valor teórico. 7/5: N-metil-hidroxi-amida do ácido trans-4-nitroxi-ciclo-hexa-no-carboxilico a partir de cloreto do ácido trans-4-nitro-· xi-eiclo-hexano-carboxilieo e de N-metil-hidroxil-amina; p.f. 125-126°0. (reeristalizou a partir de éter dietilico^ rendimento de 53$ do valor teórico. 7/6: N-2-(2-metil-3-etil)-amida do ácido trans-4-nitroxi-eiclo--hexano-carboxilico a partir de cloreto do ácido trans-4--nitroxi-ciclo-hexano-earboxilico e de 2-amino-2-metil--propanol; p.f. 150-151° C. (reeristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 65$ do valor teórico. 7/7. u-Ms-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido trans-4-nitroxi-cic lo-hexano-carboxilico a partir de cloreto do ácido trans--4-nitroxi-ciclo-hexano-earboxilieo e de bis-(2-hidroxi--etil)-amina; p.f. 78-79° C. (reeristalizou a partir de acetato de etilo/éter dietilico); rendimento de 80$ do valor teórico.
Exemplo 8 S-acetamida do ácido trans-4-nitroxi-cielo-hexano-carboxilico
Dissolvèu-se 1,1 g (0,015 moles) do ácido amino-acétieo em 25 ml de água e adieionou-se-lhe 0,6 g (0,015 moles) de hidróxido de sódio. Após o arrefecimento para uma temperatura de 5° C adieionou-se-lhe gota a gota uma solução de 3,1 g (0,015 moles) de cloreto do ácido trans-4-nitroxi-eic-lo-hexano-carboxilico e manteve-se o pH num valor próximo de 12 por adição simultânea de uma solução aquosa 2E de hidróxido de sódio (cerca de 7,5 ml). Agitou-se a mistura de reaeção durante 2 horas à temperatura ambiente, ajustou-se o pH para o valor 1 e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a • fase orgânica com sulfato de sódio anidro e destilou-se no vá cuo.
O A
Após trituração do residuo com éter dietilico e filtração por sucção obteve-se 1,4 g (38$ do valor teórico) do composto em epígrafe; p.f. 143-144° C.
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 8/1: N-(2-áoido-pr©piónieo)-amida do ácido trans-4-nitroxi-eie-· lo-hexano-earboxilico a partir de cloreto do ácido trans--4-nitroxi-cielo-bexano-carboxilico e do ácido 2-amino--propiónico; p.f. 113-114° 0. (reeristalizou a partir de éter dietilico); rendimento de 25$ do valor teórico. 8/2: E-acetamidaamida do ácido trans-4-nitroxi-eielo-hexano- -carboxilico a partir de cloreto do ácido trans-4-nitroxi-· -hexano-earboxilieo e de amino-acetamida; p.f. 170 C. (reeristalizou a partir de etilo); rendimento de 35$ do valor teórico.
Exemplo 9 2-hidroxi-Isr-(trans-4-nitroxi-oiolo-hexil)-acetamida
Bissolveu-se 6,1 g (0,023 moles) de 2-aeetoxi-I-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil)-acetamida (ver Exemplo 6/2) em 100 ml de uma solução de amónia metanólica aproxi-madamente 5R e agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente. Após a destilação no vácuo dissolveu--se o resíduo em acetato de etilo e removeu-se com água. Secou -se a fase de acetato de etilo com sulfato de sódio anidro e destilou-se no vácuo, friturou-se o residuo com éter dietilico e filtrou-se por sucção. Obteve-se deste modo 1,8 g (36$ do valor teórico) do composto em epígrafe; p.f. 81-83° 0.
Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo: 9/1: amida do ácido 2-hidroxi-ir-(trans-4“nitr©xi-cielo-hexil)--propiónico a partir de amida do ácido 2-acetoxi-E-(trans-· -4-iiitroxi-eielo-bexil)-propiónico (ver Exemplo 6/3); p.f. 117-118° 0. (Reeristalizou a partir de éter dsetiliec) rendimento de 23$ do valor teórico. 9/2: amida do ácido 2-b.idroxi-|f-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil)-• -2,2-dimeitl-propiónico a partir de amida do ácido 2-ace-
toxi-N- (trans-4-nitroxi-cielo-hexil )-2,2-di-metil-propiónioo (ver Exemplo 6/4)} p.f. 100-101° C. (reoristalizou a partir de éter dietilico)} rendimento de 28$ do valor teórico. 9/3: 2-hidrQxi-E-(trans-4-hitroxi-ciclo-hexil)-acetamida a par tir de 2-aeetoxi-K-(trans-4-nitroxi-QielQ-hexil-metil)--acetamida (ver Exemplo 6/7) p.f· 111-112° 0. (recristali zou a partir de éter dietilico); rendimento de 74$ do valor teórico. 9/4s amida do ácido 2,2-bis-(hidroxi-metil)-N-trans-4-nitroxi--ciclo-hexil-propiónieo a partir do ácido 2,2,-bis-(aceto xi-metil)-Sf-trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-propiónico; p.f. 110-112° 0. (reoristalizou a partir de acetato de etilo); rendimento de 20$ do valor teórico.
Exemplo 10 amida do ácido 4-hidroxi-N-(trans-4-ttitroxi-oiolo-hexil)-buti rico
Misturou-se 4,8 g (0,03 moles) de trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-amina com 5,7 ml de 4-butiro-laeto na e agitou-se durante 3 tias à temperatura ambiente. Eiltrou--se a mistura de reacção sobre gel de siliea utilizando acetato de etilo para a remoção do excesso de lactona. Após a recolha das fracções puras procedeu-se à sua destilação no vácuo e triturou-se o resíduo com éter dietilico e filtrou-se por sucção. Obteve-se deste modo 2,1 g (28$ do valor teórico) do composto em epígrafe; p.f. 58-60° C.
Exemplo 11 amida do ácido N-(trans-4-nitroxi-eielo-hexil)-(s)-piroglutân4 co
Dissolveu-se 2,1 g (0,016 moles) de ácido (S)-piroglutâmico (ácido 2-pirrolidinojaa-5-earboxilico) numa mistura de 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e de 2,5 ml (0,016 moles). Enquanto que se arrefecia para uma temperatura próximo de 5° 0 adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 2 . ml (0,016 moles) de cloreto pivaloilo em 2 ml tetra-hidrofura l no anidro. Depois de se ter agitado durante 15 minutos a uma Λ» /*
temperatura próximo de 5° C adieionou-se-lhe gota a gota uma solução de 3,9 g de trans-4-nitroxi-eielo-hexil-amina em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro e 2,8 ml (0,02 moles) de trietil--amina. Depois agitou-se a mistura de reaeção durante 2 dias à temperatura ambiente, filtrou-se por sucção e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e exertaiu-se eom uma solução aquosa de hidrogeno-earbonato de só dio. Após a sscagem da fase de acetato de etilo com sulfato de sódio anidro destilou-se o solvente no vácuo e triturou-se com éter dietilico e filtrou-se por sucção tendo-se obtido 1,5 g 35# do valor teórico) do composto em epigrafe; p.f. 166° 0.
Exemplo 12 N-óxido da amida do ácido E-(trans-4-nitroxi-ciclo-btexil)-nico-tinioo
Dissolveu-se 1,5 g (0,005 moles) de amida do ácido I-(trans-4-nitroxi-oiclo-hexil)-nieotínico (ver Exemplo 6/5) em 4 ml de ácido acético e adieionou-se-lhe 4 ml de uma solução de peróxido de hidrogénio a 30# e depois agitou--se a mistura de reaeção durante 2 dias à temperatura de 40° C. Após evaporação e trituração do resíduo com aeetato de etilo, procedeu-se à filtragem dos cristais obtidos por sucção. Obteve -se deste modo 0,9 g (55# do valor teórico) do composto em epigrafe· p.f. 170-171° C. 0 eomposto que se segue foi obtido por um processo análogo: 12/1: H-óxido da amida do ácido ÍT-(trans-4-nitroxi-cielo-hexil_] -isoeotínico a partir da amida do ácido N-(trans-4-nitro-xi-cielo-hexil)-isoeotínico (ver Exemplo 6/6)5 P»f* 180°G (recristalizou a partir de acetato de etilo); rendimento de 82# do valor teórico.
Exemplo 13 trans-4-hidroxi-ciolo-hexll-metil-amina (VII) a) ácido cis-trans-4-hidroxi-oiclo-hexano-oarboxilico | Durante 3 horas manteve-se ao refluxo í uma solução de 184 g (1,07 moles) de éster metilieo do ácido
cis-trans-4-hidroxi-eiclo-hexano-earboxilieo (lit: JACS 70» (1984), 1988) em 1,8 1 de água com 119,8 g (2,14 moles) de hidróxido de potássio. Após aoidificação com ácido cloridrico concentrado e extracção com cloreto de metileno obteve-se 146 g de ácido, p.f. 111-115° C, 94$ do valor teórico. b) acido trans-4-0-acetil-eiclo-hexano-carboxilieo
Utilizando 145 g (1,01 moles) de áei do cis-trans-4-hidroxi-oiclo-£fexano-carbónico preparou-se uma suspensão em 1 litro de ácido acético. Gota a gota adieionou--se-lhe 125,5 g (1,21 moles) de anidrido de ácido acético e de pois adicionou-se 19 g (0,24 moles) de cloreto de ácido acético e manteve-se ao refluxo 5 horas. Após a destilação do ácido acético adicionou-se 200 ml de água e destilou-se até à secagai Removeu-se o residuo com éter-di-isopropilieo e filtrou-se por sucção após a cristalização. Obteve-se deste modo .112 g de re siduo impuro. Após a reoristalização com 750 ml de água, obtiveram-se 84 g (teoricamente 44$) do composto trans puro, p.f. 140-141° C 0) éster metílico do ácido trans-O-aoetil-ciolo-hexano-oarboxi lico
Dissolveram-se 84 g (0,45 mole) do ácido trans-4-O-aoetil-cielo-hexano-oarboxilico em 1 litro de metanol, adicionou-se 8,6 g (0,045 mole) do áeido p-tolueno--sulfónioo e levou-se ao refluxo durante 20 h aproximadamente. Após destilação com metanol, dissolveu-se o resíduo em água e neutralizou-se com hidrogeno-carbonato de sódio. Saturou-se a solução aquosa com cloreto de sódio e extraiu-se várias vezes com acetato de etilo. Secaram-se os extractos com sulfato de sódio, filtraram-se e destilaram-se. Obtiveram-se 72,7 g (80$) do ester (óleo incolor). d) amida do ácido trans-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxilico
Preparou-se uma mistura de 36 g (0,18 moles) de éster metilico do ácido trans-4-0-acetil-eiclo-hexa-no-carboxilico, 500 ml de metanol e 500 ml de amónia liquida e aqueceu-se durante 24 horas à temperatura de 100° 0 numa auto-clave de 2 1 munida de um agitador. Após a evaporação da amó- _ ΟΩ _

Claims (1)

  1. nia e a destilação do metanol triturou-se o residuo com éter e filtrou-se por sucção. Ohteve-se deste modo 21,6 g de amida, p.f. 208-210° C (83$ do valor teórico). e) trans-4-hidroxi-ciclo-hexil-metil-amina Adieionou-se amida do ácido trans-4--hidroxi-hiclo-hexexano-earboxilico a uma suspensão de 11,4 g (0,3 moles) de hidreto de alumínio-litio em 500 ml de tetra--hidrofurano seco e manteve-se ao refluxo durante 24 horas. Após a remoção do excesso de hidreto de aluminio-litio eom 45 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, filtrou-se a solução por sucção e destilou-se o filtrado. Iriturou-se o residuo com éter e procedeu-se à filtração dos cristais por sucção. Ohteve-se deste modo 11 g de amina (57$ do valor teórico); p.f. 137-139° C. REIVINDICAÇÕES - li - Processo para a preparação de nitratos de ciolo-hexanol da fórmula geral I
    (I) em que A é uma ligação de valência ou uma cadeia alquilenoíC·,--C6) e B é ui radical -NR -CO-Z, -NR -SOg-Z ou -CO-NR -Z, no . qual R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo(G^-Cg), | R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um radical nrs ι
    hidroxi-alquilo(C-L“Cg), alooxitC^-Cg), alquilo (C-j-Cg), alqueni-lo(C2“Cg) ou alquiniloCOg-Cg) e Z é ui átomo de hidrogénio, um radical alquilo (C-j_“Cg)» alquenilo^-Cg) ou alquinilo^-Cg) o qual pode ser substituido por um ou mais grupos hidroxilo, al-quilíC^-CgJ-earboniloxi, alcoxitC^-Cg), halogéneo, oiano, oar-boxilo, alcoxi(0^-Cg)-oarbonilo, -CO-RR^R^, mercapto, alquil^ -Cg)-mereapto, ou alquilíC^-OgJ-carbonil-mereapto ou Z é um radical ciclo-alquilo(C^-C6) ou um anel piridina, R-oxi-piridina, tetrapolilo ou pirrolidinona, ou Z, em conjunto com R^ e o áto- 2 mo de azoto ao qual Z e R estão ligados, formam um anel hete-rociclico o qual pode adicionalmente conter um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto por meio do que o anel heterocáclieo com um átomo de azoto adicional pode ser opeionalmente aeilado no átomo de azoto por um radical alquil(C2“Cg)-carbonilo, quando B é um radical -EE^-CO-Z, Z pode também ser um radical aleoxi-(Ci-C6) ou> quando Z é um radical alquilo(C^-Cg) ou alquenilo-(Cg-Cg) substituido por um radical mereapto, alquil(C-j-Cg)-mer^ capto ou alquil(C]_-Cg)-carbonil-mercapto, o radical alquilo(C-j-—Cg) ou alquenilo(02-Cg) pode ser adicionalmente substituido por um radical -RR^R^ ou alquil^-C^) oarbonilo e R^ e R^ que podem ser iguais ou diferentes, são, independentemente um áto- *2 Á mo de hidrogénio, um radical alquilo (C-^-Cg), ou w e R , em con junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico que pode adicionalmente conter um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, e as formas opticamente activas e os seus sais fisiologieamente aceitáveis, caracterizado por 1) se submeter um composto de fórmula geral:
    na qual 1 e B têm as mesmas significaçSes que anteriormente a uma reacção de formação do ester nitrato; ou _
    se fazer reagir um composto de fórmula geral
    (ni) 1 na qual A e R têm as mesmas significações que anteriormen te, com um composto de fórmula geral W - CO - Z (ITa) ou w - so2 - Z (IVb) ou na qual Z tem a mesma significação que anteriormente e W é um grupo reaotivo} ou se fazer reagir um composto da fórmula geral A-CO-W 00 °2I° na qual A tem a mesma significação que anteriormente e W é um grupo reactivo, com um composto de fórmula geral r2 - m - z (ti) 2 Λ na qual R e Z tem a mesma significação que anteriormente, e por subsequentemente, se desejado, o composto assim obti do ser convertido noutro composto de fórmula geral I ou, se desejado, convertido num sal fisiologioamente aceita*- *71
    vel. - 2β - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser uma ligação de valência ou um radical al4aileno(01-C3). — 3a _ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por A ser um radical metileno. - 48 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ ser um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo(C^-C^)· - 5& - Processo de acordo com a reivindica-1 ção 4, caracterizado por R ser um radical metilo ou etilo. - 6i - Processo de acordo com qualquer das o reividicações anteriores, caracterizado por R ser um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um radical hidroxi-alquilo-(crc5), alquilo(C^-C^) ou R e Z em conjunto formam um radicâ morfolino.
    - 76 - Processo de acordo com a reivindica ção 6, caracterizado por IΓ ser um radical metilo ou etilo. - 86 - Processo de acordo com qualquer das •X A reivindicações anteriores, caracterizado por ir e R , independentemente representarem um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo(C Processo de acordo com a reivindiea- % A çao 8, caracterizado por R e R^ serem radicais metilo. - 10 â - Processo de aeordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por z ser um átomo de hidrogénio, um radical alquilo(C^-Cg), alquilo(C2-Cg) ou alqui nilo(C2-0g), pelo que os radicais alquilo e alquenilo podem ser monosubstituídos por um átomo de halogéneo um grupo carbo- xilo, earboxamido, aleoxi(C-^-C^), alquilíO^-C^-earboniloxi, hidroxilo ou ciano ou os radicais alquilo ou alquenilo podem ser di-substituidos por radicais hidroxilo ou alquil(G-^-c^)- -carboniloxi ou por Z ser um radical 3- ou 4-piridilo ou R-oxi o -pindilo ou um anel pirrolidinona ou, quando B radical -RR --CO-Z Z ser um radical alcoxi. - lli ϊ Processo âe acordo com a reivindicação 1, caraeterizado por se obter um composto seleccionado entre o seguinte grupo de compostos: trans-l-acetil-4-nitroxi-ciclo-hexilamina, diamida do ácido I--(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil-metil) succínico, lí-bis-(2-h.idro-xi-etil)-amida do ácido trans-4-nitroxi-eiclo-]aexano-oarboxíli-co, amida do ácido 4“Mdroxi-u-(trans-4-nitroxi-ciclo-hexil)--butírico, N-óxido de amida do ácido l-(;trans-4-nitroxi-oiclo--hexil)-isonicotínico e 2-ciano-U-(trans-4-nitroxi-eiolo-lie-xil)aeetamida. - 12S - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caraeterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com veículos e adjuvantes convencionais em farmácia. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 16 de Fevereiro de 1990, sob ο ηδ. P 40 04 841.1. Lisboa, 15 de fevereiro de 1991
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