PT96804A - Processo para a preparacao de oxazolidinonas e seus sais fisiologicamente aceitaveis e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de oxazolidinonas e seus sais fisiologicamente aceitaveis e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Helmut Prucher
Henning Bottcher
Rudolf Gottschlich
Christoph Seyfried
Anton Haase
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Description

3
e/ou a reacção dum composto de fórmula geral V (V) R -NH-CH0-CHOH-CnH9-NR 2 n 2n com um derivado reactivo do ácido carbónico e eventualmente a reacção dum composto de fórmula I com um ácido para se obter o respectivo sal de adição de ácido.
Os compostos da fórmula I têm acção sobre o sistema nervoso central, especialmente, acção amortecedora. A invenção refere-se a novas oxazolidinonas de fórmula
O na qual R significa (I) - 4 ι t
CO-R
α ou Ζ significa Ο ou S; I e R2 significam, cada um, radicais fenilo insubstituídos ou ou monossubstituldos ou dissubstituídos por alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, tendo respecti vamente 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi e/ou alcanoilami no tendo respectivamente 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, OH e/ou CF3; ou significam radicais heteroarilo com um ou dois núcleos, contendo 1 a 4 heteroátomos; m significa 0 ou 1; e n significa 2 ou 3; assim como os seus sais. A invenção tem o objectivo de proporcionar novos compostos que possam ser usados na preparação de composições farma cêuticas.
Constatou-se que as referidas substâncias, simultaneamente com uma boa compatibilidade, possuem valiosas propriedades farmacológicas. Assim, por exemplo, elas possuem efeitos que têm influência sobre o sistema nervoso central, preferivelmente de amortecimento (por exemplo, efeitos sedativos, tranquilizantes, neurolépticos e/ou antidepressivos).
Pormenorizadamente, os compostos têm um efeito amortecedor sobre o comportamento dos ratos (quanto ao método, veja-se Irwin, Psychopharmacologica J_3 ( 1968), 222 - 257), inibem nos ratos a acção de trepar provocada pela apomorfina (acerca do método, veja-se-Gostai 1 et a 1., European Pharmacol. 50, (1968), 39 - 50) ou induzem um movimento rotativo contra-lateral em ratazanas hemiparkinsónicas (determinável segundo o método de Ungerstedt et a 1 -, Brain Res., 24 ( 1970), 485 - 493), sem que ocorram efeitos secundários catalépticos, dignos de nota (quanto ao método, veja-se Dolini-Stola, Pharmakopsychiat 6 (1973), 189 - 197). Além disso, as referidas substâncias inibem a ligação de agonistas e antagonistas de dopamina tri-tíados em receptores estriados (determinável procedendo de acordo com o método de Schwarcz et al., J. Neurochemistry 34 ( 1980), 772 - 778, e Creese et al., European J. Pharmacol. 46^ (1977), 377 - 381). Adicionalmente, os compostos inibem o reflexo de língua e maxilares nas ratazanas narcotizadas (determinável com base nos processos de Barnett et al., European J. Pharmacol. 2Λ_ ( 1973), 178 - 182, e de Ilhan et al., European J. Pharmacol. 33 (1975), 61 - 64). Além disso, ocorrem efeitos analgésicos e de diminuição da pressão sanguínea; assim, no caso de ratazanas despertas, portadoras de catéter e espontaneamente hipertónicas (estirpe StíR/NIH-MO//CHB-EMD; sobre o método, veja-se Weeks e Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646 - 648), a pressão arterial, medida directamen-te, é abaixada após a administração intragástrica dos compostos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis podem, portanto, ser utilizados como substâncias activas de composições farmacêuticas e 6
também como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos. São objecto da invenção as oxazolidinonas de fórmula I assim como os seus sais.
Além disso, é ainda objecto da invenção um processo para a preparação de oxazolidinonas de fórmula I, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II
(II)
0 na qual
Ox significa o radical R -N^^O X significa X ou NH2 ; X significa cloro, bromo, iodo, OH ou um grupo OH reactivo funcionalmente modificado; e
R e n têm as significações já indicadas, com um composto de fórmula III
(III) na qual 7 3 1 X e X sao iguais ou diferentes e, no caso de X =NH2, significam respectivamente X; caso contrário, em conjunto significam NH; e 7 7 6 β
i R tem as significações referidas, e/ou se tratar um composto, aliás correspondente à fórmula I, mas que, no entanto, em lugar dum ou de diversos átomos de hidrogénio, contém um ou vários grupos que podem ser reduzidos e/ou uma ou várias ligações adicionais C-C e/ou C-N, com um agente redutor; e/ou para a preparação dum composto de fórmula I, na qual R é
ou
tratar um
composto de fórmula IV
5 (IV) na qual 5 R significa
E
E ou
em que um radical E significa X, CN ou NH2; o outro radical E significa H, e
Ox, R , X e n têm as significações acima indicadas, com um agente que provoca a eliminação de HE, ou se fazer reagir um composto de fórmula V (V)
R1-NH-CH2-CH0H-CnH2n-NR /] h / ii ο η
8 na qual R, R e n têm os significados antes indicados, com um derivado reactivo do ácido carbónico e/ou eventualmente num composto de fórmula I, se eliminar um grupo 0-alquilo com formação dum grupo OH e/ou se transformar um composto de fórmula I, num outro composto de fórmula I , por redução, e/ou se transformar uma base de fórmula I, por tratamento com um ácido, num dos seus sais.
Os compostos de fórmula I abrangem os seguintes compostos (nos quais x significa a posição 2, 3 ou 4, y significa a posição 2, 3, 4, 5 ou 6 e z significa a posição 6, 7 ou 8) : as 3-R1-5-£x-R2(CH2)m-piperidinoeti1- ou -propil]--oxazolidino-2-onas (Ia), as 3-R1 - 5-Cy-R2(CH2)n)-1,2,3,6-tetra-hidropiridinoeti Ιου - propil]-oxazolidino-2-onas (Ib), 1 2 as 3-R -5-(x-R -x-hidroxi-piperidinoetil- ou -propil)- -oxazolidino-2-onas (Ic), 1 2 as 3-R -5-(x-R -CO-piperidinoetil- ou -propi1)-oxazolidino--2-onas (Id), as 3-R -5-Cx-(2-oxobenzimidazolin-1-i1)-piperidinoeti1- - ou -propi13-oxazolidino-2-onas (Ie), as 3-R -5-£x-(2-tioxobenzimidazolin-1-i1)-piperidinoeti1 - - ou -propi Π-oxazol idino-2-.onas (If) e os 1-R2-4-oxo-z-(3-R1-oxazolidino-2-on-5-il-etil- ou -propi1)-1,3,z-triaza-espiro£4,-decanos (Ig).
Preferem-se os compostos de fórmula Ic,
Fórmula Ia com X = 2 (Iaa); fórmula Ia com X = 3 (Iab); fórmula Ia com X = 4 (Iac); fórmula Ib com y = 2 (Iba); fórmula Ib com y = 3 (Ibb); fórmula Ib com y = 4 (Ibc); fórmula Ib com -y = 5 (Ibd); fórmula Ib com y = 6 (Ibe); fórmula Ic com X 2 (Ica); fórmula Ic com X = 3 (Icb); fórmula Ic com X = 4 (Icc); fórmula Id com X = 2 (Ida); fórmula Id com X - 3 (Idb); fórmula Id com X = 4 (Ide); fórmula Ie com X = 2 (Iea); fórmula Ie com X = 3 (Ieb); fórmula Ie com X = 4 (Iec); fórmula If com X 2 (Ifa) fórmula If com X = 3 (If b) fórmula If com X = 4 (Ifc) fórmula Ig com z = 6 (Iga); fórmula ig com z = 7 (Igb); fórmu1 a ig com z = 8 (Igc).
Preferem-se os compostos de fórmula Icc e ainda os das fórmulas Iaa, Iab, Iac, Ibc, Ica, Icb, Ide, Iec, Ife e Igc. 10
1 4
Nos radicais R a R , alquilo significa preferilvelmente meti lo e ainda também etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo. Alcoxi é, de preferên-^ cia, metoxi e ainda também etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-bu-toxi, isobutoxi, sec-butoxi ou terc-butoxi. 1 2
Os radicais R e R são, de preferência, fenilo insubs- - 1 2 tituído ou feniLo mo-nossubstituido . No caso de R ou R significarem grupos fenilo substituídos, então eles também podem ser dissubstituídos, caso em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Os substituintes preferidos dos grupos fenilo são os radicais metilo, metoxi, flúor, cloro ou CF3; ainda são preferidos, como substituintes, os grupos etilo, 1 2 etoxi, bromo e/ou OH. Pormenorizadamente, R e R significam preferivelmente fenilo; o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; o-me-toxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo; o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou p-fluorfenilo; o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo; o-trifluormetilfenilo, m-trifluormetilfenilo ou p-trifluormetilfenilo; e ainda o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo; o-etoxifenilo, m-etoxifenilo ou p-etoxifeni-lo; o-bromofenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo; o-hidroxi-fenilo, m-hidroxifenilo ou p-hidroxifenilo; 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo; 2,6-dimetilfenilo, 3,4--dimetilfenilo ou 3,5-dimetilfenilo; 2,3-dimetoxifenilo, 2,4--dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4--dimetoxifenilo ou 3,5-dimetoxif^enilo; 2,3-difluorfenilo, 2,4--difluorfenilo, 2,5-difluorfenilo, 2,6-difluorfenilo, 2,6--difluorfenilo, 3,4-difluorfenilo ou 3,5-difluorfenilo; 2,3--diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6--diclorofenilo; 3,4-diclorofenilo ou 3,5-diclorofenilo; 2,3--di-hidroxifenilo, 2,4-di-hidoxifenilo, 2,5-di-hidroxifenilo, 2,6-di-hidroxifenilo, 3,4-di-hidroxifenilo ou 3,5-di-hidroxi-fenilo; 2-meti1-4-clorofenilo. 11 f) 0 1 2
Os radicais R e R podem também significar radicais he-teroarilo contendo 1 a 4 heteroátomos com um ou dois núcleos e cujos núcleos são de preferência pentagonais e hexagonais. Como heteroátomos preferem-se átomos de 0, S e/ou N. Radicais heteroarilo preferidos são, em pormenor, 2-furilo ou 3-furilo; 2-tienilo ou 3-tienilo; 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; e ainda 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo; 1-imidazoli-lo, 2-imidazol i4-o, 4-imidazol i lo ou 5-imidazol i lo; 1-pirazoli-lo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo; 2-oxazolilo, 4- oxazolilo ou 5-oxazolilo; 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo ou 5- isoxazolilo; 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilo; além disso, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3--triazol-4-ilo ou 1,2,3-triazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo ou 1,2,3- triazol-5-ilo; 1-tetrazolilo ou 5- tetrazolilo; . 1.2.3- oxadiazol-4-ilo ou 1,2,3-oxadiazol-5-ilo; 1.2.4- oxadiazol-3-ilo ou 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1.3.4- tiadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-5-ilo; 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo ou 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; 2.1.5- tiadiazol-3-ilo ou 2,1,5-tiadiazol-4-ilo; 2-2H-tiopira-nilo, 3-2H-tiopiranilo; 4-2H-tiopiranilo, 5-2H-tiopiranilo ou 6- 2H-tiopiranilo; 2-4H-tiopiranilo, 3-4H-tiopiranilo ou 4-4H--tiopiranilo; 3-piridazinilo ou 4-pirazinilo ; piridazinilo; 2-benzofurilo, 3-benzofuri lo, 4-benzofuri lo, 5-benzofurilo, 6-benzofuri lo ou 7-benzofuri lo; 2-benzotienilo, 3-benzotieni-lo, 4-benzotienilo, 5-benzotienrlo, 6-benzotienilo ou 7-ben-zotienilo; 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5--indolilo, 6-indolilo ou 7-indolilo; 1-iso-indolilo, 2-iso--indolilo, 4-iso-indolilo ou 5-iso-indolilo; 1-benzimidazoli-lo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilo; 1- benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5--benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo ou 7-benzopirazolilo; 2- benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 12
6- benzoxazolilo ou 7-benzoxazolilo; 3-benzisoxazolilo, 4--benzisoxazolilo, 5-benzisoxazolilo, 6-benzisoxazolilo ou 7--benzisoxazolilo; 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzo-tiazolilo, 6-benzotiazolilo ou 7-benzotiazolilo; 2-benziso-tiazolilo, 4-benzisotiazolilo, 5-benzisotiazolilo, 6-benziso-tiazolilo ou 7-benzisotiazolilo; 4-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 5-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 6-benzo-2,1 ,3-oxadiazolilo ou 7- benzo-2,1,3-o*adiazolilo; 2-quinol ini lo, 3-quinol ini lo, 4--quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo , 7-quinolinilo ou 8- quinolinilo; 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo , 4-isoqui-nolinilo, 5-i soqu i nol i n i 1 o , 6-i soquinol in i lo, 7-i soqui.nol i n i-lo ou 8-isoquinolinilo; 3-quinol ini lo, 4-quinol inilo, 5-qui-nolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolini lo ou 8-quinolinilo; 2--quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazo-linilo, 7-quinazolinilo ou 8-quinazolinilo; 2-quinoxalinilo; 5-quinoxalinilo ou 6-quinoxalinilo. 1 0 radical R significa, com uma preferência muito espe- 2 ciai, p-metoxifenilo ou p-fluorfenilo; o radical R significa fenilo, p-metoxifenilo, p-fluorfenilo, p-clorofenilo, m-tri-fluormetilfenilo ou 2-tienilo. Z representa preferivelmente um átomo de oxigénio. 0 parâmetro m é, de preferência, igual a zero, de forma que o gru-po R (CH2)m-, preferencialmente tem a significação de R . No caso de m = 1, o grupo R^CH2 significa, preferencialmente, benzilo, 2-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo ou em especial 4--metoxiben-zilo; 2-clorobenzi lo, 3-clorobenzi lo ou, em especial^ 4-clorobenzilo. 0 parâmetro n representa de preferência o número inteiro 2. 0 grupo CnH2n representa preferivelmente -(CH2)n-» representando pormenorizadamente, portanto, de preferência -CH2CH2-ou -CH2CH2CH2-, mas também representa -CHÍCH^)-, -CHÍCH^JCl^-, 13
-CH2CH(CH3)- ou -C(CH3)2.
Consequentemente, constituem o objecto da invenção, em especial, aqueles compostos das fórmulas I ou Ia até Igc, nos quais pelo menos um dos mencionados radicais tem uma das significações acima indicadas, em especial, uma das significações anteriormente referidas como preferidas. Alguns grupos preferidos de compostos correspondem às fórmulas acima citadas, nas quais os radicais e parâmetros não referidos pormenorizadamente têm as significações indicadas nas fórmulas I ou Ia até Igc, nas quais todavia: (a) R significa fenilo, tolilo, metoxifenilo, fluorfenilo, clorofenilo, hidroxifenilo, trifluormetilfenilo ou dimetoxifenilo; (b) R significa fenilo; o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; m-metoxifenilo ou p-fenoximetilo; p-fluorfenilo; p-clorofenilo; m-hidroxifenilo ou p-hidroxifenilo; m-trifluormetilfenilo ou 3,4-dimetoxifenilo;
A (c) R significa p-metoxifenilo ou p-fluorfenilo; p (d) R significa fenilo, tolilo, metoxifenilo, fluorfenilo, clorofenilo, trifluormetilfenilo ou tienilo; (e) R significa fenilo; o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; p-metoxifenilo; p-fluorfenilo; p-clorofenilo; m-trifluormetilfenilo ou 2-tienilo: significa fenilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo ou 2-tienilo; (f) R2 ///, ã 14
MSI (g) R significa fenilo; o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo, p-fluorfenilo, p-clorofenilo, m-hidroxifenilo ou p-hidroxifenilo; m-trifluormetilfenilo ou 3,4-dimetoxifenilo e 2 R significa fenilo; o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; p-metoxifenilo; p-fluorfenilo; p-clorofenilo; m-trif4uormetilfenilo ou 2-tienilo; 1 (h) R significa p-metoxifenilo e 2 R significa fenilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo ou 2-tienilo.
Em pormenor, preferem-se todos os compostos das fórmu- 1 2 las acima citadas, nas quais R e/ou R têm as significações anteriormente referidas como preferidas, em que, além disso, o grupo significa -CHgCHg- e/ou eventualmente o parâ metro m significa zero. A preparação dos compostos de fórmula I realiza-se em geral consoante processos em si conhecidos, como estão descri tos na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg--Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque), e especificamente em condições reaccionais tais como são conhecidas e adequadas para as mencionadas reacções. Neste caso, pode-se fazer uso de variantes também em si conhecidas e aqui referidas sem pormenores.
As substâncias de partida para o processo reivindicado podem também, se assim se desejar, ser formadas "in situ" de tal modo que não são isoladas da mistura reaccional mas antes são imediatamente feitas reagir para se obterem os compostos •1 de fórmula I.
Nos compostos de fórmula II, X representa de preferên- 2 cia X; consequentemente, nos compostos de fórmula III, X e 3 X , conjuntamente, significam de preferência NH. Preferencialmente, o radical X é cloro ou bromo; todavia, ele também pode significar iodo, OH ou um grupo OH funcionalmente modificado de maneira reactiva> em especial, alqui1sulfoniloxi com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metanossulfoniloxi) ou arilsulfonilo com 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, benzenossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, 1-naftalenossulfo-niloxi ou 2-naftaleno-sulfoniloxi).
Portanto, os compostos de fórmula I podem ser obtidos especialmente por reacção de compostos das fórmulas 0x-cnH2n-Cl,
Ox-CH^-Br n 2n Οχ-C Hn_ n 2n ou -oso2ch3 2 3 com compostos de fórmula III, na qual X e X em conjunto significam um grupo NH (em seguida, designado como 111a).
Os compostos das fórmulas II e III são já em parte conhecidos; os compostos de fórmulas II e III não conhecidos podem ser preparados facilmente procedendo de maneira análoga à utilizada na preparação dos compostos conhecidos. Os álcoois primários de fórmula 0x“cnH2n'0H Podeníi ser obtidos, por exemplo, por redução dos respectivos ácidos carboxílicos ou de seus ésteres. 0 tratamento com cloreto de tionilo, ácido bromídrico, tribrometo de fósforo ou compostos halogenados semelhantes origina os respectivos halogenetos de fórmula 0x-CnH2n-Hal. Os correspondentes compostos de sulfoniloxi podem ser obtidos a partir dos álcoois de fórmula 0x-CnH2n-0H, por reacção com os respectivos cloretos de ácido sulfónico. Os compostos de iodo 16
de fórmula 0x"cnH2n'1 sã0 obtidos» por exemplo, por acção do iodeto de potássio sobre os correspondentes ésteres do ácido p-toluenossulfónico. As aminas de fórmula 0x"cnH2n"'NH2 Podem“ -se preparar, por exemplo, a partir dos halogenetos com ftali mida de potássio ou por redução dos respectivos nitrilos.
Os compostos de fórmula 111a são em parte conhecidos (ver a publicação da patente alemã DE-OS 20 60 816) e obtêm--se, por exemplo, por reacção de 2-piperidona, 3-piperidona ou 4-piperidona com compostos organometálicos de fórmula M-(CH2)m-R (na qual M significa um átomo de lítio ou MgHal), subsequente hidrólise para se obterem as respectivas 2-[R^(CH2)^] - 2-hidroxipiperidinas , S-tR^C^)^] - 3-hidroxipipe ridinas ou 4-[R2(CH2)mJ-4-hidroxipiperidinas, assim como, se assim se desejar, uma subsequente desidratação, para se obterem 2-CR2(CH2)ml-2,3-desidropiperidinas, 3-[R2(CH2)m3-2,3--desidropiperidinas, 4-CR2(GH2)m'3-2,3-desidropiperidinas ou 2-[R2(CH9)m]-3,4-desidropiperidinas, 3-lR2(CH9) 1-3,4-desidro piperidinas, 4-tR (CH9)m]-3,4-desidropiperidinas e hidrogena-ção para originar 2-CR^(CH2)m3- piperidinas, 3-CR^(CH^)--piperidinas ou 4-CR2(CH9)mT- piperidinas. Os compostos de fórmula III (X^ e Xá = respectivamente X) podem-se preparar, por exemplo, por meio da redução dos respectivos diésteres pa ra se obterem os dióis de fórmula H0-R-0H (III, X2 = X^ = OH) e , eventualmente, subsequente reacção com SOC12 ou PBr^. A reacção dos compostos de fórmulas II e III efectua-se de acordo com processos já conhecidos na literatura técnica para a alquilação de aminas. Pode-se fazer fundir os componen tes uns com os outros em presença dum dissolvente, eventualmente em tubo fechado ou em autoclave. Também é possível, no entanto, fazer reagir os compostos em presença dum dissolvente inerte. Como dissolventes são adequados, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno; cetonas, 17 ο
0 !U //Jn tais como acetona, butanona; álcoois, tais como metanol, eta-nol, isopropanol, n-butanol; ésteres, tais como tetra-hidro-furano (THF) ou dioxano; amidas, como dimetilformamida (DMF) ou N-meti1-pirrolidona; nitrilos, tais como acetonitrilo e eventualmente também misturas dos referidos dissolventes uns com os outros ou suas misturas com água. Pode ser vantajosa a adição dum agente de ligação de ácido, por exemplo, um hidróxido de metal al-calino ou de metal alcalino-terroso, um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou um bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ou a adição dum outro sal de ácido fraco dos metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, de preferência, de potássio, de sódio ou de cálcio ou a adição duma base orgânica, como trie tilamina, dimetilani1ina, piridina ou quinolina, ou de um excesso dos reagentes de amino de fórmula 0x_cnH2n”NH2 ou do composto de fórmula Illa. A temperatura de realização da reacção, consoante as condições estabelecidas, está compreendida entre 0 e 150°C, normalmente entre 20 e 130°C. * E ainda possível obter um composto de fórmula I, quando se trata um pré-produto, que contém, em vez de átomos de hidrogénio, um ou vários grupos que podem ser reduzidos e/ou uma ou várias ligações C-C e/ou C-N adicionais, com um agente redutor preferivelmente a temperaturas compreendidas entre -80 e +250°C, em presença de pelo menos um dissolvente inerte
Os grupos susceptíveis de ser reduzidos (substituíveis por hidrogénio) são, em especial, oxigénio dum grupo carboni-lo, hidroxilo, arilsulfoniloxi (por exemplo, p-toluenossulfo-niloxi), N-benzenossulfonilo, N-benzilo ou 0-benzilo.
Basicamente, é possível transformar compostos que contêm apenas uma ligação ou aqueles que contêm dois ou mais dos citados grupos ou ligações adicionais em conjunto uns (umas) 18
com os outros (outras), num composto de fórmula I por redução. Preferencialmente, emprega-se, para isso, a hidrogenação catalisada, o hidrogénio nascente ou determinados hidrogenetos metálicos complexos, como NaBH^.
Um grupo de substâncias de partida preferidas para a redução corresponde à fórmula VI
(VI) na qual 2 θ
Ox, R , m e n têm as significações indicadas e An significa um anião dum ácido forte, preferivelmente, Cl® ou Br®. Os compostos de fórmula VI podem-se por exemplo, preparar por
condições que foram acima indicadas para a reacção entre os compostos de fórmulas II e III.
Para a hidrogenação catalítica são adequados, como ca-tali adores, por exemplo, catalisadores de metais nobres, catalisadores de níquel e catalisadores de cobalto. Os catalisadores de metais nobres podem encontrar-se depositados sobre agentes veiculares (por exemplo*. platina ou paládio sobre carvão, paládio sobre carbonato de cálcio ou carbonato de estrôncio), podem ser catalisadores de óxidos (por exemplo, óxido de platina) ou catalisadores metálicos com a forma de partículas finas. Os catalisadores de níquel e de cobalto são aplicados vantajosamente como metais de Raney, níquel sobre diatomite ou pedra-pomes, como agente veicular. A hidrogenação pode realizar-se à temperatura ambiente e à pressão normal 19 6
ou também a uma temperatura elevada e/ou pressão alta. Preferivelmente , trabalha-se a pressões compreendidas entre 1 e 100 atmosferas e a temperaturas compreendidas entre -80 e +150°C, principalmente entre a temperatura ambiente e +100°C. A reacção realiza-se, convencionalmente em meio ácido, neutro ou básico e em presença dum dissolvente, como água, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, acetato de etilo, dioxano, ácido acético oiTTHF; pode-se utilizar também as misturas dos referidos dissolventes uns com os outros.
Se se utilizar, como agente redutor, hidrogénio nascente, então pode-se produzir este último,por exemplo, por meio do tratamento de metais com ácidos fracos ou com bases. Assim pode- -se empregar, por exemplo, uma mistura de zinco com uma lixí- ✓ via alcalina ou de ferro com ácido acético. E apropriada também a aplicação de sódio ou dum outro metal alcalino num álcool, como etanol, isopropanol, butanol, álcool amílico ou álcool isoamílico ou fenol. Pode-se empregar ainda uma liga de alumínio-níquel em solução aquosa alcalina, eventualmente com adição de etanol. Uma amálgama de sódio ou alumínio em solução aquosa ou aquosa-alcoólica é também adequada para a produção do hidrogénio nascente. Pode-se realizar a reacção também em fase heterogénea, caso em que se utiliza vantajosamente uma fase aquosa e uma fase benzénica ou toluénica.
Como agentes redutores podem empregar-se ainda os hi-drogenetos metálicos complexos, tais como NaBH^, hidrogeneto de di-isobutil alumínio ou NaAl (OCI^CHgOCH^Hg assim como diborano e, se assim se desejar, com adição de catalisadores como BFg, A1C13 ou LiBr. Como dissolventes são adequados, neste caso, especialmente os éteres como éter dietílico, éter di-n-butílico, THF, dioxano, diglima ou 1,2-dimetoxietano, assim como hidrocarbonetos como benzeno. Para se efectuar a redução com NaBH^, são apropriados principalmente os álcoois 20
como metanol ou etanol, e ainda água, assim como álcoois aquosos como dissolventes. De acordo com estes processos a redução efectua-se preferencialmente a temperaturas compreendidas entre -80 e +150°C, em especial, entre cerca de 0 e cerca de 100°C.
Uma hidrogenação catalítica de compostos de fórmula VI origina, em regra, os correspondentes derivados de piperidina. Se, pelo contrário, se reduzirem os compostos de fórmula VI com NaBH^, então obtêm-se, principalmente, os respectivos derivados de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina.
Obtêm-se ainda compostos de fórmula I, na qual NR é um grupo 3-CR^(CH9) ]-1,2,3,6-tetra-hidropiridilo ou 4-(CH2)m3“ 1,2,3,6-tetra-hidropiridilo, quando a partir de compostos de fórmula IV, se liberta HE com formação duma ligação dupla. Correspondendo à definição de E, pode tratar-se, por exemplo, duma libertação de um hidrácido derivado de halo-géneo, água (desidratação), um ácido carboxílico ou um outro ácido, amoníaco ou HCN. As substâncias de partida de fórmula IV podem ser obtidas, por exemplo, por reacção do composto de fórmula II (X = X) com um composto de fórmula HR , na qual R° tem as significações acima mencionadas.
No caso de um dos radicais E significar halogéneo, pode--se eliminar facilmente este substituinte em condições reaccionais básicas. Como bases podem empregar-se hidróxidos de metais alcalinos; carbonatos de metais alcalinos; alcoola-tos, como por exemplo terc-butilato de potássio; aminas, como por exemplo dimetilani1ina, piridina, colidina ou quinolina; como dissolventes utilizam-se, por exemplo, benzeno, tolueno, ciclohexano, THF ou terc-butanol. As aminas empregadas como bases podem também ser empregadas em excesso, servindo como dissolvente. Se um dos radicais E significar um grupo OH, 21
então empregam-se, como agentes que provocam .a libertação de água, preferivelmente, ácidos como ácido acético, ácido clorídrico ou misturas de ambos. A adição dum dissolvente (por exemplo, água ou etanol) pode ser vantajosa. A eliminação de radicais acilo, alquilsulfonilo assim como de alcoxissulfoni-loxi ou de radicais amino pode realizar-se sob condições semelhantes. Uma eliminação de radicais de ácido sulfónico, por exemplo, dos raéícais mesilato ou tosilato, efectua-se cuidadosamente por aquecimento à ebulição em DMF ou sulfóxido de dimetilo, com carbonatos de metais alcalinos, por exemplo,
Li2C03 ou com acetato de potássio. 0 amoníaco pode libertar--se já por aquecimento dos sais dos respectivos compostos de amino (em especial, dos derivados de 4-amino). De forma semelhante, o HCN pode libertar-se a partir dos compostos' de fórmula IV (um grupo E = CN) por aquecimento. A eliminação do HE a partir do composto de fórmula IV realiza-se, geralmente, a temperaturas compreendidas entre 0 e cerca de 250°C, de preferência, entre 50 e 200°C.
Além disso, podem obter-se compostos de fórmula I por reacção de aminoálcoois de fórmula V com derivados reactivos do ácido carbónico. Como tais são apropriados, de preferência, carbonatos de dialquilo, como carbonato de dimetilo ou carbonato de dietilo, ésteres do ácido clorometanóico como éster de metilo ou éster de etilo do ácido clorometanóico, N,N'--carboni1-diimidazol ou fosgénio> A reacção realiza-se convenientemente em presença dum dissolvente inerte, de preferência, de um hidrocarboneto halogenado, como clorofórmio, de um hidrocarboneto como tolueno, ou de uma amida como DMF, a temperaturas compreendidas entre 20 e cerca de 200°C, preferivelmente entre 100 e 150°C. Preferivelmente, emprega-se o derivado do ácido carbónico em excesso.
Além disso, pode-se eventualmente transformar um composto 22
de fórmula I, de acordo com processos em si conhecidos, num outro composto de fórmula I.
Assim, podem clivar-se ésteres (derivados de 0-alquilo), de forma que se obtenham os correspondentes derivados de hi-droxi. Por exemplo, pode-se clivar os ésteres por tratamento com um complexo de sulfureto de dimetilo/tribrometo de boro, por exemplo, em_tolueno, 1,2-dicloroetano, THF ou sulfóxido de dimetilo, por fusão com hidro-halogenetos de anilina ou hi-dro-halogenetos de piridina, de preferência, cloridrato de pi-ridina, a uma temperatura compreendida entre 150 e 250°C, com HBr/ácido acético ou com tri-halogenetos de alumínio em hidro-carbonetos clorados, como 1,2-dicloroetano.
Os compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros de assimetria. Eles podem, portanto, ser obtidos, na sua preparação, como racematos ou, no caso de se empregarem substâncias de partida opticamente activas, também sob uma forma opticamente activa. Se os compostos tiverem dois ou mais centros de assimetria, então, durante a síntese, eles obtêm--se em geral como misturas de racematos, a partir dos quais se podem isolar sob a forma pura os racematos individuais,por exemplo, mediante recristalização em dissolventes inertes. Se assim se desejar, os racematos obtidos podem ser separados de acordo com processos em si conhecidos mecânica ou quimicamente, com obtenção dos seus antípodas ópticos. Preferivelmente, formam-se diastereómeros a partir do racemato, por reacção com um agente de separação opticamente activo. Como agentes de separação são apropriados, por exemplo, ácidos opticamente activos, como por exemplo as formas D e L de ácido tartárico, ácido dibenzoi1-tartárico, ácido diaceti1-tartárico, ácidos canforossulfónicos, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. As diversas formas dos diastereómeros podem ser separadas de modo em si conhecido, por exemplo, por cristalização 23
fraccionada e os compostos opticamente activos de fórmula I podem ser libertados de forma conhecida a partir dos diastere-ómeros.
Uma base de fórmula I assim obtida pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção são adequados, de preferência, os ácidos que originam sais fisio-Logicamente aceitáveis. Assim podem empregar--se ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, hidráci-dos de halogéneos como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácidos fosfóricos, tais como ácidos ortofosfóricos, ácido nítrico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, tais como ácidos carboxí1icos, ácidos sulfónicos ou ácidos derivados de enxofre aromáticos ou heterocíclicos, monopróticos ou polipró-ticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propióni-co, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfó-nico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftalenomonossulfónico eáci-do naftalenodissulfónico, ácido laurilsulfúrico. Os sais de adição de ácido, que não são fisiologicamente aceitáveis (por exemplo , picrato) podem ser apropriados para o isolamento e a purificação de bases de fórmula I.
Se assim se desejar, as bases livres de.fórmula I podem ser libertadas dos seus sais por tratamento com bases fortes, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio . ✓ E, além disso, objecto da invenção a utilização dos compostos de fórmula I e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por 24
métodos não químicos. Neste caso, eles podem .ser transformados numa forma de dosagem adequada, em conjunto com, pelo menos, um agente veicular ou uma substância auxiliar e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substâncias acti-vas.
Além disso, pertencem ainda ao objecto da presente invenção as composições, especialmente as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Estas composições podem ser utilizadas como fármacos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares, interessam substâncias orgânicas e inorgânicas, que são adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, gelatina, hidratos de carbono tais como lactose ou amido, esteara-to de magnésio, talco, vaselina. Para a aplicação por via entérica servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, infusões, gotas ou supositórios; para a administração por via parentérica são adequadas as soluções, preferivelmente as soluções oleosas e aquosas, e ainda as suspensões, emulsões ou implantes; para a administração tópica, servem pomadas, cremes ou os pós. Os novos compostos podem também ser liofili-zadas e os produtos liofilizados assim obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições para injecções.
As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como agentes de deslizamento, agentes conservantes, agentes estabi1izantes e/ou agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciarem a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, apaladantes e/ou aromatizantes. Elas podem conter, se assim se desejar, também 25 25
ís 1 uma ou várias outras substâncias.activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamen-te aceitáveis podem ser utilizados no tratamento terapêutico dos organismos humanos ou dos animais e no tratamento de doenças, em especial a esquizofrenia e perturbações psicorreacti-vas e psicopáticas, depressões, dores crónicas agudas e doenças que provocam uma pressão sanguínea elevada. Além disso, podem-se aplicar os compostos no tratamento de perturbações extrapiramidais.
Nestes casos, as substâncias activas de acordo com a invenção são, em regra, administradas em analogia com os fárma-cos conhecidos existentes no comércio (teoridazina, haloperi-dol), preferivelmente em doses compreendidas entre cerca de 0,2 e 500 mg, em especial, entre 0,2 e 50 mg por unidade de dosagem. A dose diária está compreendida, de preferência, entre cerca de 0,003 e 10 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, todavia, dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto especial aplicado, da idade, do peso do corpo, do estado geral de saúde,do sexo, da alimentação, do momento e da via de administraçãojda velocidade de eliminação, da combinação dos medicamentos e da gravidade da respectiva doença à qual se aplica a terapia. Preferè-se a aplicação por via oral.
Nos exemplos que se seguem, a expressão "processamento habituai" significa o seguinte:
Adiciona-se, se isso for necessário, água, extrai-se com di-clorometano, separa-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatogra-fia em gel de sílica e/ou por cristalização. As temperaturas 26
estão expressas em graus Celsius ( °C ). Exemplo 1
Aquecem-se à ebulição 4,10 g de 5-(2-metanossulfoniloxi--etil )-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona[ponto de fusão 61-64°; obtido por reacção de 3,4-epoxi-1-butanol com N-benzi1-p-meto-xianilina, para originar 1 -(N-benzi1-p-metoxiani1ino)-butano--2,4-diol (resina), hidrogenólise para originar 1-p-metoxiani-1inobutano-2,4-diol (resina), reacção com carbonato de dietilo para se obter 5-(2-hidroxieti1)-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2--ona (ponto de fusão 77-78°) e reacção com CHgSC^ClJ com 3,03 g de 4-p-clorofeni1-4-hidroxipiperidina, 2,16 g de iodeto de potássio e 1,8 g de carbonato de potássio em 100 ml de acetoni-trilo, durante 16 horas; arrefece-se, processa-se conforme é habitual e obtém-se 3-p-metoxifenil-5-l2-(4-p-clorofenil-4--hidroxipi peridino)-eti1^-oxazolidino-2-ona, ponto de fusão 95-97°.
Analogamente, a partir das respectivas 5-(2-hidroxi-
A -etil-)-3-R -oxazolidino-2-onas, obtêm-se os seguintes compostos : 5-(2-hidroxietil)-3-p-fluorfenil-oxazolidino-2-ona, 5-(2-hidroxieti1)-3-p-clorofenil-oxazolidino-2-ona, 5-(2-hidroxieti1)-3-m-trifluormetilfeni1-oxazolidino-2-ona, 5-(2-hidroxieti1)-3-(3,4-dimetoxifeni1)-oxazolidino-2-ona; passando pelas correspondentes 5-(2-metanossulfoniloxieti1 )--3-R -oxazolidino-2-onas, 5-(2-cloroeti1)-3-R -oxazolidino-2-
A -onas ou 5-(2-bromoeti1)-3-R -oxazolidino-2-onas de fórmula 11, por exemplo: 5-(2-cloroeti1)-3-p-metoxifenil-oxazolidino-2-ona, 5-(2-metanossulfoniloxieti1)-3-p-fluorfeni1-oxazolidino-2-ona, 27
5-(2-metanossiilfoni loxietil)-3-p-clorofenil-oxazolidino-2-ona, 5-(2-metanossulfoniloxieti1)-3-m-trifluormetilfeni1-oxazolidi-no-2-ona, 5-(2-metanossulfoniloxieti 1 )-3-(3,4- dimetoxifeni 1 )-oxazol idino--2-ona, com os correspondentes derivados de piperidina da fórmula III 2 3 (na qual X e X em conjunto significam NH): 3-feni 1- 5-L2 - (4-feni l-piperidino)-eti 1 ]--oxazol idino-2-ona, 3-feni1-5-C2-(2-benzil-piperidino)-eti1]-oxazolidono-2-ona, 3-m-tolil-5-[2-(2-benzil-piperidino)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxifeni1-5-[2-(2-benzi 1-piperidino)-eti Π-oxazolidino--2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-[2-(2-benzi1-piperidino)-eti13-oxazolidino--2-ona, 3-p-metoxifeni1-5-[2-(2-benzi 1-piperidino)-eti1]-oxazolidino--2-ona, 3-p-f1uorfenil-5-[2-(2-benzi 1-piperidino)-eti1]-oxazolidino--2-ona, 3-p-clorofeni1-5-C2-(2-benz i1-piperidino)-etil]-oxazolidino--2-ona, 3-m-trifluormetilfeni1-5-[2-(2-benzi1-piperidino)-etil]-oxazo-1 idino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni1)-5-L2-(2-benzi1-piperidino)-etil]-oxazoH dino-2-ona, ' 3-fenil-5-[2-(3-benzil-piperidino)-etiQ-oxazolidino-2-ona, 3-m-toli1-5-C2-(3-benzil-piperidino)-etil] -oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxifeni1-5-C 2-(3-benzi1-piperidino)-etil]-oxazolidino--2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-C2-(3-benzi1-piperidino)-etil]-oxazolidino--2-ona,
3-P -metoxifeni1-5-C2-(3-benzi1-piperidino)-eti1]-oxazolidino- -2-ona, 28
3-p-f 1 uorfeni 1-5-C2-( 3-benzi 1- pi peridi.no)-et ilj-oxazolidino- -2-ona, 3-p-clorofeni1-5-[2-(3-benzil-piperidino)-eti l] -oxazolidino--2-ona, 3-m-trifluormetilfeni1-5-^2-(3-benzi1-pi peridino)-etil]-oxazo-1idino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni 1 )-5-[2-(3-benzi 1-pi per idi no)-et i í] -oxazoU dino-2-ona, — 3-fenil-5-[2-(4-benzil-piperidino)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-m-tolil-5-[2-(4-benzil-piperidino)-eti l] -oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxifenil-5-[2-(4-benzil-piperidino)-etil]-oxazolidino--2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-[2-(4-benzil-piperidino)-eti1^-oxazolidino--2-ona, 3-p-metoxifeni1-5-[2-(4-benzi1-piperidino)-etil]-oxazolidino--2-ona, 3-p-f1uorfeni1-5-[2-(4-benzi1-piperidino)-etil]-oxazolidino--2-ona, 3-p-clorofeni1-5 - [2-(4-benzi1-piperidino)-eti 0-oxazolidino--2-ona, 3-m-trif 1 uormeti lfeni 1 -5-(.2 -(4-benzi l-piperidino)-etil]-oxazo-1 idino-2-,ona, 3 - (3,4-dimetoxifeni 1)-5-[2 - (4-benzi 1 - piperidino)-eti lj -oxazoH dino-2-ona, 3-fenil-5-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-oxazolidino- -2-ona, 3-m-tolil-5-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-oxazolidi-no-2-ona, 3-o-metoxifeni l-5-C2-( 4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-oxa-zol.idino-2-ona, 3-m-metoxifeni1-5- Q>-(4-hidroxi-4-feni1-pi peridino)-eti lj-oxazol idino-2-ona, 29
3-p-metoxifeni1-5-{z-(4-hidroxi-4-feni1-pi peridi no)-etilj-oxa-zolidino-2-ona, ponto de fusão 145-147°? 3-p-f luorfeni 1-5- [_2-(4-hidroxi-4-feni 1 -pi peri d i no)-eti l] -oxazo lidinò-2-ooa, 3-p-clorofeni1-5-[z-(4-hidroxi-4-feni1-pi peridino)-eti l3 -oxazo 1idino-2-ona, 3-m-trif1uormetilfeni1-5-\z~(4-hidroxi-4-feni1-piperidino)--etil3-oxazo1idfno-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni1 )-5-[2- (4-hidroxi-4-feni 1-piperidino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-feni1-5-[2-(4-hidroxi-4-p-metoxifeni1-piperidino)-eti J-oxa-zolidino-2-ona, 3-m-tolil-5-[2-(4-hidroxi-4-p-metoxifenil-piperidino)-etil]--oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxifeni1-5-C 2-(4-hidroxi-4-p-metoxifenil-piperidino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-Q2-(4-hidroxi-4-p-metoxifen il-piperidino)--eti13-oxazo1idino-2-ona, 3-p-metoxifeni1-5-£2-(4-hidroxi-4-p-metoxifen i1-piperidino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-p-fluorfenil-5-C2-(4-hidroxi-4-p-metoxifeni1-piperidino)--eti13-oxazo1idino-2-ona, 3-p-clorofeni1-5-[2-(4-hidroxi-4-p-metoxifeni1-piperidino)--etil3-oxazo1idino-2-ona, 3-m-trifluormetilfenil-5-[2-(4-lridroxi-4-p-metoxifenil-piperi- dino)-etil3-oxazolidino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni1)-5-[2-(4-hidroxi-4-p-metoxifenil-piperi-dino)-etil3-oxazolidino-2-ona, 3-feni1 - 5-C.2 - (4-h idroxi - 4-p-f 1 uorfen il-piperidino)-etilj-oxazo 1idino-2-ona, 3-m-tol i 1 -5-t 2-(4-h idroxi-4-p-f luorfeni 1 -pi per idi no)-eti lj -oxa^ zolidino-2-ona, 30
3-o-metoxifenil-5-[2-(4-hidroxi-4-p-fluorfeni1-piperidino)--eti13-oxazolidino-2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-C2-(4-hidroxi-4-p-fluorfeni1-piperidino)--etil]-oxazolidino-2-ona, 3-p-metoxifeni l-5-[2-(4-hidroxi-4-p-fluorfeni 1-piperidino)--etil^-oxazolidino-2-ona, 3-p-fluorfenil-5.rC2"(4"hidroxi-4-p-fluorfenil-piperidino)--etil^-oxazolidino-2-ona, 3-p-clorofenil-5-[2-(4-hidroxi-4-p-fluorfenil-piperidino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-m-trif luormeti lf eni 1- 5-C2 - (4-hidroxi-4-p-fluorfenil-piperidi- -no)-etil3-oxazolidino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni1)-5-^2-(4-hidroxi-4-p-fluorfeni1-piperidi no)-etil3-oxazolidino-2-ona, 3-fenil-5-(^2-(4-hidroxi-4-p-clorofenil-piperidino)-et ilj-oxazo 1 idino-2-ona, 3-m-tol i 1 -5-[2 - (4-hidroxi - 4-p-clorofeni 1 - piperidino)-eti lj-oxa^ zolidino-2-ona, 3-o-metoxifenil-5-t2-(4-hidroxi-4-p-clorofenil-piperidino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-m-metoxifenil-5-C2-(4-hidroxi-4-p-clorofenil-piperidino)--etill-oxazolidino-2-ona, 3-p-fluorfenil-5-[2-(4-hidroxi-4-p-clorofenil-piperidino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-p-clorofeni1-5-[2-(4-hidroxi-4-p-clorofeni1-pi peridino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-m-trifluormetilfeni1-5-^2-(4-hidroxi-4-p-clorofeni1-piperi dj_ no)-etil3-oxazolidino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni1)-5-£2-(4-hidroxi-4-p-clorofeni1-piperidi-no)-eti Q-oxazolidino-2-ona, 31
3-fenil-5 - (j2-(hidroxi-4-m-trifluormetilfeni1-piperidino)--eti1J-oxazolidino-2-ona, 3-m-toli1-5-[2-(hidroxi-4-m-trifluormetilfeni1-piperidino)--etilJ-oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxi f eni 1 - 5-[.2 - (hidroxi - 4-m-trif 1 uormeti lfeni 1-piperidi -no)-etilJ-oxazolidino-2-ona, 3-m-metoxifen i 1-J5-£2- (h idroxi -4-m-trif 1 uormeti lf eni 1 -piperidi-no)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-p-metoxifenil-5-C2-(hidroxi-4-m-trifluormetilfenil-piperidi- no)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-p-fluorfeni1-5-[l-(hidroxi-4-m-trifluormetilfeni1-piperidi-no)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-p-clorofeni1-5-[2-(hidroxi-4-m-trifluormetilfeni1-piperidi-no)-eti l"]-oxazol idino-2-ona, 3-m-trif luormeti lfeni 1-5 - [2-(hidroxi-4-m-trif luormeti lfeni l-pi_ peridino)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni1)-5-£2-(hidroxi-4-m-trifluormetilfeni1-pi-peridino)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-feni1-5- [2-(4-benzi 1-4-hidroxi-piperidino)-et ilj-oxazolidi-no-2-ona, 3-feni1-5- C2-(4-hidroxi-4-(2-tieni1)-piperidino)-etilJ-oxazoU dino-2-ona, ponto de fusão 132-134°, 3-feni1-5-[2-(4-benzoi l-piperidino)-eti O-oxazolidino-2-ona, 3-m-toli1-5-^2-(4-benzoi1-piperidino)-eti1J-oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxifeni1-5-[2-(4-benzoil-piperidino)-eti1j-oxazolidino--2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-(2-(4-benzoil-piperidino)-eti1J-oxazolidino--2-ona, 3-p-metoxifeni 1-5-(^2-(4-benzoi 1 -piperidino)-eti 1 J-oxazol idino--2-ona, 3-p-fluorfeni1-5-[l-(4-benzoi1-piperidino)-eti1J-oxazolidino-2-ona,
-32- 3-p-clorofeni1-5-[2-(4-benzoil-piperidino)-etil]-oxazolidino--2-ona, 3-m-trifluormetilfenil-5-[2-(4-benzoil-piperidino)-eti lj-oxazo 1idino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifenil)-5-[2-(4-benzoil-piperidino)-etilJ-oxazo-1idino-2-ona, 3-feni1-5-(^2-(4-(2-oxobenzimidazolin-1-i1)-piperidino)-etilj--oxazolidino-2-ona, 3-m-toli1-5-[2-(4-(2-oxobenzimidazolin-1-il)-piperidino)--etil3-oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxifenil-5-[2-(4-(2-oxobenzimidazolin-1-il)-piperidino--eti1]-oxazolidino-2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-[2-(4-(2-0xobenzimidazolin-1-i1)-piperidino--etil]-oxazolidino-2-ona, 3-p-metoxifeni 1-5-[2-(4- (2-oxobenzimidazol in-1-i 1). - piperidin0)- 0 0 -oxazolidino-2-ona,ponto de fusão 184-186 , 3-p-f luorfeni l-5-[2-(4- (2-oxobenzimidalozin-1-i 1) -piperidino> -etil]-oxazolidino-2-ona, 3-p-clorofeni l-5-[2-(4- (2-oxobenzimidazolin-1 - i 1 )-piperídinc^--etilj-oxazolidino-2-ona, - 3-m-trifluormetilfenil-5-£2-(4-(2-oxobenzimidazoiin-1-il)-pi-peridino)-eti lj-oxazol idino-2-ona, 3-{3,4-d imetoxifenil)-5-[2-(4-(2-oxobenzimidazolin-1-il)-pipe-ridin(J-eti j]-oxazol idino-2-ona, - 33 -
4-fenil-5-L2-(4-(2-tioxobenzimidazolin-1-i1)-piperidino)--eti lj -oxazolidino-2-ona 3-m-toli1-5-[2-H-(2-tioxobenzimidazolin-1-il)-piperidino)--etilj-oxazolidino-2-ona, 3-o-metoxifenil-5-£2-(4-(2-tioxobenzimidazolin-1-i1)-piperi-dino)-etilj-oxazoi idino-2-ona, 3-m-metoxifeni1-5-£2-(4-(2-tioxobenzimidazolin -1 - i 1)-piperi-dino)-etilj-oxazolidi no-2-ona, 3-p-metoxifeni1-5-£2-(4-(2-tioxobenzimidazolin-1-i1)-piperi-dino)-etilJ-oxazolidino-2-ona, 3-p-fluorfenil-5-£2-(4-(2-tioxobenzimidazolin-1-il)-piperidi-no)-etil]-oxazolidino-2-ona, 3-p-clorofeni1-5-£2-(4-(2-tioxobenzimidazolin-1-i1)-piperidi-no)-etilj-oxazolidino-2-ona, 3-m-trifluormetilfeni1-5-£2-(4-(2-tioxobenzimidazolin-1 -i1) --piperidino)-etilj-oxazolidino-2-ona, 3-(3,4-dimetoxifeni1)-5-£2-(4-(2-tioxobenzimidazolin-1-i 1 )--piperidino)-eti lj-oxazolidino-2-ona, 1-feni1-4-ΟΧΟ-8-£2-(3-feni1-oxazolidino-2-on-5-i1)-et i13--1,3,8-triaza-espiro£4,5]decano,i 1-feni1-4-OXO-8-[2-(3-m-toli1-oxazolidino-2-on-5-i1)-etil]--1,3,8-triaza-espiro£4,5jdecano, // 34 /) ' // *// 1 -feni 1-4-oxo-8- [2-(3-o-oxazolidino-2-on-5-il.)-etilJ--1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano, 1-fenil-4-oxo-8-£2-(3-m-metoxifeni1-oxazolidino-2-on-5-i1)--etilj-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decano, 1-fenil-4-oxo-8-[2-(3-p-metoxifeni1-oxazolidino-2-on-5-i1 )--etil]-1,3,8-triaza-espiro (4,5jdecano 1-fenil-4-oxo-8-[2-(3-p-fluorfenil-oxazolidino-2-on-5-il)--eti l]-1, 3,8-tri-aza-espiro [4,5]decano, 1-feni l-4-oxo-8-C[2- (3-p-clorofeni 1-oxazol idino-2-on-5-i 1 )--etilj-1 ,3,8-triaza-espiro[4,5j decano.
Exemplo 2
Analogamente ao Exemplo 1, com 5-(3-metanossulfoniloxi-propi1)-3-p-metoxifeni1-oxazolidino-2-ona Lponto de fusão 75--76°; obtida a partir de 4-penten-1-ol passando por benzoato de 4-penten-1-ol, benzoato de 4,5-epoxipentan-1-ol, 1- benzoa to de 5-p-metoxi-anilino-pentan-1,4-diol, 5-(3-benzoiloxi-propi1)-3-p-metoxifeni1-oxazolidino-2-ona e 5-(3-hidroxipro-pi 1)-3-p-metoxifeni1-oxazolidino-2-ona (ponto de fusão 78--79°)] obtêm-se os seguintes compostos: 3-p-metoxifebil-5-C3-(4-p-clorofenil-4-hidroxi-piperidino)--propi lj-oxazol idino-2-ona ponto de fusão 142-145°, 3-p-metoxifenil-5-C3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propi 1] --oxazolidino-2-ona, 3-p-metoxifeni1-5-C3-(4-p-metoxifenil-4-hidroxi-piperidino)--propilJ-oxazolidino-2-ona, 3-p-metoxifeni1-5-[3-(4-p-fluorfeni1-4-hidroxi-piperidino)--propill-oxazolidino-2-ona, 3-p-metoxifeni1-5- t3-(4-m-trifluormetilfeni1-4-hidroxi-pipe-ridino)-propilJ-oxazolidino-2-ona, 3-p-metoxifeni1-5-[3-(4-(2-tienil)-4-hidroxi-piperidino)-4--hidroxipiperidino)-propilJ-oxazolidino-2-ona, ponto de fusão 35
148-150°.
Exemplo 3
Procedendo de maneira semelhante à do Exemplo I, a partir de (S)-5-(2-metanossulfoniloxieti1)-3-p-metoxifeni1-oxazo-lidino-2-ona Cobtida a partir de (S)-3,4-epoxi-1-butanolJ , obtém-se a (S)-3-p-metoxifenil-5-[2-(4-p-clorofenil-4-hidroxi--piperidino)-etil3-oxazolidino-2-ona.
Exemplo 4
Aquece-se à ebulição, durante 24 horas, uma mistura de 2,06 g de 5-(2-aminoeti1)-3-feni1-oxazolidino-2-ona [obtida por reacção de 5-(2-cloreti1)-3-fenil-oxazolidino-2-ona com sal de potássio de ftalimida e subsequente hidróliseje 2,15 g de 1,5-dicloro-3-feni1-2-penteno em 40 ml de acetona e 40 ml de água e processa-se a mistura reaccional conforme é usual. Obtém-se 3-feni1-5-C2-(4-feni1-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridi1 )--etil]-oxazolidino-2-ona.
Exemplo 5 A uma solução de 4,55 g de brometo de 1-[2-(3-p-metoxi-feni1-oxazolidino-2-on-5-ilo)-eti lJ-4-fenilpiridímio (obtido a partir de 3-p-metoxifenil-5-(2-brometi1)-oxazolidino-2-ona e de 4-fenilpiridina) em 50 ml de NaOH adiciona-se, com agitação 1 g de NaBH^ em 20 ml de água e agita-se, em seguida, durante 3 horas a 60°. Após o processamento usual, obtém-se a 3-p-metoxifenil-5-[2-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-1-piridil)--etil]-oxazolidino-2-ona. -36-
Exemplo 6
Aquece-se a 100°1 g de 3-p-metoxifenil-5-C2-(4-hidroxi--4-fenil-piperidino)-etilj-oxazolidino-2-ona com 10 ml de ácido clorídrico 1 normal, durante 2 horas, processa-se conforme é habitual e obtém-se 3-p-metoxifenil-5-[2-(4-feni1--1,2,3,6-tetra-hidro-1-piridi1)-etilJ-oxazolidino-2-ona.
Exemplo 7
Aquece-se a 120°, durante 4 horas, uma mistura de 3,7 g de 4-hidroxi-1-(3-hidroxi-4-p-metoxiani1ino-buti1)-4-fenil--piperidina (obtida por reacção de p-metoxi-ani1ina com éster de etilo do ácido 3,4-epoxi-butírico, para originar o éster de etilo do ácido 3-hidroxi-4-p-metoxiani1ino-butírico, redução com LiAlH^ para se obter 4-p-metoxiani1ino-1,3-propano-diol, desidratação para se obter o epóxido e reacção com 4--hidroxi-4-fenilpiperidina), 1,5 g de carbonato de dietil e 50 ml de DMF. Após a evaporação e o processamento usual, obtém-se 3-p-metoxifeni1-5- [2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)--etil]-oxazolidino-2-ona.
Exemplo 8
Agita-se durante 3 horas, a 160°, uma mistura de 10 g de 3-p-metoxifeni1-5-[2-(4-feni1-1,2,3,6-tetra-hidro-1-piridil)--etill-oxazolidino-2-ona e 10 g de cloridrato de piridina.
Após o processamento usual, obtém-se 3-p-hidroxifeni1-5-^2--(4-feni1-1,2,3,6-tetra-hidropiridi1-1-meti 1)-oxazolidino-2--ona. 37
Exemplo 9
Adiciona-se, gota a gota, uma suspensão de 3,8 g de 3-p-metoxifenil-5-[2-(4-benzil-piperidino)-etilJ-oxazolidino--2-ona em 50 ml de 1,2-dicloroetano, a uma solução aquecida à ebulição de 15,6 g de complexo de sulfureto de dimetil.o/ /tribrometo de boro em 50 ml de 1,2-dicloroetano, ferve-se ainda durante 30*-minutos, processa-se conforme é usual e obtém-se 3-p-hidroxifenil-5-[2-(4-benzil-piperidino)-etiQ-oxa-zolidi no-2-ona.
Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm aminas de fórmula I ou os seus sais de adição de ácido.
Exemplo A: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de 3-p-metoxifenil-5-[2-(4-hidroxi--4-p-clorofeni1-piperidino)-eti lj-oxazolidino-2-ona, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é processada por compressão, de mocho usual, para se obter comprimidos,de forma que cada comprimido contém 10 mg de substância activa.
Exemplo B: Drageias
Analogamente ao Exemplo A,^preparam-se comprimidos, que em seguida são revestidos, de forma usual, com uma camada de sacarose, amido de batata, talco, goma de tragacanto e um corante.
Exemplo C: Cápsulas
Enchem-se cápsulas de gelatina dura com 2 kg de 3-p-meto-xifenil-5-[2-(4-hidroxi-4-feni1-pi peridino)-etil]- 38
-oxazolidino-2-ona, de forma que cada cápsula contenha 20 mg da substância activa.
Exemplo D: Ampolas
Filtra-se em condições estéreis, uma solução de 1 kg do cloridrato de 3-p-metoxifeni 1 -5-(^2-(4-benzi 1-piperidino)-etil]-oxazolidinp-2-ona em 60 litros de água bidestilada, en-chem-se ampolas com a citada solução, 1iofi1izam-se em condições estéreis e fecham-se nessas condições. Cada ampola contém 10 mg de substância activa.
Analogamente obtêm-se comprimidos, drageias, cápsulas e ampolas, que contém uma ou mais das restantes substâncias acU vas de fórmula I e/ou os seus sais de adição de ácido fisiolo-gicamente aceitáveis.

Claims (4)

  1. 1. Processo para a preparação de oxazolidinonas de fórmula geral I H2n-NR (I) li o na qual o símbolo R significa um grupo de uma das fórmulas
    o símbolo Z significa um átomo de 0 ou de S; 1 2 os símbolos R e R significam, respectivamente, radicais fenilo ou heteroarilo com um ou dois núcleos contendo 1 a 4 heteroátomos,. não substituídos- ou monossubstituídos ou dis-substituídos por alquilo, alcoxi, alquiltio, aquilsulfinilo ou aquilsulfonilo com, respectivamente, 1 - 4 átomos de C, alcanoiloxi ou alcanoilamino com, respectivamente, 1 - 6 átomos de C, F, Cl, Br, OH e/ou CF^; o símbolo m significa os números inteiros 0 ou 1; e o símbolo n representa os números inteiros 2 ou 3, H .-7 40 0 © '· Ί jS li assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir :um composto de fórmula geral II na qual Ox—CHn—X n 2n (II) o símbolo Ox significa o radical de fórmula geral 1 r~< RV 0 o símbolo X significa X ou NH2, 0 símbolo X significa Cl, Br, I, OH ou um grupo OH funcionalmente modificado reactivo 1 e os símbolos R e n têm as significações acima referidas, com um composto de fórmula geral III (III) X2-R-X3 na qual 2 3 1 os símbolos X e X são iguais ou diferentes e, se X = NH2i significam respectivamente X e, caso contrário, significam conjuntamente NH2 e 0 símbolo R tem as significações acima mencionadas e/ou se tratar com um agente redutor um composto que aliás corresponde à fórmula I mas que, no entanto, em vez de um ou mais átomos de hidrogénio contém um ou mais grupos susceptíveis de 41
    serem reduzidos e/ou uma ou mais ligações adicionais C-C e/ou C-N, e/ou para a preparação de um composto de fórmula I, na qual o símbolo R significa um grupo de fórmulas ge-. rais se tratar urrrcomposto de fórmula geral IV (IV) 0x-CnHOn-R' n 2n na qual 5 o símbolo R significa um grupo duma das fórmulas gerais ou em que -OcH2)y \E -N Ve E (CE.,),/ um dos símbolos E significa X, CN ou NH2 e o outro símbolo E significa H e os símbolos Ox, R , X e n têm as significações acima citadas com um agente que provoca a eliminação de HE, e/ou se fazer reagir um composto de fórmula geral V R1-NH-CH0CHOH-C H0 -NR 2 n 2n na qual (V) i
    os símbolos R, R e n têm as significações acima referidas, com um derivado reactivo do ácido carbónico, e/ou eventualmente num composto de fórmula I se eliminar um grupo Ο-Alquilo com formação dum grupo OH e/ou se transformar um composto de fórmula I num outro composto de fórmula I e/ou se transformar uma base de fórmula I num seu sal por tratamento com um ácido.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter uma das seguintes oxazolidinonas de fórmula geral I: a) 3-p-metoxifenil-5-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)--etil]-oxazolidino-2-ona; b) 3-p-metoxifenil-5-C2-(4-hidroxi-4-p-metoxifeni1-piperidi-no)-etilj-oxazolidino-2-ona; c) 3-p-metoxifenil-5-[2-(4-hidroxi-4-p-clorofenil-piperidi-no)-etilJ-oxazolidino-2-ona; d) 3-p-metoxifenil-5--[2-C4-hidroxi-4-(2-tieni l)-piperidi-noj-etil}-oxazolidino-2-ona.
  3. 3. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos uma oxazolidinona de fórmula geral I ou um seu sal fisiologica-mente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo com pelo menos uma substância veicular sólida, líquida ou semi-líquida de maneira a obter-se uma forma de dosagem apropriada. 43
  4. 4. Processo para o tratamento terapêutico de esquizofrenia, perturbações psicorreactivas e psicopatias, depressões, dores intensas crónicas e estados mórbidos que acompanham as pressões do sangue elevadas, em seres humanos, caracte-rizado pelo facto de se administrar aos pacientes que necessitam esse tratamento uma quantidade diária terapeuti-camente activa de um composto de fórmula geral I ou de amv seu sal farmãceuticamente aceitável compreendida de preferência entre cerca de 0,003 e 10 mg por quilograma de peso corporal. Lisboa, 18 Fevereiro 1991 0 Agente Oficial da propriedade Industrial
    j
PT96804A 1990-02-21 1991-02-18 Processo para a preparacao de oxazolidinonas e seus sais fisiologicamente aceitaveis e de composicoes farmaceuticas que as contem PT96804A (pt)

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