PT96863A - Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo uteis como agentes anti-hipertensivos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo uteis como agentes anti-hipertensivos Download PDF

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Description

f f
Este invento relaciona-se com uma série de derivados da glutaramida substituídos com cicloalquilo que slo agentes anti-~"hipertens:l.vos apresentando utilidade no tratamento de várias perturbações cardiovasculares tais como a hipertensão e insuficiência cardíaca.
De acordo com a memória Descritiva dos nosso pedido de patente Europeia 274234,- revelamos determinados derivados de giutaramida substituídos com cicloalquilo; que slo inibidores da endopeptidase neutra, dependente do zinco E.C.3.4.24.íí Caí,rio-pepiídassl e deste modo, têm capacidade para potenciar os efeitos biológicos do facior natriurético atrial, e, em particular, os compostos são agentes natriuréticos, anti-hipertensavos e diuréticos que apresentam utilidade no tratamento de várias perturbações cardi vasculares. tio nosso pedido de patente Europeia No. 83308740.3, revelamos compostos que são inibidores da enzima E.C.3.4.24.11, e, em adição, eles possuem capacidade para inibir a enzima conversora da angiotensina CACE), uma outra enzima que está envolvida no controlo da pressão sanguínea. Os compostos possuem, deste modo, uma acçlío farmacológica dupla, através da inibição das duas enzimas principais envolvidas no controlo da pressão sanguínea, o que os torna pa.iicularmsnie úteis para o tratamento de várias formas de hipertensão e de perturbações cardiovasculares, por exemplo insuficiência· cardíaca e glaucoma.
De acordo com o presente invento são aqui fornecidos outros compostos relacionados tendo aciividsde como inibidores de atriopeptidase e de AGE da fórmula;
V
A
2 R -Y \ J R3 /C\ /
CHCH^ nCONH-CH R02cT Xco?r4 (I) em que; Λ completa um anel carbociclico de & ou 6 membros o qual pode ser saturado ou mono-insaiurado; Y é um grupo alquileno de desde 1 até 3 átomos de carbono, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada; R" é H ou a1qu i1o(C,-C „ >) A 4 R são cada um, independsntements, H, c i r 1 oa 1 qui 1 oCC.z~C_, ) , bsnzi 1 o, ou um grupo biolêbil formador de éster; ilt-ernaiivo R"' é hidroxi, alcoxi CC, ~Cc) , hidroxialeoxi (G^-G^) , alquíKC^ ~C,„>~S<O) ·~, alcoxi (C,-C , lalcoxi £C,-C,..> , q η 1 .¾ 1 b alqui ICC, -C , Ια 4 -SCO) -alcoxi , aicoxiCC.-C.!)alqusmioxÀíC.~~C.~>; N,.t n E. .i q 1 4 z q o CRS.j,.,N, c;r° >0N-aIcoxiíC, -C^ ), C Ff)..JM-a 1 queniioxiC) •1 2' heferoc i cli1-2-, hetsroc i c1i1a1qui1(C,-C,>-Z-. .·. 4 . 2 6 aril-Z-, a r -i 1 a 1 q?i i 1 C C, -C , ) -Z- . em que; A 4 é 0, SCO) ou NCR'·) e n R- é H, alqui loCC,-C> ou ari lalqui loCC, ~Cr ) ; 1 4 A 4 ou. 2 7_g Η £ um grupo oa fórmula R' K CH- caso sm que Y pode ser também uma ligação directa s em ques R' ê CRw)^W--alquí lo(C, ~C„), alcoxl ίΟΛ~υ„ íalauil íi;„-C. >ami-2 · i H- i 4 r ~? nometilOj heterociclilalquiloCC^-C^)5 ou arilo» e «q R'~ é alcD;d(C.,-C. ) , alcoxl (C, ~C )alooKÍ CC.--C, ) „ hidroxi- .1 Q 1 -T cú Cí alcoxi (0.-,-0^) ou bidroxialquiloCC^-C^) s
Q ou. R"" á um grupo da fórmula ROO- em ques R' é um grupo 1—piperidins ou i-pipersEina5 qualquer dos quais pode ser facultativamsnis substituido por OH? ~0y alquiloíC,-C-)? ou hKR")^! ou
Ri, é um grupo da fórmula K^CuMKr" em ques
R 6 como previaments dafinido5 e
Rlw é (Re>2N, alcDxi^-C^alquiloíC^-C >, R^R^CH-, ou fenilo substituido ea? que o substituints é quil CC^-C^) =, alquil(0^-0^)-8(0)^- ou alquil (0.. ~CA )--· -•SíQj^-alquiloCC.j-C^) § R’“‘ é um grupo da fórmulas ,13
— CH ,14 2 ι r
i:~í R ‘ £- balo, 4-UHí 4-aicoxi (C.-C^-í , 4-c i cloal coxi CC0-C..?> , 4~-alqusni loxi (C._™Cc)4---£alcoxi (C.^-C^lcarboni loxi .1, 4-ícicloalcoxi <C0-C.7>carboniloxi3 , ou 3-alquil >-· “SO..,NH··-; a 1 4 R è j-i; alqui loC C., -C ,.!alcoxaU υ,-C .i, al canoi loí 0..,--0...) ou ha .lo; ’ "i ou R" é um grupo da fórmula?
em que os referidos grupos podem ser facultaiivaments substituídos no anel benzeno condensado por alqui loCC, --C „ > 4 aicoxi<C..~-C,> 5 OH; halo ou CR..,; Λ -4* cada R"'- é H, alqui 1 0(0.,-0^), arilalquilo(C^~Cp) ou os dois grupos R"“’ são tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formarem um grupo pirrol idini lo.. piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-alqui 1 (0.,-0 , )-- .·. 4 -••piperazini lo; R'1'* é alqui 1 (0.,--0 , )-8(0) MH- ou alcanoi 1 (Ct-C , lamino e X 4 11 .1. 4 1 2 R“ ' é alqui 1 (C/-C < )-8(0) -alqui loíC,-0 ) ou morf oi inometí lo í 4 η λ íí ou Rj '!' e Η“λ' slo ambos morf ol inomeii lo ou alcoxi (0,-0., >al~ X 4 coxi (C, --C „ )alqui loCC,, -C„ > ; 1 4 J. 4 η é Ο, 5. ou 2; e seus sais farmacsuiicamesiie aceitáveis e biopercursores para esse f i m.
Nas dafiniçSes anteriores, a não ser que expresso de um modo diferente, os grupos alquilo tendo três ou mais átomos de carbono podem ter uma cadeia linear ou ramificada. A expressão arilo tal como é aqui utilizada significa um grupo hidrocarfconeto aromático tal como fenilo, naftilo ou bifenilo, o qual pode ser substituído facu1 tativamente com, por exemplo, um ou mais grupos OH, CN; CF.~.t alquila G-C,, alcoxi 0.,-0,, halo, carbamoilo, amino~sul f oni lo, amino, mono ou difalquil G.,-G , )-amino, (alca- J. 4 noil 0, -C , >-amino, aminoalquil (0,-0.,), diCalqu.il G,-C,)-amino-.f. 4 14 1 4 -a 1 qu i .1. o C 0, -O , >, ou a 1 qu i 1 í 0, -C , ) -S (0) -a .1 qu i 1 o ( 0, -C ,) . Ha 1 o 1 4 λ 4 n .·. 4 significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo heterocic1ilo significa um grupo heterocic1ica com B ou 6 membros contendo azoto, oxigénio ou enxofre o qual, a não ser que indicado de um modo diferente, pode ser saturado ou não saturado e que pode incluir facultativamente um outro átomo de oxigénio ou um a três átomos de azoto no anel e que pode ser facultativamente benzocondensado ou substituído com por exemplo, um ou mais grupos halo, alquilo Cj-G'„, hidroxi, carbamoilo, benzi lo, oxo, amino ou mono ou di-<alqu.il G,-G,>amino ou Ca. 1 ca- 1 4 noil C,~C ^lamino. Exemplos particulares de heterocicios incluem piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazirii lo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, ieira-hidroíuranilo, tetra-bidropiranilo, dioxanilo, iienilo, exazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, indolilo, isoindoiilo, quino-li lo, quinoxal ini lo, quinazolinilo e bsnzimidazol i lo, sendo cada um deles substituído facultativamente tal como foi anieriormenie definido.
I
Os compostos com a fórmula (1) podem conter vários centros assimétricos e assim eles podem existir como enaniiômeros e como diasiereómeros. 0 invento inclui tanto os isômeros individuais separados como as misturas de isômeros.
Os sais farmaceuticamenie aceitáveis dos compostos com a fórmula Cl) contendo um centro acidico sSo os formados com bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos tais como sais de sódio, potássio ou cálcio ou sais com aminas tais como dieti lamina. Os compostos tendo cim centro básico podem também formar sais de adição de ácido com ácidos íarmacêuticamenie aceitáveis. Exemplos incluem os sais hidroclorsto, hidrobrometo, sulfato ou foissul-fato, fosfato ou hidrogsnofosfato, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maieaio, succinaio, tartaraio, iosiiaio ou 1auri1-sulfato. 0 termo bioprecursor na defini cio anterior significa um derivado do composto com a fórmula (I) biologicamente degradàvel f armaceuti camenie aceitável, o qual após administrado a um animal ou ser humano, é convertido no organismo a, fim de produzir um composto com a fórmula Cl). Exemplos incluem derivados éster biolábeis ou derivados amida ou smino-ácido dos compostos da formolo 1.
Um grupo preferido de compostos são aqueles nos quais A é CCH..,),, e R'1' ê H, isto é, compostos da fôrmulo CII) em que R, ? R ã R", R"‘ e R' são como previamente definido para a fórmula (I); ί » ί »
(II) São também preferidos aqueles compostos de fórmulas (I) ã e f 11.) em que R e R' são ambos H (diácidos) bem como seus derivados mono e tí?.~éster foioiâheis, em que um ou ambos de R e R** é um grupo formadov1 de ésteres bioiâbil. 0 termo grupo formador de éster bioiábil é bem compreendida na técnica como significando um grupo que proporciona um éster o qual pode ser rapidamente clivado no organismo a fim de libertar o correspondente diácido com a fórmula (I) em que R e 4 R sâo ambos H. Um série destes grupos éster é bem conhecida, por exemplo na área da penicilina ou no caso dos agentes anti-hiper-tensivos inifoidores de ACE.
No caso dos compostos de fórmula (I), estes ésteres pró.....droga biolábeis são especialmente vantajosos na medida em que fornecem compostos de fórmula (I) apropriados para a administração por via orai. A adequabi1 idade de qualquer formador de ésteres particular pode ser avaliada através de estudos habi™ tuaiS; em animais ou in vitro, para a hidrólise enzimática. Assim, para se obter um efeito desejadament-e óptimo, o éster deveria apenas sofrer hidrólise a seguir á sua absorção; por conseguinte, o éster deveria mostrar-se resistente â hidrólise antes de ser absorvido pelas enzimas digestivas, mas deveria 10 sofrer pronta hidrál iss, por exemplo, pelas enzimas hepáti css. Desta mane.7.s-a; o diécido acíivo será libertado na corrente sanguínea a. seguir á absorçáo oral.
Para além dos ésteres de alquilo inferior Cem especial os ésteres de etilo), e dos ésteres de benzi lo, ésteres biolâfoeis adequados incluem ésteres de alcanoi1oxialquilo, incluindo os seus derivados substituídos por alquilo, cicloalquilo e arilo, ésteres de ariloxialquilo, ésteres de aroíloxialquilo, ésteres de ara .1 qu i 1 ox i a 1 qu i 1 o, és terss de ar i 1 o, és teres de a.ra 1 qu i 1 o, ésteres de haioaiquilo s ésteres de bidroxialquilo, incluindo os seus derivados estai, em que os referidos grupos alcanoilo e alquilo contêm entre 1 e 18 átomos de carbcmo e apresentam uma cadeia linear ou ramif icada, e os referidos grupos arilo representam fsnilo, naftiio ou indanilo, evsntualmsnte substituídos por um ou mais grupos alquilo C^-C., aicoxi CH-C, ou alcoxicar·- .·. 4 .1. a· bonilo €,.-8.,., ou átomos de halo. x 14 4
Assim, exemplos de R e R , quando representam grupos biolábeis formadores de ésteres, incluem etilo, indanilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butxlo, t-fcutilo, c :l.c lo-hexi lo, benzi lo, fenetilo, fenpropilo, acetonilo, glicerilo, pivaloiloximstilo, 5-C4~meti 1-1,3-dxoxalen-2-onx 1 )meti lo, c iclo-hexi Imeti lo, c ic lo--hsxi 1 carboxieti lo, c ic lo-hexi lacstoxisti lo, propioni loxi-isubu-tilo, hexanoi loxieti lo, pentan.oi loxieti lo, acstoxíeti lo, aceto-xibenzi lo, pentanoiloxxbenzilo, c iclo-hexiloxicarboniloxietilo, butiloxicarboniloxietilo, isobutiloxicarboniletilo e etoxicarfao-ni loxieti lo. q
Num aspecto preferido do invento, o grupo R" é 4-hi- droxibsnzilo s o átomo de carbono ao qual está ligado apresenta a 4 estereoquími ca (8-j sendo o grupo NHCHCR" >CO,,R derivado de i » 11
L-t-s. rosinas. bâo também preferidos os compostos em que R" representa 4~metoxiben:a:i lo. U subsix iuxnte R "Y representa de preferência aicoxi- CC, -C,.. ialqui ioíC, -C,) ou aicoxi (Cb -C , laleoxi CC., ··-€... >alqui Io(C„-a £· .1 4 4 í »:;*
Oeste modo, os exemplos específicos e preferidos incluem 4 etoxistiio e 2-ímeioxieioxi >~prop.i lo . SSo também preferidos os compostos em que R"~Y representa aminoaiquiloCC^-C,..). Um exemplo específico e preferido deste tipo é 8-amino-octilo.
Num outro grupa preferido de compostos, ¥ representa '2 1 f) c; c, CH.~, e R*" é da fórmula R"' "'COMR'”', em que R’"’ representa H. Psvticu-3srwenie preferidos são os exemplos em que R''representa fenilo substituído, particularmente quando o referido suhstituinte representa , ( CH.... ou ϋΗ....3(0> (em que n repre- x x x x n x senta 0, .1. ou 2).
Deste modo, compostos específicos e preferidos do invento incluem; N~[ l-{2(S)“carboxi”4~(2-metoxietoxi Ipenii 13-1-c ic iopenianocsrbo-ni13"(8)-tirosina, N-E 1-(2( S)--carboxi-4-etoxibuti 1 }-l-c i c lopentanocarboni 13-(8)-ti-ros :i. na, N-EÍ-C2CR,Sl-carboxi-iO-aminodeci13-1-c iclopentanocarboni13-(3)--tirosina, e N-E 1 “í2(8)"-carboxi-3-(4—aminometi 1benzamido)propi 13-1-cic iopenia-nocarboni 1 3-"(S)-iirosina. t *
Os compostos com a fórmula í I > sâío preparados por meio de uma série de processos diferentes! a) Um processo envolve a síntese de um derivado do ácido gíutárico substituído com cicloalquilo parcialmente protegido que é acoplado com uma amina de modo a. obter-se a giutara-mida desejada. Quaisquer grupos reactivos em R':“ e R'“'‘.. podem requerer proietção durante o passo de acoplamento e esses grupos proieciores sáo removidos na etapa final do processo. A via sintética é ilustrada no esquema de reacçâo que 1 2 se segue em que h; V e R" são como previamente definidos, R‘ s R" sfo tal como foi definido para R~ e R“ com quaisquer grupos reactivos neles protegidos.» se necessário, e Rx/ s ‘ J'~' são tal Á como foram definidos para R e R‘ excluindo H, ou slo grupos protectorss convencionais de ácido carboxílico; I * 2’ R -Υ
R OjC 2’ R -Υ.
RXá2C \ 17Λ
(III) ψ
CHCH
,3' (V) •co2r 18 (IV)
c°2R
V (I) A reacçáο dos compostos de fórmula <ΙΙΪ) e (IV> á conseguida utilizando técnicas convencionais de acopiamersto de amidas. Assim, num processo, a reacçSo é conseguida com os reagentes dissolvidos num solvente orgânico, por exemplo diclo-ronist3.no; usando um agente de condensação di-imida, por exemplo f 1 -eti I--3-1 d i meti laminopropi 1 >-carbodi~imida, ou N,N -dic ic .Io~he~ xilcarbodi-imida, vantajosamente na presença de 1-hidroxi.bsnzo-iriazo.le e de uma base orgânica ta.J. como N~meti Imorf o.l. ina. A reacçâo fica geralmente completa apôs um período que vai de 12 a 24 horas ê. temperatura ambiente e o produto é então isolado por meio de processos convsncionais, isto é, por lavagem com água ou filtração a fim de remover o subproduto ureia e evaporação do solvente. 0 produto pode ainda ser purificado por cristalizaçâo ou cromatograíia, se necessário.
Os compostos de fórmula (V) incluem compostos de /1 fórmula Cl) em que R e R' s!o alquilo C -C„ ou benzi Io. .1. 4
Os diésieres com a fórmula CM) podem airida ser feitos reagir para dar origem a derivados monoéstsr ou diácido com a 4 fórmula CI> em que um ou ambos de entre R e R slo H. As condições usadas vão depender da natureza precisa dos grupos R"’"' e RAU‘ presentes no composto com a formula (V) sendo possível uma série de variações. Assim, por exemplo, quando ambos RJ-' e R“'“‘ são benzi lo, a hidrogenação do produto irá proporcionar o diácido com 4 a fórmula (I) em qus R s R são ambos H. AIiernaíivamente se um de R''' ' e R*'"' for benzi lo, e o outro for alquilo, a hidrogersaçâo irá produzir um produto monoéster. Este pode então ser hidroli-sado, se desejado, de novo para dar origem ao produto diácido. Quando um de entre R' e RAW é t-butilo, o tratamento do composto com a fórmula CV) com ácido trifluoroacático proporciona o ácido correspondente. Se se utilizar qualquer outro grupo protector de ácido carboxílico para RAf ou RA'"h então terão de escolher-se claramente as condições mais adequadas para a sua remoção no passo finalj de modo a formar o éster ou diácido produto de fórmula Cl). Por exemplo, quando R“' ou R"w é trimeti Isi 1 i leti lo pode ser removido por meio de tratamento com fluoreto de tetra- ·::·· ' g > buti3 amónio. Quaisquer grupos de protecção presentes em R~ e R" devem ser também removidos e isto pode ser levado a cabo conco-mitantemente com a remoção dos grupos de protacção presentes em R e RA‘'"‘ ou como um passo separado utilizando procedimentos apropriados relativamente ao grupo de proiecçao particular '7 1 empregado. Deste modo, por exemplo quando R"'" contem um grupo amino protegido ou substituído (por exemplo um grupo benzilamino, dibenzi lamino, benziloxicarbonilamino ou t-butiloxicarboni1amino), os cosvipostos podem ser convertidos nas aminas livres por hidrogenacão ou hidrólise, conforme apropriado. (b) Num processo alternativo, compostos da fórmula (1) na qual R'" representa RiVCONR“- são preparados por meio de um processo que involve a reacção de uma amina da fórmulas
•A C 6·
R NH-Y CHCH„ R17o2c-
CONH-CH XNo/8 (VI) 1 N A 17 -j ç\ em que A, Y, RN RN Ft"J e R-lJ slo como prevismenie definidos com um ácido carboxilico ou cloreto de ácido das fórmulas? 1 ÍA 1 ϊ~Ί R~"CCNH ou R“"C0C1 em que R1'”' é como previamente definido, e em que quaisquer grupos reactivos ai presentes estão facultativamente protegidos, de modo a obter-se, por exemplo, um composto da fórmulas
R„10' I R COM
R 1
R CHCH.
CONH-CH r17o2c ro2r 18 (VII) em que RxU ê como previamente definido para RiC;' com quaisquer grupos reactivos ai presentes facultativamente protegidos? e,
subsequente-mente, a remoção de quaisquer grupos de protscção, se presentes, e a hidrólise do produto éster de modo a obterem-se os 4 compostos de fórmula (1) em que R e R representam H. A reaccão da amina de fórmula (VI) e e do ácido de fórmula R^’"'CO,»;H é conseguida utilizando técnicas de acoplamento de amidss convencionais como previamente descrito. No caso em que representa í R'"1 > ...,N, o cloreto de ácido pode ser preparado, em A%. primeiro lugar, por meio de reaccio da amina com fosgánio; a reacção subsequente com amina de fórmula (VI) dá origem a produtos Ui^eia. A remoção subsequente dos grupos de protecçao é conseguida utilizando procedimentos apropriados como previamente desc ri to.
As aminas de fórmula (VI > são preparadas seguindo o mesmo procedimento delineado no processo (a) antariormente referido, mas utiulizando um ácido da fórmula (111) em que RZ ·' representa uma amina protegida. Deste modo, numa variante deste processo, a reacçSo de acoplamento com o derivado amino-áeido é conseguida utilizando um composto de fórmula (111) em que R'“" representa dibsnzilamino ou di(alfa-metiIbenzi1 lamino. A bidro-genacão do produto acoplado de fórmula (V) dá origem è amina de fórmula (VI) em que R‘"’ representa H. c) Certos compostos de fórmula (I) são melhor prepa-rados por vias que involvam o acoplamento de um estádio precursor de modo a ofcter-se um derivado diéster do tipo fórmula (V), o qual é em seguiuda submetido a uma reacção de transformação química de modo a obter-se o grupo particular desejado R^.
Deste modo, por exemplo, o processo de acoplamento pode ?> ser levado a cabo utilizando um ácido de fórmula (111) em que H“ representa halo (por exemplo bromo). Este pode em seguida ser 17
feito reagir cor·'! uma amina de fórmula (R).....MH de modo a obterem— 2 ! f, ~ ~se compostos em que R representa ÍR~).-,N—, ou com uma az ida de •-I i - modo a obterem-se composi-os em que R’" representa N,..,.. A redução subsequente do grupo azida por meio de hidrogenação catalítica; quer sobre o produto protegido quer sobre o diácido desprotegido, o da origem à aisina correspondente de fórmula CI> em que R“" representa NH.-... 4i!
Noutra variação, é utilizado um ácido de fórmula (III) 2’ em que R " Y- representa 2-propeniIo. A reacção do produto acoplado de fórmula (V) com um alcanoKC, -C_ > ou um akoxí(C/-CJ-- 1 P 4 al canol ÍCb “C...), na presença de acetato mercúrico e iodeto de .1 k.:· potássio dá origem ao derivado 3-iodo-2-CaI coxi CC, -C._ > 3- ou i ‘Cj 2-iIaIcoxi (Ci -Cít lalcoxi í -Cg > 3-propi lo, a redução subsequente Cpor exemplo com hidreto de tributiisstanbo) dá origem ao composto correspondente de fórmula CV) em que Y representa propilo s ··*:» i R':" representa a 1 coxi CC., ~Cc > ou alcoxi (C^-Cj, laicoxi ) ligado na posição 2. Numa outra variante deste processo o intermediário de iodo pode ser feito reagir com um composto heterociclico Cpor exemplo imidazole) de modo a obter-se o composto de fórmula (V) O 7' C; 7 em que R""' é da fórmula R R"'CH, R' representa heterocicli.l-alqu.i-
IoCC,-C,) e R'"' representa al coxi CC, -C_ > . 1 4 1 ·::· uma
Os compostos da fórmula 11) em que Z está presente e representa SCO) ou SCOpodem naturalmente ser preparados por meio de oxidação dos derivados tio correspondentes em que Z representa S. A oxidação pode ser levada a cabo quer sobre o diéster protegido protegido de fórmula (V) quer sobre o produto diácido desprotegido. Os reagentes apropriados serão bem conhecidos para os especialistas nesta técnica mas, pgs exemplo, pode ser utilizado ácido meiacloroperoxibenzoico em excesso de modo a obterem~se as sulfonas cor respondentes CZ = SO.-,) ou quantidade equimo1ar de metaperiodaio de sódio de modo a obterem-se os sulfóxidos (Σ = SG).
Os reagentes apropriados e as condi coes para todas as transformações anteráormenie referidas serão bem conhecidos dos especialistas nesta técnica por meio de referência a livros de texto padrão e aos exemplos fornecidos aqui mais adiante. Outras variações e possifoi1 idades para a síntese conveniente da gama de substituinies R“ será também evidente para os peritos nesta técnica s as anteriormente referidas são representai!vas de algumas variações que são possíveis.
Os compostos da fórmula (I? em que (1) ou ambos de R e 4 R e um grupo ΐarmador ds éster bíolábil são preparados seguindo procedimentos semelhantes aos delineados antsriormente utilizando 4 o grupo éster apropriado para R ou R .
Do mesmo modo que a remoção ds qualquer grupo de proiecçSo que possa estar presente em R“ ; é possível uma série de reacções de iransformação química sobre os produtos finais mono-éster ou diácido como previamente descrito. Em cada caso o produto pode ser obtido sob a forma do ácido carboxllico livre ou pode ser neutralizado com uma base apropriada e isolado na forma de sal. Métodos de acoplamento e de proieccão apropriados para todos os passos anieriormente referidos e variações e processos alternativos serão bem conhecidos pelos especis!istas nesta técnica tendo como referência os livros ds texto padrão e os exemplos proporcionados aqui a seguir.
Os mono-ésteres de ácido glutãrico espiro-substituldos de partida de fórmula (III) podem ser preparados como descrito no 19 pedido de patente Europeia 274234·. Os esteres de amino-ác idos de fórmula dv) são geraimenis compostos conhecidos que estão ou comercialmenie disponíveis ou podem ser preparados por métodos padrão de acordo com precedentes da literatura.
Ta 1 como foi anieriormente mencionado, os compostos do invento são potentes inibidores das endopeptidases neutras ÍE.C.3.4.24.il>. Esta enzima está envolvida na decomposiçao de uma série de hormonas pepildicas s, em particular está envolvida na decomposição do facior nairiurético airial (ANF). Deste modo, ao evitar a degradação de ANF, por meio da endopeptidase E.C.3.4.24.1i, os compostos do invento podem potenciar os seus efeitos biológicos e os compostos são assim agentes diuréticos; natriuréticos e anii-hipertensivos com utilidade numa série de perturbac6es incluindo a hipertensão; insuficiência cardíaca· angina; insuficiência renal; síndroma pré-menstrual, edema cíclico, doença de Meniêrs, hiperaldosteronismo (primário e secundário) s hiparcalciúria. Para além disso, devido á sua capacidade para potenciar os efeitos de ANF os compostos têm utilidade no tratamento do glaucoma. Como corolário adicionai da sua capacidade para inibir a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11 os compostos do invento podem ter actividade noutras áreas terapêuticas incluindo, por exemplo, o tratamento da asma, inflamações, estados dolorosos, epilepsia, perturbações do foro afectivo, demência s estados confusionais geriátricos, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmenie diarreia e síndroma do intestino irritável), na modulação da secrecão ácida gástrica-e no tratamento da hiper-reninemia. A aciividade contra a endopeptidase E.C.3.4.24.I1 é avaliada usando um processo tendo como base o ensaio descrito por J. Ϊ. Safford, R. A. Skidgsl, E. 6. Erdos and L.. 8. Hersh, B1.ochem 1 stry , 1383, 32, 3265-3271 . 0 método envolve a determinação da concentração do composto requerida para reduzir em 50% a taxa de libertação do ácido hipúrico marcado com rádio a partir de hipuril-L-fenilalanil-L-arginina por meio de uma preparação de endopsptidsse neutra a partir do rim da ratazana.
Como previamenie mencionado, os compostos do invento são também inibidores da enzima conversora da angiotensina. Ma medida em que eles são úteis no tratamento de um aoutra variedade de estados para os quais os inibidores de ACE são conhecidos como sendo úteis inc?uindo ma limitação dos danos isquémicos relaii™ vamente ao miocárdio, a protecção do rim contra os danos da hiperfi1 tração, a prevenção ou anulação da hipertrofia ventricular esquerda, o melhoramento da memória, o controlo da função cognitiva, a demência, e a prevenção da reociusão que se segue à angioplastia coronária ou â cirurgia de derivação da artéria coronária. A sua actividade contra esta enzima é avaliada utilizando um procedimento modífic&do baseado no ensaio descrito por Rohrbach, ri.8., Anal. Biochem., 1378, 84, 272. 0 método envolve a determinação da concentração do composto que ê necessária para reduzir em 50% a extensão da libertação de ácido hipúrico radio-marcado a partir da hipuril-L-histidi1-L-leucina por meio da enzima conversora da angiotensina isolada a partir do rim de ratazana. A actividade inibidora é também medida i_n vivo a seguir à injeccão intravenosa a ratazanas anestesiadas utilizando os métodos descritos por I. L... Na to ff et al, Journal of Pharmacolo-gital Methods, 1381, 5, 305 e por 0. M. Sross et al., J. Phar-macol. Exp. Ther., 1981, 216, 552. έ determinada a dose de inibidor que é necessária para inibir a resposta vasoconsiritora produzida por injecção intravenosa de angiotensina I (hoius de 50 ng > em 50%.
A acixvidade dos compostos como agentes diuréticos é determinada medindo a sua capacidade para aumentar* a eliminação de urina e a excreção do ião sódio em ratinhos conscientes carregados com solução salina. Neste teste, ratinhos machos (Charles River CDí, 22--28 3) são ac1imatizados s submetidos a jejum em recipientes metálicos. Os ratinhos são injactados iniravenosamsnis peia veia caudal, sendo o composto do issie dissolvido num volume de solução salina equivalente a 2,5¾ do peso corporal. As amostras de urina são recolhidas de uma em uma hora durante duas horas em tubos prêviamente pesados e analisadas quanto á concentração electrolítica. 0 volume de urina e a concentração do ião sódio dos animais do teste são comparados com um grupo de controlo o qual apenas recebeu a solução salina. A actividsde anti-hipsrtensiva dos compostos é avaliada por meio da medida da queda da pressão sanguínea que se segue â administração oral ou intravenosa a ratazanas com falta de sal, providas de diurético, espontaneamente hipertensas, a cães com falta de sal, renalmente hipertensos, ou a ratazanas hipertensas com DOCfi/sal.
Para administração a seres humanos no tratamento curativo ou profilático da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal, as dosagens orais dos compostos variarão geralmente entre 3-1500 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg>. Assim para um doente adulto típico, comprimidos ou cápsulas individuais contêm de í a 500 mg do composto aciivo, num veiculo ou excipienis farmaceuticamente apropriado para administração única, ou em doses múltiplas, uma ou várias vezes por dia. As dosagens para administração intravenosa variarão tipicamente entre 1 e SOO mg por dosa simples conforme requerido. Na prática o médico determinará a dosagem real que será mais apropriada para um determinado indivíduo e ela variará
com s idade, peso e resposta desse indivíduo em particular. As dosagens anteriormenie indicadas constituem exemplos dos casos médios mas podem, evidentemente, existir casos em que seja necessário administrar doses mais ou menos elevadas, e esses casos situam-se no âmbito deste invento.
Para utilização humana, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas em geral serão administrados misturados com um veiculo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padrlío. Por exemplo, podem ser administrados oral-mente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como o amido ou a lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensdes contendo agentes aromatizantss ou corantes. Podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamenie. Para administração paren-tériica, são melhor usados sob a. forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotonica com o sangue.
Os compostos podem ser co-admini«trados com outros agentes conforme for benéfico para o controlo da pressão sanguínea ou para o tratamento de perturbações cardíacas ou da insuficiência renal. Deste modo os compostos podem ser co-admi-nistrados com digital is ou com outra droga estimulante cardíaca ou com um bloquedor alfa, um bioqueador beta, AIMF exógeno ou com um activador de canel de potássio ou outro agente diurético consoante for determinado pelo médico conforme apropriado para o tratamento do doente e situação de doença particulares.
Assim num outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula C!> ou CJ1), ou um seu sai farmacêuticamente aceitâvei ou um bioprecursor para esse fim, juntaments com um diiuents ou veículo farmaceuticamente aceitável. 0 invento também inclui um composto com a fórmula Cl) ou C JI. "> , ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um bioprecursor para esse fim, para utilizado em medicina, em particular no tratamento da hipertensão, insuficiência CB.rdis.cs. congestiva ou insuficiência renal num ser humano. A preparado dos compostos do presente invento e de intermediários utilizados na sua preparação é ilustrada através dos Exemplos que se seguem. A cromatografia de camada fina foi levada a cabo sobre placas de sílica utilizando os sistemas solventes que se seguem.: acetato de eti lo, hexano, 1 ; 1 Css 1); acetato de eti lo, hexano, 1.’3 Css 2); meti í-isobuii 1-ceiona, água., ácido acético, 2;1 ;í Css 3); éter ciietilico, hexano, 3Γ7 css 4)J acetato de eíiio Css 5); éter dieiilico Css 6); dicloro-metano , metanol, acido acético, 80;20;1 Css 7); éter dietílico, hexano, l;i Css 8); hexano, acetato de etiio, 4;l CSS 9); ou n-bute.no 1, ácido acético, água, 12;3;S Css 10). EXEMPLO 1 á£liÉ2JLil2zii&MÍggl£gidfrgnllr4i^
Um® moUjção de 3~< 1-carboxic ic iopenii 3. >propsnoato de t-foutilo (3,0 g, 12,38 mmol) em ielra-hidroíurano seco (10 ml) foi adicionada a uma solução agitada de di-isopropilamelo de li tio (26 mmoi) numa mistura de hexano (10,4 ml) s tetra-hidro-íurano (45 mi) a -70°C sob azoto. Depois de 1 hora foi adicionada uma solução de 2-iodo---Í~etoxietano (4,95 g, 24,8 mmol) em tetra-“hidrofurano seco (.3.0 mi), mantendo a temperatura -a ~70°C. Depois de uma hora a essa temperatura, a solução á deixada aquecer até á temperatura ambiente de um dia para o outro s deixada íícsít· durante um período de tempo adicional de dois dias. A mistura foi em seguida acidificada até pH 2 com ácido clorídrico 2N, e extráida com éter. 0 extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco (ngSO.,) e o solvente evaporado de modo a obter-se o ácido bruto o qual foi cromatografado sobre sílica. A eluição com proporções crescentes de acetato de etilo em hexano <í;4 até acetato de etilo puro) deu origem a um óleo (2,5 g, 55¾). Rf 0,15 (hexano, acetato de etilo, 4:1).
Encontrado; C, 65,10; H, 9,36.
Os compostos que se seguem foram preparados por meio de aiquilaçâo do éster de i-huiiio do ácido l-csrboxi-ciclop&nti1-propsnoico., utíJ izando o composto bromo ou iodo apropriado seguindo o procedimento do Exemplo 1.
Vjí", J Exem- r2-y- Forma Isolada T.L.C. Análise % (Teórica entre parêntesis) C Η N 2 óleo 64,43 8;82 1 0 \—OCH„— Rf 0.3 / (64.02 9,05) (ss 1) 3 ch30(gh2)40(gh2)2- óleo 64.24 9.90 Rf 0.45 (64.49 9.74) (ss 1) 4 CH30CH2CH=CHCH20(CH2)2- óleo 62.36 8.83 Rf 0.45 (62.62 8.95) (ss 1) (0^2 mole CH2C12) 5 Br(GH2)6- óleo Rf 0.5 - - (ss 2)
BOC = i-buioxicarbonilo Fr5 = dimeti l--t~foutl Isi 1 i Io FXEMPI .0 3
Ac Ido___1 -í2(RS)-t-buio-xi car boni 1 -íOrg^ldSiÉSOlJ-Zl^ -carfooxíIsco
Azeto de tctranístiIgusnidínio <0,7 9; fe mmoíl ioi adicionado sob a forma de uma solução em c loroí rõr.mxo í.IU ml.* a uma soluçáo tíe ácido l-CSCFfS.V-i-buioxicarbonil-iO-bromodsci.l,"!--ciclopentano-carboxí1ico <1,4 g, 3 mmol> em clorofórmio. Foram adicionados uns poucos cristais d© iodsto d© potássio © a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 2¾ dias. A mxstura
rea.cc ional arrefecida foi. em seguida diiuida com clorofórmio (20 ml> e lavada com água (2 x 20 mi), seca (MqSO,), filtrada e 4 ' evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel d© sílica utilizando um gradiente de acetato de eiilo © hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (0*63 g, 54%) . c, 53,84; H, 3,41; N, 3,22. requer C, 53,77; H, 3,43; N, 10,52¾
Encontrado; c21h37n3o4 R,f 0,9 (acetato de eiilo).
EXEMPLOtO é£Ms___klLíM2rk±yt£!XÍ£M&m^ ól cl opert tano“C a r box 1 - liça.
Una mistura de ácido 1-C2ÍR,8)“t™butoxicarbonil“4”pen“ teni1)ciclopentano-carboxl1ico <EP~A-0274234, Exemplo 44) (28,24 g, 0,1 mmol) e (O-pseudoefedvina foi rscristalizada três vezes a partir de hexano de modo a obter-se um sólido cristalino branco (18,3 g, 42¾) p.í. 105,5°C-107,5°C. 2F, ο.ς + 20,5°C + -70,7CC (c = 1,07, metanol). U Ofc«C« 0 sal anterior foi dissolvido em éter e lavado com ácido clorídrico IN s solução saturada de sal. A secagem ChgSO,) 4 e evaporação deu origem ao ácido R requerido sob a forma de um óleo (11,9 g). R, 0,7 (acetato de etilo, hexano, líl). Πίχΐρ* - 11,80C “35,50C (c - 1,03, metanol).
Éster, dg......fegpzjla.Jte____i car bon.1.1 -4-penteni 13- "Izxiclop^
Carbonato ds potássio anidro (13,5 s, 98 mmol.) foi adicionado numa porçSo a um® solução agitada e arrefecida com gelo de ácido l“fI2<RS)-i-butoxicarbonil“4"PsntsniI3-i-ciclopen·'-· iano-csrboxí1ico (:10,95 g, 38 mmol ) e brometo de benzi.lo (6,6 g, 38 mmol) em dimeiiiformamida seca (30 ml). Depois de 3 horas a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 mi) e água (100 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com porçãss adicionais de água (í x 20 ml), ácido clorídrico 111 (5 x 20 ml), salmoura (1 x Í0 ml), seca (MgSO,), e a solução filtrada s *'·!· evaporada de modo a produzir o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (14,14 g, 98%). Este óleo foi utilizado sem purificação adicional. 0,86 (acetato ds etilo, toiusno, i;4). EXEMPLO 12 És te r _de_kenzi i o do á c 1 do-1 - [2 (RS ) - ir feu toxica r bom 1 -4-oxobu i 11 3 -"L=2Í.£l2£:^
Tetróxido de ósmio (56 mg, 0,2 mmol) foi adicionado sob a forma ds uma solução a 2,5% p/v em i-butanoi (2,25 ml) a uma solução agitada de éster de benzi lo do ácido l-í:2(R8)-t-fouioxi-carboni1-4-penteni13-1~ciclopentano-carboxí1ico (8,25 g, 22 mmol) em ac&tonitrilo (60 ml) e água (10 ml) á temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a solução castanho-ecura foi tratada com metaperiodato de sódio (10 g, 47 mmol) numa porção. A agitação foi continuada durante 18 horas e em seguida o sólido suspenso foi filtrado e lavado com uo,a pequena porção de acetoni tr i lo. 0 filtrado foi evaporado s o resíduo escuro foi cromatografado 30 sobre gel de sílica aluindo cor* um gradiente de acetato de etilo s he.xano de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (3,77 g, 45%). 0,58 (éter dietílico, gasolina, lii). ÊXB&1J.3 Éster de benzi 1 o do á c 1 do- i - í2 (RS )-t-fcutoxi ca rbon i lr3r.c.ãL3^x.ie£ar·
Lico.
Foi adicionado, lentamente, permanganato de potássio (7,6 g, 48 mmol) sob a forma de uma solução em água (48 ml) a uma solução agitada de éster de benzi lo do ácido l-[2(RS)-t~butoxi-carhoni l-4~oxobuíd. 11-1-c ic lopeniano-carboxí 1 ico (51 g, 12 mmol) em t-butanol (70 ml) e di-hidrogenofosfato de sádio ÍM (20 ml). A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. 0 oxidante em excesso foi destruído pela adi cio de metabissulfito de sódio sólido <8 g>. A suspensão castanha foi filtrada, sendo a almofada de filtração lavada com acetato de etilo (50 ml). 0 filtrado foi separado em duas fases e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 ml). As soluções orgânicas combinadas foram secas (HgSO,), filtradas e evaporadas de modo a ofoter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (4,52 g, 36%). R0,7 (ss 5). êst^jr_de_J^yMIa_da MrigHUzlicfefaLto inomet·U)benmii- -but i 1 - (S) -tiros i na A uma solução arrefecida com gelo de ácido 4-t-butoxi-carboni3aminometiifcensoico (0,589 g, 2,74 mmol) em diclorometano seco (30 ml) foi adicionado l-hidroxifcensoiriazols (0,405' g, 31 3,02 mmol), l--eti l---3--(dimeti 3 aminopropi i >--carbodi"--imida (0,634 g. 3,67 mmol) e N~mstiImorfolina (0,360 g, 3,67 mmol) e a solução resultante foi agiiada a 0®C durante 30 minutos. 0 éster de terc-buii lo da N-C i -O-smíviopropi l~2(S>~t-butoxi carboni l')~í~ci~ clopentanocsrfooni13-0-t-butil-CSl-tirosina foi adicionado a esta solução a agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida & o óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (SO ml) e lavado com ácido clorídrico 2M (60 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 60 mi ) e salmoura saturada (50 ml), seco CHgSO.,) s a solução <W· filtrada e evaporada de modo a obter-se o produto bruto sob a forma de um óleo. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando dic lorometano/éter dieta. I ico como eluente deu origem ao composto em epígrafe (1,635 g, 73%) sob a forma de uma espuma branca. 0,62 (diciorometano, éter dieta. 3 ico, 1 í .1.) .
Encontrado: C, 67,62; H, 8,47; N, 5,26. C44H66N8°9 requer C, 67,76; H, 8,40; N, 5,33%.
Exam^-isbie
Os exemplos que se seguem foram preparados seguindo o procedimento do Exemplo 14, utilizando o derivado de ácido carboxilico apropriado de fórmula R'!'''CG..,H. < R10
0,C (S.
Exem plo No - *10 Forma Isolada Análise % (Teórica entre parêntesis) T.L.C. * C H N 15 espuma 69.21 8.70 5.65 <cV2ncyO- Rf 0.38 (69.55 8.68 5.93) (ss 3) 16 espuma 67.57 8.22 3.94 CH3SCH2-<^ V Rf 0.85 (67.25 8.08 4.02) (ss 5) 17 CH3S02NH espuma 58.52 8.00 5.39 - \ fS) CH-CH3SCH2CH2 Rf 0.83 (ss 5) (58.78 8.13 5.56) - 18 CH3OCH2CH2OCH2 espuma 64.70 8.89 3.69 \ C.H- / CH3OCH2CHOCH 0.29 (64.37 8.96 3.66) (ss 5) Ésfc^dg_ArfeyMlQ.....áa......Nrl.1 ““C4~e.ipxi.-~2"·(. trbutoxicarbpn11 )bujdl.lrci..rr c lfiEeoMOQ”CM;^nll.3~0~ffle tá 1.-(8)-¾ irosina 0 hi droc loreto de l-eti I-S-O-dift^eti laminopropi 1 )car..... hodí-imida (762 mg, 3,38 mmol) foi adieionado a uma mistura agitada arrefecida com gelo de ácido l~<2~-t"~fouioxicarboni l-~4™· -etoxibuti1 Iciclopentano-carboxilico do Exemplo í (626 mg, 1,93 mmol), éster de t~hutiio de O-metil--<8)“iirosina (SOO mg, 1,33 mmol), i-hidroxibenzoiriazole (263 mg, 1,39 mmol) s M~meti.l“ morfolins <0,44 ml, 3,38 mmol) em cloreto de meti leno seco (10 ml). Depois de repousar á temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi diluída com cloreto de meti leno, lavada com água, seca (HgSO.,) e evaporada sob pressão reduzida de modo a obter-ss um óleo. A cromatografi sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo C4;í) deu origem ao diéster puro (375 mg; 83¾) sob a forma de um óleo.
Encontrado! C, 67,54; H, 8,74; N, 2,1.3. C8JH49N07· 0:28 HP° rec?w®r C' 67,42,* H, 3,03; N, 2,53%. i.xi.gkoe,.20z.2a
Os exemplos que se seguem foram preparados como ante™· riormente descrito utilizando o ácido ciclopentano-carboxí1ito apropriado dos Exemplos 1-6 e 8-10 no passo de acoplamento junfcamente com a. amina apropriadei da fórmula (IV).
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σ\ CM 37 EXEMPLO.....30 ÉliêJíL-Jg-Jkdfaiyi^^ rboni.l >-S-iodo-4-(,2-me- to;: jeigxlpent j 3 }-X_-c i dopeniano-carfcon 113 --0--i-buii 1-(S >-li rosina 0 acetato mercúrico (882 mg, 2,08 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do diéster do Exemplo 28 (832 mg, 1,6 mmol) em 2-metoxietanol (4 ml). Depois de 20 horas à temperatora ambiente, foi adicionado hidróxido de sódio 2tf (3,6 ml) seguido por iodato da potássio (2,3 g, 17,S mmol) dissolvido em água <3 ml). A mistura foi diluída com água, extraída com éter distí-3 ico e o exiraeto lavado com áaus. A secagem sobre MgSOe evaporação deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em tetracloreto de carbono. Foi adicionado iodo (40S mg, 1,8 mmol) s a solução foi agitada durante seis horas. A mistura foi em seguida filtiada; evaporada sob pressão reduzida e o resíduo cromstogrs-fado sobre sílica, a eluição com uma mistura de éter dietílico e hexano (4;6) deu origem ao produto em epígrafe sob a forma de um óleo (820 mg, 51¾). 0,35 (éter dietílico, hexano, i!í). EXEMPLO.....3,1 ii&mte.....IzbuMlo......Φ,.....N~Ll::í2íi2.zl:z.fe^ 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Exemplo 25 utilizando o procedimento do Exemplo 30 anterior. 0 produto foi obtido sob a forma de um óleo ¢57¾ de rendimento). 0,28, (éter dietílico, hexano, 1!1).
Encontrado] C, 55,80; H, 6,39; N, 1,32. C.-,.-!Hc.,.,1N0,.. requer C, 55,23; H, 7,30: N, 1,35¾.
OO *ÍT*.?:\ O iKiHPLO.....32 ÉSÍtr_.oa______k±iÍLÍIo_jda_N-Q -C2(S)-C t-buioxi carbopll.) -4-(S-meiox1- etg^jJ.gMlLllÍJZÍrLO.ç.lQee^ c arbonill ~Q:~ kr.fayi i l-~ <S) - tiros i na D hidrato da iributi 1-estanho <0,5 ml, í , 86 mmol) foi adicionado a uma solução do composto iodo do Exemplo 30 <580 mg, 0;78 mmol) em tetra-hidrofurano seco <10 ml). Depois de aquecimento a 5S°C durante 16 horas, a solução foi diluída com éter dietílico, lavada com solução diluída de fluoreto de potássio <x 4) e em seguida com solução saturada de sal. A secagem írlgSO,) •£J. e evaporação sob pressão reduzida deu origem a um óleo o qual foi cromatografado sobre sílica. A eluicão com uma mistura de éter dietílico e hexano <1 ! 1> deu origem ao produto requerido sob a forma de um óleo (41.0 mg, 83%). Rf 0,32 (éter/hexano í;l). C, 68,00; H, 8,25; ti, 2,25. c, 68,21; H, 9,38; N, 2,21%
Encontradol C36HS9N08 rsqusr EXEMPLO 33 éster.......de,_.terc-buti lo........da N-Cl-{2(S)-<.terc-butoxicarboni 1. ).-4-12rms~ &2^ÍMQ2ÍÍÍEmfeÍllr±r£ÍJLÍj^^ i 1 - < S .) -1 i r 05 i na
Uma solução do composto iodo do Exemplo 31 <430 mg, 0,6 mmol) em acetato de etilo <30 mi) contendo trietilamina (67 mg, 0,66 mmol) foi hidrogenada sobre paládio a 10% sobre carvão vegetal á temperatura ambiente e à pressão de SO p.s.i. <3,45 bar). A mistura foi filtrada, o solvente evaporado e o resíduo cromatografado sobre gel de sílica de modo a obtei—se o composto em epígrafe sob a forma de um ôleo <300 mg, 35%) E, 0,2 <éter dietílico, hexano, 1;1>. OEHPLO.34 .Nzllrí 2(SW ^=^uio^aj^on|l>r5" Ω-lm dszo -lliJjlázia·^ 1*81:1)tangzçarbonillzQ~K®Ml~ÍP) ~· i 1 r os i - uM. a) Acetato mercúrico (737 mg, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução do d .1. és ter do Exemplo 25 (1,14 g, 2,21 mmol) em metanol seco <5 ml). Depois de agitação durante uma hora á temperatura ambiente, foi adicionado hidróxido de sódio 2N <5,5 mi) seguido por iodeio de potássio (1,83 g, 11,05 mmol) dissolvido em água (2,5 ml). Foi adicionada agua e a mistura foi extrai! da. com éter. 0 extracto orgânico foi lavado com água, seco (MgSCh) e evaporado de modo a obter-se um óleo, o qual foi dissolvido em tetracloreto de carbono. Foi adicionado iodo (558 mg, 2,2 mmol) e depois de agitação a 0°C sob azoto durante 1,5 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromaiografado sobre sílica, eJuindo com uma mistura de éter dietíiico e bexano (4;5) de modo a obter-se o éster de t-buii 1 o da N--E l-C2(S)--( t-butoxicarboni 1 )-5-iodo“4-metoxipent.i. 1 }~ “í'--ciclopenianocarbonil3-(3)-0-meiil“tirosina sob a forma de um óleo instável (1,27 g, 85%). R^ 0,37 (éter dietíiico, hexano, 1:1) o qual foi utilizado direciamenie no passo seguinte. fo) Uma solução do iodeto anterior <620 mg, 0,92 mmol) e imidazole (627 mg, 9,2 mmol) em acetonitrilo (12 ml) foi submetida a refluxo durante 24 horas. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu origem a uma goma, a qual foi cromato-grafada sobre sílica. A eiuição com um roisiura da etanol e 40 acetato de etilo < 1 ; 19 > deu origem ao produto em epígrafe sob a forma de uma goir<a. 0;4 (eianol, acetato de etilo, i;9>.
Encontrado; c, 66,05; H, 8,22; N, 6,80. C34H5!N3°7 requer c, 66,53; H, 3,37; N, 6,85¾
WmáLM ÉlM£_„ds__.....da__tbll ".Ifizjjjq rfoli 0ai^Zͱ^S3id£ãi^ar]iJL>P£^ M.IIzlzL£Í£laE:mÍdSI^^ 0 composto bromo do Exemplo 23 (1,2 g, 1,88 mmol) e morfoi ina (650 mg, 7,5 mmol> foram aquecidos a 50°C em dimeiil-formamida <15 ml) contendo iodeto de potássio (120 mg). Depois de 20 horas, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A lavagem com água, secagem (MgSCh) e evapora- 4 çSo deu origem a um óleo (1,2 g) o qual foi cromatografado sobre sílica. A eluiçSo gradiente partindo com bsxano, acetato de etilo (7:3) progredindo até acetato de etilo puro e fina3.mente com acetato de etilo, etanol Í35!5), deu origem ao composto requerido sob a forma de uma goma (1,0 g>. R^ 0,3 (hexsno, éter dietílico, 1:1).
Encontrado! C, 68,10; H, 9,50; N, 4,14. C37H60K207- °'E i α-ΕΧΟ.-,Ο.-,Η,.· requer C, 68,03; O r.‘» ·.-£ H, 9,37; N, 4,30¾
™ Λ *f Éster„.j3e—_jj^IlzglSlr^zbt^fcoxlfiML^ £fy±onÍlaj}IÍnolEmEÍi::^ na
Fosgánio (72 mg, 0,7 mmol) sob a forma de uma solução a 1.2,5% p/v em toiueno (0,6 mi ) foi adicionado numa porção a uma solução agitada e arrefecida de dietilamina (85 mg, 0,65 mmol) s N-meiil-moríolina (73 mg, 0,7 mmol) em cloreto de meti leno (10 ml). Depois de agitação a 0°C durante £ horas, foi feito borbulhar susvemsnhe azoto através da solução para remover o excesso de fosgénio. a esta solução á temperatura ambiente foi adicionada N-mstiImorfolina (73 mg, 0,7 mmol) e éster de i-buiiio de N-E Í-"(3"-aminopropi 1--2( 3 )---t"butoxi carboni 1 ) —í-c i c lopentanocar-- bonil3“0~t“butil“(S)~tirosi.na (360 mg, 0,65 mmol) sob a forma de uma solução em cloreto ds meti leno (3 mi). Depois de agitação á temperatura ambiente de um dia para o outro, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato d© etilo (ÍS ml).
Esta solução foi lavada com água (2x5 ml), acido clorídrico ,1.H (2 x 5 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (ibx 5 ml), salmoura (1 x 5 ml), seca (HgSO.,), filtrada e evaporada. 0 óleo 4 residual foi cromaiograíado sobre gel de sílica utilizando um gradiente de cloreto de meti leno e metanol saturado com amoníaco aquoso de modo a. obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (32 mg, 32%). R, 0,67 (acetato de etilo). EXEMPLO 37 ......da 2 ( RS ) - i~bu tox 1 c a r fao n i 1 -3-- € 4- c e to~.1. ~p i -
EeriMlc arMomEmPil.^ i ll-O-meM 1 S > -1. i - LSãinã. a) A 4-pipsridona foi acoplada ao éster de benzi lo do ê.c :i do Í-C2(RSí-i-buioxicarboni 1-3-carhoxipropi 1 l-í-c ic lopeniano--earboxílico (Exemplo 13) utilizando o procsdiento do Exemplo 14 de sYiOdo a cbisr-ss éster de benzi lo do ácido l-C2(RS)-t~butoxi— carbO)'íi l-3“(4-csto-l-piperidiIcarfooni 1 )propi 1 3-i-c iclopentano--carboxí1ico. b) 0 composto anterior foi dissolvido numa mistura tís eia.no, água (3íl) e hidrogenado á temperatura ambiente sob uma atmosfera de hoidrogénio (60 p.s.i., 4,1 bar) sobre paládio a 10¾ sobre carbono durante 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada, s o filtrado evaporado até á secura. 0 rssíduoi foi submetido a azeotropia com dic lorometano de modo a obter-se o ácido 3.-£2(RS>"-· -t-butoxi carboni i-3-(4-ceto--í--piper idi 1 carboni 1 )propi 1.1-í-c i c lo-pentano-carboxí 1 ico sob a forma de uma espuma. R,.r 0,21 (acetato de etilo).
Encontrado ,· c, 62,42; H, 8,02; N, 3,67. C34H50N2U8 Γ cr; L-í 0 C z 62,37; H, 8,13; N, 3,67%. c) 0 ácido anterior foi acoplado com o éster de i-butilo da O-meti l-(3)-iirosina seguindo o procedimento do Exemplo 13 de modo a obter-se o produto em epígrafe sob a forma de uma espuma, R, 0,71 (acetato de etilo). 43
EXEnPL0-3S Éster.......de... j^buMld... da......NHIJ·-(2<RS)- t-buioxi.carbonj 1.-·3-< 4-~hidroxi-l·- ?~l~ci.clopentBnQ~carbQ}iiX.3~0~met^i,l···· rL£.S2zjvlmsina
Foi adicionado ácido clorídrico íM a uma solução arrefecida com gelo de ésier de t-~fouiilo da hí-C l“<2<RS)~i~fouioxi~ carlooni l-3“"14~csto“l -piperidi Icarboni I Ipropi 1 )--1·-χ i c iopentanoc ar™ boní 13-G-msi.i }.·· (S)-iirosi na (400 mg, 0,6 mmol) em eianol (3 ml) e água <2 ml) para ajustar o pH da solução até entre 4 e 6. Foi adicionado mais eianol conforme necessário para manter a solução homogénea. A solução anterior foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio <45 mg, 07 mmol) numa porção. A mistura resultante foi deixada aquecer até á temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 eianol foi evaporado e o resíduo aquoso foi partilhado entre acetato de etiio <20 ml) e água <20 mi). A fase orgânica foi separada e lavada com água <í x 10 ml), ácido clorídrico 1M <2 x 10 mi), solucáo saturada de bicarbonato de sódio <1 x 10 ml), salmoura <1 x 10 ml), seca (ilgSO,) e filtrada. 0
A filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografacio sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de acetato de etiio e hexano de modo a obter-se o compoto em epígrafe sob a forma de uma goma <160 mg, 33%). R 0,23 <acetaio de etiio). 44 gXEnPL..O 39 ÉSiSIL-âe______knbyii lo... da.........jizllrlZCgS ^t-ibutoxic a rbonil“3r..ç 4-d i„me t i 1 ··· aBí.ino~l~PiP@rid.i Icarbonl l )propj1 )-l-clc lopentano-cj^^ tll-<S)"tirosina
Cianoboro-hidreio de sódio (60 mg; 03 mmol) foi adicionado numa porção a uma mistura agitada e arrefecida com gelo de éster' de l-buiilo da tí~ri-(2(R8)-t-butoxicarboni ,1-3-(4---· t e to-1-pi per idi Icarfooni 1 )propi 1 )-3.-c ic lopentanocarboni 1 3-0-me-til-(S>-tiresina (550 mg, 0,9 mmol) do Exemplo 37, acetato de sódio anidro (730 mg, 9 mmol) e hidrocioreto de dimetilamina (360 mg; 4,5 mmol) em metanol seco (íSBml). A mistura foi deixada aquecer até á temperatura ambiente. Depois de 24 horas, o sol™ vente foi evaporado e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (50 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água (1 x 10 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 15 ml), salmoura (1 x 10 ml), seca (MgSO,) e filtrada. 0 4 filtrado foi evaporado e o resíduo bruto foi cromatograíado sobre gel de sílica de modo a obter-se o produto em epígrafe sob a forma de uma goma (313 mg, 54%). R,.. 0,32 (ss 3). iximA-áo éster de......t~butilo da......N-a~C2.CS>“t-butoxicar.bon f.QniJvmgtri3.b®nzoi.lamino)propi 1 iclopentano-carboni 1l-Q-i-bu-ti.l~( Slrrtlrosina
Foi adicionado ácido Mstacloroperoxifosnsoico a 90% (0,29 g, 1,5 mmol), numa porção, a uma solução agitada e arreie-c i da com gelo de éster de t-fcutilo da N“CÍ-2(8>”t”fcutoxicarbonii-~3~·ί 4-msii I tiometi Ibenzoi J aminolpropi 1 )-Í-c ic lopentanocarboni 11--0-met.i l-(S)-ti rosina (Exemplo 16, 0,33 g, 0,5 mmol) em cloreto t
ds meti leno <10 ml)= A soluçSa foi deixada aquster até á tefítps-ratura ambiente de um dia para o outro, 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etxio <2® ml)» Esta soluçlo foi lavada solução saturada de bicarbonato de sódio <2 x 1® ml)? soluçSa aquosa a 1.®% de carbonato de sódio (1 x 10 ml)5 salmoura \1 x 1® ml), seca íngStL>=: filtrada s evsporadade modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca (0.,39 g, 100%) = R* 0,66 (acetato de etilo)»
Encontrados C, 63?2í= H, 7,4è? M = 3,,58 = C4ftHFiRN*?09S* H2° r^quer C5 63=13? B, 7,94? N, 3,é8%= t.-buti.ip ,da____N-ti-<2 < S)-t-butonicarboni 1 -3-(2(3)-metano- tagosul f. on il MMr ijm jJlQ pjai 1 ,)r.l rçic 1 opentano-. -carbon i 1 li -S-f-buti I - < S) -t i ros ina 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Exemplo 17 por meio de oxidaçSo com ácido metac1oroperoxiben- coico seguindo o procedimentodo Exemplo 4® s foi obtido sob a forma ds uma sspuraa= ® = ó3 (acetato de atilo)=
Encontrados C,, 5ό,09ρ H, 7,47ρ N = 5,58. ^ requer C, 50 = 39? Hs 7,8®? N, 5,33% = |ster_de thJLl~í2-(t-butoxicarboniI)-4-(4-hidroxime- tiljvsQOKiifayMlIiLlrçl^^^ I" < 5) --ti resina
Foi adicionado fluorato de tetrabutilaménio in (2,1ò ml) a 1®°C sob azoto a uma solução agitada do produto do
Exemplo 29 (800 mg, 1,08 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml).
Depois de rspoussr à temperatura ambiente durante 2*£, a mistura foi ds/uída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico O,SN seguido por água, seca CHgSO..) e o solvente foi evaporado 4 sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica, e3uindo com proporções crescentes de acetato de etiulo em hexano (desde 3;7 até 1; 1 > de modo a obter-se um óleo transparente (610 mg, 30%). Rs 0,4 Chexano, acetato de atilo, 1! 1 >. c, 63,47; H, 8,0í; N, 2,31 . c, 63,03; H, 8,21; N, 2,24%
Encontrado requer :.<b b 1 ·.:? exeueulasí xLçai&onllaMMieMlIÍMisMlbkM^ tilríSl-tlroslna
Foram adicionadas di-t-buii1iminodicarboxilato (333 mg, 1,S3 mmol) e tr .1. íeni 1 f osf ina (402 mg, 1,53 mmol) a .1.0°C sob azoto a uma solução agitada do produto do Exemplo 42 (640 mg, 1,023 mmol) em tetra-hidrofurano CS ml). 0 dieiiIdiazodicarboxi-lato (0,24 ml, 1,S3 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado lentamente, gota a gota, a a mistura foi agitada durante 20 horas á temperatura ambiente. A mistura foi em seguida evaporada até à secura, o resíduo foi pré-absorvido sobre sílica e cromatografado. A eluição com proporções crescentes de acetato de eiilo em bexano (desde 5;35 até 114) deu origem· ao produto requerido sob a forma de uma goma transparente (166 mg, 20¾) R, 0,55 íhexano, acetato de etilo, i!i>.
Foi adicionado ácido triíluoroacêtico CS ml) a uma solução arrefecida com gaio de éster de t-buiilo da N-n.-CSlCS^-” — t~buto.xi carboni .1 )“~4-C2--metoxisioxi )penti 1 }-c i c lopentanocarbo™ ni i j-G-t-buti i-'ÍS>'""tirosina Ca partir do Exemplo 32, 330 mg, 0,62 mmol > e anisole C33S mg, 3,2 mmol) em cloreto de meti leno seco CS mi). Depois de repousar a 0°C de um dia para o outro a solução foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e seca azeotropicamenie com tolueno. A goma residual foi dissolvida em éter e o produto foi extráido com hidróxido de sódio IN CIO ml). 0 exiracto básico foi em seguida acidificado com ácido clorídrico concentrado, saturado com sal e extraído com acetato de etilo. A lavagem coi salmoura, secagem CHgSCh) e evaporação deu origem a
um vidro. o qual foi esmagado para se obter um pô 1 ( 275 mg). 0,52 (ss 7). Encontrado * C, 6i,22; H, 7,521 N, 2,33. c24h35no8. 0, 1 ΟΗ,,ΟΟ,,Ο,,Η^ .?.L ·.„» requer . 0,25 H.?0 C, 61,20} H, 7,54; N, 2,32¾ EXEMPLOS 45-53
Os compostos que se seguem foram preparados a partir do correspondente derivado éster de t-butiio da 0-meiii~ ou O-t-bu-iil~tiresina, quando apropriado por meio de tratamento com ácido trif3uoroacético seguindo o procedimento do Exemplo 44. Os Exemplos 43, 50, 52 © 53 foram purificados por meio de cromato-gra.fia de permuta iônica utilizando resina Dowex AS SOW - X8 e eluindo com piridina aquosa a &%. Os Exempos Si e 52 são os i sómeros 28.
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Encontrado; C, 47,32j H, 5,86; N, 6,39. C2SH37N2°X1S2· 0,75 H?0 requer C, 47,71; H, 6; 17; N, 6,68% IXIMa££_55z63
Os compostos que se seguem foram preparados a partir dos correspondentes compostos protegidos com t-butilo por meio de tratamento com cloreto de hidrogénio seguindo o procedimento apresentado no Exemplo 54.
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Uma solução arrefecida com gelo do diésisr do Exemplo 28 (1,4 g> e snisol (3,0 g) em cloreto de meti leno seco (20 ml 1 foi saturada com gás cloreto de hidrogénio. Depois de 30 minutod a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois de mais 30 minutos o solvente foi evaporado. G resíduo foi cromato-- grafado utilizando gel de sílica e eluindo com diclorometano, metanol; ácido acético (95:5:0,51 de modo a ofoter-se o éster de etilo sob a forma de um óleo. Este produto foi dissolvido em etanol (2 ml) e dioxano (2 mi) s hidrolisado com hidróxido de sódio IN (6 mH. Depois de repousar á temperatura· ambiente durante 2 horas a maoir parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida ; foi adicionada água, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo. A lavagem com água, secagem (llgSO.,) e evaporação deu origem ao 4 composto em epígrafe sob a forma de um óleo. E.? 0,18 (ss 7? .
Encontrado: C, 60,45; H, 7,43; N, 3,36. C.-.,..;H,,._,NCu. Oj 25 H.-.O requer C, 60,58; H, 7,40; N, 3,07¾. X.. *2!» O a\. EXEMPLO 65 N-C .1-(2(PS)~Carbç?xl 1-íO-azidodec i l )~í~c ic lopentano-earfeom 13.-.(.8.)-. rÂirQs.i«ia. 0 composto em epígrafe foi preparado a parti?' do Exemplo £7 por meio de tratame?ito com cloreto de hidrogénio seguido por hidrólise alcalina seguindo o procedimento do Exemplo 64 anterior.! o produto foi. obtido sob a forma de uma goma. 0,73 (ss 3). EXEMPLO 65 i±dLl=i21jR82z£mifc!a>iiirl0zmii3^ê.^ ZÍÍL£si]2â. 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do derivado asido do Exemplo SS por meio de hidrogenacão, seguindo o procedimento do Exemplo 37 (parte b). 0 produto foi obtido sob a forma d® uma espuma. Rf 0,S3 (ss 3).
Encontrado! C, 64,10,* H, 8,49; ,M, 4,73. C.-tírH i . 0,S rUO requer C, 64,30; H, 8,Si; hi, S,7S«. ΕλΟ!Ε1·0..67. N"I.l;rC2(S)~CarbQxi,--3'--(4-"'metano--sul f ini lme.tilber^oilamljigiJpj^?pl.L3— zl.ILLÍJLÍ^E310Í^I?.PZ£^rb.oniXl~(^)"^.rQ^lllg- A uma solução arrefecida de metaperiodato de sódio (39,S mg, 0,18 mmol) em água (2 ml) foi adicionada a Ν~-Ε1·-·£2<8)~ ~csrboxi“-3~-(4“-meti 11 iorneii 1 benzoi iaminolpropi 1 l-í-c ic lopeniano·™ carbonil3-0-t”buti.l“(.S>“tirosi.na do Exemplo 56 (87 mg, 0,16 mmol) sob a forma ds uma solução em metanol (3 ml). Foi adicionado metanol, conforme necessário, para conseguir uma solução homogénea . A mistura reaccional foi deixada a agitar a 0eC de um dia para o outro. 0 metanol foi evaporado e o resíduo aquoso foi diluído com água (5 ml), saturado com cloreto de sódio sólido e extraído com acetato de etilo (6 x 5 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MqSO,), filtrados e evaporados de modo a 4 obter-~se o composto em epígrafe sob a forma d© um sólido branco ('71 mg, 80¾). 0;48 <ss 3).
Encontrado! c, 57,07; H, 6, .26; M , 4,54. .io ·.,·: A o 0,25 H._,0 requer C, 56,75; H, 6; 15; N, 4,63%
ExmPLo_.es lgjjMEazl.nl X..) 3-4~metoxipent| 1 }-l~ Z.£ÍiLiaEgnL^^ a) Foi seguido o procedimento do Exemplo 34 mas utilizando N-mstiIpipsrazina no passo íb> de modo a obter-se o éster de t-butiio da Μ™Π.-£2(S)-t-butoxicarboni 1)--5--íl-(4-meti 1-pipe>vazini 1 }~4-matoxipenii 1 J-í-c i c lopenianocarboni 13-0-t-buti Γ--(S>-tirosina sob a forma de uma goma. 0,19 (metanol, diclo-romets.no, ácido acético, 10130; !?.
Erscontrado l C, 67,01; H, 3,12; N, 6,42. 1'36Η53Ν3υ7 requer C, 66,35; H, 3,21; Nj 6,51% b ) A desproiseção do diéster antes· ior c om trif1uoroacético seguindo o procedimento do Exemplo 44, seguido por cromatograíia de permuta iónica deu origem ao diácido em epígrafe sob a forma de um pô branco. R.f 0,15 Css 3> .
Encontrado 1 C, 62,68; H, 8,37; N, 7,76. EBEEfiBaSfifi......ι áOiãa-3imtoiM^âz2rmtQxieigx|ja^ A uma solução de 2~íbrometi 1 )acrilaio de t-buiilo (2,0 g, 9,00 mmo 1) em 2“m© t ox i s ta no 1 (30 ml) á temperatura ambiente foi adicionado, numa porção, carbonato de potássio (2,6 9; 18 mmol) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi diluída com água destilada (100 ml) © extraída com diclorometano (100 mi). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalsents extraída com diclorometano (2 x 50 mi). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromaiografia sobre síJica aluindo com acetato de eti-1o/hexano de modo a obter-se o S-metoxietoxi-S-metoxietoximeti1--propionaio de t-fouiilo sob a forma de um óleo amarelo (1,947 g, 74%), E^. 0,33 (acetato de ©tilo/bexano l;i).
Encontrado' C, 57,67; H, 9,85. C,j requer C, 57,51; H, 9,55%. b> 0 3™metoxietoxi"-2-mstoxietoximeti 1-propionato de t-butilo (1,60 g, 5,47 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e arrefecido até 0°C. A solução foi saturada com cloreto de hidrogénio e agitada durante 3 horas a Q°C. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu origemao composto em epígrafe sob a forma de um óleo (1,292 g, 100%). requer
Encontrado; C10H20°6· -07 CH2C12 C, 49,90; H, 8,41. C, 49,93; H, 8,38%. PREPftRAkgO.......2
4=12ri^etQxii~meiQx^buiar>Q a> Uma solução d© 4-metobutanoI <3,64 g, 34,3 mmol) em ieira-hidrofurano saco <20 ml) foi adicionada, gota a gota, sob azoto, a uma suspensão agitada d© hidreto ds sódio <1, OS g, 34.3 mmol , dispersão a 80¾ em áleo)em tetra-hidroíurano seco <8 ml)mantendo a temperatura a 10°ϋ. A mistura resultante foi agitada & temperatura ambiente durante 1¾ horas, arrefecida até 10°C © foi adicionado 1,3,2-dioxatioIano-2,2-dióxido (4,77 g, 33;4 mmol1 em tetra-hidrofurano seco (30 ml). Depois de mais duas horas â temperatura ambiente, foi adicionada água (0,63 mi, 34.3 mmoi) seguida, cuidadosamente, com arrefecimento, por ácido suifúrico concentrado. Depois de uma agitação final de 1 hora, foi adicionado bicarbonato de sódio sólido (7 g) com água (10 ml). A mistura foi filtrada, evaporada até um pequeno volume sem aquecimento, a pressão reduzida, © o resíduo foi partilhado entre acetato de stilo e solução salina saturada. 0 extracto orgânico, após lavagem com salmoura, secagem (MgS0„> e evaporação Ά deu origem ao 2-<4-meioxibyioxi leianoi (4,54 g, 88¾). R^. 0,25 (hexano, acetato de atilo, .1:1).
Encontrado! C, 54,38; H, 10,55. C_H1 ...0...,. 0,25 Η,-,0 requer C, 55,06; H, 10,83¾. b) Foi adicionado cloreto ds 4~metiIbenzeno-sulfonilo (17,52 g, 31,30 mrnol) a uma solução agitada, arrefecida com gelo, do álcool da parte (a) (4,54 g, 30,63 mmol) e N-metiImorfolina Cio,44 ml, 94,36 mmol) em cloreto de meti leno seco <100 ml). Depois de repousar a 0°C durante 20 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com proporções crescentes de acetato de etilo em 60 60
hexano de modo a obter-se o 4-meti Ibenzeno-sul f onaio sob a forma de um óleo. c> Foi. adicionado iodsto de sódio (7,25 g, 48,35 mmol > a uma solução agitada do produto anterior (7,31 g, 24,17 mmol) em dimeti ie.cetam.ida (30 ml), e a mistura foi marítida a 60-65°C durante 20 horas. Após arrefecimento, foi adicionada água e o produto foi extraído com éter. 0 extracto orgânico foi lavado sucessivsmente com agua, solução diluída de tio-sulfato de sódio e água, seco CMgSO,} e evaporado de modo a obter-ss o /4. produto sob a forma de um óleo (5,85 g, 94%). 0,45 (hexano, acetato ds etilo, 1 I :f. >.
Encontrado; C, 32,23; H, 5,5Í. I0.? requer C, 32,56; H, 5,86%. £fíiÊâfíâ£I0..3. ÉMtmv.....de......t-butilo É?......âc ido^-CS-iodoetoxi >Piperidino-l-carbQ.xlli- L& 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do éster de t-butilo do ácido 4-hidroxipiridino-l-carboxí1ico seguindo o procedimento da Preparação 2 e foi obtido sob a forma de um óleo transparente. R.f 0,4 (hexano, acetato de etilo, 4.! 1 > .
Encontrado; c, 40,94; H, 6,20; N, 3,33. Cd requer C, 40,58; H, 6,24; N, 3,34% PREPARAÇÃO 4 1~<2~Iodoe toi)"4~meiox i-but-2-βηο a) Foi adiconado dimeiil-t-foutiisi.1iloxielanol (5,29 g, 30 sscl) ss í-eira-hidrofurano (20 mi), gota a gota, sob azoto, s lO-iS^C, a um suspensão agitada de hidrato de sódio (300 mg, 30 mmol, dispersão a 80% em óleo) em ieira-hidroíurano (80 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora foi adicionado, gota a gota, 3~bromo-4-meioxi~2“huieno (5,0 g; 300 mmol) em ieira-hidrofurano (20 ml), com arref sc imento por gelo. A mistura foi em seguida agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro, arrefecida em gelo e foi adicionado éter (100 ml), seguido, c ui dadosamen te, por água <100 ml). A fase orgânica foi lavada com água, seca (HgSO,, 4) e a evaporaç&o oeu origem ao produto bruto, o qual foi cromatografado sobre si li ca. A eluição com uma mistura de hexano e acetato de eiilo (3::!.) deu origem a um óleo volátil amarelo-pálido (4,6 g, 53%).
Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio 1M em tetra.....hidrofurano (33,7 mmol) a uma solução agitada, arrefecida com gelo, do produto anterior (4,39 g, 16,33 mmol) em ietra-hi-drofurano (25 ml>. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, foi adicionado éter e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,SN e água. As lavagens aquosas foram saturadas com sal e extraídas com acetato de etilo (3 x 3.00 ml). Os sxirac-tos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos ChgSO., 3 e a evaporação deu origem a um óleo amarelo 4 (30,8 g>. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de eiilo (i\í.) deu origem ao 2-(4-me~· toxi-2~butenoxileianoi sob a forma de um óleo (3,53 g, 85%). R, 0,34 (hexano, acetato de etilo, 313). \ ta) Ο produto anterior foi feito reagir com cloreto de 4- metíIbenzeno-sulfonilo, seguido por iode to de sódio, seguindo o procedimento da Preparação Kta) de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amareio-pá1 ido. RE 0.34 (hexsnc, acetato de atilo, l;l).
Encontrado; C, 32;47; H, 5,04. C..H..0...,7 requer C, 32;83: H, 5,12¾.
PfíEPARAfiÃO^S 4.r^lo„rometoxi.tet^rarhi„dropi.rano 0 4-hidroxitetra-hidropirano (8,0 g, 70,33 mmol) foi saturado com gás cloreto de hidrogénio a ô°C, foi adicionado 5- irioxano í3;24 g, 35,33 mmol) com agitação e foi introduzido cloreto de hidrogénio durante mais 4 horas. A sedução resultante foi em seguida diluída com uma mistura IO de éter s hexarso 0.50 ml), seca sobre MgSOe o solvente foi evaporado sob pressão 4 reduzida A destilação deu origem a um óleo transparente, p.e. 100-.1 10°C/10 torr 0.3,3 pa>, o qual foi utilizado direc tamenie. PREPARAÇÃO 6 .t-.cl2-Iodoe.toxi )-4-(diroeti 1-t-buti Isi 11 ioxi me til) benzem a > Alfa, 4-.bis(Pimeti 1-t-butilsi 1 i loxiOtolueno.
Imidazols (43,34 g, 0,724 mol) e cloreto ds dimstil-t™ -butilsililo (54,62 g, 0,362 mol) foram adicionados sucessiva-mente, sob azoto, a 1S°C a uma solução agitada de 4-hidroxime-tjIfenol OS g, 0,121 mol) de dimeti1formamida seca (55 ml). Após agitação á temperatura ambiente durante 24 horas, foi adicionada 63 água e a mistura foi. extraída, com éter. 0 extra-cio foi lavado com água, seco (MgSOd) e a evaporação deu origem a um óleo, o qual foi crornaiografado sobre gel de sílica. A eiuição com hexano s, em seguida.; com uma mistura de éter em hexano (.5:35) deu origerí; a um óleo transparente (36,35 g, 85%). b > 4ζ1Ρ1πιιΜΙτι1^
Foi adicionado fluoreto de tstrabuti1amónio ÍM em tetra-hidrofura.no (76,85 ml), gota a gota, a °C, a uma solução agitada do produto da parte (a) (27,1 g, 76,8 mmo.11 em tetra--· -hidrofurano seco (.1.00 mi). Depois de mais 30 minutos, foi adicionada uma solução de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com éter. 0 extracio foi lavado com água, seco (MgSO,) s 4 evaporado sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com proporções crescentes ds acetato de etiio em hexano deu origem ao produto requerido sob a forma de um óleo transparente (4,ÍS g, 23%). R, 0,4 (hexano, acetato de etiio, 4: i).
Encontrado; C, 64,26; H, 3,57. C,...Η.-,.-.Ο.-,θi . 0,25 H.-.0 requer C, 64,28; H, 3,34% . l·.:/ .,ii z z c > 1.f.62.fC,1 oroe toxi) -4-( d i me t i 1 - t-bu til si 1 I 1 .QK.i-w.e- 10JbSIlsIl.no
Foi adicionado hidreto de sódio (5Í5 mg, 17,6 mmol, dispersão a 80% em óleo), sob azoto, à temperatura ambiente, a uma solução agitada do feno! da parte (b) (4,03 g, 17,16 mmol) em dimeti 1 formamida seca (30 ml). A mistura foi aquecida a S0°C du~-rante 30 minutos, arrefecida e foi adicionado, numa porção, 2-(4--~meii 1 --benzeno-sui f oni loxi )--i-c loroetano (3,11 ml, 17,16 mmol). A mistura foi, em seguida, reaquecida até 60<JC durante 3 horas, arrefecida, diluída com água e extraída com éter. 0 extracto orgânico foi lavado com água, seco (MqSO,) e o solvente foi 4 evaporado sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel d© sílica, eluindo com uma mistura de acetato de stilo e hexano (1:9) deu origem ao composto requerido sob a forma de um sólido ceroso (2,48 g, 47%).
Encontrado; C, 59;64; H, 8,19. C, cH.-.j.CICUS requer C, 59,87; H, 8,37%. x -.· λ*’. d) l-(2-íodoetoxi )--4-(01 me ti 1-t-buli Isi l i ioximeii 1 )~ Μώεμώω.
Uma mistura de iodeto de sódio (2;44 g, 16,28 mmol) e do composto cloro da parte (c> (2,45 g, 8,14 mmol) foi submetida a refluxo em acetona durante 3,5 dias. 0 solvente foi separado por evaporação e o resíduo foi partilhado entre éter a água, seco (MgSO,) e evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromato-4 srafado sobre gel de sílica, eiuindo com uma mistura de éter s hexano (.1. ;4> de modo a obter-se um óleo transparente (2,71 g, 85%). R. 0,8 (acetato de etilo, hexano i;4). PRfPARAÇSQ 7 g.§lg.L.....dg.-i:~ày.tLig.....rii_j±:I,lzíâri»i.i^e£^^ - .t -c i c lopent-ano-carbontrby.til.- C S ?- t·i rosi na a) A uma solução arrefecida com gelo de ácido 1-(2--t-buti1oxi carboni1-3-dibenzilaminopropi1)-i-ciclopentano-car-fooxílico (12,7 g, 27 mmol) em diclorometano seco (100 ml) foi adicionado 1-hidroxi-benzotriazole (4,2 g, 31 mmol), e l-eiil-3-—ídimetilaminopropi1)~carfoodi~imida (7 g, 36 mmol) s a solução resultante foi agitada a. 0eC durante 30 minutos. A esta solução 65 foi. adicionado o éster de i-butilo da O-t-buii 11 i rosina <8,,4 g, 28;6 mmol) e tHmstiImorfolina (5,25 g, 52 mmol) s a solução foi. deixada a repousar de um dia para o outro á temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida s o óleo móvel resultante foi dissolvido em cloreto de meti leno e lavado com
água (2 x), ácido clorídrico 2M e solução saturada de bicarbonato de sódio (1 x), seco (Hg30„), e a solução filtrada e evaporada de modo a obter~-se o produto bruto sob a forma de uma goma. A recrista3ização a partir de n-hexano deu origem ao éster de i-buti lo da N-Γ .1-(2-t-feu ti loxicarboni 1-3-dibenzi laminopropi 1 •~ciciopentanocarbonii3"0--t--butil-í8)“tirosina sob a forma de um sólido (13 g, 69%); p.f. 82-87°C. Foi obtido um lote adicional do material por meio de evaporação doe líquidos sobrenadantes e posterior recristalização.
Encontrado: C, 74,12; H, 8;69; N, 3,87. C,cHc^O.- requer C, 74,34; H, 8,59; N, 3,85%. b) 0 éster de t-butilo da M-E l~-(2-i~buti loxicarboni I~ -•3-dibenzi laminopropi 1 )-l-c ic lopentanocarboni 13-0-t-fouii l-ÍSl-ii- ·· rosina f'a partir da parte ía>, 19 g) foi dissolvido numa mistura de etanollágua (8:1, 300 ml) e hidrogenado sob uma atmosfera de hidrogénio (60 p.s.i., 4,1 bar), á temperatura ambiente, sobre hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (2 g). Depois de 24 horas, a solução foi filtrada através de uma almofada de Solkafloc, e o filtrado foi evaporado de modo a originar um óleo, o qual cristalizou. Este foi triturado com hexano, arrefecido e filtrado de modo a obter-se o a forma de um sólido enaniiômero (6 s, 42%), puro do P.f. 122 composto :-127°c. em ep1gra f e sob Encontrado! c, 67,90; H, 9,33; N, 5,08. C31HS0N2°6 ,'SqUS' c, 68,09; H, 9,22; N, 5,12%.

Claims (1)

  1. Reivindicações IS. - Processo para a preparado de um composto tendo fórmula <I>; ? R“-y. co9r RO C (I) A completa um anel carbociclico de 5 ou S membros o qual pode ser saturado ou Kionc-insaturadoJ V é um grupo alquileno de desde 1 até 9 átomos de carbono, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada; R'“ é H ou aiquiloíC,--Ο,,) ; 4 Re R são cada um, independentemenie, H, aiquilofC^-C^), cicloalquiloíC^-C^l, benzilo, ou um grupo alternativo biolábíi formador de éster; R'~ ê hidroxi, aicoxi (C, -0,-), hidroxialcox.i(C.-,"C,->, alqulICC.,- X O *£. ’-· j. ~~C.~)~S(0) ·-, &lcoxiíC.,~C ,)alcoxi(C , alqui 1 (-C )- c :* n 4 1 & x 4 -SCO) -alcoxi , filcoxifC.-C.laiquemloxiCC.-.-C,.), N.-,,- n ... b 1 4 Z o <RS N, <R’“'),_tM--a 1 coxi CC-C..), CR*>..,N-a 1 queni 1 oxi <C..,-C>, J .ii .ri .1 fr *£ heierocicl i.1-2-, heieroc i c I i lalquit < C„ -C , >-Z-; aril-Z-, 4 ar i Jalqui ÍCC^-C^-Z-, em que,1 Z é 0; SCO) ou NCR5) e n RL‘ é H, aiquiloCC.-C.) ou ari lalqui loC Cx ~C ) ; 1 4 1 4 2 7 ;"i R é um grupo da fórmula R'R“CH- caso em que Y pode ser também uma 3igação directa e em que; é CR'"')...W“-alqui loí C, -C, alcoxi ( C~C , >aiqu i 1 , >ami- x 3. 4 .1 4 x 4 nomeiilo, het-eroc i c 1 i lalqui. lo(C,-C ,) , ou arilo, e R’“ é alcoxiCCj-C,-), alcoxi CC^-C λ )alcox3.3, hidroxi- alcoxx (€...-0.-) ou hidroxialqui io(C,-C,_ > ; x & .1. o 9 q R"" é um grupo da fórmula R~C0— em que; R"' é um grupo .t-p.tperj.dina ou í-piperazina, qualquer dos quais pode ser facultativamenie substituído por 01-1; -O, a 1 qui 1 o<:CJ -C, 3 j ou NCR0 3^; .1 4· *£ R.., é um grupo da fórmula R'!'uC0NR...- em que! £ t.* é corno previamente definido, e •i r*. 4 * -i -~í R*v é ('R'-') ..,u, alcoxiCC.-Cd)alquiloCC^-C,), R~J'R‘"^CH....., ou *·;, .í. & Λψ fenilo substituído em que o substiiuinte é CR"’»0N-aI-qu i 1C C i — C.,), alquilCC.-C^-SCO).- ou alqui 1<C, -C,)- *4· 4· ) í 4· -SCO) -alquiloCC.-C,),’ vi 1 4 é um grupo da fórmula; *
    er* que! R"’"' é H; balo, 4-OH, 4~al coxi (“Cp) ; 4-cicloalcoxi(C...“C-7l; 4-alqueni loxi ); 4“£ai coxi (C , -C._ Icarfooni loxi .1 = 4~Cc icloalcoxi (C.„“C™.)carboni loxi 11 , ou 3-alqui KC.-CJ·- -s- ~SCU MH~e 14 R e H, alqui lo( u., “C , ; akoxs. ΐυ,-ξ,; 1; ai canoi iof 0....-0.- > ou í q· 1 4 x q halo; ou R’"'’ é um grupo da fórmula: -CU 7
    em que os referidos grupos podem ser facuitativamente substituídos no anel benzsno condensado por alqui Io(C., -C ..) f .1. 4 a 1 c ox i (. C „ -C> j OH, ha 1 o ou CF.~.: Λ 4 .”ί cada R‘~' é H; alqui loiC-C,.> , ari lalqui lo(C,-C._) ou os dois «« fc> grupos R’“ são tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formarem um grupo pirrolidiniio, piperidino; morfolino» pipsraziniio ou N-alquiI(C„-C )-- j. ·» •-•pipsrazini lo; 69 R' ^ é alqui 1 (C,~-C , )--8(0} NH~ ou alcanoiICC,“C.lamino s .!. 4 π 1 ^j· RA“” é alqui 1 (C„ -C )~S(0) ~&1--.ui io(Cou moríolinometilo J. '·?· m *·* 1 3 1 ou R~ e R"’- sáio ambos moríolinometilo ou aicoxi (C,--C a )ai~- 1 4 cokíCC. -C. )alquilo<C4 -CJi 1 4 .1, 4 é 0; 1 ou 2; e do um seu sal farmacsuticamsnie aceitável; cara.ctarizado por se submeter um composto com a fórmula (V);
    1 o ·' ·’ em que A, Y e R" são como anterlorments definido, R"'" e R‘" são tal como foi definido para FR" s R"' com quaisquer grupos reaciivos neles existentes protegidos, se necessário, e R'!"' e são tal 4 como ros. det:í.n:fdo para R e R' excluindo H, ou são grupos protec-·-tores convencionais de ácido carboxilico; a uma hidrólise e/ou hidrogenacão e/ou outra reacçâo de despro- teccão a fim de remover qualquer grupo protector presente em R':" _ 1 / 1 i;;· e K , e ou para remover ambos de rt e R para rvoouzir o A correspondente ác:?.do dxcarooxi 1 i. co em que K e R ' são ambos H, ou para remover um de R’1' e para produzir o correspondente - 70 - 1
    4 produto mono-éster em que um de entre R e R é H e o outro é um grupo formador de éster bioiáfoil; e se formar facultativamente um sal farmaceut?camente aceitável do produto. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação l, carac-terizado por R'w ser t-butilo s R"’"’ ser t-butilo, s os referidos grupos serem removidos por meio de tratamento com ácido trifiuo-roacético anidro ou com cloreto de hidrogénio, para produzir o correspondente ácido dicsrboxí1ico com a fórmula (1), em que R e 4 R são ambos H. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicaçlo i, carac- terizado por R'w ser t-butilo e R ser alquilo(C,-C^.), e os referidos grupos serem removidos por meio de tratamento com ácido trifluoroacético anidro ou com cloreto tís hidrogénio, s&g(jido pov hidrólise com alcali aquoso, para produzir o correspondente ácido 4 dicarfcoxilico com s fórmula (I), em que R e R' são ambos H. 4i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por R” ser 4-hidroxibenzilo e o átomo de carbono ao qual esta ligado ser estereoquimica (S>, ou por R" ser 4-metoxifoen-z i 1 o . Sã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-· terizado por o substituinte R“Y ser a 1 c ox i í C, -C) a 1 qu:í. .1 o < C, -C ,') , X 'c* l 4 alcoxi í C„ --C, lalcoxi (C, -Cb)alqui lofCb -C>, Η..,Ν-a 1 qui lo<C -C,-.) ou ^ 4 ç.p .í 4 ..i 4 y R CObHCH..- em que R ‘é fsnilo substituído e os referidos subis tituintes são como previamenis definidona reivindicação í. Sê. - Processo de acordo com a reivindicação 1. carac-terizado por o composto da fórmula (I) produzido ser! /1 — N*~ JI 1 **',* *. *> * ™ C íH1, V1 bOX .1 *""·'!· K .£!*“ ίΥΐ ΐΕ: Τ.ΌΧ 1}~ t-OX X s Ρ0ΪΊ1* X 1 J i. C X C 1 O pcvFí Τ.-·£ίιΊΟ C -¾bO " m i. N“"n--(2(S>-carboxi"-4™eioxibutil )-Í™cicIopsntanocíxrboniI3-“(S)--ti' N“[ i™(2<R . S)-"-carboxi“íO^aminodec i I )““i“*ciciopentanoc;arbonii:?'“(S) j**' i“í X I**i C'- : s !i V*· K‘."Vi"4 "! 1 ! ·’-· ! >·! ί ··"· *£* 'í l’' s"tC! '! HíOC 9. Γ DOH X X- t x r o “j x na . í, ver&i rc j© 1991
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