PT97043A - Processo para a preparacao de derivados de lipopeptideo - Google Patents
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Description
0 presente invento está orientado para um composto que tem a fórmula de estrutura (A) seguinte;
Nesta fórmula e nas que se sucedem,
R representa um radical acilo, fosforilo ou sulfonilo que possui um grupo com carga em pH neutro,' R' representa um radical alquilo 0,.-0.-,.-,, alcenilo 0,--0.-,..,, a 1 c i n i 1 o 0-.-0.-,.-, ou a r i 1 o,' 5 23 U, V e W representam, independentemente, H ou 0H e são escolhidos de entre aqueles em que!
(1) U, V e W representam todos 0H <2> U e W representam H e V representa OH; (3> U e V representam H e W representa OH; e ¢4} u representa H e V e W representam 0H. 4
Os grupos alquilo, alcem lo e alcinilo podem ser quer de cadeia linear quer de cadeia ramificada. Quando alcenilo ou alcinilo, podem estar presentes de 1 até 3 grupos insaturados. São especialmente preferidos os grupos 0,,.., até C,_, tais como tridecilo, pentadecilo, 8,ii-heptadecadienilo, 7-pentadecenilo, 10-heptadecenilo, 8,1i-dimetiltridecilo e semelhantes.
Pela expressão "arilo" quer-se preferivelmente significar fenilo ou fenilo substituído. Os substituintes podem ser os g r upos alquilo, a1qu i1ox1, a1qu i11 i o ou a1qu i1am ino. 0 número de átomos de carbono do grupo alquilo situa-se entre 1 e 10. 0 grupo arilo substituído preferido pode ser representado por
,\ //—*Q em que y representa CH0, S, 0 ou NH e
jL Q representa alquilo C_ . O^Xv
Um membro preferido deste grupo é um radical no qual Y representa 0, e Q representa . o 1 / "Os radicais acilo, fosfono ou sulfo que possuem um grupo com carga em pH neutro" incluem aqueles que podem ser um anião de um ácido ou um catião de uma base amina e podem ser ainda definidos do modo que se segue;
Cl) P0.-AH em que A representa H, alquilo C -C_, fenilo ou •à 1 fo fenilo substituído em que o substituinte pode ser um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilamino, ou um seu sal de catião; •5 <2) SCLH, ou um seu sal de catião; 3 C3) COC f-U CO.-.H em que π é 1 até 6, ou um seu sal de n 2n 2 cativo; (4) CONAC H._, CO._,H em que A é definido do mesmo modo que n -i.n 2 em (1), n é 1 até 6, ou um seu sal de catião; (5) COOC H.~, CO._,H em que n é 1 até 6, ou um seu sal de > Π λΠ *£. catião; <6> CONACCHB)CO._,H em que A é definido do mesmo modo que A. em (1) e B é um resíduo de um aminoácido, ou um seu sal de catião; <7) COCHBNR^R.-, em que B é um resíduo de um aminoácido, R^ e R.-, representam independentemente H, alquilo C .,-0,-. e
1 O fenilo, ou um seu sal de catião; CONAC K. NR,R_, em que A é definido do mesmo modo que η 2Π 1 2
em Cl), R 1 e Rg» independentemente, são definidos do por
mesmo modo que em C7), n é 2 até 6, e os seus saii adição de ácido,’ C9) COOC^H^hRjRj, em que R^ e R._,, independentemente, são definidos do mesmo modo que em (7), n é 2 até 6, e os seus sais por adição de âcido; CIO) COOC H._ R. R._, em que R, e R , i ndependentemente, são
II Λ.Π 1 sé. X Z definidos do mesmo modo que em (7), n é 1 até 6, e os seus sais por adição de ácido; e
Cli) COX onde X representa um grupo separável. 0 19 ου um seu sal de 0 grupo preferido para R é -P(OH) Λ» cat-ião.
Por "sal de catião" nos anteriores (i) - (q) quer-se significar um sal de Li, K, Mg, Na, Ca ou de alquilC-amónio .
Por "sal por adição de ácido" quer-se significar um sal farmaceuticamente aceitável tal como hidrocloreto, hidrobrometo, maleato, citrato, tartarato, acetato, succinato e semelhantes.
Por "pH neutro" quei—se significar um pH entre 6 e 8.
Nas referências aos compostos que de aqui em diante se seguem, a designação "CA)" que se segue â palavra "Composto" referir-se-â a um composto de fórmula de estrutura CA) e as designacdes "1", "2", "3" e "4" indicarão o núcleo. Desta maneira, "Composto A-l" referir-se-á a um composto em que U, V e W são todos hidroxi; "Composto A-2" referir-se-á a um composto em que U e V representam H e V representa OH; "Composto A-3" referir-se-á a um composto em que U e V representam H e W representa OH; e "Composto A-4" referir-se-â a um composto em que U representa H e V e W representam OH. R' e R serão designados por nomes de radicais que seguem a designação do número.
Os compostos preferidos são aqueles em que Cl) U e W representam ambos OH e (2) U e W representam ambos H, e em que R1 representa 9,lí-dimeiiltridecilo CDMTD) e R representa fosfato (Phos) e que podem ser representados pelas fórmulas que se seguem, A~!a e A-2a, respectivamente; A-ia A-l-DMTD-Phos) e A-2a í= Α-2-DMTD-Phos >.
Os compostos podem ser identificados como A-iCDMTD-Phos) e <2) Composto A-2<DMTD-Phos). 1) Compost \
(ΗΟ) 2 PO
Os compostos do presente invento têm actividade anti— fúngica e aritiprotozoária. Como agentes antifúngicos, eles são úteis para o controlo não só de fungos filamentosos mas também de leveduras. De entre os fungos filamentosos que podem ser contro-lados encontram-se a espécies Aspergi 11us tais como Aspergillus f1avus e Aspergi 1lus fumigatus, as espécies Meurospora, as espécies Fusa ri. um, as espécies Alternaria e Cochl iobolus mirabeanus e semelhantes. Eles são também úteis para o tratamento de infecçôes micóticas, especialmente os causados por organismos Candida tais como albicans, £. parapsilosls e semelhantes. Como agentes antiprotozoários eles podem ser úteis para o controlo de organismos que causam amebiase tais como Entamoeba histolvilca, ou malária tais como espécies Flasmodium, ou outros organismos tais como as espécies Trypanosoma, as espécies Toxaplasma, Cryptosporidia e semelhantes. Eles são especialmente úteis para a prevenção e ou tratamento de infecções de Pneumocystis carinii âs quais os pacientes compromrtidos imunes são especialmente susceptíveie.
Os compostos do presente invento, que são geralmente sólidos brancos ou ligeiramente coloridos, são derivados de 1ipopeptideos antibióticos. Ao contrário dos compostos progenitores, os presentes compostos têm boas propriedades de solubilidade em égua e meios aquosos. Esta propriedade torna os compostos do presente invento mais úteis como agentes terapêuticos do que o composto progenitor em muitas aplicações. Por conseguinte, eles são adaptáveis para serem utilizados mais prontamente em composições injectáveis. Além disso, os compostos podem ter um tempo de acção prolongado.
Os compostos do presente invento podem ser preparados a partir de um lipopeptideo que tem a fórmula de estrutura CZ) por acilação no hidroxilo fenôlico e formação de uma ligação éster. 10
Os lipopeptídeos que têm a fórmula de estrutura <Z) sSo de ocorrência natural ou sSo lipopeptídeos semi-sintéticos obtidos conforme a seguir se descreve. 0 resultado global pode ser representado pela seguinte equação» 10
RX -> (A)
HO (Z)
Os núcleos individuais para o lipopeptídeo podem ser vistos nas fórmulas material seguintes; de partida
OH <1) U, V e W representam todos
ii J
HO (Z-1)
¢2) U e U representam H e V representa OH OH
HO
CZ-2) (3) U e V representam H e y representa OH
HO (Z-3) C4)
U representa H e V e W representam OH OH
C 2-4}
Uma vez que o grupo acilo deve ter um grupo ionizável após a completação da acilação, o grupo ionizável é preferivelmente protegido durante a acilação e o grupo de prorecção é removido depois da completação da acilação. Além disso, se U representa hidroxilo, e.g., fórmula Ζ-Ϊ, pode também ser protegido durante a acilação. Por conseguinte, a preparação dos produtos desejados do presente invento pode requerer pelo menos uma protecç&o/desprotecçSo.
Quando U na fórmula de estrutura <. £> representa hidro génio, como nas fórmulas 2~2, directamente acilado. Quando representa hidroxilo, como no eterificacão do composto para seguinte equação! Z-3 ou Σ-4, o composto pode ser U na fórmula de estrutura (2) núcleo 2-1, o primeiro passo é a formar um éter, de acordo com a 14
15 ΒΟΗ é, c οη ven i en temen te, álcool benzi 1 ico, embora outros álcoois que formam éter e protamente separáveis possam ser empregues, tais como âcool p-metoxibenziiico e 2,2,2-tricloroeta-nol.
A formação do éter pode ser levada a cabo por adição de álcool benzi 1ico e ácido p-toluenossulfónico a uma solução ou dispersão do lipopeptideo num solvente e agitação â temperatura ambiente durante cerca de 16 a 26 horas. Os voláteis são em seguida removidos in vácuo e o produto éter intermediário é obtido como resíduo. Este último pode ser purificado por croma-tografia líquida de alta eficiência (HPLC) preparativa. 0 álcool benzi!ico resultante pode ser empregue na acilação.
0 éter benzi 1ico de um lipopeptideo Σ-1 ou de um 1ipopeptídeo Ξ-2, Z-3 ou Ξ-4 é em seguida acilado. A acilação pode ser levada a cabo em primeiro lugar com a adição, gota a gota com agitação â temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de hexano 1 M de hexametildissilazida de litio CAldrich) a uma solução de piridina de um lipopeptideo apropriado ou de éter benzi 1ico de um 1ipoptedideo e a mistura resultante é agitada durante .10 a 15 minutos. Em segida, é adicionada rapidamente uma solução de RX e a mistura resultante é agitada durante 15 a 60 minutos para se obter o éster R do lipopeptideo ou do éter benzi 1ico do 1ipopeptídeo. Os voláteis são em seguida removidos in vacuo até se obter o éster cru como resíduo. Este último é em seguida purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) preparativa utilizando como agente de eluição. As fracçôes eluentes que têm o o tempo de retenção desejado são liofilizadas para se obter o éster i n te r med i ê. r i o dese j ado. 0 RX pode ser qualquer dos compostos que sejam abrangidos pela fórmula, utilizando as definições acima mencionadas para R e para X.
Os derivados preferidos dos 1ipopeptídeos são ésteres de fosfato. Quando o éster é um éster de fosfato, o intermediário de esterifj. cação preferido é um éster de dibenzilfosfato. U éster de dibenzi 1 fosfato pode ser preparado pela adição de uma solução de tetrabenzilpirofosfato em piridina a uma mistura agitada de lipopeptideo ou éter benzi lico de lipopeptideo e hexametildissilazida de lítio para se obter o éster de dibenzi.1-fosfato do lipopeptideo. 0 ácido ou o sal de ácido do éster pode ser obtido por hidrogenólise de baixa pressão do éster de dibenzilfosfato do lipopeptideo ou éter benzi lico do lipopeptideo. Durante a hidrogenólise não só o benzi lo do éster de fosfato mas também o benzi lo cio éter benzi lico são separados para se obter um éster de f os f a to do 1i popep t i deo.
Se se desejar obter o último éster na forma de sal solúvel em água, a hidrogenólise pode ser levada a cabo sob condições suavemente alcalinas e o produto desejado é recuperado na forma do seu sal. 0 ácido livre pode ser obtido por acidifi-cação controlada. na
Num método preferido de realização da hidrogenólise, uma solução de dibenziIfosfato em etanol aquoso ê hidrogenada a 1 atmosfera sobre catalisador de Pd-C durante .1.0 a 20 horas depois do que o benzi lo dos grupos de éster de fosfato são removidos para se obter o Composto Cl) na forma de um ácido. Se o lipeptí-deo de partida for éter benzilico, o benzi lo do éster é também removido. Quando se desejar obter o último produto éster 17 forma de um sal do ácido, o meio de hidrogenólise pode ser tornado suavemente alcalino com bicarbonato de metal alcalino e o sal é recuperado directament-e. Alternativamente, o ácido livre pode ser recuperado na hidrogenólise e subsequentemente converti— do para o sal, por meio de métodos bem conhecidos pelos peritos na técnica.
Quando R é um éster de ácido sul fónico ou um éster de ácido carboxílico, a reatção pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante à que foi descrita para o éster de ácido fosfórico. R pode ser também um radical no qual o grupo carregado num pH neutro é um grupo amónio formado preferivelment-e a partir de um grupo amino de um aminoácido que tenha sido esteri-fiçado no hidroxilo fenólico. )
Em certos casos, o R preferido pode ser um éster de sulfato, conforme se encontra descrito na especificação C2>. Nestes casos, o éster de sulfato pode ser preparado directamente pelo tratamento de uma solução do 1ipopeptideo ou éter benzilico de 1ipopeptideo em piridina com complexo de óxido de enxofre piridina para se produzir o éster de sulfato de piridínio. Se for desejado o ácido livre, ele pode ser obtido por acidificação com um ácido forte, tal como ácido clorídrico, seguido por purificação utilizando uma coluna de HPLC de inversão de fases "Zorbax" C8 como fase estacionária. Se for empregue o éter benzilico de 1ipopeptideo, o éter benzilico pode ser removido por hidrogenólise, conforme anteriormente se descreveu.
Quando RX é um derivado de ácido carboxílico os reagentes preferidos para a acilação são os cloretos e anidridoe de ácido carboxílico. 0 grupo carregado incipiente, se se pretende um sal de ácido carboxílico, pode, preferivelmente, ser protegido durante a reacção de acilação como um éster benzilico ou outros 18 ésteres facilmente removíveis, tais como ésteres de 2,2,2-triclo— roet-ilo ou ésteres de alilo. Se se pretende que o grupo carregado incipiente seja de uma espécie de amónio, a amina é convenien— temente protegida durante o processo de acilação como o seu derivado de benziloxicarbonilo. Outros grupos de protecção para o grupo amónio podem incluir t-butoxicarbonilo ou 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo ou outros grupos de protecção bem conhecidos pelos peritos na técnica. Desta maneira, numa esterificação preferida, o lipopeptídeo ou éter benzi lico de lipopeptídeo em piridina, que contém 4-dimetilaminopiridina como catalisador, é tratado com o anidrido simétrico do ácido carboxí1ico, para se produzir o éster carboxílico. A desprotecção, preferivelmente por hidrogenôlise do éster benzi 1ico se o grupo carregado deve ser um ácido, ou por hidrogeriôlise do grupo benzi loxicarboni lo se o grupo carregado deve ser uma amina, liberta em seguida o ácido carboxíIco ou a amina, respectivamente. 8e o grupo carregado deve ser um ácido, então a hidrogenôlise pode ser levada a cabo sob condicSes suavemente alcalinas, para se obter directamente o sal solúvel em água. Inversamente, se o grupo carregado deve ser uma base de amina, a hidrogenôlise pode ser levada a cabo sob condições suavemente acídicas, para se obter directamente o sal de amónio solúvel em água.
Em certos casos, tais como nas espec ificações <41, <61 e <81 anteriores, a ligação éster forma uma porção de um carbama-to. Nos casos em que <A> representa hidrogénio, conforme se encontra definido na especificação <1) anterior, o reagente preferido para a acilação é o isocianato. 0 grupo carregado incipiente, se deve ser um sal de ácido carboxílico, pode preferivelmente ser protegido durante a reacção de acilação como um éster benzi 1ico, ou como outros ésteres facilmente removidos, 19
tais como ésteres de 2,2,2-t-ricloroetilo e ésteres de alilo. Se o grupo carregado incipiente deve ser de uma espécie de amónio, a amina é convenientemente protegida durante o processo de acilação como o seu derivado de benziloxicarbonilo. Outros grupos de prot-ecção para o grupo amónio podem incluir t ~butoxicarboni1o ou 2,2,2-tricloroetoxicarboni.l.o ou outros grupos de prot-ecção bem conhecidos pelos peritos na técnica. Desta maneira, numa esteri-ficação preferida, o 1 ipopept-ideo ou éter benzílico de lipopepti-deo em piridina que contém 4~dimetilaminopiridina como catalisador é tratado com o isocianato para se produzir o carbamato. A desprotecçSo pode em seguida prosseguir num caso preferido por hidrogenólise, conforme se descreveu anteriormente, para se libertar o grupo carregado. Nos casos em que (A) é diferente de hidrogénio, conforme se encontra definido na especificação C .1) anterior, deve ser utilizado um processo diferente. Nestes casos, uma solução do lipopept-ideo ou éter benzílico de lipopeptídeo em piridina que contém 4-dimetilaminopiridina como catalisador é tratada com p-nitrofenilcloroformato e, nesta via, é preparado o p-nitrofenilcarbonato misto. Num passo separado, o p~nit-rofeni 1 carbonato é convertido para o desejado carbamato. 0 tratamento do p-nitrofenilcarbonato em dimetiIformamida com uma amina secundária produz o carbamato protegido. A desprotecção pode em seguida prosseguir num caso preferido por hidrogenólise, conforme anteriormente se descreveu, até se revelar o grupo carregado e se produzirem os compostos descritos nas especificações anteriores C4), C6> e C8), or.de CA) é diferente de hidrogénio .
Quando são desejados compostos tais como os descritos nas especificações anteriores CS) e C3), a ligação éster forma uma porção de um carbamato. Nestes casos, os reagentes preferidos para a acilação são os cloroformatos. Se o grupo carregado
> incipiente, se deve ser um sal de ácido carboxílico, pode preferivelmente ser protegido durante a reacção de acilação como um éster benzilico, ou como outros ésteres facilmente removidos, tais como ésteres de 2,2,2-tr.icloroetilo e ésteres de alilo. Se o grupo carregado incipiente deve ser de uma espécie de amónio, a amina é convenientemente protegida durante o processo de acilação como o seu derivado de benziloxicarbonilo. Outros grupos de protecçSo para o grupo amónio podem incluir t-butoxicarbonilo ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, ou outros grupos de protecçSo bem conhecidos pelos peritos na técnica. Desta maneira, numa esteri-ficação preferida, o lipopeptídeo ou éter benzilico de lipopeptí-deo em piridina, que contém 4-dimetilaminopiridina como catalisador, é tratado com o cloroformato para se produzir o carbamato. A desprotecção pode em seguida prosseguir num caso preferido por hidrogenôlise, conforme se descreveu anteriormente para se libertar o grupo carregado.
Os compostos do presente inyento são úteis para a inibição ou alívio de infecçóes de Pneumocystis carinii. Nesta utilização, é administrado o Composto (1) ou uma composição que contém o Composto Cl) numa quantidade terapeuticamente eficaz ou inibidora aos indivíduos infectados ou susceptiveis de serem infectados com Pneumocystis carinii. A eficácia dos compostos do presente invento para propósitos terapêuticos ou anti-infecciosos pode ser demonstrada em estudos sobre ratazanas imunossuprimidas.
Num estudo representativo, foi determinada a eficácia do Composto A~la. Ratazanas Sprague-Dawley (que pesam aproxima-damente 2S0 grama) foram imunossuprimidas com dexasona em água de beber C2,0 mg/L) e mantidas com uma dieta reduzida em proteínas durante cinco semanas, para se induzir o desenvolvimento da 21 pneumonia pneumocystis a partir de uma infecção latente. Antes do tratamento com a droga, foram sacrificadas duas ratazanas para se confirmar a presença da pneumonia por Pneumocystis carinii (PCF'>; verificou~se que ambas as ratazanas tinham infecções. Seis ratazanas (que pesavam aproximadamente 150 gramas) foram inject-adas duas vezes por dia durante quatro dias intravenosamente (I.V.) via veia da cauda com o Composto A-la em 0,25 mL de veículo (água destilada). Foi também levado a cabo um controlo do veículo. Todos os animais continuaram a receber dexasona em água para beber e uma dieta reduzida em proteínas durante o período de tratamento.
Quando se completou o tratamento, foram sacrificados todos os animais, os seus pulmões foram removidos e processados e foi determinada a extensão da doença por análise microscópica de lâminas manchadas. 0 resultado deste estudo mostrou que o Composto A-la era eficaz na eliminação dos quistos £. carinii em quatro dias com uma ED0rt de aproximadamente 0,6 mg/kg.
Numa experiência semelhante, com a excepção de que as ratazanas foram injectadas intraperitonealmente CI.P.) duas vezes por dia durante quatro dias, os animais foram sacrificados, os pulmões foram removidos e processados e a extensão da doença foi determinada por análise microscópica de lâminas manchadas. Os resultados mostraram que o Composto A-2a era eficaz na eliminação dos quistos E. carinii em quatro dias com uma ED,.^ de aproximadamente 0,6 mg/kg.
Os compostos do presente invento são activos contra muitos fungos e, particularmente, contra as espécies Candida. As propriedades antifúngicas podem ser ilustradas com determinações da concentração fungicida mínima (MFC) contra certos organismos Oandida num ensaio de diluição num meio de cultura micro levado a cabo num meio Yeast- Nitrogen Base CDifco) com dextrose a l % (YNBD). Na realização deste ensaio, os Compostos A-la e A-2a foram solubi1izados em dimetilsulfôxido (DM-SO) a 10 % e diluídos até 2560 jug/roL. Os Compostos foram em seguida diluídos até 256 jjg/mL em YNBD. Foi atribuído 0,1-5 mL. da solução para a linha de topo de uma placa de 36 cavidades (contendo cada célula 0,15 mL. de YNDB), resultando numa concentração de droga de .128 jug/mL. Foram em seguida feitas diluições duplas a partir da linha de t-opo para se obterem concentrações finais da droga que se situaram numa gama desde 128 até 0,06 ,ug/mL.
As culturas de levedura, mantidas em dextrose ágar Safoouraud foram transferidas para meio de cultura YM (Difco) e incubadas durante a noite a 35 °C com agitação (250 rpm). Apôs a incubação, cada cultura foi diluída em água estéril para se obter β uma concentração final de 1-5 x 10 unidades que formam colónias <CFU)/mL.
Foram inoculadas microlâminas de 36 cavidades utilizando um MIC-2Ô00 (Dynatech) que liberta 1,5 jjL por cavidade, produzindo uma inoculação final por cavidade de 1,5-7,5 x IO'"’ células. As microlâminas foram incubadas a 35 °C durante 24 horas. As concentrações de inibição mínimas (MICs) foram registadas como as concentrações mais baixas de droga que mostram não haver crescimento visível.
Após o registo da MIC, as lâminas foram sacudidas para ressuspender as células. Depois disso, foram transferidas amostras de 1,5 juL das cavidades na microlâmina de 36 cavidades para um tabuleiro de cavidade única que continha ágar de dextrose Safoouraud. Os tabuleiros inoculados foram incubados durante 24 horas a 28 °C e, em seguida, verificados. A MFC é definida como a mais baixa concentracão da droga que não mostra crescimento ou
mostra menos do que 4 colónias por mancha. Os resultados ver-se no seguinte quadro. podem )
Concentração Fungicida Mínima
Fungos ( jjg/mL >
Estirpe N£ A-la A~2a 1 C. albicans MY 1055 o 1 MY 1208 4 O 4m MY 1028 4 O «£n J C. tropical is MY 1012 1 0,5 C. parapsilosis MY 1010 32 16
As propriedades pendentes são mais eficazmente utilizadas quando o composto é formulado em composições farmacêuticas novas com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais.
As novas composições contêm pelo menos uma quantidade terapêutica antifúngica ou antipneumocística do composto activo. Gera3.mente, a composição contém pelo menos 1 %, numa base ponderai, do Composto A ou de um dos componentes. As composições de concentrado adequadas para diluições antes da utilização podem conter 30 % ou mais, numa base ponderai. As composições incluem as composições adequadas para administração rectal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa?, Pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal ou insuflação. As composições podem ser pré-embaladas misturando intimamente o Composto A com os componentes adequados para o meio desejado. 25
Quando o composto se destina a utilização antifúngica, pode ser usado qualquer método de administração. Para o tratamento de infecção micótica é frequentemente preferida a administração oral.
Quando se emprega a administração oral, e.la pode ser feita com uma composição liquida ou com uma composição sólida. Para as preparações líquidas, o agente terapêutico é formulado com agentes de suporte líquidos, tais como água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes; e para as preparações sólidas, tais como cápsulas e comprimidos, o agente terapêutico é formulado com agentes de suporte sólidos, tais como amidos, açúcar, caulino, etiIcelulose, carbonato de cálcio e de sódio, fosfato de cálcio, caulino, talco, lactose, geralmente com um lubrificante, tal como estearato de cálcio, conjuntamente com agentes ligantes, agentes cie desintegração e semelhantes. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa. é especialmente vantajoso formular as composições em formas de dosagem unitárias (como a seguir se define) para facilidade de admnistração e uniformidade de dosagem. A composição em forma de dosagem unitária constitui um aspecto do presente :í n vento. 0 Composto A pode também ser formulado em composições terapêuticas para injecção intravenosa ou intraperitoneal e pode ser apresentado forma de dosagem unitária em ampolas ou em recipientes multi-dose, se necessário com um conservante adicionado. As composições podem também ser apresentadas nas formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, tais como de cloreto de sódio a 0,85 por cento ou dextrose a 5 por cento em água, e podem conter agentes de formulação tais como
agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Podem ser adicionados agentes de tamponizacão bem como aditivos, tais como salina ou glicose, para tornar as soluções ísotônicas. A droga pode também ser solubilizada em álcool/propileno-glicol ou polietileno-glicol para administração intravenosa gota a gota. AI ternativamente, os ingredientes activos podem estar em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado antes da administração. 0 termo "forma de dosagem unitária", como utilizado nesta memória descritiva e nas reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o agente de suporte farmacêutico. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são os comprimidos, cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, unidades medidas em ampolas ou em recipientes de mui ti-dose e semelhantes. Uma dosagem unitária do presente invento conterá geralmente desde 100 até 200 miligramas de um dos compostos. i
Quando o composto se destina a ser empregue para controlo de infecçSes pneumocísticas, é desejável tratar directa-mente o pulmão e os brônquios. Por esta razão, são preferidos os métodos de inalação. Para a admnistração por inalação, os compostos do presente invento são convenientemente distribuídos na forma de uma apresentação em spray de aerosol a partir de embalagens pressurizadas de nebulizadores. 0 sistema de entrega preferido para inalação é um aerosol para inalação de em dose medida (MDI), o qual pode ser formulado na forma de uma suspensão ou de uma solução do Composto A em propulsionantes adequados, tais como f luorocsrbonet-os ou hidrocarbonetos. 27
Ainda que os compostos do presente invento possam ser empregues na forma de comprimidos, cápsulas, composições tópicas, pôs para insuflação, supositórios e semelhantes, a vantagem dos derivados do presente invento sobre o lipopeptídeo progenitor é a sua solubilidade em égua. Desta maneira, os compostos do presente invento são mais eficazmente utilizados em formulações injec-téveis e também em composições liquidas adequadas para pulverizações em aerosol. 0 Composto A pode também ser empregue contra um largo espectro de leveduras e fungos filamentosos (bolores). Para aplicações não-médicas, o produto do presente invento pode ser empregue em composições num agente de suporte inerte que inclui diluentes líquidos ou secos finamente divididos, espalhadores, agentes de enchimento, condicionadores e excipientes, que incluem várias argilas, terra de diatomáceas, talco e semelhantes, vários líquidos orgânicos tais como alcanóis inferiores, por exemplo, etanol e isopropanol, ou queroseno, benzeno, tolueno e outras fracções destiladas do petróleo ou suas misturas. Contudo, como com as aplicações médicas, os compostos são melhores utilizados em composições aquosas.
Os exemplos seguintes ilustram o invento, mas não devem ser entendidos como suas limitações;
Exemplo I l-C4,5-di-hidroxi-NS-C10,12-dÍB>etil--l—oxoteiradecil>— -orni tina-4-C3,4-di-hidroxi^-4'-0-fosfαril--hQfflot^;^ΓOsi’^-na3H5-E3HhidΓoxigl^taJtòina3Hy-E3-hidroxiproli.r^a3··-^ec^^ino^ candina B, sal de dissódio (I)
{ J } C·Oil'ipΟ ::3 ΐ· O A"" 1 -¾ ) 29 -
Parte A. éter Benzilico 1 — Γ A—H ^ droxi-5-benzi loxi-N2-< 10,12~dimeti 1-i-oxotetra-dec i. 1 3-ornitina-5-E3-hidroxiglutamina3-6-C3~hidroxipro-1jna3-gguinocandina B Cia?
HO 350 mg de 1 t radeci1}-o rn i ti na-5-< [ 4,5~d i -~h i d rox i-N2-(10,12-dimeti1-í-oxote--h i d r ox i g 1 u t am i na 3 -6- C 3-h i d r* ox i p r o1i na 3- -equinocandina B EComposto Z-l CDí'1TD)3 foi suspenso em 7 mL de tetra—hidrofurano e à suspensão foi adicionado 0,68 mL de álcool benzi, li co e 7 mg de ácido p-to luenossul fónico. A mistura ficou heterogénea; foi adicionado 3 mL de dimetiIformamida e a solução resultante foi agitada durante 24 horas á temperatura ambiente. No fim deste período, os voláteis foram removidos xn vacuo para se obter um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa E21,2 x 250 mm CS "Zorbax" (DuPont>3 eluindo com água/acetonitrilo <40/60) em 10 mL/min e recolhendo fracçdes de 15 mL. As fraccOes apropriadas (conforme determinado por UV em 210 nra) foram combinadas e 1 iofiliscadas para se obter 90 mg (rendimento 30 de 20 %') do éter benzi3.ico intermediário <Ia> na forma de um pó branco.
Parte B. éster de Díbenzilfosfato 1-C 4-h i d r ox i -5-beriz i 1 dec i 1 )-orni tinar4-£3.;.. oxi-N2~(10, í2-dimeti.1 -1 ~-oxotetra-4-d i -h i dr ox i - 4' -~0,0-d i benz i 1 - f os- f o r .11 -homo ti r os i na 3 -5- £ 3-h i d r o: i g 1 u t am i na 3 ~6~ í 3- hidro-
xiprolina.1~-eguinocandina B Clb3
> 8-3 mg <0,076 mmol) do éter benzi 1 ico de Z-KDMTD) (fórmula de estrutura Ia) foi adicionado dissolvido em 1,5 mL de piridina seca sob uma atmosfera de azoto. 152 ,uL <0,152 mmol.) de uma solução 1 M em hexano de hexametiIdissilazida de litio (Aldrich) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada rapidamente uma solução de 43 mg <0,0912 mmol.) de tetrabenzilpirofosfato em 0,5 mL de piridina e a solução resul~ tante foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, os voláteis 31 foram removidos in vacuo até se obter um resíduo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa (9,4 x 250 mm C8 "Zorbax"> eluindo com água/acetonitrilo (35/65) e recolhendo fracçQes de 4,5 mL. As fracçdes apropriadas (conforme determinado por UV em 210 mm) foram liofilizadas para se obter 65 mg do dibenzi1fosfato intermediário (Ib) na for ma de um pá branco.
Parte C. Preparação do sal de Sâdio do éster de Fosfato (Hidrogenólise do Dibenzi1fosfato) 62 mg (0,0438 mmol) do intermediário anteriormente obtido (Ib) foi dissolvido em 6 mL de água/etanol Clíl) e a isto foi adicionado uma solução de 7,4 mg <0,0875 mmol) de bicarbonato de sódio em água destilada. A seguir, foi adicionado 60 mg de Pa a 10 % sobre carbono e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio â temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de um filtro de 0,2 jum, lavada com etanol/água (1ί1> e concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi liofilizado para se obter o produto na forma de um sólido branco.
Exemplo IA l-E4*5-di—hidroxi-N2--< 10,12~dimetil—l--Qxoietradecil?--prnitina-4-C3,4-di-hidroxi-4'-Q-fosforil~horootirosi-na3-5-E3~hidroxiglutamina3-6-C3-hxdroxÍProlina3-eguino-candina B, sal de dissódio (I)
Uma série semelhante de reacções foi levada a cabo numa maior escala. CA3 Em primeiro lugar, 4000 mg do lipeptídeo de partida E2~1(DMTD)3 foi suspenso em 84 mL de tetra-hidrofurano e
á suspensão foi adicionado 8 mL de álcool benzi lico e 84 mg de ácido p-toluenossulfónico e a mistura foi agitada para se obter o éter benzilico com as seguintes propriedades: ^H-RMN <300 MHz; 00.-,00) 8 7,3 <m, 5H>; J = 9H.z, 2H); 6,75 Cd, J s 9Hz, 2H) & J = 2Hz, 1H).
Espectro de Massa CFAB): 1155 CM+1).
Em seguida, a partir de 460 mg <0,398 mmol> do éter benzilico anteriormente obtido, 0,557 mL (0,557 mmol) de hexametildissilazida de lítio 1M e 236 mg <0,438 mmol) de tetrabenziIpirofosfato, foi obtido o éster de dibenziIfosfato intermediário que depois de purificação atingia 250 mg.
Os espectros foram os seguintes,’ 1 H-RMN (300 MHz,' CD...0D) 8 7,4-7,2 Cm, 17H); 7,13 ................. \5 <d, J = 9Hz, 2H),’ 5,26 <d, J 3Hz, 1H) e 5,13 C d, J - 9Hz, 4H).
Espectro de Massa CFAB): 1415 CM+1). ► 7,14 Cd, 5,25 < d, <C> 0 éster anteriormente obtido <250 mg) numa solução aquosa de 30 mg de bicarbonato de sódio em 5 mL de água destilada foi reduzido com 200 mg de paládio a 10 % sobre carbono a 1 atmosfera durante 7 horas para se obter o produto de fosfato de sódio que depois de purificação atingia 140 mg <67 %) do produto desejado que tem uma solubilidade em água >40 mg/mL e espectros coforme o que se segue:
1H-RMN C 300 MHz; CD. ,.,0D) 6 7,23 <' s, 4H) e 5,27 J = 3Hz, , 1H). * Espectro de Massa <:fab> í 1167 < M+ Na+> <sal monossôdio).
Exeaga-lo II 1—C4—hidroxi—N2—¢10,12-dÍH>etil—Í—oxotetradecil>-Qrniti-· na 3 -4- E 3-h i d r ox i -4 ’ -Q— f os f o r i 1 —horoo t i r os i na 3 -5- C 3-h i -droxíglutam Ana3~6— £3—hidroxiprQl ina3—eguinocandina B, sal ds dissódio
OH
I 34
Parte A. ést-er de Dibenzilfosfato
l"-C4-hidrQXi-N2-"< 10,12-dimeti l-l-oxotetradec i 3, >-ornitina 3 --4-C 3-h i d r ox i -·4' -0, G-d i benzi 1fosfor i 1 -homo ti rosi na 3 --5- il 3-h i d r qx i g1u tam i na 1~6~Z 3-h i d r ox i p r q I i na 3 -egu i no c andina B
OH
A uma solução de 1 g de 1—C4“hidroxi-N2-< 10,12-dimet.i 1-~ .1. -0X0 te t r ade c i 1) -o r n i t i na-4™ C 3-h i d r ox i -~homo t i rosina3-5-C3-hidro-xiglutamina]“6~C3-hidroxiprcd inal-equinocandina B em 25 mL de piridina seca foi adicionado gota a gota com agitação sob uma atmosfera de a.zoio á temperatura ambiente, 1,43 mL de uma solução 1 H em hexano de hexametiIdissiiazida de lítio. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e a ela foi adicionada rapidamente uma solução de 566 mg <1,06 -mmol) de tetrabensiIpirofosfato em 5,0 mL de piridina. A solução amarela resultante foi agitada durante 1 hora após o que foi - 35 -
adicionado um adicional de 100 mg de pirofosfato na forma sólida. Após 10 minutos, foi adicionado Riais 100 mg de agente de fosfori-lação e a mistura foi agitada. Em seguida, os voláteis foram removidos in vácuo até se obter um resíduo. Uma análise por HFLC deste último sobre CS "Zorbax" empregando água/acetonitrilo (30/70) a 2 mL/min mostrou que a reaccão estava 95 % completa. 0 material foi dividido em três porçfifes e cada um deles foi purificado por HPLC preparativa sobre C8 "Zorbax" 21,2 x 250 mm eluindo com água/acetonitrilo (40/60) a 12 mL/min. As fracçQes foram recolhidas e liofilizadas para se obter 47o mg (41 lO do difoen— zilfosfato intermediário desejado na forma de um pó branco com uma pureza >37 %. lH-RMN (300 MHz; CD.-,00) 8 7,3 (s, 10H.'>,* 7,21 (d, ....... v> J * 3Hz, 2H) e 7,06 (d, J = 3Hz, 2H; 5,13 (d, J * 3Hz, 4H).
Espectro de Massa (FAB); 1233 (M+ 1).
Parte B. éster do Ácido Fosfórico de Z-2
l-C4-hidroxi-N2-(10,12~diroetil-l~PXotetradecil)-orniti-na-4-C3—hidroxi-41-Q-fosfori1-homotlrosina3—5-C3-hidro-vTglutamina3-e-C3-hidroxiprolinaJ-eguinocandina B, sal de dissódio 0 dibenzi 1fosfato preparado conforme se descreveu na Parte A (470 mg»' 0,36 mmol) foi dissolvido em 20 mL de etanol absoluto, ê esta solução foi adicionada uma solução de 60,5 mg (0,72 mmol) de bicarbonato de sódio em 10 mL de água, a gue se seguiu 157 mg de paládio a 10 % sobre carbono e, em seguida, a mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio á temperatura ambiente durante 4 horas. No fim deste período, a mistura foi filtrada, lavada com etanol/água 1:1 e foi concentrada. 0
produto foi CCS "Zorbax" em .1.2 mL/min apropriadas purificado em quatro unidades por HPL.C preparativa 21,2 x 250 mm, eluindo com água/acetonitrilo (55/45) e recolhendo fracçSes de 4,8 mL3 e as fracçSes foram concentradas e liofilizadas para se obter
I 405 mg do produto desejado na forma de um pó branco com uma solubilidade em água >85 mg/mL. 1
H-RMN (300 MHz; CD._0D>; Sistema ABi 6 7, 17 (d, J
8Hz, 2H) e Espectro de Massa 7,1.1 (d, J = 8Hz, 2H). (FAEO; 11.13 CM+1, ácido livre). >
Exemplo III 1-C4,5-di-hidroxi-N2-< 10,12-di»etil—l--oxatetraàecil)— -ornitina-4-T3»4-di-hidroxi-^-0-12-N-âcido roetilcarba-»QilacéticoJ>-hcwBaotirosina3-5-E3-hidroxiglutamina3-e-£3--hidroxiprolina3-equinocandina B
H0OC-CH,-K-C-0
I ch3 (III) (Composto A-la)
Parte A. éter Benzilico
De um modo semelhante ao que foi descrito para o Exemplo I, 0,68 roL de álcool benzi lico e 7 mg de ácido p-tolue-nossulfónico foram adicionados a uma soluç&o de 350 mg do Composto 2-1 CDMTD) numa mistura de 3 mL de dimeti1formamida e mistura resultante foi agitada durante 24 horas â temperatura ambiente.
No fim deste período, os voláteis foram removidos 1.0......yaçuo. para se obter um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa em
coluna utilizando água/acetonitrilo <40/60) como eluente. As fracçdes foram combinadas e liofilizadas para se obter o éter benzi.lico de Z-KDMTD) .
Parte B. p-Nitrofenilcarbonato
i - C 4-h i dr ox i -5-benz i 1 ox i -N2- < 10,12~d i me t i 1 -1 ~oxo te t-ra-dec i1)-orni t ina-4-Γ 3,4-d i-h i droxi-4'-Q-p-nitrofenilcar-bonato-homot i ros i na 3-5-E3-hi droxi g1utam i na 3-6-í3~h i dro-xiprolinaJ-eguinocandina B
A uma solução de 0/248 g <0,234 mmol) do éter benzilico de Z-KDMTD) preparado na Parte A em 2,5 mL de piridina seca foi adicionado sequencialmente 31 mg <1,1 eq> de 4-dimetilaminopiri-dina e S2 mg <1,1 eq> de p-nitrofenilcloroformat-o e a mistura de reacção foi deixada em agitação â temperatura ambiente durante 20 horas. No fim deste período, a mistura foi concentrada in vacuo is o resíduo foi dissolvido em água/acetonitrilo e depois foi purificada por cromatografia de inversão de fases, eluindo coro - ay - V s* V ' água/acetonitrilo. As fracçâes que continham o produto desejado foram concentradas in vácuo para remover o acetonitrilo e em seguida foram liofilizadas para se obter o éster de p-nitrofenil-carbonato.
Parte C.
1~E4,5“di~hidroxi-W2-< 10,12-dimeti 1-1-oxotetradec i 1 )-—ornitina—4—C3.4~di—hidroxi—41~0—<2—N—écido meti 1carba— moilacético)-homot i ros i na 3-5-E 3-h i droxi g1utam i na 3-6-E 3--hidroxiprolinal-equinocandina B A uma solução de 100 mg (0,081 mmol> do p-nitrofenil-carbonato preparado como se descreveu na Parte B em 1 mL de dimetiiformamida seca foi adicionado 15 mg <1.1 eq) de benzil--sarcosina, e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reaccão crua foi concentrada in vácuo, o resíduo foi dissolvido em âgua/aceio-nitrilo e depois foi purificado por cromatografia de inversão de fases sobre uma coluna C8 "Zorbax" e eluido com água/acetonitrilo. As fraccSes que continham o intermediário desejado foram concentradas in vácuo para remover o acetonitrilo e em seguida foram liofilizadas para se obter um éster de benzi lo purificado. 0 éster foi dissolvido em lSbmL de etanol absoluto e è soluc&o foi adicionado 15 mg de paládio a 10 % sobre carbono e, em seguida, a mistura foi agitada a 1 atmosfera durante 4 horas. No fim deste período, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado (III). 0 produto foi purificado por cromatografia de inversão de fases empregando água/acetoni tr ilo.
Exemplo IV l-C4-hidroxi-N2-t10» í2-dimetil-l-oxotetradecil>-Qrníti— na-^-CS-hidroxi-^* ido carbarooilacético)~homoti~ rosina3—S-t3-hidrQxlgluiaiaina3~6—E3—hidroxiprolina3—
-eguinocandina B
OH
Parte A., éster de Benzilo 1-C 4-h i droxi-ΙΜ2-<1 of i.2-dimeti 1-1-pxotetradec 11 )-orniti-na-4-E3-hidroxi-4’~G-f2-carbamoilacetato de bensil>~ho-moti r os i na 3-5- C 3-hi rir oxi g lutam i na 3-6-E 3--h i droxi Prol i -nal-gquinocandina g; A uma solução de 28 mg ¢0,027 romol) de Z-2 (DMTD) em 00 ;jL. de piridina seca foi adicionado sequencialmente 5 mg 41 <0,041 mmol) de 4-dimetilaminopiridina e 5,2 mg <1 eq> de 2-i.so~ cianatoacetato de benzi lo em Í00 .uL de piridina e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente sob azoto durante uma hora. A mistura foi concentrada in vacuo e em seguida dissolvida em água/acetonitrilo 25575. Nesta altura, um ensaio de HF'LC mostrou que a reacção estava apenas parcialmente completa e por isso foi adicionado mais 5 mg de 2-isocianatoace-tato de benzi lo e a mistura foi agitada até se obter o produto desejado. 0 produto foi isolado por HPLC preparativa usando água/acetonitrilo (30/70) como eluente em 10 mL/min e recolhendo-~se f racçSes de 8 juL para se obterem 10,2 mg do éster de benzi lo do composto de fórmula de estrutura IV na forma de um sólido branco. 7,25 ( d 5,22 (d 1H-RMN (300 MHzl CD...0D) 8 7,38 <m, 5H);
....... .JJ J — 3Hzt 2H)} 7i04 (d, J = 9Hz, 2H) e 2H).
Espectro de Massa (FAB); 1224 (M+l).
Parte B
1-C4—hidroxi-N2-(10,12-dimeti1-1-oxotetradeci1)-orniti~ na-4-C3-hidroxi-4'-0-<2-áeido carbamoi1acético)-homoti-r os i na 3-5-C 3~h i drox i g1utam i na 3-6-C 3-h i drox i p ro1i na 3 --equinocandina B 7 mg do éster de benzi lo obtido na Parte A foi dissolvido em 2,5 mL de água/etanol 50/50 que continha 0,50 mg de bicarbonato de sódio. Foi adicionado uma massa igual de Pd-C e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 1 hora. No fim deste período, a mistura foi filtrada e o etanol foi vaporizado e o concentrado foi liofilizado para se obter o produto de fórmula de estrutura (IV) na forma de um sólido branco que tinha uma solubilidade em água >10 mg/mL. H-RMN ¢300 MHz; CO.-.OD) S 7,24 <d, J - 9Hz, 2H> 7,08 (d, J = 9Hz, 2H).
Espectro de Massa (FAB)! 1133 (ácido) (M+l).
Exemplo V
1—C4—hidroxi-W2—(1Q»12—dimetil—1—oxotetradecill—Qrniti— na-4-E3-·hidroxi-·4 ’-0-(ácido ma16n i co >-horoot i ros i na 3-5--E3-hidroxigilutaittina3— &— E3-hidrQXÍprolina3—eguinocandi— na B
OH
(Composto Z~2c)
descrita mente 31
Em reacçfíes levadas a cabo de uma maneira semelhante à para os Exemplos anteriores, foi adicionado sequencial-mg <1,1 eq> de 4-dimeti laminopiridina e 55 mg <1,1 eq!> de cloreto do ácido monobenzilmalónico a uma solução de 250 mg <0,2d4 mrno 1) de Z—2 <DliTD> em £,S mL de piridina seca e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em âgua/acetonitrilo e purificado por cromatografia de inversão de fases preparativa. As fracçôes que continham o material desejado foram concentradas in vacuo para remover o acetonitrilo e em seguida foram liofilizadas para se obter o éster de benzi lo seguinte: i-C4-hidroxi~N2-<10,12-dimetil-l-oxotetradecil)-orniti-na—4-C3-hidroxi--4' -0-< benzi Ima lona to)--hemo ti r os i na 3-5-- £ 3-h i dr ox: i g 1 u tam i na 3 -6- í 3-h i d r ox i pr o 1 i na 1 -equ i noc and i -
na B 0 éster de benzi lo é, em seguida, sujeito a hidrogenô-lise em etanol sobre catalisador de paládio a 10 % sobre carbono â temperatura ambiente durante 8 horas. Em seguida o catalisador é separado por filtração e o filtrado foi concentrado para se 1 obter
J
1-C 4—h í droxi-N2-(10,12-dimeti1-í-oxotetradeci13~orniti~ na-á-C3-h i drox i-4'-0-< ác i do malônico)-homo t i ros i na 3-5--Γ3-hidroxi g1u tam i na 3-6-£3-h i d rox i p ro1ina 3-egu inocandi-^ na B como resíduo. Este último foi purificado por cromatografia de inversão de fases utilizando água/acetonitrilo. 0 composto tinha um peso molecular de 1118. 44
Exemplo VI
l-C4.5~di-hidroxi-W2-C 10» 12-dimel.íl—l-oxoietradecil>--ornit.ina-4-C3,4-di-hidroxi-4,--Q-<:2-ÃcidQ carbamoilacé-tico.)-h€M»ot.irosina3-5-E3-hidroxiglutaaaina3--e-C3-hidrp-xiprolinaJ-equinocandina B
para se
Era reacçfíes levadas a cabo de uma maneira semelhante á descrita para o Exemplo I, 350 mg do Composto Z-l CDMTD) foi suspenso em 7 mL de tetra-hidrofurano e à suspensão foi adicionado 0,68 mL de álcool foenzílico, 3 mL de dimetilformamida e 7 mL de ácido p-toluenossulfónico e a mistura de reacção resultante foi agitada durante 24 horas â temperatura ambiente. No fim deste período, oa voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo obtido foi ppc utilizando água/acetonitrilo como eluente. As fracçSes apropriadas foram combinadas e liofilizadas obter o éter benzi lico.* 45
1—Ε4—hidroxi—5—benzi 1 οχ i —N2— <10,12—dimeti 1—1-oxotetra— dec i 1 ?-Qi-ni i i na-4- [ 3,4-dl-hidroxi-homot i r os i na 3 -5- C 3--h i d r ox i o1utam i na 3-6-E 3~h i drox i p ro1i na 3-egu i noc and i na B
A uma solução de 2S9 mg <0,23 mmol) do éter benzilico do Composto Z-l < DMTD) em 2,5 mL de pi ri d i na seca foi adicionado sequenc.ialmente 31 mg <1,1 eq) de 4-dimetilaminopiridina e 50 mg <1,1 eq) de ácido benzi1-2-isocianatoacético e a mistura de reacção resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante várias horas. No fim deste período, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo, recebida em água/acetonitrilo e purificada por cromatografia de inversão de fases (coluna C8 "Zorbax" de 1 polegada, 2,54 cm, de diâmetro) e eluída com água/acetoni-trilo. As fracçSes que continham o material desejado, conforme foi determinado por ensaio de HPLC, foram concentradas in vacuo Para remover o acetonitrilo e em seguida foram liofilizadas para se obter o benzi 1 carbamato purificado.
De uma maneira semelhante à descrita para os Exemplos I ® Π, 250 mg (0,2 mmol) do benziIcarbamato do Composto Z-l (DMTD) foi dissolvido em 15 mL de etanol absoluto. A seguir, foi adicionado paládio a 10 % sobre carbono e a mistura de reacção f°i agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio á temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Em seguida, a mistura de reaccSo resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter a! 46
1-Ε4,5~di-hidroxi-N2-( 10,12-dimetil-l--oxotetradec.il>--. -ornitina-4-E3,4-di~hidroxi--4)-Q-C2-&Cido carbarooilacé— i i co)-homot i ros i na 3-5-E 3-h i drox i glutam i na 3-6-E 3-h idro-xlprolinal-eguinocandina B desejada, como resíduo. O produto foi purificado por cromatogra— fia de inversão de fases <coluna C8 "Zorbax" de i polegada, 2,54 cm, de diâmetro) eluindo com âgua/acetonitrilo. 0 composto tinha um peso molecular de 1165. >
Exemplo VII
l-E4~hidlroxi-N2-C 10,3.2-diffietil-l-Qxotetradecil >-prniti-na-4-E3-hidroxi-4'-O-Eglic i1)-horooti rosina3-5-E3-hidro-xiglutamina3-6-C3-~hidrQXÍprQl ina3-equinocandina B
De uma maneira semelhante á descrita anteriormente, 31 mg Cl,l eq) de 4-dimetilaminopiridina e 126 mg <1,1 eq> de 47 anidrido simétrico de N—carfooxibenziIglicina foi adicionado sequencialmente a uma solução de 250 mg (0,234 mmol) de Z-2 (DMTD5 em 2,5 mL de piridina seca e a mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura de reacção foi em seguida concentrada in vácuo, o resíduo foi dissolvido em água/acetonitrilo (40/60) e purificado por cromatografia de inversão de fases preparativa, eluindo com água/ac etoni t r i1o. >
As fracções que continham o material desejado foram combinadas e concentradas in vacuo e, em seguida, foram liofili-zadas para se obter o éster de glicilo protegido de carboxifoenzi-lo seguinte:
i - C 4-~h i dr ox i -N2- (10,12-dimeti1-1-oxotetradec i 1 )~orni ti-na-4-C3-hidroxi-4*-Q-CN-carboxibenziIgli c i1)-horooti ro~ sinal-5-C 3-h i drοχ1g1u tam ina 3-6-(3-h i dr ox jprolinaJ-egu i -nocandina B
0 éster assim obtido foi dissolvido em 12 mL de etanol que continha um excesso de ácido clorídrico anidro e foi adicionado 20 mg de catalisador de paládio a 10 % sobre carbono e a hidrogenação foi levada a cabo a 1 atmosfera durante 5 horas. Nesta altura, o catalisador é separado por filtração e o filtrado foi concentrado para se recuperar o produto na forma de hidroclo— reto de -orni ti-?-hidro-
B 1 - C 4-.h i droxi —N2- (10,12-dimeti 1-1-oxotetradec i 1 )-na-4- C 3-h i d r ox i -4' -Q- ( g 1 i c i 1) -horoo t i r os i na 3-5- Γ :j x i g1utam i na 3 —6-C 3—h i drοχ1p ro1i na 3-egu i noc and ina s ã o prepara d o s o s compostos ί
Com opera c Ses seme 1 hantes, seguintes
Composto
No. V . V -W R 1 _R _ VIII OH OH OH so3h 0 II P(0Na)2 π DMTD IX H OH OH DMTD X H H OH P(0Na)2 DMTD XI H H OH S020Na DMTD XI H H OH coch2cooh _G17H35~n XII H H OH conh(ch2)2cooh XIII H OH OH co(ch2)2nh2»hci DMTD XIV H OH H conh(ch2)2nh2*hci π C13H27~n XV H OH H II p(oh)2 -(ch)7ch=ch(ch2)5ch XVI H OH H cooch2cooh “C15H31”n XVII OH OH OH con(ch3)(ch2)2cooh ^4“S-CgHi3-η XVIII OH OH OH coch(ch2c6h5)nh2*hci DMTD XIX OH OH OH coch2nh2*hci DMTD XX OH OH OH cooch2nh2»hci -C6H4OCgH17-n Nos exemp1 < OS seguintes ,· "Composto" seguido por um HL·! ΙΪΙ0 P £k 1 Γ OíTiiS ΠΟ refere· -se ao cc :*mposto no exemplo c orrespondente ao numer a1 romano.
Exemplo IX .1.000 comprimidos sujeitos a compressão contendo cada um SOO mg do Composto A-la são preparados a partir da seguinte 49
Composto Gramas Composto A-1A (ou fórmula I) SOO Amido 750 Fosfato de cálcio hidratato dibásico 5000 Estearato de cálcio o jL i
Os ingredientes finamente pulverizados são bem misturados e granulados com pasta de amido a 10 %. A granulação é seca e sujeita a compressão para formar comprimidos.
Exemplo X 1000 cápsulas de gelatina dura contendo cada uma 500 mg do Composto A-2a são preparadas a partir da seguinte formulação:
Composto Gramas
Composto A~2A <.'ou fórmula II) 500
Amido 750
Fosfato de cálcio hidratato dibásico 5000
Esfcearato de cálcio 2,5
Os ingredientes finamente pulverizados são bem misturados e granulados com pasta de amido a 10 %. A granulação é seca e sujeita a compressão para formar comprimidos.
Exemplo XI 1000 cápsulas de gelatina dura, contendo cada uma 500 mg de Composto, são preparadas a partir da seguinte formula ç ão: 50
Composto ' Cramas
Composto A-IA íou I) SOO Am i do 250 Lac tose 750 Talco 250 Estearato de cálcio 10
Uma mistura uniforme dos ingredientes é preparada e utilizada para encher cápsulas de gelatina dura de duas partes.
Exemplo XII 1000 cápsulas de gelatina dura, contendo cada uma 500 mg de Composto IB, são preparadas a partir da seguinte formulação!
Composto Qramas
Composto III 500 Am i do 250 Lactose 750 Talco 250 Estearato de cálcio 10
Uma mistura uniforme dos ingredientes é preparada e utilizada para encher cápsulas de gelatina dura de duas partes.
Exemplo XIII São preparados 250 ml. de uma solução injectável por processos convencionais, tendo a seguinte formulação! 51
12,5 g 250 mL 400 mg
Dextros® Água
Composto A-3.a (ou I)
Os ingredientes são misturados e, depois disso, esterilizados para uti1ização.
Exemplo XIV São preparados 250 mL de uma solução injectável por processos convencionais, tendo a seguinte formulação; 12,5 g 250 mL 400 mg
Dextrose Água
Composto A-2a (ou II)
Os ingredientes são misturados e, depois disso, esterilizados para utilização.
Exemplo XV
Uma pomada adequada para aplicação tópica pode ser preparada dispersando intimamente 13 mg do Composto A-2a em 1 g de ge1 de po1ie111eno/hidrocarboneto cornerc ia1mente disponíveI.
Exemplo XVI É preparada uma solução injectável semelhante à do Exemplo XIII, com a excepção de que o Composto IV substitui o Composto I.
Exemplo XVII 1000 cápsulas de gelatina dura, contendo cada uma SOO mg de Composto II, são preparadas a partir da seguinte formulação!
Composto Qramas
Compos to 1.1 500 Amido 250 Lactose 750 Talco 250 Estearato de cálcio 10
Os componentes são uniformemente misturados e utilizados para encher cápsulas de gelatina dura de duas partes.
Exemplo XVIII
Pode ser preparada uma composição de aerosol que tem a segu xnte formu1aç ão; > Composto I Lecitina NF liquida concentrada Tr iclorofluorometano, NF Dic1orodi fluorometano, NF Materiais de Partida Alguns dos
Por recipiente 4 mg 1,2 mg 4,02S g 12,15 g materiais de partida lipopeptideos são
produtos naturais, produzidos por fermentação, enquanto alguns são peptídeos semi-sintéticos que têm sido obtidos por modificação do produto natural. 0 composto de partida Z-í, no qual U, V e W representam OH e R* representa 9,11-dimetiltridecilo, pode ser obtido por cultura aeróbica de Zalerion arboricola ATCC 20868 ou, preferivelmente, Z- arboricola ATCC 20957, num meio nutriente rico em roanit-ol até o desejado Composto Z-l estar formado no meio, extraindo-o depois disso do meio com metanol e, em seguida, isolando-o por uma série de separações cromatogràficas, conforme se encontra mais completamente descrito no pedido de patente copendente com ο N2 de Série_______(Attorney Docfcet N2 17151— -IA) e N2 de Série_______ <Attorney Docket N2 18022), cujos ensinamentos são aqui incorporados em referência. ► 0 composto de partida Z—2, no qual U e W representam H e V representa OH, ou o composto de partida ¢..-4, no qual U representa H e V e W representam OH e R* representa 9,11—dimeti1— trideei lo, podem ser obtidos por uma redução controlada do Composto Z-l. A redução é levada a cabo pela adição de cianobo-ro—hidreto de sódio a uma solução do Composto ώ-l em ácido trifluoroacético ou outro ácido forte solvente e permitindo que a ’eaccão tenha lugar com a formação do produto mono ou bis redu— sido (Z-4 e Z-2, respectívamente) à temperatura ambiente,1 faz-se iepois disso a recuperação da mistura de reacção e a purificação >or cromatografia líquida de alta eficiência, conforme se encontra mais completamente descrito no pedido de patente copendente :om ο N2 de Série _______CAttorney Docket NS 18057), cujos •nsinamentos são aqui incorporados em referência. 0 composto de partida c e W representa OH e R' representa •3, no qual U e V representam H 9,11-d i met i11 ri dec ilo, pode ser 54 obtido por cultura aeróbica de Z^_ arboricola ATCC 20958 num meio nutriente enriquecido em maniiol até o desejado composto estar produzido e extraindo-o depois disso com metanol e purificando-o por cromatografia, preferivelmente por HPLC, conforme se encontra mais completamente descrito no pedido de patente copendente com o NS de Série ------- (Attorney Docket N2 18066), cujos ensinamentos são aqui incorporados em referência.
Os compostos de partida em que R* é diferente de 9,11—dimeti1tridecilo, podem ser obtidos por desacilação do lipopeptideo apropriado no qual RJ representa 9,11-dimetiltride-cilo sujeitando os referidos compostos num meio de cultura a uma enzima de desacilação, sendo as referidas enzimas obtidas cultivando primeiro um microorganismo da família Fseudoroondaceae ou Actinoplanaceae, até ocorrer uma desacilação substancial e, em seguida, recuperando o ciclopeptideo desacilado e adiando depois disso o núcleo isolado com um éster R'C0X activo apropriado, para se obter o composto de partida Z em que R' é diferente de 9,11--dimetiltrideei lo. A desacilação de Z-i ê mais completamente revelada no pedido de patente copendente com o N£ de Série ------- (Attorney Docket N2 17996) e a sua acilação no pedido de patente copendente com ο N2 de Série _______ (Attorney Docket N2
-----), cujos ensinamentos são aqui incorporados em referência.
Claims (7)
- •55 reivindicações: lã. Processo para a preparação de um composto que tem a fórmula de estruturaR é um radical acilo, fosfono ou suifo que possui um grupo carregado em pH neutro; R" ê um grupo alquilo Cc~C.-l0, alcenilo 0--0.-,.-. ou alcinilo «Sm*·»·1 (lw'J Cc-C0,, ou a r i 1 o; Ut V e W são, independentemente, H ou OH e são escolhidos de entre aqueles em que Cl) U, V e W são todos OH; (2> U e W são H e V é OH; CS) U e V são H e W é OH) e <4) UéHeVeW são OH; caracterizado por se partir de um lipopeptideo de fórmula <2)por acilação no hidroxilo fenôlico e formação de uma ligação éster. 2ã. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte™ rizado por se preparar um composto que tem a fórmula de estrutura 57 57em que U, V e W são, independentemente, H ou OH, escolhidos de entre aqueles em que C1 > U, V e W são todos 0H,‘ (2) U e W são H e V é OH; (3) U e V são H e W é OH; e <!4) U é H e V e W são OH; R' é um grupo alquilo C-C.alcenilo 0,--0..,.-, ou alcinilo w ώΟ O ÁO C-0.-,.., ou arilo; e ♦_» j»L · ~» R é < 1 > AHPO._, em que A é H, alquilo C^-C^, fenilo ou fenilo substituído em que o substituir!te pode ser alquilo, alquiloxi, alquiltio ou alquilamino, ou um seu sal de catiSo de Li, Na, K, Mg ou CaiC2) HSO.., ou um seu sal de catiSo definido da mesma maneira que em (1); ¢3) CQC H.., CO.-.H em que n é i até 6» ou um seu sal de n 2n 2 catião definido da mesma maneira que em Cl); C4) CONAC H.., CO._,H em que A é definido da mesma maneira n 2n 2 que em Cl), n é .1 até 6, ou um seu sal de catião definido da mesma maneira que em Cl); (5> COOC CO..H em que n é 1 até 6, ou um seu sal de n 2n 2 catião definido da mesma maneira que em Cl); C6) CONACCHB)CO,.,H em que B é um resíduo de um aminoá-eido, ou um seu sal de catião definido da mesma maneira que em Cl); C7) COCHBNRjR.-, em que B é um resíduo de um aminoá eido, Rj e R._, são independentemente H, alquilo C^-Cp e fenilo, e os seus sais por adição de ácido; C8) CONAC. H._.. NR. R._, em que A é definido da mesma Π ΖΠ 2 άΖ. maneira que em (1), R, e R._, são independentemente definidos da mesma maneira que em C7), n é 2 até 6, e os seus sais por adição de ácido; CS) COOC H.-, R,R._, em que R, e R._, são independentemente Π ΖΠ I i. 1 z definidos da mesma maneira que em C7), n é 2 até 6 e, os seus sais por adição de ácido; e CIO) CQC H._, NR‘ R._, em que R, e R._ são independentemente Π ζ)Ί 1 z 2 4» definidos da mesma maneira que em C6), n é 1 até 6 e os seus sais por adição de ácido. 3â. Processo para a preparação d© um® composição antimicrobiana caracterizado por s© misturar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 em mistura com um agente de suporte biologicamente inserido; estando o composto activo presente em pe.lo menos 1%, ou 30¾ em composições concentradas apropriadas para serem diluídas.
- 41. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por a referida composição ser uma composição antifúngica.
- 51. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por a referida composição ser útil para o tratamento de infecções micóticas.
- 61. Método para o tratamento de infecções micóticas caracterizado por compreender a admnistração de uma quantidade terapêutica de um composto de acordo com a reivindicação 1.
- 71. Método para a prevenção ou tratamento de infecções de PnwjfflQcyaUs carinii caracterizado por compreender a administração de uma quantidade preventiva ou terapêutica do composto de acordo com a reivindicação 1. 8ã. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por U, V e W serem todos OH, R é fosforilo e R' ser 9.11- dimeti1tridecilo.
- 91. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado por U e W serem He V ser OH, R ser fosforilo e R' ser 9.11- dimeti1tridecilo.
- 101. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar l-C4,5-di-hidroxi-N2“C10,12-dimetiΙ-1-οχό- tetradecx1)—ornitina-4C3,4-di-hidroxi—4'-0—fosfor i1-homotirosinal— -5~E3-hidroxiglutamina3-6-E3-hidroxiprolina3equinocandina 8 e os seus sais de catiSo. llâ. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar t-E4-hidroxi-N2-< 10,12-dimeti 1-i-oxotetra-dec i1)-ornitina-4-C3-hidroxi-4'-0-fosfori1-homoti rosina3-5-C3-hi-roxig1utamina3-6-E3-hidroxipro1ina3equinocandina B e os seus sais de catião. Lisboa, 15 de Março de 1991Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CT0R CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA
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Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430018A (en) * | 1991-10-17 | 1995-07-04 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptide with basic nitrogen containing alkylamide groups |
| US5965525A (en) * | 1992-03-19 | 1999-10-12 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
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| US6743777B1 (en) | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6384013B1 (en) | 1992-03-19 | 2002-05-07 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| EP0612923B1 (en) * | 1993-02-23 | 1999-07-21 | Hitachi, Ltd. | Vortex flow blower and vane wheel therefor |
| TW455591B (en) * | 1993-06-08 | 2001-09-21 | Hoechst Ag | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| US5646111A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal Agents |
| US5618787A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| US5629290A (en) * | 1995-05-26 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| US5786325A (en) * | 1995-05-26 | 1998-07-28 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and methods of making and using |
| US5652213A (en) * | 1995-05-26 | 1997-07-29 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| ES2233070T3 (es) | 1998-08-20 | 2005-06-01 | ELI LILLY & COMPANY | Sintesis de analogos peptidicos ciclicos modificados en el anillo. |
| EP1582204B1 (en) | 1999-03-03 | 2013-09-25 | Eli Lilly & Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
| KR20020003864A (ko) | 1999-03-03 | 2002-01-15 | 피터 지. 스트링거 | 에키노칸딘/탄수화물 착물 |
| US6991800B2 (en) | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0030844A1 (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Eli Lilly And Company | Recovery process for A-30912 antibiotics |
-
1991
- 1991-02-25 IL IL97347A patent/IL97347A0/xx unknown
- 1991-03-15 IE IE089391A patent/IE910893A1/en unknown
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