PT97129A - Proceso para a preparacao de um novo acido benzocicloalquenoboxilico - Google Patents

Description

I A invenção refere-se a um processo para a preparação do novo ácido iS)-4-\ 2-hromobsn zoiI)- -5-0idγοκi~henzoeiciobuteno-1 --carhoxíXico, que corresponde à seguinte fórmula

(D,

Ma forma livre ou na forma de sal, ao uso deste composto e ao processo para a preparação de preparações farmacêuticas contendo o composto I na forma livre ou na forma de um sal farmacêuticamente aceitável=

0 composto I pode apresentar-se na f orma de um sal, em particular um sal farmacêuticamente aceitável. Sais correspondentes são sais com bases,, Sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou potássio, ou tais como sais de metal alcalino- -terroso, por exemplo sais de cálcio ou de magnésio, ou sais com amoníaco, com uma amina orgânica, tal como a morfolina, a tiomorfolina, a pipsridina, a pirrolidina ou uma amina aiifá-tica a qual, se desejado, é C-hidroxilada, por exemplo uma mono-, di~ ou tri-alquil inferior-amina, tal como metil-, etil- ou riietilamina. uma mono-, di~ ou tri-hidroxi-alquil inferior-amina, tal como etanol-, dietanol- ou trietanolanãna, trisChidroxime-til )-metilamina ou 2--hidrDxi~terc-butilamina, a M-( hidroxi-alqui 1 inferior)- N.N-di-alquiX inferior-amina, tal como 2-<dimetilami-no)etanol, ou uma N—(poli—hidroxi—alqui1 inferior)—N-alquil 4 inferiar-smina, tal como D-glucamina, ou com uma base quaternária de amónio, tal como um hidroxido de amónio quaternário alifático, par exemplo hidroxido de tetrabutilamónia» Os sais que não são adequados para usos farmacêuticos e os quais são empregues, por exempla., para o isolamento ou purificação, respectivamente, do composto I, na forma livre ou na forma de um sal farmacêutica-mente aceitável, estão também incluidos.

0 ácido 4~\2-bromobenzoII r-S-hidroxi-benzociclobuteno--1-carboxílico racémico i.é. a mistura de enantiómeros 1s1 do ácido íR)·" e íS)-4- C2-bromobensoi 1)-S-hidroxi-fcenoociclobuteno-1 --carboxílico, é conhecida e á proposta, por exemplo no pedido de patente europeia N9, & 132 5èó, como um ingrediente farmacêutico activo antinociceptivo s anti-inflamatório tendo propriedades inibidoras de síntese da prostaglandina, O novo ácido (S>~4—(2-bromobenzoil)-5-hidroxi-benzociclobuteno-í-carboxilicQ5 na forma livre ou na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, tem também propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo antino— ciceptivas, anti-inflamatôrias e inibidoras de síntese da prosta-glandina, até uma extensão que é comparável com a extensão das actividades do racemato conhecido, Adicionalmente, comparado com este racemato conhecido, o enantiémero <S> fornecido de acorda com a invenção tem, contudo, vantagens terapêuticas surpreendentes, Em particular, o íS5-snantiómero é acumulado no tecida gordo numa extensão mais pequena. Assim, experiências comparativas com ácido (S)-4-< 2-bromobezoi1)—5—hidroxi—bensocic iohuteno-i —carbox í-lico marcado com e ácido 4Í2—bromobezoil)~5-hidroxi~-henzoci~ clo-buteno-l-carboxílico racémico marcada com em ratazanas mostra que na administração-diária em cada caso de 5 mg/Kg p.o. durante um período de 1Θ dias, material radiaactivo é incorporado no tecido adiposo por administração do enantiómero—íS) numa concentração mais baixa do que na administração do racemato. Em particular no que respeita á administração crónica do ingrediente

activa, isto deve ser avaliada coma uíbs considerável vantagem terapêutica do enantiómeroCs) sobre o racemato» 0 composto Σ , na forma livre ou na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, pode ser usado como, por exemplo, um ingrediente activo nas composições farmacêuticas antinocicepii-vas, anti-inflaaiatárias s inibidoras de síntese da prastaglandins., as quais são usadas, por exemplo, para o tratamento de inflamações, tais como doenças inflamatórias do tipo reumático, por exemplo, artrite crónica» A invenção, deste modo, refere-se ao uso do composto I, na forma livre ou na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, para a preparação de medicamentos correspondentes e para o tratamento terapêutico de inflamações, tais como doenças inflamatórias do tipo reumático, por exemplo, artrite crónica» A preparação de medicamentos também inclui a preparação comercial das substancias activas»

Nd pedido de patente europeia ηδ. Θ '132 566 é estabelecido que, o ácido 4-í2-~bromohezoiI}-“5~hidraxi“henzociclobuteno--i-carhoxí1ico racémico pode ser separado nos enantiómeros por métodos conhecidos, por exemplo pela reacção “com uma. base opticamsnte activa que forma sais com o ácido racémico e separação dos sais obtidos desta maneira, por exemplo na base das suas diferentes solubilidades, nos diastereémeros, a partir dos quais os antípodas" podem “ser libertadas pela acção de agentes adequados” « Md entanto, falta informação mais detalhada no pedido de patente europeia n9, Θ 132 566 sobre a natureza da base optica-mente activa a ser usada» Se, por exemplo, for usada quinina como base opticaraente activa s os métodos usuais da cristalização fraccionada são levados a cabo, só são obtidos rendimentos moderados de ácido (S)-4-í2-bromobezoil l-S-hidroxi-benzocidobu-teno-i-carboxíIico (ver Exemplo Comparativo 1). O rendimento do enaritiómero desejado não pode ser melhorado ainda que seja

aumentado o número de passos de cristal iz-ação (ver Exemplo Comparativo 2).

Foi agora surpreendentemente descoberto que o ácido < S) -4- (2-bromobezQÍ 1) ~5--hid rox i-ben zoe ic: I obuteno-1 -carbox í lico, de concentrado até puro, por exemplo peio menos 85%, i.é. 85% a 100%, tal como aproximadamente 9Θ% a aproximadamente 99%, por exemplo pelo menos 92%, é obtida pureza óptics em rendimentos-superiores a 9®%, do valor teórico, se a ácido 4-<2-bromobe“ 20x1)—5—hidroxi—benzociclobuteno—1—carboxilico racémico é feito reagir a uma temperatura elevada com pelo menos a quantidade equimolar de quinina num solvente alcoólico durante desde aproxi— dssoii/--o-hidroxi-benzociclobu teno-i-carboxil ico precipitado na forma cristalina como produto directo da reacção, é separado da. mistura de reacçlo, e o ácido CB>—4—(2—bromohe— zoil}~5-bidroxi-hsfizociclobateno-i~carhGxílico é libertada deste sal através do tratamento pelo ácido pelo método usual. A invenção além disso também se refere a um pr O d νΞί' novo para a preparação do com dos to I, na foi πτίίδ livr© ou na f O de sal, car. acterizada pelo facto de que α ácido rSC émi 0 u 4— b r orno be z o i 1) ··* 5“' h .1 d r o x i ~ ben zocic 1 o bu te η ο— 1 — c a r bo x í 1 i c o r a.c émic o

J ser feito reagir a temperatura, elevada, com pelo menos uma quantidade equimolar de quinina num solvente alcoólico durante desde aproximadamente 6 a aproximadamente 48 horas, o sal de quinina do ácido {S)—4—(2—feromobezoi1)—5—hidrox i—ben zoe ic1obuteno— í—carbox i— lico, precipitado na forma cristalina como produto directo da reacçlo, ser separado, da mistura ds reacção, e o ácido (S)~4— -<2-bromobezoi1)-5-hidrox i-benzocic1obu teno-1-carboxi1ico, ser libertado deste sal através do tratamento por ácidos por uma forma usual, s3 se desejado, este ácido livre ser convertido num

V

Solventes alcoólicos adequados são em particular alcanois inferiores, i= é„ alcanois C^-C-y, tais como alcanois por exemplo metanol ? etanol,, propanol» isopropanol ou hutanol, em particular etanol» A quantidade do solvente alcoólico não é crucial . No entanto,, ê requerida pelo menos a quantidade de alcoól necessária para a dissolução completa dos componentes» Por exemplo , são estimados aproximadamente 8 a aproximadamente 5Θ ml ? preferentemente aproximadamente 2«? a aproximadamente 3Θ ml?do solvente alcoólico por g de ácido 4-<2~bromohezGil}“5~hidroKi--· -benzociclobuteno-l-carfaoxí lico racémico» > 0 tempo cie rescçao vax de desde aproximadamente 6 a aproximadamente 48 heras,, na maioria dos casos vantajosamente desde aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas» A temperatura da reacçSo não é crucial, dado que ela é signiíicativamenis elevada comparando com a temperatura ambiente» A reacção é vantajosamente levada a cabo, por exemplo, numa variação de temperatura de a partir de aproximadamente 5€>° a aproximadamente 12Θ° C, em particular entre aproximadamente 60° e aproximadamente 9Θ° C, preferentemente á temperatura de ebulição do solvente alcoólico utilizado» A quantidade de quinina não é crucial, desde que pele? menos seja empregue a quantidade equimolar de quinina» Por exemplo, demonstra-se ser favorável i,<5 vezes a aproximadamente 1,5 vezes, preferentsmente aproximadamente ί,θ5 vezes a aproxima-tíamente 1,3 vezes, em particular aproximadamente 1,15 vezes a aproximadamente 1,25 vezes, a quantidade molar de quinina» A separação do sal ácido de quinina de ÍS)-4-(2-bro«iQ~ bezoi1)-5-hidroxi-benzoeic1ohuteno-1-carboxílico, precipitado de acordo com o processa na forma cristalina como o produto de

reacção directa, a partir da mistura de reacção é levada a cafoo de uma maneira usual, por sKsmplD através de filtração, filtração por sucção? ou centrifugação.

I

A libertação do ácido íS>-*4-{2—hrDmabezoil >-5-hidroxi--benzociclobuteno-l-carbcxílico, por tratamento com ácidos do seu sal de quinina obtido de acordo com o processo, é levado a cabo por uma forma usual, por exemplo por tratamento com um ácido mineral, tal como um ácido halidrico, por exemplo ácido clorídrico. Neste processo, pelo menos a quantidade equimolar, i, é. pelo menos uma, por exemplo aproximadamente duas a aproximadamen-te 10 vezes, em particular aproximadamente duas a aproximadamente 5 vezes, a quantidade equimolar, de ácido é usada e a reacção é vantajosamente levada a cabo num sistema de duas fases, formado a partir da água e de um solvente orgânico imíscível na água ou só parcialmente miscível na água, tal como um álcool alifático, tal como um 0Λ~0_ alcanol, por exemplo butanol, isobutanol, sec-bu-tanol, terc-butanoi ou um pentanol, hexanol ou heptanol, um ester do ácido gordo inferior, tal como, um éster de Cj~C^ alquilo de ácido C„-C-f alcanoico, por exemplo acetato de etilo, um hidroçar bono aromático ou alifático, por exemplo benzeno ou um seu derivado alquilo, tal como tolueno ou xileno, um hidrocarbono alifático halogenado, tal como um halo—C^-C^ alcano, por exemplo di ou triclorometano, ou um éter alifático, tal como um éter di-C.; — C,, alquilico, por exemplo éter terc-buti 1-metílico,

Numa concretização preferencial do processo de acordo com a invenção, uma solução de ácido 4--<2-bromobezoil>-5-hidroxi--benzociclobuteno-l-carboxilico racémico, e i,0 vezes a aproxima-damente 1,5 vezes a quantidade molar, i. é. ©,94 a aproximadamente i,41 kg por kg de ácido, de quinina em aproximadamente 8 vezes a aproximadamente 5Θ vezes a quantidade em volume, i. é« aproxi— matíamente 8 vezes a aproximadamente 5Θ 1 por kg de ácido, de um 9

C1 —alcanol á aquecida até desde aproximadamente 60° a aproxi-madamente 90°C durante desde aproximadamente è a aproximadamente 48 horas, g sal ácida de quinina (5)-4-(2-hromobesoiI)-5-hidroxi--benzociclobuteno-i-carboxilico, precipitado na forma cristalina como produto da reacção directa, é separado da mistura de reacção por uma forma usual, e o ácido <S)-4-(2-bromobezoi 1 }~5-hidroxi--bsnzociclobuteno-i-carboxllico, é libertado através do tratamento por ácidos por uma forma usual do seu sal de quinina obtido de acordo com o processo» >

Numa concretização mais preferencial do processo de acordo com a invenção, a solução do ácido 4-<2~bromabezoiI)-5--HÍdroKi-henzDcicÍQbuteno-i-eârboKiliCD racémico ê aproximadamen-te 1,05 vezes a aprox imadamente 1,3 vezes a quantidade molar, i. èn aproximadamente 0,99 a aproximadamente 1,22 Kg por Kg de ácido, de quinina em aproximadamente 2€> vezes a apraximadarnente 3Φ vezes a quantidade por volume, i,= é. aproximadamente 2Θ a aproximadamente 30 1 por kg de ácido, de etanol é aquecido até á temperatura de ebulição do etanol durante desde aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, o sal de quinina do ácido (S)-4~ -C 2-bromobezoi1)-S-hidroxi-benzociclobutsno-1-carboxi1ico, precipitado na forma cristalina como produto da reacção directa, s separado da mistura de reacção por uma forma usual, s o ácido í S) -4- í 2-bromobezoi 3. >-5-h.idroxi—benzoeic 1 obu.teno-1 -carboxi 1 ico, â libertado através do tratamento do seu sal de quinina obtido de acordo com o processa com aproximadamente 2 vezes a aproximada-mente 5 vezes a quantidade molar de ácido cloridrico num sistema de duas fases formado a partir da água e de éter terc—buti1—meta. 1 ico» 0 ácido livre (S)-4-(2-bromobezoi1i-S-hidroxi-benzoei-clobuteno— l—carboxilico, obtenível de -acordo com o processo, pode ser convertido num dos seus sais da maneira conhecida de per se.

por exemplo pela acçSo de uma sc ;luçSo do ác .i. -_s livre num solvente adequado OU. numa mistura do solvente com uma base .1 tal c orno um h i d r ó x i d 0 .J. J„ !_! O me ta1 a1ca1in0, um carbonato ou hidrogeno- amoníaco, ou outra das bases formadoras de sais atrás mencionadas, ou com um reagente de permuta iénica íSg d í-f n 0 composto I pode ser obtido na forma livre ou na forma de sal, dependendo do processo e das condições de reacçlo. Como resultado da estreita relaçSo entre o composto I na forma livre s na torroa dos seus sais» o composto livre I ou os seus sais referidos anteriormente e mais adiante é também para ser compreendido como significando no sentido geral e apropriadamen·-te, quando relevante, os- sais correspondentes e o composto livre 1« .0 I, incluindo os seus sais, pode i qu.a 1 men te ia de hidratos a /ou incluir outros só1ventes, > que W.S Π1 Γ'”*. para cristalisaçlo. ser ootioo na forma 02 por exemplo aqu.e A invenç 3a fce.filOêOI -™. 0 f* y f 0 Γ s àquelas c onere ti 2ã tío proc asso, no qual um c OíTi posto i ohteniv el como um inter med i ê. r 10 em qual quer passo do prc scesso é usado co ΠΙΟ a substâ ncia in ic ial e os pass os que faltam sac j j,SVSQOS 5 CSOO» A invenç 3o igualmen te refe —se a um proc ES SQ para a prep araçSo de inte rmediários n ovos os. Γ-5 a prepar a cão do compos to I e para o seu uso. 0 composto I e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis pode ser usado, de prsτsr's'ncis sob a forma de formulações farmacêuticaments aceitáveis, num método para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico dos animais ou do corpo humano, em 11

particular como composições farmacêuticas ãntinociceptivas, anii-inflamaiórias e inihidoras de síntese da prostaqlandina» ) A invenção assim refere-se ainda a um processa para a preparação de composições farmacêuticas contendo o composto I como ingrediente activo na forma livre ou na forma ds um sal farmacêtiticamsnts aceitável» Estas composições farmacêuticas são aquelas para administração entérica» tal como administração oral ou além disso rectal, ou parentérics a animais de sangue quente, contendo a preparação do ingrediente farmacológicamente activo puro ou em conjunto com os ausiliares farmacêuticos usuais, A preparação farmacêutica contém, por exemplo» cerca de Θ,1% a í00%5 preferentemente cerca de 1% a cerca de 50%, do ingrediente activo» As preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica slo por exemplo, aquelas em formas de dose unitária, tais como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e ainda ampolas» Estas são preparadas de um modo que é conhecido em si mesmo, por exemplo através de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento de açúcar, dissolução ou liofilicação» As preparações farmacêuticas que sejam adequadas para administração oral podem assim ser obtidas através da combinação do ingrediente activo com suportes sólidos, se for apropriado granulando a mistura, resultante, e processando a mistura ou os grânulos, se desejado ou necessário depois da adição de adjuvantes adequados-, em comprimidos ou em comprimidos revestidos de açúcar»

Suportes adequados são em particular substâncias de enchimento, tais como açúcar, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfata tricálcico ou. hidrogsnofosfata ds cálcio, e também ligantes, tais como pastas de amido, usando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arras ou amido ds bata ta 5 gelatina, tragacanto , mstilcsluloss s/au palivinil™ pirrolidona, e, se desejado, desintsqredores, tais como os amidos atrás mencionados* e também carboximetil-amido, polivinilpirro-Iidona de Iigaçao cruzada, agar ou ácido alginico ou um seu sal, tal como alginato ds sódio» Os adjuvantes são principalmente deslisantes e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácida esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno-glicol, Os comprimidos revestidos de açúcar são fornecidas com revestimentos adequados as quais podem ser resistentes aos sucos gástricos, usando, entre outras, soluções concentradas de açúcar as quais podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno-glicol e/ou dióxido ds titânio, soluções de goma—laca em solventes-orgânicos adequados ou em misturas solventes adequadas ou, para a preparação de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, preparações de soluções de celulose adequadas, tais como ftalato de aceticelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes ou pigmentos podem ser acrescentados aos comprimidos ou revestimentos de açúcar, por exemplo para identificar ou indicar doses diferentes de ingrediente activo*

Outras preparações farmacSuticas para administração oral são cápsulas cheias a seco e também cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou. sorbitol, fis cápsulas cheias a seco podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, par exempla em mistura com substâncias de enchimento, tais como lactose, ligantes, tais como amidos , e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e se apropriado estabilizadores» Mas cápsulas moles, o ingrediente activo é prefsrentemente dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina, polietile-no~glicois líquidos, aos quais também se podem juntar estafailisa-dores *

Preparações farmacêuticas adequadas para. a administração rectal são, por exemplo, supositórios, que consistem numa combinação do ingrediente activo com uma base para supositórios. Exemplos de bases para supositórios adequadas são triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínico, polietileno--•glicois e alcanois superiores. Cápsulas de gelatina raciais, que contenham uma combinação do ingrediente activo com uma base material, podem também ser usadas. Bases materiais adequadas são, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietileno-glicois e hidrocarbonetos parafínicos.

Formas adequadas de administração parentérica são, em particular, soluções aquosas de um ingrediente activo na forma solúvel na água , par exemplo um sal solúvel em água, e além disso suspensões do ingrediente activo, tais como suspensões em óleo injecção correspondentes, caso em que são usados solventes ou veículos lipofílicos adequados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou estéres sintéticos do ácido gordo, por exemplo oleatos de atilo ou triglicerídeos, ou suspensões aquosas para injecção as quais contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carbomstilcelulose sádica, sorbitol e/ou dextrano, a se apropriado também estabilizadores. A dosagem do ingrediente activo depende de vários factores, tais como o modo tie administração, a espécie de sangue quente, a idade e/ou o estado do indivíduo. Mo caso normal, uma dose diária de cerca de 1@ mg a cerca de 25© mg é estimada para a administrçSo orai a um paciente pesando cerca de 75 Kg.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção descrita atrás% no entanto, eles não pretendem, de quaisquer modo limitar o seu âmbito. As temperaturas são expressas em graus Celcius.

Concretização dg exemplos a) 3,47 g (ΪΘ mmol) da ácido 4“(2“bromobe20ill—S-hidroxi-henzocicloQuiena-í-carboxilico, são dissolvidos em 4Φ ml de anidrido etanol» A mistura é aquecida a 70° £ uma solução de 3,89 g \12 mmol) de quinina á acrescentada a 4Θ ml de etanol anidro « A temperatura da mistura diminui até 58°, A mistura de reacção é aquecida até ao refluxo com agitação <temperatura internas 77°). Depois de cerca de 30 minutos, a deposição de cristais começa nas paredes do vãso.ft mistura é aquecida até ao refluxo com agitação por durante umas 20,5 horas, deixada arrefecer até â temperatura ambiente, e filtrada com sucção, e a resíduo da filtração é lavado duas vezes com 5 ml de etanol anidro de cada vez e seco até ao peso constante» 6,31 g de sal de quinina do ácido (S)-4—Í2—bromobezoil>~5—hidroxi—benzo— ciclobuteno-l-carboxilico, são então obtidos»

Lrendimentos 94,1% da teorias Proporção íS)s(R> de acordo com a análise por HPLCs>96543= b) Uma suspensão de 61,5 g (91,7 mmol) do sal de quinina do ácido (8)-4--(2~bromobezoiI)-5-hidroxi-benzaciclabute— no-l-carboKílico obtido de acordo com o passo a) em 2ΘΘ ml de éter terc-huti!-metilico é tratado a & * com 1ΘΘ ml de ácido -clorídrico 2M enquanto é agitada» A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraida com 20 ml da éter terc-òutil—metilico» As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água até estarem neutralizadas, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secura sob pressão reduzida» D resíduo consiste em 35,2 g de um óleo amarelado altamente viscoso, o qual ainda contém algum solvente e é cristalizado a partir do hexano* 31,4 g de ácido < 3)”4™(2-taromobezoi1)-5-hidroxi—benzociclobuteno-i—carbcxí1ico são então obtidos Cm» p.si04 a 105° 1^3^8-24,8° <1% em CHCL* ) p

Proporção <S)s(R) de acordo com a análise por HPLCs>90543» 0 rendimento total depois dos dois passos é 93,17 da teoria»

Exemple? Comparativo Is 17,55 g (5©,1 mmol> do ácido 4“(2-bromobezDil l-S-hidroxi-benzocielDQutsno-i -carboxilico, são suspensos em 250 ml de etanol anidro, A suspensão é aquecida, a 4©!:‘C, são acrescentados 8,5 g (2ò,2 mmol > ds quinina, e a mistura é aquecida até ao refluxo, 0 sal de quinina do ácido 4~í2™bromo" bezoil )-5-hidroxi~benzociclDbuteno--l~carboKílico5 começa a precipitar a uma temperatura de desde è© a 65C'C, A mistura de raacçao á aquecida sob refIuho durante 5 minutos e depois deixada arrefecer até á temperatura ambiente durante uma hora,, a suspensão branca filtrado com sucção, e o bolo de filtração è lavado duas vezes com 3© ml de etanol anidro de cada vez a seco por sucção, O sal de quinina do ácido 4—(2—bromobezoil>-5—hidroxi--benzociclobuteno-í-carboxilico, é então obtido (passo de cristalização 1), Este sal é dissolvido em 2©® ml de acetato de etilo, e a solução é extraída pela agitação com 10© ml de ácido clorídrico 2M, lavado duas vezes com 5© ml de água de cada vez, seco sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida., 0 ácido 4~(2-broniobezoil l-S-hidrDxi-banzociclobuteno-l-carboHilicD, então obtido (passo ds cristalização) é dissolvido em 1©Θ ml de etanol anidro, a solução é tratada com 8,, 1 g (25 mmol > de quinina, e a mistura de reacção. é aquecida até ao refluxo e agitada sob refluxo durante 5 minutos, A mistura de reacção é deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante uma hora e é filtrada com sucção, o bolo da filtração é lavado duas vezes com 2® ml de etanol anidro de cada vez e seco por sucção, 0 sal de quinina do ácido (8)-4-(2"bramabazoilJ-S—hidroxibenzociclobuteno-l—car— boxilico, é então obtido (passo de cristalização 2), Este sal é dissolvido em 2©0 ml de acetato de stilo, a solução ê extraída por agitação com 3.©© ml de ácido clorídrico 2N, lavado duas vezes com 50 ml ds água de cada. vez, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado sob pressão reduzida, 0 ácida (8)-4-(2-bromobezoil)-5~ -hieiroxi-benzaciclobuteno-í-carboxí 1 ico no estado natural então obtido então obtida ( 'passo ds cristal ização 2> é dissolvido em

éter dietllíco, e a solução é tratada coro éter de petróleo até ao inicio da turvação, A mistura é agitada durante algum tempo e filtrada com sucção, e o bolo da filtração é seco de um dia para o outro sob pressão reduzida a 4Θ° = 4=7 g de ácido íS>-4~í2-bro-mobezoill-S-hidroMi-benzociclo-buteno-l-carboxílico puro são então obtidos Cm=p„5Í03 a SI«3;-24,1 *±1, l°pProporção (S)s(R) de acordo com a análise do HPLCs£99s15 rendimento to-ta 127 , 1 % da teoria3 . ÍKêS!!filO-_QoíDBai^^ g (Í&& mmol) do ácido >

4- < 2—bromobezoi 1) -5-hid γοκ i.-ban zoe ic laòu terso-1 -carbox i 1 ico , racémico são dissolvidos em 8ΘΘ ml de etanol anidro, A solução ê aquecida a 4@°C, são acrescentados 32,4 g <1®θ mmol) de quinina, e a mistura de reacção é aquecida até ao refluxo. 0 sal de quin ina do ác ido 4- \ 2~bromobezoi 1) -5--hidγοκ i·-faen zoc ic 1 obutena~ i -carboKílico, começa a precipitar a uma temperatura de 7β°0. A mistura de reacção é agitada sob refluxo durante 5 minutos s depois deixada arrefecer até até 35° durante uma hora, a suspensão branca é filtrada com sucção, e o bolo da filtração è lavado duas vezes com 1Φ& ml de etanol anidro de cada vez e seco por sucção. 0 sal de quinina do ácido (S) ••4--(2~bromabezoil )-5-hidro-jíí—benzociclobuteno—1—carboKílico, é então obtido C passo de cristalização 1 )= Este sal é dissolvido em 2ΘΘ ml de acetato de siilo, e a solução é extraída por chocalhamento com 2ΘΘ ml de ácido clorídrico 2N, lavada duas vezes com 5€i ml de água de cada vez, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado sob pressão reduzida. 24 g do ácido 4-(2-taromohezai13-S-hidroxi-henzocicIa-huteno-l-earboxilico, é então obtido <passo de cristalização 1 ). Este ácido é dissolvido em 8Θ<3 ml de etanol anidro, a solução é tratada com 22,4 g iè9 mmol) de quinina,e a mistura de reacção é aquecida até ao refluxo e agitada durante 5 minutos» A mistura de reacção é depois deixada arrefecer até 35° durante uma hora e è filtrada com sucção, e α bolo da filtração á lavado duas vezes cqíb ò0 ml de etanol anidro de cada vez e seco por sucção» 0 sal de quinina do ácido 4~<2~faromobezo.il >~5-hidroKÍ—benzociclobuteno— -í--carfao;:i. 1 ico, é então obtido (passo de cristalização 2)» Este sa.I é dissolvido em 2Θ0 ml de acetato de etilo, e a solução é extraída por agitação com 135 ml ds ácido clorídrico 2N, lavada duas vezes com 5© ml de água de cada vez, seca sobre sulfato de magnésio s evaporada sob pressão reduzida» 17 g do ácido 4-Í2--bromobezoil>~5-~hidroxi-benzocic lohuteno~l~-carboxí1ieo, è então obtido (passo de cristalização 2)» Este ácido é dissolvido em 8ΘΘ ml de etanol anidro, a solução é tratada com 15,9 g (49 mmol de quinina, e a mistura ds rsacção é aquecida até ao refluxo e agitada sob refluxo durante 5 minutos·.· A mistura de reacção ê depois deixada arrefecer até 35° durante uma hora e é filtrada com sucção, e o bolo da filtração é lavado duas vezes com 6® ml de etanol anidro de cada vez e seco por sucção» 0 sal de quinina do ácido 4—ÍS-bromobezoi1)—S-hidroxi-benzociclobuteno-l—carboxí-lico, é então obtido C passo de cristalização 3 ). Este sal é dissolvido em 2Θ€? ml de acetato de etilo, e a solução é extraída por chocaihamento com 98 ml ds ácido clorídrico 2N, lavada duas vezes com 4Θ ml de água de cada vez, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida» 14 g do ácido 4-<2~ - b r orno tae z o i 1) ~5~ h i d r o x i ~ hen z oc i c 1 obu teno-1 --c a r bo x i 1 i c o, são sn tão obtidos (passo da cristalização 3)» Este ácido é dissolvido em 8Θ© ml de etanol anidro» a solução é tratada com 13,1 g (4© mmol) de quinina, e a mistura de rsacção é aquecida até ao refluxo e agitada sob refluxo durante 5 minutos» A mistura de reacção é depois deixada arrefecer até 35° durante uma hora e é filtrada com sucção, e o bolo da filtração é lavado duas vezes com 6Θ ml ds etanol anidro de cada vez a seco por sucção» 0 sal de quinina do áe ido C 8 > —4 (2-bromobezoi 1) ~5~hidrox i-benzoc ic 1 obu teno~ i--car-boxilico, é então obtido (passo de cristalização 4). Este sal é dissolvido em 2ΘΘ ml de acetato de etilo, e a solução ê extraída por chocaihamento com 81 ml de ácido clorídrico 2M, lavada duas

bruto,, são então obtidos (passo de cristalização 4 )« Este ácido é dissolvido em éter diet.il.ica e a solução é tratada com éter de npf ól ρπ até sn cnís^CD d a t u r v a ç ã o, A mistura é agitada dursnt algum tsmpa s filtrada com sucção, 0 o o ti 1 o u -S. í i. X -"io JL 5~ de um dia para o outro sob pressão reduzida a 40°. 8,,B q de ácido (S) -4- <2-taromofaezoi 1) -S-hidroK i-bsn zoe ic lobu teno-1 -carbox í 1 ica 'Λ puro são então obtidos Cm.p,s3.03 a 1Θ4°? Cal,- i -26,1 °±1,0°5Pra- * éJô porç-lo da <S)sCR) de acordo com a análise do HPLCs >99, 5 s £*, 5 rendimento totais25,4¾ de teoria!. ΕκβϊΤίρΙο dg Preparacao 1 s Comprimidos contendo cada um como ingrediente activo 50 mg de ácido (S>—4—(2—bromobezoíl)—5— -hidroKi-“benzociclobutena--l“carboxí lico ou um seu sal, por exemplo o sal de sódio, podem ser preparados como se segues

Composição (para 1Θ,ΘΘΘ comprimidos) í n g r ea x en r.e ac τ. i vo Lactose

'J vszssf com 40 m1 de água de cada vez. tolr >_ -Ã Ο Γ* 3 sulfato de magnésio e evaporado sob •p r essSD reduz ida* 1Φη5 q do é.C i Ηρ* (S)~4“<2-bi romobezoiI) -o~hxd r O/i i-bsnzocicl obuteno-i-c arbDKilico ΠΟ D00,0 n 500,0 g í O £>, v g 60.0 g 10.0 g 20.0 g q„u,

Amido de batata Gelatina

Estearato de magnésio Sílica (altamente disperse Etanol o estearato de O ingrediente activo é misturado com a lactose e 292 q de amido de batata, e a mistura é humedecida com uma solução etanólica de gelatina e granulada através de um crivo, ApBs secagem, o resto do amido de batata. fcalca e a sílica e são misturados e a mistura é comprimida para. dar comprimidos cada um com o peso de 145 mg contendo 5Θ mg de ingrediente activo, se desejado, podem ser fornecidos com cortes de partir para melhor ajustamento da dosagem»

Exemplo de Preparação 2s Comprimidos revestidos ds película contendo cada um como ingrediente activo 1ΦΘ mg de ácido CS > -4“< 2“bramouezoi 1) -S-hidroxi-bensoeiclobuteno-1 -carhmcí 1 ico ou um seu sal, por exemplo o sal de sódio, podem ser preparados como se segue s ÇpS*BBM£Ía_lB3.ra,......1,MJEgrofirijaidos. revestidos de pelico

lãúL

Ingrediente activo !&&,& g

Lactose ΙΘΘ,Θ g

Farinha de milho 7Q,Θ g

Talco 8,5 g

Estearato de cálcio 1,5 g H i d rox i p ro ρ i 1 me t i 1 c s I u 1 ose 2,36 g

Soma-1aca 0,64 g

Agua q»s =

Biclorometano q„s» 0 ingrediente activo, a lactose e 40 g farinha de milho são misturados» A mistura é humedecida com uma pasta, preparada a partir de 15 g de farinha de milho e égua (com aquecimento), e ê granulada» Os grânulos são secos, e o resto da farinha de milho, o talco e o estearato de cálcio são misturados com os grânulos. A mistura é comprimida para dar comprimidos (peso: 26¾ mg cada) e estes são cobertos com uma solução de hidroxipropilmetilcelulose e a goma—laca em diclorometano (peso final dos comprimidos revestidos de películas2S3 mg cada).

uOOípQsiÇaO (para 1ΘΘΦ cápsulas)

Ing rad ien te ac tivo Lsctose

Celulose microcristalina Lauri13u1f a to de sód i o Sulfata de magnésio 0 lauri 1 sulfc-to de sódio ê peneirado para o ingrediente activo liofiiisado através de um criva tendo uma largura de malha de Θ,2 mm» Ambos os componentes sSo intimamente misturados. A lactose é então primeiro peneirada através de um crivo tendo uma largura de ma 1 ha de 0, ó mm e subsequen temente -3 celulose m icrocris ta1ina através de um : crivo tendo uma x «l r~y U, Γ” *3. de malha de 0,9 mm, Os qua t. r o c om pon en t es sSo então inti m&men te mi .sturados

J

Exemolo de P rsua facão -is Câysulâb d S y t.1 i. ·~1 t j- 51 ·—·. d uí d is entío cada uma corno ingr ediente activo 100 mg de ácido (S)" »4.— taromobecoi1)- 3"“hldr •oxi- bsncocic1obuteno— í — c a r bo m £ 1 x c o ou um sal,, por exem pio o ss 1 de sód io, podem ser 1 preparadas c omo se 1 ΘΘ.Θ g Ξ5@50 q 3Θ5Θ g 2 5 0 g 8 ;i y g durante iu minutos» Finalmente, α estearato de magnésio é peneirado através de um crivo tendo uma largura de malha de 0,8 mm» Depois de voltar a ser misturada (durante 3 minutos), enchem-se cápsulas de gelatina dura de medida 0 com 390 mq cada uma da formulação obtida»

Exemplo de Preparação 4·; Uma solução para injecçSo ou infusão, contendo como ingrediente activo α ácido (S)-4~<2-bromo-hezoi 1) — 5—hidroKi—hensociclobuteno— 1— carboKi 1 ico ou tua seu sal, por exemplo o sai ds sódio, pode ser preparada como se segues

I i D ing ped i. ente ac t i vo e o cloreto d s iffl 10' 00 Hi 1 oe água desmj Lner alizada„ Λ M 'és de um micr of il t ro. D fil trado é trat >ódio são dissolvi-o 1 uç ãc< é f i 11. rad a do com a solução dssminsra1izada» Para preparar ampolas de vidro com 2,3 mi de de ingrediente aetivo. formas de dose unitária, enchem-se ta mistura, contendo cada uma 5 mg

Claims (3)

1. REIVINDICAcSES: lâ» ~ Processo p’ B. ϊ~ B. B l? r e ρ a r a ç a U -bromobenzoi1) "5—h i d r 0 x i -berizocic lobutene í-c o- corresponde ao composto com segui nte tármu IB. *« .-! ... í . í S)“4”<2-que

   (I), na forma livre ou na forma de sal, caracterizado pelo facto de se T B. z & r reag ir o ácido 4"í2-hro.mobe nzoil3— cr Zj “hidroxx- benzo ciclobu .te- no-l-c arbo xili co racíãmicQ a uma temper iS tura elevada com pelo fí iÊ3nO‘lr- a qu anti dade equimolar de quinina num solv ente B. £ COw £ ico durant e de sde aproximadamente à a aprox i madamente 48 horas s separa r da mis cura de reaccáo 0 s al de q u. mina do ácido ÍS>—4- • f 2- -bromo bens oil) —5—h x d r 0 x x—benz ocic lobuteno -•i-carpo x ilico , preci ρχ- tado n a f 0 rma cristalina como d pr ud u 10 directo da rs acçSo ? libert ar a par tir deste sal o áci do CS) - 4-(2-bromoben z oil )-5-- hl™ droxi- bens ocic 1 qqu ten o~ 1 -carb· .... -* Ί »\ .5- A xco por meio de trata mento C Dm acidos da ίϊϊ-ÍSnS; i ra usuâ 3., e H se d ssejado se cover ter e ste ãc :ido 1 x v r e num ... ^ ,'JT- w J. s terisado pelo tacto de se utili; CíÍI- Ool XUU :: alcanol C—Cy como solvente

   31 = p recesso de at -UfOO U'!i cl Í*"*fcíX V Xi iCl Xte*SÇ-áC5 X ou. .u. tj caracterizado OpT 2. · o facto de se utlli^e.r aleanol C ^ ~c4 c D(BO solvente alcoólico» 41» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 3, caracterizado pelo facto de se utiliza:!·" metanol, etanol 5 propanol? isopropancl ou butanol como solvente alcoólico,, Processo de acordo com qualquer uma das reivind caçSes 1 a 4,, caracterizado pelo facto de se utilizar -stanol como só 1 vente alcoólico,, òã„ - Processo tíe acordo com qualquer uma das reivindicações í a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar aproximada-mente 8 a aproximadamente 5Θ ml de solvente alcoólico por g de ácido 4--Í2-bromobenzoi 1 >-5~hidroxi—benzociclofouteno-1 -carboxí 1 ico racèmico» 71» — Processo de acordo com qualquer uma das reívindi— í-âções- 1 tf. é? 5 teci incite tl8?Γ X X -5.ôO ρε 1 o facto de se i utilizar mente 20 a apr ο κ i mad stnen te 30 ml dp solyen to alcoóli r 3l em 1L. o * 81= - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a. 7, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o ácido 4-í2-bromobenzoi1>-5-hidroxi-benzociclobuteno-1—carboxi1ico racèmico com quinina durante desds aproximadamente Í2 a aproxima™ damente ,x4 noras» 91» — Processo de caçoes 1 a 8» caracterizado 4—(2-bromobenzoi1> —5—hidrox acordo com qualquer uma das reivindi-pelo facto de se fazer reagir o ácido —ben z oc i c 1 o bu t en o— 1 — c a r bo κ í I i c o

   racémica com quinina numa gansa de temperaturas de desde aproxima-damente 5®*s aproxímadamente 12θ°0» i@ê« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9? caracterizado pelo facto de se fazer reagir α ácido 4-(2-bromobenzoil)~5-hidroxi~benzociclohuteno~í~carhoxilico racémico com quinina numa gansa de temperaturas de desde aproxima-damente 6&°a aproxímadamente 9®°C» ilâ» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1Θ, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o ácido 4-(2-brDmobenzoill-S-hidroxi-benzociclobuteno-l-carboxílico racémico com quinina à temperatura de ebulição do solvente a1c oó1i co usa do * 12.1» - Processo de acordo com qualquer uma das- reivin-dicações 1 a 11, caracterizado pelo facto as se fazer reagir o ác: i d o 4- (2- bromo ben z o i 1) -5- hi d r o x i - ben z oc i c 1 obu t en o-1 ~c a r bo x í l i c o racémico com 15β vezes a aproximadamente i:!5 vezes a quantidade mo1 ar de quin i na»

   131» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 125 caracterizado pelo facto se fazer reagir o ácido 4-<2~bromobenzoí1)—5-hidroxi—benzociclobuteno-l-carboxilíco racémico com aproximadamente í,,05 vezes a aproxímadamente i.,3 vezes a quantidade molar de quinina» 14ã« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13? caracterizado pelo facto se fazer reagir o ácido 4-(2-bromobenzoil)-5-bidroxi~benzociclobuteno-í-carboxílico racémico com aproxímadamente 1,15 vezes a aproxímadamente 1,25 vezes a quantidade molar de quinina»

   Í5ã. - Processa de acordo com qualquer uma da.s reivindicações 1 a 14, caractsrisado pelo facto da separação do sal de quinina do ácido <S>~4~<2~bromobenzcíil ?--5~hidroKÍ~benzociciobute~ no-i-carboxílico, precipitado na forma cristalina como o produto dirscto da rescção, da mistura reagente, ser levada a caboa através de tiltração« 16ã» ·" Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto da separação do sal de quinina do ácido (8)-4-(2—bromobensoil>—5—hidroKi—benzociclobuie— | no-l-carboxílico, precipitado na forma cristalina como o produto "" directo da reacção, da mistura reagente, ser levada a cabo através de filtração com sucção. 17§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.j caracterizada pela facto da separação da sal de quinina do ácido (3)-4-{2-bromohen zoi1>--5-hidro;íi~benzoeiclotaute~ no-1—carboxílico, precipitado na forma cristalina como a produto dirscto da reacção, da mistura reagente, ser levada a cabo através de centrifugação.

   ISâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações í a 17, caracterizado pelo facto da libertação do ácido (B) -4- C 2-hromohenzoi 1)—5-hidrofí i-benzocic lobuteno-i-carboxí 1 ico, a partir do seu sal de quinina, obtido de acordo com o processo, ser levada a cabo através de tratamento com um ácido mineral. 19§:- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo facto da libertação do ácido í S) -4- < 2—bromoben zoi 1) —5-h idroK i-ben zoe ie lobu teno-1 —c arbo>; i 1 ico, a partir do seu sal de quinina, obtido de acordo com o processo, ser levada a cabo através de tratamento com um ácido halídrico.

   28â, - Processo de acordo cora qualquer uma das reivindicações i a. 19? caracterizado pelo facto da libertação do ácido < S)-4-í 2-aromobensoi1)-5-bidrox i-benzoc iclobuteno-1-carboxí1ico , a partir do seu sal de quinina.,, obtido de acordo com o processo, ser levada a cabo através de tratamento com ácido clorídrico, 21ã. ~ Processo de acordo com Qualquer uma das reivin— f -A- -dromooen- lobuteno-í n;i U ! Γ bu K i i i L. U 5 β partir do seu de acordo n g o processo, ser -u t i 1 i zado a libertação, no passo de libertação do ácido 2 o i 1 > -5- h id ro i - ben zoe sal de quinina,, obtide pelo menos na quantidade equimolar 22â. - p roLesso de ac ordo com qualqu dicaçSes 1 a 21, caracteri zado ps 1. o facto do à‘ a libertação, no passo de 1 i foer |ín do ácido uma cãs reivin- •Dronioben- EQin-5-hidro>;i~benzociclobuteno-Í-carboKílico, a partir do seu sal de quinina, obtido de acordo com o orocesso, ser utilizado Ί lOxzi numa quan t ~ .-·* n .**4 .¾ •S* "ml ’«« i m t„] U *w imadamen s-\ w dob ro a aprox ima- í @ vezes a qu antid -~i d o iro 1 a t:“ - 2õS« — P roc esso ds3 $SC ;ordu COÍSI qua Ique r* u.iiia da·» ϊ·~^χ vin- 3 x a 22,, cara c teri zado pS i.
2. Q facto d Γ: 1 Hf* empregue r$,ss í-"· udtÇ lo , no pass o de IX Dar “ i~aç cio cl o &.— -3 vdL 4. .JS (S) “· 4—(2—bromo ben- zoil )™5-“hidroKÍ~benzociclobuteno-í-carboKilico, a partir do seu sal de quinina.-, obtido de acordo com o processo, ser utilizado pelo menos numa quantidade de aproKimadamente duas vezes a aproKimadamente 5 vezes a quantidade molar. 24ã„ - Processo de scordo com qualquer u.ma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo facto da libertação do ácido < S > ”4- < 2-bromoben zoi 1) -5-hidroK i-ben zoe ic lobuteno- i-carboK í lico a

   partir do seu sal ds quinina, obtido de acorda com o processo, ser levada a cabo num sistema de duas fases. 25â„ - Processo de 3.carda com qualquer uma das reivindicações í a 24, caracterizado pelo facto da libertação do ácido ÍSJ-4-Í2-brGmohsnzail }-5-hidroxi-ben zoe iclobuteno-í-carboxil ices a partir do seu sal ds quinina, obtido ds acordo com o processo, ser levada a cabo num sistema de duas fases, formado a partir de água s ds um solvente orgÃnico imiscívsl com água, ou apenas parcialmente miscivel com água. >

   261. - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo facto da libertação do ácido CS}-4~C2-bromobenzoil)-g~hidroKÍ-benzDciclDbuteno-l-carbDKÍ1ico a partir do seu sal de quinina, obtida de acorda com a processo, ser levado a cabo num sistema de duas fases, formado a partir de água e de um álcool alifático, um éster de ácido gordo inferior, um hitíroearhoneto aromático ou alifático, um hidrocarboneto alifático halogenado ou um éter alifático»

   27áh. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo facto da libertação do ácido íS>-4-<2--brQffiQbsnzoil >~5-hiefroKÍ-benzocicIobuiena~l-carhaxí 1 ico a partir do seu sal ds quinina, obtida ds acordo com o processo, ser levadoa cabo num sistema de duas fases, formado a partir ds água e de um C^-C-, alcanol, um éster ds C., -C^ alquilo de um ácido C2”C--alcanoico, hsnzeno ou um seu derivado alquilo, um halo-Cj--C^ alcano ou um éter di-C1-C^-alqui1ico * 25áâ» - Processo de acordo com qualquer tuna das reivindicações í a 27, caracterizado pelo facto da libertação do ácido (S)-4-(2-bromobenzoil }-5-hidro>;i-benzociclobuteno-l-carbQxilico a partir do seu sal de quinina, obtido de acordo com o processo,

   ser levada a cabo num sistema de duas fases, formado a partir de água e de éter terc-butil-metilico» 29ã» - Processo de acordo com a reivindicação í5 caracterizado pelo facto de se aquecer até desde aprcxximadamente 60° a aoroximadaments 9Θ°C durante desde à a aproKimadamente 48 horas, uma solução do ácido 4-C2”bromobenzoIl í-S-hidroxi-benzoci-clobut.eno-i~carboKílico racémico e uma quantidade i , Θ vezes a aproKimadamente 1,5 vezes a quantidade molar, i.e. 0,94 a aproxi-madaisents 1,41 kg por kg de ácido, de quinina numa quantidade de aproKimadamente B vezes a aproKimadamente 50 vezes a quantidade em volume» i.e» aproKimadamente 8 a aproximadamente 5© 1 por kg de ácido, de um C.-C„ alcanol, se separar o sal de quinina do i. *{* ácido < S > ---4- < 2-bromo benzei 1) -5-hidroK i-ben zoe ic 1 obu teno™ 1 —cardo-xi1ico5 precipitado na forma cristalina como a produto de reacção directo, da mistura de reacção da forma habitual, e se libertar o ácido < S)-4-< 2—bromobensoi1)-5-hidroxi-benzoeic1obuteno-í-carbo— Kílico do seu sal de quinina, obtido de acordo com o processo, através do tratamento por ácidos efectuado da maneira usual»
3. 3©â« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se aquecer até â temperatura de ebulição do etanol durante desde aproKimadamente 12 a aproximsda-mente 24 horas uma solução do ácido 4-<2~bromabenzoil)-S-Inidroxi-•-fasnzociciohuteno-i-carboxílico racémico e uma quantidade aproKimadamente í,05 vezes a aproximadamente 1,3 vezes a quantidade molar, i.e» aproKimadamente 0,99 a aproKimadamente 1,22 kg por kg de ácido, de quinina numa quantidade aproximadamente 20 a aproxi— madamente 3© vezes a quantidade por volume, i.e» aproKimadamente 2© a aproximadamente 3Θ 1 por kg de ácido, de etanol, se separar o sal de quinina do ácido CS)-4-(2-bromobenzoil)-5-hidroKÍ-benzo-cic. 1 obu.teno-1 -car-hoxí 1 ico» precipitado na forma cristalina como o produto de reacção directo, da mistura de reacção da forma

   habitual, e se libertar o ácido <h)-4-(2dromobenzoi 1)-5-hidro-xi“ben2ociclDbutsno~-l--csrfoo>;ílico ao seu sal de quinina, obtido de acordo com c processo, com uma quantidade aproximadamente 2 veses a aproximadamente 5 vezes a quantidade molar de ácida clorídrico num sistema de duas fases formado por água e éter tsrc-buti 1—meti I ico... 3lã. Processo para a preparação de uma preparação farmacêutica, caracterisado por compreender o processamento de um

   cocnp uS to Ob tido 08 ac ordo com ny a 1- quer uma das reivindic „ _ __ _ aç Dbb 1 ytfí „ n«i f ΟΓ ma 1 iv rs ou na for «B a de um sal farmaceu ticament íHCSÍ tá vel numa pr epa raçlo fa Γ»ι3ϊ_ utica con tend o desde Θ ,1 até incl πχ ndo 1 00% ds inq red í.en te ac i. i VO, Opeio n a 1 men te c orn a mistur Q OS ad juv an ies τ a r* mac ©uticos usu 5 i s, !tpa „ — P roces so para a man u t ac tur a de uma *f ."í jr fft .3. c*§ut ica, ca r aderi zado i por compr 88ΠΟ D proc ess· D U uipQ sto obtido de a%_or do C orn qualque r um a d a s rei vim 'IS ϋ Π a f orma 1 i V re ou na forma de L* — a 1 fa rmaj ac SI t áve 1 , numa pr epara. ij. βυ f aniactui ica con t endo d es- in clu indo 5Θ% de r 1 ng red ient e activo, opci or a 1 men te C D\ ios adjuvantes farmacêuticos usuai- 33a. - M iêtod 0 pa ra 0 tratame 0 to ter ap'ê"u. humai so 5 caracte r i z ado por coropreerider a adm in is compos to obtido de ‘ 3 Q rdo c om qualquer uma d as reiv 30, na f orma 1 iv r c* 0^ u na forma de Uffi sai far ac e i t á vel, ou u ma prep araçl 0 farmaefuti ca obtid a de t ϊ c o d o c o r po tração de um 'indicações 1 a nsaceuticaiBsn te acordo com as reivindica^ activD desd «í ó 1 sendo a do 10 mg âté 2S0 mg mclus IVS do ingred Lisboa, >'5 de Março de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA V1CTOR COROON, 10· A 3« 1200 LISBOA