PT97368A - Processo para a preparacao de analogos de prostaglandina utilizando compostos organozirconicos - Google Patents
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Description
f?
Antecedentes da invenção
Esta invenção é relaccionada com um processo para preparar análogos de prostaglandina os quais podem ser preparados num único recipiente de reacçSo, com altos rendimentos e com a estersoconfiguração dos análogos de prosiaglandina» Esta invenção é, além disso, relaeoionada com um processo para preparar complexos cuprato de ordem superior com a seguinte fórmula geral
A partir de compostos de alquenil circórnio como intermediários reactivos em sinteses orgânicas, Os complexos cuprato de ordem superior são derivados da reacção de um complexo cuprato com um composto alquenil zircérnio, Os complexos cuprato tíe ordem superior são úteis para preparar cadeias laterais ómega da análogos de prostaglandina e msis específicamente5cadeías laterais 16-hidroKi de análogos de prostaglandina, 0 estado da técnica dos complexos de cobre de ordem superior encontra-se resumido in 3ynthssis,4, p, 325s Í19S7) onde os complexos de cobre de ardem superior da fórmula E^RCuíCNíLios R^Cu(2~tienil )CNLi^,5 e R^RCu(SCM)Li0 s as suas utilizações sSa reveladas, R*. representa o grupo transferido para um composto orgânico para formar uma ligação carbono a carbono numa reacção subsequente com o complexo cuprato de ordem superior revelado, 0 uso dos compostos de zircónio para preparar prosta-glandinas é dado a conhecer no pedido de patente Europeia Í53„ó8? a qual descreve a preparação das prostaglandinas intermediárias. com a O pedido de patente descreve um composto de zircónio seguinte fórmula
em que X ê um halogèneo s ρΛ representa um grupa hidrolisével protsctor» 0 composta ds zircónio è feito reagir com um campaste tenda a seguinte fórmula
OP2 em que CO^P""' representa um grupo ester hidrolisàvel, num solvente orgânico inerte anidro o qual contem um sal ou um complsKO de um metal de transigia como catalisador., A mistura de reacçSo é tratada com um agente de proto— naçla para produzir um composta análoga â prastaglandina com a seguinte fórmula -4-
A referência descreve d usd de compostos de zircénio para juntar a uma. cadeia lateral omeg-a insaturada. num ciclopentonono para formar um análogo de prostaglandins.» A referência descrave que a reacção ocorre na presença de um sal ou de um complexo de um metal de transição o qual inclui sais ou complexos de níquel,, cobalto,; ferro5 magnésio e paládio» 0 complexo preferencial na referência é um complexo ou sal de níquel (I) o qual é produzido in. situ. na reacção através do uso de um sal (ou complexo) de níquel (II) e de um agente redutor» sumário da invenção A presente invenção é relacionada com um processo para preparar análogos derivados de prostaglandins. usando um intermediário de organo-zircónio em rsacção com um reagente contendo cobre para preparar um complexo cuprato de ordem superior» 0 complexo cuprato de ordem superior é feito reagir com uma ciclo-pentonona para produzir um derivado de prostaglandina.
Mais particularmsntBj esta invenção é relaccionada com um processa para preparar um complexo cuprato de ordem superior» 0 processo ê executado fazendo reagir um alquino com a seguinte fórmula
Η com cloreto hidreto de zirconocenD, Up^Zrd-DCI s para produzir um intermedário E-alqusnil zircónio com a seguinte fórmula
em que é a cadeia ómega lateral ds uma prosiaglandína natural ou sintética e onde qualquer grupa hidroxi contido na cadeia lateral ê optimamsnie protegido por um “grupo protector hidrolizavel!i adequado» R"' contem i a 2Θ átomos de carbono os quais podem ser ter insaiuração ds vinllica» RA pode conter porçSss cicloaiquilo ou ds cicloalquenilo em que o cicloalquilo contem 3 a 6 átomos ds carbono» R" pode ser substituído por hidroxí, fcri-alquil superior-sililoxi,, tetra bidropiraniloxi? tstra-hidrofuraniloKi, halo ou fenovci* 0 intermediário E-alquenil zircónio intermediário á feito reagir com alquil-litio s um reagente contendo cobre isslsccionado ds entres R'~Cu(CW)Li ou da mistura CuCM e R-^Li para produzir um intermediário complexo cuprato de ordem superior com a seguinte fórmula
.Cu (CN) Li2 R*X arilo ou em que pode ser alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroaromático tal coíbo 2-tieni!o=, 0 intermediário cuprato de ordem superior pode ser feito a reagir com um cielopentonona com a seguinte fórmula
em que pode ser um alquilo, um alqasnilo, ou um alquinilo de í a 6 carbonos e pode conter heteroátomos tais como enxofre ou _·% a oxigénio e K" pode ser hidrogénio ou um alquilo inferior, R ' representa um grupo protector hidrolisável, para produzir um derivado da prostaglandina tendo a seguinte fórmula geral
O
' t
Esta invençSo inclui, além disso, a r-eacçSo entre um a1quino? cloreto hidreto de 2irconocenog um sal de cobre \I> tal como cianeto de cobre, um alquil litio ou um alquinil-de lítio, e um ciclopentonono com a seguinte fórmula 0 > num solvente tal como THF? para produzir uma prostaglantíina com a seguinte fórmula ^ ^xRctCOg R3
> em que a cadeia lateral inferior de vinilo no produto, es'tava inicialments ligada ao zircórnio»
Descriçlo detalhada
Esta invenção è relacionada com um processo para preparar um complexo cuprato de ordem superior e derivados de prostaglandina a partir desse mesmo, complexo cuprato de ordem superior» o processo aqui descrito é vantajoso jâ que pode ser executado num único recipiente de reacçSo até ao fim quer para formar o complexo cuprato de ordem superior quer para formar derivados de prostaglandina de um modo esteroespecífico.
Esta invenção refere-se a um processo para preparar derivados de prostaglandina através do contacto reactivo entre um alquilo e um reagente de zircónio com a fórmula, Cp„Zr(H)C!, para produzir um intermediário E-alquenil-circónio» 0 intermediário E-alquenil-zircónxo ê feito reagir com um alquil-lítio e um reagente contendo cobre o qual pode ser seleccionado des o *3 — complexo R^CuíCNJLi ou a mistura reagente CuCN e E“Li para produzir um intermediário complexo cuprato de ordem superior» 0 intermediário complexo cuprato de ordem superior pode ser feito a reagir com um ciclopentonona devidamente seleccionada para produzir o derivado de prostaglandina desejado»
Num sentido lato, esta invenção refere-se a um método para preparar um complexo cuprato ds ordem superior através do processo atrás mencionado» 0 complexo cuprato de ordem superior pode ser usado em sequências de reacçMa posteriores tal como é conhecido para reagentes cuprato como por exemplo para fazer derivados ds prostaglandina» 0 processo é executado através da reacçao de um alquino e um cloreto hidrato de zirconoceno, Cp^Zr(H)Cl5 para produzir um intermediário E-alquenil zircónio* Cp representa um grupa aniéni— co ciclopentadienilo. 0 intermediário E-alquenil zircónio nlo
precisa de ser isolado mas pode ser feito reagir com um alquil---litio e um reagente contendo cobre o qual pode ser;: o complexo
v ~ _ V R CuuJW)Li ou a mistura reagente UuCM e R“Li para proauzir um intermediário complexo cuprato de ordem superior com a seguinte í ér.mula
:Cu(CN) Li, 1 em que R"”CH~CH— e a cadeia lateral õmega de uma prostaglandxna natural ou sintética e onde qualquer grupo hidroxi contido na cadeia lateral é optimamante protegido por um "grupo protector hidrol izávsl" adequado,, contem 1 a 2Θ átomos de carbono os quais podem ter insaiuraçlfo vinilica„ R" pode conter porçSes cicloalquilo ou cicloalqusnilc em que o cicloalquilo contém 3 a 6 átomos tís carbono, R" pode ser substituído por hidroxi, tri-al-quil inferior-sililoxi,, tetra-hidropiraniloxi5 tetra—hidrofura-niloxi, halo ou ΐοηοκϊκ e onde R*" pode ser um alquilo, um alque-nilo5 um alquinilo, um arilo ou um heteroaromático tal como um Ξ-tienilo 0 intermediário complexo cuprato de ordem superior nlo precisa de ser isolado mas pode ser feito a reagir com uma cicla-pentonona para produsir um derivado da prostaglandina com a seguinte fórmula ο
era que R pode ssr um alquilo, alquenilo, alquinilo de I a 6 carbonos, Ra pode conter heteroátomos tais como enxofre ou 7Í 4 oxigénio. H~ pode ser hidrogénio ou um alquilo xnterxor e H ' representa um grupo protector hidrolisável= fi expressão "alquilo” aqui usada refsre-se a grupos alquilo de cadeia linear s ramificada com la 7 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo s butilo, As expressões uhaIogénaan ou “halo” rsferam-se a átomos de halogéneo tais como flúor, cloro, bromo e iodo, A expressão “arilo" refsre-se a um grupo hidroearhaneto mononuclear aromático, tal como fsnilo, o qual pode ssr nSo substituído ou pode ser substituído muma ou mais posiçSes por alquilenodioxi, halogéneo, nitro, grupos alquilo inferior ou grupos slcoxx inferior^ e grupas arilo polinucle- ares, tais como naftilo, antrilo, fenantrilo, e aculilo, os quais podem ser substituídos por um ou mais dos grupos atrás mencionados. Os grupos arilo preferenciais slo grupos mononucleares arilo, substituídos ou nSo substituídos por especialmsnte fenilo, A expressão "grupo protector hidrolisável” designa qualquer grupo protector que possa ser hidrolisado com a formação do grupo que protege. Grupos hxdroxiio podem ser protegidos formando esteres hidrolisáveis, acetais ou éteres, Exemplos de grupos que sejam adequados para forasar é esteres para proteger ácidos orgânicos são grupos alquilo inferior ou grupos halo-al-quilo inferiores. Um grupo éter protector adequado pode ser um éter alquilicG inferior hidrolisavel . tal como um éter but.ilico terciário s éter tetra-hidropirinilo. Outros grupos éter são éteres arilmetílicos, tais como bsnzíilicos, benzidrilicos, ou tritilicos ou éteres «-alcoKÍ~-iníeriores alquiiicos inferiores? tais como éter mstaximetilico» étsr metoxipropilico éter ou aiilico. ou éteres sililicos tri-substituidos nos quais o substi-tuente é um grupo alquilo inferior e/ou arilo. tal como éter trimeti1si1i1ico éter dimetil-buti1 tsrciário-silílico e éter d i meti1fen i1s i1i1ico.
Nestas fórmulas estruturais, uma ligação em forma de cunha (ψ ) representa um substituente o qual tem a orientação β Cacima do plano da molécula) e uma linha quebrada ( Ψ ) representa um substituinte que se encontra na orientação o (abaixo do plano da molécula) e uma linha ondulada representa um substituente o qual está quer na orientação a quer na orientação β ou é uma mistura destes isómeros»
Esta invenção é ilustrada nos esquemas de reacção l-II que se seguem. Os dois esquemas ds reacção ilustram esta processo e as variações no processo, cada um dos quais pode ser seguido para produzir um derivado as prostaglandina. Cada uma das sequSn-cias de reacção reveladas nos esquemas de reacção podem ser executadas num único recipiente ds reacção a que proporciona uma vantagem particularmsnte única para usar este processo dado que a execução do processo num único recipiente de reacção (reacção !!nui único recipiente”) elimina passos intermédios tíe separação e isolamento s a necessidade de utilizar recipientes de reacção adicionais *
Nos dois esquemas de reacção um a1quino, o qual pode conter insaturação adicional. é feito reagir com zirconoceno cloreto nidreto tíe sirconoceno para poduzir um intermediário
zircónia c> qual é feito reagir com um reagente alqui.l~litia? u§n complexo cuprato <ou reagentes para produzir o complexo cuprato) e uma snona í"enons!i é usada aqui para referir uma ciclo pântano·" via) para produzir um derivado de prostaglandina„ Nos esquemas de reacçãa I~II5 os processos descritas sSo exemplificados com 4-metil j, 4“-trimetilsililoKÍ~i~octino» Pode ser entendido que outros alquxncSj termininais tais como os que são descritos nos exemplos 2-11,, funcionam igualmente bem com o processo retratado nos esquemas I e II» >
Na esquema de rsacçSo I atrás referido um alquino terminal é feito a reagir com Cp,7Zr<H)Ci num solvente adequado tal como tetra—hidrofurano (THF) para produzir um intermediário zircónia da fórmula indicada» 0 intermediàrio zircénio é sequencialmente feito reagir com dois equivalentes de um alquil- -lítio tal como um n-butil-Ii.tia (n-BuLi) ou meti 1-1 i tio <CH.,rLi)3 cianeto de cobre ÍCuCM), um alquil-litio tal como meti 1-litio (CH^Li) s uma enone apropriada o que resulta no derivado de prostaglandina o qual está representado neste esquema I como tendo grupos protestares IMS e TES (trisnetilsxlila e trietilsi-lilo) relaiivamsnte ès porções hidroxilo dos derivados de prosta-giandina» A rsacção é executada a uma temperatura reducida preferentemente numa gama de ~5Θ°0 a -78*0»
Esquema II
Cp^Zr(H)Cl folveot α
OTMS
1. »lkyllitlriani 2. R*Cn (CN) Li 3. enone A sequência da reacçSo mostrada no esquema II ilustra outro método para preparar derivados de prostaglandina usando esta invenção„ No esquema de reacção ΊΊ um terminal alquino ê feito reagir com cloreto hidreia de zircanacsnc para dar um intermediário sircénio o qual é feito a reagir com dois equivalentes de alquil-litio seguido de um complexo cuprato de ordem inferior? Rj:"Cuí CN>Li * s uma anona adequado para fornecer um derivado de prastaglandina» A sequência da reacçlo â executada numa gama de temperaturas de desde -50 °C atá cerca de -78°C«
Neste processo pode ser usado qualquer solvente orgânico inerte convencional ou qualquer mistura de solventes» Slo especialmente preferidos hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno e tolueno e solventes éter tais como tetra-hidrofurano» Slo especiaImente preferidas temperaturas na variaçlo de ~5C?°C a -7BClCs sendo especialmente preferida uma variação de temperaturas tíe-5€>*C a ~-6@°C para executar a rsacçlc = (±)“ (1 la s 13b)~l 1 , iò-di-hidroxi-ió-mstii-v-QKoprosi-iS-en-í-oato de metileu
Este exemplo ilustra uma preparação num único recipiente uma prostaglandina usando este método e em particular seguindo a sequência da reacçao mostrado no esquema de reacção I.
Um balão seco, de fundo redondo, foi carregado com 77é mg <3?®0 mmol) de cloreto hidrato de zirconocena e 4 ml de THF seco sob azoto» Foi acrescentada, através de uma cânula uma solução de 6-04 mg (2,85 mmol) de 4—ínetiI-4~trimetiisiIiIo%i-I-oc--tina em 6 ml de THF» A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante aproximadamente 3Φ minutos e arrefecida até ~5®*C„ A mistura foi tratada com 3,56 ml de n-butil-lifcio <Í,èH en? hexano, 5,7 mmol) durante dez minutos» Foram acrescentados ao recipiente 254 mg (2,84 mmol) de cianeto de cobre e a mistura foi agitada durante quinze minutos a -5®°C seguidos da adição de 2,09 ml de meiil-liiio (1,3911 em cumeno/TKF, 2,9 mmol)» A mistura foi agitada durante quinze minutos a fim de originar uma solução de cuprato cor de laranja» Foi acrescentada uma solução de 503 mg (1,42 mmol) de <±>- 7— Γ (3~irietilsiliÍQxi>---5~oKociclQpentsn-í~il 3-beptanoato de metilo em 4 ml de THF» Após ter sido agitado durante trinta minutos o produto foi vertida numa mistura saturada de 25 ml cloreto de amónio aquoso s hidroxido tíe amónio» numa proporção de <9g1> e 50 ml de éter» A mistura arrefecida foi agitaria durante 3Θ minutos á temperatura ambiente, foi passada através de uma almofada de Celite e separada» A almofada de Celite foi lavada sucessivas vezes com cloreto de amónio e éter» A camada aquosa foi extraído duas vezes com porções de 25 ml de éter. As camadas orgânicas consbinadas foram lavadas com cloreto ds amónia saturada e hidróxido de amónio, numa proporção de (9=1),, secos sobre Na^SO„ anidro e filtrados através de um d £r almofada de gel de sílica» 0 salventa foi removido sob vácuo para originar a prosiaglandina sob a forma de um óleo amarelo pálido,, A desprotacçao foi levada a cabo através da agitação da prosta-qlandina protegida em 25 ml de acetona aquosa a 2Θ% na presença de uma quantidade catalítica ds p-tolueno sulfanato de piridinio CPPTS) durante 4 horas para fornecer 383 mg (71%) de ί±>~·< í la, Í3E) ~i1?ló-di-hidroxi-là-mstil-v-oKoprost-lS-sn-l-oatD de metilo após isolamento e purificação através de cromatografia sobre o gel de silioa (acetato de etilo/hexano, ebulição gradiente)» 0 procedimento do exeoiplo I foi repetido com todos os pormenores essenciais com a excepçSa de que foram preparados as anonas, os alquinos, s os produtos correspondentes indicados mostrados no quadro I a seguirNds exemplos 2 até 11 as enonas tinham as estruturas seguintes e o Ph nas estruturas no quadro representa um grupo fsniku
CO2CH3
QUADRO
-19- ι'
QUADRO Τ' (CONTINUAÇÃO)
EMsms3,la_.Í2 (±5-í i ία, i3E)-l i , i A---dihidroKi~íò~meti l-V-oxoprost-iS-en-l-oato de metiI„
Este exemplo ilustra o método aqui descrito empregando o esquema de rsacção II para produzir um derivado de prosiaglan-dina, Acrescentaram-se 77é mg (7,© mmol) de cloreto de zircono-ceno sob azoto a um bailo seco á chama, cheio de érgon» 0 frasco foi protegido da luz com um lâmina delgada de metal» A este frasco foram acrescentados 4 ml da THF, seguidos de uma solução de 604 mg (2,85 mmol) de 4-metil-4-trimetilsililoKÍ-í-Dctino em 6 ml THF e enxaguada em 2 ml THF„A mistura de rsacção foi agitada á temperatura ambiente durante aproximadamente 3® minutos para obter uma solução cor tís laranja claro» A um segundo frasco foram acrescentados 254 mg (2,85 íTiuiol) de cianeto de cobre sob azoto» Foram acrescentados 5 ml de THF ao bailo arrefecido e a mistura de reacçlo foi arrefecida até -78° 0= Acrescentaram-se ao frasco através de um seringa 2,®9 ml de metil-lítio (1,39M em cumsno/THF, 2,9 mmol)» O frasco foi aquecida até ®°C durante 12 a 2® minutos e rearrefscido até --78°C = A solução de intermediário zircónio, cor de laranja claro, a -78°C de temperatura, foi acrescentado gota a gota n-butil-· li tio (3,58 ml, 5,7 mmol, í,éli) com uma seringa» A temperatura foi mantida a cerca de -7®°C durante a adição» A mistura foi gradua1mente aquecida até -3©°C durante quinze minutos a fim de se obter uma solução de zircónio de um tom cor de laranja mais forte» A solução tornou a ser arrefecida até -78 °C e a solução de cobra foi acrescentada através de uma cânula enquanto a temperatura era mantida a cerca de -78°C= A mistura de reacção foi rapidamente aquecida até ---3©* a foi de novo arrefecida até -78°C»
Ao baila foi acrescentada5 através tis uma seringa, uma solução da 5Θ3 mg Cí,42 moiol) de <±>-7-l(3-trietilsiliIoKÍ}”5-OKOciclQpsn-teno-i-il>---hsptanoaio de metilo em 4 ml de THF« A mistura de reacçao foi aquecida até -87 °C durante trinta minutos e arrefecida sm 5Θ ml de uma mistura aquosa saturada de cloreto de amónio e hidróxido de amónio, numa proporção de <9si) e 5@ ml de éter» A mistura de reação foi. agitada â temperatura ambiente durante trinta minutos» A camada aquosa foi extraída com duas porções de 5Φ ml de éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes cloreto de amónio saturado e hidroKido de amónio, numa proporção de (9::1),0 secas sobre Na„SO„ anidridon foram filtradas atavès de Cslits e concentradas a pressão reduzida» 0 resíduo foi dissolvido em 5Θ ml de acetona e água na proporção ds 4sí e tratado com 50 mg de PPTS e agitado á temperatura ambiente durante quatro horas» 0 resíduo foi partilhado entre uma solução saturada de 2Θ ml de MaCl e 75 ml de acetato» A fase aquosa foi eKtraída com duas porções de 25 ml de acetato de etilo e as camadas orgânicas foram lavadas com i® ml de uma solução saturada de NaCl e secas sobre Na~,BD^ de anidrido» 0 solvente foi removido in vácuo para render 765 mg de (±)-( 1 ία, 13Ε)·~11, Aò-tii-hidroKX-lé--metil—9-OKOprost-i3-εη-1~oato tis metilo bruto» Q produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna gel de silica para originar 388mg de produto purificado» E asm 8 lo 1-3 ί±>··-( 1 Iffij 13E)“11516--di“hidro>;i-16-metil-9-OKoprost“13-gn-í-oatD dg msfcilo.
Este exemplo ilustra uma preparação num único recipiente ds uma prostaglandina usando esta método s em particular seguindo a ssqu@nc.ia da rsacçSo mostrada no esquema de rescçaο I..
Um balão seco» de fundo redondo, foi carregado com 776 mg C3,®0 mmol> ds clorato hidrato de zirconocsno cloreto hídrico e 4 ml de THF seco sob azoto. Foi acrescentada,, através de cânula3 uma solução da 684 mg (2,85 mmol) de 4-aieti 1-4-trimeti 1~ sililaxi-l-octino em 6 ml ds THF, A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante aproximadamente 38 minutos e arrefecida até -50°C, A mistura foi tratada com 6,27 ml de metil-Iítio (ip39lí em cumeno/THFs 8,7 mmol) durante quinze minutos, Foram acrescentados ao recipiente 254 mg (2,84 mmol) de cianeto de cobre e a mistura foi agitada durante uma hora para originar uma solução de cuproto cor de laranja. Foi acrescentada uma solução de 503 mg (1,42 mmol) de (±>- 7-E (3-tristilsililoKí )-5~okocíc1d·-penteno-l-ilIheptana&to de metilo em 4 ml ds THF, Após ter sido agitada durante trinta minutos o produto foi vertido numa mistura de 25 ml de cloreto de amónio e hitíroxido de amónio na proporção de í9“1> s 5Θ ml de éter, A mistura arrefecida foi agitada durante 3© minutos á temperatura ambiente, foi passada através de uma almofada ds Colite s separada, A almofada ds Celits foi lavada sucessivas vezes com cloreto de amónio saturado e éter, A camada aquosa foi extraída duas vezes com porçSss de 25 ml de éter. As camadas orgânicas combinadas forais lavadas com cloreto de amónio saturado s hidroxido ds amónio <9s1)s secas sobre NsUjSCt, anidrido e filtradas através de um almofada de osl de
sílica, 0 solvente foi removido sota vácuo para originar a prasfca-glandina protegida como um óleo amarelo pálido, A desprotecção foi levada a cabo através da agitação da prostsglandina protegida em 25 ml de acetona aquosa a 2&% na presença de uma quantidade catalítica ds p-tolueno suifonato piridinio CPPT8) durante 4 horas para fornecer 679 mg de í±>~ ília313E)-1l?i6-di-hidroKÍ-i6--ínetil-9”0>íoprQst~13“-en“l-oato ds me tila bruta, apás isolamento, A análise quantitativa por cromatografis liquida de alta resolução indicou que o produto bruto continha 3Θ5 mg (53%) do produto desejado.
<±}-\ 1 la, 138)--115 ié“di-hidroKÍ“i6-metil-9-DKDprDst-:Í3“sn~i-aat.D de metilo.
Este exemplo ilustra uma preparação num único recipiente uma prostaglsndina usando este método s em particular seguindo a sequência de reacçacs mostrada no esquema de reacção I.
Um bal§o seco, de fundo carregado, foi cheio com 776 mg C35©0 misiol) de cloreto hidrato de zirconoceno e 4 ml de THF seco sob azoto. Foi ac::rescentada? através de cânula, uma solução de 6€?4 mg <2,,85 mmol) de 4-ffietil”4-triiuetilsililDxi~Í~octino em h ml de THF. A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante aproKimadaments 3Θ minutos e arrefecida até --5£‘°C. Foram acrescentados ao recipiente 254 mg (2,84 nmal) de cianeto de cobre e a mistura foi agitada durante quinze minutos, a uma temperatura de -5®°CP seguidos da adição de 6,27 ml de metil-litio ÍÍS39H? em cumeno/THF, 8,7 mmol). A mistura foi agitada durante quinze minutos para originar uma solução de cupratc? cor de laranja. Foi acrescentada uma solução de 5Θ3 mg <i,42 mmol> de íD-T-tCS-tri-eiilsililoxi>-S-oxociclopenieno-í-il2 heptanoato de metilo em 4 ui 1 de THF. Após ter sido agitado durante trinta minutos α produto foi vertido numa de 25 ml de cloreto de amónio aquoso saturado hidróxido (9sl) s 50 ml de éter. A mistura arrefecida foi aqitada durante 3$ minutos á iemc?eratura ambiente, foi passada através de uma almofada de Cslits e separada. A almofada de Celite foi lavada sucessivas vezes com cloreto de amónio saturado e éter. A camada aquosa foi extraída duas vezes com porçSes de 25 ml ds éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amónio saturado e hidroxido de amónio Cvul), secas sobre Na^SO^ anidrido e filtradas através de um almofada de em gel de
silica» 0 solvente foi removido sob vácuo a fim de dar origem á prostaglandina protegida como um óleo amarelo pálido* A despro-tecçlo foi levada a cabo através ds agitação da prostaglandina protegida sm 25 ml de acetona aquosa a na presença de uma quantidade catalítica de piridinio p-toluena sulfonato de piri-dínio CPPTB? durante 4 horas para fornecer 383 mg de í±)—{íία,Í3E>~ -il 5 iò-di-hidrojíi-iò-me ti 1 -9-oMoprost~i3~en~i~aato de metilo, após isolamento e purificação através da cromatrografia sob gel de sílica (cetato etij.a/hsKana5 elaição gradiente)» > >
Ewempj.o ib í±>- (:l Ís,4Z, 13E }~i 1, 1 6-di“hidrDKÍ-Íé~íustiI-9~OKOprosta-4,13-dien-i-oata de meti leu
Este sKemplo ilustra uma preparação num único recipiente uma prostaglandina usando este método e em particular seguindo a sequfncia de reacção mostrada no esquema de reacção I„
Um baila seca, de funda redondo, foi carregado com 776 mg (3!:00 mmol) de cloreto hidrato ds zirconocsno e 4 ml de THF seca sab àrgan„ Foi acrescentada, através de cânula, uma solução de 604 mg <2,85 mmol) ds 4“mstII”4“triffietilsilíloKi-í-ociino em 6 mi de THF., A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante aproKimadamente 30 minutos e arrefecida até ™50°C« Foram acrescentados ao recipiente 254 mg <2,84 mmol) de cianeto de cobre e a mistura foi agitada durante quinze minutos, a uma temperatura de -5Θ°G. A mistura foi tratada com 6,2/ ml <1,39 11» em cumeno, 8,/í mmol) de meti1-lítio através de uma seringa e a agitação continuou até â temperatura tíe -5Θ°0 durante quinze minutos para originar uma solução verde claro» Foi acrescentada uma solução de 5Θ1 mg <1,42 mmol) de (±5- 7-í<3~iristíIsíIíIokíl-o-oxacielopen-teno-l-il3 hept-4-en-i-oato de metilo em 4 ml de THF» Após ter sido agitada durante vinte minutas a -50°C, o produto foi decantado numa mistura de 25 ml de cloreto de amónio aquoso saturado-/hidroMido de amónia (9=1) e 3Θ ml de éter., A mistura arrefecida foi agitada durante 3Θ minutos á temperatura ambiente, foi passada através de uma almofada de Celits s separada» A almofada de Celite foi lavada sucessivas vezes com cloreto de amónio saturada e éter» A camada aquosa foi as traída duas vezes com porçóes de 25 ml de éter» As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com clorato de amónio saturado/hidroMido de amónio 1*
sacas sabre Na„SO„ anidra e filtradas através de uma almofada de .c 4 gel de sílica» 0 solvente foi removido sob vácuo a fim de dar origem à prostaqlandina protegida como um óleo amarelo pálido» A desprotecçâo foi levada a cabo através da agitação da prostaglan-dina protegida em 25 ml de acetona aquosa a 26% na presença de uma quantidade catalítica de ρ-tolusno-sulfonato de piridinio (PPTS) durante 4 horas para fornecer 553 mg de prostaglandina desprotegida bruta» 0 rendimento do produto foi determinado pela quantificação por HPLC de uma parst aliquota da mistura bruta versas uma curva padrão de referencia CZorbaK 8il? 4=,-6 mm X 25 cm 2 ml/íBin 86/17/3 isoctano/diGKano/acetonitrilo)„ Deste modo, foi obtido um rendimento de 55% de <±}·~< 1 icc542 ;i 13E)--Í 15 lò-di-hidrcKi-— lé~mstil--9-OMDprosta~4313-dien—í-aato de meti-lo»
ia®mLQ..lâ (±>~C i1 α?4Ζ P13h) — 1 i , íé--dihidrDKi-íl“-9-DKDprQstâ~4:j 13~dien~ ~-Í-oato ds meti Io»
Um ha Ião seco, de fundo redondo, foi cheio coo 776 mg (3ní?0 ramal) de cloreto hidrato de zirconocenc, 254 mg (2,85 íiifflol) tis cianeto de cobre e 4 ml de ietra-hidrofurano sob árgon* Foi acrescentada, através ds uma c®nuia5 uma solução ds é®4 mg <2,85 mmol) de 4~meiii--"4-~iri®etilsiiiloKi-l-octino em 6 ml de TBF» A mistura foi. agitada á temperatura ambiente durante aproMimadaífisn-is 30 minutos s arrefecida até ·~5Θο0» A mistura foi tratada com 6,27 ml (1,39 ri» em cumeno» 8,71 mmol) de mstil-Iitio através ds uma seringa e a agitação continuou até & temperatura de ~5®°C durante quinze minutos para originar uma solução verde azeitona» Foi acrescentada uma solução de 5Φ1 mg Cl,42 mmol) de C±>~ 7-í <3-~trietilsiliIoJíi )~5-OKOclclopen tena-í-il j~hept-4--en--l-"oata ds msiilo em 4„β ml de THF» Após ter sido agitado durante trinta minutos a -50¾» o produto foi vertido numa mistura de 25 ml de cloreto de amónio aquoso saturado d® hidroKido de amónio <9sl) e 5Θ ml de éter» A mistura arrefecida foi agitada durante 3Θ minutos á teníperatura ambiente, foi passada através de uma almofada de Ce li. te e separada» A almofada de Ce li te foi lavada sucessivas vezes com cloreto de amónio saturado e éter» A camada aquosa foi extraída duas vezes com porçSes ds 25 ml ds stsr» hs camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amónio saturado s hidrosido de amónia na proporção ds C9sí), secas sabre Na~SO^ anidro s filtradas através de uma almofada de gel de sílica» 0 solvente foi removido sob vácuo a fim de dar origem á prostaglandina protegida como um óleo amarelo pálido» A despro-· tecção foi levada a cabo através ds agitação à prostaglandina protegida em 25 ml ds acstona aquosa a 2®7 na presença de uma
A 1 ,
quantidade calitica de ρ-tolueno sulfanata de piridinio <PPTS) durante 4 horas para fornecer 682 mg de prostaglandina desprotegida bruta, 0 rendimento do produto foi determinado pela quantificação por HPLC de uma parte aliquota desta amostra versus uma curva padrão de um padrão de referfncia <ZorbaK Sil5 4S6 mm X 25 cm 2 mi/min 8Φ/17/3 isQctano/dioKano/acetonitrilo) = Deste modo,, foi obtido uns rendimento de 35% de C±)~< í i«s42 , Í3E)~Í i ? 16-di-h.i-dro;·; i- i ò-oss ti 1 -9-oMQpros ta~4 ? 13-d isn-1 -oa to de meti1o„ ►
Claims (1)
- ReivindicaçSss 1§U - Processo para a preparação de um derivado tíe prostaglandina, caracterizado por compreender os passos ds;; se levar a contacto reaciivo um alquino e um cloreto hidreto de zirconocsno para produzir um intermediário E-a 1 quen i 1 — z i r c ón i o g se fazer reagir o intermediária E--alqusnil~zircónio com um alquil-1ítio e um reagente de cobre seleccíonado do **? R^CuCCNíLi ou CaCri e FfLi para produzir um intermediá-rio complexo de cuprato de ordem superior, em que R'4" pode ser alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquinilo, arilo ou um grupo heteroaramâticop e se fazer reagir d intermediário cuprato de ordem superior com uma ciclopentsnona para produzir o derivado de prostaglandina,, 2â« - Processo de acordo com a Reivindicação i3 caracterizado por o derivado ds prostaglandina ter a fórmula estrutural s1 em qus H pode ser um grupo alquilo ou aiqusnilo de um a 2# átomos de carbono os quais podem ser substituídos por hiriroxi3 tri-alquil inferior~i3ililaxiP tetra-hidre^iraniloxis tstra-hidro-furaniloxi, halo ou fsnoxi? s pode ser ierminaimente substituído por porções cicloalquilo ou cicioalquenilo de 3 a is átomos de carbono; 'U o·· em que R pode ser um alquilo* alqusniloP ou alquenilo de 1 a carbonos s pode conter hetsroátomos de enxofre ou oxigénio e pode ser hidrogénio ou um alquilo inferior; e il em que R‘ representa um grupo protector hidrolisávsl* com a 3ã« - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac··· tericado por a ciclopsntsnana consistir num composto estrutura; t > J4ã« - Processo de acordo com a Reivindicação 23 tsrissdo por a ciclopsntsnons consistir num composto estruturas carac-coiTi acarac- cofíi a5ã, - Processo de acordo com a Reivindicação 25 tericatío por a ciclapentenona consistir num composto estruturas < | COOCH, EljStO I carac- òã„ · Processo de acordo com a Reivindicação '2% terisatío por a a ciclopentanona consistir num composto com a estruturasCO2CH3 EtjSiO* {1,.R) 7â= - Processo de acordo com a Reivindicação 2S carácter içado par a ciclopentenona consistir num composto com a estruturas Et3SiiIOzCHj 8ã» - Processo de acordo com a Reivindicação iP carac— tsrisado por o reagente de cotara consistir em R*”Cu<CN}Lí =, 9®. - Processo de acordo com a Reivindicação 15 carac-tsrizado por α reagente de cobre consistir na mistura reagente de CuCN a R2L.i„ ... »> íti@a„ - Processo ds acorrio com a Reivindicação 1 = caractsrizado por o número de squivaisritss ds alquil-Iiiio no primeiro passo ser de pelo menos dois» lli« ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1,, caractericado por o número ris equivalentes de alquil-lifcia ser de pelo menos um« 12ã„ - Processo tal de acordo coo a Reivindicação í , CKaracisrissdo por o alquino consistir num alqui.no terminal com a •fórmula estruturaisH 13S„ - Processo ds acordo com a Reivindicação i;l caractericado por o alquino consistir num alquino terminal com a fórmula estruturaisOTMS 141, , -~ Processo de acordo co sn s Reivindicação 1, caracterizado por o reagente alquil-Iitio consistir em metil- ií- tio. 15® „ - Processo de acordo com a Reivindicação i, caracterizado por o alquil—litio consistir em n —faut.il ~i£ tio, 16® „ - Processo de acordo com 3 Reivindicação caracterizado por as rsacçSss serem efsctuadas numa gama de temperaturas de 50¾ até -78¾ « í 7ã . - Processo de acordo com a Heivindicsção 1, caracterizado por a reacçSo ser executad "Á num solvente que consiste em tetra-hidrofurano, j.BS» - Processo para a preparação de um complexo de cuprato de ordem superior,, caracterizado por coiiipreendsrs a reacçSo de um aiquino com cloreto hidreto de zircono-cena para produzir um intermediário E-alquenil-zirco-nio; a reacçSo do intermediário E-alquenil-zircónio com um aiquil-lítio a um reagente cuprato de ordem inferior n _ sei©acionada a partir do R^CuC?.;N>Li ou a mistura CuCN e R^Li para produzir um complexo de cuprato de ordem superior, 192, ... processo de acordo com a Reivindicação 18,, caracterizado par s. reacçSo ser efectuads numa gama de temperaturas de -50*0 até -78°C« ί> *Ί£β§« -- Processo ds acorda cans a Keivindicaçãa Í8,= caracterisada por o reagente cuprato de ordem inferior consistir em R2Cu(CW)Li. 2í§. ~ Processo ds acordo com a Reivindicação 18« caractericatío por o reagente de cobre de ordem inferior consistir na mistura ds CuuN e R^Li» * Lisboa5 io ds Abril de :iv9lJ. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910912 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19980506 |