PT97403B - Processo para a preparacao de novos compostos quinolonil-lactama antimicrobianos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos quinolonil-lactama antimicrobianos Download PDF

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Description

1 5 10 15
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outro lado, as quinolonas autuam inibindo a síntese do ADN, e evitando assim que as bactérias se multipliquem. Nãc é de surpreender, que as características farmacológicas de agentes antibacterianos e de outros agentes antimicrobianos, e a sua adequabilidade a cada utilização clínica variem consideravelmente. Por exemplo, as classes de agentes antimicrobianos (e os membros de cada classe) podem variar na sua eficácia relativa contra diferentes tipos de microrganismos e na sua susceptibilidade ao desenvolvimento de resistência microbiana. Estes agentes antimicrobianos podem também diferir nas suas características farmacológicas, tais ccmc as suas biodispcnibilidade e biodistribuição. Por consequência, a escolha de um agente antibacteriano apropriado (ou de outro agente antiroicrobiano) em cada situação clínica específica pode envolver uma ánálise complicada de muitos factores, que incluem o tipo de organismo envolvido, o método de administração pretendido e a localização da infecção a tratar. 0 desenvolvimento de resistência microbiana é um factor na escolha do agente antimicrobiano apropriado (par ticularmente, em a.gentes antibacterianos) que constitui um problema de interesse crescente na ciência médica. Esta 1're sistência'' pode definir-se como a existência de organismos dentro da população de uma determinada espécie microbiana que são menos sensíveis à acçãc de um determinado agente antimicrobiano. Essas estirpes resistentes podem subverter o mecanismo de acção de um determinado agente antiroicrobiano, ou degradar quimicamente o agente antimicrobiano antes de ele pc der actuar. Por exemplo, o problema de resistência a agentes antibacterianos de beta-lactama surgiu ccm o desenvolvimento de estirpes de bactérias que produzem enzimas de beta-lacta-mase, os quais degradam o agente antibacteriano. Em parte em resultado da intensa utilização de agentes antibacterianos durante longos períodos de tempo, têm-se desenvolvido muitas estirpes de bactérias altameute re 2 35 1 5 10 15
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sistentes. Este facto constitui um problema particularmente preocuparte em meios comc hospitais e enfermarias, que se ca-racterizam por taxas relativamente elevadas de infecções e in tensa utilização de agentes antibacterianos (veja-se, por exemplo, W. Sanders Jr. e col., ''Inductible Eeta-Lactamases: Clinicai and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins110 Reviews of Infectious Diseases, 830 (1988)). Na verdade, o desenvolvimento de estirpes de bactérias resistentes fez nascer o receio de que possam produzir--se bactérias patogénicas essencialmeute resistentes mesmo aos mais novos agentes antibacterianos desenvolvidos. A literatura descreve muitas tentativas para melhorar a eficácia de agentes antimicrobiarcs e para resolver o problema do desenvolvimento de resistência microbiana. Muitas dessas tentativas envolvem a combinação de vários agen tes antimicrobianos. Por exemplo, Thabaut e ccl., 16 Presp se Med. 2167 (1987), descrevem a utilização de combinações de pefloxacina (uma quinolona) com as beta-lactamas cefotaxima e cefsulodina, Lenoc e col., 36 path. Biol. 762 (1988) descrevem a utilização combinada de compostos cefémicos ccm aroino-glicósidos e com quinolonas. A Publicação da Patente Japonesa 60/06 617, publicada em 14 de janeiro de 1985 descreve também composições que contêm beta-lactamas e quinolonas. 0' Callaghan e col., 10 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 245 (1976) descrevem um composto cefémico substituído por mercapto-piridina que se diz libertar um agente antimicrobia-naroer.te activo quando a cefalosporina é hidrolisada por beta--lactamase. Mobashery e col., 108 X. American Chemical Socie-ty 1684 (1986) apresentam uma teoria segundo a qual se empre ga beta-lactamase bacteriana iji situ para libertar um grupo de saída antibacterianamente activo da posição 10 de um composto cefémico. No entanto, muitas destas tentativas para produzir agentes antimicrobianos aperfeiçoados originam resultados equívocos. Na verdade, produzem-se poucos agentes· anti- 3 35
1 microbianos realmente aceitáveis do ponto de vista clínico eir termos do ser espectro de actividade antimicrobiana, anulação da resistência microbiana, e farmacologia.
SUMÁBIO DA INVENÇÃO ^ A presente invenção refere-se a compostos coro a fórmula de estrutura geral
Q - L - B 10 na qual os símbolos Q, L e B são definidos da seguinte maneira: (I) Q é uma estrutura de acordo com a fórmula (I)
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20 25 30 /
R 1 em que: (A) (1) A1 é N ou C(R7), sendc que, i) R7 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, halogéneo, alquilo ou N(r8)(r9)} e ii) R^ e R^ são, independentemente um do outro. r8s, em que R^a é hidrogénio, alquilo, al-cenilo, um anel carbocíclico ou um anel he-terocíclico; ou R® e R^ , em conjunto, formam um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto a que estão ligados; (2) A2 é N ou C(r2); sendo que R^ é hidrogénio ou halogéneo ; (3) A3 é N ou C(R5), sendc que R^ é hidrogénio; (4) RÍ é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxi, alcenilo, ari-lalquilo ou N(R^)(r9); 4 35 1 5 10 15
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3 R é hidrogénio, halogéneo, alquilo, um anel carbo-cíclico ou um anel heterocíclico; R^ é hidroxi; e r6 é r!5 ou rI^X, sendo que R^ é um agrupamento substituinte de L e é inexistente, ou alquilo, héte ro-alquilo cu alcenilo; R^-6 é uir. agrupamento substi tuinte de L e é alquilo, alcenilo, um anel carbocí-clico ou um anel heterocíclico; e X é alquilo, héte ro-alquilo, alcenilo, oxigénio, enxofre ou NB; (B) com a excepção de que: (1) quandc A1 for C(R^), R·*· e R^ podem, em conjunto, compreender uma anel heterocíclico que inclui Ν' e A^; (2) quandc A^ for C(R^), e R^ podem, em conjunto, compreender -0-(CH2)n“0“ > em que n ® um número inteiro de 1 a 4; (3) quando A^ for C(r5), r4 e R^ podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui os átomos de carbono a que R^ e R^ estão ligados e o átomo de carbono de fórmula (1) ao qual os referidos átomos de car bono estão ligados; e (4) quandc A^ for C(R^), r! e R^ podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui Ν' e o átomo de carbono adjacente ao qual R^ está ligado; (II) B é uma estrutura de acordo coro a fórmula (II), em que L está ligado a R^ (5)(6) (7)
RH
Rio 0
r!2
-L em que: (A) R10 é hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcenilo, hétero- -alquilo, um anel carbocíclicc·, um anel heterocíclico, 5 35 1 5 10 15
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s8a -o-, R8aCH=N_j (r8)(r9)n-, r17-C(=CHR20)-c(=0)NH-, r!7-c(=NO-r19)-c(=0)NH- ou R18-(CH2)m-C(=0)NH-; sendo que: (1) m é um número inteiro de 0 a 9; (2) r!7 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hé-tero-alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; (3) R18 é R17, -γΐ ou -CH(Y2)(R17); (4) RÍ9 é Rl7} arilalquilo, hétero-aril-alquilo, -C(R22)(R23) C00H, -C(=0)0-R17 ou -C(=0)NH-R17, sendo que R22 e R23 são, independentemente um dc outro, R·*·7 ou, em conjunto, compreendem um anel carbocíclico ou um anel heterocíclicc que inclui o átomo de carbono ao qual R22 e r23 estão ligados; (5) R20 é R1^ halogéneo, -Y1 ou -CH(Y2)(R17); (6) Y1 é -C(=0)0R21, -C(=0)R21, -N(R2^)R21, -S(0)pR29 Gu -0R29; e Y2 é Y1 ou -0H, -SH ou -SO3H; (a) p é um número inteiro de 0 a 2; (b) R2^ é hidrogénio, alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, um anel carbocíclico, um anel hetero-cíclicc, -SO3H, -C(=C-)R2^; ou, quando Rl8 £ -CH(N(r24) r21)(R17)j r24 p0de compreender um agrupamento ligado a RAA para formar um s.nel heterocíclico; e (c) R25 é R17, NH(R17), N(R17)(R26), 0(r26) ou S(r26); ser_ do que R28 é alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico; ou, quando R23 é N(R·*-7) (R28), R28 pede ser um agrupamento ligado a RI7 para formar um anel heterocíclico; e (7) R2! é R29 ou hidrogénio; sendo que r29 £ alquilo, alce nilo, arilalquilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, héte- , ro-arilalquilo, um. anel carbocíclico, um anel heterocíclico; ou, quando Y^ é N(R2^)R21 e R2·^· é r29 5 r21 e R2^ podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclicc que inclui 0 átomo de azoto ao qual R2^ está ligado; (B) r!1 é hidrogénio, halogéneo, alcoxi ou R27 C(=0)NH~, sen- 6 1 5 10 15
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WSRÈM do que R2^ é hidrogénio ou alquilo; (C) a ligação ' 'a' ' é uir.a ligação simples ou não existe; e ε ligação‘'b'" é uma ligação simples, uma ligação dupla ou não existe contudo, a ligação ''a’1 e s ligação 1 1 b' ’ não são ambas inexistentes ; (D) r!2 é-C(R8a)- 0u -CH2-R28; sendo que R28 é -C(R8a), -0- O O r ou -N-, e R está directamente ligado a Ν'' na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; Salvaguardandc-se que, se a ligação ''a11 for inexistente, então Rl2 é: (1) -CU^KX1}-, em que i) X1 é -R2!, -0R30, -S(0)rR3^, sendo que r é um número inteiro compreendido entre 0 e 2; -0(C=0)R3(3 ou N(R30)R31; e ii) R30 e R31 são, independentemente um do outro, substi-tuintes de alquilo, alcenilo, uir. anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou r30 e R31, em conjunto, ccm preendem um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto ao qual R^O e r31 estão ligados; ou (2) -CH2R32-, em que R32 é -C(R8a) (R2-*-), -0- ou -NR8a, r32 está directamente ligado a Ν'' na fórmula (II), para formar um anel pentagonal; (E) (1) se a ligação ''b'' for uma ligação simples, R·*·3 é -CH(r33)-j ou -c(0)NHS02_, se a ligação 1'a'’ for inexistente; ou -C^r33) -, se R14 contiver um agrupamento R38; I sendc que R33 é hidrogénio cu C00H, e está ligado a R38 para formar um anel triangular; (2) se a ligação ' 1 b1 ’ for uma ligação dupla, R·*·3 é -C (R33)=; ou (3) se a ligação '1b'' for inexistente, R^3 é hidrogénio, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(0)NHS02N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R33)COOH ou -OCH(R34)COOH; sendc que R34 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e R33 é hidrogénio, alquilo, alcenilo ou -NBR8a; ou, se R13 for -C(0)NHS02N(R34) 7 35 1 5 10 15
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(R3'’)» r34 e r35 podem, em conjunto, compreender um anel he-terocíclico que inclui o átomo de azoto a que E34 e r35 es_ tão ligados; e (F) (1) se a ligação ' 'a' ' ou a ligação '’b' ' forem inexisten tes, então R34 é inexistente e L está ligado directamente a B32 ou a R33; (2) se a ligação '’a’’ e a ligação 1’b1' forem ligações simples, R34 é -W-C "'=C(R8a)-R37- ou -W-C'’'(R36)-R37-; ou (3) se a ligação ''a1' for uma ligação simples e a ligação 1’b’1 for uma ligação dupla, R34 é -C(R8a)(R38)-W--C'''-R37-, -W-C(R8a)(R38)-C','_R37_; ou -W-C'''-R37-; em que (a) W é 0; S(0)s, sendo que s é um número inteiro de 0 a 2; ou C(R38), sendo que R38 é hidrogénio, alquilo ou alcoxi; (b) R38 é hidrogénio; alquilo; alcenilo; -C00H; ou, se R3^ for -C^(R33), R36 pode estar ligado a para formar um anel carbocíclico triangular; (c) R37 é inexistente ou significa alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclicc; e (d) C'1' está directamente ligado a R1·3 para formar um anel pentagonal ou hexagonal, (III) L liga Q a B; e L é 1/, -X2t-R39-L'ou -X3t-R39-L', em que L'é Qf, -X2-Q'' ou -X3-Q", -X4t-C(=Y3U)-Z-Q''; (1) t e u são, independentemente um do outro, 0 ou 1; (2) R3^ é alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hétero-al-cenilo, um amei carbocíclico ou um anel heterocí-clico; (3) Xa é oxigénio ou S(0)v, em que v representa um inteiro de 0 a 2; (4) X3 é azoto, N(R40), N+(R41)(R42) ou r43-n(r41). e está ligado a R1 por uma ligação simples ou por uma ligação dupla; ou, se R34 for inexistente, X3 está ligado a B por meio de uma ligação simples ou 8 35 1 1 Mod. 71 - 20.000 ex. 90/08 5 10 > 15 20 ) 25 63371
Case: 542 dupla; em que (a) R4® é R8a; -0R8a cu -C(=0)R8a; (b) R41 e R42 são, independentemente um dc cutro, hidra génio; alquilo; alcenilo; anéis carbocíclicos; anéis beterocíclicos; ou se R8 for R-^X, então R4·^· e R42, em conjunto com Q’1, podem compreender um anel heterocíclicc coiro R^. (c) R43 é N(R41), oxigénio ou enxofre; (5) X4 é oxigénio, enxofre, NR4® ou R43-NR4^; (6) Y3 é oxigénio, enxofre, NB4® ou N+(R4^·) (R42); (7) Y4 é oxigénio ou NR^l; (8) Z é inexistente, ou oxigénio, enxofre, azoto, NR4® ou N(r41)-r43; (9) Q'é o mencionado substituinte R8 de Q; e (10) Q'1 é Q; ou, em conjunto com X2, X3 ou Z, é o citado substituinte R^ de Q; e os seus sais farmaceúticamente aceitáveis e ésteres bio-hi-drclisáveis, e os seus hidratos.
Verificou-se que os compostos desta invenção e as composições ccntendo estes compostos são agentes antiroicro-bianos eficazes contra uma larga gama de microrganismos pato-· génicos. Estes compostos têm vantagens em relação aos agentes antiroicrobianos actualmente conhecidos da técnica, vanta-gens que incluem, (por exemplo), o espectro da actividade an-timicrobiana, a potência, a inibição de resistência microbiana, uma toxicidade reduzida e uma farmacologia melhorada.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção inclui determinada lactama--quinolonas novas, processos para a sua fabricação, formas de dosagem e métodos de administração das lactama-quinolonas a pacientes humanos ou a outros animais. Os compostos específicos e as composições a utilizar na presente invenção devem por consequência, ser farmaceuticamente aceitáveis. Para os efeitos da presente memória descritiva, entende-se por com- 9 30
10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/06 20 25 63371 Case: 542 ponente ''farmaceuticamente aceitável'' um componente apropriado para utilização com seres humanos e/ou animais, sem efeitos secundários adversos (tais comc toxicidade, irritação e resposta alérgica), e compatível com uma razoável proporção de benefício/risco.
Quinolonil-Lactamas
Os compostos da presente invenção são designados como ''quinolonil-lactamas'' e incluem qualquer uma de uma variedade de agrupamentos de lactama ligados, por intermédio de um agrupamento de ligação, a um agrupamento de quinolona na posição 5 da quinolona. Estes compostos incluem os que têm a fórmula geral Q - L - B na qual Q , L e B são definidos da seguinte forma: (I) Q é uma estrutura de acordo com a fórmula (I) 4
R
R: em que (A) (1) é N ou C(r7); sendo que 30 i) R7 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, halogéneo, alquilo ou N(R8)(r9) (preferivelmente, hidrogénio ou halogéneo), e ii) R8 e R^ sg0j independentemente um do cutro, R8a, sendo que R8a corresponde a substituintes de hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbccíclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R^, em conjun- 10 35
1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 to, compreende um anel heterocíclico que inclui o áto mo de azoto ao qual estão ligados; (2) A^ é N ou C(R2) (preferivelmente, C(R2)); sendo que R^ é hidrogénio ou halogéneo; (3) A3 é N ou (preferivelmente) C(R^); sendo que R^ é hidrogénio; (4) Rl é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxi, alcenilo, arilal-quilo, ou N(R8)(R9) (preferivelmente, alquilo ou um anel carbocíclico); (5) R3 é hidrogénio, halogéneo, alquilo, um a.nel carbocíclico, ou um anel heterocíclico (preferivelmente, um anel heterocíclico); (6) é hidroxi; e (7) R6 é R15 ou R-*-8X; em que R·^ é um agrupamento substi-tuinte de L e ou..éinexistente,ou é alquilo, hétero-al-quilo ou alcenilo; R1 é um agrupamento substituinte de L, e é alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico cu um anel heterocícli-cc; e X é alquilo, hétero-alquilo, alcenilo ou oxigénio, enxofre ou NH; (&) Salvaguardando-se que: (1) quando for C(r7), r! e vJ podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui N'e A^; (2) quando A2 for C(R2), R2 e R3 podem, em conjunto, compreender -0-(CH2)n-0-, sendo n um número inteiro de 1 a 4; (3) quando A3 for C(R^), r4 q r5 p0dem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui os átomos de carbono a que R^ e R^ estão ligados e o átomo de carbono da fórmula (I) ao qual os referidos átomos de car bono estão ligados; e (4) quando A3 for C(r5), r1 e r5 podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui N'e o átomo de carbono adjacente ao qual R^ está ligado; 11 35 63371 Case: 542
1 (II) B tem uma estrutura de acordo com s. fórmula (II), em que I está ligado a R^.
RH
15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 > 25 30 em que (A) R10 é hidr ogénio, halogéneo, hétero-alquilo, um anel caq bocíclico, um anel heterocíclico, R3a-0-, R3aCH=N-,(R3) (R9)N-, R^7-C(=CKR2<3)-C(=0)NB- ou, (preferivelmente), al quilo, alcenilo, R17-C(=N0-R19)-C(=0)NB- ou R18-(CH2)m“ -C(=0)NH-; sendo que (1) m é um número inteiro de 0 a 9 (preferivelmente, de 0 a 3); (2) Ri-7 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, um anel cartccíclico ou um anel heterocíclico (preferivelmente, alquilo, um anel carbocí-clico ou um anel heterocíclico); (3) r18 é r!7? -γΐ ou -CH(Y2)(R17); (4) R·*-9 é R-*-7, arilalquilo, hétero-arilalquilo, -C(R22) (R23)COOH, -C(=0)0-R17ou -C(=0)NB-R17, em que R22 e R23 são, independentemente um do outro, R37, ou, em conjunto, compreendem o anel carbocíclico ou um anel heterocíclico que inclui o átomo de carbono a que R22 e R23 estão ligados (preferivelmente R37 ou -C (R22)(R23) C00H); (5) R^O é r!9} halogéneo, -Y^ ou -CH(Y2) (R·*·7) (preferivelmente, R39 ou halogéneo); (6) Y1 é -C(=C)0R21, -C(=0)R21, -N(R24)R21, -S(0)pR29 ou -OR29; e Y2 é Y1 ou -0H, -SH ou -S03H; 12 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 \ 25 30 35 63371 Case: 542
\8 ®|S9t (a) p é um número inteiro de 0 a 2 (preferivelmente,0); (b) R2^ é hidrogénio, alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, -SO^H, -C(=0)r25; ou, quando R^·® for -CH[N(R24)R21] (r1^, jR24 p0de compreender um agrupamento ligado a R2·*· para formar um anel heterocíclico; e (c) R25 é R17, NB(R17), N(R17)(R26), 0(R26) ou S(R26) (preferivelmente, R17 , NH(R·*·7) ou N(R17)(R2^)); em que R2^ é alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico; ou (preferivelmente) quando R2^ for N(R17)(R26), R26 pode compreender um agrupamento ligadq a Ri7 para formar um anel heterocíclico; e (7) R21 é R29 ou hidrogénio; sendo que R29 é alquilo, alceJ nilo, arilalquilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, hé-tero-arilalquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico; ou, quandc for N(R2^)R2^ e R2^ for R29, R2^ e R2^ podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto ao qual R2^ está ligado (preferivelmente, hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico); (B) Rll é hidrogénio, halogéneo, alcoxi ou R27C(=0)NH- (preferivelmente, hidrogénio ou alcoxi); sendo que R27 é hidrogénio ou alquilo (preferivelmente, hidrogénio); (C) a ligação ''a'' é uma ligação simples ou inexistente; e a ligação 1’b1’ é uma ligação simples, dupla ou inexistente; no entanto, a ligação ''a'' e a ligação 1'b'' nãc são ambas inexistentes; (D) R·*·2 é -C(R^a)- ou -CI^-R2®- (preferivelmente -C(R^a)-); sendo que R2^ é -C(R8a)} -o- ou -N-, e R2^ está directa-mente ligado a Ν'' na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; salvaguardando-se que, se a ligação ''a'' for inexistente, então R^2 é (1) (preferivelmente), -C(R^a)(χΐ)-, em que 13 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20
30 63371 Case: 542
i) X3 é -r21;-or30; -s(0)rR30, em queR.éum número inteiro de 0 a 2 (preferivelmente, 0); -0(C=0)R30 ; 0u N(R3(3) R33; e ii) RJU e RJi são, independentemente um do outro, substi-tuintes alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou anel heterocíclico; ou r30 e r31? em conjunto, compreendem um anel heterocíclico que inclui o átomo de azo to ao qual R3^ e R33 estão ligados; ou (2) -CH2-R32-, em que R32 é -C(Rsa)(r21), -o- ou -NR8a; e R32 está directamente ligado a Ν' 1 na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; (E) (1) se a ligação '*bf' for uma ligação simples, R33 é, preferivelmente, -CH(R33)-; ou -C(0)-NBS02-, se a liga-ção '1 a'’ for inexistente; ou -C*(R33)-, se R34 contiver um agrupamento R3^; sendo que R33 é hidrogénio cu C00H (preferivelmente C0QH), e C^está ligado a R3^ para formar um anel triangular; (2) se a ligação 1'b'' for uma ligação dupla, R33 é -C(R33) =; ou (3) se a ligação ' 1 b* ' for uma ligação inexistente, R33 é hidrogénio, -S03H, ~PO(OR34)OH, -C(0)NHS02N(R34)(R33); -OSO3H, -CH(R35)CC0H, ou -OCH(R34)COOH (preferivelmente, -SO3H ou -C(0)NBS02N(R34)(R35)); sendo que R34 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e R3^ é hidrogénio, alquilo, al-cenilo ou -NER^a; 0u (preferivelmente), se R33 for -C(0)NHS02N(R34)(R33), R34 e R33 podem, em conjunto, compreender um anel heterocíclico que inclui o átomo de azoto ao qual R34 e R3^ estão ligados; e (F) (l) se a ligação ’'a'1 ou a ligação 1’b’ * forem inexister- tentes, então R34 é inexistente e L está directame.r.te ligado a R32 ou a R33; (2) se a ligação ''a'1 e a ligação ''b'' forem ligações simples, R14 é -W-C' ' '=($l8a)-R37- ou -w-C' ' '(R36)-R37-; oú 14 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63371 Case: 542
18.Mf.199* (3) (preferivelmente), se a ligação ''a1' for uma ligação simples e a ligação 1 'b11 for uma ligação dupla, R^-4 é -C(R8a)(r38)-w-C11'-R37-; 0u (preferivelmente) -W-C(R8a) (R38)-C’''-R37 _ ou -w-C’'-R37-j em que (a) W é 0; S(0)g, em que s é um número inteiro de 0 a 2 preferivelmente,0); ou C(R38), em que R3^ é hidrogénio, alquilo ou alcoxi; (b) R3^ é hidrogénio, alquilo, alcenilo, -C00H; ou, se Rl3 for -C (R33), R36 pode estar ligado a Capara formar um anel carbocíclico triangular; (c) R37 é inexistente ou é alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e (d) C11 ' está directamente ligadc a R^2 para formar um anel pentagonal ou hexagonal; e (III) L liga Q a B; e I é L', -X2t-R39-L' ou -X3t-R39-L', em que L' é Q', -X2-Q’ ’, -X3-Q’ 1 ou -X^t-C(=Y3U)-Z-Q’’(preferivelmente, -X2-Q11, -X3-Q'', -X4t-C(=Y3U)-Z-Q''); (1) teu são, independentemente um do outro, 0 ou 1; (2) R3^ é alquilo, alcenilo, hétero-alquilo, hétero-alce-nilo, um anel carbocíclico cu um anel heterocíclico (preferivelmente, alquilo ou alcenilo); (3) X2 é cxigénio ou S(0)v, sendo que v é um número intei ro de 0 a 2 (preferivelmente, 0); (4) X3 é azoto, N(R40), N+(R41)(R42) , ou R43- N(R41); e | está ligado a E.14 por meio de uma ligação simples ou dupla; ou, se R·*·4 for inexistente, X3 é ligadc a B por uma ligação simples ou dupla (preferivelmente, X3 é azoto, n(r4°) ou N+U41)^42)) ; em que (a) R4^ é R8a, -0R8a, ou -C(=0)R8a (preferivelmente, R^a); (b) R41 e R42 são, independentemente um do cutro, hidrogénio, alquilo, alcenilo, anéis carbocíclicos, anéis he-terocícliccs; ou, se R^ for R-^X, então R4·*· e R42, em conjunto ccm Q* , podem compreender um anel heterocícli-co ccmo RiD; 15 35 63371 Case: 542 1 (c) R43 é N(R41), oxigénio ou enxofre; (5) X4 é oxigénio, enxofre, NR4^ ou R43-NR4·*- (preferivel mente, oxigénio, enxofre ou NR4^); (6) Y3 é oxigénio, enxofre, NR4® ou N+(R43)(R4^); 5 (7) Y4 é oxigénio ou NR^ (preferivelmente, oxigénio); (8) Z é inexistente, ou representa oxigénio, enxofre, azoto, NR40 ou N(R41)-R43 (preferivelmente, oxigénio, enxofre, azoto ou NR4^); (9) Q' é o mencionado substituinte r6 de Q; e 10
iaM«9i (10) Q'’ é Q'; ou, em conjunto com X2, X3, Z ou 1', é o ci tadc RD substituinte do Q; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres bio-hi-drolizáveis, e hidratos. 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 > 25 30 35
Definição e. Utilização dos Termos Em seguida, apresenta-se uma lista de definições dos termos empregados na presente memória descritiva. ''Hétero-átomo11 é um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre. Os grupos que contêm um ou mais hétero-átomos podem conter hétero-átorocs diferentes. ''Alquilo'' é um radical da cadeia de um hidrocar boneto saturado, não substituído ou substituído, contendo de um a oito átomos de carbono, preferivelmente, de um a quatro átomos de carbono. Os grupos alquilo preferidos incluem (por exemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo. ''Hétero-alquilo'' é um radical de cadeia saturada, não substituído ou substituído, tende três a oito membros, que cumpreendem átomos de carbono e um ou dois bétero--átomos. ''Alcenilo'' é um radical da cadeia de um hidro-carboneto, não substituído ou substituído, tendo de dois a oito átomos de carbono, preferivelmente de dois a quatro átomos de carbono, e tendo, pelo menos, uma ligação dupla clefí-nica. ''Anel carbocíclico'' é um radical de um anel hi- 16 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63371 Case: 542
drocarbonado, não substituído cu substituído, saturado, não saturado ou aromático. Os anéis carbocíclicos são rconocícli-cos ou são sistemas de anéis policíclicos fundidos, em ponte ou espiral. Os anéis monocíclicos contêm de três a nove átomos de carbono, preferivelmente de três a seis átomos de carbono. Os anéis policíclicos. contêm de sete a dezassete átomos, preferivelmente de sete a treze átomos. 1'Ciclo-alquilo'' é um radical de um anel carbo-cíclico saturado. Os grupos ciclo-alquilo preferidos inclueir (por exemplo) ciclopropilo, ciclobutilo e ciclo-hexilo. 1'Anel heterocíclico'' é um radical de um anel não substituído cu substituído, saturado, . não saturado ou aromático, compreendendo átomcs de carbono e um ou mais hétero-átomos no anel. Os anéis heterocíclicos são mono cílicos ou são sistemas de anéis policíclicos fundidos, em ponte ou espiral. Os anéis mcnocícliccs contêm de três a nove átomos, preferivelmente, de três a seis átomos. Os anéis policíclicos contêm de sete a dezassete átomos, preferivelmente de sete a treze átomos. ''Arilo'1 é um radical de um anel carbocíclico aromático. Os grupos arilo preferidos incluem (por exemplo) fenilo, tolilo, xililo, cumenilo e naftilo. ''Hétero-arilo'' é um radical de :um anel heterocíclico aromático. Os grupos hétero-arilo preferidos Incluen (por exemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazi-nilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, e tetrazolilo. ' 'A3coxi' ' é um radical de oxigénio que tem u.m substituinte formado por uma cadeia bidrocarbonada, sendo a cadeia hidrocarbonada alquilo cu alcenilo (isto é, -0-alquilc cu -0-alcenilo). Os grupos alccxi preferidos incluem (por exemplo) metoxi, etoxi, propoxi, e aliloxi. ''Alquilamino'1 é um radical de arnino que tem um ou dois substituintes alquilo (isto é, -N~alquilo). ''Arilalquilo'' é um radical alquilo substituído por um grupo arilo. Os grupos arilalquilo preferidos incluem 17 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ► 25 63371 Case: 542
benzilo e fenil-etilo. ' 'Arllamino1 ' é um radical de aicina substituído por um grupo arilo (isto é, -NH-arilo). ’'Ariloxi'' é um radical de oxigénio que tem um Isubstituinte arilo ( isto é, -0-arilo). ''Acilo'' ou 1'carbonilo1' é um radical formado por remoção dc grupo fcidroxi de um ácido carboxílicc (isto é, R-C(=0)-). Os grupos alquil-acilo preferidos incluem (per exemplo) acetilo, formilo e propionilo. ''Aciloxi1' é um radical de oxigénio que tem um substituinte acilo (isto é, -0-acilo); por exemplo, -0-0(=0)--alquilo. 1 'Acilamino' ' é um radical amino que tem um su-bstituinte acilo (isto é, -N-acilo); por exemplo, -NB-C(=0)--alquilo. ''Halo'', ''halogéneo'' ou ''halogeneto'' é um ra dical constituído, por um átomo de cloro, brome, flúor ou iode. Cloro e flúor são os halogenetos preferidos. Além disso, como se refere na presente memória descritiva, um agrupamento kidrocarbonado ''inferior'' (por exemplo, alquilo ''inferior'') é uma cadeia bidrocarbonada constituída por um até seis, preferivelmente, um até quatro átomos de carbono. Um ''sal farmaceuticamente aceitável' ' é um sal catiónico formado por qualquer grupo acídico (por exemplo, carboxilo), ou um sal aniónico formado por qualquer grupo básico (por exemplo, amino). Muitos destes sais sãc conhecidos na técnica, como se descreve na Publicação da Patente Mundial 87/05297, de Johnston e col., publicada em 11 de Setembro de 1987 (incorporada na presente memória descritiva comc referên cia). Os sais catiónicos preferidos incluem os sais de metais alcalinos (tais como sódio e potássio) e os sais de metais alcalino-terrosos (tais ccmo magnésio e cálcio). 0s sais aniónicos preferidos incluem os halogenetos (tais ccmo cs sais de cloretos). 18 30 1 5 10 ) 15
Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 63371 Case: 542
18 ¢1891
Um ''éster bio-hidrolisável'' é um éster de uma quinolonil-lactama que não interfere essencialmer.te com a actividade artiroicrobiana dos compostos, ou que é facilmente metabolisadc por um organismo humane ou de animal inferior, produzindo uma. quinolonil-lactama anti-microbianamente activa. Esses ésteres incluem aqueles que nãc interferem con a actividade biológica dos compostos antiroicrobianos de qui-nolona ou com os compostos antimicrobianos de beta-lactaroa (compostos cefémicos, por exemplo). Muitos destes ésteres são conhecidos na técnica, tal coroo se descreve na publicaçãc da patente Mundial 87/05297, de Johnston e col., publicada en 11 de Setembro de 1987 (incorporada na presente memória descritiva ccmo referência). Esses ésteres incluem os ésteres de alquilo inferior, os ésteres de aciloxá-alquilo inferior (tais ccroc acetoxi-metilo, acetoxi-etilo, amino-carboniloxi-metilo, pivaloiloxiroetil e pivaloiloxi-etilo), ésteres de lac tonilo (tais ccmc ésteres de ftalidilo e de tioftalidilo), és teres de alcoxi-aciloxi-alquilo inferior (tais ccmc ésteres de roetoxicarbonlloximetilo, de etoxicarbcniloxi-etilo e de isopropoxi-carboniloxi-etilo), ésteres de alcoxi-alquilo, ésteres de colina e ésteres de alquil-acilaroino-alquilo (tais comc ésteres de aeetaroidometilo). ► 25 30
Como se definiu acima, e para os efeitos da presente memória descritiva, os grupes substituintes pedem, eles· próprios, ser substituídos. Esta substituição pode fazer-se por meio de uir. ou mais substituintes. Estes substituintes incluem (por exemplo) os que figuram, na lista de C. Hansch e A. Leo, '1Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology1' (1979), que se incorpora na presente memória descritiva comc referência. Os substituintes preferidos incluem (per exemplo) alquilo, alcenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, aminc, amino-alquilo (por exemplo, aminometilo, etc.), ciano, halogéneo, carboxi, alcoxi--acetilo (por exemplo, carbo-etoxi, etc.), tiol, arilo, ciclo -alquilo, hétero-arilo, hétero-ciclo-alquilo (por exemplo, pi 19 35 63371 Case: 542
1 peridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxi-alquilo, ariloxi , arilalquilo e as suas combinações. Também, para efeitos de definação da estrutura dos compostos da presente invenção, pode definir-se uir. 5 radical específico para utilização como substituinte em posições múltiplas. Por exemplo, o substituinte P^a define-se comc· um substituinte potencial de e7, mas é também incorporado na definição de outros substituintes (tais como R^, r12? e L'). Ao ser util izado na presente invenção, esse radi-10 cal é independentemente escolhido de cada vez (per exemplo, R^a não tem de ser alquilo em todas as circunstâncias de definição de um dado composto na presente invenção). 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25
Agrupamento Contendo Lactama Os grupos r!2, r13 e r14> juntamente com as ligações 1 'a' ' e ' 'b' ' da fórmula (I), formam qualquer uir. de uma larga, variedade de agrupamentos contendo um grupo lactama que se sabe na técnica terem actividade antimi.crobiana. Tais agrupamentos, em que a ligação ''a'1 ou a ligação ''b'' são inexistentes (isto é, não existem), são monocíclicos; se ambas as ligações existem, as estruturas são bicíclicas. Preferivelmente, a ligação ' 'a' 1 é uma. ligação simples e a liga ção ''b'' é uma ligação dupla. Os agrupamentos de lactama preferidos incluem os grupos cefémicos, oxacefémicos, e carbaceféraicos representados pela fórmula geral: R1*
20 1 5 63371 Case: 542
18.M1&1 na qual, fazendo referência à fórmula (II), a ligação ''a1' é uma ligação simples; a ligação 1'b'' é uma ligação dupla; R^2 é -C(R^a)-, em que R8a é hidrogénio; R^3 é -CK(R23), em que R23 é C00H; e R14 é -W-C(R8a)(R38)-C'''-R37, em que R8a e R38 são hidrogénio, R37 é metileno, e W é S (para os compostos cefémicos), 0 (para os compostos oxacefémicos) ou C(R38) (para os compostos cartacefémicos). Outros agrupamentos de lactama preferidos incluem os agn.ipame.ntos isocefémicos e iso-oxaceféroicos da fórmula geral representativa seguinte.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20
) 25 na qual, fazendo referência à fórmula II, a ligação ''a'1 é uma ligação simples; a ligação 1'h'1 é uma ligação dupla, Rl2 é -C(R8a), em que R8a é hidrogénio; R·*·3 é -C(R33) = , em que R33 é C00H; e R14 é -C(R8a)(R38)-W-C' ''-R37, em que R8a e r38 são hidrogénio, cada ura deles, R37 é metileno, e W é S (para os compostos isocefémicos) ou 0 (para os compostos iso-oxace-fémicos). Outros agrupamentos preferidos que contêm lacta ma incluem os compostos penémicos, carbapenémicos e clavémi-cos da fórmula geral representativa: R10
21 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
im\ na qual, com referência à fórmula (II), a ligação ''a'' é uma ligação simples; a ligação 1'b'' é uma ligação dupla; é -C(R8a), em que R^a é hidrogénio; é -C(r33)=) em que R^3 é C00H; é -W-C' ''-R^, em que R3? é metileno; e W é S (para os compostos penémicos), C(R3^) (para os compostos car-bapenémicos) ou 0 (para os compostos clavémicos). Estes agru mentos de lactama são descritos nos seguintes artigos, que se incorporam na presente memória descritiva como referência: R. Wise, ''In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carba penems 1 ' , 30_ Antimicrobial Agents and Ch&motherapy 343 (1986) e S. McCombie e col., ''Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics'', 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988). Outros agrupamentos referidos que contêm lactama, de acordo com a presente invenção, incluem as penicilinas da seguinte fórmula geral representativa: R11
na qual, com referência à fórmula (II), a ligação 1'a'1 é uma ligação simples; a ligação ' 'bT ' é uma ligação simples; r!2 é -C(R^a)-, em que R8a é hidrogénio; r!3 é -CK(R33)-} en que R33 4 C00H; e Ri* é -W-C'''(r36)-r37-? em que R3^ 4 meti-lo, r37 é metileno e W é S. Outros agrupamentos referidos contendo o grupo lactama incluem as beta-lactamas monocíclicas da seguinte fór mula geral representativa; 22 35
63371 Case: 542 na qual, com referência à fórmula (II), a ligação ''a'' é uma ligação simples; a ligação '’b'' é inexistente; R·^ é -C(R^a)· em que R3a é hidrogénio; R^ é inexistente; e R13 é -SOgH (para uma monobactama), -P0(0R3^)0H (para uma monofosfama); -C(0)NHS02N(R34)(r35) (para uma monocarbama), -OSO3H (para uma monosulfactama), -CH(R3^)COOH (para nocardicinas) ou -0CH(R3^)-C00H. Esses agrupamentos de lactamas são descritos em C. Cimarusti e col., ''Monocyclic ^-lactam Antibiotics'', 4 Medicinal Research Reviews 1(1984), que se incorpora na pre sente memória descritiva como referência.
Outros agrupamentos de lactama preferidos incluem as beta-lactamas monocíclicas da seguinte fórmula geral representativa ΛΛ r 10b 0
na qual, com referência à fórmula II, a ligação 'a*' é inexistente; a ligação ''b'' é uma ligação simples; R^-2 q -C(R^a)(r29)-} em que tanto R^a como r29 representam hidrogénio; e rU é inexistente.
Outros agrupamentos de lactama preferidos incluem os grupos clavâmicos com a seguinte fórmula representativa 23
10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 na qual, com referência à fórmula (II), a ligação 1'a1' é uma ligação simples: a ligação ''b1' é uma ligação simples; Rl2 é -C(R^a)-, em que R3a é hidrogénio; R^-3 é -CH(R33)-, em qUe R33 q C00H; e R^-4 £ W-C'1'=C-(R3a)-R37} em que R3a é hidrogénio e r37 é metileno; e W é 0. Outros agrupamentos de lactama preferidos incluem os agrupamentos 2,3-metileno-penãmicos e -carbapenâini-cos da fórmula representativa seguinte: 20 ) 25 R11
na qual, com referência à fórmula (II); a ligação ''a'1 é uma ligação simples; a ligação ' 'b' ' é uma ligação simples; R12 é 30 -C(R3a)-, em que R^a é hidrogénio; R13 é -C*(R33), em que R33 é C00H; e R14 é W-C" '(R3*3)-r37, em que R37 é inexistente, Δ, R36 está ligado a C* para formar um anel carbocíclico triangular, e W é C(R33) ou enxofre.
Os agrupamentos de lactama da presente invençãc 35 incluem também os análogos de lactivicina da fórmula geral 24 63371 Case: 542
1 representativa 5 10 15
C00H
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 na qual, com referência à fórmula (II), a ligação ''a1' é inexistente; a ligação '’b'' é uma ligação simples; R^-2 é -CH2-R32, em que R32 é 0; R13 é -CH(R33)-, em que R33 é C00H; e Rl4 é inexistente. Outros agrupamentos de lactama incluem as pira-zolidinonas da seguinte fórmula geral representativa
30 na qual, com referência à fórmula (I), a ligação 1’a'' é uma ligação simples; a ligação 1 1 b1 1 é uma ligação dupla; R·*·2 é -CH2-R28, em que R28 é -N-; Rl3 é -C(R33)-, em que R33 é C001 e é W-C^^-R3^-, em que R3^ é metileno, e W é C(R33). Outros agrupamentos de lactama incluem as gama--lactamas da seguinte fórmula geral representativa 25 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
em que, com referência à fórmula (II), a ligação ''a'' é uma ligação simples; a ligação ''b1' é inexistente; R·^2 é -0¾--R23-, em que R23 é -C(R3a) e R3a é hidrogénio; R^3 é -SO3H, -P0(0R34)0H, -C(0)NHS0zN(R34)(R35), -OSO3H; _CH(R35)COOH ou -0CH(R34)C00H; e R^4 é inexistente. Os agrupamentos preferidos contendo lactaraa incluem agrupamentos cefémicos, isocefémicos, iso-oxacefémicos, oxacefémicos, carbacefémicos, penicilínicos, penémicos, car-bapenémicos,e beta-lactâmicos monocíclicos. São particularmente preferidos os grupos cefémicos, penémicos, carbapenémi-cos e beta-lactâmicos monocíclicos. Na fórmula (II), R^-0 é qualquer radical que po-1 de ser substituído na posição estéreo-isomérica activa do átomo de carbono adjacente ao carbonilo de lactama de uma lactama antimicrobianamente activa. Para os efeitos da preser te memória descritiva, a expressão ''lactama antimicrobianamente activa'' refere-se a um composto contendo um grupo lactama sem um agrupamento substituinte de quinolonilo, que tem actividade antimicrobiana). Esta posição ''activa'' é a posição beta (isto é, 7-beta) para os agrupamentos cefémicos, oxacefémicos e carbacefémicos (por exemplo). A posição activa é a posição alfa para os agrupamentos penémicos, carba-penémicos, clavémicos e clavâraicos. Os grupos Ri*3 apropriados são claros para qualquer perito no assunto. Muitos destes grupos R^® são conhecidos na técnica, como se descreve ncs seguintes documentos (todos eles incorporados na presente memória descritiva como 26 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542 referência) : Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology (E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology; of B-Lactams Antibiotics (R. Morin e col., editores, 1987); 11 The Cephalosporin Antibiotics : Seiainar-in- -Print1', 34 Drugs (Supl. 2) 1 (J. Williams, editor, 1987! New Beta-Lactam Antibiotics à. Review from Chemistry of Clinicai Efficacy of the New Cephalosporins (H. Neu, editor, 1982); M. Sassiver e col., in Structure Activity Relation·· ships among the Semi-synthetic Antibiotics (D: Perlman, editor, 1977); W. Durckheimer e col., ''Recent Develop-ments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics'', 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, ''Beta- -Lactam Antibiotics1', 17 Jj_ Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); publicação da Patente de Invenção Europeia 187 456 de Jung, publicada em 16 de Julho de 1986; e publicação da Patente de Invenção Mundial 87/05297, de Johnston e col. publicada em 11 de Setembro de 1987. Para os compostos penémicos, carbapenémicos, clavémicos e clavâmicos, R^-O é, preferivelmente, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por hidroxi. Os grupos RlO particularmente preferidos incluem hidrogénio, hidroxi-metilo, etilo, fl (R)-hidroxi-etilo], £ 1(R)- -(hidroxi-sulfonil)-oxietilo] e (1-metil-l-hidroxi-etilo). 27 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63371 Case: 542
Com salvaguarda cios comopostospenémicos, carfeapenenílcos, cla-vémicos e clávâmicos, os grupos R^® preferidos são amidas, tais como : acetilamino, preferivelmente substituído pelos substituintes arilo, hétero-arilo, ariloxi, hétero-ariltio e alquiltio inferior; aril-glicilamino, preferivelmente N-subs-tituído pelos substituintes hétero-arilcarbonilo e ciclo-héte ro-alquilcarbonilo; arilcarbonilamino; héteroTaril-carbonila-mino; e alcoxi-imino-acetilamino inferior, preferivelmente substituído por substituintes arilo e hétero-arilo. Os grupos RlO particularmente preferidos incluem as amidas de fórmç la geral R18-(CH2)m-C(=0)NH- e Rl® é R·*-^. 0s exemplos desses grupos preferidos incluem: f(2-amino-5-halógeno-4-tiazoli])-acetilJ -amino; C<* -aminopiridin-2-il)-acetilj -amino; th 3. 5-dicloro-4-oxo-l(4H)-piridinil)-acetilj-amino;; [Ct2-c aminometil)-fenilJ-acetilJ-aminoJ ; £(lH-tetrazol-l-il-acetil)-aminoJ; £(ciano-acetil)-aminoj; £( 2-tienil-acetil)-amino}; to 2-amino-4-tiazoil)-acetilj-aminoj; e sidnona, 3-^2-aminoj-2-oxo-etilo. R·1·^ preferidos
Em seguida, referem-se outros desses grupos
27-A 35 63371 Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
28 63371 (!ase: 542
18.ABRI991
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
29
Mod. 71 - 20.OCO ex. - 90/08
20 ► 25 30
Quando R10 é R18-(CH2)m-C(C=0)NH; e R18 é -Y1, os grupos preferidos incluem os seguintes agrupamentos: (sulfamoíl-fenil-acetil)-amino; (4-piridiniltio)-acetil -aminoj; ££ £ (cianometil)-tioj-actilj-aminoj ; (s)-£ 1 £ (2-amino-2-carboxi-etil)-tio]-acetil]-amino]; £ £ £ (trifluormetil)-tioJ-acetilj-amino|; e CE) — £ £ (2-aminocarbonil-2-f lúor-etenil)-tio3 -acetil] -ami no1}.
Em seguida, referem-se outros desses grupos R·^ preferidos 30 35 1/63371 Case: 542 r \1.1391
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
31 63371 Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
32 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63371 Case: 542
\
Quando R10 é R18-(CH2)m-C(=0)NH-, e R18 é -CH(Y2)(R17) , os grupos RlO preferidos incluem os seguintes [carboxifenil-acetil] -amino; [(fenoxicarbonil) -f enil-acetil] -amino; [4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonil-D-fenil-glicil]-amino; í L [3 -(2-furil-metilenamino)-2-oxo-l-imidazoliclinil] -carbo-nil] -aminoj-f enil] -acetil] -amino; (R)- £(aminofenil-acetil)-amino]; (R)-[[amino-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino]; (R)-[(amino-1, 4-ciclo-hexadien-l-il-acetil)-amino] ; [(hidroxifenilacetil)-amino]; (R)-[[[[(4-etil-2,3-di0x0-l-piperazinil)-carb°nil]-amin0]--(4-hidroxifenil)-acetil]-amino]; (R)- [^1^( 5-carboxi-lH-imidazol-4-il)-carbonill-amino]-fenil--acetil]-amino]; (R)-[[[[(4-hidroxi-6-metil-3-piridinil)-carbonil]-amino]-(4--hidroxifenil)-acetil]-amino]; (R)- £(fenil-sulfoacetil)-amino]; (2R,3S)- [[2-[[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-carbonil]-amino] -3-hidroxi-l-oxobutil]-amino]; £ [carboxi-(4-hidroxifenil)-acetil]-amino]; (R)-[£amino-£ 3-[(etil-sulfonil)-amino]-fenil] -acetil] -amino]; (R)-] [amino-(benzo [b]tien-3 dLl) -acetil] -amino]; (R)'-[ [amino-(2-naf til)-acetil] -amino] ; (R) *· [[amino -C 2—amino—4—tiazolil) — acetil] -amino] ; tllfle, 7-di-hidroxi-4-oxo-4K-l-benzopiran-3-il)-carbonil]--amino] -(4-hidroxifenil)-acetil]-amino] j (R,R)-££2-[4-£2-amino-2-carboxi-etiloxi-carbonil] -aminofenil] -2-hidroxi-acetil]-amino]; e (S) -£[(5-hidroxi-4-oxo-l(4H)-piridin-2-il)-carbonilamino-(2--amino-4-tiazolil)-acetil] -amino]. Em seguida, indicam-se outros desses grupos R^ preferidos 33 35 63371
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
34 35 63371 Case: 542
Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08
35 1 5 10 )
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 63371 Case: 542
% 0
36 63371 Case: 542 18 &BR.199
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
37 1 )
Mod. 71 - 20.000 βκ. - 90/08
63371 Case: 542
/\
Cl 0 0
Cl ΌΗ
38 35 63371 Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
35
Outro grupo R^ preferido é R^-C(=CHR^)- 39
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 1 -C(=0)NH-. Estes grupos incluem (por exemplo) grupos com as seguintes fórmulas de estrutura
i n 25 30
Uma outra classe de grupos R preferidos (pa ra agrupamentos contendo lactama dilerentes dos grupos pené-micos,- carbapenémicos, clavémicos e clavâmicos) inclui os da fórmula geral R17-C(=N0-R19)-C(=0)NH- 0s exemplos desta classe preferidos de grupos R·^ incluem 2-fenil-2-hidroxi-imino-acetilo; 2-tienil-2-metoxi-imino-acetilo; e 40 35 1 5 10 ) 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30
Case: 542
2- [4-( gama-D-glutamiloxi) -f enil} -2-hidroxi-iniino-acetilo; (Z)- [[( 2-amino-4-tiazolil)-(raetoxi-iraino)-acet±lJ-anino^; [X(2-furanil-(metoxi-imino)-acetil3-aminoJ; (Z)-£[(2-amino-4-tiazolil)-£i(l-carboxi-l-metil)-etoxi-imino2 --acetilj -amino]; (Z)- [[(2-amino-4-tiazolil)-(l-carboxi-metoxi-imino)-acetil]--amino]; [£(2-amino-4-tiazolil)-£(lH-imidazol-4-il-metoxi)-imino][-ace-til] -amino}; (z)-I![( 2-amino-4-tiazolil-3-oxido)-(metoxi-imino)-acetilJ-amil no]; e (S,Z)-££(2-amino-4-tiazolil)-£carboxi-( 3,4-di-hidroxi-fenil)--metoxi-imino} -acetil] -amino}. Outros grupos R^ preferidos incluem os grupos com as seguintes fórmulas de estrutura (em que T1SS' 1 é HC0NH-)
41 35
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
42 63371
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
43 35 63371Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 70/08
44 35 63371Case: 542
Mod. 71 - 29.000 ex. - 90/08
45 35 63371Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
25 30
46 35 1 5 10 ) 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ► 25 30 63371 Case: 542
Cl nh2
0
Encontram-se grupos rH apropriados entre os que são ben conhecidos na técnica incluindo os referidos nos seguintes documentos (todos eles incorporados na presente memória descritiva como referência) : W. Durckheimer e col., ’'Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibio-tics'1, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolin-son, 1'Beta-Lactam Antibiotics'17 J^_ Antimicrobial Chemo-therapy 5 (1986); e a publicação da Patente de Invenção Europeia 187 456, de Jung, publicada em 16 de Julho de 1986. Os grupos preferidos incluem hidrogénio, metoxi, etoxi,própo xi, tiometilo, halogéneo, ciano, formilo e formilamina. Os grupos R1·1 particularmente preferidos inlcuem hidrogénio, metoxi, halogéneo e formilamina.
Agrupamentos Quinolona Os grupos A·*·, A^, A^, R·*·, R^ e R^ de fórmula I formam um agrupamento (designado na presente memória descritiva por ''agrupamento de quinolona nuclear'') presente em qualquer uma de uma larga variedade de agrupamentos de quinolona, naftiridina ou heterociclos relacionados, conhecidos na técnica como tendo actividade antimicrobiana. Esses agru pamentos heterocíclicos são bem conhecidos na técnica, como se descreve nos seguintes artigos, incorporados na presente memória descritiva como referência : J. Wolfson e col., ''The Fluoroquinolones : Structures, Mechanisms of Action anc Resistance, and Spectra of Activity In Vitro'', 28 47 35 1 5 10 ) 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
\
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); e T. Rosen e col., 31 Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen e col., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman e col., 31 Antimicrob♦ Agents Chemother. 1831 (1987) 31 : 1831-1840; J.P. Sanchez e col., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagala e col., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); Μ. P. Wentland e col., em 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D. M. Bailey editor, 1986); J. B. Cornett e col., em 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D. M. Bailey editor, 1986); P.B. Fernandes e col., era 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D. M. Bailey editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Res. 9 (1977); e P.B. Fernandes e col., era 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Allen editor, 1987). Os agrupamentos de quinolona preferidos incluerr aqueles em que A^- é C(r7), A2 é C(R^) e A3 é C(R^) (isto é, quinolonas); A^- é azoto, A2 é C(R2) e A3 é C(R^) (isto é, naftiridinas); A·*" é C(R^), A2 é C(R2) e A3 é azoto (isto é, derivados do ácido cinolínico); e em que A·*· é azoto, A2 é azoto e A3 é C(R^) (isto é, derivados de piridopirimidina). Os agrupamentos de quinolona mais preferidos são aqueles em que A·*· é C(R^), A2 é C(R2) S A3 é C(R^) (isto é, quinolonas); e em que A^- é azoto, A2 é C(R2) e A3 é C(R^) (isto é, naftirj dinas). Os agrupamentos de quinolona particularmente preferidos são aqueles em que A^ é C(R^), A2 é C(R2) e A3 é C(R^) (isto é, quinolonas). R1 é, preferivelmente, alquilo, arilo, cicJo- I alquilo e alquilaoino. Mais preferivelmente, R^- é etilo, 2-flúor-etilo, 2-hidroxi-etilo, t-butilo, 4-flúor-fenilo, 2 ,4--dif lúor-fenilo, metilaraino a ciclopropilo. Ciclopropilo é um grupo R1 particularmente preferido. Os agrupamentos 1 de quinolona preferidos incluem também aqueles em que A1 é C(r7) e R·*· e R^j em conjunto, compreendem um anel heterocí-clico hexagonal que conterá um átomo de oxigénio ou de enxofre . R2 é, preferivelmente, hidrogénio ou halogéneo, Mais preferivelmente, R2 é cloro ou flúor. 0 flúor é um gru- 48 35 1 1 5 10 > 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 > 25 30
63371
Case: 542 po R2 particularmente preferido.
Os grupos R3 preferidos incluem anéis heterocíclicos que contêm azoto. São particularmente preferidos os anéis heterocíclicos que contêm azoto e são pentagonais, hexa gonais, heptagonais ou octogonais. 0 anel heterocíclico pode conter hétero-a.tomos adicionais, tais como oxigénio, §£ixofre ou azoto, preferivelmente azoto. Estes grupos heterocíclicos são descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Numero 4 599 334, concedida a Peterson e col., em 8 de Julho de 3986? e na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 670 444, concedida a Grohe e col., em 2 de Junho de 1987 (ambas incorporadas na presente memória descritiva como referên- 3 cia). Os grupos R preferidos incluem piridina nao substituí da ou substituída, piperidina, morfolina, diazabiciclo [3.1.1] -heptano, diazabiciclo [2.2.1] heptano, diazabiciclo [3.2.1] octano, diazabiciclo [2.2.2] octano, tiazolidina, imidazolidina, pirrol e tiamorfolino, assim como os seguin 3 “ tes grupos R particularmente preferidos, que incluem pipe- razina, 3-metil-piperazina, 3-aminopirrolidina, 3-aminometil -pirrolidina, Ν,Ν-dimetilaminometil-pirrolidina, N-metilami- nometilpirrolidina, N-etilíminometilpirrolidina, piridina, N-metil-piperazina e 3,5-dimetil-piperazina.
Agrupamento de Ligação g 0 grupo L, em conjunto com o substituinte R , forma uma variedade de agrupamentos de ligação entre a estru tura que contém a lactama (B) e a estrutura de quinolona (Q) das quinolonil-lactamas. Os agrupamentos de ligação incluem as seguintes classes gerais: 4 (1) Agrupamentos de ligaçao de carbamato, em que^L e -X ^- -C(=Y2 )-Z-Q"; t é 1 e u i 1? 4- _ u 2- X e oxigénio; Y e oxigénio? e Z e azoto. (2) Agrupamentos de ligação de ditiocarbamato, em que L é -X^ -C(=Y2 )-Z-Q"; ti 1 e u é 1; X^i enxofre? Y2 é enxofre? - 41u 41 - e Z e NR , em que R e hidrogénio. 49 35 63371 Case: 542
10 (3) Agrupamentos de ligação de ureia, em que Lê-X^--C(=Y2u)-Z-Q"; t é 1 e u ê 1; X4 é NR40, em que R40 r hidrogénio; Y é oxigénio; e Z ê azoto. 4 (4) Agrupamentos de ligação de tio-ureia, em que L e -X -C(=Y2 )-Z-Q"; t é 1 e u ê 1; X4 é NR40, em que R40 é u 2 , hidrogénio; Y é enxofre; e Z é azoto. 4 (5) Agrupamentos de ligação de iso-urénio, em que L ê -X ^ -C(=Y2 )-Z-Q"; téleuél; X4é oxigénio; Y^ é .+ ,„41. ,„42 u .41 .42
J 15 N (R )(R ), em que R e R são hidrogénio; e Z e azoto.
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/03 20 (6) Agrupamentos de ligação de isotio-urónio, em que L é -X4 -C(=Y2 )-Z-Q"; té1 eué 1; X4é enxofre; Y^ ê + ^41 49 41 42 N (R )(R ), em que R e R são hidrogénio; e Z e azoto.
(7) Agrupamentos de ligação de guanidínio, em que L é 4 2 4 4 n -X -C(=Y ) -Z-Q"; t e 1 e u é 1; X é .NR , em que ,,40 - , U - . v2 - + ,„41. ,π42. „41 „42 R e hidrogénio; Y e N (R )(R ), em que R e R são hidrogénio; e Z é azoto. (8) Agrupamentos de ligaçao de carbonato, em que L e -X - 2 - - 4- - 2 - t -C(=Y )-z-Qn; te1eue1;X ê oxigénio; Y e oxi 25 génio; e Z é oxigénio. (9) Agrupamentos de ligação de tritiocarbonato, em que L é -X4t~C(=Y2U)-Z-Q"; t é 1 e u é 1; X4 é enxofre; Y2 ê en> xofre; e Z é enxofre. 30 (10) Agrupamentos de ligação de carbamato invertido, em que - 4 2 - „ 4 4n L e -X -C(sY* )-Z-Q"; t e 1 e u e 1; X é NR , em qu« 40 - ^ u " ' 2 R ê hidrogénio; Y é oxigénio; e Z é oxigénio. 35 (11) Agrupamentos de ligação de xantato, em que L é -X' 50 63371 Case: 542 -C(=Y2U)-Z-Q1 t é 1 e u é 1; X4 é NR4^, em que R4^ é hidrogénio ; Y2 éN+(R41)(R42), em que R42 é R41 são hidrogénio; e Z é oxigénj.0 (12) Agrupamentos de ligação de ditiocarbamato invertido, em que L é -X4t-C(=Y2U)-Z-Q" ; téleuél;X4é NR40, em que R4® é hidrogénio; Y2 é enxofre; e Z é enxofre. 10
(13) Agrupamentos de ligação de isotio-urónio invertido, em que L é -X4t-C(=Y2U)-Z-Q"; t é leu é 1; χ4 é NR40 em que R4^ é hidrogénio; Y2 é N+(R4^)(R42), en que rAI e R42 são hidrogénio; e Z é enxofre. (14) Agrupamentos de ligação de amina, em que L é —X3 —Q’'; e X3 é azoto. 15
Mod. 71 · 20.000 ex. -90Í08 20 25 30 (15) Agrupamentos de ligação de imina, em que L é -X3-Q''; X3 é azoto e está ligado a R^4 por meio de uma ligação dupla. (16) Agrupamentos de ligação de amónio, em que L é —X3 —Q''; e X3 é N+(r41)(r42). (17) Agrupamentos de ligação de hétero-arílio, em que L é —X3 —Q* '; e X3 é azoto. (18) Agrupamentos de ligação de éter, em que L é —X2 —Q' 1; e X2 é oxigénio. (19) Agrupamentos de ligação de tioéter, sufóxido e sulfona, em que L é —X2 —Q''; e X2 é S(0)t, em que t = o (tioéter), t = 1 (sulfóxido) ou t = 2 (sulfona). (20) Agrupamentos de ligação éster ou tioéster, em que L é -X4t~C(=Y2u)-Z-Q'';téleuél;X4é oxigénio (para um éster) ου enxofre (para um tioéster); Y2 é oxigénio; e Z é inexistente. 51 35 1 5 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 > 25 30 63371 Case: 542
8.ABRJ91* (21) Agrupamentos de ligação amida ou hidrazida, em que L é -X4t-C(=Y2U)-Z-Q"; t é 1 e u á 1; Xz> é NU40), em que R40 é hidrogénio (para uma amida), ou X2 é R^3-ijr41 (para uma hidrazida), em que R4! é hidrogénio e R4^ £ NR^l, e R4·*· é hidrogénio; Y2 é oxigénio; e Z é inexistente . Os agrupamentos de ligação preferidos incluem agrupamentos carbamato, ditiocarbamato, ureia, tio-ureia, isotio-urónio, amina, amónio, éster, amida e hétero-arílio. Os agrupamentos de ligação particularmente preferidos inclueti os agrupamentos de ligação carbamato, ditiocarbamato e amina. Ás propriedades físicas , químieás e Farmacológicas c específicás das quinolonil-lactamas da presente invenção podem depender da combinação particular do agrupamento integral que contéiQ lac tama, do agrupamento de quino lona e do agrupamento de ligação que compreende o composto. Por exemplo, a escolha de agrupamentos integrais particulares pode afectar a sus-ceptibilidade relativa .da quinolonil-lactama aos mecanismos de resistência das bactérias (por exemplo, actividades da beta-lactamase). As quinolonil-lactamas preferidas incluem (por exemplo) os seguintes compostos
52 35 63371 Case: 542
8 ABR.Í91
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
53 35 15 >
Mod. η 20.000 ex. - 90(08 63371 Case: 542
15 20 25 30
54 35 63371 Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
55
Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
56 1 5
63371 Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08
57 63371Case: 542
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
58 1 5 10 > 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 63371 Case: 542
Métodos de Preparação As quinolonil-lactamas da presente invenção podem preparar-se utilizando qualquer uma de uma variedade de métodos de síntese conhecidos da técnica. A fabricação de quinolonil-lactama envolve geralmente a preparação de um agrupamento que contém o grupo lactama e de um agrupamento quinolona, a um procedimento ou um conjunto de procedimentos visando ligar os agrupamentos que contêm a lactama e a quinolona. Os procedimentos para a preparação de uma larga variedade de agrupamentos que contêm lactama e de agrupamentos nucleares de quinolona são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, procedimentos para a preparação de agrupamentos que contêm lactama são descritos nos seguintes documentos, todos eles incorporados na presente memória descritiva como referência (incluindo os artigos citados nas respectivas referências bibliográficas) : Cephalosporins and Penicillins: : Chemistry and Biology (E.H. Flynn ed., 1972), capítulos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 e apêndice I; Recent Advances in the Chemistry of Beta-Lactam Antibiotics (a.G. Brown e S.M. Roberts, ed., 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Vol. 3 (Parte B) e Vol. 4 (P.Sommes ed., 1980); Recent Advances in the Cheiais-try of Beta-Lactam Antibiotics (J. Elks ed., 1976); Structu-re-Activity Relationships Among the Semisynthetic Antibiotics (D. Perlman ed., 1977), capítulos 1, 2, 3 e 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Con-trol (M.Grayson, ed., 1982); Chemistry and Biology of Beta--Lactam Antibiotics, Vols. 1-3 (K. B. Morin and M.Gorman eds. , 1982); 4 Medicinal Res. Revie^s 1 - 24 (1984); 8 Medicinal Res. Reviews 393 - 440 (1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 - 202 (1985); 40 Antibiotics 182 - 189 (1987): patente de Invenção Europeia 266 060; 42 J. Antibiotics 993 (1989); Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 742 053: 35 Chem. Pharm. Buli. 1903 - 1909 (1987); 32 J.Med. Chem. 601 - 604 (1989); patente de Invenção Norte-Americana Número 4 791 106; Publicação da Patente de Invenção Japonesa Número 59 35 1 5 10 \ 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
62/158291; 31 J.Med. Chem. 1987 - 1993 (1988); 30 Med. Chem. 514 - 522 (1987); 28 Tet. Let. 285 - 288 (1987); 28 Tet. Let. 289 - 292 (1987); 52 Org. Chem. 4007 - 4013 (1987); 40 Antibiotics 370 - 384 (1987); 40 J_;_ Antibiotics, 1636 -- 1639 (1987); 37 J. Antibiotics, 685 - 688 (1984); 23 Hetero cycles, 2255 - 2270; 27 Heterocycles, 49 - 55; 33 Chem. Pharm. Buli., 4371 - 4381 (1985); 28 Tet. Let., 5103 - 5106 (1987); 53 JN Org. Chem., 4154 - 4156 (1988); 39 Jj_ Antibiotics , 1351 - 1355 (1986); 59 pure and Appl. Chem., 467 - 474 (1987); 1987 CL_ Chem. Corom. ; 44 Tetrahedron, 3231 --3240 (1988); 28 Tet. Let. 2883 - 2886 (1987); 40 JL Antibiotics 1563 - 1571 (1987); 33 Chem. Pharm,. Buli. 4382 - 4394 (1985); 37 Antibiotics 57 - 62 (1984); patente de Invenção Norte-Americana Número 4 631 150; 34 Chem. Pharm♦ Buli. 999 - 1014 (1986); 52 Org. Chem. 4401 - 4403 (1987); 39 Tetrahedron, 2505 - 2513 (1983); 38 JN Antibiotics 1382 -1400 (1985); pedido de Patente de Invenção Europeia 053 815; 40 Antibiotics, 1563 - 1571 (1987); 40 J. Antibiotics 1716 - 1732 (1987); 47 J. Org. Chem. 5160 - 5167 (1981); Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 777 252; Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 762 922; Publicação da Patente de Invenção Europeia 287 734; Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 762 827; Publicação da Patente de Invenção Europeia 282 895; Publicação da Patente de Invenção Europeia 282 365; e Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 777 673.
Os processos de acordo com a presente invenção utilizam, preferivelmente, um agrupamento de quinolona nuclear que tem um subStLtuinte diferente de hidrogénio na posição 5 (na posição de ligação de R6). Os procedimentos gerais para a preparação dos agrupamentos de quinolona nucleare utilizáveis nos métodos desta invenção são descritos nos seguintes documentos, todos incorporados na presente memória descritiva como referência (incluindo os artigos indicados nas listas das referências bibliográficas neles contidos) : s 60 35 1 5 10 ) 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
(Ψ)( / lifAB • Progress in Drug Research, 9 - 104 (1977); 31 J_^ Med. Chem., 503 - 506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313 - 1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871 - 879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379 - 383 (1988); 31 J. Med. Chem. , 983 - 991 (1988); 32 Med. Chem.; 537 - 542 (1989); 78 Pharm. Sei., 585 - 588 (1989); 26 Het. Chem., (1989); 24 Het. Chem., 181 - 185 (1987); patente de Invenção Norte-Americana Número 4 599 334; 35 Chem. Pharm. Buli., 2281 - 2285 (1987); 29 Med. Chem., 2363 - 2369 (1986); 31 J^_ Med. Chem., 991 - 1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479 - 485 (1988); Publicação da patente de Invenção Europeia 266 576; Publicação da Patente de Invenção Europeia 251 308; 36 Chem. Pharm. Buli., 1223 - 1228 (1988); Publicação da patente de Invenção Europeia 227 088; Publicação da Patente de Invenção Europeia 227 039; Publicação da Patente de Invenção Europeia 228 661; 31 Med. Chem. 1586 - 1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598 - 1611 (1988); e 23 L·. ^d. Chem. , 1358 - 1363 (1980).
Um procedimento geral para a preparação de qui nolonas substituídas na posição 5 utilizável nos métodos da presente invenção inclui o tratamento de um agrupamento de quinolona nuclear apropriado, que tem um substituinte 5-flúor, com vários grupos nucleo-fílicos (por exemplo, aminas, tióis, azida e cianeto) no seio de um dissolvente polar inerte, tal como dimetil-formamida (DMF) ou sulfóxido de dimetilo (DMS0). A ulterior elaboração do grupo R^ para produzir os agrupamentos de quinolona úteis à presente invenção pode realizar--se por meio de procedimentos conhecidos, para remoção do gru po de protecção, modificação do grupo funcional e/ou (por exemplo) interconversão ou homologação. A preparação dos agrupamentos de quinolona nucleares tendo um substituinte diferente de hidrogénio na posição 5 são (por exemplo) descritos nos seguintes documentos, que se incorporam na presente memória descritiva como referência : 32 J_^ Med. Chem. 1313 (1989); Publicação da Pa- 61 35 1 5 10 ► 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 63371 Case: 542
tente de Invenção Europeia 342 649 (1989); Publicação da Pa- tente de Invenção Europeia 309 789 (1988); Publicação da Pa- tente de Invenção Mundial 89/06649 (1989); Publicação da Pa- tente de Invenção Europeia 310 917 (1989); Publicação da Pa- tente de Invenção Europeia 312 085 (1989); Publicação da Pa- tente de Invenção Europeia 304 087 (1989); Publicação da Pa- tente de Invenção Europeia 305 744 (1989); ! T da Pa- tente de t T ! T 306 860 (1989); ! T da Pa- tente de T t 1 f 287 951 (1988); Memória Descritiva
Publicada da Patente Alemã 3 711 193 (1983); Publicação da Patente de Invenção Europeia 265 230 (1988); Publicação da Patente de Invenção Europeia 247 464 (1987); ' f da ! t de 1 1 255 908 (1988); t t da ! t de 1 t 242 789 (1987); 1 1 da T 1 de ' ' 1 f 230 053 (1987); 31 J. Med. Chem. 503 (1988); Publicação da Patente de Invenção Europeia 230 946 (1987); T 1 da t 1 de 1 1 230 295 (1987); I 1 da 1 I de 1 1 221 463 (1987); t t da f 1 de ' ' 1 1 226 961 (1987); ( ' da i r de f f 172 651 (1986); Publicação da Patente de Invenção Europeia 115 334 (1984). ) 25 30
Os procedimentos para ligação do agrupamento que contém lactama aos agrupamentos que contêm quinolona podem variar de acordo com o tipo de grupos de ligação pretendidos. Por exemplo, as quinolonil-lactamas que têm um agrupamento de ligação de carbamato podem preparar-se de acordo com a seguinte sequência geral de reacções
Lact-CH20H —> Lact-CH20C(=0)-X + HN-Quin —> Lact-CH2-0C(=0)N-Quin 35 nas quais X é um grupo de saída reactivo (tal como alcoxi, 62
63371 Case: 542 halogéneo ou N-hétero-arilo); ''Lact'1 representa uma estrutura contendo uma lactama apropriadamente protegida (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémico, beta-lactâmico monocíclico, oxacefémico ou carbacefémico) e ''Quin'' representa uma quinolona adequadamente protegida. A sequência reaccional pode considerar-se como a formação do derivado de carbonato de lactama intermédio, seguida por acilação de uma função de quinolona-amino para formar um conjugado de carba-mato acoplado da lactama e da quinolona.
Como variante, os conjugados de ditiocarbama-to ''invertidos'' podem preparar-se de acordo com a seguinte sequência de reacções:
Quin-CH20H —> Quin-CH20C(=0)-X + H2N-CH2-Lact --->
Lact-CH2-NHC(=0)0-CH2-Quin nas quais, X é um grupo de saída reactivo (tal como alcoxi, halogéneo ou N-hétero-arilo), ''Lact1' representa uma estrutura contendo um grupo lactama apropriadamente protegido (tais como os grupos penémico^ carbapenémico, cefémico, oxacefémico ou carbacefémico) e 1'Quin'' representa um grupo quinolona apropriadamente protegido. A sequência pode considerar-se como a formação do derivado de carbonato de quinolona intermediário, seguida por acilação de uma função de lacta ma-amino para formar um conjugado de carbamato acoplado da lac tama e da quinolona.
As lactama-quinolonas que têm um agrupamento de ligação de ditiocarbamato podem preparar-se de acordo com a seguinte sequência reaccional geral: CS2 + HN-Quin —> M+“SC(=S)N-Quin + Lact-CH2-X —>
Lact-CH2-SC(=S)N-Quin 63
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ► 25 30 63371 Case: 542 1 nas quais X é um grupo de saída reactivo (ta] como balogéneo, éster de sulfonato, acetato, tiobenzoato ou outro grupo contendo a função hidroxilo activada), ''Lact'1 representa uma estrutura contendo um grupo lactama adequadamente protegido ® (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémico, beta--lactâmico monocíclico, oxacefémico ou carbacefémico) e ''Quin'' representa uma quinolona apropriadamente protegida. A sequência pode ser considerada como a formação do sal de ditiocarbamato de quinolona intermediário, seguida do deslo-J camento nucleofílico do substituinte X da lactama para formar um conjugado de ditiocarbamato acoplado da lactama e da quinolona.
Como variante, os conjugados de ditiocarbamato ''invertidos'' podem preparar-se de acordo com a seguinte ® sequência reaccional
Lact-CH2-NH2 + CS2 —> Lact-CH2-NHC(=S)S"M+ + X-CH2~ -Quin —> Lact-CH2-NHC(=S)S-CH2-Quin 20 em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de sulfonat© ou outro grupo com a função hidroxilo activado). ''Lact'' representa uma estrutura contendo um grupo de lactama apropriadamente protegido (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémico, oxacefémico ou carbacefémico), e ''Quin'' representa uma quinolona apropriadamente protegida. A sequência pode considerar-se como a formação do sal de ditiocarbamato de lactama intermediário seguida do deslocamento nucleofílico do substituinte X da quinolona apropriado para formar um conjugado de ditiocarbamato ''invertido'' acoplado da lactama e da quinolona.
As quinolonil-lactamas que têm um agrupamento de ligação de tio-ureia ou de ureia podem preparar-se de acor do com a seguinte sequência reaccional geral 64 35
63371 Case: 542
Lact-CH2-X + M+“YCN ---> HN-Quin + Lact-CH2-N=C=Y --->
Lact-CH2-NHC(=Y)N-Quin (tio-ureia : Y é enxofre; ureia : Y é oxigénio) em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de sulfonato, dicloro-acetato, tiobenzo-ato ou outro grupo com a função hidroxilo activado) e Y é ou 0 ou S; ''Lact'' representa uma estrutura contendo um grupo lactama apropriadamente protegido (tal como um grupo penémi-co, carbapenémico, cefémico, beta-lactâmico monocíclico, oxa-cefémico ou carbacefémico); e '1Quin'' rpresenta uma quinolo-na adequadamente protegida. A sequência pode ser considerada como a formação do isotiocianato de lactama intermediário (Y = S) ou isocianato (Y = 0), seguida de reacção com o substituinte de quinolona-amino para formar um conjugado de tio^ureia (Y = S) ou ureia (Y = 0) acoplado da lactama e da quinolona.
Como variante, os conjugados de tio-ureia ou de ureia podem preparar-se de acordo com a seguinte sequência reaccional
Quin-NH + XC(=Y)X —> Quin-NC(=Y)X + Lact-CH2NH2 --->
Lact-CH2NHC(=Y)N-Quin (tio-ureia : Y é enxofre: ureia : Y é oxigénio). em que X é um grupo de saída reactivo, tal como um átomo de halogéneo, N-hétero-arilo ou uma função hidroxilo activada, e Y é S ou 0; ''Lact'1 representa uma estrutura contendo um grupo lactama apropriadamente protegido (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémico, beta-lactâmico monocíclico, oxacefémico ou carbacefémico), e ''Quin'' representa uma 65
63371 Case: 542 quinolona apropriadamente protegida. A sequência pode ser considerada como a formação do tiocarbamato (Y = S) ou carba-mato (Y = 0) activados de quinolona intermediários, seguida da reacção com o substituinte da lactama-amino para formar um conjugado de tio-ureia (Y = S) ou ureia (Y = 0) acoplado da lactama e da quinolona.
Podem prepar-se quinolonil-lactamas tendo um agrupamento de ligação imina, amina ou amónio de acordo com a seguinte sequência reaccional geral
Lact-CHO + HN-Quin ---> Lact-CH=N-Quin (uma imina) --->
Lact-CH^-N-Quin (uma amina) ---> Lact-CH2-N+(R)-Quin (um de rivado de amo'nio) 1'Lact1' representa uma estrutura contendo um grupo lactama apropriadamente protegido (tal como um agrupamento penémico, carbapenémico, cefémico, oxacefémico ou car-bacefémico) e '’Quin'1 representa uma quinolona devidamente protegida. A sequência pode ser considerada como a condensação da quinolona-amina com a lactama-aldeído para formar o conjugado de quinolonil-acoplado com imina.A redução da imina origina o correspondente conjugado de lactama-quinolo-na acoplado com amina. A alquilação origina o correspondente conjugado de quinolonil-lactama quaternário acoplado com amónio.
Em alternativa, os conjugados de amónio quatei nário e de amina (R é H) podem preparar-se de acordo com a seguinte sequência reaccional geral
Lact-CH2"X + (R)N-Quin ---> Lact-CH2“N+(R)-Quin em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de sulfonato ou outra função hidroxilo activada, etc). 66 63371 Case: 542 1 Esta sequência pode considerar-se como a alqui lação do grupo quinolona-amino com o material de partida de lactama, para se obter o conjugado de amina ou amónio quatei: nário acoplado entre a lactama e a quinolona. 5 Podem preparar-se quinolonil-lactamas tendo um agrupamento de ligação de amida de acordo com a seguinte sequência reaccional geral 10 > 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25
Lact-CH2-NH2 + X-C(=0)-Quin ---> Lact-CH2-NHC(=0)-Quin em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de HOBt, anidrido misto ou outra função carboxilo activada); ''Lact'' representa uma estrutura contendo um grupo lactama apropriadamente protegido (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémico, oxacefémico ou carbacefémico); e ''Quin'' representa uma quinolona adequada·· mente protegida. A reacção pode ser considerada como uma acilação do substituinte de lactama-amino com o grupo quino-lona-carboxilo activado, para formar um conjugado acoplado com amida da lactama e da quinolona. Como variante, podem preparar-se conjugados de amida ''invertidos'1 de acordo com a seguinte sequência reaccional: Lact-COOH —> LactC(=0)-X + HN-Quin ---> Lact-C(=0)N-Quin em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de HOBt, um anidrido misto ou uma outra 30 função carboxilo activada); ''Lact'' representa uma estrutura que contém um grupo lactama apropriadamente protegido (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémico, oxacefémico ou carbacefémico); e ''Quin'' representa uma quinolc na devidamente protegida. A reacção pode considerar-se como 35 uma acilação do substituinte de quinolona-amino com o grupo 67
63371 Case: 542 de lactama-carboxilo actlvado, para formar um conjugado acoplado com amida ''invertido'1 da lactama e da quinolona.
Podem preparar-se quinolonil-lactamas que têm um agrupamento de ligação de guanidínio de acordo com a seguinte sequência reaccional geral R'C(=0)N=C=S + HN-Quin ---> H2NC(=S)N-Quin —> RSC(=NH2+X")N-Quin + Lact-CH2-NH2 —>
Lact-CH2-NHC(=NH2+X")N-Quin em que 1'Lact'' representa uma estrutura contendo um grupo lactama adequadamente protegido (tal como um agrupamento pe-némico, carbapenémico, cefémico, oxacefémico ou carbacefémi-co); e ''Quin'1 representa uma quinolona apropriadamente protegida. A sequência reaccional pode ser considerada como a formação do sal de isotio-urónio de quinolona intermediáric seguida da reacção com o substituinte de lactama-amino para formar o conjugado acoplado com guanidínio da lactama e da quinolona.
Podem preparar-se quinolonil-lactamas tendo um agrupamento de ligação de hétero-arilo de acordo com a seguinte sequência reaccional geral
Lact-CH2-X + Njjet~Quin ---> Lact-CH2-N+Iíet-Quin em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de sulfonato, acetato, tiobenzoato ou outra função hidroxilo activada); ''Lact1' representa uma estri tura contendo um grupo de lactama apropriadamente protegido (tal como um agrupamento penémico, carbapenémico, cefémico, beta-lactâmico monocíclico, oxacefémico ou carbacefémico); e ''Quin11 representa uma quinolona apropriadamente protegida, que contém um substituinte contendo um átomo de azoto hétero-aromático (por exemplo, piridina). A sequência reac- 68
10 ) 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 cional pode ser considerada como uma alquilação de um substi tuinte contendo azoto de quinolona hétero-aromático pela lactama para formar um conjugado do tipo de piridínio.
Podem preparar-se quinolonil-lactamas tendo uma ligação de xantato de acordo com a seguinte sequência reaccional geral CS2 + H0-Quin —> M+“SC(=S)0-Quin + Lact-CH2-X —>
Lact-CH2-SC(=S)0-Quin em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de sulfonato, acetato, tiobenzoato ou outra função hidroxilo activada); ''Lact1' representa uma estrutura que contém um grupo de lactama apropriadamente protegido (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémico, beta-lactâmico monocíclico, oxacefémico ou carbacefémico); e ''Quin'1 representa uma quinolona apropriadamente protegida. A sequência pode ser considerada como a formação do sal de xantato de quinolona intermediário, seguida do deslocamento nucleofílico do substituinte X da lactama para formar um conjugado acoplado com xantato de lactama e de quinolona. Podem preparar-se quinolonil-lactamas tendo un agrupamento de ligação de tioéter, de sulfóxido ou de sulfom de acordo com a seguinte sequência reaccional geral
Lact-CH^-X +HS-Quin ----> Lact-CH^-S-Quin (de tioéter)---)
Laet-CH^-SO-Quin (um sulf óxido)---> Lact-CBj-SQ^Quin (uma sulfona) em que X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster de sulfonato, acetato, tiobenzoato, ou outra função hidroxilo activada, etc); ''Lact'1 representa uma estrutura que contém um grupo de lactama .apropriadamente 69 35 1 63371 Case: 542 protegido (tal como um grupo penémico, carbapenémico, cefémi-co, beta-lactâmico monocíclico, oxacefémico ou carbacefémi- 5 co); e '1Quin’ ’ representa uma quinolona adequadamente protegida. A sequência pode considerar-se como um deslocamento nucleofílico do grupo X da lactama com uma quinolona contende o grupo tio, para formar o conjugado acoplado com tioéter da lactama e da quinolona. A oxidação do tioéter origina o correspondente conjugado com sulfóxido. A posterior oxidaçãc origina o conjugado de lactama com sulfona-quinolonilo. )
\
Podem preparar-se quinolonil-lactamas tendo um agrupamento de ligação de vinil-tioéter de acordo com a seguinte sequência reaccional geral
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
20 ) 25 30 em que X é um grupo de saída vinílico reactivo (tal como um átomo de halogéneo, um éster'de sulfonato, um éster de fosfato ou outro grupo com função enólica activado, etc.). A estrutura que contém o grupo de lactama pode ser um agrupamento penémico, como está representado acima, ou pode ser outra estrutura contendo o grupo lactama apropriadamente protegido (tal como um agrupamento carbapenémico, cefémico, oxacefémico ou carbacefémico); e ''Quin1' representa uma quinolona devidamente protegida que possui um substituinte tiol. A sequência pode ser considerada como o deslocamento do substituinte X vinílico da lactama para formar o correspondente conjugado acoplado com vinil-tioéter da lactama e da quinolona .
Podem preparar-se quinolonil-lactamas tendo um grupo de ligação de isotio-urónio de acordo com a seguinte 70 63371 Case: 542
1 sequência reaccional geral RC(=0)N=C=S + HN-Quin ---> H2NC(=S)N-Quin + Lact-CH2-X — —> Lact-CH2-SC(=NH2+X_)N-Quin
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 em que , X é um grupo de saída reactivo (tal como um átomo d« halogéneo, um éster de sulfonato, acetato, tiobenzoato ou outra função hidroxilo activado); ''Lact*' representa uma estrutura que contém um grupo de lactama apropriadamente protegido (tal como um agrupamento penémico, carbapenémico, cefe mico, beta-lactâmico monocíclico, oxacefémico ou carbacefémi-co); e ''Quin1' representa uma quinolona apropriadamente protegida. A sequência pode considerar-se como a formação da quinolona-tio-ureia intermediária, seguida do deslocamento do substituinte X da lactama para formar o conjugado da lacta ma e da quinolona acoplado com isotio-urónio. Nas sequências reaccionais descritas na presente memória descritiva, certos grupos funcionais contidos nas estruturas de Lact e de Quin (tais como grupos carboxilo3 hidroxilo e amino) podem precisar de ser bloqueados a fim de se evitar que ocorram indesejáveis reacções secundárias competitivas com X. Os grupos de protecção apropriados para os grupos carboxilo incluem ésteres. Os grupos de protecção para os substituintes hidroxilo incluem éteres, ésteres e carbonatos; e os grupos de protecção para os substituintes amino incluem carbamatos e amidas. Se se empregam vários grupos de protecção, pode ser necessária uma química de des-protecção apropriada que não decomponha o conjugado acoplado, para se obterem produtos antibacterianamente activos.
Composições As composições da presente invenção compreendem a) uma quantidade segura e eficaz de uma quinolonil-lacta- 71 63371 Case: 542
1 ma; e b) uma substância veicular farmaceuticamente aceitável. 5
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30
Uma 1'quantidade segura e eficaz' ' de uma qui-nolonil-lactama é uma quantidade que é eficaz para impedir o desenvolvimento microbiano no local da infecção a ser tratada num paciente humano ou num animal inferior, sem indesejáveis efeitos secundários adversos (tais como toxicidade, irrl tação ou resposta alérgica), e compatível com uma relação razoável de benefício/risco quando usada de acordo com a presente invenção. A ''quantidade segura e eficaz'' específica varia, obviamente, em função de certos factores como o estado particular a tratar, a condição física do paciente, a duração do tratamento, a natureza de uma terapia simultânea (se a houver), a forma de dosagem específica a empregar, a substância veicular utilizada, a solubilidade de quinolonil--lactama presente e o regime de dosagem pretendido para a composição. As composições da presente invenção têm, preferivelmente, a forma de dosagem unitária. Para os efeitos da presente memória descritiva, a expressão ''forma de dosagem unitária'' refere-se a uma composição da presente invenção que contém uma quantidade de quinolonil-lactama apropriada para administração a um ser humano ou a um animal inferior numa única dose, de acordo com a boa prática médica. Estas composições contêm, preferivelmente, entre cerca de 30 mg e cerca de 20,000 mg, mais preferivelmente, entre cerca de 50 c cerca de 7000 mg, e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 500 e cerca de 3,500 mg de quinolonil-lactama. As composições da presente invenção podem apresentar-se sob uma variedade de formas apropriadas (por exemplo) para administração por via oral, rectal, tópica ou parentérica. Dependendo da via de administração particular pretendida, pode utilizar-se uma variedade de substâncias 72 35 1 5
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
veiculares farmaceuticamente aceitáveis e conhecidas na técnica. Estas incluem cargas sólidas ou líquidas, diluentes, hi-drotropos, agentes tênsio-activos e substâncias de encapsula-gem. Podem incluir-se substâncias opcionais farmaceuticamente activas, que não interfiram substancialmente com a acti vidade antimicrobiana da quinolonil-lactama. A quantidade de substância veicular empregada conjugadamente com a quinolonil -lactama é suficiente para proporcionar uma quantidade prática de material para administração por unidade de dosagem da quinolonil-lactama. As técnicas e as composições para a preparação das formas de dosagem úteis nos métodos da presente invenção são descritas nos seguintes documentos, incorporados na presente memória descritiva como referência : 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 e 10 (Bankere Pihodes editores, 1979); Lieberman e col., Pharmaceutical Dosage Forms : Ta-blets (1981); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 21 edição (1976). As substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis para administração sistémica incluem, especifica-mente, açucares, amidos, celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sin téticos, polióis, ácido algínico, soluções de tampão de fosfato, agentes emulsionantes, solução de cloreto de sódio iso tónico e água isenta de agentes pirogénicos. As substâncias veiculares preferidas para administração parentérica incluem propileno-glicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol, e óleo de sésamo. Preferivelmente, a substância veicular farmaceuticamente aceitável, nas composições para administração por via parentérica compreende, pelo menos, cerca de 90% em peso da composição total. Podem usar-se várias formas de dosagem por via oral, incluindo formas sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Estas formas orais compreendem uma quantidade segura e eficaz, geralmente pelo menos cerca de 5% e, preferivelmente, entre cerca de 25 e cerca de 50% 73 35 1 5 10 > 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
da quinolonil-lactama. Os comprimidos podem ser obtidos por compressão, triburados de comprimidos, revestidos enterica-mente, revestidos com açúcar, revestidos com película ou comprimidos múltiplos contendo agentes ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes apaladantes, agentes que facilitem o escoamento e agentes de fusão apropriados. As formas de dosagem líquidas orais incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/oi. suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescei. tes, e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes, que contêm dissolventes apropriados, agentes conservantes, agentes emulsionantes, agentes auxiliares da suspensão, agentes diluentes, agentes edulcorantes, agentes de fusão, agentes corantes e agentes apaladantes. As substâncias veiculares preferidas para administração por via oral incluem gelatina, propileno-glicol, óleo de algodão e óleo de sésamo. As composições da presente invenção podem também ser administradas topicamente a um paciente, isto é, por colocação directa ou por espalhamento da composição sobre a epiderme ou sobre o tecido epitelial do paciente. Estas composições incluem, por exemplo, loções, cremes, soluções geles, e sólidos. Tais composições tópicas compreendem, preferivelmente, uma quantidade segura e eficaz, geralmente pelo menos cerca de 0,1% e, preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 5% da quinolonil-lactama. As substâncias veiculares apropriadas para administração por via tópica permanecem, preferivelmente, na pele sob a forma de película contínua, e resistem a ser removidas pela transpiração ou por imersão em água. Geralmente, a substância veicular é de natureza orgênica e capaz de ter nela dispersa ou dissolvida a quinolonil-lactama. A substância veicular pode incluir agentes emolientes farmaceuticamente aceitáveis, agentes emulsionantes, agentes espessantes e dissolventes. 74 35 63371 Case: 542
IBM 1991 1 Métodos de Administração 5
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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 A presente invenção também se refere a métodos de tratamento ou de prevenção de perturbações infecciosas no organismo humano ou de outro animal, por administração de uma quantidade segura e eficaz de uma quinolonil-lactama aos referidos pacientes. Para os efeitos da presente memória descritiva, a expressão ''pertubação infecciosa*' refere-se a qualquer perturbação caracterizada pela presença de uma infecção por micróbios. Os métodos preferidos desta invençãc são para tratamento de infecções bacterianas. Essas pertuba-ções infecciosas incluem (por exemplo) infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio (tal como otite média aguda), infecções dos seios cranianos, infecções dos olhos, infecções da cavidade bucal (tais como infecções dos dentes, gengivas e mucosas), infecções do tracto respiratório superior, infecções do trac-to respiratório inferior, infecções génito-urinárias, infecções gastrintestinais, infecções ginecológicas, septicémias, infecções dos ossos e das articulações, infecções da pele e da estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia e profilaxia antibacte-riana em pacientes imuno-suprimidos (tais como pacientes que recebem quimioterapia cancerosa e pacientes sujeitos a transplantações de órgãos). As quinolonil-lactamas e as composições da presente invenção podem ser administradas por via tópica ou por via sistémica. A administração por via sistémica inclui qualquer método da introdução da quinolonil-lactama nos tecidos orgânicos, como, por exemplo, administração intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperj toneal, subcutânea, sublingual, rectal e oral.’ A dosagem específica de agente antimicrobiano a administrar, assim como a duração do tratamento, são mutuamente dependentes. A dosagem e o regime de tratamento dependem também de factores 75 35 1 5 10 ) 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
tais como a quinolonil-lactama específica utilizada, o padrão de resistência do organismo infeccioso à quinolonil-lactama utilizada, a capacidade da quinolonil-lactama atingir as concentrações inibitórias mínimas no local da infecção, a natureza e extensão de outras infecções (se as houver), as qualidades pessoais do paciente (tais como peso), a compatib:_ lidade com o regime de tratamento e a presença e gravidade de quaisquer efeitos secundários do tratamento. Tipicamente, para um adulto humano (pesando aproximadamente 70 quilogramas), administram-se desde cerca de 75 a cerca de 30,000 mg, mais preferivelmente, desde cerca de 100 a cerca de 20,000 mg, e mais preferivelmente ainda, desde cerca de 500 a cerca de 3,500 mg de quinolonil-lactama por dia. Preferivelmente, os regimes de tratamento prolongam--se durante cerca de um a cerca de cinquenta e seis dias, preferivelmente, durante cerca de sete a cerca de vinte e oito dias. Os regimes profilácticos (tais como para evitar infecções possíveis em paciente imunocomprometidos) podem pro-longar-se por seis meses ou mais, de acordo com a boa prática médica. Um método preferido de administração por via parentética é por injecção intramuscular. Como se sabe e se pratica na técnica, todas as formulações para a administração por via parentérica devem ser esterilizadas. Para os mamíferos, especialmente seres humanos (supondo um peso corporal aproximadamente igual a -70 quilogramas), são aceitáveis doses individuais de cerca de 100 a cerca de 7,000 mg, preferivelmente, de cerca de 500 a cerca de 3,500 mg. Um método preferido de administração por via sistémica é a administração por via oral. Preferem-se doses individuais de cerca de 100 a cerca de 2,500 mg, preferivelmente, de cerca de 250 a cerca de 1,000 mg. A administração tópica pode ser utilizada para fornecer a quinolonil-lactama sistemicamente, ou para tratar uma infecção local. As quantidades de quinolonil-lactama 76 35
\ 63371 Case: 542 1 a serem administradas topicamente dependem de vários facto-res, tais como sensibilidade da pele, tipo e localização do tecido a tratar, composição e a substância veicular (se for utilizada alguma) a serem administradas, quinolonil-lactama 5 específica a ser administrada, bem como a perturbação particular a ser tratada e a extensão com que se pretendem efeitoí sistémicos (distintos dos efeitos locais).
Os seguintes Exemplos não limitativos ilustrar: os compostos, composições, processos e utilizações da presen-^ te invenção.
EXEMPLOS 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Exemplo 1
Prepara-se o sal de dissódio do ácido {6R“ -£6alfa-7beta]j -3-££[j2-[3-carboxi-l-ciclo-propil-6,8-diflú-or-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-pipe-razinil)-4-oxo-5-quinoli-nilj -1-hidrazinoJ -tioxometil] -tioj -metil] -8-oxo-7-(2--tienil-acetil)-amino-5-tia-l-azabiciclo[4.2,θ3 oct-2-eno-2--carboxílico de acordo com o seguinte procedimento geral
77 63371 Case: 542
ÍBR.1&1
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
20 25 30 A uma mistura de 11,4 gramas de ácido 1-ciclo-p :opil-5,6,8-triflúor-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)--4-oxo-quinolino-3-carboxílico (Composto I, preparado de aco] do com D. B. Moran e col., 32 vJ. Med. Chem., 1313 - 1318 (1989)) e de 7,25 gramas de carbazato de t-butilo em 70 ml de sulfóxido de dimetilo, a cerca de 35° C, com agitação e sob uma atmosfera de azoto, adicionam-se lentamente 14,1 ml de trietilamina. Aquece-se a mistura reaccional a cerca de 90--95° C durante cinco horas, e depois arrefece-se. Adiciona--se acetonitrilo e agita-se durante a noite. Recolhe-se o precipitado resultante e seca-se para se obterem 11,34 gramas do Composto II.
Agita-se o Composto II (10,5 gramas) em, apro-ximadamente, 50 ml de ácido triflúor-acético durante uma hora, à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente, disso 78 35 1 5 10 > 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 63371 Case: 542 18/BR.1991 ve-se o resíduo bruto em HC1 1 N, e precipita-se por adição de acetona. Recolhe-se o sólido e seca-se ao ar para se obte rem 6,05 gramas de Composto III sob a forma de sal de diclo-ridrato. Suspende-se o Composto III (4,65 gramas) em, aproximadamente, 10 ml de água e adicionam-se 10 ml de solução 4 N de NaOH, seguida de 1,7 gramas de dissulfureto de carbono. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante quatro horas e depois a adição de acetona faz precipitar o produto, que é colectado por filtração. A trituração deste material em acetona origina 3,1 gramas de Composto IV. A uma solução de 2,6 gramas de Composto IV em 20 ml de água, adiciona-se uma solução de pH 8 (ajustada com carbonato de sódio) de sal de sódio de cefalotina (2,4 gramas). Aquece-se a solução a cerca de 45°C durante cerca de quinze horas, depois concentra-se em vácuo e isola-se o produto por cromatografia em fase inversa preparativa (C 18, acetonitrilo/água) para se obterem, 1,49 gramas de Composto V.
Exemplo 2
Prepara-se o sal de dissódio do ácido ^5R--[5alfa,6alfa]J -3 [£[3-carboxi-l-ciclopropil-6,8- -diflúor-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-5-qui-nolinil]-tioj -1-etil]-aminoj -carbonil]-oxiJ -metil] -6-[(R)--1-hidroxi-etil] -7-oxo~4-tia-l-azabiciclo [3.2.0], -hept-2-eno--2-carboxílico de acordo com o seguinte procedimento geral 79 35
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
/ <1 H R1 = TBDMS: R2 = alilo; R3 = H VII: R1 = H : R2 = alilo; R3 = H 35 VIII: R1 = H : R2 = R3 = Na 80 1 5
10 J 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542
A 23,0 gramas de ácido l-ciclopropil-5,6,8--triflúor-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-quino-lino-3-carboxílico (Composto ^ preparado de acordo com D. B. Moran e col, 32 J_;_ Med. Chem. 1313 - 1318 (1989)) em, apro-ximadamente, 600 ml de metanol anidro, adicionam-se 14,5 gramas de cloreto de tionilo, gota a gota, a cerca de 5 - 10°C. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional a refluxo, durante dezoito horas, arrefece-se e concentra-se em vácuo. Toma-se o resíduo em clorofórmio e extrai-se com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Recristaliza-se o sólido bruto em acetonitrilo para se obterem 15,1 gramas de Composto II. A 11,8 gramas do Composto II e 6,83 gramas de N-(2-mercapto-etil)-ftalimida em 400 ml de THF/DMF a 50% isento de água, adicionam-se 1,45 gramas de NaH (a 60% em óleo mineral), em várias porções, a cerca de 0 - 5o C, com agitação, e sob atmosfera de azoto. Agita-se a mistura reaccional durante duas horas e despeja-se em salmoura saturada de cloreto de sódio fria. Extrai-se a fase aquosa com clorofórmio. Secam-se as fases orgânicas, depois de combinadas, sobre sulfato de sódio, e concentram-se em vácuo. Tritura-se o resíduo em acetona/hexano e colecta-se. Em seguida, cro-matografa-se o sólido em gel de sílica (acetato de etilo/clo-· reto de metileno) para se obterem 7,15 gramas de Composto III. Aquece-se a refluxo o Composto III (7,1 gramas! numa mistura de cerca de 250 ml de metanol e 250 ml de HC1 6 N, durante quatro horas. Arrefece-se a mistura reaccional e concentra-se até à secura. Dissolve-se o produto bruto na quantidade mínima de DMF aquosa e precipita-se por neutralização com solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio. Colecta-se o sólido e seca-se ao ar para se obterem 4,71 gramas de Composto IV. A 4,54 gramas do Composto IV em 200 ml de DMF/ 81 35 1 5 10 > 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 J 25 30 63371 Case: 542
/etanol absoluto a 50%, adicionam-se 8 ml de hidrato de hidra zina 1 N em etanol absoluto. Aquece-se a mistura a refluxo durante seis horas e evapora-se até à secura. Trata-se o resíduo com 25 ml de HC1 2N a cerca de 50° C, durante vinte minutos, e depois arrefece-se até à temperatura ambiente durante aproximadamente uma hora. Filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado. Tritura-se o produto bruto em acetoni-trilo, colecta-se e dissolve-se em água. Adiciona-se uma solução a 10% de bicarbonato de sódio para precipitar o Composto V, filtra-se e seca-se para se obterem 2,52 gramas. A uma solução de 2,27 gramas do éster de alilo de ácido 3-hidróxi-metil-6-jl-f(1,l-dimetil-etil)-dimetil--sililoxi} -etij -7-oxo-4-tia-l-azabiciclo-[3.2.0^ hept-2--eno-2-carboxílico (preparado de acordo com C. Battistini e col., Patente de Invenção Norte-Americana Nxímero 4 631 150' em 35 ml de THF anidro, a cerca de 0o C, adiciona-se cloro-formiato de 1,2,2,2-tetracloro-etilo (0,88 ml), seguido da edição gota a gota de 0,54 ml de piridina, durante cinco minutos. Agita-se a mistura reaccional a cerca de 0o C durante sessenta minutos e despeja-se numa mistura de Composto V (2,19 gramas) em 23 ml de água contendo 2,6 gramas de bicarbonato de sódio. Agita-se então a mistura resultante durante setenta minutos, arrefece-se em banho de gelo e dilui-se com 200 ml de solução 0,2 N de HC1 fria. Evapora-se a solução até à secura e tritura-se o resíduo com éter. Colecta-se o sólido e depois purifica-se por cromatografia rápida (gel de sílica, isopropanol/clorofórmio/ácido acético), para se obterem 0,60 gramas de Composto VI. A uma solução de 0,51 grama de Composto VI em 15 ml de THF contendo 0,33 ml de ácido acético glacial, adicionam-se, à temperatura ambiente, 0,55 gramas de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado. Agita-se a mistura reaccional durante vinte e quatro horas, elimina-se o dissolvente em vácuo e purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida (gel de sílica, clorofórmio/metanol/ácido), para se 82 35
1 obterem 201 miligramas de Composto VII. 5 A 186 mg de Composto VII em 20 ml de DMF conter do 4 mg de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 25 ml de ácido acético, adicionam-se 0,15 ml de hidreto de tributil-estanho, a cerca de 0o C. Agita-se a mistura reac-cional sob atmosfera de azoto durante trinta minutos e concentra-se até prefazer 1-2 ml. 10 >
Dilui-se o resíduo com éter para precipitar o produto bruto. Decanta-se o dissolvente e suspende-se o resíduo em 3 ml de acetona, a cerca de 0o C. Adiciona-se uma solução fria de 42 mg de bicarbonato de sódio em 1,5 ml de água. Em seguida, dilui-se a solução resultante com acetona e colecta-se o produto precipitado por filtração, obtendo-se 141 mg de Composto VIII, depois de secar ao ar. 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Exemplo 3_
Prepara-se uma composição antimicrobiana para administração por via parentérica de acordo com a presente invenção, compreendendo:
Componentes Quantidades
Composto do Exemplo 1 100 mg/ml de substância veicular.
Substância Veicular
Tampão de citrato de sódio com (percentagem em peso em relação à substância veicular):
Lacitina 0,48% 35
Carboximetil-celulose
Povidona Metil-paraben Propil-paraben 0,53 0,500,110,011. 83 1 1
5
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
Componentes Composto do Exemplo 2 20 Amido Estearato de magnésio Celulose microcristalina Dioxido de silício coloidal OC Povidona 63371 Case: 542
Misturam-se os ingredientes acima mencionados de maneira a formarem uma suspensão. Administram-se sis--temicamente cerca de 2,0 ml de suspensão, por injecção intramuscular, a um paciente humano que sofre de uma infecção no canal respiratório inferior devido à presença de Strepto-coccus pneumoniae. Repete-se esta dosagem duas vezes ao dia. durante, aproximadamente, catorze dias. Depois de quatro dias, os sintomas da doença desaparecem, indicando que o agente patogénico foi substancialmente erradicado.
Exemplo 4·
Prepara-se uma composição antimicrobiana revestida entericamente para administração por via oral, de acordo com a presente invenção, compreendendo o seguinte núcleo de comprimido:
Quantidades(mg) 350.0 30,0 5,0 100.0 2,5 12,5
Mistura-se os componentes de maneira a formarem uma mistura volumosa. Formam-se comprimidos usando os mé todos de formação de comprimidos conhecidos da técnica. 0 comprimido é 30 então revestido com uma suspensão de polímero de éster de ácido metacríli_ <:o/ácido metacrílico em isopropanol/acetona. Um paciente humano que tem u-na infecçao no canal -urinário provocada por Escherichia coli recebe, por uia oral, dois comprimidos em cada oito horas, durante catorze dias. Os ísintomas da doença desaparecem, indicando a substancial erradicação do 35 agente patogénico. 84 10
15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 63371 ase: 542 b-IIII^dicações 1-. - Processo para a preparação de novos compostos quinolonil-lactama, antimicrobianos, de fórmula:
Q - L - B caracterizado pelo facto de estas estruturas se encontrarem ligados e serem definidas da seguinte maneira: (I) Q ser uma estrutura de acordo com a fórmula (I) em que
R
(i) R'7 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, halogénic alquilo ou N(R8)(R9) e (I) (ii) R8 é R9 são.
independentemente, R 8a 8a , em que R é hidro- 25 génio, alquilo, alcenilo, anel carbocíclico ou anel he-
O Q terocíclico; ou R° e R5 em conjunto compreendem um anel heterocíclico incluindo o átomo de azoto a que se encontram ligados; A é b ou C(R^) em que R2 é hidrogénio ou halogénio; 30 (2) (3) (4) A3 é N ou C(R^) em que R^ é hidrogénio; bA é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxi, alcenilo, arilalquilo, ou N(R8)(R9); R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; 85 (5) 35

Claims (8)

1 5 10 J 15 Mod. 7! - 20.000 ex. - 90/08 30 63371 Case: 542 (6) é hidroxi; e (7) R6 é R15 ou R16X, em que Rl5 é um agrupamento substituinH te deLeézero, alquilo, heteroalquilo ou alcenilo; R^-8 é um agrupamento substituirite de L e é alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e X é alquilo, heteroalquilo, alcenilo, oxigénio, enxofre, ot. NH; (B) excepto que Cl) quando A^· é C(R7), R·*· e R7 podem em conjunto compreender um anel heterocíclico que inclui Ν' e A"*" ; (2) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem, em conjunto, compreender -0-(CH2)n~0- em que n é um inteiro de 1 a 4; (3) quando A3 é C(R^), R4 e R^ podem em conjunto compreender um anel heterocíclico que inclui os átomos de carbono a que R4 e R5 estão ligados e o átomo de carbono de fórmula (I) a que os referidos átomos de carbono estão ligados; e (4) quando A3 é C(R9), R·*· e R9 podem em conjunto compreender um anel heterocíclico que inclui Ν' e o átomo de carbono adjacente a que R9 está ligado; (II) B ser uma estrutura de acordo com a fórmula (II), en que L está ligado a R-*-4 em que (A) R·^ é hidrogénio, halogénio, alquilo, alcenilo, hetero-alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, R -0-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-R17-C(=NO--R^)-C(=0)NH- ou R^-(CH2)m-C(=0)NH-: em que QC 1 5 10 > 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ) 25 30 63371 Case: 542 \y* / 'ir#BR.1991 (1) m é um inteiro de 0 a 9; (2) R1' é hidrogénio, alquilo, alcenilo, heteroalquilo, lieteroalcenilo, um anel heterocíclico ou um anel carbocíclico; (3) R18 é R17, -Y1 ou -CH(Y2)(R17); (4) R·*·9 é R-*-7, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(R22) (R23 )-COOH, -C(=0)0-R·*·7 ou -C(=0)NH-R^7, em que R22 e R23 são, independentemente, R17 ou em conjunto compreendem um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico incluindo o átomo de carbono a que R22 e R23 estão ligados; (5) R20 é R19, halogénio, Y1 ou -CK(Y2)(R17); (6) Y1 é -C(=0)0R21, -C(=0)R21 -N(R2*)R21, -S(0)pR29 ou -0R29; e Y2 é Y1 ou -OH, -SH ou -SO3H; (a) p é um inteiro de 0 a 2; (b) Rzq é hidrogénio; alquilo; alcenilo; heteroalquilo; heteroalcenilo; um anel carbocíclico; um anel heterocíclico; -SO3H; -C(=0)R25j ou, quando R·*·8 é -CH[N(R2^)R2^3 (R-*-7), R2^ pode compreender um agrupamento ligado a R2·*· para formar um anel heterocíclico; e (c) R25 é R17, NH(R17), N(R17)(R28), 0(R28); ou S(R26); em que R28 é alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou, quando R2^ é N(R·*-7) (R28), R28 pode ser um agrupamento ligado a R^-7 para formar um anel heterocíclico; e (7) R2·*· é R2^ ou hidrogénio; em que R29 é alquilo; arilalquilo; heteroalquilo; heteroalcenilo; heteroarilalquilo; um anel carbocíclico; um anel heterocíclico; ou, quando Y é N(R24)R21 e R2!· é R29, r21 e R2^ podem em conjunto compreender um anel heterocíclico que inclui 0 átomo de azoto a que r24 é ligado; (B) RH é hidrogénio, halogénio, alcoxi ou R27 C(=0)NH-, em que Rz/ é hidrogénio ou alquilo; (C) a ligação ''a'1 é uma ligação simples ou é inexistente; e a ligação 'Tb’' é uma ligação simples, uma ligação dupla or é inexistente; excepto que a ligação ''a* 1 e a ligação ’’b’’ não são ambas inexistentes; fi"7 35 1 5 10 j 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08 20 ) 25 30 63371 Case: 542 (D) Rl2 é -C(R8a)_ 0u -CH2 -R28; em que R28 é -C(R8a), -0- OO ou -N- e R está directamente ligado a Ν'' na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; excepto, se a ligação ''a'1 estiver ausente, então, R·*·2 é (1) -C(RSa)(xl)“, em que (1) é -r21; -OR^O; -S(0)rR38, em que r é um número ir teiro de 0 a 2; -0C(=0)R30; ou N(R30)R31; e (ii) R30 e R3^, são independentemente, substituintes alquilo, alcenilò:, anel carbocíclico, ou anel heterocíclico; ou R30 e R31 em conjunto compreendem um anel heterocíc]ico que inclui o átomo de azoto a que R3® e R3^ estão ligados; ou (2) -CH2-R32-; em que R32 é-C(R8a )(R21), -0- ou -NR8a e R32 é directamente ligado a Ν'' na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; (E) (l) se a ligação ''b'' fôr uma ligação simples, R^3 será -CH(R33)-; ou -C(0) NHSO2- se a ligação ''a'' estiver ausente; ou -C^(R33)- se r14 contiver um agrupamento R3^; em que r33 será hidrogénio ou C00H e Crestará ligado a R38 para foi mar um anel triangular; (2) se a ligação ''b1' fôr uma ligação dupla, R^3, será -C(R33)=; ou (3) se a ligação ''b'' estiver ausente, R33 será hidrogénio, -S03H, -P0(0R34)0H, -C(0)NHS02N(R34)(R35), -oso3h, -CK(R33)C00H ou -OCH(R34)COOH; em que R34 será hidrogénio, alquilo, alcenilò, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico,; e R33 será hidrogénio, alquilo, alcenilò, ou -NHR^a; ou, se R13 fôr -C(0)NHS02N(R34)(R35), R34 e R35 poderão em conjunto compreender um anel heterocíclico que incluirá o átomo de azoto a que R34 e R33 estarão ligados; e (F) (l) se a ligação ''a'' ou a ligação 11b1' estiver ausente, então R·*·4 estará também e L será ligado directamente a R·*·3 o\. R13; (2) se a ligação 1'a'' e a ligação ''b1' forem ligações simples, R14 será -W-C'''= C(R8a)-R37-, ou -W-C" '(R36)-R37-; ou nn 1 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 \ 25 30 63371 Case: 542 (3) se a ligação ''a'' fôr uma ligação simples e a ligação 1 ’b1 ' fôr uma ligação dupla, Rl4 será -C(R8a) (r38)-xj-c » ' -R37-; -W-C(R8a)(R38)-C' ''-R37- ou -W-C"'-R37; em que (a) VI é o; S(0) em que s é um número inteiro de 0 a 2; ou C(R38) em que R38 é hidrogénio, alquilo, ou alcoxi; (b) R36 é hidrogénio; alquilo; alcenilo; -C00H; ou se r!3 fôr -C^(R33)r36 poderá ser ligado a para formar um anel carbocíclico triangular; (c) r37 ou estará ausente ou será alquilo, alcenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; e (.d) C'1' é directamente ligado a R^-3 para formar um anel pen tagonal ou hexagonal; e (.III) L ligar Q a B; e L ser L', -X2t-R3^-L' ou -X3t-R3^-L' em que L' é Q', -Xa-Q' ',-X3-Q' ' ou -X4t-C(=Y3U)-Z-Q''; (1) teu serem, independentemente, 0 ou 1; (2) R39 ser alquilo, alcenilo, heteroalquilo, heteroalcenil lo; um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; (3) X2 ser oxigénio ou S(0)y em que v é um número inteiro de 0 a 2; (4) X3 ser azoto; N(R^O); N+(R^1)(R^-2)j ou r43-n(r41); e estar ligado a Rl4 p0r uma ligação simples ou dupla; ou se R14 estiver ausente, X3 estará ligado a B por uma ligação sim pies ou dupla; em que (a) R40 é R8a; - 0R8a; ou -C(=0)R8a; (b) R^l e R4^ são, independentemente, hidrogénio; alquilo; alcenilo; anéis carbocíclicos; anéis heterocíclicos; ou, se R8 fôr R^8X, então R4-*- e R4^ em conjunto com Q' ' poderão com preender um anel heterocíclico ccmo Rl6; (c) R43 é N(R4·*·), oxigénio ou enxofre; (5) X4 ser oxigénio, enxofre, NR48 ou R43-NR4^; (6) Y3 ser oxigénio, enxofre, NR4^ ou N+(R41)(R43); (7) Y4 ser oxigénio ou NR41; (8) Z estar ausente ou ser oxigénio, enxofre, azoto, NR48 89 35 , 63371 Case: 542
1 5 10 > 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 l 25 30 ou N(R41)-R43; (9) Q' ser o mencionado R8 substituinte de Q; e (10) Q'' ser Q'; ou em conjunto com X2,X3,Z ou Z' ser o citado R8 substituinte de Q; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres bio-hi-drolisáveis e hidratos.
2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o referido agrupamento que ccntén lactama ser escolhido do grupo que consiste em agrupamentos cefémicos, oxacefémicos, carbacefémicos, isocefémicos, iso--oxacefémicos, penémicos, carbapenémicos, clavémicos, peni-cilínicos, clavâmicos, 2,3-metileno-penémicos, 2,3-metileno--carbapenémicos e de pirazolidinonas; preferivelmente, cefémicos, isocefémicos, oxacefémicos, carbacefémicos, penici-línicos e carbapenémicos.
3§. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo facto de o mencionado agrupamento que contém lactama ser escolhido do grupo que consiste em agrupamentos cefémicos, penémicos e carbapenémicos.
4- . - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o citado agrupamento que contém lactama ser escolhido do grupo que consiste em monobactamas, monofosfamas, monocarbamas, monossulfactamas, nocardicinas, análogos de lactivicina e gama-lactamas; preferivelmente, uma monobactama.
5- Processo de acordo com a reivindicação 2 a 4, caracterizado pelo facto de R·*-·*- ser hidrogénio ou alco-xi; e R12 ser -C(R8a)-.
6§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser azoto ou C(R^), preferivelmente, azoto; A2 ser C(R2); e A3 ser C(R^).
7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de Q ser um agrupamento de 6-flúor quinolona, um agrupamento de 8-helageno-6-flúor quinolona, um agrupamento de piridobenzoxazina, um agrupamento pirido- on 35 1 5 10 > 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 ' i ! 25 30 63371 Case: 542
bentiazina, um agrupamento de isotiazoloquinolinodiona ou um agrupamento de isoxazoloquinolinadiona.
8®. - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo facto de R·*· ser alquilo, arilo, cicloal-quilo ou alquilamino, preferivelmente, etilo, 2-fluoretilo, 2-hidroxietilo, t-butilo, 4-fluor fenilo, 2,4.difluorfenilo, metilamino ou ciclopropilo; e R2 ser hidrogénio, cloro ou flúor 9®. - Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo facto de R3 ser um anel heterocícli-· co que contém azoto, preferivelmente, piperazina, 3-metilpi-perazina, 3-aminopirrolidina, 3-aminometilpirrolidina, Ν,Ν-dimetilaminometilpirrolidina, N-metilaminometilpirroladina, N-etilaminometilpirrolodina, piridina, N-metilpiperazina ou 3,5-dimetilpiperazina. 10®. - Processo de acordo com a reivindicação 1 9, caracterizado pelo facto de R ser ciclopropilo, R2 ser flúor e R3 ser piperazina. 11a. - Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo facto de L compreender um agrupamento de ligação escolhido do grupo que consiste em grupos carbama to, ditiocarbamato, ureia, tio-ureia, iso-urónio, iso-tio--urónio, guanidina, carbonato, tritiocarbonato, carbamato in vertido, xantato, iso-urónio invertido, ditiocarbamato inve£ tido, iso-tio-urónio invertido, amina, imina, amónio, hetero arílio, éter, tioéter, éster, tioéster, amida e hidrazida; preferivelmente, grupos carbamato, ditiocarbamato, ureia, tio-ureia, iso-tio-urónio, amina, amónio e heteroarílio. 12®. - Processo de acordo com a reivindicação II, caracterizado pelo facto de L ser L* e L' ser -X2-Q'', -X3-Q" ou X4t-C(=Y3U)-Z-Q" , preferivelmente, X4t-C(=Y3U)--Z-Q' f ;· 13®. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de Q' 1 ser o referido R substjL tuide de Q, ou em conjunto com X2, X3 Z ou Z1 ser o menciona Q*1 35 63371 Case: 542 do r6 substituinte de Q e o citado agrupamento de ligação ser um grupo carbamato ou ditiocarbamato. 10 15 Lisboa, 1R .\KR.199»
Por NORWICH^EATON PHARMACEUTICALS, INC Ό AGENTE OFICIAL
Inousinei éiP·felttlM·. 3, 1.· -1 lg» ,:.i" r.: .'<,·>> rm 3, i. -HW Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 92 35
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