PT97563A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo misoprostol e um agente analgesico, por exemplo diclofenac, e metodo para o tratamento da dor utilizando a referida composicao - Google Patents

Description

0 presente inventa dirige-se a uma nova composição farmacêutica útil no tratamento da dor que compreende dois ingredientes activos, nomeadamente um agente anti-inflamatério não esteroidal e uma prostaglandina, prostaglandina esta que exibe ac tividade analgésica. 0 agente anti-inf lama tório não esteroidal pode ser escolhido ds entre dicloíenac, ibuprofen e piroxicam. A prostaglandina é o misoprostol, <±) 1la,lé-diidro~ Mi-16-metil-9"OKOprost-13E-en-l-oato de metilo. 0 presente invento está também dirigido a um novo método para o tratamento da dor suave a moderada pela administração de um dos agentes anti—inflamatórios não esteroidais numa quantidade que por si própria produzirá um efeito menor do que o efeito anti-inflamató-rio não esteroidal analgésico terapêutico desejado e misoprostol numa quantidade suficiente para potenciar o efeito analgésico do agente anti-inflamatório não esteroidal até ao efeito analgésico terapêutico desej ado.

As drogas anti—inflamatórias não esteroidais (DAINEs) compreendem uma classe de drogas que tem sido de há tempo reconhecida como tendo alto valor terapêutico, especialmente para o tratamento de condições inflamatórias tais como as experimentadas em doenças inflamatórias como a osteoartrite (OA) e artrite reumatóide (RA). As DAINEs são também largamente consideradas como tendo um valor altamente terapêutico no tratamento da dor suave a moderada. Apesar de as DAINEs apresentarem u.m valor terapêutico benéfico, elas também tfm sido reconhecidas por exibirem efeitos laterais indesejáveis. Um efeito lateral especialmente indesejável da administração de DAINEs é o conjunto de efeitos ulcerogénicos geralmente associados com a sua utilização crónica.. Na utilização crónica de DAINEs, o uso de altas dosagens de DAINEs e especialmente a utilização de DAINEs pelos idosos pode conduzir a úlceras induzidas por ΒΑΙΝΕ. As úlceras induzidas por DAINE no estômago podem ser perigosas. Tais η r

úlceras exibem a e r a1meπ te poucos ou pequenos sintomas e podem causar hemorragias perigosas- guando na o são detestadas» A United States Food and Drug Adminisfcration obriga a uma classe de advertfncias para todas as DAlNEs, que estabeleces Podem ocorrer graves efeitos tóxicos gastrointestinais tais como hemorragias,, ulcerações e perfurações? com ou sem sintomas de aviso, em pacientes tratados cronicamente com terapia de DAlNEs.

Algumas prostagiandinas têm sido apresentadas como preventoras de úlceras induzidas por DAlNEs. 0 composto de prostagiandina comercialmente disponivel sob o nome U8AN (United States ftdapted Name) de misoprostol é uma prostaglandina farras-ceuticamente aceitável que tem sido aceite para utilização na prevenção de úlceras induzidas em muitos países» 0 misoprostol está comercialmente disponível por receita em tais países.

As protaglandinas do tipo E são reconhecidas como moduladores da sensibilidade á dor» Contudo, a extensão e > natureza da modulação não é bem compreendida nem praticável» Uma observação da literatura científica revela que a natureza e direcção deste efeito modulador pode diferir, dependendo do desenho experimental e do investigador. Não só a PBE^ mas também a PGE.-t têm sido referidas por potenciarem a resposta comportamen-

Jm. tal (contorção) è. injecçlo intraperitoneal de fenilbenzoquinona

Taiwo e em ratos CS» W» L» James e Μ» K. Church, Arzneimittelforschung 59» 804—7 (1978)3 e à injecção intraearótida de bradicinina em ratazanas CT. Mikami e K. Miyasaka, J. Pharm. Pharmacol. 51» 85Ó—7 (1979)3 após administração sistémica. A Ρ8Ε£ também tem sido referida por potenciar a contorção induzida por bradicinina em ratos ΓΤ» Vialter, T„ T„ Chau e B» Víeichman, Agents and Actions 27, 375-7 (1979)3 © por aumentar a sensibilidade·? ao estímulo mecânico e térmico nocivo após a administração no cordão espinal em ratazanas CY„ Taiwo e J» D» Levine, J. Neurosei 8, - 4

Ρ 1346-9 (1988)3» Tem-se verificado que a injecçãb subdérmica de PBEj aumenta a sensibilidade das fibras sensórias da dor (noci-ceptores), as quais respondem a uma variedade de estímulos sensórios CS. Pateromiche 1 akis, J« R» Rood, Brain Research 232, 89-96 (1982)3. Contudo, Sanyal et al. relatam que a PBEj pode induzir um efeito analgésico na ratazana depois de administração periférica CA. K. Sanyal, S. K« Bhattacharya, P. R. Keshary, D„ N. Srivastava, P. K. Debnath, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 4, 247-255 (1977)3 e intracerebroventricular CA» K« Sanyal, D» N. Srivastava, S» K. Bhattacharya, P. R. Keshary, P» K. S. P. Reddy, Pu Kr. Debnath, A» !<» Sanyal, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2, 353—357 (1975)3. No entanto, estes resultados entram em conflito com um relatório anterior, o qual indica que a PSE^ antagoniza o efeito analgésico dei morfina CS» Ferri, A« Santagostino, P» Boraga, I. Balatulas, Psychopharmacologia 35. ? ^:õ1-5 (19/4/3.

Uma observação destas referencias mostra que os efeitos da PSEsobre a sensibilidade è dor têm sido relatados como sendo í í quer facilitadores (hiperalgésicos) quer analgésicos» é, pof conseguinte, impossível predizer a natureza dos eieitos de um análogo da PBEj, tal como o misoprosto1, sobre a resposta da dor. Tendo em vista a impredictibilidade de qualPu®r efeito analgésico de um análogo da PSEé também imprevisível Q cálculo do efeito analgésica de uma prostaglandina PSE^ e de dffl agente anti-infla-matório não esteroidal <DAIME) s, espseialmente, o efeito do análogo da PGEj sobre a actividade analQésica da i/ΑΙΝΕ» A literatura refere que as DAlNEs e as pros-taglandinas do tipo E ttm efeitos opostos sobre a sensibilidade à dor CS. W. L. James e Μ. K. Church, Arzneimíttel—Forschung 28, 804-/ (19/8)% V» 0-

Taiwo e J. D. Levine. J. Neurosci 8, 1346-9 (1988)3.

Seria desejável produzir uma composição farmacêutica que exibisse as propriedades benéficas de uma DAINE e que

exibisse as propriedades benéficas de uma pròstaglandina para contrariar ípor inibição, redução ou prevenção) o efeito indesejável da ulcerogénese, induzida pela administração de DAÍ NE, e? que exibisse uma actividade analgésica acentuada. Uma tal composição poderá, por esse meio, proporcionar o mesmo ou um maior benefício terapêutico analgésico utilizando menos DAINE b, por isso, diminuir ainda a probabilidade do indesejável efeito lateral ulcerogénico da DAIME, devido á menor quantidade de DAINE e á actividade citoprotectora da prostaglandina. Uma tal combinação proporcionará uma DAINE melhorada, quer em relação à eficácia, quer em relação à segurança.

Sumário do Invento 0 presente invento dirige-se a um método para a concessão de analgesia, alivio da dor suave a moderada, a um paciente com necessidade disso pela administração, cocomitantemente ou simultaneamente, de um agente anti-inflamatório não esteroidal numa dose eficaz para potenciar o efeito analgésico da DAINE. Em particular, o presente invento dirige-se a um método para o tratamento da dor suave a moderada num sujeito em necessidade de tal terapia, método esse que proporciona um efeito analgésico terapêutico desejado suficiente para aliviar a dor suave a moderada. 0 método é realizado pela administração de um agente analgésico, escolhido de entre os agentes anti-infIamatórios não esteroidais ÍDAINEs) diclofenac, ibuprofen e piroxicam, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, numa dosagem que por si própria produzirá um efeito menor do que o efeito analgészco terapêutico desejado e pela administração de misoprostol numa dosagem eficaz que é suficiente para potenciar o efeito analgésico da dosagem escolhida do agente analgésico até ao efeito analgésico terapêutico desejado.

V

Este invento está também dirigido a uma composição farmacêutica útil para se alcançar um efeito analgésico terapêutico desejado no tratamento da dor suave a moderada num indivíduo em necessidade de tal tratamento» A composição inclui um agente analgésico escolhido de entre diclofenac? ibuprofen e piroxicam, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade de agente analgésica que por si própria produzirá um efeito menor do que o efeito analgésico terapêutico desejado» A composição inclui também a prostaglandina, misoprostols numa quantidade que é suficiente para potenciar o efeito anelgésico do agente analgésico até ao efeito analgésico terapêutico desejado»

Breve Descrição das Figuras 0 método e composição que são o objecto do presente Invento serão melhor compreendidos se se fizer referência às figuras que acompanham esta memória descritiva;

Figura 1 é uma análise isobolográfica dos valores calcula" dos de de misoprostol e diclofenac co-administra- dos;

I

Figura.,5 é uma análise isobolográf ica dos valores calculados de ED^ de misoprostol e ibuprofen co-administrados;

Fiaure. 3 £ dos ci® dos; uma análise isobolográfica dos valores calcula™ de misoprostol e piroKicam co-administra™

Figura.....4 ^ uma análise gráfica de misoprostol e diclofenac ca-admj.nistrados que mostra uma comparação das respostas actuais versus preditas?

Figura 5 é uma análise gráfica de misoprostol e ibuprofen co-administrados que mostra uma comparação das respos- 'CÍ5.S actuais vsrsus preditas: [ ra ó é uma íSFí-É I *58 gráfica de misoprostol e piroxicam co- administ rados qu le mostra uma comparação das respos- hss actuais versus preditas; i e >

Fiqura 7 é uma representação gráfica qu.e ilustra as possíveis gamas das doses para o misoprostol e um agente analgésico»

Descrição Detalhada do Invento 0 presente invento dirige-se a uma composição e a um método para o tratamento dai dor suave a moderada num indivíduo (quer humano quer animal, i»e« mamífero) com necessidade de tal tratamento pela administração, cocomitantemente ou simu1taneamen-te5 de misoprostol e de um agente anti-inflamatério não esteroi-

dal escolhido de entre diclofenac, ibuprofen e piroxícam, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» Para facilidade de descrição* estes agentes serão aqui referidos por agentes analgésicos» Um benefício derivado do método presente é que a administração do misoprostol potência a actividade analgésica do agente analgésico, tal que o agente analgésico pode ser usado numa dosagem menor do que a dosagem que seria usada se o agente analgésico fosse usado por si próprio» A administração do misoprostol acentua a actividade analgésica do agente analgésico por potenciação de tal modo que a quantidade do agente analgésico administrado para se obter um efeito analgésico terapêutico desejado pode ser reduzida, mas o efeito analgésico terapêutico desejado pode ser alcançado»

A oportunidade para se utilizar menos DAINE, especialmente em combinação com uma prostaglandina eitoprotectora, reduz a probabilidade ds ocorrência da indesejável efeito lateral da DAINE que induz uma úlcera. Tendo em vista o conhecido efeito lateral prejudicial da ulcerogénese incubante com a utilização de DAINEs, a prática do método e utilização da composição presente pode diminuir a probabilidade e/ou a ocorrência de um tal efeito lateral prejudicial, é também possível que outros benefícios possam derivar da composição e método presentes. Por exemplo $ as prostaglandinas5 incluindo o misoprostol, tem mostrado actividade anti-inflamatória. Por conseguinte, a combinação da prostaglan-dina com a DAINE pode beneficiar ou aumentar a actividade anti--inflamatória do regime de combinação ou co-administração» Quer dizer, o regime de combinação ou co-administração pode exibir uma actividade anti-inflamatória maior do que a administração da DAINE isolada,

Verificou-se no presente inventa que s prostaglandina misoprostol exibe um efeito de potenciação sabre a actividade analgésica exibida pelos agentes analgésicos anteriormente descritos. O misoprostol é ilustrado pela seguinte fórmula de estruturas

e a

Em relação à estrutura ilustrada, a linha ès riscas indica que α grupo se estende para trás do plano do papel linha a cheia, de forma triangular e a negra, indica que α grupa se projecta a partir do plano do papel. ft prostaglandina misoprostol pode ser preparada por esquemas de reacção conhecidos, tais como pelos métodos ensinados nas U,8„ Patents 3 965 143, 4 452 994, 4 529 811 e 4 777 275. Os isómeros individuais podem ser obtidos por separação cromatográ— fica, tal como é ensinado na U»S» Patent 4 ©6$ 691.

Uma quantidade eficaz, mas não tóxica, da. prostaglandi-na é empregue no tratamento. 0 regime de dosagem para o método deste invento é escolhido de acordo com uma variedade de factores que incluem o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente, a via de admnistração, a extensão da dor suave a moderada do paciente e o agente anfci-inflamatária não esteroidal empregue. As dosagens de misoprostol úteis no método presente situam-se numa gama até 1ó©© pg por dia» Uma gama preferida é até 80© pg por dia. Podem ser usadas dosagens maiores ou. menores, dependendo dos factores anteriormente referidos, έ preferido utilizar uma dose de misoprostol tão pequena quanto possível para se obter a potenciação desejada do benefício analgésico terapêutico do agente analgésico» ft dose mais baixa de misoprostol depende do agente analgésica com a qual vai ser administrado e é equilibrado tendo em vista o desejo de se utilizar uma baixa dosagem do agente analgésico escolhido. Com base nos estudas descritos de aqui em diante, o misoprostol pode ser utilizado numa quantidade desde cerca de 5 pg até cerca de 2©© pg por comprimido e numa dosagem desde cerca de 25 pg até cerca de 16©© pg par dia» 0 termo “agente anti-inflamatório não esteroidal" e o termo “agente analgésico11, conforme aqui utilizados, incluem

diclofenac, piroxicam, ibuprofen e '-=ous saiss fcir<na\_su>_icamente aceitáveis,, > 0 termo "dosagem eficac analgésica terapêutica deseja” da" conforme aqui utilizado signiiica, em relação ao ayente anti-inflamatório não esieroidal, a dose suficiente para a comunicação da requerida supressão/alivio da dof suave a moderada num paciente com necessidade de tal terapia» A dose específica depende dos mesmos factores anfceriot mente anotados em relação à. dosagem de prostaglandina. A determinação da dosagem específica para o sujeito está bem dentro da per íci<s do médico que faz a prescrição» A Phvslc ian s Des^Bgt.g.tMlkg.g ^4ã Ediçso (199y) lista as dosagens isoladas diárias pafa vários agentes anti—inflamatórios não esteroidaiSn > 0 termo “dor suave a moderada" é um termo aceite e compreendido pelos peritos nas técnicas médicas s, especial mente., pelos médicos treinados» Geralmente, um termo como dor suave significa uma dor que não causa a modificação do comportamento do indivíduo e uma dor moderada significa uma dor que causará a modificação do comportamento do indivíduo» Alem disso, um termo como dor suave a moderada refere-se a uma dor para a qual um médico prescreveria a classe geral de DftlNEs como agente analgésico para o alívio da dor» Ainda que a dor seja uma condição subjectiva, os médicos estão treinados para avaliar a condição global, história e descrição do nível de desconforto do paciente, de maneira a avaliar, s por esse meio diagnosticar, a extensão da dor. Seguindo esta observação e avaliação, o médico pode pres- -ev /er a dosagem e regime de doseamento do analgt^icu teraρeuti*_o desejado, dosagem que 0 agente analgésico esteja abaixo pode da estar presente em qualquer quantidade t era peu t :L camen te aceitável, quando tal agente administrado isoladamsnte. 0 analgésico em tal dosagem for Physician''5 Sesk Risf erance, 44§

Edição, estabelece que a dosagem recomendada de diclofenac para o tratamento da osteoartrite é de iô® a 15® μα por dia em doses divididas. Para o tratamento da artrite reumatóide a dosagem recomendada ê de 15® até 2®® μθ por dia em doses divididas. Para o tratamento da espondilite anquilosante a dosagem recomendada é de 1®® até 125 pg por dia em doses divididas. Correntemente, o diclofenac está comercialmente disponível por prescrição em comprimidos que contêm 25, 5® e 75 mg e é administrado em gamas de dosagem prescritas que utilizam estes comprimidos de 25 mg, 5® mg e 75 mg. β composição farmacêutica presente pode incluir uma quantidade até cerca de 75 mg de diclofenac» Uma tal quantidade até 75 mg pode produzir um efeito analgésico até ou maior do que o produzido pela maior «quantidade comercialmente disponível corrente de 75 mg. Numa prática preferida do presente invento, a composição pode conter até, mas menos do que, 25 mg de diclofenac e exibe o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercialmente disponível corrente de 25 mg» A composição pode conter até, mas menos do que, 5Θ mg, ou mais do que 25 mg mas menos do que 5® mg, de diclofenac e exibe α mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercialmente disponível corrente de 5® mg» A composição pode conter até, mas menos do que, 75 mg, ou mais do que 5® mg mas menos do que 75 mg, de diclofenac e exibe o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercialmente disponível corrente da 75 mg» Preferivelmente a composição farmacêutica inclui uma dosagem até cerca de 25 mg. Uma quantidade até 25 mg ê desejável, uma vez que é menor do que a mais baixa quantidade !_omercia 1 mente disponivei corrgnte mas é uma quantidade que pode proporcionar o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercialmente disponível de 25 mg. Uma tal dosagem proporciona uma vantagem peia qual pode produzir um benefício terapêutico utilizando uma dosagem relativamente baixa da DAINE. Vários excipientes podem ser combinados com o diclofenac como ê bem conhecida na técnica farmacêutica, com a condição de que tais excipientes não mostrem um efeito desestabilizante sobre a prostaglandina. Para a prática do método presente, o diclofenac pode ser administrado numa quantidade até cerca de 20® mg por dia e, preferivelmente, numa quantidade até cerca de 10® rog por dia em doses divididas ou numa única dose. Para a prática do método -presente, podem ser administrados comprimidos de diclofenac c orren tes comerc i a1men te disponíveis. A DAINE pode ser piroxicam. As cápsulas de piroxicam corrente e comercialmente disponíveis contêm ou í® mg ou 2® mg de piroxicam. 0 PDR, 44ã Edição, recomenda que o piroxicam seja administrado numa dose diária única de 2® mg para a artrite reumatóide e osteoartrite. A composição farmacêutica presente pode conter até 2® mg e, preferivelmente, contém menos do que 10 mg de piroxicam. A utilização de uma quantidade até 20 mg pode proporcionar um benefício terapêutico analgésico equivalente ou maior do que uma dosagem de 2(¾ mg de piroxicam por si próprio. De modo semelhante, a utilização de uma quantidade até i® mg pode proporcionar um benefício terapêutica analgésica equivalente ou maior do que uma dosagem de 10 mg de piroxicam por si próprio; sendo que 1® mg constitui a dosagem mais baixa agora comercial-mente disponível. Numa prática preferida do invento presente, a composição pode conter até, mas menos do que, 1® mg de piroxicam e exibe o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercialmente disponível corrente de 1® mg. A composição pode conter até, mas menos do que, 2® mg, ou mais do que 1® mg mas menos do que 2® mg, de piroxicam e exibe o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido

comercialmente disponível corrente de 20 mg* Vários excipientes podem estar presentes com a condição de que tais excipientes não exibam um efeito desestabilizante, quer sobre o piroxioam? quer sobre a prostaglandina. Para a prática do método presente, o piroxicam pode ser administrado numa quantidade até cerca de 20 mg por dia e·, preferivelmente, numa quantidade até cerca de 1© mg por dia, quer em doses divididas, quer numa única dose. Para a prática do método presente, podem ser administrados comprimidos de piroxicam correntes comercialmente disponíveis. ► A DAINE pode ser ibuprofen. 0 ibuprofen está disponível na forma de um agente analgésico vendido directamente sem receita médica em comprimidos que contêm 200 mg. 0 ibuprofen está disponível por prescrição médica em comprimidos que contêm 300, 400, *0O s 000 mg de ibuprofen. 0 PDR, 44é Edição, recomenda que o ibuprofen seja administrado em dosagens de Í200 mg até 3200 mg dárias para a artrite reumatóide e para a osteoartrite? em dosagens de 400 mg todas as 4 a 6 horas conforme for necessário para alívio da dor suave a moderada? e em dosagens 400 mg

todas as 4 horas para a dismenorreia. 0 PDR estabelece. ensaios clínicos analgésicos controlados, as doses rjs MQTRIN ímarca Upjohn para ibuprofen) maiores do que 4Θ© mg não sgQ fflais eficazes do que a dose de 400 mg". A composição ‘farmacêutica presente pode incluir até 800 mg de ibuprofen e, preferive],roente< até 200 mg de ibuprofen. Uma quantidade até 8-60 mg pohs proporcionar um benefício analgésico terapêutico equivalente Q)1 maior do que a utilização de 800 mg de ibuprofen por ele Ρϊ~£ρΓ^0ιι $ utilização de até 2Θ© mg pode proporcionar um benefício anaigi£^i-c.o terapêutico equivalente ou maior do que o comprimia^ CDrr!-n+.p comercialmente disponível de dosagem mais baixa de 200 m Numa prática preferida do presente invento, a composição pç-^ CDntor até, mas menos do que, 200 mg de ibuprofen e exibe α QU me1hor efeito a na1gési c o terapêutico que o comprimida comercialmente disponível corrente de 200 mg, A composição pode conter até, mas menos do que, 3ΘΘ mg, ou mais do que 200 mg roas menos do que 3ΘΘ mg, de ibuprofen e e>t.ibe o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercialmente disponível corrente de 300 mg, A composição pode conter até, mas menos do que, 4Θ0 mg, ou mais do que 300 mg mas menos do que 400 mg, de ibuprofen e exibe α mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercialmente disponível corrente de 400 mg» A composição pode conter até, mas menos do que, 600 mg, ou mais do que 400 mg mas menos do que 600 mg, de ibupro— fen e exibe o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutica que o comprimido comercialmente disponível corrente d© 600 mg, A composição pode conter até, mas menos do que, Θ60 mg, ou mais do que 60Θ mg mas menos do que 800 mg, de ibuprofen e exibe o mesmo ou melhor efeito analgésico terapêutico que o comprimido comercial mente disponível corrente de 800 mg. Vários excipientes podem estar presentes com a condição ds que tais excipientes não exibam um efeito desestabilizante, quer sobre o ibuprofen, quer sobre a prostaglandina» Para a prática do método presente, o ibuprofen pode ser administrado numa quantidade até cerca de 3200 mg por dia e, preferivelmente, numa quantidade até cerca de 12©0 mg por dia quer em doses divididas quer numa dnica dose. Para a prática do método presente, podem ser administrados comprimidos de ibuprofen correntes comercialmente disponíveis.

Sem considerar a via de administração escolhida, o misoprostol, DAINE ou composição presentes, podem ser formulados em formas ds dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos na técnica farmacêutica. Para os propósitos da prática do método presente as formas, formulações e composições comercialmente disponíveis das DAINEs e misoprostol podem ser utilizadas. Formulações semelhantes, mas com menores quantidades das DAINEs, podem ser utilizadas na prática do para presente invento, Uma formulação particularmente preferida o misoprostol é ensinada na U.S, Patent 4 3Θ1 146. 0 misoprostol, DAINE ou composição presente podem ser administrados em formas de dosagem unitária oral, tal como comprimidos, cápsulas, pílulas, pás ou grânulos. Podem ser administrados intraperitonealmente, sufacutaneamente ou intramus-cularmente, utilizando formas conhecidas na técnica farmacêutica» Em geralj a forma preferida de administração é a oral. Uma vantagem do método e composição presentes é que o misoprostol é uma prostaglandina oralmente disponível e pode ser formulada em formas de dosagem oralmente disponíveis» Uma vantagem da disponibilidade oral é que a metodologia da administração é fácil de sequir © não requer um atendimento profissional médico especializado» A disponibilidade da forma oral é também um método aceite a esperado de tratamento para o alívio da dor suave a moderada» 0 método presente ê realizado pela administração de um agente anti-inflamatério não esteroidal e de misoprostol ao paciente com necessidade de uma tal terapia nas formas de dosagem e nas dosagens aqui estabelecidas» Qs dois componentes podem ser adiTiiπistrados roncomitantemente ou simuí tcíneamen ce» h ordem de administração dos dois ingredientes activos n«o © cr ítii-d, ainda que possa ser benéfico administrar o misoprostol em primeiro luqar, para se beneficiar das propriedades citoprotectoras na prevenção das úlceras induzidas por uma DAIME» Uma maneira particular-mente preferida de tratamento é a co-administração dos dois ingredientes activos numa forma de dosagem única, tal como comprimido ou cápsula. A sequência e horário da realização dos passos do método presente encontram-se bem dentro dos conhecimentos de um médico que prescreve um regime analgésico,

A selecção da dose de DAINE e misoprostol pode ser adicionalmente compreendida tendo em consideração o gráfico mostrado na Figura 7., A Figura 7 ilustra um gráfico da dosagem de DAINE versus dosagem de misoprostol» A dosagem para a DAINE está representada no eixo dos YY e a dosagem para o misoprostol está representada no eixo dos XX. D ponto representado por A sobre o eixo dos XX é a mínima quantidade eficaz de misoprostol que potência a actividade analgésica de uma DAINE, quantidade essa que é de cerca de 25 microgramas ímcg ou. pg 5 por dia ou cerca de 5 pg por comprimido» 0 ponto representado por B sobre o eixo dos YY é a dosagem diária tolerável máxima para o misoprostol,, que se verificou ser tio alta como Ι6Θ® pg por dia» 0 PDR, 44ã Edição, estabelece que as doses diárias cumulativas de 160® pg têm sido toleradas por humanos, apenas com sintomas de desconforto gastrointestinal a serem relatados» Por conseguinte, é preferível util 160Θ pg por dia e possível, quando administrada. 0 isar uma quantidade·» de misoprostol até cerca de , preferivelmente, uma dosagem tão baixa quanto equilibrada tendo em vista a dosagem de DAINE PDR também estabelece que a dose oral recomenda

da para um adulto para o Cytotec (marca de 8» D. Searl and Co« para o misoprostol) para a prevenção de úlceras gástricas induzidas por DAsINE é da 2ΘΘ pg quatro vezes por dia com a alimentação, providenciando por isso uma dosagem diária recomendada de 8ΦΦ pg»

Ds pontos ao longo do eixo dos XX serão descritos em termos gerais visto as especificidades das localizações de tais pontos dependerem da DAINE escolhida» 0 ponto representado por C sobre o eixo dos YY é a dosagem mínima de uma DAINE que proporcionará um benefício terapêutico no alívio da dor suave a moderada» 0 ponto representado por D no gráfico é a dosagem máxima de uma DAINE» 0 ponto representado por E é a dosagem combinada para a DAINE e misoprostol e representa a actividade para a dosagem mínima de DAINE s dosagem mínima de misoprostol. 0 ponto representado por F é a intersecção das linhas prolongadas a partir das dosagens máκimas para ambos, o misoprostol e ΒΑΙΝΕ. ft linha EF representa a linha que será formada interligando as dosagens- mínimas para o misoprostol e DAI NE em combinação para. os valores ED, e„g», ED^f}, ED,?, ED-., etc», A área limitada pelas linhas A 8 F D C A representa as dosagens farmaceuticamente aceitáveis para a combinação de misoprostol com uma ΒΑΙΝΕ. A área limitada pela linha E F D C E representa as dosagens preferidas para a combinação de DAI NE e misoprostol·, na medida em que uma tal área representa a maior actividade analgésica com a dose mínima aceitável de misoprostol. Para cada uma das DAINEs presentes, uma tal área é reflectida numa gama de DAINE para misoprostol de 3η 1 para o diclofenac, 5sl para o ibuprofen e de 1 í 1 para o piro>;icam, A eficácia do método presente tem sido demonstrada através de modelos animais. Os estudos de modelo animal são bem analgésica, de compostos et al,, "Prediction of An ti-1n f1ammatory Drugs .cs", Arch, int,. Pharma- aceites para a avaliação da actividade químicos, conforme á mostrado em Pong

Human Analgesic Dosages of Nonsteroidal

íNSAIDs) from Analgesic ED,-.-, Values in H J 5® codyn. 273, 212-22® <1985)5 Otterness et al,, Journal of

Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, M9 9, Setembro de 1988, pp 79Θ-7955 e Dubinsky et al„, Agents and Actions, Vol. ΞΘ, 1/2 (1987), pp 5®~60« A eficácia da composição presente para utilização no tratamento da dor suave a moderada foi mostrada no teste de contorção induzida por fenil-benzoquinona no rato» Este modelo é largamente utilizado como um rastrei.cs da eficácia in vivo primário para a detecção de uma larga variedade de agentes analgésicos

0 diclofenac ·[ Co-í256-diclorofenil laminofenii IIacetato de sódio* é uma DAI NE que exibe um valor Eu· neste ensaio de contorção de rato de 2,@ mg/kg. 0 seguinte Exemplo ilustra o efeito do misoprostol e das DAINEs presentes no alivio da dor no ensaio de contorção do rato»

Exemplo 1 > Método para o Ensaio de Contorção no Rato por ser ac t i vo neste ensaio um valor de 4 ,3 mg/kg ical Properties of Di clofenac . d . Rheuma to1ogy 22 Csupl.),

Esta experlincia é reconhecida para o rasteio de compostos para utilização como agentes analgésicos. 0 diclofenac tem sido relatado na literatura seguindo a administração oral., o: i.g„, tisnasse et al. , "Pharmacolc Sodium and its Metabolites", Bear 5-165 1.978. Nesta experiência, a capacidade do misoprostol, de algumas DAINEs e de combinações de misoprostol com tais DAINEs, para suprimir a resposta de contorção induzida quimicamente em ratos, foi determinada.

Ratos albinos machos (Charles River Laboratoryp CD·-·!, 2®-3€> gramas) foram aleatoriamente divididos em grupos de dez e pesados. Vinte e cinco minutos depois da administração intragás-trica (i«g.) do composto de teste, fenilbenzoquinona ÍPBQJ a @,025 % p/v foi injectada intraperitonealmente (i.p.; @,i mL/l@ gramas de peso corporal). Cinco minutos após a injecção de PBQ, cada um dos animais foi colocado num grande copo de boca larga de vidro e fez-se a contagem nos dez minutos seguintes do número de contorções que ocorreram. Uma contorção consiste numa dorsofle-xão das costas, extensão dos membros posteriores e fortes con-tracçõss da musculatura abdominal.. Considerou-se que os compostos de teste tinham inibido significativamente a resposta de contorção, quando o número de contorções- observadas fosse menor do que ou igual a metade do número médio de contorções registadas para o grupo de controlo de ratos no mesmo dia CTaber, R, I», "Predxctive Value of Analgesia Assays in Mice and Rats", Advanc.es in Biochemical Psychopharmacology, vol. 8, pag. 191 (197453. 0 número da contorções de cada animal foi convertido para a função raiz quadrada. A dose eficaz (ED^) que inibiu 50 % das contorções, comparadas com os valores de controlo, foi determinada por uma análise de regressão pelo método dos mínimos quadrados. Com base nestes resultados, pôde ser determinada uma estimativa do número de contorções para cada droga em vários níveis de dosagem s pSda ser feita uma predição estatística quanto aos efeitos aditivos de várias combinações de misoprostol e DAINE. .As diferenças entre o número de contorções prevista e a actual foram calculadas. Estas diferenças foram analisadas quanto à sua significãncia, utilizando um teste de t. Foi utilizada a análise isobologrâfica para determinar se o efeito actual das combinações das duas drogas foi aditivo, sinergístico ou antagonista CCriteria For Analyzing Interactions Between

Biologically Active Agente", M. C. Berenbaum; Advances in Câncer Research, vol. 25, pp 269-335 (1981)3.

De modo simplista, este processo de análise é realizado determinando em primeiro lugar os valores EB^. para os dois agente em separado e representando em gráfica estes valores sobre sinos separados. É desenhada uma linha entre os dois valores, linha essa que representa a linha de aditividade da dose teórica. Be os efeitos farmacológicos das duas drogas quando co-adminis-fcratías se· adicionam conjuntamente, então qualquer combinação de dose representada por um ponto sobre a linha produz uma eficácia de EDtg^. 0 passo seguinte na análise foi a avaliação de uma série de combinações de doses e a identificação de combinações

são que darão origem a uma resposta de EDr-fl„ Est.es valores representados em gráfico» Se os valores ficam sobre a linha,, então as drogas são aditivas. Se os valores ficam na parte interior da linha (para o lado da origem) então os efeitos são super-aditivos, quer dizer, eles sinergizam um com o outro, para produzirem um efeito muito maior da que a predita. Se os vaiares estão do lado de fora da linha, então as duas drogas são infra--aditivas, o que quer dizer que o efeito da combinação é menor do que o esperado. Como se pode ver a partir dos gráficos das isobolografias nas Figuras í até 3 que representam graficamente os resultados das experiências presentes, as combinações aqui estudadas, e que compreendem o invento presente, estão dentro das linhas. As isobolografias para a combinação de misoprostol com diclofenac, piroxicam e ibuprofen mostram todas que os valores determinados empiricamente estio dentro da linha de aditividade e, por conseguinte, sinergizam»

Em relação à Figura í, mostra-se aí a análise isobolo- gráfica de misoprostol e diclofenac co-admínistrados. A ED^ para o diclofenac isolado foi de 1,8 mg/kg. A ED^ para o misoprostol isolado foi de '3,ó mg/kg» A análise isobolográfica mostra que uma para o misoprostol e diclofenac co-adminis- > trados podia ser obtida utilizando 0,05 mg/kg de diclofenac com Θ,Φ'Ζ mg/kg de misoprostol» Isto representa uma diminuição de 36 vezes do valor EEW·* 50

Em relação è Figura 2, è a£ ilustrada uma análise isobolográfica de misoprostol co-administrado com diclofenac» 0 gráfico tem como base os resultados do ensaio de contorção do rato» Como se pode ver a partir do gráfica, a ED^ para a misoprostol é de 0,6 mg/kg e para o ibuprofen é de 3 mg/kg,. Quando o ibuprofen foi co-administrado com o misoprostol, o misoprostol estava presente numa quantidade de 0,01 mg/kg. 0 ibuprofen estava presente numa quantidade de ®,®8 mg/kg. Q ibuprofen exibiu na dose uma diminuição de cerca d® 38 vezes. Quer dizer que 1/38 da. quantidade de ibuprofen pode ser utilizada quando este é co-administrado com misoprostol para, desta maneira, se obter a mesma actividade analgésica que seria predita para uma dose 38 vezes maior» A Figura 3 representa a análise isobolográfica de misoprostol co-administrado com piroxicam. O misoprostol é representado graficamente sobre o eixo dos XX e o piroxicam é representada graficamente sobre o eixo dos YY. Como se pode ver a partir da Figura 3 e dos resultados do ensaio de contorção do rato realizado utilizando misoprostol co-administrado com piroxi-cam, houve uma diminuição de cerca de 87 vezes na quantidade de piroxicam necessárias quando combinada com ®,@®9 mg/kg de misoprostol „

Os gráficos mostrados nas Figuras i—3 mostram também que houve um aumento de cerca de 30 vezes sobre o efeito analgésico do misoprostol quando combinado com qualquer das DAXNEs. Mão tendo em consideração a DAINE escolhida, foi observada um aumento de trinta vezes num tal efeito. A quantidade de misopros· tal escolhida para ser usada na combinação ou método presente pode ser 1/3® da quantidade que normalmente seria, prescrita se fosse prescrita isoladam-ante sem a presença de uma DAINE.

Os resultados foram ainda analisados estatisticamente e os resultados desta outra análise são mostrados nas Figuras 4 até ó« Os dados de resposta á dose para o misoprostol isolado e os dados de resposta á dose para a respectiva DAINE isolada foram utilizados para calcular o nível predito de resposta para cada. uma das várias combinações de doses estudadas. Foi feita uma determinação da diferença entre os níveis de resposta actual e

predito. A diferença mostrou, que os valores actuais foram estatisticamente claramente diferentes dos preditos. As Figuras 4 até 6 mostram a representação gráfica da diferença na resposta predita versus a resposta observada, paira as dosagens combinadas de misoprostol e DAINE. Os resultados do ensaio de contorção do rato que foram realizados para o misoprostolf para as várias DAINEs e para as combinações de misoprostol com as DAINEs escolhidas são apresentados no Quadro 1. > QUftPRO 1

Composto Emg/kgj Resultados ED,-,, v

Misoprostol 0?3 02/1Θ 0,60 15θ 07/10 10,0 10/10 Diclofenac 1,00 03/10 1,8© 3,00 06/10 10,00 10/10 Misoprostol + 0,003 + 0,01 02/10 0,010 4 1,0 Diclofenac 0,003 + 1,00 03/1 0^020 + 0,01 0 j 030 + 0,01 06/10 0,060 4 0,1 0,030 + 0,10 04/10 0,30 4 0,004 0^030 4* 1,00 66/09 0,300 + 0,01 06/10 0,300 •f 0,10 07/10 0,300 + 1,00 08/10 3,000 + 1,00 09/10 Ibuprofen 10,0 09/10 3,0 3,0 05/10 1,0 01/10 Misoprostol + 0,3 4 1,5 08/10 0,015 4 0,076 IbLiprofen 0,03 4 0,15 06/10 0,001 4 0,005 02/10 PiroMicam 10,0 10/10 0,6 3,0 09/10 1,0 06/1Θ 0,3 03/10 Misoprostol + 0,3 + 0,3 10/10 0,008 + 0,008 Piro;;icaffi 0,03 4 0,03 05/10 0,001 4 0,001 03/10 24

Estes estudes mostram que há uma clara evidência da acentuação da actividade analgésica, entre o misoprostol e os agentes ant.i-inflamatórios não ©steroidais» A utilização do método presente pode acentuar o efeito analgésico de um regime terapêutico de alívio da dor suave a moderada que inclui a administração de um agente anti-inflamaió-rio não esteroidal. 0 método pode, por conseguinte, proporcionar a extensão desejada do alívio da dor utilizando uma dose ma is baixa do agente anti-inflamatério não esteroidal» 0 método pode, por conseguinte, reduzir a incidência dos efeitos laterais gastro-intestinais dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais. A utilização de uma quantidade de DAINE que é menor do que e quantidade normal que deveria ser prescrita, i»e., a quantidade ia significativa sobre o terapêutica normal, constitui uma me: > regime terapêutico de DAI ME corrente» Até agora, as prostaglan-dinas têm sido reveladas como sendo úteis na terapia adjuntiva, com dosagens terapêuticas normais de DAINEs de maneira a diminuir os efeitos laterais ulcerogénicos da administração da DAINE. 0 método s composições presentes melhoradas são benéficas por proporcionarem a oportunidade de se utilizar menos DAINE (dosagem mais baixa) do que anteriormente se acreditava ser terapêutica» A combinação de uma DAINE com misoprostol cria uma terapia atractiva para o alívio da dor suave a moderada» 0 presente invento, que emprega uma prostaglandina que potência α efeito analgésico de uma DAIME particular (uma que é capaz de interactuar com uma prostaglandina potenciadora para produzir um efeito analgésico potenciado) numa quantidade eficaz para poteneiar este efeito, è especialmente benéfico por reduzir a quantidade de DAINE administrada, por reduzir a probabilidade de formação da úlcera, por ajudar na cura de úlceras (se

formadas) e por aliviar a. dor suave a moderada para a. qual foi administrada.

Na formulação da composição presente, a formulação pode ser formada numa mistura, conforme foi revelado no Pedido de Patente Copendente com ο N2 de Série ------, com o título "Compo sição por Mistura Farmacêutica Estabilizada", de F rsn et al „ <ref„ n2 26Θ9),, ou num comprimido conforme foi revelado no Pedido de Patente Copendente com ο ΝΘ de Série----,com o título "Composição Farmacêutica que Contém Ibuprofen e uma Prastaglan-dina" 5 de Chemburkar et al„ <ref„ nS 2fct®>, e Pedido de Patente

Copendente com ο N9 de Série--, com o título "Composição

Farmacêutica", de Gimet et al. (ref. nS 2611), cujas revelaçSes são por este meio,, e por inteiro, aqui incorporadas por esta referlncia, >

Claims (3)

1. Re i v i n d ic aç Ses

   lâ» num sujeito em Método para o tratamento da dor suave a moderada! necessidade de tal tratamento, método esse que produ2 um efeito por compreender o analgésico terapêutica desejado, caracteri passo de administração ao indivíduo de; ado

   um agente analgésico escolhido de entre diclofenac, ibupro-feno, piroK.ic.ama e css seus sais farmaceuticamente aceitáveis, numa dosagem do agente analgésico que por si própria produzirá um efeito menor do que o efeito analgésico tora-p&utico dssejado ? e misoprostol numa dosagem que efeito analgésico do agente é suficiente para potenciar o nalgésico até ao efeito analgé sico terap-lutico desejado» Método para o tratamento da dor suave a moderada a reivindicação 1, caractsrizado por o agente escolhido de entre diclofenac, numa dosagem até por dia, ibuprofeno, numa dosagem até cerca de

   de acordo com ana1gésico ser cerca de 2€>Θ mg 32ΘΘ mg por dia, e piroKicamo, numa dosagem até cerca de 20 mg por dia.? e por a prostaglandina misoprostol estar presente numa dose eficaz que potência o agente analgésico até cerca de 16Θ© pg por dia»
2. 31- Método para o tratamento da dor suave a moderada de acordo com a reivindicação 2, caractsrizado por o aqente analgésico ser escolhido de entre diclofenac, numa dosagem até cerca de 3.©@ mg por dia, ibuprofeno, numa dosagem até cerca de í2©β mg por dia, e piroKicamo, numa dosagem até cerca de 2Θ mg por dia? e por a prostaglandina misoprostol estar presente numa

   dose eficaz c|us potência, u agente analgésico até cerca ds SO© pg por dia. 4â. Método para o tratamento da dor suave a moderada de acordo com a reivindicação i, caracterizado por a prostaglan-dina misoprostol ser administrada numa dose eficaz que potência o agente analgésico desde cerca de 25 pg até cerca de 1òãã pg por dia. » 5â. Método para o tratamento da dor suave a moderada de acordo com a reivindicação i, caracterizado por a prostaglan-dina misoprostol ser administrada numa dose eficaz que potência o agente analgésico até cerca de 16©® pg por dia e por a razão ponderai cie diclofenac para misoprostol ser pelo menos de 3;i i, a razão ponderai de ibuprofeno para misoprostol ser pelo menos de 5s'i e a razão ponderai de piroKicamo para misoprostol ser pelo menos de 1:1. > 6ã» - Método para o tratamento da dor suave a moderada ds acordo com a reivindicação 1 ;i caracterizado por o agente analgésico compreender diclofenac administrado numa quantidade até cerca de 2©© mg por dia e por a prostaglandina misoprostol ser administrada numa dose eficaz que potência o agente analgésico até cerca de 16Θ© pg par dia e por a razão ponderai de diclofenac: para misoprostol ser pelo menos de 3sl. 7â. ··· Método para o tratamento da dor suave a moderada de acordo com a reivindicação i. caracterizado por o agente analgésico compreender ibuprofeno administrado numa quantidade até cerca de 32ΘΘ mg por dia? e por a prostaglan,dina misoprostol ser administrada numa dose eficaz que potência o agente analgésico até cerca de 16©® pg por dia e por a razão ponderai de ibupro-fenci para. misoprostol ser pele? menos de 5sl, 28 ga„ - Método para a tratamento da dor suave a moderada de acordo com a reivindicação í, caracterizado por o agente analgésico compreender piroaicamo administrado numa quanfc.ida.de até cerca de 20 mg por dia? e por a prastaglandina misoprostol ser administrada numa dose eficaz que potência o agente analgésico até cerca de tò$® pg por dia e por a razão ponderai de piroxi-cama para misoprostol ser pelo menos de 1:1. 9a. - Método para o tratamento da dor suave a moderada de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente analgésico © o misoprostol serem administrados simultaneamente. 10ã» - Método para o tratamento da dor suave a moderada de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente analgésico e o misoprostol serem administrados concomitantemente. liã. - Método de tratamento suave para moderar a dor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a. administração ser realizada por administração oral.

   12â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para se alcançar um efeito analgésico terapêutico no tratamento da dor suave a moderada num sujeito em necessidade de tal tratamento, caracterizado por se incluir na referida composição: um agente analgésico escolhido de entre diclofenac, ibupro-feno, piroxicamo numa dosagem do agente analgésico que por si própria produzirá um efeito menor do que o efeito analgésico terapêutico ; e 29 misoprostol numa dosagem que ê suficiente para potenciar o efeito analgésico do agente analgésico até ao efeito analgésico terapêutico» 131. ~ Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente -analgésico diclofenac, numa dosagem até cerca de ser escolhida de entre 75 mg, ibuprofeno, numa dosagem até cerca de 800 mg, e piroxicamo, numa dosagem até cerca > de 2Θ mg;; e por a prostaglandina misoprostol dose eficaz qu.e potência a agente analgésico estar pre-até cerca ente numa de 200 }.ig. 14.§„ - Process de acordo com a reivindicação 13, carac ter :L zado por; o agente analgésico ser dosagem até cerca de escolhido de entre diclofenac, numa :5 mg, ibuprofeno, numa dosagem até cerca de 20Φ mg, e piroxicamo, numa dosagem até cerca de 1€> mg ji e a prostaglandina misoprostol estar presente numa dose eficaz que potência o agente analgésico até cerca de 2@0 ug„

   caracteri diclofena
3. 151. - Processo de acordo com a reivindicação 14, zado μίΟΓ se preparar uma composição que compreende c numa quantidade desde cerca de Θ,7 mg atá cerca de nsg. 16§« - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se preparar uma composição que compreende misoprostol numa quantidade desde cerca de 200 μα. 5,0 pg até cerca de 17ã. Processo de acordo com i i v i n d i c aç So 14, caracterizado por se preparar tuna c ibuprofeno numa quantidade desde cerca ompoí: de que compreende mg até cerca de 200 iliQ 18ã« ·· Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se preparar uma composição que compreende misoprostol numa quantidade desde cerca de 5, & pg até cerca de 2Θ0 μα« 19â, - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se preparar uma composição que compreende piroKicamo numa quantidade desde cerca de 0,15 mg até cerca de 10 mg. 20â. ~ Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por se preparar uma composição que compreende misoprostol numa quantidade desde cerca de 5,0 μα até cerca de 20ô py, 21a. — Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente analgésico ser escolhido de entres diclofenac, numa dosagem escolhida de entres menos do que 25 mg, mais do que 25 mg mas menos do que 50 mg e mais do que 50 mg mas menos do que 75 mg g ibuprofeno, numa dosagem escolhida de entres menos do que 200 mg, mais do que 200 mg mas menos do que 300 mg, mais do que 30Θ mg mas menos do que 4Θ© mg, mais do que 400 mg mas menos do que 600 mg e mais do que &ΘΦ mg mas menos do ΘΘΘ mg 5 e

   do que pirojíicamo, numa dosagem escolhida de entres menc 11-· mg e maio do que i€* mg mas menos do que 20 mg» Lisboa 5 de Maio de 1V91

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.° 1200 USBOA