PT97906B - Processo para a preparacao de novos derivados de tiofeno - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de tiofeno Download PDF

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Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Katsuya Nakamura
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a novos derivados de tiofeno e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais especialmente, esta invenção diz respeito a novos derivados de tiofeno e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com acção anti-inflamatória e analgésica, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que
os contêm e a métodos de utilização terapêutica dos mesmos, no tratamento e/ou na prevenção de situações inflamatórias e dores diversas, doenças do colagéneo, doenças auto-imunitárias e diversas doenças do sistema imunitário no homem ou em outros animais, e mais especialmente a métodos para o tratamento e/ou prevenção da inflamação e dor nas articulações e nos músculos (por exemplo, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, etc.), inflamações cutâneas (por exemplo, queimaduras solares, eczemas, etc.), inflamações oculares (por exemplo, conjuntivite, etc.), perturbações pulmonares em que se observa inflama* ção (por exemplo, asma, bronquite, doença do pulmão dos criadores de pombos, doença do pulmão de fazendeiro, etc.), alterações do tracto gastrintestinal associadas a inflamação (por exemplo, úlcera aftosa, doença de Chrohn, gastrite atrófica, gastrite varialoforme, colite ulcerosa, doença celíaca, ileíte regional, síndroma do intestino irritável, etc.), gengivite, inflamação, dor e intumescência após intervenções cirúrgicas ou traumatismos, febre, dor e outras situações associadas a inflamação, especialmente aquelas em que os produtos de lipoxigenase e cicloxigenase constituem factores importantes, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiosite, periarterite nodosa, febre reumática, síndroma de Sjógren, doença de Behcet, tiroidite, diabetes do tipo I, síndroma nefrótica, anemia aplástica, miastenia grave, uveíte, dermatite de contacto, psoriase, doença de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin ou outras similares.
Um dos objectivos da presente invenção é proporcionar novos e úteis derivados de tiofeno e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que possuem acção anti-inflamatória e
,’’» analgésica.
Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação dos referidos derivados de tiofeno e dos seus sais.
E ainda um outro objectivo de acordo com a presente invenção proporcionar composições farmacêuticas que contêm os referidos derivados de tiofeno ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo.
E ainda um outro objectivo de acordo com a presente invenção proporcionar um método terapêutico para o tratamento e/ou a prevenção de inflamações, dores diversas e as outras doenças referidas antes, utilizando os referidos derivados de tiofeno ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os derivados de tiofeno de acordo com a presente invenção são novos e podem representar-se pela fórmula geral seguinte:
na qual
R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano; alquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, amino, acilamino, alquil(inferior)-amino, alquil(inferior)-(acil)-amino, acilo, arilo comportando eventualmente como substituinte um grupo
V (
-4ζ /
hidroxi, heterociclo, hidroxiimino ou alcoxi(inferior)-imino; alcenilo inferior comportando eventualmente com substituinte um grupo ciano; acilo; nitro; amino com portando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos acilo e alqui1(inferior)-sulfonilo; sulfo; sulfamoílo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, arilo, hidroxi, alqui1(inferior)-amino-alqui lo inferior, heterociclo e (carboxi esterificado)-alquilo inferior; heterociclo-sulfonilo contendo átomo(s) de azoto; hidroxi; ou heterociclo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos hidroxi, oxo, amino e alqui1(inferior)-amino;
representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alqui1(inferior)-sulfo nilo, nitro, amino, sulfamoílo e alqui1(inferior)-sulfonilamino; e
R3 representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alqui1(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alqui1(inferior)-sulfonilo, nitro, amino, alqui1(inferior)-amino, acilamino, alquil (inferior)-(acil)-amino, alquil(inferior)-sulfonilamino e sulfamoílo;
/
-5com a condição de Rg representar um grupo arilo comportando um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos amino, mono-alquil(inferior)-amino, acilamino, alquil(inferior)-(acil)-amino e sulfamoílo quando R1 repreta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção ou os seus sais podem preparar-se utilizando os processos seguintes.
Processo 1
CHO
p2-c=ç-R3 ou um seu sal
Cn] ou um seu sal [1-1] ou um seu sal
Processo 2
R
[IV] [1-2]
1b ou um seu sal ou um seu sal
-6Processo 3
Rx acilação JCI «3 S R1c
[V] [1-3]
ou um seu sal ou um seu sal
Processo 4 R4-0H
R2Xl s *3 (CH2)nCCH3 [VI] R3 (CH2^n+lC0R4
[1-4] [i-í]
ou um seu sal ou um seu sal
Processo 5
ρ desesterificaçãg 2
R [ΐ-δ] [1-7]
1e ou um seu sal ou um seu sal
-7Processo 6 /XS A-OH amidação 'Xl
Rc S A-&r 5 5 [1-8] ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou sulfo ou um seu sal ou um seu sal
Processo 7
r3 s ch2cnh?
ço?r4 co2r4
VII
OH
P-10] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 8 oxidação
Xb' '3a [1-12] [Ι-Π] ou um seu sal ou um seu sal '2a
’ν
-8Processo 9
R?<x_ oxidação 2cYi
R3b^S^R1 Λ Λ R3c S R1
[1-14] D-15 ]
ou um seu sal ou um seu sal
Processo 10
R2M R3 R1c oxidação -& R2d]r_'fl R3d^S\ 3H
[1-3] [1-16]
ou um seu sal ou um seu sal
Processo 11
redução
[1-17] ou um seu sal [1-18] ou um seu sal
Processo 12 h9no-r, [VIII] ou um,seu
Cl-3] ou um seu sal [1-19] ou um seu sal
-9Processo 13 /
.γ
M nitração ou sulfonação
-
[1-20] ou um seu sal
Processo 14 ou um seu sal
Çl-21] redução
.......... >
ou um seu sal
R3 S nh2
0-22] ou um seu sal
Processo 15
redução
->
[1-23] ou um seu sal [1-24] ou um seu sal
-10Processo 16
NH [1-25] acilação ou sulfonilação
->
[1-26] ou um seu sal
Processo 17
sulfonilação
->
D \ K2h
[1-27] [1-28] ou um seu sal
redução
->
[1-29] ou um seu sal Processo 19 [1-30] ou um seu sal
formilação
............. >
[1-31] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 20
r 29V K3e 5 '!in. R3e s *,n
[Va] Processo 21 R3 s zoch2x p-32] R3 S R,o
—..... 1
[1-33] [1-343
ou um seu sal ou um seu sal
Processo 22
R3 S R1p B-R? QX] Λ R3 S R1q
[1-35] [1-36]
ou um seu sal ou um seu sal
R2 Ύ íí redução R2x Χίι R3g S R1
A R3f S R1
[1-37] [I-3S]
ou um seu sal ou um seu sal
Processo n4 -12-
ST} R ÀsxRik R3g acilação R2gr~n «3 rs λ
[’-”] [1-40]
ou um seu sal ou um seu sal
Processo 25
' R2g χ_, R3h S R1k alquilaçâo -> R~ M R3i R1k
[1-40] p-41]
Processo 26
R2 \_ 0 RM» K3 ó CNH? desidratação^ r3 s cn
[1-42] [1-43]
ou um seu sal ou um seu sal
Processo 27
29XT desacilação R~ 2gx_
-> 1 1 X X
K3i 5 R1k R3j s R1k
[1-41] [1-44]
ou um seu sal
CN
Processo 28
H
1-43 ou um seu sal
1-45 ou um seu sal em que
Rp R2, Rg têm os significados definidos antes;
R1a representa um grupo ciano ou acilo; representa um átomo de halogéneo;
R1b representa um grupo halogeno-alquilo inferior;
Rlc representa um grupo alcanoílo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo; ou aroilo comportando, eventuaimente, como substituinte um grupo hidroxi;
n representa zero ou um número inteiro de 1 a 6;
R4 representa um grupo alquilo inferior;
R-jcl representa um grupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo carboxilo esterifiçado; carboxilo esterifiçado; ou (carboxilo esterificado)-alqui1(inferior)-carbamoílo comportando, eventuaimente, como substituinte um grupo alquilo inferior;
R1e representa um grupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo carboxilo; carboxilo; ou carboxi -alqui1(inferior)-carbamoílo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior;
A representa um grupo -SC^- ou um grupo de fórmula geral
-(CH2)nCO-;
3a R2b
representa um grupo amino comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo inferior, halogeno-alqui lo inferior, arilo, hidroxi, alquil(inferior)-amino-alquilo inferior, heterociclo e (carboxi esterificado)-alquilo inferior; ou heterociclo contendo azoto;
representa um grupo arilo alquil(inferior)-tio-substituido comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, nitro, amino sulfamoílo e alquil(inferior)-sulfonilamino;
representa um grupo arilo comportanto, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alqui1(inferior)-sulfinilo, alqui1(inferior)-sulfonilo, nitro, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino, alqui1(inferior)-(aci1)-amino e sulfamoílo;
representa um grupo arilo alquil(inferior)-sulfinil-substituido ou alquil(inferior)-sulfonil-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi infe rior, nitro, amino, sulfamoílo e alqui1(inferior)-sulfonilamino;
representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, nitro, amino, sul15 famoílo e alquil(inferior)-sulfonilamino;
R3b rePresenta um 9ruP° arilo alqui1(inferior)-tio-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, nitro, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino, alqui1(inferior)-(aci1)-amino e sulfamoílo;
R3c representa um grupo arilo alqui1(inferior)-sulfini1 -substituído ou alquil(inferior)-sulfonil-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituínte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, nitro, amino, alquil(inferior)-amino, acilalamino, alqui1(inferior)-(aci1)-amino e sulfamoilo;
R£d representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alqui1(inferior)-sulfonilo, nitro, amino; sulfamoilo e alqui1(inferior) -sulfoni1amino;
R3d ^P^senta um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfonilo, nitro, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino, alquil(inferior)-(acil)-amino e sulfamoilo; representa um grupo carboxilo, eventualmente, esterifica do ; alquilo inferior comportando como substituinte um grupo carboxilo, eventualmente, esterificado; ou alcanoílo inferior comportando, eventualmente, como substituínte um átomo de halogéneo;
-16R^ representa um grupo hidroxi-alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo;
R1h representa um grupo alcoxi(inferior)-imino-alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo; ou alquilo inferior comportando como substituinte um grupo hidroxiimino ou arilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo hidroxi;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
R^l representa um grupo nitro o.u sulfo;
R2e representa um grupo arilo nitro-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tiõ, alquiKinferior)-sulfinilo, alqui1(inferior)-sulfonilo, sulfamoílo e alquil(inferior)-sulfoni1amino;
R2f representa um grupo arilo amino-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)sulfinilo, alqui1(inferior)-sulfonilo, sulfamoílo e alquil(inferior)-sulfonilamino;
R2g representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) en·>·.____·.
.Ί»
R2h tre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)sulfonilo, nitro, sulfamoílo ou alquil(inferior)-sulfonilamino;
representa um grupo amino comportando um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos acilo e alqui1(inferior)-sulfonilo;
representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo ciano; ou alquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos acilamino, alqui1(infeior)-(acil)-amino, acilo, arilo, heterociclo e alcoxi(inferior)-imino; alcenilo inferior comportando, eventuaimente, como substituinte um grupo ciano;acilo;nitro; amino comportando um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos acilo e alqui1(inferior)-sulfonilo; sulfo; sulfamoílo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, arilo, heterociclo e (carboxilo esterificado)-alquilo inferior; heterociclo e (carboxilo esterif icado)-alqui lo inferior; heterociclo-sulfonilo contendo azoto; ou heterociclo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo oxo;
representa um grupo arilo alqui1(inferior)-sulfonilamino-substituído comportando, eventuaimente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferi or)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(in-18/ ferior)-sulfonilo e sulfamoílo; representa um grupo heterociclo-carbonilo contendo azoto; carbamoilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior; ou alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um grupo carbamoilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior;
R1m rePresenta um 9rupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo heterociclo contendo azoto, amino ou alquil(inferior)-amino;
Rge representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo; nitro, acilamino, alquil (inferior)-(acil)-amino, alquil(inferior)-sulfonilamino e sulfamoílo;
R^n representa um grupo sulfamoílo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, arilo, hidroxi, alqui1(inferior)-amino-alquilo inferior, heterociclo e (carboxilo esterificado)-alquilo inferior; ou heterociclo-sulfonilo contendo azoto;
R^o representa um grupo tiazolilo comportando como substituinte um grupo amino ou alqui1(inferior)-amino;
/
R1p representa um grupo alcanoilo inferior;
R1p representa um grupo acenilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um grupo ciano;
B representa um grupo fosfono di-esterifiçado ou um sal de fosfónio substituído; e
Ry representa um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um grupo ciano;
Rgf representa um grupo arilo nitro-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alqui1(inferior)-sulfonilo, alquil (inferior)-amino, acilamino, alqui1(inferior)-(acil)-amino e sulfamoilo;
^3g representa um grupo arilo amino-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos al coxi inferior, alqui1(inferior)-tio, alquil(inferior)-su!finilo, alqui1(inferior)-sulfonilo, alqui 1 ( inferior ) -amino , acilamino, alqui 1 (inferior)-(acil)-amino e sulfamoilo;
R^h representa um grupo arilo aci1amino-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de nalogéneo e grupos alcoxi inferior, alqui1(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, alqui1(inferior)-(aci1)-amino e sulfamoilo;
-20Rg. representa um grupo arilo alqui1(inferior)-(aci1 )-amino-substituído comportando, eventuaimente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(ínferior)-sulfonilo e sulfamoílo; e
Rgj representa um grupo arilo mono-alqui1(inferior)-amino-substituído comportando, eventuaimente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo e sulfamoílo.
Relativamente à descrição anterior e à descrição que se segue da presente memória descritiva serão seguidamente explicados em pormenor exemplos apropriados das diversas definições a incluir no âmbito da presente invenção.
termo inferior significa um grupo com 1 a 6 átomos de carbono, salvo indicação em contrário.
termo inferior na designação alcenilo inferior refere-se a um grupo com 2 a 6 átomos de carbono.
Os grupos alquilo inferior apropriados nas designações alquil(inferior)-amino, alqui1(inferior)-(aci1)-amino, alquil(inferior)-sulfonilo, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, e alqui1(inferior)-sulfonilamino podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada, tais como metileno, etilo,
-21propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,t-butilo, pentilo, hexilo ou outro similar, de preferência um grupo metilo ou etilo.
grupo alquilo inferior representado pelo símbolo R1 pode comportar um ou mais substituinte(s) como se mencionou antes, sendo o número preferivel de substituinte(s) 1 ou 2.
Grupos arilo apropriados podem ser grupos fenilo, naftilo, fenilo substituído com um grupo alquilo inferior (por exemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, di-(t-buti1)-fenilo, etc.) ou outros similares, preferindo-se o grupo fenilo.
Os grupos arilo representados pelos símbolos R2 ou R3 podem comportar 1 a 5 substituinte(s), como se mencionou antes, preferindo-se 1 ou 2 substituinte(s).
Um grupo heterocíclico apropriado pode conter pelo menos um heteroátomo escolhido entre ãtomos de azoto, enxofre e oxigénio e podem incluir grupos heterocíclicos monocíclicos ou policíclicos eventualmente saturados, podendo o grupo heterocíclico preferido ter um grupo heterocíclico contendo azoto, tal como um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a hexagonal contendo 1 a 4 átomos de azoto como, por exemplo, um grupo pirroIilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piradazinilo, triazolilo (por exemplo,
4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; um grupo heteromonocíclico saturado trigonal a hexagonal contendo 1 a 4 átomos de azoto (por exemplo,, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); um grupo /
-22heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de azoto corno, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por exemplo, tetrazolo 1,5-b piridazinilo, etc.), etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a hexagonal contendo 1 átomo de oxigénio como, por exemplo, piranilo, furilo, etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a hexagonal contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto como, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolílo, etc.), etc.; um grupo heteromonocíclico saturado trigonal a hexagonal contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, morfolinilo, etc.); um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a hexagonal contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto como, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc; um grupo heteromonocíclico saturado trigonal a hexagonal contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, tiazolidinilo, etc.); um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.), ou outros similares. Os grupos heterocíclicos citados antes podem comportar 1 a 3 substituintes como, por exemplo, grupos alquilo inferior, como exemplificados
-23antes, hidroxi, oxo, amino ou alquil(inferior)-amino.
De preferência o grupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo heterocíclico representado pelo símbolo é o grupo pirrolidinilmetilo.
De preferência o grupo heterocíclico comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s)entre grupos hidroxi, oxo, amino e alquil (inferior}-amino, representado pelo símbolo Rp é um grupo 4-hidroxi-2,5-dioxo-3-pirrolin-3-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo ou 2-metilaminotiazol-4-ilo.
Átomos de halogéno apropriados podem ser átomos de flúor, cloro, bromo ou de iodo, preferindo-se os átomos de flúor ou de cloro.
Os grupos acilo e radicais acilo apropriados nos termos acilamino e alqui1(inferior)-(aci1)-amino pode ser um grupo carboxilo eventualmente esterificado; carbamoílo comportando, eventualmente um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, arilo, hidroxi, alqui1(inferior)-amino-alquilo inferior, heterociclo, (carboxilo esterificado)-alquilo inferior e carboxi-alquilo inferior por exemplo, alqui1(inferior-carbamoílo, ari1-carbamoílo, carbamoílo comportando como substituinte um grupo heterociclo, (carboxilo esterificado)-alquilo inferior ou carboxi-alquilo inferior; alqui 1(inferior)-carbamoílo comportando como substituinte um grupo hidroxi, alqui1(inferior)-amino, (carboxilo esterificado)-alquilo inferior ou carboxi-alquilo inferior; etc. ; alcanoílo inferior; aroilo; heterocíclico-carbonilo ou outro similar.
-24Ο grupo carboxilo, esterificado pode comportar, eventualmente, como substituinte um grupo alcoxi(inferior)-carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 2-iodoetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo eventualmente substituído (por exemplo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etc.), aralcoxi(inferior)-carbonilo eventuaimente substituído (por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, etc.), ou outros similares.
Os grupos alquil(inferior)-carbamoílo podem comportar como substituintes átomos de halogéneo ou podem ser grupos insubstituídos, tais como os grupos metilcarbamoílo, etiIcarbamoílo, propilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, 2,2,2-trifluoroetilcarbamoílo ou outros similares.
Os grupos ari1-carbamoílo podem ser grupos fenilcarbamoílo , naftilcarbamoílo, tolilcarbamoílo, xi1ilcarbamoílo, mesitilcarbamoílo, cumenilcarbamoílo ou outros similares, preferin-se o grupo fenilcarbamoílo.
grupo carbamoilo comportando como substituinte um grupo heterocíclico pode ser um grupo comportando como substituinte um dos grupos heterocíclicos definidos antes, preferindo-se um grupo tetrazolilcarbamoílo.
grupo carbamoilo comportando como substituinte um grupo (carboxi esterifiçado)-alquilo inferior pode ser um grupo metoxicarbonilmètilcarbamoílo, metoxicarboniletilcarbamoílo, eto/
-25xicarbonilmetilcarbamoí lo, etoxicarboniletilcarbamoílo, benziloxicarboni lmeti lcarbamoí lo ou outro similar.
Os grupos carbamoilo comportando como substituintes um grupo carboxi-alquilo inferior podem ser grupos carboximetiIcarbamoílo, carboxietilcarbamoílo ou outro similar.
Os grupos alqui1(inferior)-carbamoílo comportando como substituinte um grupo hidroxi podem ser grupos N-hidroxi-N-metilcarbamoílo, N-eti1-N-hidroxicarbamoílo, N-hidroxi-N-propilcarbamoílo, N-hidroxi-N-isopropilcarbamoílo ou outros similares, preferindo-se o grupo N-hidroxi-N-metilcarbamoílo.
Os grupos alqui1(inferior)-carbamoílo comportando como substituintes grupos alqui1(inferior)-amino podem ser grupos meti laminometi lcarbamoí lo, dimetilaminometilcarbamoílo, dimetilaminoetilcarbamoílo, dietilaminoetilcarbamoílo, isopropilaminometi 1carbamoílo, isopropilaminoisobutilcarbamoílo ou outros similares, preferindo-se o grupo dimetilaminoetilcarbamoílo.
Os grupos alqui1(inferior)-carbamoílo comportando como substituintes grupos (carboxi esterificado)-alquilo inferior podem ser grupos (metoxicarbonilmeti1)-etilcarbamoílo, (etoxicarboni lmeti I )-metilcarbamoílo, (benzi 1oxicarbonilmeti1)-meti 1carbamoílo, (benziloxicarbonileti1)-etilcarbamoílo ou outros similares, preferindo-se o grupo (etoxicarbonilmeti1)-metilcarbamoílo.
Os grupos alqui1(inferior)-carbamoílo comportando como substituintes grupos carboxi-alquilo inferior podem ser grupos (carboximeti1)-etilcarbamoílo, (carboximeti1)-metilcarbamoílo,
-26(carboxietil)-etilcarbamoílo ou outros similares, preferindo-se o grupo (carboximeti1)-metilcarbamoílo.
Os grupos alcanoílo inferior podem comportar, eventualmente, substituintes, tais como os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoilo, trifluoroacetilo ou outros similares, preferindo-se os grupos formilo, acetilo, propionilo e trifluoroacetilo.
Os grupos aroilo podem ser grupos benzoilo, naftoílo, toluílo, di(t-butil)-benzoílo ou outros similares podendo o radical arilo nos grupos citados antes comportar como substituinte um grupo hidroxi.
Na designação grupo heterociclicocarbonilo o radical heterocíclico pode ser um dos citados antes como grupo heterocíclico, sendo de preferência, quando designado por heterociclocarbonilo, um grupo morfolinocarbonilo, pirrolidiniIcarbonilo ou meti lpiperazini Icarboni lo.
Grupos alcoxi inferior apropriados na designação alcoxi ( inferior ) -imino podem ser grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou outros similares, preferindo-se um grupo metoxi.
Grupos alquilo inferior comportando como substituintes átomos de halogéneo preferidos são os grupos trifluorometilo e pentafluoroetilo.
Um grupo arilo comportando como substituinte um grupo hidroxi preferido é o grupo di(t-buti1)-hidroxifeni1.
Os grupos alcenilo inferior apropriados podem ser
-27grupos de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo um grupo vinilo, alilo, isopropenilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou outros similares, preferindo-se o grupo isopropeni lo. Estes grupos alcenilo inferior podem comportar como substituinte um grupo ciano.
Os grupos alqui1(inferior)-amino apropriados podem ser grupos mono- ou di-alquil(inferior)-amino como, por exemplo, grupos metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino ou outros similares.
Os grupos sulfamoílo comportando como substituinte um grupo alquilo inferior apropriados podem ser grupos meti1-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, isopropil-sulfamoílo, dimeti1-sulfamoílo, dietil-sulfamoílo ou outros similares, preferindo-se um grupo meti1-sulfamoílo ou dimeti1-sulfamoílo.
Na designação fosfono di-esterifiçado um radical éster apropriado é um radical éster tal como se exemplificou para a designação carboxi esterificado.
Relativamente ao que acabamos de afirmar os grupos éster do fosfono di-esterifiçado podem ser iguais ou diferentes.
A designação sal de fosfónio substituído apropriado pode referir-se a um sal de fosfónio convencionalmente utilizado na reacção de Wittig por exemplo, brometo de trifenilfosfónio, cloreto de tri(n_-buti 1)-fosfónio, etc. .
Os sais dos compostos e fórmula geral I, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e apropriados, são os sais não tóxicos convencionais e incluem sais de adição de ácido, tais como sais de adição de um ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato,
-28bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), sais de adição de um ácido orgânico (por exemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, etc.), sais de adição derivados de um aminoácido (por exemplo, sais de arginina, sais de ácido aspártico, sais de ácido glutâmico, etc.), sais de metal tais como sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, etc.) e sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.), sais de amónio, sais de adição de uma base orgânica (por exemplo, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, etc.) ou outros similares.
Os processos para a preparação de compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção apresentam-se em seguida pormenorizadamente.
Processo 1
Os compostos de fórmula geral 1-1 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral II ou um seu sal com um composto de fórmula geral III ou um seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral II podem ser sais de adição de ácido, tal como se exemplificou ou para os compostos de fórmula geral I.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral III podem ser sais de bases tal como se exemplificou para os compostos de fórmula geral I.
/
-29Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-1 podem ser os que se exemplificaram para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de uma base como, por exemplo, uma base de um metal alcalino (por exemplo, de lítio, de sódio, de potássio, etc.), de um metal alcalino-terroso (por exemplo, de cálcio, de magnésio, etc.), um hidreto de um metal alcalino (por exemplo, o hidreto de sódio, etc.) um hidreto de um metal alcalino-terroso (por exemplo, o hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de um metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), um alcóxido de um metal alcalino-terroso (por exemplo, metóxido de magnésio, etóxido de magnésio, etc.), uma trialquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5-diazabiciclo 4,3,0 non-5-eno, 1,4-diazabiciclo 2,2,2 -octano, 1,8-diazabiciclo 5,4,0 undec-7-eno ou outra similar.
A reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional, tal como o dioxano, o tetra-hidrofurano, a piridina ou qualquer outro disssolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, realizando-se a reacção geraimente com arrefecimento ou aquecimento.
-30Processo 2
Os compostos de fórmula geral 1-2 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um compostos de fórmula geral IV ou um seu sal com um agente de halogeno-alqui1 ação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais IV e 1-2 podem ser sais de adição de ácido, tal como se exemplificou para os compostos de fórmula geral I.
Um agente de halogeno-alquilação apropriado pode ser um sal metálico de um ácido halogeno-alcanoílo inferior (por exemplo, trifluoroacetato de sódio, pentafluoropropionato de sódio, etc.) ou outro similar.
A presente reacção realiza-se, de preferência, na presença de um sal de cobre (por exemplo, iodeto, cuproso, etc.) ou outro similar.
Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de N,N-dimeti1acetamida, N,N-dimetiIformamida ou de um outro qualquer dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção constitui um factor crítico, realizando-se a reacção, geralmente, com aquecimento ligeiro ou mais intenso.
Processo 3
Os compostos de fórmula geral 1-3 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral V ou um
-31seu sal com um agente de acilação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais V e 1-3 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os agentes de acilação apropriados podem ser os convencionais utilizados na reacção de acilação de Friedel-Crafts como, por exemplo, um halogeneto de ácido (por exemplo, um cloreto de ácido, um brometo de ácido, etc.), um anidrido de ácido ou outro similar.
Esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de um ácido de Lewis, tal como um halogeneto de alumínio (por exemplo, cloreto de alumínio, brometo de alumínio, etc.), um halogeneto de titânio (por exemplo, tetracloreto de titânio, etc.) ou outro similar.
Esta reacção realiza-se de preferência no seio de. um dissolvente convencional tal como dissulfureto de carbono, diclooetano, benzeno ou outro qualquer dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, realizando-se a reacção, geralmente, com arrefecimento ou aquecimento.
Processo 4
Os compostos de fórmula geral 1-5 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagirum composto de fórmula geral 1-4 ou um seu sal com um composto de fórmula geral VI.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-4 e 1-5 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os
-32exemplificados para os compostos de fórmula geral geral I.
A presente reacção realiza-se de preferência na presença de um sal de tálio(III) (por exemplo, nitrato de tálio(III), etc.), um ãcido (por exemplo, ácido perclórico, etc.) ou outro similar.
Esta reacção realiza-se de preferência no seio de um dissolvente, tal como dioxano, tetra-hidrofurano ou um outro qualquer dissolvente orgânico que não influêncie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se, de preferência, à temperatura ambiente ou mediante aquecimento ligeiro ou aquecimento intenso.
Processo 5
Os compostos de fórmula geral 1-7 ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral 1-6 ou um seu sal a uma reacção de desesterificação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-6 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-7 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se de acordo com um método convencional, tal como uma hidrólise, uma redução ou outro similar.
A hidrólise realiza-se, de preferência, na presença de uma base ou de um ácido incluindo um ácido de Lewis. As bases apropriadas po
-33dem ser bases inorgânicas ou bases orgânicas como, por exemplo, um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), um seu hidróxido ou carbonato ou hidrogenocarbonato, um trialquilamina (por exemplo, uma trimetilamina, uma trietilamina, etc.), a picolina, o 1,5-diazabiciclo 4,3,0 non-5-eno, o 1,4-diazabiciclo 2,2,2 octano, o 1,8-diazabiciclo 5,4,0 undec-7-eno, ou outro similar. Os ácidos apropriados podem ser ácidos orgânicos (por exemplo, o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido tricloroacético, o ácido trifluoroacético, etc.)ou ácidos inorgânicos (por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, etc.).
Esta reacção realiza-se, geralmente, no seio de um dissolvente, tal como a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), o cloreto de metileno, o tetra-hidrofurano, uma mistura destes dissolventes ou qualquer outro dissolvente que não influencie desfavoravelmente a reacção. Como dissolvente pode utilizar-se também uma base ou um ácido líquidos. A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se, geralmente, com arrefecimento ou com aquecimento.
A reacção de redução aplica-se, de preferência, à eliminação da função éster como, por exemplo, os grupos 4-nitrobenzilo, 2-iodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo ou outro similar. 0 método de redução aplicável à reacção de eliminação pode incluir uma redução química ou uma redução catalítica.
Os agentes redutores apropriados utilizados na redução química são uma associação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou de um composto metálico (por exemplo,
-34/ $·’ /
cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido £-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido bromíd^ico, etc.).
Os catalisadores apropriados para utilizar na redução catalítica são os catalisadcresconvencionais, tais como, por exemplo, um catalisador de platina (por exemplo, uma placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.), um catalisador de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), um catalisador de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), um catalisador de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), um catalisador de fer-ro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), um catalisador de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) ou outro similar.
A reacção de redução realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional que não influencie desfavoravelmente areacção , tal como a água, o metanol, o etanol, o propanol, a N,N-dimetiIformamida ou uma mistuta destes dissolventes. Adicionalmente, quando os ácidos citados antes como utilizáveis na redução química se encontram no estado líquido, podem também ser utilizados como dissolventes. Além disso, um dissolvente apropriado para utilização em uma redução catalítica pode ser qualquer dos dissolventes citados antes ou outros dissolventes convencionais, tais como o éter etílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano, etc., ou uma mistura destes dissolventes.
-35A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento .
Processo 6
Os compostos de fórmula geral 1-9 ou os seus sais pode preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-8 ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou no grupo sulfo ou um seu sal como uma amina ou com uma formamida e um alcóxido' de um metal alcalino.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-8 e dos seus derivados reactivos no grupo carboxilo ou sulfo podem ser sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
As aminas apropriadas podem ser uma solução de amoníaco, uma alquilamina inferior, uma halogeno-alqui1(inferior)-amina, uma arilamina, uma aqui 1(inferior)-hidroxi1amina, uma alquil(inferior)-amino-alquil(inferior)-amina, uma amina comportando como substituinte um grupo heterocíclico, um éster de um aminoácido, um composto heterocíclico contendo azoto ou outros similares.
A alqui1(inferior)-amina pode ser uma mono- ou dialquil(inferior)-amina, tal como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, pentilamina, hexi lamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, dibutilamina, diisopropilamina, dipentilamina, di-hexilamina, N-metiletilamina, N-metilpropilamina ou outra similar preferindo-se entre estas a metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, isopropilamina,
N-metiletilamina ou a N-metiIpropilamina.
A halogeno-alqui1(inferior)-amina pode ser a fluorometilamina, cloroetilamina, difluoroetilamina, diclõroetilamina, tricloroetilamina, tifluoroetilamina ou outra similar preferindose entre estas a trifluoroetilamina.
A arilamina pode ser a anilina, a naftilamina ou outra similar, preferindo-se a anilina.
A alqui1(inferior)-hidroxilamina pode ser a metil-hidroxilamina, etil-hidroxilamina, propil-hidroxilamina, buti1-hidroxilamina,a isopropil-hidroxilamina ou outra similar, preferindo-se a meti1-hidroxilamina.
A alqui1(inferior)-amino-alqui1(inferior)-amina pode ser a dimetilaminometilamina, a dietilaminometilamina, dimetilaminoetilamina,a dietilaminoetilamina ou outra similar, preferindo -se a dimetilaminoetilamina.
A amina comportando como substituinte um grupo heterocíclico pode ser o aminotiazol, aminotiadiazol, aminotriazol, o /
aminotetrazol ou outro similar, preferindo-se o aminotetrazol.
éster de um aminoácido pode ser um éster de alquilo inferior de um aminoácido (por exemplo, o éster metílico da glicina, o éster etílico da N-metilglicina, o éster metílico da (3-alanina, o éster etílico da isoleucina, etc.), um éster de aralquilo inferior de aminoácido (por exemplo, o éster benzílico da glicina, o éster benzílico da N-metil glicina, o éster benzílico da^-alanina, etc.) ou outro similar, preferindo-se o éster etílico da N-metilglicina.
composto heterocíclico contendo azoto por ser um composto heterocíclico pentagonal a hexagonal contendo azoto, azoto
-37e enxofre ou azoto e oxigénio, como, por exemplo, a pirrolidina, a imidazolina, a piperidina, a piperazina, uma N-alqui1(inferior)-piperazina (por exemplo, a N-metilpiperazina, a N-etilpipe razina, etc.), a morfolina, a tiomorfolina ou outra similar, preferindo-se a morfolina, a N-metilpiperazina ou a pirrolidina.
alcóxido de um metal alcalino apropriado pode ser o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o t-butóxido de potássio ou outro similar.
derivado reactivo no grupo carboxilo ou sulfo dos compostos de fórmula geral 1-8 apropriados pode ser um éster, um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido ou outro composto similar. São exemplos apropriados de derivados reactivos um halogeneto de ácido (por exemplo, um cloreto de ácido, um brometo de ácido, etc.), um anidrido de ácido simétrico; um anidrido de ácido misto com 1,11-carboni1-diimidazol ou um ácido tal como um ácido carboxílico alifático (por exemplo, o ácido acético, o ácido piválico, etc.), um ácido fosfórico substituído (por exemplo, um ácido dialqui1-fosfórico, um ácido difeni1-fosfórico, etc.); um éster, tal como um éster de alquilo inferior (por exemplo, um éster metílico, um éster etílico, um éster propílico, um éster hexilico, etc.), um éster de aralquilo inferior eventuaimente substituido (por exemplo, um éster benzilico, um éster benzidri1ico, um éster p-clorobenzílico, etc.), um éster arílico eventuaimente substituído (por exemplo, um éster fenílico, um éster tolílico, um éster 4-nitrofenílico, um éster 2,4-dinitrofenílico, um éster pentaclorofení1ico, um éster naftílico, etc,), ou um éster derivado da N,N-dimetiI-hidroxilamina, da N-hidroxissucinimida, da N-hidroxiftal imida ou do 1-hidroxi-6-c.loro-1H-benzotriazol, ou outro similar.
-38f
Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente con vencional tal como a água, a acetona, o dioxano, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o tetra-hidrofurano, o acetato de etilo, a Ν,Ν-dimetiIformamida, a piridina ou outro qualquer dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção. Entre estes dissolventes podem utilizar-se dissolventes hidrófilos misturados com água.
Quando na reacção se utiliza um composto de fórmula geral 1-8 sob a forma de ácido livre, esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de um agente de condensação convencional, tal como a Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, a N-ciclo-hexil-Ν'-morfolinoetiIcarbodiimida, a N-eti 1-N1 - (3-dimet i laminopropil)-carbodiimida, o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo, um halogeneto de alcoxi(inferior)-carbonilo (por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, etc.), o 1-(jp-clorobenzenossulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol, ou outro similar. Esta reacção realiza-se também vantajosamente na presença de uma base convencional, tal como a trietilamina, a piridina, o hidroxido de sódio ou outra similar.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento .
Processo 7
Os compostos de fórmula geral 1-11 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-10 ou um seu sal com um composto de fórmula geral VII.
-39Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-10 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-11 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de uma base, tal.como um metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, magnésio, etc.),um hidreto de um metal alcalino (por exemplo, o hidreto de sódio, etc.), um hidreto de um metal alcalino-terroso (por exemplo, o hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de um metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), um alcóxido de um metal alcalino-terroso (por exemplo, metóxido de magnésio, etóxido de magnésio, etc.), ou outro similar.
Esta reacção realiza-se, geralmente, no seio de um dissolvente, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), o dioxano, o tetra-hidrofurano a N,N-dimetiIformamida ou um outro qualquer dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, podendo a reacção realizar-se, geralmente com arrefecimento ou com aquecimento.
Processo 8
Os compostos de fórmula geral 1-13 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-12
-40ou um seu sal’ com um oxidante.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-12 e 1-13 podem ser os exemplificados para os compostos de fór mula geral I.
Os agentes oxidantes apropriados podem ser o peróxido de hidrogénio, o reagente de Jones, um perãcido (por exemplo, o ácido peracético, o ácido perbenzoíco, o ácido m-cloroperbenzoíco, etc.), o ácido crómico, o permanganato de potássio, um perio dato de um metal alcalino (por exemplo, periodato de sódio, etc.), ou outro similar.
Esta reacção realiza-se, geralmente, no seio de um dis solvente que não influencie desfavoravelmente a reacção, tal co mo o ácido acético, o diclorometano, a acetona, o acetato de eti lo, o clorofórmio, a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), uma mistura destes dissolventes ou outro similar.
A temperatura da reacção não constitui um factor críti co, podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
Quando nesta reacção se utiliza um composto inicial de fórmula geral 1-12 na qual representa um grupo acilamino-alquilo inferior ou alqui1(inferior)-(aci1)-amino-alquilo inferior pode obter-se um composto de fórmula geral 1-13 na qual repre senta um grupo amino-alquilo inferior ou alqui1(inferior)-aminoalquilo inferior, respectivamente, de acordo com as condições re accionais. Estes casos estão incluídos no âmbito da presente reacção.
χ
Processo 9
Os compostos de fórmula geral 1-15 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-14 ou um seu sal com um oxidante.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-14 e 1-15 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os agentes oxidantes apropriados podem ser, exemplificados no Processo 8. Esta reacção pode realizar-se, substancialmente do mesmo modo que o descrito no Processo 8, sendo, consequentemente, a técnica reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, o dissolvente, a temperatura da reacção, etc.), desta reacção iguais às descritas no Processo 8.
Processo 10
Os compostos de fórmula geral 1-16 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-3 ou um seu sal com um agente oxidante.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-3 e 1-16 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmu la geral I.
Os agentes oxidantes apropriados podem ser os descritos no Processo 8.
Esta reacção pode realizar-se, essencialrnente do modo descrito no Processo 8, sendo, consequentemente, a técnica reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, o dissolvente, a
temperatura da reacção, etc.), iguais às descritas no Processo 8.
-42Processo 11
Os compostos de fórmula geral 1-18 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-17 ou um seu sal com um agente redutor.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-17 e 1-18 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os agentes redutores apropriados podem ser hidretos de alumínio (por exemplo, hidreto de alumínio e litio, hidreto de tri-jt-butoxi-alumínio e litio, etc.), hidretos de boro (por exemplo, boro-hidreto de sódio, etc.), alcóxidos de alumínio (por exemplo, isopropóxido de alumínio, etc.), ou outros similares.
Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional, tal como a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, o propanol, o isopropanol, etc.), o clorofórmio, o éter etílico, o dioxano ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção ou uma mistura desses dissolventes.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
-43Processo 12
Os compostos de fórmula geral 1-19 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-3 ou um seu sal com um composto de fórmula geral VIII ou um seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-3, 1-19 e VIII podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se, geralmente, no seio de um dissolvente convencional 1, tal como a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), a acetona, o dioxano, o acetonitrilo, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o tetra-hidrofurano, o acetato de etilo, a N,N-dimetiIformamida ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção. Estes dissolventes convencionais podem utilizar-se também misturados com água.
A reacção realiza-se na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um hidrogeno carbonato de um metal alcalino (por exemplo, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, etc.), um carbonato de um metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), uma trialquil(inferior)-amina (por exemplo, a trietilamina, etc.), a piridina ou outra similar.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, podendo a reacção realizar-se, geralmente, com arrefecimento ou com aquecimento.
-44Processo 13
Os compostos de fórmula geral 1-20 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral V ou um seu sal com um agente de nitração ou um agente de sulfonação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais
1-20 e V podem ser sais de adição de ácido, tais como os exempli_ ficados para os compostos de fórmula geral I.
Os agentes de nitração apropriados podem ser o ácido azótico, o ácido azótico fumante, o nitrato de potássio, o tetraf luoroborato de nitrónio ou outro similar.
Os agentes de sulfonação apropriados podem ser o ácido sulfúrico, o ácido sulfúrico fumante ou outro similar.
A reacção realiza-se, geralmente, no seio de um ácido ou de um anidrido de um ãcido, tal como o ácido sulfúrico, o áci_ do acético, o anidrido acético ou outro similar.
A temperatura da reacção não constitui um factor críti co, podendo a reacção realizar-se, geralmente, com arrefecimento ou com aquecimento.
Processo 14
Os compostos de fórmula geral 1-22 ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de formula geral 1-21 ou um seu sal a uma reacção de redução.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais
1-21 e 1-22 podem ser sais de adição de ácido, tais como os exem·
..—Μ*'
-45plificados para os compostos de fórmula geral I.
presente reacção de redução realiza-se mediante redução química, redução cataiítica ou similar.
Os agentes redutores apropriados utilizados na reacção química são uma associação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou um composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacétieo, ácido £-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido bromidrico, etc.).
Os catalisadores apropriados para se utilizarem na redução catalítica são os catalisadores convencionais, tais como os catalisadores de platina (por exemplo, placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc), catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre de sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.) cataiisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, fer-ro reduzido, ferro de Raney, etc.), catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.), ou outros similares.
Esta reacção de redução realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional que não influencie desfavoravelmente a reacção, tal como a água, um álcool (por exemplo, o
-46metanol, o etanol, o propanol, etc.), a N,N-dimetilformamida ou uma mistura destes dissolventes. Adicionalmente, quando os ácidos referidos antes utilizados na redução química se apresentam no estado líquido, podem utilizar-se também como dissolventes. Os dissolventes apropriados para utilização na redução catalítica podem ser, além dos dissolventes citados antes, outros dissolventes convencionais, tais como o éter etílico, o cloreto de metileno, o dioxano, o tetra-hidrofurano, etc., ou uma mistura destes dissolventes.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento ligeiro.
Nesta reacção, quando se utiliza um composto inicial de fórmula geral 1-21 na qual R2 representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo nitro e/ou R3 representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo nitro, obtem-se um composto de fórmula geral 1-22 na qual R2 representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino e/ou R3 repre_ senta um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino, de acordo com as condições reaccionais. Este caso está incluindo no âmbito da presente reacção.
Processo 15
Os compostos de fórmula geral 1-24 ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral 1-23 ou
I
-47um seu sal a uma reacção de redução.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-23 e 1-24 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se essencialmente do modo descrito no Processo 14 e, consequentemente, utiliza-se o agente redutor, a técnica reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, o dissolvente, a temperatura da reacção, etc.) descritos no Processo 14.
Nesta reacção, quando se utiliza um composto inicial de fórmula geral 1-23 na qual R^ representa um grupo nitro e/ou Rg representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo nitro, obtém-se um composto de fórmula geral 1-24 na qual R^ representa um grupo amino e/ou Rg representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino, de acordo com as condições reaccionais. Este caso está incluído no âmbito da presente reacção.
Processo 16
Os compostos de fórmula geral 1-26 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-25 ou um seu sal com um agente de acilação ou de sulfonilação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-25 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os agentes de acilação ou de sulfonilação podem incluir
-48Ζ um ãcido orgânico de fórmula geral Rg-0H na qual Rg representa um* grupo acilo ou alqui1(inferior)-sulfonilo, tal como se exemplificou antes, ou um seu derivado reactivo, um composto de fórmula geral R4-N=C=0 na qual R^ tem o significado definido antes, ou outros similares.
derivado reactivo apropriado de ácido orgânico pode ser, por exemplo, um halogeneto de ácido (por exemplo, um cloreto de ácido, um brometo de ácido, etc.), uma azida de ácido, um anidrido de ácido, uma amina activada, um éster activado, etc..
Quando se utiliza como agente de acilação ou de sulfonilação um ácido livre, a presente reacção realiza-se, de preferência, na presença de um agente de condensação convencional, tal como a Ν,Ν1-diciclo-hexilcarbodiimida, o anidrido acético ou outro similar.
Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional tal como o dioxano, o clorofórmio,. o cloreto de metileno, o tetra-hidrofurano, a piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
Esta reacção pode realizar-se também na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, etc.), um hidrogenocarbonato de um metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), uma trialqui1(inferior)-amina (por exemplo, a trietilamina, etc.) ou similar.
A temperatura da reacção não constitui um factor críti
-49co podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
Nesta reacção, quando se utiliza um composto inicial de fórmula geral 1-25 na qual Rg representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino, obtem-se um composto de fórmula geral 1-26 na qual Rg representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino ou alqui1(inferior)sulfonilamino, de acordo com as condições reaccionais. Este caso
Λ está incluído no âmbito da presente reacção.
Processo 17
Os compostos de fórmula geral 1-28 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-27 ou um seu sal com um agente de sulfonilação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-27 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção pode realizar-se essencialmente do modo descrito no Processo 16, sendo, consequentemente, o agente de sulfonilação, a técnica reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, o dissolvente, a temperatura da reacção, etc.), os referidos no Processo 16.
Nesta reacção, quando se utiliza um composto inicial de fórmula geral 1-27 na qual Rg representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino, pode obter-se um composto
-50de fórmula geral 1-28 na qual Rg representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alqui1(inferior)-sulfonilamino, de acordo com as condições reaccionais. Este caso está inΛ cluido no âmbito da presente reacção.
Processo 18
Os compostos de fórmula geral 1-30 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-29 ou um seu sal com um agente redutor.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-29 e 1-30 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
agente redutor apropriado pode ser o diborano, um hidreto de um metal (por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio, etc.), ou outro similar.
A reacção realiza-se, geralmente, no seio de um dissolvente convencional, tal como o éter etílico, o tetra-hidrofurano ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítivo podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
Processo 19
Os compostos de fórmula geral 1-31 ou os seus sais
-51podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral V ou um seu sal com um agente de formilação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais V e 1-31 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os agentes de formilação apropriados são, por exemplo, a Ν,Ν-dimetilformamida; o reagente designado por reagente de Vilsmeir preparado mediante a reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com oxicloreto de fósforo, fosgénio, etc.; ou outro similar.
Quando se utiliza como agente de formilação a Ν,Ν-dimetilformamida, a reacção realiza-se, de preferência, na presença de uma base, tal como um alquil(inferior)-metal alcalino (por exemplo, rr-butil-1ítio, etc.), ou similar.
Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente, tal como o dioxano, o tetra-hidrofurano, a Ν,Ν-dimetilformamida, o cloreto de metileno, o clorofórmio ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se, geralmente, com arrefecimento ou com aquecimento.
Processo 20
Os compostos de fórmula geral 1-32 podem preparar-se utilizando os métodos seguintes. Designadamente, 1) faz-se reagir /'
-52inicialmente um composto de fórmula geral Va com um agente de clorossulfonilação e, depois, 2) faz-se reagir o produto resultante com uma amina.
As aminas apropriadas são as exemplificadas no Processo 6.
No primeiro passo, o agente de clorossulfonilação apropriado pode ser o ácido clorossulfónico ou outro similar. Nesta reacção, geralmente, utiliza-se o agente de clorossulfonilação, como dissolvente. A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
No segundo passo, a reacção realiza-se no seio de um dissolvente, tal como a água, o acetato de etilo, o tetra-hidrofurano ou qualquer outro dissolvente que não influencie desfavoravelmente a reacção. A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se, geralmente com arrefecimento.
Processo 21
Os compostos de fórmula geral 1-34 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-33 ou um seu sal com tiourea ou alquil(inferior)-tiourea.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-33 e 1-34 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se, normalmente, no seio de um dissolvente, tal como um álcool (por exemplo, o metanol, o eta
-53nol, etc.), o clorofórmio, o cloreto de metileno , o tetra-hidrofurano, o dioxano ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico, podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
Processo 22
Os compostos de fórmula geral 1-36 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-35 ou um seu sal com um composto de fórmula geral IX.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-35 e 1-36 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), os seus hidróxidos ou carbonatos, de hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, etc), um amideto de metal alcalino (por exemplo, amideto de sódica, etc.) um hidreto de metal alcalino-terroso ( por exemplo, hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), um alcóxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, metóxido de magnésio, etóxido de magnésio, etc.), um alqui1(inferior)-metal
-54alcalino (por exemplo, _1_-buti 1 -1 ítio, etc.), uma trialquilamina (por exemplo, trimeti1amina,trietilamina, etc.), a piridina, a piperidina, a picolina, o 1,5-diazabiciclo 4,3,0 non-5-eno, o 1,4-diazabiciclo 2,2,0 octano, o 1,8-diazabiciclo 5,4,0 undec-7-eno ou outro similar.
Esta reacçao realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente tal como a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), o clorofórmio, o cloreto de metileno, o nitrometano, o benzeno, o tetra-hidrofurano, o éter etílico, a N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacçao.
A temperatura da reacçao não constitui um factor crítico podendo a reacçâo realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
Nesta reacçâo, quando o fosforano correspondente derivado de um composto de fórmula geral IX é estável, pode utilizar-se esse composto em vez do composto de fórmula geral IX. Este caso está também incluido no âmbito da presente reacçâo.
Processo 23
Os compostos de fórmula geral 1-38 ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral 1-37 ou um seu sal a uma reacçâo de redução.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais
1-37 e 1-38 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção pode realizar-se, substancialmente do modo descrito no Processo 14, sendo, consequentemente, o agente redutor, a técnica reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, o dissolvente, a temperatura da reacção, etc.), os descritos no Processo 14.
Nesta reacção, quando se utiliza um composto inicial de fórmula geral 1-37 na qual Rj representa um grupo nitro e/ou R2 representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo nitro, obtém-se um composto de fórmula geral 1-38 na qual R^ representa um grupo amino e/ou R£ representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino, conforme as condições reaccionais. Este caso está incluído do âmbito da presente reacção.
Processo 24
Os compostos de fórmula geral 1-40 podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-39 ou um seu sal com um agente de acilação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-39 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção pode realizar-se, substancialmente do modo descrito no Processo 16, sendo, consequentemente, 0 agente de acilação, a técnica reaccional e as condições da reacção (por exemplo, 0 dissolvente, a temperatura da reacção, etc.), os descritos no Processo 16.
Processo 25
Os compostos de fórmula geral 1-41 podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-40 com um agente de alquilação.
Os agentes de acilação apropriados podem ser um halogeneto de alquilo inferior (por exemplo, iodeto de metilo, brometo de etilo, etc.) ou outro similar.
Quando se utiliza como agente de alquilação um halogeneto de alquilo inferior a reacção realiza-se, de preferência, de uma base, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), um seu hidreto ou outro similar.
Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional que não influencie desfavoravelmente a reacção, tal como o dioxano, o tetra-hidrofurano, a N,N-dimeti1formamida ou uma mistura destes dissolventes. Adicionalmente, quando o referido agente de alquilação se encontra no estado, líquido, pode ser utilizado como dissolvente.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento.
Processo 26
Os compostos de fórmula geral 1-43 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-42
-57ou um seu sal com um agente de desidratação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-42 e 1-43 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Os agentes de desidratação apropriados podem ser derivados de fósforo (por exemplo, pentóxido de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, etc.), cloreto de tionilo, um anidrido de ácido (por exemplo, anidrido acético, etc.), fosgénio, um cloreto de ari1-sulfonilo (por exemplo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de ]3-toluenossulfoni lo, etc.), cloreto de metanossulfonilo, ácido sulfâmico, sulfamato de amónio, Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, halogeneto de alcoxi(inferior)-carbonilo (por exemplo, cloroformato de etilo, etc.), ou outro similar.
Esta reacção realiza-se, geralmente, no seio de um dissolvente convencional, tal como o acetonitrilo, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o benzeno, a Ν,Ν -dimetilformamida, a piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
Adicionalmente, quando os agentes de desidratação citados antes se apresentam no estado líquido podem utilizar-se como dissolvente.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se, de preferência, com aquecimento ligeiro ou aquecimento mais intenso.
-58Processo 27
Os compostos de fórmula geral 1-44 ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral 1-41 a uma reacção de desacilação.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1-44 podem ser os sais de adição de ácido, tais como os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de um ácido inorgânico (por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, etc.) ou de um ácido orgânico (por exemplo, o ácido trifluoroacético, o ácido metanossulfónico, o ácido toluenossulfónico, etc.).
Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional, tal como a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), o tetra-hidrofurano, o dioxano ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção, ou uma mistura destes dissolventes.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se com arrefecimento ou com aquecimento .
Processo 28
Os compostos de fórmula geral 1-45 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-43 ou um seu sal com uma azida.
-59Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais 1-43 e 1-45 podem ser os exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
As azidas apropriadas podem ser as azidas de metal alcalino (por exemplo, azida de sódica, azida de potássio, etc.), azidas de metal alcalino-terroso (por exemplo, azida de cálcio, etc.), azidas de hidrogénio ou outras similar.
Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente convencional, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, a N,N-dimetiIformamida ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção.
A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se com aquecimento pouco intenso ou com aquecimento mais intenso.
Os compostos obtidos pelos processos citados antes podem separar-se e purificar-se utilizando um método convencional, tal como a pulverização, a recristalização, cromatografia de coluna, reprecipitação, ou similar.
Deve ter-se em atenção que os compostos de fórmula geral I e os outros compostos podem incluir um ou mais estereoisómeros devido aos átomos de carbono assimétricos, estando todos estes isómeros e as suas misturas incluídos no âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem acções anti-inflamatórias e analgésicas intensas sendo úteis no tratamento e/ou prevenção de inflamações e dores
-60diversas, doenças do colagénio, doenças auto-imunes e diversas perturbações do sistema imunitário, quer no homem quer em outros animais, e mais especialmente no tratamento e/ou prevenção de inflamações e dores nas articulações e músculos (por exemplo, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, etc.), inflamações cutâneas (por exemplo, queimaduras solares, eczema, etc.), inflamações oculares (por exemplo, conjuntivites, etc.), pertubações pulmonares envolvendo inflamação (por exemplo, asma, bronquite, doença do pulmão dos criadores de pombos, doença do pulmão de fazendeiro, etc.), alterações do tracto gastrintestinal associadas a inflamação (por exemplo, úlcera aftosa, Doença de Chrohn, gastrite atrófica, gastrite varialoforme, colite ulcerosa, doença celíaca, ileíte regional, síndroma do intestino irritável, etc.), gengivite, inflamação, dor e intumescência após intervenções cirúrgicas ou traumatismos, febre, dor e outras situações associadas a inflamação, especialmente aquelas em que os produtos de lipoxigenase e cicloxigenase constituem factores importantes, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiosite, periarterite nodosa, febre reumática, síndroma de Sjógren, doença de Behcet, tiroidite, diabetes do tipo I, síndroma nefrótica, anemia aplástica, miastenia grave, uveíte, dermatite de contacto, psoriase, doença de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin ou outras similares.
Para demonstrar a utilidade dos compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção apresentam-se seguidamente os dados dos ensaios farmacológicos realizados com os referidos compostos.
-61M ACÇAO ANTI-INFLAMATORIA:
Acção sobre artrite induzida pelo adjuvante em ratos:
(i) Método do ensaio:
Em cada grupo utilizaram-se dez ratos Sprague-Dawley fêmeas.Na pata posterior de cada animal injectou-se subcutaneamente uma dose de 0,5 mg de Micobacterium tuberculosis (estirpe Aoyama B), sob a forma de uma suspensão em 0,05 ml de parafina líquida. A injecção do adjuvante micobacteriano produziu lesões inflamatórias locais (lesões primárias) e, depois, cerca de dez dias mais tarde, lesões secundárias quer na pata injectada quer na pata não injectada. A diferença entre o volume de ambas as patas antes e após a injecção do adjuvante permitiu a avaliação da artrite. Administrou-se o fármaco por via oral uma vez por dia durante 23 dias consecutivos a partir do 12 dia.
(ii) Resultados dos ensaios:
Composto em ensaio (Exemplo No.) Dose (mg/Kg) Inibição da lesão secundária
(pata não injectada) %
4 0,1 87,0
5-2) 10 97,4
28 10 95,6
35 3,2 87,1
47-3) 10 96,9
53 10 88,8
Ibuprofen 100 79,6
-6200 ACÇAO ANALGÉSICA:
Hiperalgesia inflamatória induzida pela levedura da cerveja em ratos:
(i) Método do ensaio:
Por cada grupo utilizaram-se dez ratos Sprague Dawley machos. Na pata posterior direita injectou-se 0,1 ml de uma suspensão a 5% de levedura de cerveja em metiIcelulose a 0,5%. Três horas após a injecção da levedura determinou-se o limiar da dor, aplicando uma pressão na pata do animal e registando a pressão à qual o animal retira a pata.
Administraram-se os compostos por via oral 2 horas após a injecção de leveduras. Comparou-se o limiar da dor nos animais tratados com o dos animais de controlo.
(ii) Resultados dos ensaios:
Composto em ensaio Dose Potência relativa
(Exemplo No.) (mg/Kg) (Controlo = 1,0)
6 32 1,41
15-24) 32 1,41
18-8) 32 1,32
22-17) 32 1,35
46-2) 32 1,41
62-5) 10 1,50
70-3) 10 1,32
*5,. ·.<·<«
-63fcj ACÇAO ANTI-REUMATICA:
Acção sobre a artrite induzida pelo colagénio em ratos:
(i) Método do ensaio:
Utilizaram-se em cada grupo 8 murganhos machos DBA/1. Solubi1izou-se colagénio bovino do tipo II em ãcido acético 0,1M e emulsionou-se em adjuvante de Freund (CFA). Na base da cauda administrou-se aos ratos por via intradérmica, 0,2 mg de colagénio do tipo II em CFA. Vinte e um dias depois desafiaram-se os ratos utilizando a mesma técnica. Dez dias após o desafio administrou-se o composto por via oral, uma vez por dia durante 3 semanas, e observaram-se os ratos semanalmente relativamente aos sinais visuais de artrite. Para classificar os membros de 0 a 3 utilizou-se um índice de artrite, representando o intumescimento das articulações e eritema o grau 1, as pertubações visíveis nas articulações o grau 2 e a anquilose detectável das articulações o grau 3.
-64(ii) Resultados dos ensaios:
4.
Composto em ensaio (Exemplo No.) Dose (mg/Kg) Inibição do índice da artrite índex (%)
4 0,1 56,3
5-2) 10 66,7
53 10 54,8
ra Acção sobre a resposta de hipersensibilidade do tipo retardada (DTH) ao colagénio bovino do tipo II.
(í) Método:
Para este ensaio utilizaram-se 7 murganhos machos DBA/1. Sensibilizaram-se os murganhos na base da cauda com 125 de colagénio do tipo II emulsionado em adjuvante completo de Freund contendo a estirpe H37Rv de Mycobacterium tuberculosis (Wako Pure Chemical Industries Lda Osaka Japan).
Decorridas 2 semanas injectou-se, como desafio uma dose de 0,04 ml de colagénio do tipo II a 2,5 mg/ml em solução de cloreto de sódio tamporada com fosfato (PBS) na região plantar da pata posterior direita e 0,04 ml de PBS na pata posterior esquerda para funcionar como controlo. Decorridas 24 horas do desafio mediu-se o volume de ambas as patas posteriores com um medidor de volume Muromachi MK-550.
-65Após a sensibilização administrou-se o fãrmaco por via oral nos dias seguintes com excepção dos feriados. Para cada estudo esprimiram-se os resultados em % de inibição comparada com a do controlo.
(ii) Resultados do teste:
Com fins terapêuticos podem utilizar-se os compostos de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista .terapêutico da presente invenção sob a forma de composições farmacêuticas contendo um dos compostos citados como componente activo em mistura com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como um excipiente líquido ou sólido, orgânico ou inorgânico, apropriado para a administração oral, parenteral ou externa (tópica). As composições farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, supositórios, soluções, suspensões, emulsões ou outras. Se apropriado podem incluir-se nestas composições substâncias auxiliares agentes estabilizantes, humidificantes, emulsionantes, tampões e outros aditivos vulgarmente utilizados.
Embora a posologia dos compostos de fórmula geral I varie de acordo com a idade e a situação do doente, pode ser eficaz
-66para o tratamento das doenças citadas anteriormente uma dose única média de 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 ou 1000 mg, aproximadamente, de um composto de fórmula geral I. De um modo geral, podem administrar-se quantidades compreendidas entre Ó,1 mg e 1000 mg/ indivíduo/dia.
As Preparações e os Exemplos seguintes são apresentados com o objectivo de ilustrar a presente invenção.
Preparação 1
A temperatura ambiente agitou-se durante 1 hora uma mistura de 1,6 ml de oxicloreto de fósforo e 1,8 ml de N,N-dimetilformamida em 6 ml de dicloroetano. Adicionaram-se 11 ml de dicloroetano e 3 g de 4'-fluoro-2-(4-nitrofeni1)-acetofenona e submeteu-se a refluxo a mistura durante toda a noite, lavou-se duas vezes com água, secou-se e evaporou-se. Purificaram-se 4g do resi- duo oleoso resultante por cromatografia em coluna com 80 g de gel de silica e utilizando tolueno como eluente. Obtiveram-se 2,9 g de 3-cloro-3-(4-fluorofeni1)-2-(4-nitrofeni1)-propenal sob a forma de cristais amarelos.
I.V. (Nujol) : 1680, 1600, 1520 cm“1
RMN (CDC13>6): 6,8-8,4 (8H, m), 9,64 (1H, s)
Preparação 2
Durante 20 minutos submeteu-se a refluxo uma mistura de g de ácido 3,4-difluorofeniIacético, 8,84 g de 4-(metiItio)-67/
-benzaldeído e 3,14 g de metóxido de sódio em 30 ml de anidrido acético. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com ácido cloridrico diluído e com água secou-se e concentrou-se até à secura. ,Lavou-se o sólido resultante com etanol e secou-se, obtendo-se 12,1 g de ácido 2-(3,4-difluorofeni1)-3-f4-(metil-tio)-fenill íacrí1ico sob a forma de cristais.
P.F.: 154° - 158° C.
I.V. (Nujol): 1665, 1585, 1515 cm-1
RMN (DMS0-d5>6): 2,07 (3H, s), 6,6-7,4 (7H, m), 7,40 (1H, s), 12,4 (1H, s)
Massa (m/z): 306 (M+), 262
Preparação 3 Durante 1 hora agitou-se uma mistura de 12 g de ácido
2-(3,4-difluorofenil)-3-{4-(metil-tio)-fenil]-acrílico e 9,0 g de pentacloreto de fósforo em 120 ml de diclorometano. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se 13 g de cloreto de 2-(3,4-difluorofenil)-3-Q4-(metil-tio)-fenil3-acri-loílo sob a forma de um sólido.
I.V. (Nujol): 1740, 1615, 1585, 1515 cm“1
A uma mistura de 2,3 g de azida de sódio e 8,2 g de hidrogenocarbonato de sódio em 50 ml de água e 50 ml de acetona, arrefecida, em um banho de gelo, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 13 g do cloreto de ácido preparado anteriormente em 50 ml de acetona. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente depois do que se evaporou a acetona. Extraíu-se a solu
-68ção aquosa resultante com tolueno. Lavou-se o extracto com água, secou-se e concentrou-se obtendo-se a azida de 2-(3,4-difluorofenil)-3-[4-(metil-tio)-fenilJ-acriloílo sob a forma de um sólido.
I.V. (Nujol): 2150, 1680, 1590, 1510 cm1 Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura da azida de ácido preparada anteriormente, 25 ml de água e 50 ml de ácido acético e arrefeceu-se durante toda a noite. Separou-se o precipitado resultante e recristalizou-se em etanol, obtendo-se 8,3 g de 3*,4'-difluoro-2-[4-(metil-tio)-fenilj-acetofenona sob a forma de cristais.
P.F.: 123° - 124°C.
I.V. (Nujol): 1690, 1610, 1515 cm1
RMN (CDC13<i£): 2,46 (3H, s), 4,19 (2H, s),
7,1-7,9 (7H, m).
Massa (m/z): 278.
composto seguinte (Preparação 4) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 3.
Preparação 4
Massa (m/z)
41 -nitro-2-[4.-(meti 1-tio)-feni β -acetofenona.
P.F. : 105° - 107° C.
I.V.: (Nujol) : 1695, 1600, 1520 cm1
RMN (CDC13,6) : 2,47 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,1-7,3 (4H, m), 8,13 (2H, d, j=8Hz), 8,27 (2H, d, j=8Hz) : 287 (M+)
-69Preparação 5
Durante 7 horas agitou-se sob refluxo uma mistura de 7,6 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-(4-nitrofeni1)-tiofeno-2-carboxilico e 1,6 g de cobre em pó em 12 ml de quinolina. Diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água com uma solução saturada de cloreto de sódio, com ácido clorídrico diluído e com uma solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secou-se e evaporou-se. Purificaram-se 7,3 g do resíduo por cromatografia em coluna com 80 g de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/tolueno (2:1). Obtiveram-se 3,8 g de cristais cor-de-laranja de 2-(4-fluorofeni1)-3-(4-nitrofenil)-tiofeno.
P.F.: 108° - 110 0 C.
I.V. (Nujol): 1600, 1540, 1510 cm1
Os compostos seguintes (Preparação 6-1) a 6-6)) obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 5.
Preparação 6
1) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-tiofeno.
I.V. (Nujol): 1605, 1545, 1510, 1500 cm1
2) 2-(4-c lo ro fenil )-3- [4-(metil-tio)-fenil^|-tíofeno P.F.: 133° - 134 o C.
I.V. (Nujol): 1600, 1490 cm1
3) 3-^4-(etil-tio)-fenilJ-2-(4-fluorofeni1)-tiofeno.
I.V. (Película): 1605, 1535, 1505 cm'1
-70RMN (CDC13,5): 1,31 (3H, t, j=7Hz), 2,92 (2H, q, j=7Hz) 6,7-7,4 (10H, m).
4) 2-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno.
P.F.: 94° - 96° C.
I.V. (Nujol): 1600, 1515 cm“1 Massa (m/z) : 318 (M+)
5) 3-£4-(metilsulfoni1)-fenil]-2-(4-nitrofeni1)-tiofeno.
P.F.: 145° - 150° C (decomposição)
I.V. (Nujol) : 1595, 1510 cnT1
RMN (DMS0-d6,6): 3,25 (3H, s), 7,39 (1H, d, j=5Hz), 7,4-8,0 (7H, m), 8,21 (2H, d, j=8Hz)
Massa (m/z) : 359 (M+)
6) 3-£4-(meti1-tio)-feni lJ-2-(4-nitrofeni1)-tiofeno.
P.F.: 135° - 140^0.
RMN (DMSO-dg.ó) : 2,47 (3H, s), 6,8-8,2 (10H, m)
Preparação 7
A temperatura de 2° C adicionou-se 1 ml de bromo, gota a gota, a uma solução de 5,3 g de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-nitrofe nil)-tiofeno em 53 ml de ácido acético e 53 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura de 2° C e concentrou-se até à secura. Separou-se 0 resíduo resultante e la vou-se com água e metanol obtendo-se 6,5 g de 5-bromo-2-(4-fluorofenil )-3-(4-nitrofeni1)-tiofeno sob a forma de cristais de cor verde escuro.
P.F.: 129° - 130° C.
I.V. (Nujol) : 1605, 1595, 1545, 1510 cm1
RMN (DMS0-dg,£) : 7,1-7,6 (7H, m), 8,17 (2H, d, j=9Hz)
Massa (m/z) : 378 (M+)
Os compostos seguintes [Preparações 8-1) e8-2)] obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação
7.
Preparação 8
-711) 5-bromo-3-[4-(meti1-sulfoni1)-fenil}-2-(4-nitrofeni1)-tiofe no.
P.F.: 178° - 180° C (decomposição)
I.V. (Nujol): 1595, 1515 cm1
RMN (DMS0-dg,5): 3,25 (3H, s), 7,4-7,6 (5H, m), 7,90 (2H, d, j=8Hz), 8,20 (2H, d, j=8Hz)
Massa (m/z) : 439, 437
2) 5-bromo-3- [4-(meti1-tio)-feni lJ-2-(4-nitrofeni1)-tiofeno. P.F.: 230°C (decomposição)
I.V. (Nujol) : 1600, 1515 cm1 Massa (m/z): 407, 405 composto seguinte (Preparação 9) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 2.
-72Preparação 9
Acido 2-(4~nitrofeni1)-3-Ql·-(meti1-tio)-fenil]-acrí 1 i co.
P.F.: 217° - 219° C (com decomposição).
I.V. (Nujol): 1690, 1670, 1610, 1590, 1515 cm1 RMN (DMS0-dg,5): 2,42 (3H, s), 6,98 (2H, d, j=8Hz),
7,10 (2H, d, j=8Hz), 7,42 (2H, d, j=8Hz), 7,83 (1H, s), 8,25 (2H, d, j=8Hz), 12,8 (1H, s).
Massa (m/z) : 315 (M+)
Preparação 10
Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 80sC uma mistura de 0,33 g de 3-Q4-(metil-tio)-fenilJ-2-(4-nitrofenil)tiofeno e de 0,15 g de N-clorossuccinimida em 5 ml de ácido acético. Verteu-se a mistura sobre uma solução arrefecida com gelo de hidrogenocarbonato de sódio e separou-se o precipitado resultante obtendo-se 0,31 g de 5-cloro-3-£4-(metil-tio)-fenilJ-2-(4-nitrofeni1)-tiofeno sob a forma de um pó.
P.F.: 150° - 160° C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1595, 1515 cm1
RMN (CDC13,^): 2,49 (3H, s), 6,9-8,2 (9H, m)
Preparação 11
Durante 4 horas agitou-se à temperatura de 50°C uma mistura de 4,8 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-£4-meti1sulfoni1)-feni lj
-tiofeno-2-carboxamida e de 8,8 g de cloreto de metanossulfonilo
-73k **<*«.—»·< «·»'0’ ' ΐ, em 25 ml de piridina. Concentrou-se a mistura e triturou-se o resíduo com ácido clorídrico diluído. Separou-se o precipitado resultante e recristalizou-se em etanol obtendo-se 3,6 g de cristais de 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(metilsulfoni1)-feniQ-tiofeno2-carbonitrilo.
P.F.: 139° - 140° C.
I.V. (Nujol): 2220, 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,ó) : 3,24 (3H, s), 7,1-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, j=8Hz), 8,24 (1H, s)
Massa (m/z) : 357 (M+).
Exemplo 1
Durante 1 hora agitou-se à temperatura de 70^C e durante 7 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 1,5 g de 3-cloro3-(4-fluorofenil)-2-(4-nitrofenil)-propenal, 0,36 ml de ácido tioglicólico e 1,5 ml de trietilamina em 7,6 ml de piridina. Evaporou-se a piridina e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água e com ácido clorídrico diluído, secou-se e concentrou-se. Lavou-se o resíduo resultante (1,6 g) com tolueno obtendo-se 1,1 g de cristais castanho claro do ácido de
5-(4-fluorofenil-4-(4-nitrofeniI)-tiofeno-2-carboxilico.
P.F.: 227° - 229°C.
I.V. (Nujol): 1670, 1600, 1545, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,^): 7,2-7,6 (6H, m), 7,91 (1H, s), 8,18 (2H, d, j=9Hz), 13,4 (1H, s)
Massa (m/z): 342, 299 f
-74Exemplo 2
Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 3,2 ml de oxícloreto de fósforo e 3,4 ml de N,N-dimetilformamida em 25 ml de dicloroetano e adicionaram-se 6,2 g de 2'4'-difluoro-2-[4-(metil-tio)-feni l]-acetofenona. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 8 horas, lavou-se duas vezes com água, secou-se e evaporou-se obtendo-se 3-cloro-3-(2,4-difluorofeni1)-2-[4-(metil-tio)-fenil3-propenal sob a forma de um sólido. Durante 6 horas agitou-se e submeteu-se a refluxo uma mistura do sólido preparado anteriormente, 3 g de tioglicolato de etilo e 5 g de tietilamina em 35 ml de piridina. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água e ácido clorídrico diluído, secou-se e concentrou-se obtendo-se 9 g de 5-(2,4-difluorofenil)-4-[4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
I.V. (Película): 1710, 1600, 1545, 1495 cm1
RMN (CDC13,£): 1,39 (3H, t, J=8HZ), 2,41 (3H, s),
4,33 (2H, q, J=8Hz), 6,3-7,9 (8H, m)
Os compostos seguintes [Exemplos 3-1) e 3-2)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2.
Exemplo 3
1) 5-(3,4-difluorofeni1)-4-[4-(meti 1-tio)-feni lj-tiofeno-2-carboxilato de pentilo.
-75I.V. (Película): 1710, 1600, 1540, 1515 cm1
RMN (CDC13^):1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,3 (7H, m),7,69 (1H,s)
2) 4-[4-(meti 1-tio)-fenilJ-5-(4-nitrofeni1-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
I.V. (Película) : 1710, 1600, 1520 cm1
RMN (CDC13,6): 1,30 (3H, t, J=7HZ), 2,48. (3H, s),
4,20 (2H, q, J=7Hz), 7,1-7,3 (4H, m),
7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,82 (1H, s), 8,18 (2H, d, J=8Hz) Massa (m/z) : 399 (M+)
Exemplo 4
Durante 5 horas agitou-se sob refluxo uma mistura de 7,2 g de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil] -tiofeno, 9,4 g de trifluoroacetato de sódio e 6,5 g de iodeto cuproso em 109 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida. A mistura reaccional adicionaram-se 200 ml de diclorometano, 100 ml de ácido clorídrico 3N e 100 ml de água. Filtrou-se a mistura resultante e separou-se 0 filtrado. Lavou-se a camada orgânica com água, secouse sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se 0 resíduo resultante (13,9 g) por cromatografia em coluna utilizando /
-76gel de silica eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (50:1). Recristalizaram-se 1,3 g do produto bruto em etanol obtendo-se 1,04 g de cristais castanhos claros de 2-(4-fluorofenil )-3-[(4-metilsulfonil)-fenil]-5-(trifluorometi1)-tiofeno.
P.F.: 145° - 146°C
I.V. (Nujol) : 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,δ): 3,20 (3H, s), 7,1-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 400 (M+), 321
Os compostos seguintes [Exemplos 5-1) e 5-2)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 4.
Exemplo 5
1) 2-(4-fluorofeni1)-3-(4-nitrofeni 1)-5-(trifluorometi1)-tiofeno.
P.F.: 103° - 107°C.
I.V. (Nujol): 1600, 1560, 1510 cm’1 Massa(m/z): 367 (M+)
2) 2-(4-f luorofeni 1)-3-[4-(meti Isulfoni 1) -feni IJ-5 - (pentaf luoroeti1 )-tiofeno.
P.F.: 183° - 185θ0.
I.V. (Nujol): 1600, 1550, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,δ): 3,25 (3H, s), 7,1-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 450 (M+).
Exemplo 6
A uma temperatura compreendida entre 5° e 10° C adicio-77naram-se 2,7 ml de cloreto de titânio(IV), gota a gota, a uma solução agitada de 5 g de 2-(4-fluorofenil)-3-£Í-(metilsulfoni1)-fenilj-tiofeno e 2,2 ml de cloreto de acetilo em 50 ml de benzeno. Agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, verteu-se sobre água gelada e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de etanol e de acetato de etilo obtendo-se 3,7 g de cristais de cor castanho claro de 5-acetil-2-(4-fluorofenil)-3-£’4-(metilsulfonil)-fenilJ-tiofeno.
P.F.: 169° - 172°C
I.V. (Nujol): 1670, 1600, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg,^)): 2,58 (3H, s), 3,21 (3H, s), 7,8-8,0 (8H, m), 8,11 (1H, s)
Massa (m/z): 374 (M+), 359
Os compostos seguintes/^Exemplos 7-1) a 7-11 )J obtiveram-se de acordo com uma técnica similar à descrita no Exemplo 6.
Exemplo 7
1) 5-aceti1-2-(4-fluorofeni1 )-3-(4-nitrofeni1)-tiofeno.
P.F.: 225° - 227°C.
I.V. (Nujol): 1660, 1600, 1545, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg,k): 2,61 (3H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, s), 8,22 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 341 (M+), 326
2) 5-aceti1-2-(4-fluorofeni1)-3-(4-metoxifenil)-tiofeno.
-78P.F.: 114° - 115° CI.V.: (Nujol) 1650, 1610, 1550,1510 cm1
RMN (CDC13,6): 2,58 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,8-7,4 (8H, m),
7,67 (1H, s)
Massa: (m/z): 326 (M+)
3) 5-acetil-2,3-bis(4-fluorofeni1)-tiofeno.
P.F.: 134° - 135°C.
I*V?(Nujol): 1645’ 1610, 1550, 1510 cm’1
RMN (CDClo,^): 2,59 (3H, s), 6,9-7,3 (8H, m), 7,67 (1H, s)
Massa (m/2): 314 (M+), 299
4) 5-aceti1-2-(4-metoxifeni1)-3-[/-(meti 1sulfoni1)-fenilJ-tiofeno.
P.F.: 1410 - 143°C.
I.V. (Nujol): 1655, 1600, 1540, 1510 cm'1
RMN (CDC13,«$): 2,59 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,83 (3H, s),
6,8-8,0 (9H, m)
Massa (m/z): 386 (M+)
5) 2-(4-metoxifeni1)-3-{/-(meti 1-tio)-fenilJ-5-propionil-tiofeno.
I.V. (Película): 1660, 1605, 1510 cm’1
RMN (CDCl3,á): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,44 (3H, s), 2,89 (2H, q, J=7Hz), 3,79 (3H, s), 6,4-7,3 (8H, m),
7,58 (1H, s)
6) 5-aceti1-2-(4-clorofeni1)-3-[4-(meti 1-tio)-fenilj-tiofeno.
I.V. (Película): 1660, 1595, 1535, 1490 cm’1
RMN (CDC13,S): 2,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 7,0-7,6 (9H, m)
7) 5-aceti1-3-[4-(eti1-tio)-fenilj-2-(4-fluorofeni1)-tiofeno.
P.F.: 70° - 72°C.
I.V. (Nujol): 1670, 1600, 1540, 1510 cm'1 (
.¾
-79Massa (m/z): 356 (M+)
8) 5-aceti1-2-(3,4-difluorofeni1)-3-^4-(meti1-tio)-fenilj-tiofeno.
P.F.: 100° - 104°C.
I.V. (Nujol): 1675, 1600, 1540, 1515 cm’1 Massa (m/z): 360 (M+)
9) 5-[3,5-di(t-butil)-4-hidroxibenzoil]-2-(4-fluorofenil)-3[4-(metilsulfoni1)-fenil]-tiofeno.
P.F.: 168° - 172°C.
I.V. (Nujol): 3550, 1625, 1595, 1535, 1510 cm'1 RMN (DMSO-dg ,<£): 1,44 (18H, s), 3,22 (3H, s), 7,8-8,0 (12H, m)
Massa (m/z): 369 (M+).
10) 5-aceti1-3-£4-(metil-tio)-fenil]-2-(4-nitrofenil)-tiofeno. I.V. (Película): 1660, 1595, 1515 cm1
Massa (m/z): 369 (M+)
11) 5-aceti1-2-(4-metoxifeni 1 )-3-[4-(metil-tio)-fenilJ-tiofeno. I.V. (Película): 1660, 1610, 1515 cm’1
RMN (CDC13j6): 2,43 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,7-7,3 (8H, m), 7,66 (1H, s)
Massa (m/z): 354 (M+).
Exemplo 8
A temperatura de 120°C aqueceu-se durante toda a noi/
-80te, em uma bomba de aço, uma solução de 1,0 g de 2-(4-fluorofeni1)-3-[4-(metil-tio)-fenilj-tiofeno e 2 ml de anidrido trifluoroacético em 5 ml de dicloroetano. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com gel de silica utilizando como eluente uma mistura de hexano e de tolueno (2:1). Obteve-se 0,87 g de 2-(4-fluorofenil)-3-[4-metil-tio)-feni lj-5-(trifluoroacetil)-tiofeno sob a forma de cristais.
I.V. (Película): 1690, 1600, 1535, 1510 cm'1
RMN (CDC13,<5): 2,52 (3H, s), 6,8-7,5 (8H, m), 7,95 (1H, s)
Massa (m/z): 396 (M+)
Exemplo 9
A temperatura ambiente agitou-se durante 7 horas uma mistura de 1 g de 5-aceti1-2-(4-f1uorofeni1)-3-^4-(meti 1sulfoni1)-fenilj-tiofeno, 1,4 g de nitrato de tálio(III) tri-hidratadoe 3 ml de uma solução de ácido perclórico a 70% em 15 ml de metanol e 7 ml de dioxano. Separou-se o material insolúvel por filtração. Diluiu-se o filtrado com água e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e concentrou-se obtendo-se 1,2 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-^4-(metilsulfoni1)-feni lj-tiofeno-2-acetato de metilo sob a forma de um óleo.
I.V. (Película): 1740, 1670, 1600, 1510 cm1
RMN (CDC13^): 3,30 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (2H, s),
6,9-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 404 (M+)> 345.
-81Exemplo 10
A temperatura ambiente agitou-se durante 1 hora uma mistura de 2 g de 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfoni1)-fenil]-tiofeno-2-acetato de metilo e 3,7 ml de uma solução 4N de hidróxido de sódio em 20 ml de tetra-hidrofurano. Diluíu-se a mistura com água e lavou-se com tolueno. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de etanol e água obtendo-se 1,6 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(meti1sulfoni1)-fenilJ-tiofeno-2-acêtico sob a forma de cristais cor-de-laranja clara.
P.F.: 171° - 173pC.
I.V. (Nujol): 1700, 1600, 1510 cm1
RMN (DMS0-dg,<£): 3,24 (3H, s), 3,93 (2H, s), 7,1-8,0 (9H, m) Massa (m/z) : 390 (M+), 345.
Exemplo 11
Durante toda a noite submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de 5-(4-fluorofenil)-4-(metoxifeni1)-tiofeno-2-carboxilato de etilo e de 640 mg de hidróxido de potássio em 20 ml de metanol. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo resultante em água, acidificou-se e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até à secura. Lavou-se o resíduo resultante com
i
-82etanol obtendo-se 1,7 g de ácido 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifeni1)-tiofeno-2-carboxí1ico sob a forma de cristais.
P.F.: 204° - 206°C.
I.V. (Nujol): 1675, 1605, 1545, 1515 cm'1
RMN (DMSO-dg,^): 3,75 (3H, s), 6,8-7,5 (8H, m), 7,73 (1H,
s), 11,2 (1H, s)
Massa (m/z) : 328 (M+)
Os compostos seguintes [ Exemplos 12-1) a 12-8)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 11.
Exemplo 12
1) ácido 5-(2,4-difluorofenil)-4-[4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxílico.
P.F.: 193° - 194°C.
I.V. (Nujol): 1680, 1620, 1595, 1540 cm1
2) ácido 5-(3,4-dif luorofenil )-4-[4-(metil-tio)-feniíJ-tiofeno-2-carboxí1ico.
P.F.: 148 0 - 151°C.
I.V. (Nujol): 2600, 1670, 1600, 1545 cm'1.
RMN (DMS0-d6,á): 2,47 (3H, s), 7,1-7,6 (7H, m), 7,78 (1H, s), 13,3 (1H, s)
Massa (m/z) : 362 (M+).
3) ácido 4,5-bis(4-fluorofenil)-tiofeno-2-carboxí1ixo.
P.F.: 201° - 203°C.
I.V. (Nujol): 2600, 1670, 1600, 1550, 1510 cm'1 RMN (DMS0-d6,£): 7,1-7,4 (8H, m), 7,78 (1H, s), 13,32 (1H, s)
-83Massa (m/z) : 316 (M+).
4) ãcido 4,5-bis[4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxí1ico. P.F.: 224° - 227°C.
I.V. (Nujol): 2500, 1670, 1590, 1535 cm-1
5) ãcido 5-(4-metoxifeni1)-4-£4-(metil-tio)-fenilJ-tiofeno2-carboxílico.
P.F.: 225° - 226°C.
I.V. (Nujol): 1670, 1610, 1540 cm1
6) ácido 4-(4-fluorofeni1)-5-£4-(meti1-tio)-fenilj-tiofeno2-carboxí1ico.
P.F.: 179° - 181®C.
I.V. (Nujol) : 1665, 1595, 1510 cm1
7) ácido 5-(4-clorofenil)-4-[4-(metil-tio)-fenil3-tiofeno2-carboxí1ico.
P.F.: 203° - 205°C.
I.V. (Nujol) : 1680, 1535, 1495 cm1
RMN (DMS0-d6,é): 2,49 (3H, s), 7,2-7,5 (8H, m), 7,78 (1H, s)
Massa (m/z) : 360 (M+)
8) ácido 4-[4-(etil-tio)-fenilJ-5-(4-fIuorofeni1 )-tiofeno2-carboxí1ico.
P.F.: 160° - 162°C.
I.V. (Nujol) : 2600, 1675, 1600, 1540 cm1
RMN (DMSO-dgjá) : 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,98 (2H, q, J=7Hz),
7,1-7,4 (8H, m), 7,78 (1H, s), 13,27 (1H',
s).
Massa (m/z) : 358 (M+)·
-84Exemplo 13
Durante 1 hora agitou-se sob refluxo uma mistura de 4,1 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(meti1-sulfoni1)-feni l]-tiofeno-2-acético e de 1,8 g de 1,1'-carbonildiimidazol em 50 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se a mistura resultante, gota a gota, a uma mistura arrefecida com gelo de 5 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 28% e de 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante durante toda a noite, diluiu-se com água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com ácido clorídrico diluído, sucessivamente. Secou-se a camada orgânica, concentrou-se e recristalizou-se o resíduo em uma mistura de clorofórmio, acetato de etilo e etanol. Obtiveram-se 3,2 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-^4-(meti1-sulfoni1)-feni l] - tiofeno-2-acetamida sob a forma de cristais.
P.F.: 215° - 216°C.
I.V. (Nujol): 3450, 3350, 1650, 1510 cm1
RMN (DMS0-d6,£): 3,23 (3H, s), 3,72 (2H, s), 7,0-8,0 (11H,
m)
Massa (m/z) : 389 (M+), 345.
Exemplo 14
A temperatura ambiente agitou-se durante 1 hora uma mistura de 7,1 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(metilsulfoni1)-fenil]-tiofeno-carboxí1ico e de 4,1 g de pentacloreto de fósforo
-85em 100 ml de tolueno e 25 ml de tetra-hidrofurano. Concentrou-se a mistura até à secura obtendo-se 8,1 g de cloreto de 5-(4-fluorofenil)-4-{4-(metilsulfonil)-fenilj-tiofeno-2-carbonilo sob a forma de cristais.
I.V. (Película): 1750, 1600, 1540, 1510 cm1
A uma mistura agitada de 2 ml de uma solução aquosa a
25% de metilamina, 15 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de ãgua adicionaram-se, à temperatura de 5°C, 1,4 g de cloreto de 5-(4-fluorofeni 1)-4-f4-(meti1sulfonil)-feniij-tiofeno-2-carbonilo. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e concentrou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com 20 g de gel de silica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (1:1). Cristalizou-se o pó purificado (1,1 g) em éter etílico obtendo-se 1,0 g de cristais incolores de N-meti1-5-(4-fluorofeni1)-4-^4-(meti 1sulfoni1)-fenilj-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 169° - 170°C. ’
I.V. (Nujol): 3450, 1650, 1600, 1550, 1510 cm1
RMN (DMS0-dg,<$): 2,83 (3H, d, J=4Hz), 3,36 (3H, s), 7,2-8,3 (9H, m), 8,4-8,8 (1H, m)
Massa (m/z) : 389 (M+), 359
Os compostos seguintesf Exemplos 15-1) a 15-27)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 14.
-86Exemplo 15
1) 5- (4-f luorof eni 1) -4 [(meti lsulf oni 1)-feni l]-tiof eno-2-carboxamida.
P.F.: 233° - 234°C.
I.V. (Nujol): 3480, 3200, 1675, 1600, 1510 cm1 RMN (DMSO-dg.á): 3,28 (3H, s), 7,2-8,1 (11H, m)
Massa (m/z): 375 (M+), 357.
2) N-meti1-4,5-bis(4-metoxifenil)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F. : 161° - 162¾.
I.V. (Nujol): 3350, 16 • 25, 1560, 1510 cm -1
RMN (DMS0-dθ»<$): 2,78 (3H, d, J=4,5Hz), 3,76 (6H, sO, 6,8-
-7,0 (4H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 7,76 (1H, s)
8,47 (1H, q, J=4,5Hz)
Mass a (m/z): 353 (M+).
3) N-metí1-5-(4-fluorofenil)-4-(4-nitrofenil)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 224° - 226¾.
I.V. (Nujol): 3440, 1645, 1600, 1550, 1525, 1505 cm“1 RMN (DMS0-d6,á): 2,81 (3H, d, J=4,5Hz), 7,1-7,6 (6H, m),
7,94 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=9Hz), 8,62 (1H, q, J=4,5Hz)
Massa (m/z): 356 (M+), 326.
4) N,N-dimeti1-5(4-fluorofeni1)-4-(4-nitrofeni1)tiofeno-2-carboxamida.
I.V. (Película): 1620, 1600, 1545, 1505 cm'1
-875) 5-(4-fluorofenil)-4-(4-nitrofenil)-tiofeno-2-carboxamida. P.F.: 223° - 225°C.
I.V. (Nujol): 3500, 3400, 1670, 1600, 1550, 1505 cm1
6) N,N-dimeti1-5-(4-fluorofeni1)-4-(4-metoxifeni1)-tiofeno2-carboxamida.
P.F.: 95° - 96°C.
I.V. (Nujol): 1620, 1605, 1550, 1515, 1490 cm’1 RMN (DMS0-d6, <$): 3,16 (6H, s), 3,75 (3H, s), 6,8-7,4 (8H, m), 7,53 (1H, s)
Massa (m/z): 354, 311.
7) N-meti1-5-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifeni1)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 162° - 163°C.
I.V. (Nujol) : 3380, 1620, 1550, 1500 cm1
RMN (CDC13,£): 3,0 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (3H, s), 6,2 (1H, s)
6,7-7,3 (8H, m), 7,4 (1H, s)
Massa (m/z) : 341 (M+).
8) N-meti1-4,5-bis(4-fluorofeni1)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 182° - 183°C.
I.V. (Nujol) : 3330; 1615, 1570, 1505 cm1
RMN (CDC13,<^): 3,01 (3H, d, J=5Hz), 6,12 (1H, q, J=5Hz),
6,9-7,3 (8H, m), 7,49 (1H, s)
Massa (m/z) : 329 (M+), 299
9) N,N-dimeti 1-4,5-bis(4-fluorofenil)-tiofeno-2-carboxamida. P.F.: 119° - 120°C.
I.V. (Nujol): 1620, 1550, 1510 cm1
RMN (CDC13,<5): 3,24 (6H, s), 6,9-7,3 (8H, m), 7,36 (1H, s)
-88Massa (m/z) : 343 (M+), 299
10) N-meti1-4,5-bis[4-(meti1-tio)-feni ij -tiofeno-2-carboxamida. P.F.: 1410 - 142°C.
I.V. (Nujol) : 3250, 1630, 1560, 1545 cm1
RMN (CDC13,<$) : 2,44 (6H, s), 2,97 (3H, d, J=5Hz), 6,19 (1H, q, J=5Hz), 6,9-7,5 (9H, m)
Massa (m/z) : 385 (M+)
11) N,N-dimeti 1-4,5-bis[4-(metil-tio)-feni ij-tiofeno-2-carboxamida.
I.V. (Película) : 1610, 1535, 1490 cm1
RMN (CDC13,<$): 2,42 (6H, s), 3,17 (6H, s), 7,0-7,4 (9H, m)
12) N-meti1-5-(4-metoxifeni1)-4-(4- (meti l-t io )J -tiofeno)-2-carboxamida.
I.V. (Película) : 3300, 1630, 1610, 1560, 1510 cm1 RMN (CDClyé): 2,43 (3H, s), 2,97 (3H, d, J=5Hz), 3,76 (3H, s), 6,5-7,3 (9H, m), 7,50 (1H, s)
13) N,N-dimeti 1-5-(4-metoxifeni1)-4-(4-(metil-tio)-feni lj-tiofeno-2-carboxamida.
I.V (Pelicula) : 1610, 1540, 1500 cm1
RMN (CDCl3,á): 2,44 (3H, s), 3,19 (6H, s), 3,75 (3H, s),
6,6-7,3 (9H, m)
14) N,N-d imeti1-5-(2,4-dif1uorofeni1)-4-(4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxamida.
I.V. (Película) : 1620, 1545, 1500 cm1
RMN (CDCl3,ó): 2,44 (3H, s), 3,19 (6H, s), 6,6-7,4 (8H,
m)
15) N-meti1-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxamida.
-89P.F.: 205° - 206°C.
I.V. (Nujol) : 3340, 1620, 1565, 1550, 1500 cm1
16) N,N-dimeti1-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 121° - 123°C.
I.V. (Nujol) : 1620, 1510 cm-1 Massa (m/z) : 371 (M+).
17) N-meti1-5-(4-clorofenil)-4-[4-(metil-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 168° - 169¾.
I.V. (Nujol): 3340, 1630, 1560 cm1 Massa (m/z): 373 (M+).
18) N,N-dimeti1-5-(4-clorofeni 1)-4-[4-(meti 1-tio)-fenil]-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 137° - 138°C.
I.V. (Nujol) : 1620, 1600 cm-1
RMN (DMS0-dg»ó): 2,45 (3H, s), 3,17 (6H, s), 7,1-7,6 (9H, m) Massa (m/z) : 387 (M+).
19) N-meti1-4-^4-(eti 1-t io)-f en i lj -5-(4-fluorofeni1)-tiofeno2-carboxamida.
I.V. (Película) : 3300, 1640, 1625, 1565, 1545, 1500 cm1 RMN (CDC13,«§): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 2,89 (2H, q, J=7Hz),
2,96 (3H, d, J=6Hz), 6,44 (1H, q, J=6Hz), 6,7-7,3 (8H, m), 7,46 (1H, s)
20) N,N-d imeti1-4-£*4-(eti1-t io)fen i l] - 5-(4-f 1 uorofen i1)-t iofeno-2-carboxamida.
-90I.V.: (Película) : 1620, 1540, 1500 cm
RMN (CDC13,6): 1,31 (3H, t, J=7Hz), 2,92 (2H, q, J=7Hz),
3,19 (6H, s), 6,8-7,5 (9H, m)
21) N, N-dimeti1-5-(3,4-difluorofenil)-4-£4-(meti 1 -tio)-feniij-tiofeno-2-cartoxamida.
I.V. (Película) : 1620, 1545, 1500 cm1
22) N-meti1-5-(4-fluorofenil)-4-r4-(metil-tio)-fenilJ - tiofeno2-carboxamida.
P.F.: 98° - 100°C
I.V. (Nujol) : 3300, 1630, 1600, 1565, 1505 cm1
RMN (DMSO-dg>$): 2,47 (3H, s), 2,79 (1H, d, J=4Hz),
7,1-7,5 (8H, m), 7,83 (1H, s), 8,54 (1H, q, J=4Hz)
Massa (m/z) : 357 (M+).
23) N-isopropíl-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metiIsulfonil)-feni lj-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 160? - 164°C.
I.V. (Nujol) : 3380, 1645, 1600, 1555, 1510 cm1
RMN (DMS0-d6?á): 1,18 (6H, d, J=9Hz), 3,12 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 7,1-7,6 (6H, m), 7,90 (2H, d, J=8Hz), 8,02 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=9Hz)
Massa (m/z) : 417 (M+).
24) N-hidroxi-N-metil-5-(4-fluorofenil)-4-(4-(met ilsulfoni1)-feni ij - tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 95 0 - 98 0 C.
I.V. (Nujol) : 1600, 1540, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dgj6): 3,24 (3H, s), 3,32 (3H, s), 7,2-8,0 (9H,m) ζ
-9110,78 (1Η, s)
Massa (m/z) : 405 (M+)
25) Ester etílico de N-f5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metiIsulfoni1 )feni lj-2-tenoilJ-N-metiIglicina.
P.F.: 148 ° - 151 °C.
I.V. (Nujol) : 1750, 1630 cm-1
RMN (DMSO-dg,δ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, s),
7,1-8,0 (9H, m)
26) N-hidroxi-N-meti1-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metiIsulfoni1)-fenilj-tiofeno-2-acetamida.
P.F.: 99 0 - 103°C.
I.V. (Nujol) : 1630, 1600, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg,δ): 3,15 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,00 (2H, s),
7,1-8,0 (9H, m), 10,2 (1H, s)
Massa (m/z) : 419 (M+)
27) N,N-dimeti1-5-(2-fluorofeni1)-4-^4-(meti 1-tio)-feni lj-tiofeno-2-carboxamida.
I.V.-.(Película): 1620, 1600, 1545, 1500 cm'1 Massa (m/z) : 371 (M+).
Exemplo 16
Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura de 10,5 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metiIsulfoni1)-feni lj-tiofeno-2-sulfónico e de 20 ml de cloreto de tionilo. Concentrou-se a mistura até à secura. Dissolveu-se o resíduo em acetato
-92de etilo, lavou-se com água gelada, secou-se e concentrou-se obtendo-se 8,7 g de um óleo castanho. Adicionou-se uma solução deste óleo em 45 ml de tetra-hidrofurano a 15 ml de uma solução aquosa de amoníaco à temperatura de 5°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora e extraíu-se- com clorofórmio. Secou-se o extracto e concentrou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatogrfia em coluna com 120 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo (3:1). Obtiveram-se 1,2 g de um óleo, que após purificação se cristalizou em éter etílico obtendo-se 0,76 g de cristais castanho pouco intenso de 5-(4-fluorofeni1)-4-^4-(metilsulfoni1)-feni l]-tiofeno-2~sulfonamida.
P.F.: 195° - 197°C.
I.V. (Nujol): 3340, 3250, 1600 cm“1
RMN (DMSO-dg,^): 3,30 (3H, s), 7,0-8,1 (11H, m)
Massa (m/z) : 411 (M+)
Exemplo 17
Durante 90 minutos submeteu-se a refluxo uma mistura de 1,0 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-Í4-(metilsulfoni1 )-feni-tiofeno-2-carboxí 1 ico e de 0,45 g de 1,11-carboni1-diimidazol em 15 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se 0,226 g de 5-aminotetrazol e submeteu-se a refluxo a mistura resultante, durante 3 horas. Diluiu-se a mistura com 50 ml de água, acidificou-se com ácido clorídrico e arrefeceu-se em banho de gelo e de água. Separou-se o precipitado resultante e recristalizou-se em etanol obtendo-se
-930,93 g de N-(5-tetrazoli1)-5-(4-fluorofeni1)-4-^4-(meti 1sulfonil )-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida sob a forma de cristais incolores.
P.F.: 269° - 271°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3200, 1670, 1600, 1545, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,<$) : 3,30 (3H, s), 7,1-8,1 (8H, m), 8,56 (1H,s) Massa (m/z): 443 (M+)
Os compostos seguintes ( Exemplos 18-1) a 18-9)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 17.
Exemplo 18
1) Ν,Ν-dimetil-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metilsulfoni1)-fenilj-tiofeno-2-carboxamída.
P.F.: 172° - 173°C.
I.V. (Nujol) : 1605, 1545, 1490 cm1
RMN (DMSO-d6>ó): 3,21 (3H, s), 3,27 (6H, s), 7,0-8,1 (9H, m)
Massa (m/z) : 403 (M+), 359
2) N-Feni1-5-(4-fluorofeni1 j-4-f4-(meti1sulfoni1)-feni lj -tiofeno-2-carboxamida.
P.F. : 227° - 228°C.
I.V. (Nujol) : 1660, 1595, 1545 cm'1
RMN (DMS0-dg?6): 3,28 (3H, s), 7,8-8,4 (14H, m), 10,35 (1H, s)
Massa (m/z) : 450, 359
3) N-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-^4-(metil sulfo-94ni1)-feniij-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 201° - 203°C.
I.V. (Nujol): 3400, 1660, 1600, 1555, 1530, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg, 5): 3,27 (3H, s), 4,0-4,5 (2H, m), 7,2-8,2 (9H, m), 9,27 (1H,t, J=6Hz)
Massa (m/z) : 457 (M+), 359
4) Ν,Ν-di meti 1-5-(4-fluorofenil)-4-^4-(metil-tio)-feni lj-tiofeno-2-carboxamida.
I.V. (Película) : 2920, 1620, 1600, 1530 cm'1
RMN (CDC13,5): 2,51 (3H, s), 3,28 (6H, s), 6,8-7,5 (9H, m)
Massa (m/z) : 371 (M+), 327
5) Ν,N-dimeti1-4,5-bis(4-metoxifeni1)-tiofeno-2-carboxamida. P.F.: 79° - 81°C.
I.V. (Nujol): 1630, 1610, 1550, 1515 cm1
RMN (CDClg,^): 3,23 (6H, s), 3,80 (6H, s), 6,7-6,9 (4H, m)
7,1-7,3 (4H, m), 7,35 (1H, s)
Massa (m/z) : 367 (M+).
6) N-eti1-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(meti 1sulfoni1)-feni lj - tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 149° - 151°C.
I
I.V. (Nujol): 3400, 1640, 1555, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg,S): 1,14 (3H, t, J=7Hz), 3,25 (3H, s), 3,2-3,4 (2H, m), 7,1-7,6 (6H, m), 7,90 (2H, d, J= 8Hz), 7,96 (1H, s), 8,60 (1H, t, J=6Hz)
Massa (m/z) : 403 (M+)
7) N-(5-(4-fluorofeni1)-4-{4-(meti 1sulfonil)-fenilJ-2-tenoil)morfolina.
-95P.F.: 158° - 161°C.
I.V. (Nujol): 1620, 1600, 1545, 1510 cm1
RMN (DMS0-dg,<$): 3,24 (3H, s), 3,6-3,8 (8H, m), 7,1-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 445 (M+), 359
8) 1-£5-(4-fluorofeni1)-4-^4-(meti 1sulfoni1)-fenilJ-2-tenoilj-4-metiIpiper ina.
P.F.: 68° - 72°C.
I.V. (Nujol) : 1610, 1545, 1510 cm1
RMN (DMS0-dg,í): 2,12 (3H, s), 2,37 (4H, s largo), 3,23 (3H, s), 3,72 (4H, s largo), 7,1-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 458 (M+).
9) N-(N,N-dimetilaminoetil)-5-(4-fluorofeni1)-4-£4-(meti1sulfoni 1)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 218° - 221°C.
I.V. (Nujol): 2600, 2470, 1640, 1595, 1550, 1510 cm1 RMN (DMS0-d6><5): 2,83 (6H, s), 3,25 (3H, s), 3,2-3,8 (4H, m), 7,2-8,3 (9H, m), 9,34 (1H, t J=6Hz)
Exemplo 19
A uma mistura arrefecida com gelo de 2,6 g de 5-(4-f luorofen il )-4-f4-j(meti 1 sulfoni 1 )-fenilJ-tiofeno-2-acetamida
I e de 0,97 ml de oxalato de dietilo em 18 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 0,84 g de t-butóxido de potássio. Agitou-se a
-96mistura durante 15 minutos à temperatura de 09C. A mistura resultante adicionou-se 0,87 g de t_-butóxido de potássio e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 09C e durante toda a noite à temperatura ambiente.
Verteu-se a mistura sobre 130 ml de água gelada e acidifícou-se com ácido clorídrico. Separou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna sobre 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (5:1). Dissolveu-se o produto obtido em uma mistura de etanol e de acetato de etilo. Filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com clorofórmio obtendo-se 1,6 g de cristais castanho avermelhado do sal de potássio de 2-f5-(4-fluorofenil )-4-f4-(metilsulfonil )-fenilJ-2-tieni1j-3-h idroximaleimida.
P.F.: 305° - 310°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3400, 1745, 1700, 1610, 1510 cm1 RMN (DMSO-dg ,<ó): 3,20 (3H, s), 7,0-7,9 (9H, m), 9,40 (1H, s)
Exemplo 20
Durante 3 horas agitou-se à temperatura de 70°C uma mistura de 10,8 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(meti1-tio)-feni lJ-tiofeno-2-carboxí 1 ico e de 9,3 ml de peróxido de hidrogénio a 30% em 108 ml de ácido acético. Arrefeceu-se a mistura em um banho de gelo, separou-se o precipitado e lavou-se com etanol obtendo-se 8,1 g de ácido 5-(4-fluorofenil)-4-f4-(metilsulfonil)-feniij-tiofeno-2-carboxí1ico sob a forma de cristais de cor
-97relo pouco intenso.
P.F.: 264 ° - 264,5°C.
I.V. (Nujol) : 1680, 1600, 1545, 1510 cm1 RMN (DMS0-dg,6): 3,28 (3H, s), 7,1-8,1 (9H, m) Massa (m/z) : 376 (M+).
Exemplo 21
Durante toda a noite agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 0,79 g de 2-(4-fluorofenil)-3-f4-(metil-tio)-feniÍJ-5-(tri-fluoroaceti 1)-tiofeno e de 1 g de ácido m-cloroperbenzóico em 13 ml de diclorometano. Separou-se o material insolúvel por filtração e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo resultante (0,91 g) em etanol obtendo-se 0,73 g de 2-(4-fluorofeni1)-3-f4-(meti1sulfoni1)-fenilJ-5-(trifluoroacetil)-tiofeno sob a forma de cristais de cor castanho pouco intenso.
P.F.: 199° - 201°C.
I.V. (Nujol) : 1685, 1600, 1510 cm1
RMN (DMS0-dg,<$): 3,22 (3H, s), 7,1-8,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 428 (M+), 359
Os compostos seguintes [Exemplos 22-1) a 22-19)] obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 21.
-98Exemplo 22
1) N-metil-4,5-bis/^4-(metilsulfonil )-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 234° - 236°C.
I.V. (Nujol) : 3400, 1650, 1595, 1500, 1525 cm1 RMN (DMS0-dg,b): 2,81 (3H, d, J=5Hz), 3,26 (3H, s),
7,5-8,0 (9H, m), 8,65 (1H, q, J=5Hz)
Massa (m/z) : 449 (M+).
2) N,N-dimetil-4,5-bis/4-(metilsulfonil)-fenil^-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 245° - 247°C.
I.V. (Nujol): 1620, 1590, 1500 cm'1
RMN (DMS0-d6,S) : 3,26 (12H, s), 7,5-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 463 (M+), 419
3) N-metil-5-(4-metoxifenil)-4-£4-(metilsulfonil)-feniÍJ-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 150° - 151°C.
I.V.: (Nujol): 3430, 1640, 1560, 1510 cm1
RMN (CDC13,8): 3,0 (3H, d, J=5Hz), 3,03 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,33 (1H, q, J=5Hz), 6,7-7,8 (9H, m)
Massa (m/z) : 401 (m+).
4) N,N-dimeti 1-5-(4-metoxifenil )-4-^4-(meti 1 sulfoni 1 )-fenllj-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 168° - 169°C.
I.V. (Nujol) : 1615, 1545, 1510 cm'1
-99RMN (DMSO-dg,^) : 3,17 (6H, s), 3,24 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,9-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 415 (M+), 371
5) 2-(4-metoxifeni1)-3-f4-(meti 1sulfoni1)-fenilJ-5-propioniltiofeno.
P.F.: 154° - 155°C.
I.V. (Nujol) : 1655, 1605, 1510 cm'1
RMN (CDC13 /): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 2,97 (2H, q, J=7Hz),
3,07 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,7-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 400 (M+), 371
6) N-meti1-5-(4-clorofeni1)-4-f4-(meti1sulfoni1)-feni1j-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 196° - 197°c.
I.V. (Nujol) : 3400, 1650, 1635, 1550 cm-1
RMN (CDCI3 ,5): 3,03 (3H, d, J=5Hz), 3,08 (3H, s), 6,18 (1H, q, J=5Hz), 7,1-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 405 (M+).
7) N, N-dimet il-5-(4-cloro fenil) - 4-[4 - (meti Isulf oni 1) -feni ij-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 165° - 166°C.
I.V. (Nujol) : 1620, 1540, 1500 cm'1
RMN (CDCl3,á): 3,0 (3H, s), 3,25 (6H, s), 7,1-8,0 (9H, m) Massa (m/z) : 419 (M+).
8) 5-aceti1-2-(4-clorofenil)-3-[4-(meti 1sulfoni1)-feni i]-tiofeno.
P.F.: 159° - 160°C.
I.V. (Nujol): 1675, 1595, 1540 cm1
-100RMN (DMSO-dg,^): 2,61 (3H, s), 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (8H, m), 8,18 (1H, s)
Massa (m/z) : 390 (M+).
9) N-meti1-4-f4-(etilsulfonil)-fenil]-5-(4-fluorofenil)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F-: 181° - 183°C.
I.V. (Nujol): 3400, 1650, 1600, 1555, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg,á): 1,11 (3H, t, J=7Hz), 2,80 (3H, d, J=5Hz)
3,31 (2H, q, J=7Hz), 7,1-8,0 (9H, m), 8,58 (1H, q, J=5Hz)
Massa (m/z) : 403 (M+).
10) N,N-dimetil-4-f4-(etilsulfonil)-fenil]-5-(4-fluorofenil)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F. : 104° - 105°C.
I.V. (Nujol): 1620, 1600, , 1545, 1500 cm'1
RMN (CDCl3,5) : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,10 (2H, q, J=7Hz),
3,23 (6H, s), 6,8-7,9 (9H, m)
Mass a (m/z) : 417 (M í+).
11) 5-aceti1-3-f 4-(etilsulfoni1 )-fenilJ-2-(4-fluorofeni1)-tiofeno.
P.F. : 128° - 129 °C.
I.V. (Nujol): 1670, 1600, 1510 cm1
RMN (CDC13,<F): 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 2,60 (3H, s), 3,14 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 388 (M+).
12) N,N-dimetil-5-(3,4-difluorofenil)-4-[’4-(metilsulfonil)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida.
-101P.F.: 112° - 113°C.
I.V. (Nujol): 1620, 1600, 1545, 1500 cm1
RMN (CDC13/): 3,03 (3H, s , 3,20 (6H, s), 6,9-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 421 (M+)
13) 5-aceti1-2-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(metilsulfoni1)-f en i l]-tiofeno. x , -, , ,
P.F.: 150° - 151°C. '
I.V. (Nujol): 1675, 1600, 1535, 1510 cm1
RMN (CDC13,<£): 2,61 (3H, s), 3,09 (3H, s), 7,0-8,0 (8H, m)
Massa (m/z): 392 (M+).
14) N,N-dieti1-5-(4-fIuorofeni1)-4-[4-(metilsulfoni1)-feni1J-2-tenilamina.
P.F.: 98° - 102°C.
I.V. (Nujol): 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,£): 1,20 (6H, t, J=7Hz), 3,0-3,3 (4H, m),
3,23 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,1-7,9 (9H, ni)
Massa (m/z) : 417 (M+), 345.
15) N-meti1-N-propi1-5-(4-fIuorofeni1)-4-(4-(metilsulfoni1)-feni lJ-2-teni lamina.
P.F.: 128° - 130°C.
I.V. (Nujol) : 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,^): 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (2H, m),
2,96 (3H, s), 3,0-3,3 (2H, m), 3,23 (3H, s), 4,59 (2H, ABq, J=13Hz), 7,1-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 417 (M+), 345.
-10216) N-meti1-4-(4-fluorometi1)-5-(4-(meti1sulfoni1)-feni1J-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 280° - 281°C.
I.V. (Nujol): 3400, 1630, 1560, 1505 cm1
RMN (CDC13,<$): 3,04 (3H, d, J=5Hz), 3,07 (3H, s), 6,0 (1H,
m), 6,9-7,9 (9H, m)
Massa (m/z): 389 (M+), 359.
17) N,N-dimeti1-4-(4-fluorofeni1)-5-f4-(metiIsulfoni1)-feniij-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 192° - 193°C.
I.V. (Nujol ) : 1610, 1545, 1510 cm1
RMN (CDClg,^): 3,07 (3H, s), 3,25 (6H, s), 6,9-7,9 (9H, m) Massa (m/z) : 403 (M+), 359
18) 4-f4-(metilsulfonil)-fenil]-5-(4- nitofenil)-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
P.F.: 158° - 160°C.
I.V. (Nujol): 1705, 1595, 1515 cm1
RMN (CDClg/): 1,40 (3H, t, J=7Hz), 3,10 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 7,4-8,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 431 (M+).
19) N,N-dimeti1-5-(2-fluorofenil)-4-f4-(metilsulfonil)-fenil]-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 155° - 158°C.
I.V. (Nujol) : 1620, 1600, 1545 cm'1
RMN (CDC13,<$): 3,06 (3H, s), 3,26 (6H, s), 6,9-7,9 (9H, m) Massa (m/z) : 403 (M+).
-103Exemplo 23
Durante toda a noite agitou-se uma mistura de 1,4 g de N,N-dimeti1-5-(4-fluorofeni1)-4-j*4-(metil-tio)-fenil j-2-tenilamina e de 2,6 g de ácido m-cloroperbenzóico em 25 ml de diclorometano. Separou-se a matéria insolúvel por filtração. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 1 ml de uma solução metanólica a 30% de ácido clorídrico e evaporou-se o metanol. Pulverizou-se o resíduo com éter etílico obtendo-se 1,4 g de cloridrato de N,N-dimetíl-5-(4-fluorofenil)-4-{4-(metilsulfoni1)-fenilJ-2-tenilamina sob a forma de um pó amarelo pouco intenso.
P.F.: 192° - 194?C.
I.V. (Nujol) : 3400, 2550, 1600, 1510 cm’1
RMN (DMSO-dg ,<£): 3,23 (3H, s), 3,55 (6H, s), 5,25 (2H, s),
7,2-8,1 (9H, m)
Massa (m/z) : 389 (M+), 345
Os compostos seguintes {[Exemplos 24-1) a 24-7)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 23.
Exemplo 24
1) Cloridrato de N,N-dimeti1-4,5-bis[4-(metiIsulfoni1)-feniij-2-tenilamina.
P.F.: 215° - 217°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 2500, 1590, 1535 cm’1
-104RMN (DMSO-άθΛ): 3,26 (6H, s), 3,53 (6H, s), 5,23 (2H, s), 7,5-8,0 (9H, m), 13,07 (1H, s)
Massa (m/z) : 449 (M+), 405
2) Cloridrato de N,N-dimetil-5-(4-metoxifeni 1)-4-/.4-metilsulfoni 1 )-fenilJ-2-tenilamina.
P.F.: 206° - 208°C (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 2550, 1600, 1535, 1515 cm'1
RMN (DMSO-dg,^): 3,24 (3H, s), 3,51 (6H, s), 3,77 (3H, s),
5,17 (2H, s), 6,9-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 401 (M+), 357.
3) Cloridrato de N,N-dimetil-5-(3,4-difluorofenil)-4-Z4-(metilsulfoni1)-fenif/-2-tenilamina.
P.F.: 181° - 183°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 2530, 1600, 1520 cm1
RMN (DMSO-dg,^): 3,24 (3H, s), 3,52 (6H, s), 5,19 (2H, s),
7,1-8,0 (8H, m), 13,0 (1H, s)
Massa (m/z) : 407 (M+), 363
4) Cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-3-/.4-(metilsulfonil)-feni^-5-(1-pirrolidinil)-metil)-tiofeno.
P:F.: > 250°C.
I.V. (Nujol): 2600, 1600, 1545, 1510 cm’1
RMN (DMSO-dg,^): 2,17 (4H, s), 3,24 (3H, s), 3,90 (4H, s),
5,33 (2H, s), 7,2-8,0 (9H, m), 12,75 (1H,s)
5) Cloridrato de N-eti 1-N-meti 1-5-(4-f luorofeni 1 )-4-/^4-(met i 1sulfonil)-fenilJ-2-tenilamina.
P.F.: 95° 100°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 1600, 1510 cm’1
-105RMN (DMSO-dg,^): 1,40 (3H, t, J=8Hz), 3,20 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,77 (2H, q, J=8Hz), 5,15 (2H, s),
7.1- 8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 403 (M+), 344
6) Cloridrato de N,N-dimetil-5-(4-clorofenil)-4-[4-(metilsulfoníl)-fenil]-2-tenilamina.
P.F.: 181° - 183°C.
I.V. (Nujol) : 2550, 1600, 1535 cm-1
RMN (DMSO-dgj^): 3,25 (3H, s), 3,52 (6H, s), 5,21 (2H, s),
7.2- 8,0 (9H, m), 13,06 (1H, s)
Massa (m/z) : 405 (M+), 361
7) Cloridrato de N,N-dimetil-4-[4-(etiIsulfoni1)-feniij-5-(4-fluorofenil)-2-tenilamina.
P.F.: 175° - 177°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 2500, 1600, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg,^): 1,11 (3H, t, J=7Hz), 3,31 (2H, q, J=7Hz), 3,53 (6H, s), 5,21 (2H, s), 7,1-7,9 (9H, m), 13,04 (1H, s)'
Massa (m/z) : 403 (M+).
Exemplo 25
Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1,3 g de N-(benziloxicarboni1)-5-(4-fluorofenil)-4[4-(metil-tio)-fenilJ-2-tenilamina e de 1,3 g de ácido m-cloroperbenzóico a 80% em 20 ml de diclorometano. Separou-se o material insolúvel por filtração, lavou-se o filtrado com uma solu-106.,,·*** ção aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo (-1,4 g) por cromatograf ia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (5:1). Obteve-se 0,78 g de um óleo que se dissolveu em uma solução de ácido bromídrico a 30% em ácido acético. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente e concentrou-se sob vazio. Lavou-se o resíduo com éter isopropílico obtendo-se 0,7 g de bromidrato de 5-(4-fluorofeni1)-4{4-(metilsulfonil)-fenilJ-2-tenilamina sob a forma de um pó branco.
P.F.: > 200°C.
I.V. (Nujol): 1600, 1510 cm1
RMN (DMS0-d5,6): 3,24 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,1-7,5 (7H, m), 7,80 (2H, d, J=8Hz), 8,37 (2H, s largo)
Massa (m/z) : 361 (M+).
Os compostos seguintes [Exemplos 26-1) a 26-2)] obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 25.
Exemplo 26
1) Bromidrato de N-metil-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfoni1)-fenilJ-2-tenilamina.
P.F.: 100° - 110°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1600, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dθ,$}: 2,64 (3H, s), 3,24 (3K, s), 4,44 (2H, s)
7,2-7,6 (7H, m), 7,90 (2H, d, J=8Hz), 9,00 //
I 1 ·- -χ*’*' ,Ζ
-107(2Η, s largo)
Massa (m/z) : 375 (M+).
2) Cloridrato de N-etil-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-tenilamina.
P.F.: 100° - 105°C.
I.V. (Nujol): 1600, 1510 cm1
RMN (OMSO-dg,^): 1,35 (3H, t, J=6Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,45 (3H, s), 4,4-4,7 (2H, m), 7,1-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 389 (M+).
Exemplo 27
Durante 2 dias agitou-se à temperatura de 0°C uma mistura de 1,66 g de N-meti1-5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(metil-tio)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida, 1,05 g de periodato de sódio e 1 ml de água em 100 ml de metanol. Filtrou-se a matéria insolúvel e evaporou-se o filtrado.· Extraíu-se o resíduo com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até à secura. Recristalizou-se o resíduo em etanol obtendo-se 1,1 g de N-meti1-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metilsulfonil)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida sob a forma de cristais incolores .
P.F.: 218° - 220°C.
I.V. (Nujol) : 3300, 1640, 1550, 1500 cm1
RMN (DMS0-dg,S): 2,77 (3H, s), 2,80 (3H, d, J=4Hz), 7,1-7,7 (8H, m), 7,89 (1H, s), 8,56 (1H, q, J=4Hz)
Massa (m/z) : 373 (M+), 358
-108Exemplo 28
Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1 g de N,N-dimetil-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metil-tio)fenilJ-2-tenilamina, 1,07 g de periodato de sódio e 5 ml de água em 50 ml de metanol. Separou-se a matéria insolúvel por filtração e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com água, secou-se e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo oleoso (1 g) por cromatografia em coluna utilizando gel de silica e como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol (10:1). Dissolveu-se o óleo resultante (0,9 g) em uma solução de ácido clorídrico em 10 ml de etanol e concentrou-se a solução. Lavou-se o resíduo com éter etílico obtendo-se 0,76 g de cloridrato de Ν,Ν-dimeti1-5-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)-fenil]-2-tenilamina sob a forma de um pó branco.
P.F.: 212° - 216°C.
I.V. (Nujol): 2520, 2480, 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg ,<?): 2,76 (6H, s), 2,78 (3H, s), 4,54 (2H, s),
7,1-7,7 (9H, m), 11,22 (1H, s)
Massa (m/z) : 373 (M+).
Exemplo 29
Durante 8 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2,2 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-(4-(meti 1-tio)-feniij-tiofeno-2-carbaldeído e 3,62 g de ácido m-cloroperbenzóico em 32
-109ml de diclorometano. Separou-se a matéria insolúvel por filtração e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo residual (2 g) por cromatografia em coluna sobre 150 g de gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (10:1). Obtiveram-se 1,1 g de 2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-3-[4-(metiIsulfoni1)-feni1J-tiofeno sob a forma de um pó castanho.
P.F.: 60°C.
I.V. (CHC13): 1675, 1605, 1565, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,δ): 3,20 (3H, s), 6,74 (1H, s), 6,9-8,0 (9H, m) Massa (m/z) : 348 (M+).
Exemplo 30
Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1 g de 5-acetil-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfoni1)-fenil]-tiofeno e de 0,12 g de boro-hidreto de sódio em 19 ml de metanol. Adicionou-se 1 ml de ácido acético e concentrou-se a mistura. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de hexano e de acetato de etilo obtendo-se 0,74 g de 2-(4-fluorofeni1)-5-(1-hidroxietil)-3-[4-(metiIsulfoni1)-fenilj-tiofeno sob a forma de cristais.
-110
P.F.: 103° - 105°C.
I.V. (Nujol): 3400, 1600, 1510 cm-1
RMN (CDC13,^) : 1,65 (3H, d, J=7Hz), 2,10 (1H, d, J=4Hz), 3,0 (3H, s), 5,0-5,3 (1H, m), 6,8-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 376 (M+), 361.
Exemplo 31
Durante 2 horas agltou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1,2 g de cloreto de. 5-(4-fluorofenil)-4-f4-(metiIsulfoni1)-fenilj-tiofeno-2-carbonilo e 0,21 g de boro-hidreto de só dio em 15 ml de dioxano. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água, com ácido clorídrico diluído e com uma so lução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, sucessivamente, secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo (1,2 g) em etanol obtendo-se 0,55 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metilsulfoni 1 )-feni1J-tiofeno-2-metanol sob a forma de cristais castanhos.
P.F.: 140° - 142°C.
I.V. (Nujol) : 3400, 1600, 1515 cm'1
RMN (DMS0-dg,£): 3,20 (3H, s), 4,65 (2H, d, J=5Hz), 5,56 (1H, t, J=5Hz), 7,0-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 362 (M+).
-111/
X'
Exemplo 32
Durante 1 hora agitou-se à temperatura de 0°C uma mistura de 1,8 g de 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenil]-tiofeno-2-acetato de metilo e 0,63 g de hidreto de alumínio e lítio em 30 ml de éter etílico. Adicionaram-se acetato de etilo e ml de ácido sulfúrico a 10% e filtrou-se a mistura resultante. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo residual amarelo pouco intenso (1,6 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (2:1). Pulverizou-se o óleo resultante (1,4 g) com hexano obtendo-se o 2-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxieti1)-3-$-(metilsulfoni1)-fenilJ-tiofeno sob a forma de um pó amarelo.
P.F.: 102° - 108°C.
I.V. (Nujol) : 3500, 1600, 1510 cm“1
RMN (DMSO-dg ,é>): 2,97 (2H, t, 0=6Hz), 3,22 (3H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 4,90 (1H, t, J=5Hz), 7,0-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 376 (M+).
Exemplo 33
Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1,35 g de 5-acetil-2-(4-fluorofenil)-3-{4-(metilsulfoni1)-fenilj-tiofeno, 0,45 g de cloridrato de metoxiamina e 0,44 ml de piridina em 17 ml de dioxano. Concentrou-se a mistura e triturou-se o resíduo com água, filtrou-se, lavou-se com água e
-112secou-se. Recristalizaram-se os cristais brutos em acetato de etilo obtendo-se 0,68 g de 2-(4-fluorofenil)-5-fl-(metoxiimino)etilJ-3-[4-(metilsulfonil)-fen i lj-tiofeno sob a forma de cristais puros.
P.F.: 200° - 203°C.
I.V. (Nujol) : 1600, 1550, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,6) : 2,24 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,90 (3H, s)
7,0-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 403 (M+).
composto seguinte (Exemplo 34) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 33.
Exemplo 34
5-[3,5-di-(t-buti1 )-4-hidroxi-^(-(hidroxi imino)-benzi lj-2-(4-fluorofeni1)-3^4-(metiIsulfoni1)-feni1J-tiofeno.
P.F.: 235° - 237°C.
I.V. (Nujol): 3630, 3400, 1600, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg,5): 1,42 (18H, s), 3,23 (3H, s), 7,1-8,0 (12H,
m)
Massa (m/z) : 563, 548.
Exemplo 35
A uma temperatura compreendida entre -5° e 0°C adicionaram-se, gota a gota, 1,6 ml de ácido azótico (d=1,42) a uma so-
-113lução agitada de 6 g de 2-(4-fluorofenil)-3-f4-(metilsulfoni1) - fenilj-tiofeno em 98 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 0°C, tratou-se com 1 g de hidrogenocarbonato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e concentrou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (20:1). Obtiveram-se 4,4 g de 2-(4-fluorofenil) -3-(4-(metiIsulfoni1)-fenilJ-5-nitrotiofeno sob a forma de cristais amarelos.
P.F.: 155° - 156°C.
I.V. (Nujol): 3100, 1600, 1510 cm'1
RMN (DMSO-dg/): 3,28 (3H, s), 7,1-8,1 (8H, m), 8,42 (1H, s) Massa (m/z) : 377 (M+).
composto seguinte (Exemplo 36) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 35.
Exemplo 36
2,3-bis-(4-metoxifeni1)-5-nitrotiofeno. I.V. (Película) : 1610, 1510, 1500 cm1
Exemplo 37
Durante 1 hora agitou-se sob refluxo uma mistura de
-1143,6 g de 2-(4-fluorofeni1)-3-f4-(metilsulfoni1)-fenilJ-5-nitrotiofeno, 3,6 g de ferro em pó e 0,36 g de cloreto de amónio em 58 ml de etanol e 22 ml de água. Separou-se a matéria insolúvel por filtração e lavou-se com 40 ml de N,N-dimetilformamida. Concentrou-se o filtrado, triturou-se o resíduo com água, filtrou-se e lavou-se com água e etanol obtendo-se 2,7 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(metilsulfonil)-fenilJ-2-tiofenamina sob a forma de um pó amarelo pouco intenso.
P.F.: 207° - 209°C.
I.V. (Nujol) : 3450, 3350, 1600, 1510 cm'1 Massa (m/z) : 347 (M+).
Os compostos seguintes [Exemplos 38-1) a 38-12}J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37.
Exemplo 38
1) 4,5-bis(4-metoxifeni1)-2-tiofenamina.
I.V. (Película) : 3440, 3370, 1610, 1510 cm'1
2) Ν,N-dimeti1-4-(4-aminofeni1)-5-(4-fluorofen i1)-tiofeno2-carboxamida.
I.V. (Película) : 3470, 3370, 3230, 1610, 1550, 1515,1490 cm'1
RMN (DMSO-dg,6): 3,15 (6H, s), 5,20 (2H, s), 6,50 (2H, d, J=8,5Hz), 6,93 (2H, d, J=8,5Hz), 7,1-7,5 (5H, m)
Massa (m/z) : 340 (M+).
-1153) 4-(4-aminofenil)-5-(4-fluorofeni1)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 172° - 174°C.
I.V. (Nujol) : 3350, 3170, 1675, 1600, 1515 cm'1
RMN (DMSO-dg,«$): 5,24 (2H, s), 6,51 (2H, d, J=8Hz), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 7,1-7,5 (5H, m), 7,80 (1H, s), 8,00 (1H, s)
Massa (m/z) : 312 (M+).
4) N-metil-4-(4-aminofeni1)-5-(4-fluorofenil)-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 222° - 223°C.
I.V. (Nujol) : 3450, 3330, 1625, 1570, 1510 cm1 RMN (DMSO-dg,£): 2,78 (3H, d, J=4,5Hz), 5,21 (2H, s),
6,4-7,4 (8H, m), 7,74 (1H, s), 8,48 (1H, q, J=4,5Hz)
Massa (m/z) : 326 (M+).
5) 3-(4-aminofeni1)-2-(4-fluorofeni1)-5-(trif1uorometi1)-tiofe no.
P.F.: 114° - 116°C.
I.V. (Nujol) : 3500, 3400, 1630, 1610, 1520 cm'1 Massa (m/z) : 337 (M+).
6) 5-acetil-3-(4-aminofenil)-2-(4-fluorofen i1)-tiofeno.
I.V. (Película): 3480, 3380, 3230, 1650, 1620, 1550, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg,£): 2,57 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,51 (2H, d, J=8,5Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5Hz), 7,1-7,5 (4H, m), 7,94 (1H, s)
-1167) 5-(4-aminofenil)-4-{4-(metiIsulfoni1)-fenilj-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
P.F.: 160° - 165°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 3475, 3400, 3200, 1700, 1610, 1550 cm1 RMN (DMSO-dg,5): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,20 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,54 (2H, s), 6,4-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 401 (M+).
8) 2-(4-aminofenil)-5-bromo-3-f4-(meti 1sulfoni1)-fenil]-tiofeno.
P.F.: 185° - 190°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3475, 3400, 1620, 1610, 1600, 1515 cm'1 RMN (DMSO-dg,£): 3,22 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,50 (2H, d,
J=8Hz), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, s) 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,84 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 408, 406.
9) 2-(4-aminofeni1)-5-cloro-3-f4-(metil-tio)-fenilJ-tiofeno. P.F.: 205° - 210°C (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 1610, 1515 cm1
10) 2-(4-aminofenil)-5-bromo-3-f4-(meti 1-tio)-feni1J-tiofeno. I.V. (Nujol) : 3400, 1610, 1515 cm1
11) 5-aceti1-2-(4-aminofeni1)-3-[4-(metil-tio)-fenilJ-tiofeno. I.V. (Nujol) : 3500, 3400, 1655, 1610, 1515 cm'1
12) 5-(4-aminofeni1)-4-/4-(meti 1-tio)-feni1J-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
P.F. : 155° - 158°C.
I.V. (Nujol) : 3500, 3400, 1685, 1630, 1610 cm'1
---117Massa (m/z) : 369 (M+).
Exemplo 39
Durante toda a noite agitou-se uma mistura de 1,0 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-£*4-{metilsulfonil)-feni lJ-2-tiofenamina e de 0,27 ml de cloreto de metanossulfonilo em 10 ml de piridina. Evaporou-se a piridina e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com ãgua, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se com 1,8 ml hidróxido de sódio 4N durante 2 horas. Adicionaram-se acetato de etilo e ãgua e separou-se a mistura. Acidificou-se a camada aquosa e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto e concentrou-se atê à secura. Purificou-se o resíduo (1,1 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (3:1). Obteve-se 0,79 g de N£δ-(4-fluorofeni1)-4-^4-(meti 1sulfoni1)-feni f/-2-tieni lj-metanossulfonamida sob a forma de um pó de cor castanho pouco intenso.
P.F.: 87° - 90°C.
I.V. (Nujol) : 3200, 1600, 1510 cm'1
RMN (DMS0-dg,h): 3,17 (3H, s), 3,26 (3H, s), 6,98 (1H, s),
7,1-8,0 (8H, m), 10,4 (1H, s largo)
Massa (m/z) : 425 (M+), 346.
Os compostos seguintes £ Exemplos 40-1) a 40-7)_/obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 39.
-118Exemplo 40
1) N-[4.5 -bis(4-metoxifeni1)-2-tienilj-metanossulfonamida.
I.V. (Película) : 3250, 1610, 1515 cm-1
RMN (CDC13,<$): 3,12 (3H, s), 3,79 (6H, s), 6,5-7,3 (10H, m) Massa (m/z) : 389 (m+), 310
2) N-metil-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonilamino)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 233° - 235°C
I.V. (Nujol) : 3430, 3270, 1650, 1610, 1555, 15-10 cm1 RMN (DMSO-dg,^): 2,78 (3H, d, J=4,5Hz), 3,0 (3H, s), 7,0-7,5 (8H, m), 7,78 (1H, s), 8,47 (1H, q, 0=4,5Hz), 9,81 (1H, s)
Massa (m/z) : 404 (M+), 325
3) N,N-dimeti 1-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metilsulfonilamino)-fenil J-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 163° - 165°C.
I.V. (Nujol): 3210, 1615, 1605, 1545, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,£): 3,02 (3H, s), 3,16 (6H, s), 7,1-7,4 (8H, m)
7,55 (1H, s), 9,85 (1H,s)
Massa (m/z) : 418 (M+), 339
4) N,N-dimeti 1-5-(4-f1uorofeni1)-4-[4-(metilsuIfoni1amino)-fenil J-2-teni lamina.
P.F.: 178° - 180°CI.V. (Nujol) : 3270, 1605, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg,5): 2,23 (6H,s), 3,00 (3H, s), 3,61 (2H, s),
1'' *»
-1197,0-7,4 (9H, m), 9,83 (1H, s)
Massa (m/z) : 404 (M+), 360
5) 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(meti1sulfonilamino)-feni1]-tiofeno2-carboxamida.
P.F.: 219° - 220°C
I.V. (Nujol) : 3450, 3280, 3160, 1660, 1605, 1545, 1510 cm'1 RMN (DMSO-dg,^): 3,03 (3H,.s), 7,1-7,4 (8H, m), 7,50 (1H, s)
7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s), 9,87 (1H, s) Massa (m/z) : 390 (M+), 311
6) 41-[2-(4-fluorofeni1)-5-(trifluorometi1)-3-tienilj-metanos sulfonani1 ida.
P.F. : 150° - 152°C
I.V. (Nujol) : 3320, 1600, 1560, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,^): 3,02 (3H, s), 7,1-7,5 (8H, m), 7,85 (1H, s)
9,90 (1H, s)
Massa (m/z) : 415 (M+), 336
7) 41 -[δ-aceti1-2-(4-fluorofeni1)-3-tienilj-metanossulfonani1ida.
P.F.: 147° - 149°C
I.V. (Nujol): 3280, 1670, 1610, 1540, 1510 cm1
RMN (DMS0-dg,ó): 2,58 (3H, s), 3,03 (3H, s), 7,1-7,5 (8H, m)
8,04 (1H, s), 9,89 (1H, s)
Massa (m/z) : 389 (M+), 310
Exemplo 41
Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma
-120mistura de 1,2 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(metiIsulfonil)-fenilJ-2-tiofenamina e de 0,36 ml de anidrido acético em 12 ml de diclorometano e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (3:1). Obteve-se 0,77 g de N-[5-(4-fluorofeni1)-4-^4-(metiIsulfoni1)-fenilJ-2-tienilj-acetamida sob a forma de um pó castanho.
P.F.: 80° - 92°C
I.V. (Nujol) : 3300, 1660, 1575, 1535, 1505 cm1
RMN (CDCl3,í): 2,27 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,68 (1H, s)
6,8-8,0 (8H, m), 8,77 (1H, s)
Massa (m/z) : 389 (M+), 347 ♦
Exemplo 42
A uma solução agitada de 1,1 g de 5-(4-fluorofeni1)-4[4-metilsulfonil)-fenilJ-2-tiofenamina e de 0,24 ml de piridina em 8 ml de aeetonitrilo e 10 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se, à temperatura de -20QC, gota a gota, 0,23 ml de cloroformato de metilo em 1 ml de aeetonitrilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 5°C, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (10:1). Recristalizou-se o produto em etanol obtendo-se 0,84 g de N£õ-(4-fluorofenil)-4-[4-(metiIsulfonil)-fenilj-2-tienil]-carbamato de metilo sob a forma de cristais vermelhos de cor pouco intensa.
-121P:F.: 103° - 108°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3330, 1720, 1600, 1580, 1540 cm1
RMN (DMSO-dg ,<£): 3,28 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,77 (1H, s),
7.2- 8,1 (8H, m), 10,94 (1H, s)
Massa (m/z) : 405 (M+), 373
Os compostos seguintes£Exemplos 43-1) a 43-7)] obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 42.
Exemplo 43
1) N-[5-(4-f luorof enil )-4-f4-(meti Isulfonil)-feni lJ-2-ti eni ÍJ-5-metil-4-isoxazol-carboxamida.
P.F.: 236° - 240°C
I.V. (Nujol): 3330, 1665, 1610, 1570, 1530 cm1
RMN (DMSO-dg,^): 2,74 (3H, s), 3,24 (3H, s), 7,0 (1H, s),
7.2- 8,0 (8H, m), 9,08 (1H, s), 11,42 (1H,s) Massa (m/z) : 456 (M+)
2) N-f4,5-bis(4-metoxifeni1)-2-tieniij-carbamato de metilo. P.F.: 109° - 113°C
I.V. (Nujol): 3400, 1695, 1610, 1570, 1535, 1510 cm'1 RMN (CDC13,^): 3,79 (6H, s), 3,82 (3H, s), 6,52 (1H, s),
6,7-6,9 (4H, m), 7,0-7,3 (5H, m)
Massa (m/z) : 369 (M+), 337
3) N-(benziloxicarbonil)-5-(4-fluorofenil)-4-f 4-(meti1-tio)-feni lJ-2-teni lamina.
RMN (DMSO-dg,£): 2,45 (3H, s), 4,39 (2H, d, J=6Hz), 5,14 (2H, s), 6,9-7,5 (14H, m), 8,00 (1H, t
-122J=6Hz)
Massa (m/z) : 463 (M+)
4) N-(benziloxicarboni1)-N-meti1-5-(4-fluorofenil)-4[4-(met il-tio)-fenil]-2-teni lamina.
RMN (DMSO-dg ,<5): 2,45 (3H, s), 2,93 (3H, s), 4,60 (2H,
5,14 (2H, s), 7,1-7,4 (14H, m)
Massa (m/z) : 477
5) N-[5-(4-fluorofeni1)-4-/4-(metilsulfoni1)-feniij-2-tienil]-3,5-di(t-butil)-4-hidroxibenzamida.
P.F.: >250°C
I.V. (Nujol) : 3630, 3200, 1630, 1600, 1560, 1530,1510 cm1 RMN (DMSO-dg,<5): 1,45 (18H, s), 3,23 (3H, s), 7,0-8,0 (13H,
m)
Massa (m/z) : 579 (M+)
6) N-f5-(4-fluorofeni1)-4-/4-(metilsulfoni1)-fenil]-2-tieni1J-carbamato de etilo.
P.F.: 70° -75°C
I.V. (Nujol) : 3300, 1720, 1580, 1530 cm’1
RMN (DMSO-dg,£): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,22 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 6,67 (1H, s), 7,1-7,9 (8H, m), 10,91 (1H, s)
Massa (m/z) : 419 (M+), 373
7) N-(benzi 1oxicarbonil)-N-eti1-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(meti1 -tio)-feni1J-2-tenilamina.
I.V. (Película) : 1700, 1510, 1500 cm’1
RMN (CDC13,«$): 1,1-1,3 (3H, m), 2,47 (3H, s), 3,3-3,5 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,9-7,4
(14Η, tn)
-123Exemplo 44
Durante 1 hora agitou-se sob refluxo uma mistura de 0,9 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metiIsulfonil)-fenilJ-2-tiofenamina e de 1,4 ml de isocianato de metilo em 20 ml de tetra-hidrofurano. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo (1,5 g) por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de clorofórmio e de metanol (10:1). Obteve-se 0,77 g de N-[5-(4-fluorofenil)-4-{4-(metilsulfonil)-fenil7-2-tienilJ-N'-metilureia sob a forma de um pó castanho.
P.F.: 70? - 75?C
I.V. (Nujol): 3300, 1680, 1660, 1560, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,á): 2,66 (3H, d, J=4,5Hz), 3,22 (3H,s), 6,30 (1H, q, J=4,5Hz), 6,57 (1H, s), 7,1-7,3 (4H, m), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,84 (2H, d, J=8Hz), 9,77 (1H, s)
Massa (m/z) : 404 (M+), 373
Exemplo 45
A uma mistura arrefecida com gelo de 0,27 g de hidreto de alumínio e lítio em 10 ml de éter etílico adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,95 g de N,N-dimeti1-5-(4-fluorofenil)-4-f4-(meti 1-tio)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida em 15 ml de benzeno. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 9 horas. mistura adi-124cionou-se, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio 4N. Adicionou-se acetato de etilo e filtrou-se a mistura. Lavou-se o filtrado com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo oleoso (2 g) por cromatografia em coluna sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo (2:1). Obtiveram-se 1,5 g de N,N-dimetil-5-(4-fluorofeniI)-4-£4_(metil-tio)-fenilJ-2-tenilamina sob a forma de um óleo amarelo.
I.V. (Película) 2770, 1600, 1510 cm1
RMN (CDC13,^): 2,35 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,35 (2H, s)
6,8-7,5 (9H, m)
Massa (m/z) : 357 (M+), 313
Os compostos seguintes £ Exemplos 46-1) a 46-9)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 45.
Exemplo 46
1) N,N-dimeti1-4-(4-aminofeni1)-5-(4-fluorofenil)-2-tenilamina. I.V. (Película) : 3400, 1620, 1515 cm1
RMN (CDC13,<?): 2,34 (6H, s), 3,63 (2H, s), 3,66 (2H, s)
6,5-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 326 (M+), 282
2) Ν,N-dimeti1-4,5-bis(4-fluorofeni1)-2-ten i1ami na.
P.F.: 93° - 94°C
I.V. (Nujol) : 1600, 1510 cm1
RMN (CDC13/): 2,35 (6H, s), 3,64 (2H, s), 6,9-7,3 (9H, m) Massa (m/z) : 329 (M+),.285
-1253) Ν,Ν-dimeti1-4,5-bis£4- ( metil-tio)-fenilJ-2-tenilamina.
I.V. (Película) : 1600, 1560, 1495 cm1
4) Ν,N-dimeti1-5-(4-metoxifeni1)-4-f4-(meti 1-tio)-feniij-2-tenilamina.
I.V. (Película): 1610, 1575, 1515, 1500 cm1
RMN (CDC13,<5): 2,33 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,58 (2H, s),
3,78 (3H, s), 6,6-7,3-(9H, m)
5) N,N-dimeti 1-5-(2,4-difIuorofeni1)-4-^4-(meti 1-tio)-feniij-2-tenilamina.
P.F.: 95? - 96°C
I.V. (Nujol) : 1595, 1565, 1515, 1495 cm1
RMN (CDC13,<?): 2,35 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,67 (2H, s)
6,7-7,3 (8H, m)
Massa (m/z) : 3.75 (M+), 331
6) Ν,N-dimeti1-5-(4-clorofen i1)-4-f 4-(meti1-tio)-fen il]-2-tenilamina.
I.V. (Película) : 1600, 1565, 1495 cm1
7) N,N-dimeti1-4-f4-(eti1-tio)-fenilJ-5-(4-fIuorofeni1)-2-tenilamina.
I.V. (Película) : 1600, 1510 cm1 Massa (m/z) : 371 (M+)
8) N,N-dimeti1-5-(3,4-difIuorofeni1)-4-f4-(meti1-tio)-feni1]-2-tenilamina.
I.V. (Película) : 1600, 1515, 1500 cm1
9) N-meti1-5-(4-fIuorofeni1)-4-f4-(meti1-tio)-feni1J-2-teniIamina.
Os compostos seguintes [ Exemplos 47-1) a 47-3)7 obtive-126ram-se tratando um composto obtido utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 45 com uma solução etanólica de ácido clorídrico.
Exemplo 47
1) Cloridrato de N,N-dimetil-4,5-bis(4-metoxifenil)-tenilamina. P.F.: 191° 195°C
I.V. (Nujol) : 3420, 2650, 1610, 1515 cm-1
RMN (DMSQ-dg,£): 2,76 (6H, s), 3,75 (6H, s), 4,49 (2H, s),
6,8-7,3 (8H, m), 7,45 (1H, s), 11,2 (1H, s) Massa (m/z) : 353 (M+), 309
2) Cloridrato de N,N-dimetil-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metoxifenil)-2-tenilamina.
P.F.: 214° - 215-°C
I.V. (Nujol): 3400, 2460, 2370, 1610, 1560, 1510 cm1 2 3 RMN (D20,<í): 3,10 (6H, s), 3,70 (3H, s), 4,70 (2H, s),
6,7-7,4 (8H, m), 7,57 (1H, s)
Massa (m/z) : 341 (M+), 297
3) Cloridrato de N,N-dimetil-5-(4-fluorofenil)-4-£4-(metil-tio)-feni1J-2-tenilamina.
P.F.: 160° - 165°C
I.V. (Nujol): 3400, 2500, 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg ,<$): 2,47 (3H, s), 2,77 (6H, s), 4,52 (2H, s),
7,1-7,4 (8H, m), 7,51 (1H, s), 11,27 (1H,s) Massa (m/z) : 357 (M+)
Os compostos seguintes [ Exemplos 48-1) a 48-5) ] obtive-127ram-se utilizando uma técnica similar à descrita nos Exemplos 17 e 45.
Exemplo 48
1) 2- (4-f luorofeni 1)-3-[4-(met i 1-tio)-feni ÍJ-5 - (1-pirrol idini 1metil)-tiofeno.
I.V. (Película) : 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-d6,£): 1,6-1,8 (4H, m), 2,45 (3H, s),
2,4-2,6 (4H, m), 3,79 (2H, s), 7,0-7,3 (9H, m)
2) N-eti1-N-meti1-5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(metil-tio)-fenilj-2-tenilamina.
I.V. (Película) : 1600, 1510, 1500 cm'1
RMN (DMS0-d6,£): 1,03 (3H, t, J=7Hz), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,44 (2H, q, J=7Hz), 3,68 (2H, s) 7,0-7,3 (9H, m)
3) N,N-dieti1-5-(4-fluorofeni1}-4-[4-(meti 1-tio)-fenil]-2-tenilamina.
I.V. (Película): 1600, 1510, 1500 cm'1
RMN (DMS0-dg,5): 1,01 (6H, t, ϋ=7Ηζ), 2,45 (3H, s), 2,54 (4H, q, J=7Hz), 3,76 (2H, s), 7,0-7,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 385 (M+)
4) N-meti 1-N-propi1-5-(4-f luorofenil)-4-f4-(meti1-tio)-fenitj-2-tenilamina.
I.V. (Película) 1600, 1510, 1500 cm1
-128RMN (DMSO-dg,ί): 0,87 (3H, t, J=7Hz), 1,3-1,6 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7HZ ) , 2,46 (3H, s),
3,68 (2H, s), 7,0-7,4 (9H, tn)
Massa (m/z) : 385 (M+), 313
5) N-eti1-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(meti1-tio)-fenilJ-2-tenilamina.
I.V. (Película) : 1605, 1515 cm-1
RMN (CDC13,<5): 1,17 (3H, t, J=7Hz), 3,47 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7Hz), 4,00 (2H, s), 6,9-7,4 (9H, m) composto seguinte Exemplo 49 obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita nos Exemplos 14 ’e 45.
Exemplo 49
5-(4-fluorofeni1)-4-f4-(meti 1-tio)-fen il]-2-tenilâmina. RMN (DMSO-dg,5): 2,45 (3H, s), 3,82 (2H, s), 7,0-7,4 (9H,m)
Exemplo 50
A uma solução agitada de 8,0 g de 2-(4-fluorofenil)-3J4-(meti1-suIfoni1)-fenil]-tiofeno em 80 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se, gota a gota, à temperatura de -60°C, uma solução 1,6M de n_-butil-lítio em 36 ml de hexano. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionaram-se, gota a gota, 3,7 ml de Ν,Ν-dimetilf ormamida durante mais de 10 minutos. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre -70 0 e
-129-20θ0. Adicionaram-se, gota a gota, 70 ml de ácido clorídrico 1N e extraíu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução saturada de clororeto de sódio, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o xarope residual por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (9:1). Obtiveram-se 4,5 g de cristais que se recristalizaram em acetato de etilo obtendo-se 3,7 g de 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(meti1sulfonil)-fenilJ-tiofeno-2-carbaldeído sob a forma de cristais de cor amarelo pouco intenso.
P.F.: 165° - 166°C
I.V. (Nujol) : 1660, 1595, 1510 cm'1
RMN (CDC13,£): 3,09 (3H,s) 7,0-8,0 (9H, m)
9,94 (1H, s)
Massa (m/z) : 360 (M+) composto seguinte (Exemplo 51) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 50.
Exemplo 51
5-(4-fluorofeni1)-4-(4-(meti 1-tio)-fenilj-tiofeno-2-carbaIdeído.
I.V. (Película): 1670, 1600, 1540, 1510 cm“1
RMN (CDC13,Ó): 2,53 (3H, s), 6,9-7,6 (8H, m), 7,83 (1H, s)
10,0 (1H, s)
Massa (m/z) : 328 (M+^
-130Exemplo 52
X temperatura ambiente, adicionaram-se, gota a gota, 5 ml de ácido clorossulfónico a um pó agitado de 2,5 g de 2,3-bis(4-metoxifeniI)-tiofeno. Agitou-se a mistura durante toda a noite e adicionaram-se 31 ml de solução aquosa de amoníaco, acetato de etilo e gelo. Separou-se a mistura e secou-se a camada orgânica e concentrou-se. Lavou-se o resíduo com etanol obtendo-se 0,62 g de 4,5-bis(4-metoxi-3-sulfamoil)-feni1)-tiofeno-2-sulfonamida sob a forma de cristais castanhos de cor pouco intensa.
P.F.: 242° - 244°C
I.V. (Nujol): 3370, 3260, 1610, 1540, 1500 cm“1
RMN (DMSO-d6,£): 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,1-7,9 (13H,
m)
Massa (m/z) : 533 (M+), 454
Exemplo 53
A 1 ml de ácido clorossulfónico adicionaram-se, pouco a pouco, 1,1 g de 2-(4-f luorofenil )-3-[4-(meti Isulfoni 1 )-fenilJ-tiofeno e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura resultante a uma outra constituída por 20 ml de uma solução aquosa a 25% de metilamina e de 20 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 0°C.
Extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo oleoso (2,4 g) por cromatografia em coluna sobre
-,.
-131gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1), depois do que se recristalizou em etanol obtendo-se 1,1 g de N-metil-5-(4-fluorofenil )-4-£*4-(metilsulfonil )-fenilJ-tiofeno-2-sulfonamida sob a forma de cristais incolores.
P.F.: 199° - 201°C
I.V. (Nujol): 3300, 1600, 1510 cm'1
RMN (DMS0-d6,i): 2,63 (3H, s), 3,25 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m) Massa (m/z) : 425 (M+) composto seguinte (Exemplo 54) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 53.
Exemplo 54
N,N-dimeti 1-5-(4-fluorofeni1)-4-/~4- (met i lsulfoni 1)-feni Ij^-tiof eno-2-su lfon amida.
P.F.: 1890 - 191° C
I.V. (Nujol): 1600, 1535, 1510 cm-1
RMN (DMSO-dg ,ί>): 2,79 (6H, s), 3,25 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 439 (M+)
Exemplo 55
Durante 30 minutos submeteu-se a refluxo uma mistura de 2 g de 5-(bromoaceti 1)-2-(4-f luorofeni 1)-3-/.4-(meti lsulfoni 1)-fenilj-tiofeno e de 0,61 g de tioureia em 80 ml de etanol. Dissolveu-se a mistura em clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com água, secou-se e concentrou.(
τ*
-132-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetona (10:1). Obteve-se 0,62 g de 5-(2-amino-4-tiazoli1)-2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metiIsulfoni1)-fenil3-tiofeno sob a forma de cristais amarelos de cor pouco intensa.
P.F.: 243° - 245°C e
I.V. (Nujol): 3450, 3300, 3150, 1630, 1600, 1535, 1500 cm’1 RMN (DMSO-dg,£): 3,20 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,0-7,6 (7H, m), 7,86 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 430 (M+) composto seguinte (Exemplo 56) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 55.
Exemplo 56
2-(4-fluorofeni1)-5-(2-(meti lamino)-4-tiazolil]-3[4-(metilsulfonil)-fenil]-tiofeno.
P.F.: 176° - 180°C
I.V. (Nujol): 3250, 1590, 1550, 1500 cm’1
RMN (DMSO-dg,6): 2,85 (3H, d, J=6Hz), 3,20 (3H, s), 6,9-8,0 (11H, m)
Massa (m/z) : 444 (M+)
Exemplo 57
Durante 28 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de
1,8 g de 5-aceti1-2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)-fenilJ-133-
-tiofeno e de 3,2 g de (trifeniIfosfani1ideno)-acetonitrilo em 40 ml de tolueno. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo resultante (4,2 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (10:1).
Recristalizou-se os cristais obtidos (1,8 g) em etanol obtendo-se 1,5 g de 3-[5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenilJ-2-tienilj-2-butenonitrilo sob a forma de cristais incolores.
P.F.: 150? - 154?C
I.V. (Nujol) : 2200, 1590, 1545, 1505 crn-1
RMN (DMS0-d6,^): 2,45 (3H, s), 3,24 (3H, s) 6,12 (1H, s)
7,2-8,0 (9H, m)
Exemplo 58
A temperatura ambiente agitou-se durante toda a noite uma mistura de 5 g de 2-(4-fluorofeni1)-3-(4-(metilsulfoni1)-feni lj-tiofeno, 4,3 ml de anidrido acético e 0,97 ml de ácido sulfúrico em 47 ml de diclorometano. Concentrou-se a mistura obtendo-se 10,5 g de ácido 5-(4-fluorofeni1)-4-[4-(metilsulfoni1)-fenilJ-tiofeno-2-sulfónico sob a forma de um óleo bruto de cor azul.
Os compostos seguintes [ Exemplos 59-1) a 59-4)]obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 10.
-134Exemplo 59
1) N-£*5-(4-f luorof enil )-4-f4-(metilsulfoni1 )-feni lJ-2-tenoílJ-N-metilglicina.
P.F.: 78θ - 82°C
I.V. (Nujol): 1740, 1600, 1545 cm1
RMN (DMS0-d6,^): 3,24 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,1-8,0 (9H, m), 12,9 (1H, s)
Massa (m/z): 447 (M+), 359
2) 4-f4-(metilsulfoni1)-fenilJ-5-(4-nitrofeni1)-tiofeno-2-carboxí lico.
P.F.: 188° - 190°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1710, 1600, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg,5): 3,25 (3H, s), 7,5-7,7 (4H, m), 7,90 (2H, d, J=8Hz), 7,92 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z): 403 (M+)
3) Acido 4-f4-(metil-tio)-fenil7-5-(4-nitrofeniI)-tiofeno-2-carboxí1ico.
P.F.: 190° - 195°C. (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1690, 1595, 1515 cm'1
RMN (DMSO-dg,6): 2,47 (3H, s), 6,6-8,3 (9H, M)
Massa (m/z) : 371 (M+).
4) Acido 5-(2-fluorofeni1)-4-f4-(metil-tio)-feni1 J-tiofeno-2-carboxíIico.
P.F.: 160°- 163°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1690, 1595, 1515 cm1
135RMN (DMSO-dg,£). 2>45 (3H> s)> 7,1-7,6 (8H. m), 7,87 (1H, s) 13,3 (1H, s)
Massa (m/z) : 344 (M+)
Exemplo 60
Durante 2,5 horas agitou-se à temperatura de 100sC uma mistura de 0,34 g de 5-C4-(N-formilmetilamino)-fenil]-4-£4-(metilsulfonil)-fenil7-tiofeno-2-carboxilato de etilo e de 0,13 g de metóxido de sódio em 2 ml de formamida. Verteu-se a mistura sobre água gelada e separou-se o precipitado obtendo-se 0,3 g de 5-[4-(N-formi1meti1amino)-fenilJ-4-[4-(metilsulfoni1)-fenilj-tiofeno-3-carboxamida.
P.F.: 227° - 230°C (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 3450, 3350, 3200, 1660, 1605 cm1
RMN (CDC13,£): 3,09 (3H, s), 3,33 (3H, s), 5,87 (2H, s)
7,1-8,0 (9H, m), 8,60 (1H, s)
Massa (m/z) : 414 (M+)
Os composto seguintes £ Exemplos 61-1) e 61-2)J obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 60.
Exemplo 61
1) 5-£4-(N-formilmetilamino)-fenilJJ-4-£4-(metil-tio)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 165° - 170°C (com decomposição)
-136I.V. (Nujol) : 3400, 1680, 1660, 1605 cm1
RMN (CDC13,Ó): 2,49 (3H, s), 3,32 (3H, s), 6,06 (2H, s)
7,0-7,5 (8H, m), 7,53 (1H, s), 8,54 (1H, s)
2) 5-(2-fluorofeni1)-4-[4-(meti1-tio)-feni13-tiofeno-2-carboxamida.
P.F.: 135° - 140°C
I.V. (Nujol) : 3400, 3200, 1660, 1605, 1515 cm'1
RMN (DMS0-d5,ó): 2,45 (3H, s), 7,1-7,8 (8H, m), 7,98 (1H, s)
Massa (m/z) : 343 (M+) ram-se utilizando uma técnica descrita à no Exemplo 27.
Exemplo 62
1) 5-cloro-2-£4-(N-formilmetilamino)-feni1J-3-f4-(meti 1sulfoni 1 )-feni13-tiofeno.
P.F.: 167° - 170°C
I.V. (Nujol): 1675, 1605, 1510 cm’1
2) 5-bromo-2-f 4-(N-formilmetilamino)-feni1^-3-(4-(meti 1sulfoni 1 )-fenil3-tiofeno.
P.F.: 168° - 170°C
I.V. (Nujol): 1675, 1605, 1515 cm'1
3) 5-acetil-2-£4-(N-formilmetilamino)-feni1]-3-Í4-(metilsulfin i1)-fen il]-tiofeno.
P.F.: 145° - 150°C
I.V. (Nujol) : 1680, 1660, 1600 cm1
X
-1374) 5-/4-(N-formiImetilamino)-feni1^-4-^4-(metilsulfini1)-feni ij— -tiofeno-2-carbonitrile.
P.F.: 185° - 190°C (com decomposição)
RMN (CDC13,6): 2,77 (3H, s), 3,37 (3H, s), 7,1-7,7 (9H, m) 8,57 (1H, s)
5) 5-aceti1-2-(4-metoxifeni1)-3-/4-(metilsulfini1)-feniij-tiofeno.
P.F.: 175° - 178°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1660, 1610, 1515 cm-1
RMN (CDC13,<$·): 2,59 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,82 (3H, s) 6,8-7,7 (8H, m), 7,71 (1H, s)
Massa (m/z) : 370 (M+), 355
Exemplo 63
Durante 30 minutos aqueceu-se à temperatura de 50°C uma mistura de 1,1 g de anidrido acético e de 0,8 g de ãcido fórmico.
A mistura adicionou-se 0,5 g de 5-(4-aminofenil)-4-[4-(metilsulfoni1)-feni1J-tiofeno-2-carboxilato de etilo. Agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente e verteu-se sobre ãgua gelada. Separou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vazio obtendo-se 0,38 g de 5-/4-(formilamino)-fenil]-4-[4-(meti 1sulfoni1)-fenil]-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
P.F.: 175° - 178°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3350, 1705, 1690, 1600 cm1
RMN (DMSO-dg ,<£): 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 3,25 (3H, s), 4,34
2H, q, J=7Hz), 7,2-8,0 (9H, m), 8,31 (1H,
-138s), 10,4 (1Η, s)
Massa (m/z) : 429 (M+)
Os compostos .seguintes Exemplos 64-1) a 64-5) obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 63.
Exemplo 64
1) 5-bromo-2-f4-(formilamino)-fen11^-3-(4-(metilsulfonil)-feni 1 ] -tiofeno.
P.F.: 145° - 150°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3300, 1690, 1600, 1515 cm1
RMN (CDC13,«$): 3,08 (3H, s), 7,0-7,9 (9H, m), 8,40 (1H, s)
Massa (m/z) : 436 (M+)
2) 5-cloro-2-[4-(formi1amino)-fenilJ-3-[4-(meti1-tio)-feniij-tiofeno.
I.V. (Nujol): 1675, 1600, 1515 cm1
3) 5-bromo-2-[4-(formilamino)-fenilJ-3-f 4-(meti1-tio)-fenil J-tiofeno.
P.F.: 150? - 160°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1690, 1600 cm'1 Massa (m/z) : 405, 403
4) 5-acetil-2-f 4-(formilamino)-fenil}-3-f4-(meti1-tio)-fenil 3-tiofeno.
I.V. (Película) : 3250, 1695, 1660, 1605, 1515 cm'1
5) 5-f4-(formilamino)-fenil]-4-[4-(meti1-tio)-feni lj-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
-139RMN (DMSO-dg,£): 1,35 (3H, t, J=7Hz), 2,47 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 7,1-7,7 (8H, m), 7,82 (1H, s), 8,30 (1H, s), 10,4 (1H, s)
Massa (m/z) : 397 (M+)
Exemplo 65
A uma solução arrefecida com gelo de 0,35 g de 5-[4- (f ormi 1 ami no )-fenil]-4-^( meti Isulfoni 1)-feni lj-tiofeno-2-carboxilato de etilo em 10 ml de N,N-dimetiIformamida adicionaram-se 40 mg de hidreto de sódio a 60%. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se à mistura resultante 0,23 g de iodeto de metilo à temperatura de 5°C. Agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura ambiente e verteu-se sobre água gelada. Separaram-se os precipitados, lavaram-se com água e secaram-se sob vazio obtendo-se 0,34 g de 5-[4-(N-formilmetilamino)-fenil]-4-f4-(metilsulfonil)-fenilJ-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
P.F.: 190° - 195°C (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 1715, 1680, 1605 cm1
RMN (CDCl3,á): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 3,09 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,40 (2H, q, J=7Hz), 7,1-8,0 (9H, m), 8,57 (1H, s)
Massa (m/z) : 443 (M+)
Os compostos seguintes [Exemplos 66-1) a 66-5) ] obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 65.
-140Exemplo 66
1) 5-bromo-2-(4-(N-formiimeti lamino)-feni l]-3-(4-(meti lsulfonil )-fenilJ-tiofeno.
P.F.: 188° - 191°C (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 1680, 1600, 1510 cm'1
RMN (CDClg,5): 3,12 (3H, s), 3,32 (3H, s), 7,0-7,5 (7H, m) 7,87 (2H, s, J=8Hz), 8,54 (1H, s)
2) 5-cloro-2-(4-(N-formilmetilamino)-fenilj-3(4-(metil-tio)-fenilj-tiofeno.
P.F.: 165° - 170°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1680, 1605, 1510 cm'1
3) 5-bromo-2-f4-(N-formilmeti1amino)-fenil]-3-(4-(metil-tio)fenilj-tiofeno.
P.F.: 150° - 155-C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 1685, 1600 cm1 Massa (m/z) : 419, 417
4) 5-acetil-2-(4-(N-formilmetilamino)-feniij -3-(4-( meti1-tio)-f eni ij -t iofeno.
I.V. (Nujol): 1695, 1660, 1600, 1540 cm'1 Massa (m/z) : 381 (M+)
5) 5-(4-(N-formilmetilamino)-fenilJ-4-(4-(meti1-tio)-feni ij-tiofeno-2-carboxilato de etilo.
P.F.: 158° - 160°C
I.V. (Nujol): 1680, 1605 cm1
RMN (CDC13,<Í): 1,41 (3H, t, J=7Hz), 2,48 (3H, s), 3,36 (3H, s), 4,40 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,6 (8H,m)
-1417,81 (1Η, s), 8,55 (1H, s) Massa (m/z) : 411 (M+)
Exemplo 67
Durante 3 horas agitou-se à temperatura de 50°C uma mistura de 0,3 g de 5-[4-(N-formilmetilamino)-fenilj-4-[4-(metilsulfoni1)-fenilJ-tiofeno-2-carboxamida e de 0,5 g de cloreto de metanossulfonilo em 1,5 ml de piridina. Verteu-se a mistura sobre ácido clorídrico diluído. Separou-se o precipitado e lavou-se com ãgua obtendo-se 0,25 g de 5-[4-(N-formilmetilamino)-fenilJ-4-f4-(meti1sulfoni1)-fenilj-tiofeno-2-carbonitrilo.
P.F.: 190° - 195°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 2220, 1675, 1600, 1510, cm’1
RMN (CDC13,<?): 3,10 (3H, s), 3,34 (3H, s), 7,1-8,0 (9H, m),
8,58 (1H, s)
Massa (m/z) : 396 (M+) composto seguinte (Exemplo 68) obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 67.
Exemplo 68
5-[4-(N-formilmetilamino)-fenil]-4-[4-(metil-tio)-fenil J-tiofeno-2-carbonitrilo.
P.F.: 155° - 160°C (com decomposição)
I.V. (Nujol) : 2230, 1680, 1605 cm'1
-142r
RMN (CDC13,£): 2,50 (3H, s), 3,32 (3H, s), 7,0-7,4 (8H, m) 7,52 (1H, s), 8,56 (1H, s)
Massa (m/z) : 364 (M +)
Exemplo 69
Durante 2,5 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2,2 g de 5-[4-(N-formilmetilamino)-fenilJ-4-[4-(metilsulfonil)-fenilJ-tiofeno-2-carbonitrilo e de 13 ml de uma solução de ácido clorídrico concentrado em 60 ml de metanol e de 40 ml de tetra-hidrofurano. Concentrou-se a mistura e triturou-se o resíduo com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio obtendo-se um pô. Purificou-se o pó bruto resultante por eromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e de acetato de etilo (4:1). Obtiveram-se 1,4 g de 5[4-(meti 1amino)-fen ilJ-4-[4-(meti 1sulfoni1)-fenilJ-tiofeno-2-carbonitrilo sob a forma de um pó amarelo.
P.F.: 188° - 190°C
I.V. (Nujol): 3450, 2220, 1610, 1520 cm1
RMN (CDC13,^): 2,86 (3H, s), 3,08 (3H, s), 6,50 (2H, d,
J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 368 (M+)
Os compostos seguintes [ Exemplos 70-1) a 70-5)Jobtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 69.
-143Exemplo 70
1) 5-bromo-2-f4-(meti 1amino)-fenilJ-3-f4-(meti Isulfoni1)-fenil]” -tiofeno.
P.F.: 180° - 182°C
I.V. (Nujol): 3450, 1610, 1595, 1520 cm1
RMN (CDCl3,ó): 2,84 (3H, s), 3,06 (3H, s), 6,49 (2H, d,
J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, s)
7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,82 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 423, 421
2) 5-c1 oro-2-f4-(meti lamino)-fenil]-3-f4-(metiIsulfini1)-fenil]-tiofeno.
P.F.: 150° - 155°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3350, 1610, 1515 cm1
RMN (CDC1?£): 2,75 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,50 (2H, d,
J=8Hz), 7,0-7,6 (7H, m)
3) 5-bromo-2-[4-(meti 1amino)-fenil]-3-f4-(metiIsulfini1)-fenil]-tiofeno.
P.F.: 160° - 164°C (com decomposição)
Massa (m/z) : 407, 405
4) 5-aceti1-2-[4-(meti lamino)-fenilJ-3-f4-(metiIsulfini1)-fenil] -tiofeno.
P.F.: 180° - 185°C (com decomposição)
I.V. (Nujol): 3350, 1650, 1610, 1515 cm1 Massa (m/z) : 369 (M+)
5) 5-[4-(meti lamino)-fenilJ-4-f4-(metiIsulfini1)-feni1J-tiofeno-2-carbonitrilo.
,*
-144P.F.: 140° - 143°C
I.V. (Nujol): 3350, 2225, 1610, 1515 cm“1
RMN (CDC13,<$): 2,75 (3H, s), 2,85 (3H, s), 4,0 (1H, m),
6,49 (2H, d, J=8Hz), 7,0-7,7 (7H, m) Massa (m/z) : 352 (M+)
Exemplo 71
Durante 24 horas agitou-se à temperatura de 120θ0 uma mistura de 3,1 g de 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(meti1sulfoni1)-feni ij-tiofeno-2-carbonitrilo, 1,3 g de azida de sódio e 1,5 g de cloreto de amónio em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verteu-se a mistura sobre água gelada e acidificou-se a mistura resultante. Separou-se o precipitado resultante e recristalizou-se em etanol obtendo-se 0,9 g de 2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfoni1)-fenilj-5-(5-tetrazoli1)-tiofeno sob a forma de cristais.
P.F.: 200° - 205°C(com decomposição)
RMN (DMS0-d6,<£): 3,27 (3H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,93 (2H, d, J=8Hz), 7,95 (1H, s)
Massa (m/z) : 400 (M+), 372

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.— Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral *2 *3
    Ri [I] na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupo ciano; alquilo inferior comportan do um ou mais substituínte (s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidróxi, amino, acilamino, alquil (inferior) amino, alquil (inferior )-&cil)-amino, acilo, arilo comportando eventualmente como substituinte um grupo hidroxi, heterociclo, hidroxiimino ou alcoxi (inferior) imino; alcenilo inferior comportando eventuaimente como substituinte um grupo ciano; acilo; nitro; amino comportando,, eventuaimente, um. ou mais substituin tes escolhidos entre grupos acilo ou alquil (inferior) sulf onilo; sulfo; sulfamoilo comportando, eventuaimente, um ou mais .substituintes escolhidos entre grupos alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, arilo, hidroxi, alquil (inferior) amino-alquilo inferior, heterociclo ou (carboxi esterificado) -alquilo inferior; heterociclo-sulfonilo com um átomo· de azoto; hidroxi; ou heterociclo comportando, eventuaimente,. um ou mais substituin tes escolhidos entre grupos hidroxi, oxo, amino ou alquil (inferior) -amino ;
    Rg representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo.. ou grupos alcoxi inferior, alquil (inferior) -tio, alquil (inferior) -sulfinilo, alquil (inferior)-sulfonilo, nitro, amino, sulfamoilo ou alquil (inferior)-sulfonilamino; e
    Rg representa um grupo arilo comportando, eventual
    -147- .% mente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquiltinferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, nitro, amino, alquil (inferior) -amino, acilamino, alquil (inferior) - (acil) -amino, alquil (inferior) -sulfonilamino ou sulfamoilo;
    com a condição de R^ representar um grupo arilo comportando um ou mais substituinte(s) escolhido, (s) entre grupos amino, mono-aiquil(inferior)-amino, acilamino, alquil (inferior)-(acil)-amino ou sulfamoilo quando R^ representa um· ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto (1) de se fazer reagir um composto, de fórmula geral
    CHO
    I
    R--C«C-R, (II) 2 I 3
    X na qual
    R2 e R3 têm os significados definidos antes ? e X representa um átomo de halogéneo, ou um seu sal com um composto de fórmula geral
    HSCH2-Ria (III) ( -148na gual Rla rePresen’ta 1221 g^mpo ciano ou acilo, ou um seu sal para se obter um composto de fórmula geral na gual
    Rg, Rg e R^a .têm os significados definidos an-.. tes, ou (2) de’ se fazer reagir um conposto.de fórmula geral na gual
    Rg, Rg e X tem os significados definidos antes, ou um seu sal com um agente de halogeno-alguilação para se obter um composto de fóxmula geral
  2. 2] ~lb na gual
    -149R^ e R^ têm os significados definidos antes; e Slb representa um grupo halogeno-alquilo inferior, ou um seu sal, ou (3) de se fazer reagir um composto de fórmula geral il. 0
    CV] na qual &2 ® R3 os significados definidos antes, ou um seu sal com um agente de acilação· para se obter um compos. to de fórmula geral *3
    ΆΑ [1-3] *lc na qual
    R2 e R^ tem os significados definidos antes; e R^c representa um grupo alcanoílo inferior compor tando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo; ou aroilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo hidroxi, ou um seu sal, ou (4) de se fazer reagir um composto de fórmula geral / -150/
    O
    II
    CZ-4] na qual e X^ têm os significados definidos antes; e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 6, ou um seu sal com um composto de fórmula geral R4-OH (VI) na qual
    R^ representa um grupo alquilo inferior, para se obter um composto de-fórmula geral *3 (¾)
    Ó
    II
    1CC24 [Z-5] na qual
    R^r R3/ e n têm os significados definidos antes , ou (5) de se submeter um composto de fórmula geral ?
    -ld
    X
    CZ-ó] na qual
    Rj e R3 têm os significados definidos antes; e «M representa um grupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo carboxilo esterificado; carboxilo esterificado; ou (carboxilo esterificado)-alquil(inferior)-carbamoilo compor tando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior, ou um seu sal a uma reacção de des esterif icação para se obter um composto de fórmula.
    '2
    CZ-7I 'le na qual e têm os significados definidos antes; e representa um grupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo carboxilo; carboxilo, ou carboxi-alquil (inferior)-carbamoilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior, ou (6) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    A-OE
    ÍZ-8] /
    '»Ϊ52 na gual
    R2 e Rg têm os significados definidos antes? e A representa um grupo -SOg- ou um grupo de fõrmu la geral -(CHg)^00- na gual n tem o significado definido antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou sulfo ou um seu sal com uma amina ou formamida e um alcõxido de um metal alcalino para se obter um composto de fórmula geral
    A-a.
    C1-9I na gual
    Rg, Rg e A têm os. significados definidos antes; e R- representa um grupo amínç» comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) escolhido(s) entre grupos alguilo inferior, halogeno-alguilo inferior, arilo, hidroxi, alquil (inferior)-amino-alguilo inferior, heterociclo ou (carboxilo este rifiçado)-alguilo inferior; ou heterociclo compor tando um átomo de azoto, ou um seu sal, ou (7) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ο
    II na qual
    Rg e Rg têm os significados definidos antes, ou um seu. sal com um composto de fórmula geral co2K4 co2r4 {VII) na qual
    R4 tem os significados definidos antes, e para se obter um.composto de fórmula geral na qual
    R2 e Rg têm os significados definidos antes, ou um seu sal, (8) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    ΓΣ-12]
    -154na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes; e R£a representa um grupo arilo alquil (inferior) tio- substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, nitro, amino, sulfamoilo ou alquil (inferior) -sulfonilamino, ou um seu sal com um agente de oxidação para se obter um compos. to de fórmula geral na qual
    R^ tem os significados definidos antes;
    R^ representa um grupo arilo alquil (inf erior)-sulfinilo - ou alquil (inferior) -sulfonilo-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, nitro, amino, sulfamoilo ou alquil (inferior)-sulfonilamino; e R3a representa um grupo arilo comportando,· eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogneo ou grupos alcoxi in--155- ferior, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior) -sulf onilo , nitro, amino, alquil(inferior) -amino, acilamino, alquil (inferior) -(acil)-amino ou sulfamoilo, ou um seu sal, ou (9) âe se fazer reagir um composto de fórmula geral
    CZ-14] na qual
    R^ tem os significados definidos antes;
    R2c representa um grupo arilo comportando, even tualmenter um.ou mais.substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, nitro, amino, sulfamoilo ou alquiKinfe— rio)-sulfonilamino; e
    R^ representa um grupo arilo alquil (inferior) tio-substituido comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s). entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, nitro, amino·, alquil(inferior)-amino, acilamino, alquil(inferior) - (acil) -amino ou sulfamoilo, ou um seu sal com um agente de oxidação para se obter um compos- to de fórmula geral [I .5] na qual
    R^ e &2σ têm os significados definidos antes; e representa um grupo arilo alquil(inferior)-sulfinilo - ou alquil (inferior) sulf onilo-substi tuído comportando, eventualmente, um ou' mais sub£ tituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogêneo ou grupos alcoxi inferior, nitro, amino, alquil (inferior) amino, acilamino, alquil(inferior) -(acil)amino.ou sulfamoilo, *
    ou um seu sal, ou (10) de se fazer reagir um composto de fórmula geral [Σ-3] na qual R2z R3 e Ric têm os significados definidos antes, ou um seu sal com um agente de oxidação para se obter um composto de fórmula geral [1-15ι na qual
    R23 representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre· átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)sulfonilo, nitro, amino, sulfamoílo ou alquil (inf erior) sulf onilamino ? e representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) escolhidofis) entre átomos de· halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)sulfonilo, nitro, amino, al quil(inferior) amino, acilamino, alquil(inferior )- (acil) amino ou sulfamoilo, ou um seu sal, ou (11) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    17]
    R2 e têm os significados definidos antes? e
    *3 na qual ζ
    .¾
    R^ representa um grupo carboxilo eventualmente esterificado; alquilo inferior comportando como substituinte um grupo carboxilo eventualmente esterificado; ou alcanoilo inferior comportando eventualmente como substituinte um ãtomo de ha logéneo, ou um seu sal com um agente redutor para se obter um composto de fórmula geral na qual e Rj têm os significados definidos antes; e R^g. representa um grupo hidroxi-alquilo inferior comportandor eventualmente,, como substituinte um átomo de halogéneo, ou um seu sal, ou (12) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ‘lc e R.
    lc têm os significados definidos antes, l-L-J j
    ?-3 na qual
    Ί» ou um seu sal com um composto de fórmula geral H2NO-R6 (VIII) na qual
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um seu sal para se obter um composto de fórmula geral
    C1-13] na qual
    R^ e R^ tem os. significados definidos antes; e SIh rô?reseata 11111 9Xapo alcoxi (inferior) imino-alquilo. inferior comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo; ou alquilo in ferior comportando como substituinte um grupo hidroxiimino ou arilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo hidroxi, ou um seu sal, .(13) de. se fazer reagir, um composto de fórmula geral *3
    Cv] e têm os significados definidos antes, na qual / -160 *ί ou um seu sal com um agente de nitração ou um agente de sulfona ção para se obter um composto de fórmula geral
    ΛΛ
    Rh
    CZ-20I na qual
    Rj e Rj têm os significados definidos antes, e R.^ representa um grupo nitro ou sulfo, ou um seu sal, ou (14) de se submeter um composto de fórmula geral íí r3
    CZ-21] na qual
    R2 ® têm os significados definidos antes, ou um seu sal a uma redução para se obter um composto de fórmu la geral
    CI-22]
    R2 e R^ têm os significados definidos antes
    na qual <L61ou um seu sal, ou (15) de se submeter um composto de fõxmula geral na qual e Ej tem os significados definidos antes; e representa um grupo arilo ni tro-subs ti tuído comportando, eventualmente, um ou mais substituin te(s) escolhido (s) entre- átomos de halogeneo ou grupos alcoxi inferior, alquil (inferior) tio, alquil.(inferior) sulfinilo, alquil (inferior) sulfonilo, sulfamoilo ou alquil (inferior) sulfonilamino, ou um seu sal a uma redução para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R^ e têm os significados definidos antes; e R2£ representa um grupo arilo amino-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituin /
    162te(s) escolhido (s) entre· ãtomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil (inferior)tio, alquil (inferior)sulfinilo, alquil(inferior)sulfoni lo, sulfamoilo ou alquil (inferior)-sulf onilamino, ou um seu sal, ou (15) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    JLJl
    EZ-2SI na qual
    R^ tem os significados definidos antes; e R2g. representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido. ( s) entre ãtomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)tio, alquil(inferior) -sulfinilo, alquil (inferior) - sulfonilo, nitro, sulfamoilo ou alquil (inferior)-sulfonilamino, ou um seu sal com um agente de acilação ou de sulfonilação para se obter um composto de fórmula geral
    Cl-25 / -163na qual
    Rg e Rjg têm os significados definidos antes; e R. . representa um grupo amino comportando um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre grupos aci lo ou alquil(inferior)-sulfonilo, ou (17) de se fazer reagir um composto de fórmula geral *3
    CX-2-J na qual (
    Rg e Rg^ têm os. significados definidos antes; e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano, alquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos acilamino, alquil (inferior) -(acil) amino, acilo, arilo, heterociclo ou alcoxi(inferior)imino; alcenilo inferior comportando, eventuaimente, como substituinte um grupo ciano; acilo; nitro; amino comportando um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre grupos acilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; sulfo; sulfamoilo comportando, eventuaimente, um ou mais subs. tituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo infe.-164 rior, halogeno-alquilo inferior, arilo, heterociclo ou (carboxilo esterifiçado)-alquilo-inferior? heterociclo-sulfonilo comportando um átomo de azo to; ou heterociclo comportando, eventualmente, co mo substituinte um grupo oxo, ou um seu sal com um agente de sulfonação para se obter um composto de fórmula geral na qual R3 e Rlk os definidos antes; e representa um grupo arilo alquil (inferior) sul fonilamino-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomo (s) de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil (inferior) -tio, alquil (inferior) -sulfinilo, alquil (in ferior)-sulfonilo ou sulfamoilo, ou .(18) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    S^ “3
    Li-29]
    -165- na qual
    R^ e Rg têm os significados definidos antes; e R11 representa um grupo heterociclo-carbonilo com portando um ãtomo de azoto; carbamoilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior; ou alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte - um grupo carbamoilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior, ou um seu sal com um agente redutor para se obter um composto de fórmula geral [1-30] na qual
    Rg e Rg têm os significados definidos antes; e R1m representa um grupo alquilo inferior comportando. como substituinte um grupo heterociclo com portando um ãtomo de azoto, amino ou alquil(infe rior)amino, ou um seu sal, ou (19) de se fazer reagir um composto de fórmula geral [v]
    -166na qual
    R^ ® Rg têm °s significados definidos antes, ou um seu sal com um agente de formilação para se obter um com posto de fórmula geral [1-311
    R.
    CEO na qual ® Rg -têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou (20) de se fazer reagir um composto de fórmula geral [Vai na qual
    R2g. tem os significados definidos antes; e R2e representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou-grupos alcoxi inferior, alquil (inferior)-tio, alquil (inferior) sulfinilo, alquil (inferior) sulfonilo, nitro, acilamino, alquil(inferior)-(acil)amino, alquil (inferior) sulfonilamino ou sulfamoilo, com um agente de clorosulfonilação e de se fazer reagir depois o produto resultante com uma amina para se obter um composto de formula geral na qual e têm os significados definidos antes? e R1rt representa um. grupo sulfamoilo comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) escolhi do(s) entre grupos alquilo inferior, halogeno-alquilo inferiorr arilo, hidróxi, alquil (inferior) amino-alquilo inferior, heterociclo ou (carboxilo esterifiçado)alquilo inferior; ou heteroci clo-sulfonilo comportando. um átomo de azoto, ou (21) de se fazer reagir um composto de formula geral ’ ts.
    Jí 1 £2-333 x- 3 5 CCCH-Z na qual
    R£, R^ ® X têm os significados definidos antes, ou um seu sal com tioureia ou alquil(inferior)-tioureia para se /
    -168obter um composto de fórmula geral na qual
    Rg e Rg .têm os significados definidos antes; e R^g representa um grupo tiazolilo comportando como substituinte um grupo amino ou alquil (inf erior)amino, ou um seu sal, ou (22) de., se fazer reagir um composto de fóxmula geral na qual
    Rg e Rg têm os significados definidos antes; e na qual
    R7 representa um grupo alquilo inferior comportan do, eventualmente, como substituinte um grupo cia ^-169no; e
    B representa um sal fosfono di-esterificado ou de fosfónio substituído, para se obter um composto de fórmula geral
    K
    TL
    U-3S] na qual
    R^ e R^ têm os. significados definidos antes; e R^q. representa um grupo alcenilo inferior comportando, eventualmente,. como substituinte um grupo ciano, ou um seu sal, ou (23) de se submeter um composto de fórmula geral
    CZ-37] na qual
    R^ e R2 têm os significados definidos antes; e representa um grupo arilo nitro-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituin te(s) escolhido (s) entre· átomos de halogéneo ou /170grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)tio, alquil (inferior) sulf inilo, alquil (inferior) sulf oni lo, alquil (inferior) amino, acilamino, alquil (inferior)-(acil) amino ou sulfamoilo, ou um seu sal a uma redução para se obter um composto de fórmu la geral [1-38] na qual H1 e ^2' as definidos antes; e representa um grupo arilo amino-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituiu te(s) escolhido(s) entre ãtomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil(inferior)tio, alquil (inferior) sulf inilo, alquil (inferior) sulf onilo, alquil (inferior)amino, acilamino, alquil (infe rior)-(acil)amino ou sulfamoilo, ou um seu sal, ou (24) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    I
    35] na qual Rlk' R2g β *3g ^θ131 Os s^9ni^^-cat^os definidos antes, ou um seu sal com um agente de acilação para se obter um composto de fórmula geral
    Λ
    R
    CI-40] lk na qual
    R^ e Rg^. têm os significados definidos antes; e representa um grupo· arilo acilamino substituído canportan do. um ou mais substituinte (s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil (inferior) tio, alquil (inferior) sulfinilo, . alquil(inferior)sulfonilo, alquil(inferior)- (acil) amino ou sulfamoílo, ou (25) de se fazer reagir um composto de fórmula geral il-40]
  3. 3h na qual Rlk' R2g e R3h OS si9ni-;i-ca^os definidos antes, com um agente de alquilação para se obter um composto de fõrmu la geral [1-41] na qual Rlk e ^2g 't®21 os S2-9n2-^ica^os definidos antes; e Rg^ representa um grupo arilo alquil(inferior ) - (acil) amino-sub stituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, alquil (inferior) tio, alquil (inferior) sul f inilo, alquil (inf erior) sulf onilo ou sulfamoílo, ou (2S) de se fazer reagir um composto de fórmula geral 1 -» 1 i ,--4xj na qual
    R2 e Rg têm os significados definidos antes, ou um seu sal com um agente de desidratação para se obter um com posto de fórmula geral
    R.
    CI-43] •173R„
    CN na qual
    R2 e .têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou (27} de se submeter um composto de fórmula, geral [1-41]
    R.
    12c na qual
    Rjj»/ R2g e ^3ί tam os significados definidos antes, a uma reacção de desacilação para se obter um composto de fórmula geral [Z-44] •3j lk na qual Rlk e R2g t®01 os definidos antes; e
    X
    Ζ
    -174 representa um grupo arilo mono-alquil (inferior) -amino-substituído comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogêneo ou grupos alcoxi inferior, al quil (inferior) -tio, alquil (inferior) sulfonilo ou sulfamoilo, ou um seu sal, ou (28) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
    R^ e R^ têm os. significados definidos antes, ou um seu sal com uma azida para se obter um composto de fórmula geral [1-45] na qual
    R2 e R3 têm os significados definidos antes, ou um seu sal.
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