PT97911A - Processo de preparacao de derivados de acidos piridilbenzoicos ligados a amida e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA Âmbito do Invento

Este invento refere-se ao processo de preparação de derivados de ácido piridil-benzóico ligados a amida, os quais são úteis para o tratamento de doenças associadas aos leucotrienos. Estes compostos são particularmente úteis no tratamento de doenças atribuíveis aos hidroxileucotrienos, especialmente LTB4 e substâncias activas agonistas de LTB4.

Antecedentes do Invento A família dos lípidos bioactivos, conhecida como leucotrienos, exerce efeitos farmacológicos sobre os sistemas respiratório, cardiovascular e gastrintestinal. Os leucotrienos são geralmente divididos em duas subclasses, os peptidoleucotrienos (leucotrienos C4, D4 e E4) e os hidroxileucotrienos (leucotrieno B4). Este invento refere-se principalmente aos hidroxileucotrienos (LTB), mas não se limita a este grupo específico de leucotrienos.

Os peptidoleucotrienos estão implicados na resposta biológica associada à "Substância de Reacçao Lenta de Anafilaxia" (SRS--A). Esta resposta é expressa in vivo, como broncoconstrição prolongada, nos efeitos cardiovasculares, tais como vasoconstriçao da artéria coronária e em muitas outras respostas biológicas. A farmacologia dos peptidoleucotrienos inclui contracções do músculo liso, depressão miocárdica, permeabilidade vascular aumentada e produção aumentada de muco.

Por comparação, os LTB4 exercem os seus efeitos biológicos através da estimulação das funções dos leucócitos e linfócitos. Eles estimulam a quimiotaxia, quimiocinese e a agregação dos leucócitos polimorfonucleares (PMN).

Os LTB4 estão, criticamente, envolvidos na mediação de muitos tipos de doenças cardiovasculares, pulmonares, dermatológicas, renais, alérgicas e inflamatórias, incluindo asma, síndrome da dificuldade respiratória no adulto, fibrose cística, psoríase e doença inflamatória do intestino. -5- 72729 SBC CASE 14502 0 leucotrieno B4 (LTB4) foi descrito em primeiro lugar por Borgeat e Samuelsson em 1979, e mais tarde Corey e colaboradores mostraram que era o ácido 5(S),12(R)-di-hidroxi-(Z,E,E,Z)-6,8,10, 14-icosatet raenóico.

HO

Fig. I 0 LTB4 é um produto da cascata do ácido araquidónico que resulta da hidrólise enzimática do LTA4. Verificou-se que era produzido por mastócitos, leucócitos polimorfonucleares, monócitos e macrófagos. 0 LTB4 tem-se mostrado um potente estímulo, in vivo, para leucócitos PMN, provocando uma migração quimiotática e quimiocinética, aderência, agregação, desgranuiação, produção de superóxido e citotoxicidade aumentadas. Os efeitos do LTB4 são mediados por locais receptores distintos, da superfície da célula de leucócitos, que exibem um elevado grau de estereoespecificida-de. Estudos farmacológicos sobre leucócitos PMN de sangue humano indicam a presença de duas classes de receptores específicos para LTB4, distintas dos receptores específicos para os factores qui-miotáticos de péptidos. Cada um dos conjuntos de receptores parece estar ligado a um conjunto distinto de funções de leucócitos PMN. A mobilização do cálcio está envolvida em ambos os mecanismos. 0 LTB4 tem sido indicado como um mediador inflamatório in vivo. Ele tem sido, também, associado à hiper ausência de resposta das vias aéreas no cão, tendo sido ainda encontrado, em níveis elevados, em lavagens internas do pulmão de seres humanos com disfunção pulmonar severa.

Os compostos e composições farmacêuticas preparados pelo presente invento, pelo facto de antagonizarem os efeitos de LTB4 ou de outros mediadores farmacologicamente activos sobre o órgão visado, por exemplo o músculo liso das vias respiratórias, são valiosos no tratamento de doenças em sujeitos, incluindo seres humanos ou animais, nas quais os leucotrienos sejam um factor a 72729 SBC CASE 14502 -6-

ter em conta. Alguns destes compostos podem também inibir a enzima 5-lipoxigenase ou ser antagonistas do LTD4.

SUMARIO PO INVENTO

Este invento prepara compostos representados pela fórmula

(D

R3 (D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxído, na qual T é um grupo de ligação amida

HN onde o carbono carbonílico está ligado ao anel piridilo; R é alifático C^ a C20, fenil não substituído ou substituído-alifático Cj. a C^q, onde o fenilo substituído tem um ou mais radicais seleccionados do grupo consistindo em alcoxi inferior, alquilo inferior, tri-halometilo ou halo, ou R é alifático Cjl a C20-0- ou R é fenilo não substituído ou substituído--alifático a C^q-O-, onde o fenilo substituído tem um ou mais radicais que são alcoxi inferior, alquilo inferior, tri-halometilo ou halo;

RjL ® r4» -(alifático Cj^ a C5)R4, -(alifático C^ a C5)CH0, -(alifático C·^ a C5)CH20R8, -CH20H ou CHO; R2 é hidrogénio, -CORg onde R5 é -OH, um grupo formador de éster, farmaceuticamente aceitável, -0R6, ou -0X, onde X é um catião farmaceuticamente aceitável, ou R5 é -N(Ry)2, onde Ry é H, ou um grupo alifático com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo ci-cloalquil-(CH2)n- com 4 a 10 átomos de carbono onde n é 0-3 ou ambos os grupos Ry combinados formam um anel possuindo 4 a 6 carbonos ou R2 é NHS02R9, onde R9 é -CF3, alquilo Cj^ a C6 ou fenilo; R3 é hidrogénio, alcoxi inferior, halo, -CN, C0R5 ou OH; R4 é “CORg onde Rg é -OH, um grupo formador de éster, farma-

72729 SBC CASE 14502 -7- ceuticamente aceitável, -QR6, ou -0X, onde X é um catião farma-ceuticamente aceitável, ou Rcj é -N(Ry)2» onde Ry é H, ou um grupo alifático com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-~(CH2)n~ com 4 a 10 átomos de carbono onde n é 0-3 ou ambos os grupos Ry combinados formam um anel possuindo 4 a 6 carbonos;

Rs é hidrogénio, alquilo CA a C6 ou acilo a C6.

Noutro aspecto, este invento cobre o processo de preparação de composições farmacêuticas contendo os presentes compostos e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Estes compostos e composições são úteis no tratamento de doenças associadas ou causadas por leucotrienos, particularmente por LTB4, ou por mediadores farmacologicamente activos afins, nos órgãos visados. Este tratamento pode ser efectuado por administração de um ou mais compostos de fórmula I, sozinhos ou em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Assim, este invento proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I, sendo este processo ilustrado nos Esquemas Reaccionaís apresentados abaixo e nos Exemplos estabelecidos adiante.

DESCRICSO DETALHADA DO INVENTO

As definições que se seguem são usadas na descrição deste invento e estabelecem aquilo que os inventores crêm ser o seu invento. "Alifático” pretende incluir radicais saturados e insatura-dos. Isto inclui cadeias normais e ramificadas, cadeias saturadas ou mono ou poliinsatu radas, nas quais podem estar presentes ligações duplas ou triplas, em qualquer combinação. A frase "alquilo inferior" significa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sob qualquer forma isomérica, mas particularmente na forma normal ou linear. "Alcoxi inferior" significa o grupo al-quil inferioi—0-. "Acilo" significa o radical possuindo o carbono carbonílico terminal. "Halo" refere-se e significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. O anel fenilo pode estar substituído com um ou

72729 SBC CASE 14502 -8-mais destes radicais. Os substituintes múltiplos podem ser iguais ou diferentes, tal como quando existem três grupos cloro ou uma combinação de cloro e grupos alquilo e ainda quando esta última combinação pode ter radicais alquilo diferentes no padrão cloro/ /alquilo. A frase "um grupo formador de éster farmaceuticamente aceitável" em R2 e R4 cobre todos os ésteres que possam ser produzidos a partir da(s) função(funções) ácido que possam estar presentes nestes compostos. Os ésteres resultantes serão aqueles que sao aceitáveis nas suas aplicações para um uso farmacêutico. 0 que se expôs significa que os mono ou diésteres reterão a acti-vidade biológica dos compostos progenitores e não terão efeitos indesejáveis ou deletérios na sua aplicação e uso no tratamento de doenças. Estes ésteres são, por exemplo, os formados com um dos seguintes radicais representando -0R6 onde R6 é: alquilo C^ a C^q, fenil-alquilo C^ a C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, al-quilarilo, alquilarilalquilo, aminoalquilo, indanilo, pivaloilo-ximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, gliciloximetilo, fe-nilgliciloximetilo ou tienilgliciloximetilo. Arilo inclui fenilo e naftilo ou radicais heteroaromáticos tais como furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo. Os radicais formadores de ésteres mais preferidos são aqueles para os quais R6 é alquilo, particularmente alquilo com 1 a 10 carbonos, (i.e. CH3-(CH2)n-onde n é 0-9) ou fenil-(CH2)n~ onde n é 0-4.

Pretende-se também que este invento cubra os sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos presentes compostos. Estes sais são aqueles que são aceitáveis na sua aplicação a um uso farmacêutico. 0 que se expôs significa que o sal reterá a actividade biológica do composto progenitor e que o sal não terá efeitos indesejáveis ou deletéricos na sua aplicação e uso no tratamento de doenças.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis sao preparados de uma maneira padrão. 0 composto progenitor, num solvente adequado, é feito reagir com um excesso de um ácido orgânico ou inorgânico, no caso dos sais de adição de ácido de uma porção base ou num ex-

72729 SBC CASE 14502 -9-cesso de uma base orgânica ou inorgânica, quando R4 é OH. Ácidos representativos são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido succínico ou ácido metanossulfónico. Os sais catiónicos são facilmente preparados a partir das bases de metais alcalinos tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, cobre ou semelhantes e amoníaco. As bases orgânicas incluem as aminas mono ou dis-substituídas, a etilenodiamína, os aminoácidos, a cafeína, a tro-metamina, os compostos tris, a trietilamina, a piperazina e semelhantes.

Os óxidos do azoto do anel piridilo podem ser preparados por meios conhecidos na arte e ilustrados aqui. Estes são considerados parte do invento.

Em algumas combinações de substituintes, é criado um centro quiral ou é criada outra forma de centro isomérico num composto deste invento, pretendendo-se que todas as formas deste(s) isómero(s) estejam aqui cobertas. Os compostos com um centro quiral podem ser administrados como uma mistura racémica ou podem separar-se os racematos e usar-se o enantiómero individual sozinho.

Como antagonistas dos leucotrienos, estes compostos podem ser usados no tratamento de várias doenças associadas ou cuja origem se atribui ou que são afectadas por leucotrienos, particularmente LTB4. Assim espera-se que estes compostos possam ser usados para tratar doenças alérgicas, incluindo as de natureza pulmonar e mão pulmonar. Por exemplo, estes compostos serão úteis na anafilaxia induzida por antigénios. Eles são úteis no tratamento da asma e da rinite alérgica. As doenças oculares tais como uveíte e conjuntívite alérgica também podem ser tratadas por estes compostos.

Os compostos preferidos deste invento são aqueles nos quais R é alcoxi, particularmente alcoxi com 8 a 15 átomos de carbono ou fenilo não substituído ou substituído-alifático ^ a c10-0-, R·^ é -(alifático a ¢5)^4> ou -(alifático a C5)CH20Rg e R2 é

72729 SBC CASE 14502 -10- -C00H ou um seu sal de metal alcalino ou NHSO2R9, onde R9 é -CF3, alquilo ^ a C6 ou fenilo. Os compostos mais preferidos deste invento sao aqueles nos quais R é alcoxi com 8 a 15 átomos de carbono ou fenil substituído por alcoxi-alcenoxi C^ a C8 ou -alcoxi C-^ a Cgj R-^ e —CORg, ~CH2CH2C0Rg ou —CH—CH—CORgj R2 é —COOH ou -NHSO2R9, particularmente quando Rg é -CF3; e Rj é hidrogénio ou cloro.

Os compostos mais preferidos são apresentados na Figura II.

Figura II

T R R1 r2 V 0 H21C10 H00C(CH2)2 m-COOH HN / * II H17C8 H00C-CH=CH-** ·· II H21C10 11 · II H25C12 •1 11 II H29C14 II II fl p-MeO-Ph-(CH2)8- II II 0 carbono carbonílico está substituído no anel piridilo. Configuração trans. Síntese

Estes compostos podem ser produzidos a partir dos intermediários e reagentes dos seguintes esquemas reaccionais. Este conjunto específico de intermediários é usado para ilustrar o processo geral. 0 Esquema 1 ilustra um processo de preparação de compostos útil para fazer o grupo R. Os outros esquemas usam materiais cuja preparação é descrita no Esquema 1 ou intermediários

72729 SBC CASE 14502 -lide origens comerciais, para formar o grupo R, e ilustram assim um processo para a preparação de compostos de fórmula I.

Os grupos R na fórmula I estão disponíveis em estabelecimentos fornecedores de produtos químicos ou podem ser feitos por um dos dois processos delineados no Esquema Reaccional I. 0 Esquema I(a) ilustra um processo para fazer um grupo R, fenil insaturado-alifático.

Esquema lfa) h3co (Ph)3P=CH(CH2)3C02-CHO -► CH30

CO2H (a) L1AIH4 -►

TsClpyr- CH3o

OTs (C)

Embora se ilustre aqui o composto metoxifenilo, esta série de passos e reagentes pode ser usada para fazer outros grupos fenil substituído- OJ-alifático representados por R. 0 material de partida, os benzaldeídos, está comercialmente disponível ou pode ser feito, facilmente, por métodos conhecidos.

Para fazer o ácido (a), adiciona-se primeiro uma alquilsila-zida a um solvente inerte, sob uma atmosfera inerte. Em seguida, adiciona-se o sal de fosfónio. Esta adição pode ser feita à temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima. Após um breve período de mistura, esta mistura é usualmente uma suspensão, adi-

72729 SBC CASE 14502 -12- ciona-se lentamente o benzaldeído a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Emprega-se um ligeiro excesso molar do sal de fosfónio. Depois de mais um breve período de agitação à temperatura ambiente, a reacção é interrompida com água. A solução é acidificada e o ácido é extractado com um solvente orgânico adequado. Se se desejar podem empregar-se procedimentos de separação e purificação adicionais. 0 álcool é feito por redução do ácido usando um agente redutor. Podem empregar-se o hidreto de alumínio e lítio ou agentes de redução semelhantes e as condições para efectuar a redução podem variar de acordo com a necessidade. 0 tosilato é preparado num solvente inerte empregando cloreto de p-toluenossulfonilo e uma base tal como piridina. As condições adequadas incluem a realização da reacção à temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima, durante um período de 1 a 5 horas. Podem preparar-se outros grupos que se despedem adequados, semelhantes em função ao tosilato e estes grupos serão úteis como meio para adicionar esta porção R ao anel piridilo. 0 Esquema Reaccional I(b) delineia um processo para fazer um grupo R, alcoxifenilalquilo. Este processo pode ser usado para fazer outros grupos R nos quais o fenilo é o grupo GJ da cadeia alifática, incluindo grupos contendo fenilo substituído.

Seque Esquema I(bl

H3CO-Ph-I - Pd [(Ph)3Pl2 Cl2 ξξξ— (CH2)nOSi(Ph)rt-BuPh2 (b)

s— (CH2)nOSHPh)2-t-BuPh2(c) H2, Pd-C -►

Bu4NF H3CO ^ h-(CH2)n+2OSi(Ph)2-i-Bu (d) H3CO-^^-(CH2)n+2-OH ^ H3COH^y-(CH2)n+2-OTs

Py r (e) (0

Nos casos em que ^-in-l-ol não está comercialmente disponível, ele pode ser preparado a partir de um 3-in-l-ol correspondente, por tratamento do álcool com uma base forte. Aqui usou-se uma amida de metal alcalino. 0 álcool é, então, protegido para se adicionar o grupo fenilo desejado à ligação tripla terminal. Neste caso formou-se um sililéter; isto ilustra o caso geral. Usa-se um aduto halo-fenilo substituído para adicionar o grupo fenilo à ligação tripla. Neste ponto a ligação tripla pode ser reduzida, muito convenientemente por meios catalíticos, p. exp. paládio em carvão e hidrogénio. Alternativamente, a ligação tripla pode ser mantida e o intermediário processado, como se ilustrou, para o tosilato. 0 grupo sililo é removido e o álcool resultante é convertido no tosilato ou noutro grupo que seja suficientemente reactivo para proporcionar uma formação rápida de um éter, mais tarde na síntese deste composto.

Usando os compostos produzidos no Esquema I, e outros comprados ou preparados por processos conhecidos, nos esquemas reac-cionais que se seguem, podem preparai—se os compostos de fórmula

72729 SBC CASE 14502 -14- I seguindo a sequência de reacções delineada nos Esquemas que se seguem. Mais uma vez, estes esquemas ilustram o princípio geral de como fazer estes compostos, usando exemplos específicos. Estes esquemas podem ser usados para fazer outros compostos revelados aqui, fazendo variar ou modificando as químicas aqui ilustradas. Estas variações ou modificações serão alterações nas condições reaccionais, p. exp. temperatura, pressão, duração do tempo de reacção, quantidade de reagentes e similares. Os reagentes podem ser substituídos pelos seus equivalentes ou por um reagente semelhante que produza o mesmo produto ou um produto equivalente. Do mesmo modo, os materiais de partida e os intermediários podem variar para se acomodarem às necessidades de produção de um composto particular.

Uma via para a preparação de compostos em que o azoto do grupo de ligação amida está no anel fenilo é estabelecida no Esquema Reaccional 2. (Segue Esquema 2) 72729 SBC CASE 14502 -15-

Fsauema 2

(Ph)3PCHC02Mc ____—

McO-i (d)

RO

h2n

Pd(OAc)2, dppf CO, DMF

co2h -16- 72729 SBC CASE 14502 0 esquema anterior ilustra uma via sintética para fazer compostos de fórmula I, nos quais o carbono carboxílico está no anel piridilo. A 3-hidroxi-2-(hidroximetil)piridina está comercialmente disponível ou pode ser preparada por meios conhecidos e publicados. Este diol pode ser convertido no aldeído e, em seguida, convertido no composto 3-alcoxi, ou o grupo 3-hidroxi pode ser convertido primeiro no éter e, em seguida o hidroximetilo da posição 2 ser oxidado ao aldeído. A oxidação do álcool é facilmente realizada usando um agente oxidante moderado; prefere-se o dióxido de manganésio, mas podem usar-se neste passo, com sucesso, outros agentes oxidantes. Os éteres são facilmente preparados a partir do correspondente grupo α-halo-R, ou de um composto tal como um tosilato, sob condições básicas.

Este 3-substituído-2-carboxialdeído (c) é, então, convertido na forma 2-carbometoxietenilo (d), por meio do éster fosforanili-deno apropriado sob condições normalmente usadas para uma tal reacção. 0 éster resultante é então tratado com um peroxi-ácido para fazer o N-óxido na preparação para a produção da piridona (e). Este passo é ilustrado por ácido m-cloroperoxibenzóico, mas também se podem usar outros agentes oxidantes semelhantes. 0 re-arranjo do N-óxido é, então, realizado por meio de anidrido tri-fluoroacètico ou de um reagente semelhante, para produzir a 2-piridona (f). A conversão da 2-piridona na amida é realizada por acilação da 2-piridona (g) e, em seguida, reacção deste éster com o amino-benzoato desejado (h), na presença de determinados catalisadores e de monóxido de carbono, 0 anidrido trifluorometano-sulfónico ilustra o passo de acilação. A reacção de amidação é efectuada fazendo borbulhar monóxido de carbono numa solução do triflato, na presença de Pd(0Ac)2s l,l’-bis(difenilfosfíno)ferroceno. O dièster resultante (i) é, então saponifiçado, usando uma base mineral para hidrolisar os grupos éster. 0 sal resultante pode ser neutralizado, de modo a recuperai—se o ácido livre. Um ácido livre pode ser convertido noutro éster ou transformado na correspondente amida por processos conhecidos.

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Os substituintes da posição 3 saturada são facilmente preparados a partir do análogo alceno por hídrogenação catalítica. 0 Esquema Reaccional 3 ilustra esta metodologia.

Esquema Reaccional 3

0 diéster é reduzido cataliticamente (3a), por meio de um catalisador de metal pesado e hidrogénio, numa reacção de redução catalítica, clássica. Logo que a redução esteja completa, se se pretender o diácido (3b), pode usar-se uma base para hidrolisar o diéster. Qualquer dos compostos pode ser convertido noutros compostos deste invento pela reacção de oxidação, redução, esterifi-caçao ou amidaçlo apropriada ou por outros meios.

Os análogos carboneto destes compostos, isto é, aqueles cujo átomo que liga o grupo R à posição 3 é metileno, podem ser preparados pela sequência de passos estebelecida no quarto diagrama de fluxo. (Segue Esquema 4)

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Esquema 4 HO, K) H02C^N^

1.HCI / MeOH 2.Tf20/piridinaMe02CAN (4a)

Pd(OAc)2 / dppf / DMF R.

XD Me02C; N

1.DIBAL 2. (C6H5)3PCHC02Me

Me02C

R

N (4b) (4c)

0 ácido 3-hidroxipicolínico é convertido no éster de alquilo por meio do correspondente alcanol e de um catalisador ácido. 0 grupo hidroxilo é convertido no trifluorometanossulfonato (4a) usando anidrido trifluorometanossulfónico e piridina. A cauda lipídica é então ligada (4b) usando o catecolboronato de alquilo apropriado, preparado a partir do 1-trideceno e de catecolborano, usando condições de acoplamento com paládio ([Pd(0Ac)2])- Em seguida, o éster de alquilo é transformado no aldeído correspondente usando um hidreto apropriado, por exemplo hidreto de diisobu-tilalumínio. Este aldeído é então sujeito a uma olefinação de Wittig, usando por exemplo, (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. 0 acrilato de piridilo resultante é, então, convertido no composto pretendido por meio do mesmo conjunto de passos delineado no Esquema 2 acima.

As amidas inversas podem ser feitas pela sequência de passos apresentada no Esquema 5. (Segue Esquema 5) -19- 72729 SBC CASE 14502

HO ho2c^n

Esquema 5

2. NaN3 1. Tf20, piridina

1. H2( Pd/C 2. DIBAL

Me02C^N^N3 3· (Ph)3PCHC02Me (5b)

2

O (5c)

h25c λ 2. LiOH, THF, MeOH 3. H+

H02C

.C02H 0 ácido 3-hidroxipicolíníco disponível comercialmente é convertido num éster de alquilo, usando um catalisador ácido e o correspondente alcanol. Isto é seguido por alquilação, sob condições padrão, com, por exemplo, 1-iododecano ou um composto 1-halo similar. Esta operação é efectuada com maior sucesso, usando uma base fraca, tal como K2CO3 em dimetilformamida. Obtém--se assim o derivado 3-alcoxi. A oxidação do azoto da piridina e o rearranjo do N-óxido resultante proporcionam a 2-piridona. A oxidação é facilmente efectuada com um peroxiácido tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico ou um agente de oxidação similar. 0 rear-ranjo do N-óxido (5a) pode ser conseguido usando anidrido triflu-oroacètico num solvente apropriado, tal como dimetilformamida. A formação do trifluorometanossulfonato é efectuada por meio de anidrido trifluorometanossulfónico e de uma base tal como piridina. 0 deslocamento nucleofílico com azida de sódio origina o derivado 2-azidopiridina (5b). A redução da azida amina é realizada por hidrogenação catalítica. A redução do éster de alquilo a aldeído é feita com hidreto, por exemplo hidreto de diisobutil-alumínio. É, então, usada uma reacção de Wittig para fazer o acrilato de 2-aminopiridina (5c). Pode usar-se, por exemplo, (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. A acilação do amina(cloreto de metil-isoftalolilo), seguida pela hidrólise

72729 SBC CASE 14502 dos ésteres com uma base (LiOH, tetra-hidrofurano, metanol) proporciona a amida pretendida. Estes compostos podem ainda ser convertidos num éster, amida, sal ou composto similar, como definido par a fórmula I, pelos meios aqui ilustrados ou onhecidos geralmente na arte.

Formulações

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um portador ou diluente farmacêutico e uma quantidade de um composto de fórmula (I). 0 composto pode estar presente numa quantidade que proporcione uma resposta fisiológica ou pode estar presente numa quantidade inferior de modo que o utilizador terá necessidade de tomar duas ou mais unidades da composição para efectuar o tratamento pretendido. Estas composições podem ser produzidas na forma sólida, líquida ou gasosa. Ou uma dessas formas pode ser transformada noutra, no momento da administração, tal como, quando um sólido é distribuído por meio de aerossol ou quando um líquido é distribuído como spay ou aerossol. A natureza da composição e do portador ou diluente farmacêutico dependerão, evidentemente, da via de administração pretendida, por exemplo, parentérica, tópica, oral ou inalação.

Para administração parentérica, a composição farmacêutica estará na forma de um líquido estéril injectável, tal como uma ampola ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

Para administração tópica, a composição farmacêutica estará na forma de um creme, unguento, linimento, loção, pastas e gotas, adequados para administração nos olhos, ouvidos ou nariz.

Para administração oral, a composição farmacêutica estará na forma de um comprimido, cápsula, pó, pelota, trocisco, pastilha, xarope, líquido ou emulsão.

Quando a composição farmacêutica é empregue na forma de uma solução ou suspensão, incluem-se nos exemplos de portadores ou diluentes farmacêuticos apropriados: para sistemas aquosos, água;

72729 SBC CASE 14502 para sistemas não aquosos, etanol, glicerina, propilenoglicol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, parafinas líquidas e suas misturas com água; para sistemas sólidos, lactose, caulino, e manitol; e para sistemas de aerossol, diclorodifluorometano, clorotrifluoroetano e dióxido de carbono comprimido. Além do portador ou diluente farmacêutico, as presentes composições podem ainda incluir outros ingredientes tais como estabilizantes, antioxidantes, conservantes, lubrificantes, agentes suspensores, modificadores da viscosidade e semelhantes, desde que os ingredientes adicionais não tenham um efeito enfraquecedor sobre a acção terapêutica das presentes composições.

As preparações farmacêuticas assim descritas são produzidas pelas técnicas convencionais do químico farmacêutico, da forma apropriada para se obter o produto final desejado.

Em geral, particularmente para o tratamento profilático de asma, as composições estarão numa forma adequada para administração por inalação. Assim, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água, para administração por meio de um nebulizador convencional. Alternativamente, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo num propulsor liquefeito convencional ou num gás comprimido, para ser administrada por um recipiente de aerossol pressurizado. As composições também podem compreender o ingrediente actí-vo sólido diluído com um diluente sólido, para administração por um dispositivo de inalação de pó. Nas composições anteriores, a quantidade de portador ou diluente variará, mas, preferivelmente, será a proporção principal de uma suspensão ou solução do ingrediente activo. Quando o diluente é um sólido ele pode estar presente em quantidades inferiores, iguais ou superiores às do ingrediente activo sólido.

Usualmente, um composto de fórmula I é administrado, a um sujeito, numa composição compreendendo uma quantidade não tóxica, suficiente para produzir uma inibição dos sintomas de uma doença em que os leucotrienos sejam um factor a ter em conta. Quando em-

72729 SBC CASE 14502 pregue desta maneira, a dosagen da composição é seleccionada da gama de 50 mg a 1 000 mg de ingrediente activo, para cada administração. Por conveniência, serão administradas doses iguais 1 a 5 vezes ao dia, sendo o regime de dosagem diário seleccionado de entre cerca de 50 mg a cerca de 5 000 mg.

Está, ainda, incluído no âmbito desta descrição, o método de tratamento de uma doença mediada por LTB4, o qual compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica. Por exemplo, a inibição dos sintomas de uma resposta alérgica resultante de uma libertação de mediador, por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, está incluída no âmbito desta descrição. A administração pode ser realizada em unidades de dosagem a intervalos adequados ou em doses simples, consoante o necessário. Usualmente, este método será exercido quando for específicamente requerido o alívio de sintomas. Contudo, este método também é utilmente realizado como tratamento contínuo ou profilático. Faz parte da perícia na arte determinar, por experimentação de rotina, a dosagem eficaz a ser administrada, a partir da gama de doses estabelecida acima, tomando em consideração factores como o grau de severidade da condição ou doença a ser tratada e outros.

As composições farmacêuticas e o método para a sua utilização incluem também a combinação de um composto de fórmula I com bloqueadores Hj_, combinação que contém quantidades suficientes de ambos os compostos para tratar anafilaxia respiratória induzida por antigénios ou uma reacção alérgica semelhante. Bloqueadores representativos e úteis incluem aqui: cromolíno de sódio, compostos de classe das etanolaminas (difenil-hidramina), etilenodi-aminas (pírilamina), da classe das alquilaminas (clorfeniramina), da classe das piperazinas (clorciclizina) e da classe das fenoti-azinas (prometazina). Os bloqueadores tal como 2-[4-(5-bromo--3-metilpirid-2-il)butilamino]-5-[(6-metilpirid-3-il)metil]-4-pi-rimidona são particularmente úteis neste invento.

72729 SBC CASE 14502 23-

Bioensaios A especificidade da actividade antagonista de vários compostos deste invento é demonstrada pelos níveis relativamente baixos de antagonismo em relação a agonistas tais como cloreto de potássio, carbacol, histamina e PGF2- A afinidade de ligação ao receptor dos compostos usados no método deste invento é medida pela capacidade dos compostos se ligarem a locais de ligação a [3H]-LTB4 em membranas de células humanas U937. A actividade antagonista de LTB4 dos compostos usados no método deste invento é medida pela capacidade dos compostos antagonizarem, de um modo dependente da dose, cálcio originado pelo LTB4 transiente, medido com fura-2, a sonda de cálcio fluorescente. Os métodos empregues foram os seguintes:

Condições para a Cultura de Células U957

As células U937 foram obtidas do Dr. John Bomalaski (Medicai College of PA) e Dr. John Lee (SmithKline Beecham, Dept. of Immu-nology) e cultivadas em meio RPMI-1640 suplementado com 10% (v/v) de soro de vitela fetal inactivado pelo calor, num ambiente humidificado de 5% de C02, 95% de ar a 37eC. As células foram cultivadas em frascos em T e em cultura Spinner. Para a diferenciação das células U937, com DMSO, em células do tipo monócito, as células foram semeadas a uma concentração de 1x10^ células/ml no meio anterior com 1,3% de DMSO e a incubação continuou durante 4 dias. As células estavam geralmente a uma densidade de 0,75-1,25x10^ células/ml e foram colhidas por centrifugação a 800 x g durante 10 mín.

Preparação da Fracção Enriquecida em Membrana de Célula U937

As células U937 colhidas foram lavadas com Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 25°C contendo EDTA 1 mM (tampão A). As células foram ressuspensas em tampão A a uma concentração de 5 x 107 células/ml e rompidas por cavitação com azoto com uma bomba Parr a 51,71x10^ kPa (750 psi) durante 10 min a 0°C. A preparação de células rompidas foi centrifugada a 1 000 x g durante 10 min. 0 sobrenadante foi centrifugado a 50 000 x g durante 30 min.. A pelota foi lavada duas vezes com tampão A. A pelota foi ressuspensa a cerca de 3

72729 SBC CASE 14502 -24- mg de proteína de membrana/ml com Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 25*C e congelaram-se rapidamente alíquotas e armazenaram-se a -70*C.

Ligação de r5H1-LTB^ a receptores da Membrana de U937

Os ensaios de ligação de [5H]-LTB4 foram realizados a 25*C, em tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) contendo CaCl2 10 mM, MgCl2 10 mM [3H]-LTB4, proteína da membrana de célula U937 (condições padrão) na presença ou ausência de várias concentrações da LTB4 ou compostos SK&F. Cada ponto experimental representa a média de três determinações. A ligação total e não específica de [3H]-LTB4 foram determinadas na ausência ou na presença de 2 μΜ de LTB4 não marcado, respectivamente. A ligação específica foi calculada como a diferença entre a ligação total e a não específica. As experiências de competição com radioligando foram realizadas, sob condições padrão, usando aproximadamente [3H]-LTB4 0,2 nM, 20-40 Mg da proteína de membrana de célula U937, concentrações crescentes de LTB4 (0,1 nM a 10 nM) ou outros ligandos de competição (0,1 μΜ a 30 μΜ) num volume reaccional de 0,2 ml e incubou-se durante 30 minutos a 25*c. 0 radioligando não ligado e as drogas de competição foram separados do ligando ligado à membrana por uma técnica de filtração em vácuo. A radioactividade ligada à membrana, nos filtros, foi determinada por espectrometria de cintilação líquida.

As experiências de ligação em saturação para células U937 foram realizadas sob condições padrão, usando aproximadamente 15--50 Mg de proteína de membrana de U937 e concentrações crescentes de [3H]-LTB4 (0,02-2,0 mM) num volume reaccional de 0,2 ml e incubação a 22°C durante 30 minutos. 0 LTB4 (2 μΜ) foi incluído num conjunto de tubos de incubação separado, para se determinar a ligação não específica. Os dados obtidos das experiências de ligação em saturação foram submetidos a análise de aproximação à curva dos mínimos quadrados, não linear, assistida por computador e depois foram analisados pelo método de Scatchard.

Absorção e Incorporação de Fura-2 por Células U937 diferenciadas

Ressuspenderam-se células colhidas a 2xl06 células/ml em

72729 SBC CASE 14502 -25-tampão de Krebs Ringer Hensilet contendo BSA a 0,5% (grau para RIA), MgS04 1,1 mM, CaCl2 1,0 mM e HEPES 5 mM (pH 7,4, tampão B). 0 éster diacetometoxi de fura-2 (fura-2/AM) foi adicionado até uma concentração final de 2 nM e incubaram-se as células, no escuro, durante 30 minutos a 37eC. As células foram centrifugadas a 800 x g durante 10 minutos e ressuspensas a 2x10^ células/ml em tampão B fresco e incubadas a 37°C durante 20 minutos para permitir a hidrólise completa do éster retido. As células foram centrifugadas a 800 x g durante 10 minutos e ressuspensas em tampão B fresco, frio, a 5xl06 células/ml. Mantiveram-se as células em gelo, no escuro, até se usarem para medições de fluorescência.

Medições de Fluorescência-Mobilização de Cálcio A fluorescência de células U937 contendo fura-2 foi medida com um fluorómetro concebido pela Johnson Foundation Biomedical Instrumentation Group. 0 fluorómetro está equipado com controlo de temperatura e um agitador magnético sob o suporte de "cuvette". 0s comprimentos de onda são fixados a 339 nm para excitação e 499 nm para emissão. Todas as experiências foram realizadas a 37eC com mistura constante.

As células U937 foram diluídas com tampão fresco a uma concentração de lxlO6 células/ml e mantidas no escuro em gelo. Puse-ram-se alíquotas (2 ml) da suspensão de células em "cuvettes” de 4 ml e lavou-se a temperatura a 37eC (mantiveram-se a 37°C, banho de água durante 10 min). As "cuvettes” foram transferidas para o fluorómetro e mediu-se a fluorescência durante cerca de um minuto antes da adição de estimulantes ou antagonistas e seguiu-se por cerca de 2 minutos pós-estímulo. Agonistas e antagonistas foram adicionados como alíquotas de 2 μΐ. 0s antagonistas foram adicionados primeiro às células no fluorómetro para se detectar a actividade agonista potencial. Em seguida adicionou-se, após cerca de um minuto LTB4 10 nM (uma concentração eficaz quase máxima) e calculou-se a mobilização de Ca2+ máxima [Ca2+]^ usando a seguinte fórmula:

72729 SBC CASE 14502 -26- F é a medida de fluorescência relativa máxima da amostra. Fmax foi determinado lisando as células com 10 μΐ de Triton C-100 a 10% (concentração final 0,02%). Depois de se ter determinado Fmax adicionaram-se 67 μΐ de solução 100 mM de EDTA (pH 10) de modo a quelar totalmente o Ca2+ e extinguir o sinal de fura-2 e obter a Fmin- 0 nível de [Ca2+]^ para o LTB4 10 nM na ausência de um antagonista foi de 100% e o [Ca2+]j; basal foi de 0%. A concentração IC50 é a concentração de antagonista que bloqueia 50% da mobilização de [Ca2+]£ induzida por LTB4 10 nM. A EC50 para o aumento da mobillização de [Ca2+]^ induzido por LTB4 era a concentração para o aumento semi-máximo induzido. A para a mobilização de cálcio foi determinada usando a fórmula: IC50 [LTB4] 1+ [EC50]

Com as experiências descritas, a concentração de LTB4 foi de 10 nM e a EC^q de 2 nM.

Os resultados para os compostos testados por estes métodos são apresentados na Liaacão Figura III. Fiaura III , IÇ5Q (kj). uM Mobilização de Ca U -937 PMN U- 937 PMN Estrutura Membrana Célula Célula inteira inteira Acionista % Acionista m X 4,0(1,4) 2,0 2,4 3,7 0 0 Ex. 2 23(8,0) 4,7 - 3,0 0 0 Ex. 3 47(17) 5,8 0,65 0,58 0 0 Ex. 4 6,5(2,2) 3,4 2,2 8,5 0 0 Ex. 5 41(14) 1,1 2,2 0,72 0 0 Ex. 61 6,1(2,0 0,68 0,14 0,74 0 0 1

Composto do título Exemplos 0 conjunto de exemplos que se segue ilustra o modo de fazer e usar os compostos deste invento. Estes Exemplos são precisamente isso, exemplo, e não se destinam a circunscrever ou de outro modo limitar o âmbito deste invento- Para a definição do que está

72729 SBC CASE 14502 -27-reservado à requerente neste documento, faz-se referência às reivindicações.

Exemplo A 8-(4-Metoxifeni1)octan-1-( 4-tolueno-sulfonato)

Am 7-Qctín-l-ol

Lavou-se com hexano KH a 35% em óleo mineral (27 g, 240 mmol) sob uma atmosfera de árgon e tratou-se, gota a gota, com 1,3-diaminopropano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até se tornar homogénea. 0 balão foi arrefecido a 0°C e adicionou-se lentamente 3-octin-l-ol (10 g, 79 mmol, Síntese de Lancas-ter). A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao foi interrompida com H2O (50 ml) e o produto foi extractado em éter. A camada orgânica foi lavada com HC1 a 10% (3x15 ml) e salmoura e seca (MgS04). A evaporação deu o composto do título que foi usado sem mais purificação: RMN (90MHz, CDCI3) δ 3,65 (t, J=5Hz, 2H, 0CH2), 2,23 (m, 2H, CH2)> 2,0 (m, 1H, acetilénico), 1,7-1,2 (m, 8H, (0Η2)4); IV não diluído ^/max 3350, 2930, 2125 cm-1. A(2) Éter 7-octin-l-t-butildifenilsilílico

Dissolveu-se 7-octin-l-ol (3,8 g, 30 mmol) em dimetilforma-mida (10 ml) e tratou-se com t-butilclorodifenilsilano (10,2 ml, 33 mmol) e imidazol (3,65 g, 45 mmol) a 0®C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água e o produto foi extractado em acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com H20 e salmoura e seco (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, hexanos), obtendo-se um óleo amarelo: RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 3,63 (t, 2H, 0CH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 1,97 (t, ÍH, acetilénico), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4, 1,05 (s, 9H, t-butilo); IV (filme) V^max 3321, 2940, 2125 cm-. A(3) Éter 8-(4-metoxifenil^-7-octin-l-t-butildifenílsílílico A um balão seco à chama adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 4-iodoanisol (5,34 g, 22 mmol) em trietilamina (50 ml), seguida pela adição de éter 7-octin-l-t-butildifenilsilIlico 72729 SBC CASE 14502

-28-(9,84 g, 27 mmol), (Ph3P)2PclCl2 (350 mg, 0,44 mmol) e Cul (200 mg, 0,88 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e H20 e a camada orgânica foi recolhida e lavada com salmoura e seca (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, acetato de etilo a 1% em hexanos), obtendo-se um óleo: 1H RMN (250MHz, CDC13) δ 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,35 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,7 (t, 2H, 0CH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 1,05 (s, 9H, t-butilo). A(4) Éter 8-(4-metoxifenil)octan-l-t-butildifenílsílílíco A éter 8-(4-metoxifenil)-7-octin-l-t-butíldífenilsilílico (2,2 g, 4,6 mmol) em etanol (10 ml) e acetato de etilo (10 ml) adicionou-se Pd/C a 5% (100 mg). A mistura foi sujeita a 517 kPa (75 psi) de H2 durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite e o solvente foi evaporado, obtendo-se um óleo: 1H RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,05 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,6 (t, 2H, 0CH2), 2,5 (t, 2H, benzílico), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6), 1,0 (s, 9H, t-butilo). A(5^ 8-(4-Metoxifenil^octan-l-ol

Arrefeceu-se, a 0°C, éter 8-(4-metoxifenil)octan-l~t-butil-difenilsilílico (2,2 g, 4,6 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e tratou-se com fluoreto de tetrabutilamónio (14 ml, 14 mmol, 1M em tetra-hidrofurano). 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e foi lavada com H20 e salmoura e seca (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna 'flash" (sílica, acetato de etilo a 0-20% em hexanos), obtendo-se um sólido branco: p.f. 47-49eC; XH RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,15 (d, 2H, arilo), 6,86 (d, 2H, arilo), 3,85 (s, 3H, 0CH3), 3,68 (t, 2H, OCH2), 2,62 (t, 2H, benzílico), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6.

Dissolveu-se sob uma atmosfera de árgon 6-(4-metoxifenil)oc-tan-l-ol (5,9 g, 25 mmol) em CH2C12 seco (100 ml) e arrefeceu-se a 0eC. A esta mistura adicionou-se piridina (2,5 ml, 30 mmol) e cloreto de 4-toluenossulfonilo (5,4 g, 28 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 20 minutos e à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução reaccional foi lavada com H20 e salmoura e seca (Na2S0^). 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 0-10% em hexanos), obtendo-se um sólido branco: RMN (250MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 2H, arilo), 7,35 (d, 2H, arilo), 7,09 (d, 2H, arilo), 6,82 (d, 2H, arilo), 4,04 (s, 2H, 0CH2), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 2,55 (t, 2H, benzílico), 2,46 (s, 3H, CH3), 1,75-1,15 (m, 12H, (CH2)6).

Exemplo B 6-(4-Metoxifenil)hexan-1-(4-toluenossulfonato) B(1) Éter 5-hexin-l-t-butildifenilsilílico

Dissolveu-se 5-hexin-l-ol (3 g, 30 mmol, Aldrich) em dime-tilformamida (10 ml) e tratou-se com t-butilclorodifenil-silano (10,2 ml, 33 mmol) e imidazol (3,65 g, 45 mmol) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0*C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água e extractou-se o produto em acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com H20 e salmoura e seco (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna “flash” (sílica, hexanos), obtendo-se um óleo amarelo: ^-H RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 3,65 (t, 2H, 0CH2), 2,2 (m, 2H, CH2), 1,9 (t, 1H, acetilénico), 1,7 (m, 4H, CH2-CH2), 1,05 (s, 9H, t-butllo). B(2) Éter 6-(4-metoxifenil)-5-hexin-l-t-butildifenilsilílico A um balão seco à chama adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 4-iodoanisol (5,34 g, 22 mmol) em trietilamína (50 ml), seguido por adição de éter 5-hexin-l-t-butildifenilsililíco (8,83 g, 27 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (350 mg, 0,44 mmol) e Cul (200 mg, 0,88 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional

72729 SBC CASE 14502 -30- foi filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi submetido partição entre acetato de etilo e H20 e a camada orgânica foi recolhida e lavada com salmoura e seca (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 1% em hexanos), obtendo-se um óleo: 1H RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,35 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,7 (t, 2H, 0CH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7 (m, 4H, CH2~CH2), 1,05 (s, 9H, t-butilo). B(3) Éter 6-(4-metoxifenil)hexan-l-t~butildifenilsilílico A éter 6-(4-metoxifenil)-5-hexin-l-t-butildifenilsilílico (2,0 g, 4,6 mmol) em etanol (10 ml) e acetato de etilo (10 ml) adicionou-se Pd/C a 5% (100 mg). A mistura foi submetida a 517 kPa (75 psi) de H2, durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celíte e o solvente foi evaporado, obtendo-se um óleo: lH RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,7 (d, 4H, arilo), 7,4 (m, 6H, arilo), 7,05 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,6 (t, 2H, 0CH2), 2,5 (t, 2H, benzílico), 1,55 (m, 4H, CH2-CH2), 1,3 (m, 4H, CH2~CH2), 1,0 (s, 9H, t-butilo). B(4) 6-(4-Metoxifenil^hexan-l-ol

Arrefeceu-se a 0*C éter 6-(4-metoxifenil)hexan-l-t-butil-difenilsilílico (2,0 g, 4,6 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e tratou-se com fluoreto de tetrabutilamónio (14 ml, 14 mmol, 1M em tetra-hidrofurano). 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e foi lavada com H20 e salmoura e seca (Na2S04). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash” (sílica, acetato de etilo a 0-20% em hexanos), obtendo-se um sólido branco: *Η RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,05 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,65 (t, 2H, 0CH2), 2,55 (t, 2H, benzílico), 1,6 (m, 4H, CH2-CH2), 1,4 (m, 4H, CH2-CH2). B(5) 6-(4-Metoxifenil)hexan-l-(4-toluenossulfonato)

Dissolveu-se 6-(4-metoxifenil)hexan-l-ol (5,36 g, 25 mmol) em CH2Cl2 seco (100 ml) sob uma atmosfera de árgon e arrefeceu-se 72729 SBC CASE 14502 -31-

a 0*C. A esta mistura adicionou-se piridina (2,5 ml, 30 mmol) e cloreto de 4-tolueno-sulfonilo (5,4 g, 28 mmol). A mistura reac-cional foi agitada a 0*C durante 20 minutos e à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução reaccional foi lavada com H2O e salmoura e seca (Na2504). 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 0-10% em hexanos), obtendo-se um sólido branco: ^-H RMN (250MHz, CDCI3) δ 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 2,4 (s, 3H, CH3), 2,5 (t, 2H, benzílico), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (t, 2H, 0CH2), 6,80 (d, 2H, arilo), 7,0 (d, 2H, arilo), 7,3 (d, 2H, arilo), 7,8 (d, 2H, arilo).

Exemplo C E-6-(4-Metoxifenil)-l-(4-toluenossulfonato)-5-hexeno C(l) Acido E—6(4-metoxifenill-5-hexenóico A uma solução recém-preparada de hexametil-disilazida de lítio (64 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml), sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma suspensão de brometo de (4-carboxibu-til)trifenilfosfónio (17,6 g, 30 mmol) em tetra-hidrofurano (45 ml) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos, tempo durante o qual se vai revelando a cor vermelho-alaranjada do ileto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-anisaldeído (4,5 g, 30 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) e continuou-se a agitação durante mais 20 minutos. A reacção foi interrompida com H20 (50 ml) e diluída com éter (30 ml). A camada aquosa foi acidificada a pH 1,0 com HCl 3N e o pro duto foi extractado em acetato de etilo (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e o produto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, metanol a 1% em CH2C12) obtendo-se a E-olefina sob a forma de um sólido: AH RMN (200MHz, CDCI3) δ 7,3 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 6,3 (d, 1H, olefina), 6,0 (m, 1H, olefina), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 2,3 (m, 4H, alilico CH2 e CH2C02), 1,8 (q, 2H, CH2). C(2) E-6-(4-Metoxifenil-5-hexen-l-ol

Adicionou-se lentamente ácido E-6-(4-metoxifenil)-5-hexenói-co (1,1 g, 5,0 mmol) em éter seco (10 ml) a uma suspensão de LiAlH^ (240 mg, 6,0 mmol) em éter (10 ml), sob uma atmosfera de

72729 SBC CASE 14502 -32- árgon. A mistura reaccional foi refluxada durante 45 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reacçao foi interrompida com H20 (10 ml) seguida por H2S04 6N (7 ml). Adicionou-se acetato de etilo (20 ml) e a camada orgânica foi separada e seca (MgS04); a evaporação deu um sólido cristalino branco: p.f. 65-66*C; lH RMN (200MHz, CDC13) δ 7,2 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 6,3 (d, 1H, olefina), 6,1 (m, 1H, olefina), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,6 (t, 2H, 0CH2), 2,2 (q, 2H, alílico), 1,5 (m, 4H, CH2-CH2); Anal. Cale. para C, 75,65; H, 8,80, encontrado; C, 75,45; H, 8,95; EM (Cl): 207 (M+H). C(5) E-6-(4-metoxifenil)-l-(4-toluenossulfonato)-5-hexeno

Dissolveu-se E-6-(4-metoxifenil)-5-hexen-l-ol (1,6 g, 7,0 mmol) em CH2C12 seco (50 ml) sob uma atmosfera de árgon e tratou--se com cloreto de 4-toluenossulfonilo (7,0 g, 36 mmol) e piridi-na (3 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Adicionou-se água (40 ml) à mistura e separou-se a camada orgânica e secou-se (MgS04). 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna ,,flash,‘ (sílica, acetato de etilo a 10% em hexano), obtendo-se um óleo: *Η RMN (200MHz, CDCI3) δ 7,8 (d, 2H, arilo), 7,3 (d, 2H, arilo), 7,2 (d, 2H, arilo), 6,8 (d, 2H, arilo), 6,2 (d, 1H, olefina), 6,0 (m, 1H, olefina), 4,1 (t, 2H, 0CH2), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 2,4 (s, 3H, CH3), 2,1 (q, 2H, alílico), 1,6 (m, 4H, CH2-CH2); EM (Cl): 361 (M+H).

Exemplo 1 N-(3-Carboxifenil)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-deciloxi-2-picolinami-da. sal de dissódio l(a) 3-Deciloxi-2-(hidrometil)piridina

Dissolveu-se hidrocloreto de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)piri-dina (500 mg, 3,09 mmol, Aldrich, 85%) em dimetilformamida seca (10 ml) e tratou-se sequencialmente com K2C03 anidro (1,30 g, 9,27 mmol) e 1-iododecano (0,80 ml, 3,71 mmol). A mistura reaccional foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de árgon a 90eC durante 1,5 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com H20 (5x20 ml) e salmoura e seca (MgS04). 0 composto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica,

72729 SBC CASE 14502 -33- acetato de etilo a 20% em éter de petróleo) obtendo-se o produto em título: 1H RMN (250MHz, CDC13) δ 8,17 (m, 1H, 6-piridilo), 7,2 (m, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 4,78 (s, 2H, CH2), 4,48 (singuleto largo, 1H, OH), 4,05 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 1,9-0,90 (m, 19H, alifático). l(b) 3-Deciloxi-2-piridina-carboxaldeído

Tratou-se 3-deciloxi-2-(hidroximetil)piridina de l(a), (560 mg, 2,11 mmol), em CH2C12 seco (7 ml) com Mn02 (1,80 g, 20,7 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e o solvente foi removido in vacuo obtendo-se o aldeído sob a forma de um óleo amarelo pálido. 0 aldeído foi usado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. l(c) 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-deciloxÍPÍridina Díssolveu-se 3-deciloxi-2-píridina-carboxaldeído do passo precedente (429 mg, 1,63 mmol) em tolueno seco (3,5 ml) sob uma atmosfera de árgon e tratou-se com (trifenilfosforanilideno)ace-tato de meti lo (820 mg, 2,45 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 45*C, ponto em que a mistura reaccional se torna homogénea, durante 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com H20 (2x20 ml) e salmoura e seca (ligSO^). 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo: CH2Cl2:éter de petróleo 10:5:85) obtendo-se o produto sob a forma de um sólido amarelo pálido: RMN (200MHz, CDCI3) δ 8,25 (m, 1H, 6-piridilo), 8,1 (d, J = 16,2Hz, 1H, olefina), 7,25 (m, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 7,05 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 4,05 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,85 (s, 3H, C02CH3), 1,95-0,90 (m, 19H, alifático).

Kd) N-óxido de 2-fE-2-Carboximetiletenil)-5-deciloxipiridina

Dissolveu-se 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-deciloxipiridina (390 mg, 1,22 mmol) em CH2C12 seco (6 ml) sob uma atmosfera de árgon, arrefeceu-se a 0eC e tratou-se com ácido 3-cloroperoxiben-zóico a 85% (278 mg, 1,34 mmol). A seguir à adição, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à tempe- Γ Γ

72729 SBC CASE 14502 -34-ratura ambiente durante 24 horas. A solução reaccional foi diluída com CH2C12 (50 ml) e vertida em NaHC03 aquoso saturado (50 ml). A fase aquosa foi extractada com CH2C12 (3x50 ml) e os extractos de CH2C12 combinados foram lavados com salmoura e secos (MgS04). A cromatografia em coluna "flash" (sílica, CH2C12 a 10% em acetato de etilo) originou o N-óxido sob a forma de um sólido amarelo pálido: 1H RMN (250MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 7,97 (d, J=6,5Hz, 1H, 6-piridilo), 7,58 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 7,11 (dd, J=8,6, 6,5 Hz, 1H, 5-piridilo), 6,82 (d, J=8,6Hz, 1H, 4-piridilo), 4,08 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,93-0,88 (m, 19H, alifático). l(e) 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-deciloxi-2-piridona

Dissolveu-se N-óxido de 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-deciloxipiridina (180 mg, 0,537 mmol) em dimetilformamida seca (2,2 ml) sob uma atmosfera de árgon e arrefeceu-se a 0eC. Adicionou-se lentamente anidrido trifluoroacético (0,76 ml, 5,38 mmol) e em seguida removeu-se o banho de arrefecimento. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução reaccional foi diluída com acetato de etilo (75 ml) e vei— tida lentamente em NaHC03 aquoso saturado (30 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHC03 (20 ml) e salmoura e seca (MgS04). 0 produto foi obtido sob a forma de um sólido amarelo e foi usado sem mais purificação: *H RMN (250MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J=16,3Hz, 1H, olefina), 7,40 (d, J=9,8Hz, 1H, 3-piridilo), 7,01 (d, J=16,3Hz, 1H, olefina), 6,73 (d, J=9,8Hz, 1H, 4-piridilo), 3,95 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,82-0,88 (m, 19H, alifático); EM (Cl): 336 (M+H). l(f) 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-deciloxi-2-trifluorometilsulfo-nato A uma solução arrefecida (0°C) de 6-(E-2-Carboximetilete-nil)-5-deciloxi-2-piridona (200 mg, 0,596 mmol) em CH2C12 seco (3,0 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se piridina seca (0,48 ml, 5,96 mmol) e anidrido trifluorometanossulfónico (0,30 ml, 1,78 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com H20 (20 ml), HC1 a 2% (10 ml), NaHC03 saturado (20 ml) e 72729 SBC CASE 14502 «T;

/*>* -35- salmoura e soca (MgS04). A purificação por cromatografia em coluna “flash" (sílica, acetato de etilo a 5% em éter de petróleo) originou o sulfonato sob a forma de um óleo incolor: RMN (250MHz, CDC13) δ 7,97 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,36 (d, J=8,8Hz, 1H, 3-piridilo), 7,11 (d, J=8,8Hz, 1H, 4-piridilo), 6,96 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 4,05 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,83 (s, 3H, CO2CH3), 1,92-0,88 (m, 19H, alifático). l(q) N-f3-Carboximetilfenil)-6-(Ε-2-carboximetiletenil)-5-decilo-xi-2-PÍcolinamida

Dissolveu-se 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-deciloxi-2-tri-fluorometilsulfonato (160 mg, 0,342 mmol) em dimetilformamida seca (1,25 ml) e tratou-se sequencialmente com 3-aminobenzoato de metilo (775 mg, 5,13 mmol, Lancaster), Pd (0Ac)2 (4,5 mg, 0,020 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (22 mg, 0,040 mmol). Fez-se borbulhar suavemente monóxido de carbono através da solução durante 5 minutos. A mistura reaccional foi então aquecida a 90eC sob uma atmosfera de C0 (pressão em balão) durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (75 ml) e lavada com HC1 a 2% (5x10 ml), H20 (15 ml), NaHC03 saturado (15 ml) e salmoura e seca (MgS04). A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo:CH2Cl2:éter de petróleo 10:20:70) originou a amida sob a forma de um sólido incolor: RMN (250MHz, CDC13) δ 9,85 (s, 1H, NH), 8,29 (s, 1H, 2-fenil), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H, 3-piridilo), 8,14 (d, J=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 8,10 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,84 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,48 (dd, J=7,9Hz, 1H, 5-fenilo), 7,38 (d, J=8,7Hz, 1H, 4-piridilo), 7,08 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 4,12 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,95 (s, 3H, C02CH3), 3,88 (s, 3H, C02CH3), 1,96-0,88 (m, 19H, alifãtico); Anal. Cale. para C28H36°6N2: C, 67,72; H, 7,31; N, 5,64; encontrado: C, 67,50; H, 7,27; N, 5,57; EM (Cl): 497,5 (M+H). l(h) N-(3-Carboxifenil)-6-f E-2-carboxíetenil)-5-deciloxi-2-DÍco-linamida. sal de dissódio

Dissolveu-se N-(3-carboximetilfenil)-6-(E-2-carboximetilete-

72729 SBC CASE 14502 il)-5-deciloxi-2-picolinamida (60 mg, 0,121 mmol) em tetra-hi-drofurano (1,25 ml) e MeOH (0,50 ml) e tratou-se com LiOH 1M. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi tornada moderadamente ácida pela adição de HC1 a 2% (0,75 ml), foi então diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com H20 (3x10 ml) e salmoura e seca (MgS04); o solvente foi removido in vacuo. 0 diácido foi dissolvido em Na2C03 aquoso saturado (3-5 ml) e purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, MeOH a 10-65% em H20) e isolado por liofilização e obteve-se um sólido branco amorfo: RMN (250MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H, 2-fenilo), 8,13 (d, J=8,7Hz, 1H, 3-piridilo), 7,90-7,70 (m, 2H, 4-fenilo, 6-fenilo), 7,73 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,65 (d, J=8,7Hz, 1H, 4-piridilo), 7,48 (dd, J=7,9Hz, 1H, 5-feni-lo), 7,17 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 4,26 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 1,98-0,82 (m, 19H, alifático); FAB-EM: (+ve), 513,1 (M+H); (-ve), 489,0 (M-Na).

Exemplo 2 N-(3-Carboxifeníl)-6-(2-carboxietil)-5-decíloxi-2-pícolinamida 2(a) N-(3-carboximetilfenil)-6-(2-carboximetiletil)-5-deciloxi-2--picolinamida

Dissolveu-se N-(3-carboximetilfenil)-6-(Ε-2-carboximetilete-nil)-5-deciloxi-2-picolinamida (70 mg, 0,141 mmol) em acetato de etilo (1 ml), tratou-se com Pd/C a 5% (10 mg) e agitou-se sob uma atmosfera de H2 (pressão em balão) durante 4 horas. A reacção não pôde ser seguida por TLC e o produto não era solúvel em acetato de etilo. 0 produto precipitado foi dissolvido pela adição de CH2C12 (5 ml) e a solução foi filtrada através de uma almofada de Celite. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica, acetato de etilo a 5% em CH2C12) originando a picolínamida do título sob a forma de um sólido branco: *H RMN (250MHz, CDCI3) δ 10,02 (s, 1H, NH), 8,48 (s, 1H, 2-fenilo), 8,18 (d, J=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 8,11 (d, J=8,5Hz, 1H, 3-piridilo), 7,81 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,46 (dd, J=7,9Hz, 1H, 5-feni-lo), 7,20 (d, J=8,5Hz, 1H, 4-piridilo), 4,05 (t, J=6,4Hz, 2H, 0CH2), 3,94 (s, 3H, C02CH3), 3,68 (s, 3H, C02CH3), 3,24 (t, J=6,9HZ, 2H, CH2), 2,88 (t, J=6,9Hz, 2H, CH2), 1,88-0,86 (m, 19H, alifático); Anal. Cale. para C28H38°6N2: c> 67,45; H, 7,68; N,

72729 SBC CASE 14502 -37- 5,62, encontrado: C, 67,26; H, 7,76; N, 5,54; EM (Cl): 499 (M+H). 2(b) N-(3-Carboxifenil^-6-(2-carboxietil)-5-deciloxi-2-picolina-mida. sal de dipotássio

Suspendeu-se N-(3-carboximetilfenil)-6-(2-carboximetiletil)--5-deciloxi-2-picolinamida (54 mg, 0,108 mmol) em tetra-hidrofu-rano (1,1 ml) e metanol (0,70 ml) e tratou-se com LiOH 1M (0,45 ml, 0,45 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e vertida em HC1 a 2% (15 ml). A camada de acetato de etilo foi lavada com H20 (3x20 ml) e salmoura e seca (MgS04). 0 solvente foi removido in vacuo e o diácido sólido foi dissolvido numa solução aquosa de KHCO^ (3-5 ml). A purificação por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, metanol a 10-65% em H20) e o isolamento por liofilização deram o sal sob a forma de um sólido branco amorfo: *H RMN (250MHz, CD30D) δ 8,49 (s, 1H, 2-fenilo), 8,00 (d, J=8,5Hz, 1H, 3-píridilo), 7,88 (d, J= =7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 7,72 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,36 (m, 2H, 4-piridilo, 5-fenilo), 4,11 (t, J=6,4Hz, 2H, OCH2), 3,19 (t, J=6,9Hz, 2H, CH2), 2,66 (t, J=6,9Hz, 2H, CH2), 1,92-0,87 (m, 19H, alifãtico); FAB-EM (+ve), 547,4 (M+H); (-ve), 507,3 (M-K).

Exemplo 3 N-(3-Carboxifenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-tetradeciloxi-2-pico- linamida. sal de dilítio 3(a) 3-Hidroxi-2-piridina carboxaldeído

Dissolveu-se hidrocloreto de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)piri-dina (1,32 g, 6,9 mmol, Aldrich, 85%) em CH2C12 seco (35 ml) e tratou-se com trietilamina (1,1 ml, 7,89 mmol) e Mn02 (6,0 g, 69 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada in vacuo. 0 aldeído bruto foi usado directamente no passo seguinte sem mais purificação. 3(b) 3-Tetradeciloxi-2-piridína-carboxialdeído

Dissolveu-se 3-hidroxi-2-piridina-carboxialdeído obtido acima (aprox. 6,9 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml) e tratou-se

72729 SBC CASE 14502 sequencialmente com Κ2003 anidro (2,86 g, 20,7 mmol) e 1-iodote-tradecano (2,00 ml, 7,59 mmol). A mistura reaccional foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de árgon a 90°C durante 4,5 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com H20 (5x20 ml) e salmoura e seca (MgSO^). A purificação por cromato-grafia em coluna "flash” (sílica, acetato de etilo a 30% em éter de petróleo) originou o carboxialdeído sob a forma de um óleo amarelo pálido: XH RMN (250MHz, CDC13) δ 10,43 (s, 1H, CH0), 8,38 (dd, J=4,1, 1,5Hz, 1H, 6-piridilo), 7,42 (m, 2H, 4-piridilo, 5--piridilo), 4,10 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 1,91-0,88 (m, 27H, alifático). 3(c) 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-tetradeciloxÍPÍridina

Preparada de acordo com o procedimento descrito para 2-(E-2--carboximetiletenil)-3-deciloxipiridina: *H RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,22 (dd, J=4,0, 1,8Hz, 6-piridilo), 8,10 (d, J=15,8Hz, 1H, ole-fina), 7,21 (m, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 7,02 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 4,02 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,81 (s, 3H, C02CH3), 1,88-0,88 (m, 27H, alifático). 3(d) N-óxido de 2-(E-2-carboxímetíletenil)-3-tetradeciloxipiridi-na

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito para N-óxido de 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-deciloxipi-ridina: 1H RMN (250MHz, CDC13) δ 8,18 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 7,95 (d, J=6,5Hz, 1H, 6-piridilo), 7,58 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 7,10 (dd, J=8,5, 6,5 Hz, 1H, 5-piridilo), 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H, 4-piridilo), 4,08 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,88-0,88 (m, 27H, alifático). 3Ce) 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-tetradeciloxi-2-piridona

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 6-(E-2-carboximetíletenil)-5-deciloxi-2-piridona: 1H RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J=16,3Hz, 1H, olefina), 7,40 (d, J=9,8Hz, 1H, 3-piridilo), 7,01 (d, J=16,3Hz, 1H, olefina), 6,73 (d, J=9,8Hz, 1H, 4-piridilo), 3,95 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,82-0,88 (m, 27H, alifático).

72729 SBC CASE 14502 -39- 5(f ) 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-tetradeciloxi-2-trifluorometil-sulfonato

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento anterior para preparar 6-(E-2-carboximetiletenil)-5-deciloxi-2-tri-fluorometilsulfonato: RMN (250MHz, CDC13) δ 7,96 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,35 (d, J=8,8Hz, 1H, 3-piridilo), 7,10 (d, J=8,8Hz, 1H, 4-piridilo), 6,96 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 4,04 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,85-0,88 (m, 27H, alifático). 3(g) N-(3-Carboximetilfenil)-6-(E-2-carboximetiletenil)-5-tetra-deciloxi-2-picolinamida 0 método do Exemplo l(g) foi usado para preparar N-(3-carboximetilfenil)-6-(E-2-carboximetiletenil)-5-deciloxi-2-pico-linamida: ΧΗ RMN (250MHz, CDC13) δ 9,86 (s, 1H, NH), 8,29 (s, 1H, 2-fenilo), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H, 3-piridilo), 8,13 (d, J=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 8,09 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,84 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,48 (dd, J = 7,9Hz, 1H, 5-fenilo), 7,38 (d, J=8,7Hz, 1H, 4-piridilo), 7,08 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 4,12 (t, J = ó, 6Hz, 2H, 0CH2), 3,95 (s, 3H, C02CH3), 3,88 (s, 3H, C02CH3), 1,94-0,88 (m, 27H, alifático); EM (Cl): 553,4 (M+H). 3(h) N-(3-Carboxífení1)-6-(Ε-2-carboxietení1)-5-tetradeciloxí-2--picolinamida. sal de dilítio

Dissolveu-se N-(3-carboximetilfenil)-6-(Ε-2-carboximetilete-nil)-5-tetradeciloxi-2-picolinamida (173 mg, 0,313 mmol) em tetra- hidrofurano (4,0 ml) e metanol (1,0 ml) e tratou-se com LiOH 1M (1,0 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. O gel resultante foi dissolvido em H20 (3 ml) e o tetra-hidrofurano e o metanol foram removidos in vacuo. 0 produto foi purificado por MPLC de Fase Inversa (RP-18 sílica, metanol a 10-65% em H20) e isolado por liofilização originando o sal sob a forma de um sólido incolor amorfo: RMN (250MHz, CD30D) δ 8,32 (s, 1H, 2-fenilo), 8,12 (d, J=8,7Hz, 1H, 3-piridilo), 7,85 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 7,83 (d, J=7,9Hz, 1H, 4--fenilo), 7,76 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,52 (d, J=8,7Hz, 1H, 4-piridilo), 7,38 (d, J=7,9Hz, 1H, 5-fenilo), 7,26 (d, J=15,7Hz, 1H, olefina), 4,16 (t, J=6,6Hz, 2H, 0CH2), 1,94-0,89 (m, 27H,

72729 SBC CASE 14502 -40- alifático); FAB-EM: (+ve), 537 (M+H); (-ve), 529 (M-Li).

Exemplo 4 N-(3-Carboxifeni1)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-dodeciloxi-2-picolinamida. (sal de dilítio)

Preparou-se N-(3-Carboxifeni1)-6-(E-carboxietenil)-5-dodeci-loxi-2-picolinamida, sal de dilítio, de acordo com o procedimento descrito para N-(3-carboxifeni1)-6-(E-carboxieteni1)-5-tetradeci-loxi-2-picolinamida, sal de dilítio, mas substituindo 1-iodote-tradecano (Ver Exemplo 3) por 1-iodododecano. 4(a) 3-Dodeciloxi-2-PÍridina-carboxialdeído: ^-H RMN (250MHz, CDC13) δ 10,43 (s, 1H, CHO), 8,38 (dd, 1H, 6-piridilo), 7,42 (m, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 4,1 (t, 2H, 0CH2), 1,91-0,88 (m, 23H, alifático).

4(b) 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-dodeciloxipiridina; RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,22 (dd, 1H, 6-piridilo), 8,1 (d, 1H, J=15,8Hz, olefina), 7,21 (m, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 7,02 (d, 1H, J=15,8Hz, olefina), 4,02 (t, 2H, QCH2), 3,81 (s, 3H, C02CH3), 1,88-0,88 (m, 23H, alifático). 4(c) N-óxido de 2-fE-2-carboximetiletenil)-3-dedeciloxípiridína: 1H RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, 1H, J=16,2Hz, olefina), 7,9 (d, 1H, 6-piridilo), 7,58 (d, 1H, J=16,2Hz, olefina), 7,1 (dd, 1H, 5--piridilo), 6,8 (d, 1H, 4-piridilo), 4,08 (t, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,88-0,88 (m, 23H, alifático). 4(e) 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-dodeciloxi-2-piridona: *H RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,0 (s, 1H, OH), 7,75 (d, 1H, J=16Hz, olefina), 7,4 (d, 1H, 3-piridilo), 7,0 (d, 1H, J=16Hz, olefina), 6,7 (d, 1H, 4-piridilo), 4,0 (t, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, CO^Hj), 1,85-0,88 (m, 23H, alifático). 4ff) 6-fΕ-2-Carboxímetiletenil^-5-dodeciloxi-2-trifluorometilsul-fonato: RMN (250MHz, CDC13) δ 7,95 (d, 1H, J=15,9Hz, olefina), 7,37 (d, 1H, 3-piridilo), 7,1 (d, 1H, 4-piridilo), 6,95 (d, 1H, J=15,9Hz, olefina), 4,1 (t, 2H, 0CH2), 3,8 (s, 3H, C02CH3), 1,89-

72729 SBC CASE 14502 -41- 0,88 (m, 23H, alifático). 4fg) N-f3-Carboximetilfenil)-6-(E-2-carboximetiletenil)-5-dodeci-loxi-2-PÍcolinamida: RMN (250MHz, CDCI3) δ 9,86 (s, 1H, NH), 8,29 (s, 1H, arilo), 8,27 (d, 1H, 3-piridilo), 8,13 (d, 1H, ari-lo), 8,09 (d, 1H, J=15,8Hz, olefina), 7,84 (d, 1H, arilo), 7,5 (t, 1H, arilo), 7,38 (d, 1H, 4-piridilo), 7,08 (d, 1H, J=15,8Hz, olefina), 4,15 (t, 2H, 0CH2), 3,98 (s, 3H, C02CH3), 3,88 (s, 3H, C02CH3), 1,94-0,88 (m, 23H, alifático); Anal. Cale. para C30H40N2°6: c» 68,68; H, 7,69; N, 5,34, encontrada: C, 68,43; H, 7,54; N, 5,21; EM (Cl): 525 (M+H). 4 ( h ) N-(3-Ca rboxifeni1)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-dodeciloxi-2-pi-colínamida. sal de dilítio: 1H RMN (250MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H, arilo), 8,12 (d, 1H, 3-piridilo), 7,85 (d, 1H, J=15,7Hz, olefina), 7,83 (d, 1H, arilo), 7,77 (d, 1H, arilo), 7,55 (d, 1H, 4-piridilo), 7,38 (t, 1H, arilo), 7,26 (d, 1H, J=15,7Hz, olefina), 4,16 (t, 2H, 0CH2), 1,90-0,88 (m, 23H, alifático); FAB-EM: (+ve), 509 (M+H); (-ve), 501 (M-Li).

Exemplo 5 N-(3-Carboxifenil)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-octiloxi-2-picolinami-da. sal de dilítio

Preparou-se N-(3-carboxifenil)-6-(E-carboxietenil)-5-octil-oxi-2-picolinamida, sal de dilítio de acordo com o procedimento descrito para N-(3-carboxifenil)-6-(E-carboxietenil)-5-tetradeci-loxi-2-picolinamida, sal de dilítio (Exemplo 3), mas substituindo 1-iodotetradecano por 1-íodooctano. 5(a) 3-Qctiloxi-2-piridinacarboxialdeído. ^H RMN (250MHz, CDCI3) δ 10,43 (s, 1H, CH0), 8,38 (dd, 1H, 6-piridilo), 7,42 (m, 2H, 4--piridilo, 5-piridilo), 4,1 (t, 2H, 0CH2), 1,91-0,88 (m, 15H, alifático).

5(b) 2-(E-2-Carboximetiletenil)-3-octiloxipiridina. RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,22 (dd, 1H, 6-piridilo), 8,1 (d, 1H, J=15,8Hz, olefina), 7,21 (m, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 7,02 (d, 1H, J=15,8HZ, olefina), 4,02 (t, 2H, 0CH2), 3,81 (s, 3H, £ «/?*

72729 SBC CASE 14502 -42- CO2CH3), 1,88-0,88 (m, 15H, alifático). 5(c) N-óxido de 2-(E-2-carboximetiletenil)-3-octiloxÍPÍridina. ^-H RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, 1H, J=16,2Hz, olefina), 7,9 (d, 1H, 6-piridilo), 7,58 (d, 1H, J=16,2Hz, olefina), 7,1 (dd, 1H, 5--piridilo), 6,8 (d, 1H, 4-piridilo), 4,08 (t, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,88-0,88 (m, 15H, alifático).

5(d) 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-octiloxi-2-piridona. RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,0 (s, 1H, OH), 7,75 (d, 1H, J=16Hz, olefina), 7,4 (d, 1H, 3-piridilo), 7,0 (d, 1H, J=16Hz, olefina), 6,7 (d, 1H, 4-piridilo), 4,0 (t, 2H, 0CH2), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 1,85--0,88 (m, 15H, alifático). 5(e) 6-(E-2-Carboximetiletenil)-5-octiloxi-2-trifluorometilsulfo-nato. ^ RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,95 (d, 1H, J=15,9Hz, olefina), 7,37 (d, 1H, 3-piridilo), 7,1 (d, 1H, 4-piridilo), 6,95 (d, 1H, J=15,9Hz, olefina), 4,1 (t, 2H, QCH2), 3,8 (s, 3H, C02CH3), 1,89--0,88 (m, 15H, alifático). 5Cf) N-(3-Carboximetilfenil)-6-(E-2-carboximetiletenil)-5-octi- loxi-2-picolinamida. 1H RMN (250MHz, CDCI3) δ 9,86 (s, 1H, NH), 8,29 (s, 1H, arilo), 8,27 (d, 1H, 3-piridilo), 8,13 (d, 1H, ari-lo), 8,09 (d, 1H, J=15,8Hz, olefina), 7,84 (d, 1H, arilo), 7,5 (t, 1H, arilo), 7,38 (d, 1H, 4-piridilo), 7,08 (d, 1H, J=15,8Hz, Olefina), 4,15 (t, 2H, 0CH2), 3,98 (s, 3H, C02CH3), 3,88 (s, 3H, CO2CH3), 1,94-0,88 (m, 15H, alifático). 5(q) N-(3-Carboxifenil)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-octiloxi-2-pico-linamída. sal de dilítio. iH RMN (250MHz, CD3QD) δ 8,37 (s, 1H, arilo), 8,12 (d, 1H, 3-piridilo), 7,85 (d, 1H, J=15,7Hz, olefina), 7,83 (d, 1H, arilo), 7,77 (d, 1H, arilo), 7,55 (d, 1H, 4-piridilo), 7,38 (t, 1H, arilo), 7,26 (d, 1H, J=15,7Hz, olefina), 4,16 (t, 2H, 0CH2), 1,90-0,88 (m, 15H, alifático); FAB-EM: (+ve), 601,3 (M+H); (~ve), 598,9 (M-H).

72729 SBC CASE 14502 -43-

Exemplo 6 N-(5-Ca rboxifenil)-6-(Ε-2-ca rboxietenil)-5-Γ8-(4-metoxifenil)-octiloxil-2-picolinamida. sal de dilítio Preparou-se N-(3-carboxifenil)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-[8-(4-metoxifenil)-octiloxi]-2-picolinamida, sal de dilítio de acordo com o procedimento descrito para N-(3-carboxifenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5--tetradeciloxi-2-picolinamida, sal de dilítio (Exemplo 4), substituindo 1-iodotetradecano (Ver Exemplo 3) por 8-(4-metoxifenil)-octan-l-(4-toluenossulfonato).

Seguindo os procedimentos do Exemplo 3(d) e seg., prepararam-se os compostos que se seguem. 6(a) 2-(Ε-2-Carboximetiletenil1-3-Γ8-(4-metoxifenil^octiloxilpi- ridina 0 tosilato do Exemplo A foi usado para preparar este composto. lH RMN (250MHz, CDC13) δ 8,28 (dd, J=4,0, 1,8Hz, 1H, 6-piri dilo), 8,17 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,28 (m, 2H, 4-piridilo, 5-piridilo), 7,12 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 7,02 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 6,89 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 4,08 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,87 (s, 3H, C02CH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 2,61 (t, J=7,5Hz, 2H, benzílico), 1,94-1,38 (m, 12H, alifático). 6(b) N-óxido de 2-íΕ-2-carboximetiletenil)-3-Γ8-(4-metoxifenil)-octiloxilpiridina *H RMN (250MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 7,80 (d, J=6,5Hz, 1H, 6-piridilo), 7,39 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 7,00 (m, 2H, 5-piridilo, 4-piridilo), 6,85 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 6,65 (d, J=8,6HZ, 2H, arilo), 3,91 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,68 (s, 3H, C02CH3) , 3,62 (s, 3H, OCH3), 2,37 (t, J=7,5Hz, 2H, benzílico), 1,82-1,10 (m, 12H, alifático). 6(c) 6-í E-2-Carboximetiletenil)-5-Γ8-(4-metoxifenil)octiloxi1-2- -piridona *H RMN (250MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 7,40 (d, J=9,8Hz, 1H, 3-piridilo), 7,10 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo),

72729 SBC CASE 14502 -44- 7,00 (d, J=16,2Hz, 1H, olefina), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 6,70 (d, J=9,8Hz, 1H, 4-piridílo), 3,95 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,85 (s, 3H, C02CH3), 3,82 (s, 3H, 0CH3), 2,57 (t, J=7,5Hz, 2H, benzílico), 1,85-1,22 (m, 12H, alifático). 6(d) N-(5-Carboximetilfenil)-6-(Ε-2-carboximetiletenil)-5-Γ8-(4--metoxifenil)octíloxi1-2-picolinamida

Ponto de fusão - 70-73°C; 1H RMN (250MHz, CDC13) δ 9,87 (s, 1H, NH), 8,31 (s, 1H, 2-fenilo), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H, 3- -piridilo), 8,15 (d, J=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 8,08 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,48 (dd, J=7,9Hz, 1H, 5-fenilo), 7,36 (d, J=8,7Hz, 1H, 4-piridilo), 7,10 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 7,08 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 6,85 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 4,12 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,95 (s, 3H, CO2CH3), 3,88 (s, 3H, C02CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3) , 2,56 (t, J=7,5Hz, 2H, benzílico), 1,99-1,28 (m, 12H, alifático); Anal.

Cale. para C33H38N2°7: c> 68,97; H, 6,67; N, 4,88, encontrada: C, 69,21; H, 6,88; N, 4,46; EM (Cl): 575 (M+H). 6(e) N-(3-Carboxifenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-r8-(4-metoxife- nil)octiloxi1-2-picolinamida. sal de dilítio

Ponto de fusão 315*C (dee.); 1H RMN (250MHz, CD3OD) 58,31 (s, 1H, 2-fenilo), 8,12 (d, J=8,7Hz, 1H, 3-piridilo), 7,86 (d, J=7,9Hz, 1H, 4-fenilo), 7,85 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,76 (d, J=7,9Hz, 1H, 6-fenilo), 7,52 (d, J=8,7Hz, 1H, 4-piridilo), 7,39 (dd, J=7,9Hz, 1H, 5-fenilo), 7,26 (d, J=15,8Hz, 1H, olefina), 7,07 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 6,80 (d, J=8,6Hz, 2H, arilo), 4,15 (t, J=6,5Hz, 2H, 0CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 2,53 (t, J=7,5Hz, 2H, benzílico), 1,93-1,37 (m, 12H, alifático); Anal. Cale. para en contrada: C, 61,69; H, 5,91; N, 4,60; FAB-EM: (+ve), 559,4 (M+H); (-ve), 551,4 (M-Li).

Seguindo o mesmo procedimento, mas substituindo 3-aminoben-zoato de metilo pelo 3-aminobenzoato de metilo substituído com cloro apropriado, prepararam-se os compostos que se seguem: N-(3-carboxi-6-clorofenil)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-[8-(4-me-toxifenil)octiloxi]-2-picolinamida, sal de dilítio; e N-(3-carboxi-4-clorofenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-[8-(4-me-

72729 SBC CASE 14502 -45- toxifenil)octiloxi]-2-picolinamida, sal de dilítio.

Exemplo 7

Podem converter-se sais nos ácidos livres dissolvendo o sal numa solução aquosa e adicionando ácido suficiente para levar o pH a pH sensivelmente neutro (pH 7,0) ou na sua vizinhança. Pode usar-se qualquer ácido embora seja preferível usar um ácido mineral como o HC1 ou semelhante. É preferível usar um ácido diluído em vez de um ácido concentrado, por exemplo uma solução 1 a 6 normal é muito útil. 0 ácido pode ser adicionado à temperatura ambiente ou próxima; não são necessárias condições especiais. Logo que a solução atinja um pH neutro ou se torne ácida, o ácido precipitará da solução e pode ser recuperado por técnicas de cristalização ou por qualquer outra técnica que se mostre útil para um dado ácido.

Exemplo 8

Podem preparar-se formulações para uso farmacêutico incorporando compostos do presente invento sob várias formas e usando vários excipientes. Apresentam-se abaixo exemplos dessas formulações.

Formulação para Inalação

Dissolve-se um composto de fórmula I, 1 a 10 mg/ml, em solução salina isotónica e aeroliza-se a partir de um nebulizador operando a um fluxo de ar ajustado de modo a distribuir a quantidade desejada de droga por utilização.

Comprimidos

Ingredientes Por Comprimido Por 10 000 Comprimidos 1. Ingrediente activo (Composto de Form. I) 40 mg 400 9 2. Amido de milho 20 mg 200 9 3. Acido algínico 20 mg 200 9 4. Alginato de sódio 20 mg 200 9 5. Estearato de magnésio 1.3 ma 13 _9 101,3 mg 1013 9

72729 SBC CASE 14502 -46-

Procedimento para produzir comprimidos:

Passo 1. Misturar os ingredientes nQ. l, nQ. 2, nQ. 3 e nQ. 4 numa misturadora adequada.

Passo 2. Adicionar água suficiente, em porções, à mistura do Passo 1, misturando cuidadosamente após cada adição. Continuar estas adições de água e a mistura até que a massa tenha uma consistência que permita a sua conversão em grânulos húmidos.

Passo 3. A massa húmida é convertida em grânulos fazendo-a passar através de um granulador oscilante usando um peneiro de malha nQ. 8 (2,38 mm).

Passo 4. Os grânulos húmidos são então secos numa estufa a 60eC (410eF) até secarem.

Passo 5. Os grânulos secos são lubrificados com o ingrediente nQ. 5

Passo 6. Os grânulos lubrificados são comprimidos numa prensa para comprimidos adequada.

Supositórios: Ingredientes 1. Composto de Fórmula I Ingrediente activo 2. Polietileno-glicol 1000 3. Polietileno-glicol 4000

Por Sup. 40,0 mg 1350.0 mg 450.0 mg 1840.0 mg

Por 1000 Sup. 40 g 1350 g 450 g 1840 g

Procedimento:

Passo 1. Fundir o ingrediente nQ. 2 e nQ. 3 em conjunto e agitar até estarem uniformes.

Passo 2. Dissolver o ingrediente nQ. 1 na massa fundida do Passo 1 e agitar até estar uniforme.

Passo 3. Deitar a massa fundida do Passo 2 em moldes de supositório e arrefecer e remover os supositórios do molde e 72729 SBC CASE 14502 -47- embrulhá-los.

Claims (13)

1. 72729 SBC CASE 14502 -48-

   REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula I P R

   R3 (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido na qual T é um grupo de ligação amida

   HN / onde o carbono carbonílico está ligado ao anel piridilo; R é um grupo alifático Cx a C20, um grupo fenil não substituído ou substituído-alifático C^ a C20 , em que o fenilo substituído tem um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo consistindo em alcoxi inferior, alquilo inferior, tri-halome-tilo , ou halo, ou R é um grupo alifático C^ a C20-0-, ou R é um grupo fenil não substituído ou substituído-alifático Cjl a Cjiq-O-, em que o fenilo substituído tem um ou mais radicais que são alcoxi inferior, alquilo inferior, tri-halometilo ou halo; RjL é R^, -(alifático Cj^ a C5)R4, -(alifático a C3)CH0, -(alifático C-l a C5)CH20Rg, -CH20H ou -CHO; R2 é hidrogénio, -COR5 onde R5 é -OH, um grupo formador de éster farmaceuticamente aceitável, -QR6 ou -0X onde X é um catião farmaceuticamente aceitável ou R5 é -N(R7)2 onde R7 é H ou um grupo alifático de 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloal-quil-(CH2)n- de 4 a 10 carbonos, onde n é 0-3, ou ambos os grupos R7, combinados, formam um anel possuindo 4 a 6 carbonos ou R2 é NHS02R9, onde R9 é -CF3, alquilo Cx a C6 ou fenilo; R3 é hidrogénio, alcoxi inferior, halo, -CN, COR5 ou OH; R4 é -C0R5, onde R5 é -OH, um grupo formador de éster farmaceuticamente aceitável, -0R6 ou - 0X, onde X é um catião farmaceuticamente aceitável ou R5 é -N(R7)2 onde R7 é H ou um grupo alifático de 1 a 10 átomos de carbono, um grupo

   72729 SBC CASE 14502 -49-cicloalquil-(CH2)n~ de 4 a 10 carbonos, onde n é 0-3, ou ambos os grupos R7, combinados, formam um anel possuindo 4 a 6 carbonos; Rg é hidrogénio, alquilo C·^ a C^ ou acilo C·^ a C^; caracte-rizado por compreender: a) tratar um composto de fórmula 1 n OL (1) na qual L é um grupo tal como um triflato, com monóxido de carbono, 1,15-bis(difenilfosfino)ferroceno e um catalisador de paládio apropriado, e uma amina de fórmula 2 NH, R 3 (2) na qual R2 não é uma amida nem um ácido; ou b) hidrogenar um composto de fórmula 3

   na qual Rj^ é - (alcenil C2~C5)R4, -(alcenil C2-Cg)CH0 ou -(alcenil C2-C5)CH20Rg, para formar um composto de fórmula I, na qual R·^ é -(alqui1C2-C5)R4, -(alqui1C2~C5)CHO ou -(alquilC2-C5)CH2 ou R8; ou c) hidrolisar um composto de fórmula I, na qual R^, R2, ou R3 são um éster, para formar um sal ou ácido; ou d) esterificar um composto de fórmula I, na qual Rx, R2, ou R3 são um ácido; ou e) formar uma amida de um composto de fórmula I, na qual Rj_, R2, ou R3 são um ácido; ou f) converter um sal num ácido.

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2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual R é alifático C^ a C2-0- ou alifático C^ a C20, Rj é -(alifático C^ a C5)R4 ou -R4 e R2 é -C00H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto no qual R é alcoxi Cg a C15 e R^ é -CH=CHR4 onde a ligação dupla é cis ou trans.
4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto no qual R é Hj^Cg-O-, Rjj é -CH=CHC00H trans e R2 é (-C00H meta-substituído, o composto N-(3-carboxife-nil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-octiloxi-2-picolinamida, o seu sal de dilítio ou outro sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster farmaceuticamente aceitável.
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto no qual R é H21c10~°~» R^ é -CH=CHC00H trans e R2 é -C00H meta-substituído, o composto N-(3-carboxifenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-deciloxi-2-picolinami-da, o seu sal de dissõdio ou outro sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável.
6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto no qual R é H25c12~°~> R^ é -CH=CHC00H trans e R2 é -C00H meta-substituído, o composto N-(3--carboxifenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-dodeciloxí-2-picolinamida, o seu sal de dilítio ou outro sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável.
7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto no qual R é H29c14“^~’ ^1 e -CH=CHC00H trans e R2 é -C00H meta-substituído, o composto N-(3--carboxifenil)-6-(Ε-2-carboxietenil)-5-tetradeciloxi-2-picolina-mida, o seu sal de dilítio ou outro sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável.
8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado -51- 72729 SBC CASE 14502 por se preparar um composto no qual R é fenil substituído ou não substituído-alifático C^ a C^q, Rj^ é -(alifático C^ a ¢5)84.
9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto no qual R é um grupo alcoxi inferior--fenil substituído-alcoxi C·^ a ΰβ.
10. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar um composto no qual R é p-H3C-0-fenil-(CH2)8-0-, R^ é H02CCH=CH- e R2 é -C00H meta-substituído, o composto N-(3--carboxifenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-[8-(4-metoxifenil)octilo-xi]-2-picolinamida, N-(3-carboxi-ó-clorofenil)-6-(Ε-2-carboxiete-nil)-5-[8-(4-metoxifenil)octiloxi]-2-picolinamida, sal de dilítio ou N-(3-carboxi-4-clorofenil)-6-(E-2-carboxietenil)-5-[8-(4-meto-xifenil)octiloxi]-2-picolinamida, um sal de dilítio ou um outro seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceutica-mente aceitável.
11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto no qual R-^ é R4CH2CH2-*
12. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto no qual R é H21C10-0-, R^ é H02CCH2CH2“ e R2 é -C00H meta-substituído, o composto N-(3-carbo-xifenil)-6-(2-carboxietil)-5-deciloxi-2-picolinamida, o seu sal de dipotássio ou outro sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster farmaceuticamente aceitável.
13. 13 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a associação de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, definidos na reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, ~'í. JUH 1991 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION 0 AGENTE OFICIAL