PT97931A - Processo para a preparacao de analogos heterociclicos de antraciclinona e antracilina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de analogos heterociclicos de antraciclinona e antracilina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Bernard Belleau
Yao Chang Xu
Jean-Francois Lavallee
Rabindra N Rej
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Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANÃLOGOS HETEROClCLICOS DE ANTRACICLINONA E ANTRACICLINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a derivados melhorados de antraciclina, a processos e a compostos intermediários para a preparação dos derivados, a composições far macêuticas que os contêm e à aplicação desses derivados como agentes anti-tumorais em mamíferos. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a derivados 8-hetero-antracicli^ nas.
Antecedentes da Invenção
Os antibióticos de antraciclina incluindo a doxorrubicina e a daunorrubicina são agentes quimioterapêu-ticos importantes para o tratamento de ura amplo espectro de situações neoplásicas. Embora a daunorrubicina (1) seja clini camente utilizada principalmente contra leucemias agudas da infância e adultos, a doxorrubicina (2), também conhecida por adriamicina, tem o maior espectro de actividade anti-turaoral de todos os agentes quimioterapêuticos [Weiss, R.B., Sarosy, G., Clagett-Carr, K., Russo, M. e Leyland-Jones, B., Câncer
Chemoter. Pharmacol., 18, (1986) 185-197; Arcamone, F. ,Doxo- 2 rubicin, New York, Acaderaic Press, 1980]. 2
(1) (2)
daunorrubicina R = H doxorrubicina R = OH A aplicabilidade dos antibióticos antra-ciclinas conhecidos está compremetida pelas toxicidades limi tadoras da dose, tais como a mielossupressSo (Crooke, S. K., Antracyclines; Currente Status and New Developments, N.Y., Academic Press, 1980) e a cardiotoxicidade [Olson, R.D. et al., Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 85 (1988), 3585-3589 e suas referências], assim como pela resistência dos tumores tratados [Mimnaugh, E. G. et al., Câncer Rsearch, 49, 8 -- 15 ( 1989); McCrath, T. et al., Biochemical Pharmacology, 38 (1989), 497 - 501]. Em face da eficácia comprovada das antraciclinas conhecidas no tratamento do cancro, têm havido esforços para desenvolver análogos de antraciclina, quer 3 com um índice terapêutico melhorado quer com resistência cruzada reduzida. Têm sido obtidos diversos milhares de derivados de antraciclina, quer pela biossíntese de estrep tomices quer pela modificação semi-sintética de antibióticos antraciclinas naturais conhecidos (Arcamone, F., Doxorubi-£ÍH> N.Y., Academic Press, 1980; Thomson, R. H., Natu- rally Occurring Quinones III: Recent Advances , New Y o r k , Chapran e Hall, 1987;Anthracyclines;Cu rrent Status e_ New Develcprmts, New York, Academic Press , 1980; Brown, J. R. e Iman, S. H., "Re cent Studies on Doxorubicin and its Analogues", Prog.Med.
Chem., 21 (1984), 170-236; Brown, J. R. "Adriamycin and
Related Anthracycline Antibiotics" , prog. Med. Chem, 15 (1978), 125 - 164]. A maioria das antraciclinas conhecidas apresentam dois tipos de diferenças estruturais: (i) o esquema de substituição do sistema tetracíclico aglícona e (ii) a estrutura e o número de glicósidos ligados no carbono 7 ou no carbono 10 (numeração da doxorrubicina). Alguns exem pios da diversidade estrutural dos antibióticos antraciclinas estão apresentados na Figura 1. 4
EPIRRUBICINA
OCH,
OH O HO O
ESTEFIMICINA B
Fig. 1
O HO 5
Em contraste com os numerosos derivados obtidos a partir destes dois tipos de modificações estruturais, tem havido muito pouco esforço relativamente à síntese e avaliação biológica dos derivados heteroantracicli-nas de Anel A. Algumas 9-oxa-heteroantraciclinas (3.-5), foram preparados por Koch et al., mas a actividade anti tumoral não era significativa [Heterocycles, 26_(2) (1987) 341-5; Heterocycles £6(4) (1987) 879-82]. Mitsher et al. verificaram que a N-(trifluoroacetil)-4-desmetoxi-9-aza-dau norrubicina (6) não tinha actividade antitumoral. [J. Med. Chem., 29(7) (1986), 1277-81].
6
As piranonaftoquinonas, tais como a nana omicina A (7_) e a calafungina (8) ocorrem naturalmente e apre sentam actividade antibacteriana assim como antifúngica pode rosas [Moore, H. W. e Czerniak, R., Medicinal Research Re-views, _1_( 3) (1981), 240-280 e suas referências]. A granati-cina (£) tem sido referida como apresentando actividade anti tumoral [Chang, C. J., Floss, H. G. Soong P. e Chang, C.T., J. Antibiot. , 28 ( 1975) 156 ].
Descriggo da Invenggp A presente invençgo proporciona hetero-antraciclinas que se diferenciam estruturalmente dos compostos anteriores pela natureza do anel A do radical da antra ciclinona. Mais especificamente, os compostos da presente invenção sgo distintos estruturalmente dos compostos ante- 7 riores por apresentarem un heteroátomo na posição 8 do anel A da antraciclinona. Esta classe estruturalmente distinta de compostos exibe actividade terapêutica, em particular anti-cancro e antitumoral, é activa contra algumas células de tumores resistentes á adriamicina e também apresenta potencialmente menos mielossupressão.
Em um aspecto desta invenção proporcionam -se compostos de fórmula geral
na qual e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral C=N(R) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg, 8 acilo C g ou alquil(C^ —C^ ^)-amina,
Xg representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO, S02 ou NO ou um grupo de fórmula geral NR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo ^g, alquilo arilo g ou halogeno- -acilo C ^ ^ g, R1 , , Rg, Rjj, Rg e Rg representam, cada um, independentemente, ura átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi; alquilo C„ ; 1 -1 o alcoxi ^g; cicloalquilo gj tosilo; triflato; trifluoroacetato; nitro; ciano; acilo C1 ^g; arilacilo amino comportàn do, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo C1 g, ciclo alquilo g, acilo, trifluoroacilo, aral- quilo ou arilo, alcenilo g ou alcinilo gj ou tiol ou um grupo de fórmula geral NH(CH„) NH(CH-) OH (isto é, um amino-alquil-2 n 2 m -amino-álcool), NH(CH„) NH(CH0) X (isto é, um 2 n 2 m halogeneto de amino-alquilamino-alquilo), NH(C0)N(N0) (CH^^HgX (isto é, um halogenoal-quilo-nitrosoureído) ou -0-C(R)=0 em que m e n representam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 4 e n representa, even- 9 tualraente, zero no halogeno-alquilo-nitrosou-reído, X representa um átomo de halogéneo e R representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^g, cicloalquilo C^_g, alcoxi^ alquilo, aralquilo, araloxialquilo, ariloxi-alquilo ou arilo,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; alquilo ^ g ou cicloalquilo g ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 (isto é, um acilo) , ou o seu dioxolano ou dioxano-ácetal em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo c_-j5 > cicloalquilo g, hidroxialquilo, alcoxialquilo, araloxialquilo, aciloxialquilo ou amino comportando, eventualmente, um ou dois substi-tuinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo g, cicloalquilo g, acilo, trifluoro-acilo, aralquilo ou arilo ou um aminoácido natural como, por exemplo, a alanina, a arginina, a cisteína , a glicina, a leucina, a lisina, a metionina ou outros similares ou um amino-áeido de sintese; um grupo de fórmula geral -C(R) (O-alquilo C.j_g)2 na 9ua^ R tem 0 significado definido antes; um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 10 cicloalquilo C^_g, hidroxialquilo, alcoxial-quilo, ariloxialquilo, araloxialquilo, arilo ou aralquilo; ou ura grupo de fórmula geral -0^0(011)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C, cicloal- quilo C^g, hidroxialquilo , alcoxialquilo, ariloxialquilo, araloxialquilo, arilo, aralquilo ou amino comportando, eventualmente,um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo C ^ _ g, cicloalquilo g, acilo, tri-fluoroacilo, aralquilo e arilo, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo amino, hidroxi, alcoxi C^_^, tiol, ciano e sulfureto ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 (isto é, um acilo), na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo cicloalquilo g, hidroxi^ alquilo, alcoxialquilo, araloxialquilo, aciloxrL alquilo ou amino comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre grupos alquilo C.j_g, cicloalquilo g, acilo, trifluoroacilo, aralquilo e arilo ou um amino-ácido natural como, por exemplo, a alanina, a arginina, a cisteína, a glicina, a leucina, a lisina, a metionina ou outros similares ou um aminoácido de síntese; ou um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^g, cicloalquilo Cg g, hidro xialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, araloxialquilo, arilo ou aralquilo ou alce-nilo Ct_1(1 e Rj representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, alcoxi C1 alquilo ^ g , acetilenilo C^ ^ g, cicloalquilo Cg g, alce-nilo C 2 _ 16 ou ciano> urn grupo de fórmula geral -0-C(R)=0 na qual R representa um áto mo de hidrogénio , um grupo alquilo cicloalquilo Cg_g, alcoxialquilo ou arilo; um grupo de fórmula geral -C(R)=0 (isto é, um acilo) na qual R representa- um átomo de hidro génio, um grupo tiol, tioalquilo Al quilo C^g, cicloalquilo Cg g, hidroxialquilo, aralquilo, araloxialquilo, aciloxialquilo ou amino comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) ou um aminoácido natural como definido antes ou um aminoácido de síntese; ou um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-|_i5, cicloalquilo C _g ; 12 mono- ou oligossacáridos geralmente presentes em outras antraciclinas como, por exemplo um ou mais açúcares escolhidos entre rodosa-mina, cinerulose B, a L-cinerulose, D-cine rulose, cinerulose A, amicetose, aculose rednose, rodinose, 2-desoxifucose; ou um sacárido de fórmula geral 0
R 10 na qual Rg e R^q representam, cada um, ind£ pendentemente, um átomo de hidrogénio ou' de halogéneo, um grupo hidróxi, acetoxi ,alcoXi ^ ,al quilo C1 ^cicloalquilo g ou tiol; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo amino comportando, eventualmente um ou dois substituinte(s) entre grupos alquilo Ci_8 » cicloalquilo C^_g, acilo, trifluoro acilo, aralquilo ou arilo ou um aminoácido natu ral como, por exemplo, a alanina, a arginina, 13 a cisteina, a glicina, a leucina, a lisina, a metionina ou outros similares ou um amino-ácido de síntese; amino mono- ou dibenzi-lado; amino acilado; amino trifluoroacilado morfolino; morfolino comportando como subs-tituinte um radical ciano; morfolino mono-, di-, tri- ou tetra-metoxi-substituído; mor folino mono-, di-, tri- ou tetra-acetoxi--substituído; hidroxi; acetoxi; alcoxi cicloalquilo gj tiol; ou sulfu reto; ou um grupo de fórmula geral NHCCF^^-CHCOR)^ na qual R representa, independentemente, um grupo alquilo ^ g , acilo ^g ou aroílo ^g e n representa zero ou um cicloalquilo número inteiro de 1 a 5; ou um grupo de fórmula geral NH(CO)N(NO) (CH^NQtpií isto é, um cloroalquilnitrosoureído) na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4; e R^2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo hidroxi ou o seu éter te-tra-hidropiranílico (-OTHP); mono ou oligos-sacáridos geralmente presentes em outras antra ciclinas como definidos antes para o símbolo Ry; amino; amino mono- ou dialquilado em que cada um dos grupos alquilo contem 1 a 16 átomos de carbono; alcoxi C^^g ; 14 ^3-85 benzoato comportando, eventualmente, como substituinte um grupo nitro como, por exemplo, um grupo £-nitrobenzoato; ace-toxi ou trifluoroacetoxi; ou cloroalquil--nitrosoureído como definido antes para o símbolo R ,
Compostos preferidos de fórmula geral (10) são aqueles em que X1 e ^2 representam, cada um, independentemente ,um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH; ^ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO, S02, NH ou NO; , ^2’ ^3» ^5 e % representam cada um, inde pendentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo hidroxilo, alcoxi μ, alcoxi C.j μ, tosilo, triflato, aminoalquil-amino-álcool de fórmula geral NH(CH2)nNH(CH2)0H na qual n e m representam cada um, indepen-dentemente, um numero de 1 a 3, cloreto de 1πΰ noalquilamino-alquilo de fórmula geral NH(CH„) NH(CH0) Cl na qual n e m represen-íí n e. m tam, cada um, independentemente, um número de 15 1 a 3; ou um grupo araino, cloroalquilnitros-soureído de fórmula geral NH(CO)N(NO)(CH^)^-CH2C1, na qual n representa um número de zero a 4 ou um grupo de fórmula geral -0-C(R)=0, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C.j_g ou aril°5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo acilo ou um grupo de fórmula acilo, trifluoroacilo, geral -C(R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C.j_g, hidroxi_ alquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo ou amino eventualmente mono ou dissubstituído com portando como substituinte(s) um ou dois gru-po(s) alquilo g, cicloalquilo C^g, acilo trifluoroacilo, aralquilo ou arilo; um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo g, arilo, aralquilo; e um grupo de fórmula geral -CHjCÍOR^O na qual R representa um áto mo de hidrogénio, um grupo alquilo g de cadeia linear ou ramificada ou um grupo amino even tualmente mono ou dissubstituído comportando como substituinte(s) um ou dois grupo(s) alquilo C^_g, cicloalquilo g, aralquilo ou arilo; 16 R'g representa um átomo de hidrogénio ou flúor, um grupo amino, alcoxi sulfureto, acilo de fórmula geral -C(R)=0, na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1 g, hidroxialquilo, aciloxialquilo, amino ou ciano; ou ura grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C.j_g, ar^° ou alcenilo C ^ _g ; Y e Rrj representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcoxi g, acetilenilo > alce nilo g ou ciano; ou um grupo de fórmula geral -0-C(R)=0 na qual R representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo gj acilo de fórmula geral -C(R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo tiol, alquilo C^_g, hidroxialquilo ou amino; ou um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C.j_g ou um sacárido de fórmula geral 0
R R R 12 10 11 17 na qual
Rg e R.^ representara, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou um grupo hidroxilo; R^ representa um grupo amino comportando, eventu almente, um ou dois substituinte(s) escolhi^ do(s) entre grupos alquilo C1 g, cicloal-quilo g, acilo, trifluoroacilo, aralqui lo ou arilo; ou ium grupo morfolino, morfolino comportando como substituinte um grupo ciano ou morfolino mono-, di-, tri- ou tetra-me-toxi-substituído, hidroxilo, amino mono- ou dialquilado tendo 1 a 16 átomos de carbono, alcoxilo ci 8’ um SruP° de fórmula geral NHCCHg^CHCOR^ na qual R representa, um grupo alquilo C.j_g, acilo g ou aroilo e n representa um número inteiro de 1 a 5; cloroalquil-nitrosoureído de fórmula geral NH(C0)N(N0) (C^^C^Cl na qual n representa um número de zero a quatro e um átomo de flúor; e R.J2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo ou o seu éter tetra-hidropiraní-lico, mono ou oligossacáridos geralmente presen tes nas antraciclinas, por exemplo um ou mais 18 açúcares, tais como rodosamina, cinerulose B, L-cinerulose, D-cinerulose, cinerulose A, araicetose, aculose, rednose, rodi-nose, 2-desoxifucose, daunosamina ou tri fluoroacetildaunosamina, amino, mono ou dimetilamino, alcoxi g, benzoato, -nitrobenzoato, acetoxi ou trifluoroacetoxi.
Compostos mais preferidos de fórmula geral (10) são aqueles em que X-] e representam, cada um, independentemente, um átomo de oxigénio ou um grupo NH;
Xg representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo SO, NH ou NO; R-j > R2, ^3» R4 > R5 e ^8 representam, cada‘'um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor, um grupo hidróxi, metóxi, amino-etilaminoetanol, cloreto de aminoetilamino-etilo, cloroalquil-nitrosoureído de fórmula geral NH(C0)N(N0)(CH2)nCH2Cl, na qual n representa um número de zero a 2, ou ura grupo amino; 19
Rg representa um grupo alquilo acilo de fórmula geral -C(R)=0 na qual R representa um grupo metilo, hidroximetilo, aciloximetilo ou amino; um grupo de fórmula geral —C(OR)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; um grupo de fór mula geral -CH2C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R'g representa um átomo de hidrogénio ou flúor, um grupo amino, metoxi ou acilo de fórmula geral -C(R)=0, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-]_cj, hi-droxialquilo, amino, ciano; ou um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo arilo ou alcenilo Y e R^ representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, metoxi, ciano, acetato, acetilo ou um grupo sacárido de fórmula geral 0
20 na qual
Rg e R^q representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor; R.J1 representa um grupo amino, dimetilaraino, tri- fluoroacetamido, morfolino, morfolino substi tuído com um grupo ciano, morfolino mono-,di- tri- ou tetra-metoxi-substituído, um grupo
de fórmula geral NH()nCH(OR)^ na qual R representa, um grupo alquilo acilo C ^ ^ ou aroílo g, n representa um número inteiro de 2 a 5, um grupo cloroalquil-nitro- soureido de fórmula geral NH(C0)N(N0)(CH0) - 2 n CH2CI na qual n representa um número de zero a 4 e um grupo hidroxilo; e R^2 representa um grupo hidroxilo ou o corresponden te éter tetra-hidropiranílico, benzoato, £-nitrobenzoato, amino ou um átomo de flúor.
Outros compostos preferidos de fórmula geral (10) são aqueles em que X e X2 representam, cada um, um átomo de oxigénio; 21
Xg representa um átomode oxigénio ou de enxofre, um grupo SO, NH ou NO; , R2, Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, amino ou aminoetilaminoetanol;
Rg representa um grupo metilo, etilo, acilo de fórmula geral -C(R)=0 ou o seu dioxolano ou cetal de dioxano, na qual R representa um grupo metilo, hidroximetilo, acetoximetilo ou amino; um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ou um grupo de fórmula geral -CH2C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R'g representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, um grupo amino, ciano ou um grupo de fórmula geral -C(0R)=0 na qual R representa um gru po alquilo Y e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo hidroxilo, ciano, acetato, acetilo ou um grupo sacárido de fórmula geral 22 Ο
na qual
Rg e R ^ q representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor; representa um grupo amino, dimetilamino, tri-fluoroacetamido, morfolino, morfolino comportando como substituinte um grupo ciano,morfolino mono-, di-, tri- ou tetra-metoxi--substituído, um grupo de fórmula geral NH(Cf^)nCH(OR)2 na qual R representa, um grupo metilo, acilo ou benzoilo e n represen ta um grupo de 3 a 5, cloroalquil-nitrosou-reido de fórmula geral NH(CO)N(NO) (CF^^CH^l na qual n representa um número de zero a 4;e R^2 representa um grupo hidroxilo, benzoato ou £--nitrobenzoato. A designação de "alquilo" aqui uti- 23 lizada inclui os radicais de cadeia linear ou ramificada com até 16 átomos de carbono como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, _t-butilo, isobutilo, penti-lo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e os seus vários isómeros de cadeia ramificada, assim como os grupos que comportam como substituinte(s) um ou mais átomos de halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo e iodo ou grupo(s) trifluorometilo, um grupo substituinte al-coxi, arilo, alquilarilo, halogenoarilo, cicloalquilo ou alquilcicloalquilo. 0 termo "cicloalquilo" aqui utilizado significa um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo , ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo--hexiletilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. A designação "arilo" aqui utilizada refere-se a grupos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 10 átomos de carbono na parte cíclica, tais como fenilo, naftilo, eventualmente comportando ambos como subs tituintes, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi ^ ou nitro. A designação "halogéneo" utiliza-se para referir cloro, bromo, flúor ou iodo. 24 A designação "aralquilo" é utiliza da para referir grupos alquilo, tais como definidos anterior mente, comportando como substituinte um grupo arilo, tais como benzilo, p-nitrobenzilo, fenetilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo. A designação "aroilo" é utilizada para referir um grupo de fórmula geral -COAr na qual Ar representa um grupo arilo, tal como se definiu anterior-mente . aqui quilo nio. A designação utilizada inclui qualquer dos anteriormente referidos ligad "alcoxi" ou grupos alquilo os a um átomo de "aralcox ou aral-oxigé- i
IV A designação "alcoxialquilo", aqui utilizada, significa qualquer grupo alquilo como citado anteriormente, ligado a um grupo alcoxi, definido antes, por exemplo metoximetilo. A designação "ariloxialquilo" aqui utilizada, significa qualquer grupo alquilo, definido antes, ligado a um grupo arilo, também definido antes, por um átomo·· de oxigénio, por exemplo, fenoximetilo. A designação "araloxialquilo" aqui 25 utilizada significa um grupo aralquilo, definido anterior-mente, ligado a um grupo alquilo através de um átomo de oxigénio, por exemplo um grupo benziloximetilo. A designação "aciloxialquilo" aqui utilizada significa um grupo acilo ci_g ligado a um grupo alquilo, definido anteriormente, através de um átomo de oxigénio, por exemplo acetoximetilo. A designação "hidroxialquilo" aqui utilizada significa um grupo alquilo, definido antes, ligado a um grupo hidroxilo, por exemplo, hidroximetilo.
Um especialista na matéria entenderá que quando Rg e Rg representam, cada um, um grupo hidroxilo e X.j e representam, cada um, um átomo de oxigé nio, os compostos de fórmula geral (10) existem sob a forma dos tautómeros favorecidos pela termodinâmica, de fórmula geral (11). Portanto, os compostos de fórmula geral (11) são abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
e R5=Rg=0H) (x1=x2=o 26 A presente invenção também inclui todos os isómeros e suas misturas possíveis incluindo as misturas diastereoisoméricas e as misturas racémicas , resul_ tantes da possível combinação de centros estereoquímicos R ou S, conforme o caso, nos átomos de carbono C-7, C-9 ou C — 10, assim como todos os centros quirais presentes no radical açúcar. A presente invenção também inclui os novos compostos que são preparados como intermédios ou pr£ cursores dos compostos de fórmulas gerais (10) e (11).Estes compostos intermédios são descritos posteriormente em rela ção aos processos de preparação dos compostos de fórmula ge ral (10) e (11). de fórmula geral (10) representado no Esquema
Os compostos podem ser preparados pelo processo Reaccional I.
12
13 27
As heteroantraciclinas de fórmula geral (10),na qual Y representa um grupo sacárido são pre paradas melhor aplicando-se o Esquema I. No Esquema Reac-cional I, faz-se reagir uma aglícona de fórmula geral (12), na qual R^ a Rg têm os significados definidos antes, com um derivado de açúcar de fórmula geral (13) na qual Rg a têm os significados definidos antes e L representa um átomo ou um grupo deslocável. Os grupos apropriados representados por L incluem um átomo de halo-géneo, por exemplo, iodo, bromo ou cloro, um grupo ben-zoílo eventualmente substituído, tal como £-nitrobenzoílo ou um grupo de fórmula geral -0R ou -SR na qual R representa um grupo alquilo eventualmente substituído, por exemplo, alquilo C1 g, tal como metilo, etilo ou butilo, ou R representa um grupo acilo. eventualmente substituído,tal como um grupo acilo ^ como, por exemplo, acetilo, ou R representa um grupo arilo eventualmente substituído.Estes açúcares são obtidos mediante modificação de sacáridos conhecidos da família dos antibióticos antraciclinas que são comercializados ou existentes em fontes naturais [ver por exemplo, Monneret, C., Martini, A., Pais, M., Carbohi-drate Research, 166 (1987) 59-70, e suas referências;
Acton E. M., Tong, G.L., Mosher, C. W., e Wolgemuth, R.L., J. Med. Chem. , 27 ( 1984) 638-645 e suas referências].
Habitualmente, faz-se reagir aaglí-cona de fórmula geral (12) com um derivado de açúcar apro- 28 priado de fórmula geral (13) no seio de um dissolvente com patível como, por exemplo, o cloreto de metileno, utilizan do um ácido de Lewis, tal como o tetracloreto de titánio, o cloreto estânico, do trimetilsililtrifluorometano- -sulfonato. Alternativamente, como é conhecido da química da antraciclina, quando o grupo removível do radical açúcar é um átomo de halogéneo, pode utilizar-se aglicosidação de Koenigs-Knorr ou a sua modificação.
No Esquema Reaccional II representa--se um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (12) na qual X^, X£, X^ representam cada um, um átomo de oxigénio e R’g representa um átomo de hidrogénio .
29- Esquema Reaccional II
12 30
No Esquema Reaccional II, pode prepa-rar-se o 2,5-dimetoxibenzaldeído-dioxano-acetal (15) mediante o tratamento sob refluxo de 2,5-dimetoxibenzaldeído (14) com 1,3-propanodiol em benzeno ou qualquer outro dissolvente apropriado e com um catalisador ácido como, por exemplo, o ácido £-toluenossulfónico. 0 dioxano-acetal (15) pode em seguida tratar-se com um alquil-lítio como, por exemplo, n-butil-lítio, e pode fazer-se reagir o sal de lítio com um halogeneto de alquilo apropriado de fórmula geral R^Cf^X na qual X representa um átomo de halogéneo e tem o significado definido antes, mas compatível com as condições reaccionais necessárias. No caso em que R^ não é compatível, a interconversão do grupo funcional pode ser realizada num passo subsequente aplicando-se métodos con vencionais de síntese orgânica. 0 tratamento em ácido aquoso subsequen te pode conduzir a um 2,5-dimetoxi-6-alquilbenzaldeído°apro priado tal como (16). A irradiação fotoquímica de um compos to intermédio como, por exemplo, (16), numa solução de S02 num dissolvente arílico como, por exemplo, o benzeno, pode dar um di-hidrotiofeno-2,2-dióxido, de fórmula geral (17) que, em seguida, se pode reduzir com um boro-hidreto.
Seguidamente, pode obter-se uma cf-sul tina de fórmula geral (18), após tratamento ácido. Em seguj. da pode acoplar-se este composto intermédio através de uma 31 ciclo-condensação cora ura aldeído funcionalizado apropriadamente (19) e, consequentemente, obter-se o dimetoxi-isocro manos intermédios, tais como (20). Os compostos intermédios (20) podem ser subsequentemente clorados com um hipoclo rito como, por exemplo, o hipoclorito de t-butilo para obter compostos de fórmula geral (21). A desmetilação oxida tiva de (21) com um oxidante adequado como, por exemplo, o nitrato cérico de amónio pode dar cloropiranoquinonas de fórmula geral (22). Depois pode acoplar-se estas quinonas sob condições básicas com anidridos homoftálicos com funções adequadas como, por exemplo, (23), para obter derivados tetracíclicos de piranoquinona, de fórmula geral (24). 0 fenol livre pode depois ser protegido para dar os compostos tetracíclicos de fórmula geral (25). Em seguida, pode bromar-se o derivado tetracíclico (25) com um agente de bro mação de radicais livres, tal como N-bromossuccinimida, na presença de um iniciador como a luz ultravioleta e no seio de um dissolvente clorado como por exemplo, o tetracloreto de carbono. Os brometos instáveis resultantes podem, em seguida, ser tratados directamente com um sistema dissolvente aquoso-etéreo para se obterem as aglíconas pira notetracíclicas de fórmula geral (12). As aglíconas de fór mula geral (12) podem depois ser transformadas em estrutu ras diversas utilizando-se técnicas de síntese bem conheci^ das na síntese das antraciclinas. A interconversão de qualquer grupo funcional ou a remoção de grupos protectores é 32 realizada de preferência sob condições neutras ou básicas, neste estádio da síntese ou posteriormente, como conveniente.
Uma alternativa para a preparação dos compostos de fórmula geral (12) está representada no Esquema Reaccional III.
ESQUEMA REACCIONAL III
33
No Esquema Reaccional III, os compostos intermédios dimetoxi-isocromanos como (20) podem ser desmetilados directamente por via oxidativa com um reagente de oxidação como, por exemplo, o nitrato cérico de amónio num sistema dissolvente polar, tal como acetonitrilo em água. As piranoquinonas resultantes de fórmula geral (26) podem depois ser acopladas com anidridos homoftálicos com funções apropriadas (23) no seio de um dissolvente aprótico com catálise básica, preferencialmente com diisopropilami-deto de lítio ou hidreto de sódio. 0 derivado tetracíclico (27) pode ser separado de (24). 0 fenol livre pode depois ser protegido para se obterem compostos de fórmula geral (25). A bromação e solvólise, como descrito, podem dar as aglíconas de fórmula geral (12).
Os processos preferidos para a prepara ção dos compostos de fórmula geral (12) estão representados no Esquema Reaccional IV. Pela via a do Esquema IV, o sal de lítio obtido após o tratamento de 2,5-dimetoxibenzaldeído--dioxano-acetal (15) com um alquil-lítio, reage com um epóxi-do de fórmula geral (31), eventualmente na presença de um ácido de Lewis, tal como o eterato de trifluoreto de boro, para se dar um produto de adição de fórmula geral (32). A via b representa um método alternativo para a preparação do produto de adição (32). Consequen- - 34 - temente, a adição de um aldeído de fórmula geral (28) ao sal de litio de 2,5-dimetoxibenzaldeído-dioxano-acetal (15) pode dar um produto de adição de fórmula geral (29). No aldeído (28), R' representa um grupo protector que inclui mas não exclusivamente, um grupo metoximetilo, metoxietilo metilo, benzilo( tritilo, t-butildimetilsililo, t-butil difenilsililo ou outros grupos utilizados convenientemente para a protecção de álcoois na síntese orgânica. 0 hidro-xilo de fórmula geral (29) pode ser transformado numa diversidade de funções mediante técnicas gerais óbvias para os técnicos de síntese orgânica. Portanto, os compostos de fórmula geral (30) podem ser obtidos após desprotecção do álcool secundário protegido, utilizando-se métodos convencio nais, obtendo-se o produto de adição benzaldeídodioxano-ace-tal substituído desejado (32). 0 produto de adição de fórmula geral (32) é em seguida ciclizado na presença de um· ácido aquoso moderado para se obter 1-hidroxi-isocromano de fórmula geral (33)·
As aglíconas tetracíclicas (39) e (40) podem ser preparadas de acordo com a via c. As piranoqui-nonas de fórmula geral (34) preparam-se por oxidação de iso-cromanos de fórmula geral (33) com um agente tal como um óxi^ do de prata ou o nitrato cérico de amónio. As quinonas de fórmula geral (35) nas quais o hidroxilo foi protegido com 35 um grupo representado por , escolhido, mas não exclusi^ vamente, entre metilo, etilo, metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsi- lilo, benzilo, £-nitrobenzilo e tritilo, podem em seguida adicionar-se a um anidrido homoftálico de fórmula geral (23), na presença de uma base forte, ou a um benzo-monoceteno de fórmula geral (23'), sob irradiação de ultra violeta [Krohn K., et al., Liebigs Ann. Chem., (1988),943 -948], para se obter, após desprotecção, as aglíconas te-tracíclicas de estruturas gerais (39) e (40).
Podem ainda preparar-se as aglíconas tetracíclicas (39) e (40) de acordo com a via d, a partir de isocromano (33), que após bis-cloração com ura reagente, como por exemplo, o hipoclorito de t-butilo, dá isocroma-nos de fórmula geral (36). A oxidação subsequente com um agente tal como o nitrato cérico de amónio, dá biscloropi_ ranoquinonas de fórmula geral (37). A adição destas quino nas a orto-quinodimetanos, gerados termoliticamente a partir de benzossulfonas, tais como (38), pode proporcionar aglíconas tetracíclicas de fórmulas gerais (39) e (40). Os compostos de fórmula geral (12) são depois acessíveis a partir destas aglíconas através da interconversão do grupo funcional do grupo fenol. 36
Esquema reaccional IV
39 40 37
No Esquema Reaccional V está representado um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (12) na qual Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
37 Esquema Reaccional V
41 42
43 44 (12, R8=R5=H)
No Esquema Reaccioanl V, a reacção de cicloadição entre um intermédio reactivo o-quinodimetano (42), que pode ser gerado por aquecimento de um recursor como, por exemplo, <í-sultina (41) (preparada pelo método - 38 - descrito para os compostos (18) no Esquema Reaccíonal II), e uma piranoquinona como, por exemplo, (26), pode originar estruturas de piroquinona como, por exemplo, (^3), após tratamento consecutivo com gel de sílica. A bromação e solvó-lise, como descrito para os intermédio (23), pode proporcio nar aglíconas de piranoquinona sem substituintes no anel C, tais como (44) . 0 processo para a preparaçSo de compostos de fórmula geral (10) na qual e Rg representam,cada um, um grupo OH,que se tautomerizam nos compostos de fórmula geral (11), está representado no Esquema Reaccioanl VI. 39
Esquema Reaccional VI
", 40
No Esquema Reaccional VI, mediante o tratamento de derivados de piranoquinona, tais como (45),pre parados pelo processo descrito para os compostos (24), com tetraacetato de chumbo em ácido acético glacial obtêm-se as piranoquinonas acetoxiladas, com estruturas tais como (46). Estas podem ser acetiladas mediante o tratamento com anidri-do acético ou cloreto de acetilo na presença de uma base como, por exemplo, a piridina. Os compostos intermédios te-tracíclicos resultantes de fórmula geral (47) podem ser bro mados e solvolisados para darem as aglíconas diacetoxipira-noquinonas de estrutura (48). A Glicosidação pode depois ori^ ginar glicósidos de bisacetoxipiranoquinona de fórmula geral (49). Estes, apos remoção em meio alcalino dos grupos ace tilo, originam glicósidos (50) que estarão preferencialmente sob a forma tautomérica representada na estrutura (11).
Os processos preferidos para a preparação de compostos de fórmulas gerais (11) e (44) estão repre sentados no Esquema Reaccional VII. No Esquema Reaccional VII, as piranoquinonas, tais como (34), podem adicionar-se a o-quinodimetanos, obtidos por termólise de J -sultina (41), como se descreveu no Esquema Reaccional V, para origi^ narem directamente agliconas piranoantraquinonas de fórmula geral (44). A reacçâo de cicloadição entre um derivado··' de bis-benzoceteno, tal como (52), gerado de forma conveniente a partir de benzociclobutanodionas de fórmula geral (51),uti_ 41 lizando um método como o descrito por Krohn , Liebig's Ann. Cdem., (1988) 943-948, pode originar na presença de um composto de fórmula geral (34) e sob radiação ultravioleta, derivados tetracíclicos, tais como (53), que se tautomeri-zam na estrutura mais favorável (54). A glicosidação de aglíconas de fórmula geral (54) como descrito no Esquema Reaccional I pode originar glicósidos de fórmula geral (11).
42 Esquema Reaccional VII
U (X3 = 0. Y = 1 - 43
Uma via alternativa para a preparação de compostos de fórmula geral (12) está representada no Esquema VIII. No Esquema VIII, converte-se o ácido 2,5--dimetoxibenzóico na benzamida de fórmula geral (55a), primeiro por conversão do ácido num cloreto de ácido, com cloreto de oxalilo na presença de uma base, por exemplo, a piridina e no seio de um dissolvente, tal como o diclo-rometano, seguindo-se o tratamento com dietilamina em éter dietílico. Em seguida, gera-se o sal de lítio de (55a), por intermédio de uma base forte como, por exemplo, sec--butil-lítio, num dissolvente apropriado como, por exemplo, o tetra-hidrofurano na presença de TMEDA, e reacção com um electrófilo, de fórmula geral L-Cí^Ry na qual Rη tem o significado definido antes e L representa um grupo ou átomo removível, tal como um halogéneo. 0 derivado benzo resultante de fórmula geral (55b), é em segu_i da tratado com uma base forte como, por exemplo, diisopro pilamideto de lítio ou n-butil-lítio no seio de um disso_l vente, tal como o tetra-hidrofurano, e adicionado a um electrófilo carbonílico de fórmula geral (46) para se ob ter um produto de adição de fórmula geral (57) . Este últi_ mo pode depois ciclizar-se num derivado de isocromanona de fórmula geral (58) , mediante tratamento do composto (57) com um ácido. A redução de (58) com hidreto, tal como DIBAL, num dissolvente compatível, por exemplo, diclorome tano, pode originar o isocromano 1-hidroxilado de fórmula 44 geral (33). A desmetilação por via oxidativa de (33), em um sistema dissolvente, tal como acetonitrilo-água, com,por exemplo, nitrato cérico de amónio, pode originar uma isocro-mandiona, tal como (34), que em seguida se transforma num derivado tetracíclico, tal como um derivado de fórmula geral (12), como se descreveu no Esquema IV. A intercon-versão do grupo funcional do grupo hidroxilo do composto (12) em Y pode realizar-se facilmente aplicando-se um método con vencional em síntese orgânica. 45
Esquema Reaccional VIII
46
Por exemplo, a aglicosidação, como aqui descrito no Esquema Reaccional I, do derivado tetracíclico (12) pode dar estruturas de fórmula geral (10) na qual Y representa um sacárido; a acetilação ou benzoilação do com posto (12) pode originar estruturas de fórmula geral (10) na qual Y representa um grupo de fórmula geral O-COR e R re presenta um grupo alquilo ou arilo; a alquilação do grupo hidroxilo nos derivados de fórmula geral (12) pode realizar -se com diversos electrófilos conhecidos, por exemplo, halo-genetos de alquilo, ortoformatos ou outros, com ou sem catálise, para se obterem compostos de fórmula geral (10) na qual Y representa um grupo alcoxilo; o grupo hidroxilo na fórmula geral '(10) pode converter-se num átomo ou num grupo removível representado pelo símbolo L e escolhido entre os grupos removíveis conhecidos como, por exemplo, um haloge-neto obtido mediante tratamento de um álcool com trifenil-fosfina na presença de tetracloreto de carbono, tetrabrome^ to de carbono ou iodo ou um sulfonato, tal como um mesilato tosilato ou triflato, obtido, por exemplo, por tratamento de um álcool com cloreto de mesilo, cloreto de tosilo, anidri do triflico, etc., na presença de uma base como a piridina ou a trietilamina e no seio de um dissolvente adequado, por exemplo, benzeno ou diclorometano, ou L representa qualquer outro grupo removível apropriado. 0 deslocamento do grupo representado por L com diversos nucleófilos originará 47 os compostos de fórmula geral (10) com diferentes grupos funcionais Y. Por exemplo, Y representando CN, pode ser obtido por deslocamento de L com um cianeto; Y representando um grupo alquilo, alcenilo ou alcino pode obter--se por deslocamento com um carbanião. Os exemplos anteriores não são considerados como limitativos desta invenção em qualquer sentido.
No caso desta metodologia não ser compatível com outros substituintes nas posições R^-Rg na estrutura tetracíclica (12) então a quinona (34) pode ser transformada em isocromandiona de fórmula geral (59), com o grupo Y pretendido, como se definiu anteriormente, mediante técnicas facilmente disponíveis na química orgânica. A reacção de um anidrido homoftálico de fórmula geral (23)com um isocromante, tal como (59), na presença de uma base forte como, por exemplo, diisopropilamideto de lítio ou hi dreto de sódio no seio de um dissolvente como o tetra-hidro furano, pode originar compostos intermédios tetracíclicos de fórmula geral (60). 0 fenol deste último composto pode depois ser transformado em diversos grupos funcionais medi_ ante a aplicação de técnicas convencionais da química orgâ nica, obtendo-se, deste modo, os compostos tetracíclicos de fórmula geral (10). 48
Rã^trema' fleaecional IX
- 49 -
No esquema IX está representado um método mais geral para a preparação de compostos de fórmula geral (10). No Esquema IX, fazem-se reagir os compostos de fórmula geral (61), na qual L representa um átomo ou um grupo removível, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo mesilato, tosilato ou triflato, com um composto intermédio de fórmula geral (62) , na presença de uma base para se obter um produto de adição de fórmula geral (63). Os compostos acíclicos necessários de fórmula geral (62) ou são compostos conhecidos ou de fácil obtenção. A ciclização de (63) para se obter (64) pode realizar-se num dissolvente a-prótico, como o tetra-hidrofurano ou o éter dietílico, na presença de uma base não nucleófila tal como hidreto de só dio ou diisopropilamideto de lítio. 0 grupo éster de (64) pode, em seguida, ser convertido em diversos grupos, como definido anteriormente para o símbolo Rg, mediante a apli_ cação de metodologia. Os compostos intermédios de fórmula geral (65) podem depois ser utilizados para preparar o composto tetracíclico de fórmula geral (10) pretendido mediante a aplicação da via a. A desmetilação oxidativa de (65) com um oxidante como, por exemplo, o nitrato céricoi de amónio, dará quinonas de fórmula geral (66) que, em seguida se ligam com diversos anidridos homoftálicos de fórmula geral (23) para se obterem heteronaptocenodionas tetracícli-cas de fórmula geral (68). A oxidação de (68), por exemplo através da bromação do radical livre com N-bromossuccina-mida ou bromo em tetracloreto de carbono ou outros dissol- 50 ventes compatíveis , seguida de tratamento do brometo com água, pode permitir a obtenção de aglíconas de fórmula geral (12). Dependente de Xg podem ser necessários proces_ sos de oxidação alternativos. Por exemplo, quando Xg representa um átomo de enxofre ê necessário oxidar o heteroá-tomo de enxofre para sulfóxido (Xg=S0) e, em seguida, rea lizar um rearranjo de Pummeror com subsequente tratamento com hidróxido. Estas vias são correntes e estão descritas na bibliografia. A conversão de compostos (12) para (10) pode realizar-se do modo descrito aqui noutros esquemas . 0 composto intermédio (65) pode também ser utilizado na preparação directa da forma tautomé-rica de (10), no caso em que e Rg representam, cada um um grupo hidroxi, mediante a aplicação da via b. Na via ]d, a redução electroquímica do composto intermédio (65) em meta nol, na presença de metóxido de sódio, origina o biscetal intermédio de fórmula geral (69). A monodesprotecção na presença de um ácido fraco em meio aquoso originará uma mono acetal-quinona de fórmula geral (70). Este último intermédio pode depois ligar-se, sob condições básicas fortes, obtidas, por exemplo, com hidreto de sódio em meio aprótico, com benzofuranonas conhecidas de fórmula geral (71) na qual Z representa um grupo com menos um electrão como, por exemplo, ciano ou fenilsulfona. As heteronaftacenodionas resu^L tantes, de fórmula geral (72), pode depois converter-se no 51 tautómero pretendido de fórmula geral (11) mediante a aplica ção da mesma metodologia como descrito anteriormente para os compostos (25) ou (68).
- 52 - Esquema Reaccional X
- 5'3 -
Um processo alternativo para a preparação dos compostos intermédios bicíclicos principais de fór mula geral (65) está descrita no Esquema X. No esquema X, trata-se o 2,5-dimetoxibenzaldeído-dioxano acetal com uma base forte, como, por exemplo, n-butil-lítio, num dissolvente aprótico, tal como o éter dietílico e alquila-se o sal de lítio resultante com formaldeído que pode ser convenientemente obtido a partir de £-formaldeído. 0 grupo hi- droxilo resultante no composto intermédio (73) pode converter-se em um grupo removível por exemplo, tal como um mesi lato, mediante a mesilação com cloreto de mesilo na preseri ça de uma base corroa piridina em meio aprótico. 0 grupo re- i movível do composto (74) pode em seguida ser deslocado com um nucleófilo como, por exemplo, (62), tal como se descreveu no Esquema IX, para se obterem os compostos intermédios principais de fórmula geral (75). Estes últimos compostos podem depois ser desprotegidos em meio aquoso ácido para se obte rem benzaldeídos de fórmula geral (76) . A ciclização destes compostos intermédios pode realizar-se com bases, tais como metóxidos, carbonatos, hidreto de sódio ou diisopro-pilamideto de lítio em dissolventes apropriados. Os compostos intermédios de fórmula geral (77) podem depois ser transformados nos compostos principais pretendidos de fór mula geral (65) aplicando-se as vias a ou b.
Na via a o grupo hidroxilo do derivado benzo (77) pode ser transformado em grupos funcionais re- 54 presentados por R^ para se obterem (64) e, subsequentemente, (65), mediante a aplicação de técnicas de conversão simples correntes em síntese orgânica. A via b pode ser utilizada quando R'^ representa um átomo de hidrogé nio. Neste caso a desidratação de (77) para se obterÇ78), pode realizar-se em meio básico ou ácido. A transformação do grupo funcional éster de estrutura (78) em Rg,como definido aqui, torna-se possível através de métodos conven cionais. Os derivados resultantes de fórmula geral (79) po dem depois ser oxidados para darem compostos de fórmula geral (65) mediante a aplicação de técnicas de oxidação convencionais. 55 ν ί
Esquema Reaccional XI
- 56 - A preparação dos compostos de fórmula geral (10) está apresentada no Esquema XI. No Esquema XI, efectua-se o acoplamento dos compostos de fórmula geral (61), sob condições básicas, no seio de um dissolvente apro priado como, por exemplo, benzeno ou tetra-hidrofurano, a compostos intermédios de fórmula geral (8Ò) para se obterem produtos de adição, tais como (81). Os compostos de fórmula geral (80), na qual Pg representa um grupo protec-tor como, por exemplo, benzoílo, e R'g ou Rg representam de preferência, grupos que removem electrões podem ser preparados a partir de compostos conhecidos. A desprotecção de um composto de fórmula geral (81) com hidróxido de sódio no seio de um dissolvente aprótico, pode originar compostos intermédios de fórmulaigeral (82) que podem, em seguida, ci^ clizar-se sob condições básicas no seio de um dissolvente aprótico, para formarem compostos intermédios bicíclicos de fórmula geral (65).
Embora os compostos intermédios principais, tais como os de fórmula geral (65), sejam facilmente preparados como aqui se descreve, é melhor utilizar os compostos de fórmula geral (81) para a preparação de derivados de quinona, tais como (85) ou (87). Portanto, os compostos de fórmula geral (81) podem ser oxidados para formarem (83) mediante processos convencionais. Por exemplo, os brometos benzílicos podem ser oxidados com hidrogenocarbo-nato de sódio, em dimetilsulfóxido ou com outros reagentes 57 conhecidos para se formarem aldeídos aromáticos. A despro-tecção de (83), por exemplo, hidrólise de benzoato com hidróxido de sódio, pode formar directamente compostos hete-rocíclicos hidroxilados de fórmula geral (84). Estes últimos derivados são facilmente desmetilados por via oxida-tiva com um agente como, por exemplo, nitrato cérico de amónio para formarem quinonas de fórmula geral (85). Os compostos de fórmula geral (10) preparam-se facilmente a partir de (85) utilizando-se a metodologia descrita aqui em outros esquemas.
Alternativamente, a interconversão do grupo funcional hidroxi em um grupo representado pelo símbolo Y pode realizar-se a partir da quinona (85) , tal como se descreve em outros esquemas, ou a partir de derivados benzo (84) para formarem (86), mediante a aplicação de técnicas con vencionais. Os compostos de fórmula geral (10) podem em seguida obter-se a partir de (86), seguindo-se o mesmo proce^ so, como descrito para (84). - 58
Esquema Reaccional XII
1 r
11 59
Uma via mais rápida e directa para a preparação dos compostos de fórmula geral (11), constituem os tautómeros dos compostos de fórmula geral (10), quando Rg e Rg representam, cada um, um grupo hidroxilo, está representada no Esquema XII. No Esquema XII, converte-se um derivado conhecido de quinizarina de fórmula geral (88) em uma antraquinona de fórmula geral (90) na qual OPg representa um grupo fenol protegido e L representa um átomo ou um grupo removível, mediante a protecção da hidroquinona em (88) sob a forma de um grupo alcoxilo, acilo, sililo ou éter, mediante a aplicação da metodologia de protecção, seguida de tratamento, por exemplo, da quinizarina protegida resultante de fórmula geral (89) com N-bromossuccina mida ou bromo, no seio de um dissolvente como, por exemplo, tetracloreto de carbono, sob catálise de radicais livres. A conversão dos compostos de fórmula geral (90) em (11) pode conseguir-se aplicando-se a metodologia já descrita anteri-ormente noutros esquemas. Por exemplo, os compostos de fórmula geral (90) podem converter-se em (11), através de (91) (96) e (95), utilizando o processo descrito para a conversão de (61) em (86) no Esquema XI; os compostos (90) podem converter-se em (93) por intermédio de (91) utilizando o pro cesso descrito para a conversão de (61) em (65) no esquema XI; os compostos (94) podem obter-se a partir de (90),atra vés de (92) e (93), seguindo a sequência descrita para a con versão de (61) em (65) no Esquema IX. Podem utilizar-se os processos d? transformação de (67) em (10) para a conver- 60 4 são de (94) em (11).
Deve considerar-se que as antracicli-nas de fórmulas gerais (10) e (11) podem ser transformadas em outras estruturas nas posições representadas por X-] e , utilizando-se processos de síntese convencionais.
Deve também considerar-se que os compostos de fórmula (10) na qual X^ representa um grupo SO ou SO^ podem ser obtidos por oxidação de qualquer dos intermédios em que X^ representa um átomo de enxofre, como conveniente para a síntese. Os reagentes apropriados para esta oxidação são o ácido meta-cloroperbenzóico, o pe róxido de hidrogénio e quaisquer outros reagentes conhecidos. Os compostos em que X^ representa um grupo NO podem obter-se a partir dos compostos em que represen ta um grupo NH, por meio de oxidação.
Deve ainda considerar-se que as reac-ções seguintes podem necessitar a aplicação de, ou de forma conveniente podem ser aplicados a, compostos iniciais com grupos funcionais protegidos e a desprotecção deve portanto ser necessária como um passo intermédio ou final para se formar o composto pretendido. A protecção e desprotecção de grupos funcionais pode efectuar-se utilizan do meios convencionais. Assim, por exemplo, os grupos ami no podem scr protegidos por um grupo escolhido entre grupos aralquilo (por exemplo, benzilo, acilo ou arilo,por 4 61 exemplo, 2,4-dinitrofenilo), sendo a subsequente remoção do grupo protector efectuada quando apropriado por hidrólise ou hidrogenólise, utilizando condições convencionais. Os grupos hidroxilo podem ser protegidos utilizando um grupo protector de hidroxilo convencional, por exemplo como descrito em Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 ou Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Os exemplos de grupos proteotores do radical hidroxilo apropriados incluem grupos escolhidos entre grupos alquilo (por exemplo metilo, t-butilo ou metoximetilo) aralquilo (por exemplo, benzilo, difenilmetilo ou trife-nilmetilo) grupos heterocíclicos como, por exemplo, tetra -hidropiranilo, acilo (por exemplo, acetilo ou benzoílo) e grupos sililo como, por exemplo, trialquilsililo, de que é exemplo o grupo _t-butildimetilsililo. Os grupos protec-tores do radical hidroxilo podem ser removidos por meio de técnicas convencionais. Assim, por exemplo, os grupos alquilo, sililo, acilo e heterocíclicos podem ser removidos por solvólise, por exemplo mediante hidrólise em condições ácidas ou básicas. Os grupos aralquilo, como por exemplo, trifenilmetilo podem remover-se de forma idêntica por solvólise, por exemplo, por hidrólise sob condições ácidas.Os grupos aralquilo como, por exemplo, o grupo benzilo podem separar-se por tratamento com trifluoreto de boro/eterato e anidrido acético seguido da remoção dos grupos acetato.
Nos processos anteriormente referidos, 62 os compostos de fórmulas gerais (10) e (11) são obtidos, de um modo geral, como uma mistura de diasteroisómeros. Estes isómeros podem ser separados por técnicas de cromatografia ou de cristalização fraccionada convencionais.
Quando se pretendem os compostos de fórmula geral (10) ou (11) sob a forma de um isómero individual, este pode· obter-se quer por resolução do produto final quer por síntese estereoespecífica a partir do composto inicial isomericamente puro ou de outro intermédio a-propriado. A resolução do produto final ou de um seu intermédio ou composto inicial pode efectuar-se por qual_ quer processo convencional. Consultar, por exemplo, Stereo chemistry of Carbon Compounds, por E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) e Tables of Resolving Agents, por S. H. Wilen.
Os compostos de fórmula geral (10) ou (11) possuem actividade anticancro e antitumoral. Admite--se também que os compostos possuem actividades antibacte-riana, antifungica e antiviral. Embora sendo possível admi nistrar-se um ou mais destes compostos da presente invenção sob a forma de um produto químico, prefere-se administrar o componente activo sob a forma de uma composição farmacêutica.
Deste modo, num outro aspecto da presente invenção proporcionam-se composições farmacêuticas principal- - 63 - mente apropriadas para utilização como agentes antitumorais ou anticancro, que contêm em uma quantidade eficaz de pelo menos um composto desta invenção ou de um seu derivado acei tável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais veículos farmacêuticos e, eventualmente, outros componentes terapêuticos e/ou profilácticos. Todos os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo os cloridratos e tartaratos, destes compostos, são úteis como agentes antitumorais para os mamíferos, incluindo os seres humanos, e são abrangidos pela presente invenção.
Os clínicos de oncologia devem considerar que os compostos desta invenção podem ser utilizados em associação com outros agentes terapêuticos, incluindo agentes quimioterapêuticos (Câncer; Principies and Practi-ces of Oncology, 3â edição, V. T. DeVito Jr., S. Hellman e S.A. Rosenberg; Antineoplastic Agents, editado por W.A. Romers, N.Y. John Wiley and Sons, 1984). Assim, deve enten der-se que os compostos ou as composições farmacêuticas desta invenção podem ser formulados com o agente terapêutico para formar uma composição e administrados ao doente ou que os compostos ou composições e o agente terapêutico podem ser administrados separadamente, como apropriado para a situa ção clínica a tratar.
Portanto, para fins terapêuticos,um com posto ou uma composição desta invenção pode utilizar-se em associação com um ou mais agentes terapêuticos pertencendo 64 a qualquer dos grupos seguintes: 1) Agentes alquilantes tais como: 2-halogenoalquilaminas, por exemplo melfalan e clorambucil; 2) 2-halogenoalquilsulfuretos; N-alquil-N-nitrosoureias, por exemplo carmus-tina, lomustina ou semustina; ariltriazinas, por exemplo decarbazina; milíomicinas, por exemplo mitomicina C; metil-hidrazinas, por exemplo procarbazina; agentes de alquilaçâo bifuncionais, por exemplo mecloretamina; carbinolaminas, por exemplo sibiromicina; estreptozotocinas e clorozotocinas; mostardas fosforamídicas, por exemplo ciclo-fosfamida; mostardas de uretana e de hidantoina; 2) Antimetabolitos como: mercaptopurinas, por exemplo 6-tioguanina e 65 6-(metiltio)-purina; azapirimidinas e pirimidinas; hidroxiureias; 5-fluorouracilo; antagonistas do ácido fólico, por exemplo ametop-terina; citarabinas; prednisonas ; diglicoaldeídos; 3) Intercaladores como: bleomicinas e glicoproteínas relacionadas; andraciclinas, por exemplo, doxorrubicina, daunor-rubicina, epirrubicina, esorrubicina, idar-rubicina, aclacinomicina A; acridinas, por exemplo, m-AMSA; hicantonas; elipticinas, por exemplo, 9-hidroxielipticina; actinomicinas, por exemplo, actincina; antraquinonas, por exemplo, 1,4-bis[(aminoalquil)- 66 -amino]-9,1O-antracenodionas; derivados de antraceno, por exemplo pseudou-reia e bisantreno; fleomicinas; ácidos aureólicos, por exemplo, mitramicina e olivomicina; 4) Inibidores da mitose, tais como: alcaloides diméricos de catharanthus, por exemplo, vincristina, vimblastina e vinde-sina; derivados de colchicina, por exemplo, ácido trimetilcolchicínico; epipodofilotoxinas e podofilotoxinas como, por exemplo, etoposido e teniposido; maitansinóides, por exemplo, maitansina colu-brinol; terpenos, por exemplo, helenalina, tripdiolido e taxol; esteróides, por exemplo, 4 JB -hidroxiwitano-lido E; quassiniodes, por exemplo, bruceantina; pipobromano; raetilglioxais, por exemplo, metilglioxal-bis-(tio-semicarbazona);
Hormonas, por exemplo, estrogénios, andro-génios, tamoxifeno, nafoxidina, proges-terona, glucocorticóides, mitotano, pro-lactina;
Imunoestimulantes, por exemplo interferons humanos, levamisolo e tilorano;
Anticorpos monoclonais e policlonais^
Compostos radiossensibilizantes e radioprotec-tores, por exemplo metronidazol e misonidazol
Outros agentes citotóxicos diversos como por exemplo: caraptotecinas; quinolinoquinonas, por exemplo, estreptonigri-na e isopropilideno, azastreptonigrina; cisplatina e complexos de platina relacionados; tricotecanos, por exemplo, tricodermol ou ver- 68 micarina A; cefalotoxinas, por exemplo harringtonina; 10) Compostos cardioprotectores, como por exemplo, (+)-1,2-bis(3,5-doxopiperazin-1-ilo)-propano, correntemente conhecido como ICRF-187 e ICRF-198 ; 11) Compostos de resistência inversa a fármacos, como, por exemplo, inibidores de p-glicopro-teínas, por exemplo verapamil; 12) Células citotóxicas, tais como células assassinas activadas por linfocina ou células-T; 13) Imuno-estimulantes, tais como factores de interleucina ou antigénios; 14) Polinucleótidos de sentido ou de anti-sen-tido; 15) Polinucleótidos capazes de formarem hélices triplas com ADN ou ARN; 16) Poliéteres 17) Distamicina e análogos. 69 A lista anterior de possíveis agentes terapêuticos, não se entende como limitativa desta invenção em qualquer sentido.
As composições farmacêuticas desta in venção podem estar sob a forma de composições apropriadas para administração oral, rectal, nasal, tópica, (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, sub cutânea e endovenosa), para inalação ou para insuflação. Quando apropriado, as composições podem apresentar-se,de forma conveniente, em doses unitárias separadas e podem preparar-se por qualquer método farmacêutico convencional. Todos os métodos incluem o passo de associação do composto activo a veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, era seguida, se apropriado, preparação do produto na fórmula pretendida.
Para utilização como injectáveis, as composições farmacêuticas incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para pr£ paraçâo extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em qualquer dos casos, a forma tem de apresentar-se estéril e deve ser fluida para que seja facilmente aplicada através de uma seringa. Deve ser estável sob condições de preparação e conservação e ser preservada contra a acção contaminante de microrganismos, tais como, bactérias e 70 fungos. 0 veículo pode ser um dissolvente ou um meio disper sante contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo chrenophor-el, Twin 80, glicerol, dimetilsulfó-xido (DMSO) , propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e outras suas misturas apropriadas) e ainda óleos vegetais. Deve manter-se a fluidez apropriada, por exemplo, utilizan do um revestimento como, por exemplo, lecitina, através da manutenção de partículas de dimensão apropriada, no caso de uma dispersão, e pela utilização de agentes tensioacti-vos. A prevenção da acção de microrganismos pode conseguir-se por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos,por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico timerosal, etc. Em muitos casos, deve preferir incluir-se agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de só dio. A absorção prolongada das composições injectáveis pode conseguir-se pela utilização nas composições de agentes de absorção retardada, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
As soluções injectáveis estéreis são preparadas pela incorporação do componente ou componentes activos na quantidade necessária do dissolvente apropriado com diversos outros componentes, como citados anteriormente quando necessária, seguido de filtração esterilizante. Geralmente, preparam-se as dispersões por incorporação dos vá rios componentes activos esterilizados, em um veículo estéril, que contém ura meio de dispersão básico e os outros 71 componentes necessários, entre os citados anteriormente.No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injec-táveis estéreis, os métodos preferidos para a preparação são a secagem sob vácuo e técnica de liofilização que origi_ nam um pó do componente activo mais qualquer outro componente apropriado, a partir de uma sua solução previamente submetida a filtração esterilizante.
As composições farmacêuticas apropriadas para administração oral podem ser apresentadas conveni_ entemente sob a forma de formas de dosagem unitárias discre tas, tais como cápsulas, comprimidos ou hóstias, contendo cada uma uma quantidade previamente determinada do componente activo; sob a forma de pós ou grânulos; sob a forma de uma solução, suspensão ou emulsão. 0 componente activo pode também apresentar-se em bolos, electuário ou pasta. Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais como, por exemplo, agentes ligan-tes, cargas, lubrificantes, agentes desagregantes ou agen tes humidificantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos convencionais. As preparações orais líquidas podem estar sob a forma de, por exemplo, suspensões soluções, emulsões aquosas ou oleosas, xaropes ou elixires ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes da utilização. Estas preparações líquidas podem conter agentes aditivos convencionais, tais como agen- 72 tes suspensores, agentes emulsionantes , veículos não aquo sos (que podem incluir óleos comestíveis) ou agentes conser vantes.
Como aqui se utiliza, a expressão "veí^ culo aceitável em farmácia" inclui todos e quaisquer dissolventes, meio de dispersão, revestimento, agentes anti_ bacterianos ou antifungícos, agentes de absorção retardada e isotónicos, etc. A utilização destes meios e agentes para substâncias com actividade farmacêutica é bem conhecida. Considera-se a utilização nas presentes composições de qualquer meio ou agente convencional, excepto quando in compatíveis com o componente activo. Pode incluir-se componentes activos suplementares nas composições desta invenção . É especialmente vantajoso formular com posições sob a forma de dose unitária para administração fá cil e uniformidade de posologia. A forma posológica unitária indicada na descrição e nas reivindicações refere-se a unidades fisicamente separadas apropriadas como doses unitá rias para animais submetidos a tratamento contendo, cada uma , uma quantidade previamente determinada de componente activo calculada para produzir o efeito terapêutico preten dido, em associação com o veículo farmacêutico necessário. As especificações para as novas formas de dosagem unitárias da presente invenção são condicionadas e dependentes direc- - 73 tamente de: a) características individuais da substância activa e efeito terapêutico particular a alcançar; e b) limitações técnicas inerentes à formulação desta substância activa para tratamento da doença dos indivíduos nos quais a saúde se encontra diminuída, como pormenorizadamente descrito nesta memória descritiva. A dosagem do componente activo principal , para o tratamento das situações indicadas, depende da idade, peso e estado do doente; da situação particular e da sua gravidade; da forma particular do componente ác-tivo, potência deste e via de administração. Uma dose diária compreendida entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo, administrada de uma só vez ou em doses repartidas até cinco vezes por dia, ou por meio de perfusão contínua, abrange o intervalo eficaz para o tratamento da maioria das situações em que os novos compostos são eficazes e substancialmente não tóxicos. Para um indivíduo com 75 kg de peso isto traduz-se em cerca de 0,075 até cerca de 7 500 mg/dia. Se a dose for repartida, por exemplo em três doses individuais, estes limites estarão compreendidos entre cerca de 0,25 e cerca de 2500 mg de componente activo. 0 intervalo preferido situa-se entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg por kg de peso do corpo por dia, sendo o intervalo mais preferido entre cerca de 0,2 e cerca de 30 mg/kg de peso do corpo e por dia. 74 0 componente activo é formulado de for_ ma a permitir uma administração conveniente e eficaz em quan tidades eficazes com um veículo aceitável em farmácia sob uma forma de dose unitária, como descrito anteriormente. Uma forma de dose unitária pode conter, por exemplo, o princípio activo principal em quantidades que variam entre cerca de 0,1 e cerca de 1000 mg preferindo-se quantidades com preendidas entre cerca de 1,0 e cerca de 500 mg.
Quando expresso em proporção, o componente activo apresenta-se geralmente compreendido entre cer ca de 0,1 e cerca de 500 mg/ml de veículo. No caso de composições contendo componentes suplementares activos, as doses são determinadas em referência à dose habitual e ao modo de administração desses componentes. 0 tratamento antitumoral consiste em administrar qualquer dos compostos desta invenção em uma composição farmacêutica aceitável, numa dose terapêutica efi caz. Compreende-se que a quimioterapia pode exigir a utilização de qualquer dos compostos desta invenção ligado a um agente que facilite o acesso do composto às células antitu-morais. 0 agente pode ser escolhido entre, por exemplo, ant_i corpos monoclonais ou policlonais, proteínas e lipossomas.Os compostos desta invenção podem ser administrados também sob a forma de complexos de quelação monoméricos, diméricos ou oligoméricos metálicos, por exemplo, com ferro, magnésio ou cálcio. 75
Os compostos desta invenção exibem ac tividade antitumoral e anticancro, muito notavelmente , acti_ vidade antitumoral e anticancro para o cancro da mama huma no, leucemia, cancro do cólon, cancro do pulmão,candro do rim, cancro do ovário, cancro do sistema nervoso central e melanoma. Esta lista de situações não é contudo exclusiva e considera-se que os compostos desta invenção poderão exi_ bir actividade sobre outros tumores e cancros como,por exem pio, o cancro do pancreas e da bexiga.
Alguns dos compostos intermédios descritos anteriormente, utilizados na síntese dos compostos desta invenção, também têm interesse sob o ponto de vista farmacológico. Os compostos que se considera possuírem actividade antibacteriana, antifúngica, antiviral, antitumoral e anticancro, incluem os compostos seguintes represen_ tados nos diferentes esquemas reaccionais; (10), (11), as^ sim como os compostos (12), (17), (18), (20), (21), (22), (24), (25), (26), (27), (29), (30), (32), até (41), (43) até (50), (53) e (54), (58), (59), (60),(64) a (70), (72), (77) a (79), (83) a (87), (9D a (96).Tal como os compostos de fórmulas gerais (10) e (11), os compostos intermédios administram-se de preferência sob a forma de composições farmacêuticas, para o tratamento das situações anteriormente referidas e podem ser administrados nas doses também citadas anteriormente para os compostos de fór mulas gerais (10) e (11). Além disso, os compostos intermé - 76 - dios podem administrar-se sob a forma de sais aceitáveis em farmácia ou sob a forma de complexos de quelação metálicos, quando apropriado, e podem ser administrados sob a forma de uma mistura com outros compostos intermédios e/ou com compostos de fórmula geral (10) ou (11) e/ou com um ou mais dos agentes terapêuticos ou agentes que alvejam cancros ou células tumorais.
EXEMPLOS A presente invenção pode ser descrita mais completamente através dos exemplos seguintes. EXEMPLO 1
Passo 1: 2,5-dimetoxibenzaldeído-dioxano-acetal
Submeteu-se a refluxo até não ser possível isolar mais água, num separador de água Dean-Stark, du rante 6 horas, uma solução contendo 200 g (1,2 mmoles) de 2,5-dimetoxibenzaldeído, 150 g (2,0 mmoles) de 1,3-propano diol e 1,0 g de ácido £-toluenossulfónico em 1,0 litro de benzeno. Arrefeceu-se a mistura reaccional e lavou-se com 400 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato. de sódio, 200 ml de água e 200 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Em seguida, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente sob vácuo. A destilação do resíduo sob pressão reduzida (p.e. 167°C a 77 1 mmHg) deu 263,7 g (rendimento de 98 %) de um óleo ligeira mente amarelo caracterizado como 2,5-dimetoxibenzaldeído--dioxano-acetal. RMN 1H (200 MHz, CDCl^ J* : 1,**0 (d m, 1H, HCHa) , 2,24 (m, 1H, HCHe), 3,77 (s, 3H, 0CH3), 3,78 (s, 3H, 0CH3), 4,00 (dt, 2H, 0-HCHa), 4,24 (dd, 2H, 0-HCHe), 5,84 (s, 1H, 0-CH-0), 6,82 (dd, 2H, ArH), 7,19 (d, 1H, ArH).
Passo 2: 2,5-dimetoxi-6-metilbenzaldeído A uma solução arrefecida até -40°C,con tendo 84,06 g (0,37 mmole) de 2,5-dimetoxibenzaldeído-dio-xano-acetal em 2 litros de éter dietílico anidro, adiciona-ram-se, sob agitação e atmosfera de árgon, 240 ml de uma so lução de n-butil-lítio 2,5M em hexano. Agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura de -25°C e, em seguida, durante 24 horas à temperatura de -10°C. Em seguida, adicionou-se à mistura reaccional arrefecida até -20°C, sob atmos^ fera de árgon e agitada, 90,0 g de iodeto de metilo e agitou -se durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se depois a mistura por duas vezes com 300 ml de água, uma vez com 300 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se so bre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente orgânico e dissolveu-se o resíduo em 500 ml de éter dietílico e agi- - 78 tou-se durante 90 minutos com 500 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 1N. Separou-se a fase orgânica, lavou-se por duas vezes com 200 ml de água, uma vez com 200 ml de so lução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente originou um óleo amarelo que se submeteu a cromatografia rápida com acetato de etilo a 2,5 % em tolueno. Obtiveram-se 45 g (rendimento de 67 %) de 2,5-dimetoxi-6-metilbenzaldeído (P.f.: 61o--61 , 5°C) . RMN ’η (200 MHz , CDCl^ / : 2,46 (s, 3H, CH^, 3,78 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, 0CH ), 6,90 (dd, 2H, ArH), 10,58 (s, 1H, CHO).
Passo 3: 5,8-dimetoxi-1-hidroxi-1,3-di-hidrobenzo[c]- -tiofen-2,2-dióxido 1
Procedimento 1:
Irradiou-se sob atmosfera de árgon, a 350 nm durante 36 horas, uma solução desoxigenada contendo I, 60 g (8,9 mmoles) de 2,5-dimetoxi-6-metilbenzaldeído, , II, o g de anidrido sulfuroso em 100 ml de tiofeno isento de benzeno. Filtrou-se o precipitado cristalino (2,01 g,eom o rendimento de 93 %) e verificou-se que este era suficientemente puro para utilização subsequente. 79
Procedimento 2:
Irradiou-se com uma lâmpada de imersão de mercúrio, de pressão média, para maior escala, e sob atmosfera de árgon, uma solução desoxigenada contendo 10,0 g (55,5 mmoles) de 2,5-dimetoxi-6-metilbenzaldeído, 50 g de anidrido sulfuroso em 600 ml de tiofeno isento de benzeno, com filtração por pirex durante 4 dias. Extraiu-se a pasta resultante por três vezes com 400 ml de hidróxido de sódio 1N, reuniram-se as fases aquosas e lavaram-se duas vezes com 200 ml de cloreto de metileno. Em seguida, neutralizou-se a fa se aquosa com ácido clorídrico concentrado aquoso e extraiu-se a mistura resultante por três vezes com 500 ml de cio reto de metileno. Lavou-se a fase orgânica em conjunto com 200 ml de água, 200 ml de solução aquosa saturada de hidro genocarbonato de sódio, 200 ml de água, 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente,obtiveram-se 11,2 g (rendimento de 83 %) de 5,8-dimetoxi-1--hidroxi-1,3-di-hidrobenzeno[c]tiofeno-2,2-dióxido puro, p. f.: 140°C com decomposição. RMN 1H (200 MHz, CDCl^cf : 3,57 (s, 3H, OCHg), 3,60 (s, 3H, 0CH3), 4,44 (dd, 2H, CHg) , 5,65 (s, 1H, CH), 6,85 (dd, 2H, ArH) .
Passo 4: 4,7-dimetoxi-3,8-di-hidrobenzeno[b]-1,2-oxo-dhiyn- -2-óxido
Seguindo um processo ligeiramente modi^ 80 ficado [Charlton J. L., e Durst T., Tet. Lett. , 25 (46) (1984) 5290] a uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 7,30 g (30 mmoles) da 1 -hidroxissulfona, preparada no Passo 3, em 275 ml de metanol adicionou-se, por porções, durante 15 minutos, 5,65 g de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante 1 hora e em seguida aqueceu-se até à temperatura de 50°C durante 5 minutos. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional até à secura e adicionou-se ao resíduo 200 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado. Após aqueci mento até à temperatura de 50°C durante 5 minutos, adicionaram-se 300 ml de água e extraiu-se a mistura aquosa por três vezes com 300 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se por duas vezes com 200 ml de água, uma vez com 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente, verificou-se que 0 resíduo era suficientemente puro para se utilizar no passo seguinte (P.F.: 90,0°-91,0°C), RMN #H (200 MHz , DMSO-dg) £ : 3,63 (d , 1H, J = 16 Hz , CH2S0), 3,80 (s, 3H, 0CH3), 3,81 (s, 3H, 0CH3), 4,13 (d, 1H, J = 16 Hz, CH2S0), 5,14 (dd, 2H, CH20-), 6,78 (s, 2H, aril-H) .
Passo 5: (5,8-dimetoxi-isocroman-3-il)-formato de etil
Num balão de fundo redondo plano de trjL pia tubuladura de 250 ml, equipado com um Dean-Stark, subme- 81 teu-se a refluxo uma solução contendo 30,6 g (0,3 mmole) de glioxalato de etilo [Kelly et al., Synthesis, (1972) 544] em 100 ml de benzeno até não se separar mais água. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, durante 3 horas, uma solução contendo 4,39 g (19,2 mmoles) de sultine proveniente do Passo 4 em 75 ml de benzeno. Durante a adição,fez--se borbulhar árgon na mistura reaccional. Submeteu-se a refluxo durante a noite e, após arrefecimento, extraiu-se o dioxalato em excesso na mistura com 4 porções de 200 ml de água. Secou-se e evaporou-se a fase benzénica, obtendo--se um resíduo a partir do qual se separaram 3,13 g (61 %) de dimetoxi-isocromano após cromatografia rápida com acetato de etilo/tolueno. P.F.: 59,8°C. RMN 1H (200 MHz, CDClg) çf : 1,34 (s, 3H, J = 7,1 Hz, CH^, 2,78 (dd, largo, 1H, J = 17,0, 10,8, 1,3
Hz, HCHaCHC=0), 3,10 (ddd, 1H, J = 16,9, 3,9, 1,44 Hz, HCHe, CHC=0) , 3,77 (s, 3H, 0CH3), 3,77 (s, 3H, 0CH3), 3,80 (s, 3H, 0CH3), 4,26 (dd, 1H, J = 10,8, 3,9 Hz, 0CHC = 0), 4,30 (q, 2H, J + 7,1
Hz, -OCH2), 4,68 (dt, largo, 1H, J = = 16,0, 1,4, 1,3, ArHCHaO-) 5,07 (d,largo J = 16,0 Hz, ArHCHeO-), 6,66 (dd, J = 8,9 H, ArH). 82
Passo 6: (7-cloro-5,8-dimetoxi-isocromano-3-il)-formato de etilo
Sob a atmosfera de argon e a temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota, 0,820 g (7,6 mmo-les) de hipoclorito de t-butilo a uma solução agitada contendo 1,973 g (7,4 mmoles) de isocromano, proveniente do Passo 5, em 75 ml de cloreto de metileno anidro. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas e, em seguida, lavou-se sucessivamente com porções de 25 ml de tiossulfato de sódio aquoso saturado, água e solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem com sulfato de magpásio, evaporou-se a fase orgânica e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida com acetato de etilo a 2,5 % em tolueno, como mistura dissolven te de eluição. Obtiveram-se 1,02 g do composto em título,com o rendimento de 46 %. P.f.: 95,0°C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) cf : 1,35 (t, 3H, J=7,1 Hz, CH^, 2,93 (dd, largo, J = 16,8, 10,3 Hz, HCHaCHC=0), 3,16 (dd, largo, J = 16,9, 3.2 Hz, HCHeCHC=0), 3,78 (s, 3H, 0CH3), 3,81 (s, 3H, 0CH3), 4,27 (dd, J=10,2, 3.3 Hz, -CH), 4,31 (q, 2H, J=7,1 Hz, 0CH3), 4,63 (d, largo, J=16,2 Hz, HCHaO) , 5,01 (d, 1H, J=16,2 Hz, HCHeO), 6,73 (s, 1H, ArH). - 83 -
Passo 7: (7-cloro-5,8-dioxo-5,8-di-hidroisocromano-3-il)- -formato de etilo A uma solução agitada de 1,0 g (3,7 mmoles) de cloro-isocromano proveniente do Passo 6, em 20 ml de acetonitrilo, adicionou-se gota a gota, uma solução contendo 6,25 g (11,4 mmoles) de nitrato cérico de amónio em 20 ml de água. Agitou-se a mistura durante a noite e, em s£ guida, diluiu-se com 50 ml de cloreto de metileno. Separou--se a fase orgânica e extraiu-se por duas vezes a fase aquosa com 25 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se os extrac-tos orgânicos, lavou-se uma vez com 50 ml de água, 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, secou-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação dos dissolventes, a cromatografia rápida do resíduo com um gradiente dissol vente de 5 a 20 % de acetato de etilo em tolueno deu 495 mg (rendimento de 55 %) do composto em título. (P.f.: 83,5°C). RMN 1H (200 MHz, CDC13) cf : 1,27 (t, 3H, J=7,1 Hz, CH^, 2,58 (ddt, 1H, J = 19,0, 8,8, 3,2 Hz, HCHaCHC=0), 2,83 (d, multipletos, 1H, HCHeCHC=0), 4,17 (dd, 1H, J = 8,7, 3,3 Hz, 0CHC=0) , 4,20 (q, 2H, J = 7,0
Hz, 0CH2), 4,44 (dt, 1H, J = 18,8, 3,4
Hz, HCHaO), 4,78 (d, multipleto, 1H, J = 18,8, 2,6, 1,7 Hz, HCHeO), 6,95 (s, 1H, C=CH). 84
Passo 8; [11-acetoxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantra ceno[2,3-c]-pirano-3-il]-formato de etilo A uma solução agitada, arrefecida^até à temperatura de 0°C, de 203 mg de diisopropilamina em 7ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de árgon, adicio nou-se 0,74 ml de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano. Arrefeceu-se a mistura até -78°C e manteve-se a agi tação durante 30 minutos. Lentamente, durante mais 5 minu tos, adicionou-se uma solução contendo 325 mg (2,0 mmoles) de anidrido homoftálico em 7 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, adicionou-se, de uma só vez , uma solução de 500mg (1,85 mmoles) de cloroquinona proveniente do Passo 9 em'9ml de tetra-hidrofurano. Depois, agitou-se a mistura reaccio-nal durante 20 minutos à temperatura de -78°C permanecendo a retomar a temperatura ambiente e sob agitação durante 1 hora. Interrompeu-se depois a reacçâo com 10 ml de cloreto de amónio saturado e partilhou-se entre 10 ml de solução aquo sa de ácido clorídrico a 5 % e 100 ml de cloreto de meti-leno. Em seguida, separou-se a fase orgânica e lavou-secom 25 ml de água, 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. A evaporação dos dissolventes deu a piranoantraciclinona não purificada que imediatamente se acetilou em 90 ml de cloreto de metileno, à temperatura ambiente durante 10 horas, com 1,25 ml de anidrido acético, na presença de 100 mg de dimetilaminopiri-dina e 1,5 ml de piridina. A essa mistura reaccional adicio - 85 naram-se em seguida 50 g de gelo e isolou-se a fase orgânica que se lavou consecutivamente com porções de 25 ml de ácido clorídrico aquoso a 5 %, água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida (acetato de etilo a 5 % em tolueno) para se obterem 351 mg (rendimento de 34 %) do composto em título pretendido. (P.f.: 171°,173°C). RMN 1H ( 300 MHz, CDC13) J* : 1,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH^, 2,64 (s, 3H, C0CH3), 2,80 (ddt, 1H, J = = 19,1, 9,0, 3,0 Hz, HCHaCHC=0), 3,07 (d Μ, 1H, J = 18,9 Hz, HCHeCHC=0), 4,29 (dd, 1H, J=9,0, 4,8 Hz, 0CHC=0), 4,28 (q, 1 H, J=7,1 Hz, 0CH2), 4,59 (dt, 1H, J=18,9, 3,2 Hz, HCHaQ) , 4,97 (d, largo, 1H, J- = 18,9 Hz, HCHeO) , 7,72 (m, 2H, ArH), .·* 8,20 (m, 2H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH). CRM (75,44 MHz, CDCl^ 13,9, CH3, 20,9, CH3, 24,6,CH2; 6 1 ,6 , 0CH2; 61,6 0CH2; 71,1, OCH; 123,9, 127,4, 130,3, 130,5, 130,6, arilo CH; 117,9, 128,6 130.4, 135,6, 140,9, 144,4, 148,2, arilo C; 166,7, 170,4, éster C=0; l8l,7, 182.5, quinona C=0. iv (FT, CDC1,) ’ 3 max 1774 acetato C=0, 1750, éster C=0; 1667, 1643» quinona C=0. 86 HRMS calculado para C22H180: (M+*) 394,1053 determinado 394,1067.
Passo 9: (1S, 3S) e (1R, 3R)-[11-acetoxi-1-hidroxi-5,12- -dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c ]-pirano--3-il]-formato de etilo
Durante 2 horas submeteu-se a refluxo uma mistura contendo 257 mg (0,65 mmole) de piranotetraci-clo obtido no' Passo 8, 121 mg de N-bromossuccinimida e 15 mg de AIBN em 25 ml de tetracloreto de carbono. Após arrefecimento, removeu-se o dissolvente sob vácuo e tratou-se o resíduo com 40 ml de uma mistura dissolvente tetra-hidrofu-rano/água a 1:1. Em seguida, removeu-se a maior parte do tetra-hidrofurano em umr evaporador rotativo e extraiu-se a mistura aquosa residual por 3 vezes com 30 ml de cloreto de meti-leno. Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se com alíquo-tas de 25 ml de água e solução saturada de cloreto de sódio.
Após secagem sobre sulfato de sódio. Após secagem sobre sul fato de sódio, removeu-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida, obtendo-se 178 mg (rendimento de 67 %) da aglícona em título.(P.F.: 190°-192°C). RMN 1H (300 MHz, CDClg) μ235: 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz, ch3), 2,54 (s, 3H, 0C0CH3), 2,59 (dd, 1H, J = 11,5, 19,1 Hz, HCHa) , 2,89 - 87 - (dd, 1H , J = 4,0, 19,1 Hz, HCHe) , 4,21 (q, 2H, J = 7 , 1 Hz f och2 ), 4,73 (dd, 1H , J = 4,1 , 11 ,6 Hz , 0CH), 5,89 (largo, 1H, 0CH-0H ) , 7 ,34 (largo, 1H, não permutáv el 0H) , 7, 84 (m, 2Η, ArH), 8,25 (m, 1H, ArH) , 8, 34 (m, 1H, ArH) , 8,63 (s, 1 H, ArH) . CMR (75, 44 MHz , DMS0- d6) cf : 14, 0, CH 3 ’ 20 ,9, CH2; 61 ,0, 0CH2; 64,4 , 0CH > 85, 9, 0-CH- -0H; 120,0 , 126 , 8, 1 30 ,8, 130,9, 135,1 , arilo CH; 1 18,0 128 ,5, 130,0 142,1 , 142, 7, 147,7, arilo C; 169,3, 170.5 , éster C=0; 180.8 í 183. 2, quinona C=0. IV (FT , CDC1 3} D : max 3575, largo , OH; 1774, 1750 éster C=0; 1670, quinona C=0 • HRMS calculado para ^22^18^8: [M+‘] 410,1002
Determinado: 410,1010.
Passo 10: (1'S, 1R, 3S) e (1'S, 1S, 3R)-[11-acetoxi- -(2^31,6'-tridesoxi-3*-trifluoroacetamido-4'-_0-2-nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose)-5,12--dioxo-3,4,5,12-tetra-indoantraceno[2,3-c]-pirano-3-il]-formato de etilo A uma solução agitada arrefecida até à temperatura de -40°C de 222 mg (0,41 mmole) de 2,3,6-tri 88 desoxi-3-trifluoroacetamido-1 ,4-di-0-p-nitrobenzoil-o<^-( ou β)-L-lixo-hexopiranose, era 20 ml de um sistema dissolvente a 3:1 de cloreto de metileno éter dietílico, adicionou--se 0,15 ml de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano, sob atmosfera de árgon e na presença de peneiros moleculares de 4A. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -5°C e em seguida arrefeceu-se até à temperatura de -15°C. Adicionou-se uma solução contendo 121 mg (0,30 mraole) da piranoaglícona proveniente do Passo 9, anterior, em 10 ml de cloreto de metileno e agitou-se a mistura durante 2o horas à temperatura de -15°C. Em seguida, verteu-se a mi£ tura reaccional em 50 ml de um sistema dissolvente de acetato de etilo/hidrogenocarbonato de sódio saturado, a 1:1, filtrou-se e separou-se a fase orgânica que se lavou com 10 ml de água, 10 ml de solução saturada de cloreto de só dio e se secou sobre sulfato de sódio. Após remoção dos dissolventes submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida com acetato de etilo a 10 % em tolueno. Obtiveram-se os glicósidos de picanoantraciclina em título pretendidos sob a forma de uma mistura diastereomérica a 1:1, com o rendimento de 65 %. (P.F.: 160°-162°C com decomposição). RMN (200 MHz, CDCl^) do (1fS, 1S, 3R) diastereoisómero, çf : 1,24 (d, 3H, J = 6,5 Hz, HgC-ô·), 1,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz, 2,06 (m, 2H, H2C- -2'), 2,58 (s, 3H, acetilo, CH^), 2,74 (dd, 1H, J=17,5, 12Hz, HCHaCHC-Ó), 3,17 - 89 (dd, ΊΗ, J=19,4, 3,8 Hz, HCHeCHC=0), 9,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz, OCH2CH3), 4,42 (largo q 1H , J = 7,1 Hz, HC-5') , 4,66 (m, 1H, HC-3*), 4,74 (dd, 1H, J=11-9, 3,8 Hz, 0CHC = 0) , 5,47 (dd, 1 H , J=11,9, 3,8 Hz, 0CHC = 0) , 5,47 (s, largo, 1H, HC-4'), 5,75 (s, largo, 1H, HC-1') 6,05 (s, 1H, O-CH-O), 6,31 (d, 1H, J = 6,6 Hz, NH) , 7,76 (m, 2H, ArH), 8,14 (dm, 2H, ArH), 8,31 (dd, 4H, p-nitrobenzoil-H) , 8,60 (s, 1H ArH) • RMN 1H (200 MHz , CDC13) do ( 1 'S, 1R, 3S) diastereómero, cS : 1 ,26 (d, 3H, J = 6,5 Hz, H3C-6»), 1,35 (t , 3H, J = 7, 1 Hz, 0CH2ÇH3) , 2,06 (m, 2H, H2C- 2'), 2,59 (s, 3H, acetilo- CH3), 2,76 (dd, 1H, J = 18,8, 12 Hz, HCHaCHC=0), 3,15 (dd, 1H, J = 19,4, 4,1 Hz, HCHeCHC=0), 4,31 (q, 2H, J=7, 1 Hz, OCHgCH^, 4,66 (m, 2H,over-laped HC_£' e HC-5’), 4,76 (dd, 1H, J = 11,9, 4,0 Hz, 0CHC=0) , 5,44 (s, largo, 1H, HC-4»), 5,65 (s, largo,1H, HC-1·), 6,42 (d, 1H, J = = 7,4 Hz, NH), 7,76 (m, 2H, ArH) , 8,14 (dm, 2H, ArH), 8,32 (dd, 4H, £-nitrobenzoilo -H), 8,60 (s, 1H , ArH). RMC da mistura (75,44 MHz, CDCl^á: 13,9 e 14,0, C02C02ÇH3; 16,6, 16,8, ό'-ΟΗ^ 20,9, acilo CH3; 24,1 24,6, 2’-CH2; 29,4, 29,8, 4-CH2 r 90 45,4, 45,5, CHNH; 61, 7, 61,8, éster och2 65,6, 66,3, 5 ' -OCH; 66, 5, 4 ’ -OCH; 71 ,8 72,4, 3-OCH; 87, 9, 92,7, 1-0- CH-0; 92, 98,0, 1'-0-CH- 0; 115 »6 , quart eto, J = = 289,2 Hz, CF 3 ’ 124 ,0, 127,57 , 127 ,64, 130,5, 130,6, 130 ,7, 131 ,18, 131,22 í 135,6, arilo CH; 118, 0, 1 28,4, 134,6 > 134,7, 141 ,0, 141 .5, 142 ,2, 1 43,1, 148, 151 ,10, 151,14 » a rilo c; 157,1 , quari teto, J = 37, 7, Ç0CF 3 ’ 164 ,8, 165,2 , 169 ,2, 169,8, 170,2, ést er C = 0; 181 , 2, qu: Lnona o II o IV (FT, CDCl^) È max: 1775, 1737, bs, éster C=0; 1670, quinona C=0.
Passo 11; (2R, 1R, 3S) e (1'S, 1S, 3R)-[11-hidroxi-1- (2*, 3', 6*-tridesoxi-3'-trifluoroacetamido-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra--hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de metilo
Tratou-se uma solução de 115 mg (0,13 mmole) dos glicósidos provenientes do Passo 10, anterior, em 10 ml de metanol anidro, sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, com 0,16 ml de uma solução metanólica de metóxido de sódio 1,0M, durante 2 horas. Em seguida, 91 diluiu-se a mistura reaccional com 3 gotas de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o dissolvente até á secura. Agitou-se o resíduo com pentano durante 5 horas e depois filtrou-se, retomou-se a porção insolúvel no pentano cora éter dietílico e filtrou-se. Evaporou-se o éter dietílico e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida com gradiente dissolvente que variou entre acetato de etilo a 50 % em tolueno até metanol a 20 % em acetato de etilo. Obtiveram-se os glicósidos de heteroantraciclina em título com o rendimento de 74 % (56 mg) sob a forma de uma mistura a 1:1. (P.F. : 147° - 150°C). RMN H (300 MHz, CDCl^) do (1’S, 1R, 3S) diastereómerotf : 1,30 (d, 3H, J = 6,9 Hz, h3C-6»), 1,88 (m, 1H, Hac-2 T) , 2,04 (m, 1H, HeC-2 ·) , 2,72 (dd, 1H, J = 19,0, 12,0 Hz, HCHaCHC=0) , 3,18 (dd, J = 19,0, 3,9 Hz, HCHeCHC=0) , 3,66 (s, largo, 1H, HC-3 ’), 3,86 (s, 3H, 0CH3), 4,33 (m, 2H, HC-4 ' e HC-5 ’), 4,73 (dd, 1H, J = 11,8, 3,9 Hz, 0-CHC=0), 5,50 (s, largo, 1H, HC-1'), 5,88 (singleto,1H, O-CH-O) , 6,74 (d, largo, 1H, NH), 7,74 (m, 2H, ArH) , 7,98 (m, 1H, ArH), 8,18 (s, TH, ArH) , 8,50 (m, 1H, ArH) . RMN H (300 MHz, CDCl^) do (1 *S, 1S, 3R) diastereómero cf: 1,34 (d, 3H, J = 7,0 Hz, HjC-6·), 1,88 (m, ♦ t 92 ♦ t 92 1H, HaC- 2 f ), 2, 04 (m, 1H , HeC-2 ’ ) , 2,72 (dd , 1H , J = 19, 0, 12,0 Hz , HCHaCHC= 0) , 3,18 (dd 1 1 H , J = 19 ,0, 3,9 Hz, HCHaCHC = 0) , 3,66 (s , largo, 1H, HC- 3’) , 3,87 (s, 3H, 0CH3 ), 4, 33 (m, 1 H, HC- 4'), 4,59 (q, lar- g°, 1 H, J = 7,1 Hz , HC-5 ·), 4,73 (dd, 1 H, J = 11,8 f 3, 9 Hz , o- CHC- 01 > 5,60 (s, lar- g°, 1H, HC -1 6,04 (s , 1H , O-CH-O), 6,74 (d , largo, 1 Η, NH), 7,74(m, 2H, ArH), 7,98 (m, 1 H, ArH) , 8,18 (s , 1H, ArH) , 8,50 (m, 1H, ArH) HRMS Calculado para C28H26F3Nn10: ^M+·1 579,1353
Determinado : 579,1358.
Exemplo 1: Preparação de BCH-242:-(1 ' S, 1R, 3S) e (1'S, 1S,3R)--[11-hidroxi-1-(2T,3',6’-tridesoxi-3-trifluoroaceta-mido-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra--hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de metilo. o
93
OPNBz
11 ▼
BCH 242 EXEMPLO 2
Pa3SQ 1: (5,8-dimetoxi-isocromano-3-il)-formato de £-nitrobenzilo
Utilizando a metodologia descrita no Exemplo 1, Passo 5, mas com 40 g (0,18 mmole) de hidrato de glioxalato de £-nitrobenzilo, obtiveram-se 4,1 g do composto em título (rendimento de 48 %) após cromatografia rápida.(P.F.: 140o--1 4 1 °C) . RMN 1H (200 MHz , CDCl^^: 2,84 (dd, 1H, J= 16,3,10,3 Hz, HCHaCHC=0) , 3,09 (dd, 1H, J=16,2, - 94 4,0 Hz, HCHeCHC=0), 3,77 (s, 3H, OCH^ , 3,80 (s, 3H, och3), 4 ,39 (dd , 1H , J = = 10 ,3, 4, 0 Hz, OCHC =0) , 4 ,70 (d, 1H J = 1 6,ÔH3, HCHaO), 5, 07 (d, 1H , J = 15 Hz , HCHeO) , 5,36 (s , largo, 2H , CH 2) ’ 6,67 (s, largo, 2H, Ar H), 7, 54 (d, 2H, ArH) , 8,24 (d, 2H , ArH) .
Passo 2: (5,8-dimetoxi-isocromano-3-il)-formato de metilo A uma solução arrefecida até á temperatura de 0°C, contendo 500 mg (1,34 mmoles) de £-nitrobenzilato, proveniente do Passo 1, em 10 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se, sob uma atmosfera inerte, 15 ml de uma solução de metóxido de sódio 0,1 M em metanol. Após agitação durante 10 minutos, adicionaram-se algumas gotas de solução aquosa sa turada de cloreto de amónio e removeu-se o dissolvente. A cromatografia rápida do resíduo deu 282 mg (rendimento de 84 %) do isocromano pretendido. (P.F.: 80° - 90°C). RMN 1H (200 MHz, CDC13) £ : 2,80 (dd, largo, 1H, J = 16,9, 10,8 Hz, HCHaCHC=0), 3,12 (ddd, 1H, J = = 17,0 3,9, 1,4 Hz, HCHeCHC+0, 3,78 (s, 3H, 0CH3, 3,81 (s, 3H, 0CH3), 3,84 (s, 3H, COOCH^ 4,30 (dd, 1H, J = 10,8, 3,9 Hz, 0CHC=0) , - 95 - 4,70 (dt, 1Η, J = 16,2, 1,5 Hz, HCHaO), 5,08 (d, 1H, J = 16,2 Hz, HCHeO) , 6,67 (dd, 2H,
ArH) .
Passo 3: (5,8-dioxo-5,8-di-hidroisocromano-3-il)-formato de metilo A uma solução contendo 265 mg (1,0 mmole) do isocromano proveniente do Passo 2 em 5 ml de acetoni-trilo, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,726 g de nitrato séricó de amónio em 5 ml de água, à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, diluiu-se a mistura com 50 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa por duas vezes com 25 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavou-se uma vez com água, e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio.A eva poração dos dissolventes deu 228 mg (rendimento de 98 %) de resíduo que se verificou ser constituído por piranoquinona com uma pureza de 95 %. (P.F. 55° - 58°C). RMN 1H (200 MHz, CDCl^ J: 2,68 (dddd, 1H, J = 19,0, 9,0, 3,7, 2,8 Hz, HCHaCHC=0), 2,93 (d, septeto, 1H, J = 19,0 Hz, HCHeCHC=0), 3,84 (s, 3H, 0CH3), 4,31 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz, CH) , 4,52 (dt, 1H, J = 18,7, 3,3 Hz, HCHaO), 4,86 (ddd, 1H, J = 18,9,2,8, 1,6 96
Hz, HCHeO), 6,78 (dd, 2H, HC=CH).
Passo 4: [6- e 11-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra- -hidroantraceno-[2,3-c]-pirano-3-il]-formato de metilo
Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio 2,5M (0,20 mmole), sob atmosfera de árgon e à temperatura de
Q 0 C, a uma solução agitada de 0,07 ml de diisopropilamina anidra em 2 ml de tetra-hidrofurano e, em seguida, agitou-se durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Ao diisopropil-amideto de lítio adicionou-se, gota a gota, durante vários minutos, um solução de 73 mg (0,45 mmole) de anidrido homo- l ftálico em 2 ml de tetra-hidrofurano e, em seguida, 100 mg (0,45 mmole) de piranoquinona, proveniente do Passo 3, dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante durante 20 minutos à temperatura de -78°C, aque ceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Após diluição com 5 ml de solução aquosa saturada de cio -reto de amónio, partilhou-se a mistura entre 5 ml de ácido clorídrico a 5 % e 50 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 10 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. A croma tografia rápida do resíduo, obtido após evaporação do dissolvente, forneceu piranotetracíclicos com o rendimento de 54 %. 0 regioisómero menos polar apresentava: (P.F.: 202o- -204°C. I I 97 RMN 1H (300 MHz, CDCl^ J- : 2,80 (dd t, 1H, J = JJ.,1, 9_j_l» 3.1 Hz, HCHaCHC=0) , 3,11 (dm, 1H, J = 19,1 Hz, HCHeCHC=0) , 3,84 (s, 3H, OCH^, 4,35 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 0CHC=0), 4,68 (dt, 1H, J = 19,0, 3,3 Hz, HCHa-O), 5-06 (d, largo, 1H, J = 18,9 Hz, HCHe-0), 7,71 (m, 2H, ArH), 7,95 (m, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,46 (m, 1H, ArH), 13,70 (s, 1H, permutável OH). CMR (75,44 MHz, CDCl^, çf : 25,7, CH2; 53,1, CH^; 63,3 CH20, 72,2 CHO; 122,7, 125,4, 129,8, 131.1 e 131,9, arilo CH; 127,6, 128,2, 136,4, 143,0 e 143,4 arilo C; 163,1 e 171,0, arilo COH e éster CO; 182,4, 187,1 quinona C. HRMS Calculado para C^gH^Og 339,0869
Encontrado 339,1853· O regioisómero mais polar tinha (P.F. 225°-235°C dec.)· RMN 1H (300 MHz, CDC13) cf2,85 (ddt, 1H, J = 19,0, 9,2 Hz, HCHaCHC=0), 3,13 (dm, 1H, J = 19,0 Hz, HCHeCHC=0), 3,86 (s, 1H, OCH^, 4,37 (dd, J = 9,1 e 4,3 Hz, 0CHC=O), 4,68 (dt, 1H, J = 19,0, 3,4 Hz, HCHa-Ô), 5,04 (d, largo, 1H, J = 21,1 Hz, HCHe-0), 7,73 (m, 2H,
ArH), 7,97 (m, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, ArH), 8,50 (m, 1H, ArH), 13,85 (s, 1H, permutável OH) . - 98 -
Passo 5: [6-acetoxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantra- ceno[2,3-c]-pirano-3-il]-formato de metilo
Agitou-se uma mistura contendo 60 mg (0,18 mmole) de piranotetracíclicos provenientes do Passo 4, 0,25 ml de anidrido acético, 0,3 ml de piridina e 6 mg de dimetilarainopiridina em 20 ml de cloreto de metileno, durante a noite à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Em seguida, diluiu-se a mistura com 25 ml de cloreto de meti_ leno e lavou-se consecutivamente duas vezes com 15 ml de água, duas vezes com 10 ml de ácido clorídrico 1N, uma vez com 15 ml de água e secou-se com sulfato de sódio. A cromato grafia rápida do resíduo obtido após cromatografia rápida deu 55 mg (rendimento de 81 %) do composto em título, piranote- tracíclico acetilado. (P.F.: 196°-198°C). RMN 1H (200 MHz, CDCl^çf : 2,60(s, 3H, C0CH3), 2,81 (ddt, 1H, J = 18,7, 9,1, 3,3 Hz, HCHaCHC=0), 3,10 (dm, 1H, J = 19,0 Hz, HCHeCHC+0), 3,85 (s, 3H, 0CH3), 4,31 (dd, 1H, J = 9,3, 4,2 Hz, CH), 4,64 (dt, 1H, J = 19,0, 3,2 Hz, HCHa-0), 5,02 (d, largo, 1H, J = 19,0 Hz, HCHe _o, 7,73 (m, 2H, ArH) , 8,05 (m, 1H,
ArH), 8,13 (m, 1H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH).
Passo 6: (1S, 3S) e (1R, 3R)-[6-acetoxi-1-hidroxi-5,12- -dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]- pirano-3-ii]_foreato de metilo
Durante duas horas submeteu-se a refluxo 99 uma mistura contendo 47 mg (0,12 mmole) de piranotetracíclico àcetilado proveniente do Passo 5, 0,23 mg de N-bromossucci^ nimida e 0,1 mg de AIBN em 5 ml de tetracloreto de carbono.
Em seguida, removeu-se o dissolvente sob vácuo e adicionaram -se ao resíduo 10 ml de uma mistura dissolvente de tetra-hi. drofurano/água a 3:1· Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, extraiu-se a mistura com 3 porções de 10 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos orgânicos e lavou-se uma vez com 10 ml de água e secou-se sobre sulfato de sódio. A cromatografia do resíduo, obtido após a remoção dos dissolventes, deu 35 mg do composto em título, aglícona piranotetracíclica. (P.F.: 190°C com decomposi ção) . RMN 1H (200 MHz, DMSO-dg) : 2,60 (dd, 1H, J = 19,6, 11,8 Hz, HCHaCHC=0) , 3,15 (dd, 1H, J = 19,6, 4,3 Hz, HCHeCHC=0), 3,74 (s, 3H, 0CH3), 4,86 (dd, 1H, J = 11,5, 4,5 hz, 0CHC=0) , 6,21 (d, 1H, J= 6,2 Hz, CH0H), 7,34 (d, 1H, J = 6,3 Hz, permutável OH), 7,75 (m, 2H,
ArH), 8,1 (m, 2H, ArH), 8,61 (s, 1H, ArH).
Passo 7: (1'S, 1R, 3R) e (1*3, 1S, 3R)-[6-acetoxi-1-(2', 3 ' , 6 ' -tridesoxi-3' -trifluoro-acetamido-4 f -0--£-nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]--formato de metilo
Efectuou-se a glicosidação da piranoan- 100 traquinona proveniente do Passo 6 pelo procedimento aescrito no Exemplo 1, Passo 10. Obteve-se o composto em título,o glicósido de piranoantraquinona, com o rendimento global de 77 %. (P. F.: 158°-160°C de 1'S, 1S, 3R e 225°-227°C de 1'S, 1R, 3S). RMN "'h (200 MHz, CDCl^,) do diastereómero (1rS, 1S, 3R)c/* : 1,25 (d, 3H, J = 8,8 Hz, HgC-6'), 2,06 (m, 2H, H2C-2'), 2,62 (s, 3H, acetilo CH3), 2,77 (dd, 1H, J = 19,5, 11,3 Hz, HCHaCHC=0) , 3.19 (dd, 1H, J = 19,3, 3,7 Hz, HCHeCHC=0|, 3.89 (s, 3H, 0CH3), 4,42 (margo q, 1H, J= = 6,9 Hz, HC-5') , 4,65 (m, 1H, HC-3'), 4,78 (dd, 1H, J = 11,4, 3,7 Hz, 0CHC=0), 5,48 (s largo, 1H, HC-4'), 5,76 (s largo, 1H, HC-1’), 6,05 (s, 1H, O-CH-O), 6,35 (d, 1H, J = 6,4 Hz, NH), 7,76 (m, 2H, ArH), 8,12 (m, 2H, ArH), 8,31 (dd, 4H, £-nitroben-zoil-H), 8,65 (s, 1H, ArH). RMN "'h (200 MHz, CDC13) de diastereómero (1'S, 1R, 3S) : 1,40 (d, 3H, J = 6,6 Hz, H3C-6'), 2,06 (m, 2H, H2C-2»), 2,61 (s, 3H, acetilo CH3), 2,81 (dd, 1H, J = 19,0, 11,7, HCHaCHC=0), 3.19 (dd, 1H, J = 19,4, 3,9 Hz, HCHeCHC=0) 5,46 3.89 (s, 3H, 0CH3), 4,72 (m, largo, 3H,sobreposto HC-5 ' , HC-3', 0CHC=0), 101 101 (s, largo, 1H , HC-1 ') (d, 1H, J 8,18 (dm, benzoil-H) 1H, HC-4 ' ) , 5,67 (s , , 6,26 (s, 1H, O-CH-O) = 8,0 Hz, NH), 7,72 (m, 2H , ArH) , 8,35 (dd, 4H, , 8,67 (s, 1H, ArH). largo, , 6,41 2H, ArH), p-nitro- 102 1
Exemplo 2: Preparação de(1'S, 1R, 3S) e (1’S, 1S, 3R)- [6-acetoxi-1-(2’, 3' ,6'-tridesoxi-3'-trifluoro-acetamido-4'-O-p-nitrobenzoil-L-lixo-hexopira-nose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantra-ceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de metilo
6
103 •4 EXEMPLO 3
Passo 1: [6- e 11-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidro- -antraceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de etilo
Adicionou-se uma solução de n-butil-lí-tio 2,5M (0,20 mmole), sob atmosfera de árgon e à temperatura de 0°C,a uma solução agitada de 0,07 ml de diisopropilamina anidra em 2 ml de tetra-hidrofurano e em seguida agitou-se durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Ao diisopropil-amideto de lítio adicionou-se gota a gota, durante vários minutos, uma solução de 73 mg (0,45 mmole) de anidrido homoftá lico em 2 ml de tetra-hidrofurano e em seguida 100 mg (0,45 mmole) da piranoquinona, proveniente do passo anterior, dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante durante 20 minutos à temperatura de -78°C, aqueceu -se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora.
Após diluição com 5 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio, partilhou-se a mistura entre 5 ml de ácido clorí drico a 5 % e 50 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 10 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-· se sobre sulfato de sódio. A cromatografia rápida do resíduo (acetato de etilo a 10 % em tolueno), obtido após a evaporação dos dissolventes, deu um componente polar que, por tentativas, foi identificado como o 6-hidroxitetra-cíclico, com um rendimento de 15 %. (P.F.: 150°-152°c.
I 104 RMN 1 η (200 MHz, CDCl^ cf : 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3) , 2,84 (ddt, 1H, J = 19,1, 9,1, 3,2
Hz, HCHaCHC=0), 3,13 (d m, 1H, J = 19,1
Hz, HCHeCHC=0), 4,32 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2), 4,34 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 0CHC=0), 4,67 (dt, 1H, J = 19,0, 3,3 Hz, HCHa-0), 5,06 (d, largo, 1H, J = 19,0 Hz, HCHe-O), 7,71 (raultipleto, 2H, ArH), 7,94 (multi- pleto, 1H, ArH), 8,11 (s, 1H, ArH), 8,47 (multipleto, 1H, ArH), 13,7 (s, 1H, OH permutável) . CMR (75,44MHz, CDCl^ J : 14,0, CH^ 24,4, CH2; 61,6, 63,2, 0CH2; 71,7, OCH; 121,9, 125,0, 129,4, 130,7, 131,5, arilo CH; 127,2, 127,6, 131,0, 136,0, 141,7, 144,2, 162,7, arilo C; 170,4, éster C=0; 183,5, 187,5, quinona C=0. IV (FT, CDC1-J J : 3405, bs, 0H; 1748, éster C=0; j mâx 1660, 1644, quinona C=0, 1609, C=C. HRMS calculado para C20^16®6: [M+*]= 352,0947
Determinado 352,0997.
Por tentativas identificou-se o componente menos polar como sendo (11-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12--tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de etilo, i 105 obtido com rendimento de 32 %. (P.F.: 149° - 150°C)
i 105 IV z, CDCl^ ) cí : 1 ,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3) 2,78 (ddt, 1H, J = 3,4, 9,1, 19,0 Hz, HCHa) , 3,07 (d m, 1H, J = 19,0 Hz, HCHe), 4,31 (sobreposto com dd largo, 3H, 0CH2 e OCH) , 4,65 (dt, 1H, J = 3,3, 18,8 Hz, HCHa), 5,04 (bd, 1H, J = 18,8 Hz , HCHe), 7,71 (m , 2H , ArH) , 7,93 (dd, 1H , J = 1,3, 7,3 Hz, ArH), 8,07 (s, 1H , ArH), 8,43 (dd, 1H , J = 1,2, 7,2 Hz, ArH) • , cdci3) 6 : 13,9, CH3; 24,8, CH2; 61,6 62*6 , 0CH2; 71 ,6 OCH; 122,1 , 124,8, 129,3, 130,6, 131,4, arilo CH ; 106,1, 127,0, 127,6, 135,7, 142,6, 143,0, 162,6, CH; 170,3, éster C=0; 182,0, 186,0, quinona C=0. max * 3590,largo, 0H; 1748, éster C=0; 1662, 1645, quinona C=0, 1607, C=C. HRMS calculado para C20H16°6: CM+‘3 = 352,0947
Encontrado 352,0946. Além!disso,isolou-se (5,12 -di-hidroxi-6,11-dioxo-3,4,6,11-tetra-hi-droantraceno[2,3-c ]-pirano-3-il)-formato de etilo, BCH-650, com um rendimento de 10 %. (P.F. : 153° - 154°C). » i * Γ 106 , CDC13) cí: 1,36 (t, 3H, J = 6,0 Hz , ch3), 2,96 (ddt , 1H , J = 2,0, 10,1, 18,2 Hz , HCHa ), 3,26 (ddd , 1H , J = 1,8, 4,0, 18,3 Hz , HCHe) , 4 ,33 (q, 2H, J = 6,2 Hz, och2), 4,37 (dd , 1H, J = 4,0, 10, 0 Hz, 0CH) , 4,82 (dt, 1H, J = 2,0, 17, 6 Hz, 0-HCHa) , 5,23 (d, 1 H , J = 17,5 Hz, 0-HCHe) , 7 ,85 (m, 2H, A rH) , 8,35 (m, 2H, ArH), Γ 3,17 (s , 1H , ArOH), 13,34 (s, 1H, ArOH).
Passo 2: (6-acetoxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantra- ceno[2,3-c]-pirano-3-il)-formato de etilo
Agitou-se uma mistura contendo 60 mg (0,18 mmole) do piranotetracíclico mais polar, proveniente do passo anterior, 0,25 ml de anidrido acético, 0,3 ml de piridina e 6 mg de dimetilaminopiridina em 20 ml de cloreto de metileno, durante a noite, à temperatura ambiente sob atmosfera de ár-gon. Em seguida, diluiu-se a mistura com 25 ml de cloreto de metileno e lavou-se consecutivamente duas vezes com 15 ml, duas vezes com 10 ml de ácido clorídrico 1N, uma vez com 15 ml de água e secou-se sobre sulfato de sódio. A cromatogra fia rápida do resíduo obtido deu 55 mg (rendimento de 81 %) do composto em título, piranotetracíclico acetilado. (P.F.: 196° - 198°C) . RMN 1H (300 MHz, CDC1cf : 1,3¾ (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) t 107 2,63 (s, 3H, coch3) , 2,78 (ddt, 1 H, J — = 3,3, 9, 1 , 18, 7 Hz, HCHa), 3,10 (dm, 1H O σ> lf Hz , HCHe), 4,29 (9 , 2H, J = 7 ,2 Hz, 0CH2) J 4, 31 (dd, 1H, J = 4,2, 9,3 Hz OCH), 4, 6 1 (dt , 1H, J = 3,2 , 19,0 Hz , HCHa-0), 5, 02 (bd , 1H , J = 19,0 Hz , HCHe- -0), 7, 73 (m, 2H, ArH), 8 ,05 (m, 1 H, ArH) , 8 ,13 ( m, 1H , ArH) , 8,58 (s , 1 H , ArH) . IV (FT, CDC13) ^max: 1773, 1751, éster C=0; 1667, 1644, quinona C=0; 1 618 , C = C. HRMS calculado para C22H18°7: [M+3 394,1053
Determinado 394,1020.
Passo 3: (IS, 3S) e (1R, 3R)_[6-acetoxi-1-hidroxi-5,12- -dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno(2,3-c)-pirano-3-il]-formato de etilo
Submeteu-se a refluxo durante 2 horas uma mistura contendo 47 mg (0,12 mmole) do piranotetracíclico acetilado, 0,23 mg de N-bromossuccinimida e 0,1 mg de AIBN em 5 ml de tetracloreto de carbono. Em seguida, removeu-se o dissolvente sob vácuo e adicionaram-se ao resíduo 10 ml de uma mistura dissolvente tetra-hidrofurano/água a 3:1.Após agitaçao durante 1 hora à temperatura ambiente, extraiu-se a mistura com 3 porções de 10 ml de cloreto de metileno. Reuni-
I I t 108 ram-se os extractos orgânicos, lavou-se uma vez com 10 ml de água e secou-se sobre sulfato de sódio. A cromatografia rápida do resíduo, obtido após a remoção dos dissolventes, deu 35 mg (rendimento de 71 %) da aglícona piranotetrací-clica. (P.F.: 215° - 220°C com decomposição). RMN 1H (300 MHz, CDC13) cT : 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH^, 2,61 (s, 3H, 0C0CH3), 2,71 (dd, 1H, J = = 19,6, 11,8 Hz, HCHaCHC· =0) , 3,15 (dd, 1H, J = 19,6, 4,3 Hz, HCHeCHC = 0) , 4,32 (q, 1H, J = 7,1 Hz, 0CH2), 4,86 (dd, 1H, J = 11,5, 4,5
Hz, 0CHC=0), 6,22 (s, 1H, CHOH) , 7,74 (m, 2H, ArH), 8,12 (m, 2H, ArH), 8,61 (s, 1H,
ArH) . RMC (75,44 MHz, DMS0-d6)«f : 13,9, CH3; 20,9, CH3; 24,7, CH2; 60,9, 0CH2; 64,6, OCH; 85,9, O-CH-O; 124,1, 126,7, 130,8, 130,9, 131,0, arilo CH; 118,1, 126,6, 129,7, 135,3, 141,1, 143,9, 147,6, arilo C; 169,3, 170,5, éster C=0; 181,3, 182,6, quinona C=0. IV (FT, CDC13) 'maxs 3365, bs, OH; 1774, 1748, éster C=0; 1668, quinona C=0. HRMS calculado para ^22^18^8: * ] 410,1002
Determinado 410,1009. t 109
Passo 4: (1'S, 1R, 3S) e (1’S, 1S, 3R)-[6-acetoxi-1- -(2* ,3 ' ,6 '-tridesoxi-3*-trifluoroacetamido-4’-0--j3-nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo--3,^,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]-pirano-3--il]-formato de etilo
Efectuou-se a glicosidação proveniente do Passo 3 anterior pelo procedimento descrito no Exemplo 1, Passo 10. Obteve-se o composto em título, o glicósido de pira noantraquinona, com o rendimento global de 77 (P. F. :158o- -160°C de 1'S,1S,3R e 225°-227° de 1's,1R,3S). RMN "'h (300 MHz, CDCl^) dos diastereómeros (1's,1S,3R) i 1 ,25 (d, 3H, J = 6 ,8 Hz, H3C -6'), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH 3} , 2,06 (m, 2H, H2C-2 2,62 (s, 3H, acetilo , ch3), 2,77 (dd, 1H , J= = 19, 5, 11,3 Hz, HCHaCHC=0), 3,19 (dd, 1H,J= = 19, 3, 3 ,7 Hz HCHeCHC=0), 4,31 (q, 2H, J = =7,0 Hz, och2 ), 4, 42 (q, largo, 1Η , J = = 6, 9 Hz , HC- 5») > 4,65 (m, 1H, HC- 3'), 4 ,78 (dd, 1H, J = 11, 4, 3 ,7 Hz, 0CHC=0), 5,48 (s , largo, 1H, HC -1 * ), 6,05 8s, 1H, 0- CH-0), 6,35 (d, 1H, J = 6 ,4 Hz, NH), 7,76 (m, 2H, ArH) J 8,31 (dd 4H , p-nitrobenzoil -H), 8,65 (s , 1H, ArH) . RMN 1h (300 MHz, CDCl^) do diastereómero (1fS,1R,3S) o : 1,40 (d, 3H, J = 6,6 Hz, H3C-6»), 1,37 (t, t no 3H, J = 7,0 Hz, CHg), 2,06 (m, 2H, H2C-2»), 2,61 (s, 3H, acetilo, CH^), 2,81 (dd, 1H, J - 19,0, 11,7, HcHaCHC=0), 3,19 (dd, 1H, J = 19,4, 3,9 Hz, HCHeCHC = 0) , 4,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz, OCH2), 4,72 (m, largo, 3H, sobre posto HC-5', HC-3 ' , 0CHC = 0) , 5,46 (s, largo, 1H, HC-4'), 5,67 (s, largo, 1H, HC-1'), 6,26 (s, 1H , O-CH-O), 6,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 7,72 (m, 2H, ArH), 8,18 (dm, 2H,
ArH), 8,35 (dd, 4H, p-nitrobenzoil-H), 8,67 (s , 1H, ArH). RMC da mistura diastereomérico (75,44 MHz , CDCl^) c/ : 14,3 e 14,5, C02CH2ÇH3; 17,0 e 17,2, 6 '-CH3; 21,4, acilo CH3; 24,9 e 25,4, 2'-CH2; 29,9 ê 30,0, 4-CH2; 45,9 e 46,0, CHNH; 62,1 e 62,2, éster 0CH2; 66,2 e 66,8, 5’-0CH; 66,9 e 67,1, 4 ’ -0CH; 72,2 e 72,8, 3-OCH; 88,0 e 92,7, 1-O-CH-O; 92,8 e 98,7, V-O-CH-O; 113.1, quarteto, J = 287,1 Hz, CF3; aromático CH: 124,5, 127,8, 128,1, 131,0, 131.2, 131,6, 131,7, 135,0, C quaternário aromático: 118,5, 128,9, 13.0,9, 131,0,131,2, 134,97, 138,16, 138,23, 139,5, 140,0, 144,9, 145,8, 148,85, 148,94, 151,7, 157,5, quarteto J = 37,3 Hz, Ç0CF3; 165,4, 165.7, 169,6, 169,7, 170,1, 170,5, éster C=0; 182,0, -111- 182,3, 182,7, quinona C=0. IV (FT, CDCl^) ^ max. 1774, 1737, largo, éster C = 0; 1669, quinona C=0, 1532, amida. .Passo 5; (6-11 -hidroxi-5,12-tetra-hidroantraceno[ 2,3-c]- -pirano-3-il)-formato de etilo e (11-acetoxi-6--hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantra-ceno[2,3-c]-pirano-3-il)-formato de etilo
Agitou-se uma mistura contendo 387 mg (1,1 mmole) do piranotetracíclico não acetilado obtido no Passo 1 anterior, 2,5 g de tetra-acetato de chumbo, 60 ml de acido acético e 30 ml de cloreto de metileno durante 48 horas sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Em seguida, diluiu-se a mistura com 100 ml de cloreto de metileno, extra iu-se por duas vezes com 50 ml de água e secou-se sobre sulfato de sódio. Após remoção dos dissolventes, verificou-se que o resíduo continha o composto em título. RMC (75,44 MHz, CDClg) / : 13,94, 20,66, 20,80, 24,98, 25, 68, 61,57, 61,70, 63,60, 63 ,67, 71 , 97, 72,07, 126,76, 126,82, 127,48, 127 ,53, 134,19, 135,04, 135 ,07, 157,10, 159 ,03, 170,46, 170,52, 181 ,37, 188,78, 188 ,82. FT ( iv, cdci3 ), 0 max: 1759,8, 17, 54,5: , éster C =0; 1671 ,7, 1634 ,7, qui- nona C=0. 112
Passo 6: (6,11-diacetoxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidro- antraceno[2,3-c]pirano-3-il)-formato de etilo
Adicionou-se o resíduo proveniente do Passo 5 anterior a uma solução contendo 5 ml de anidrido acético, 6 ml de piridina e 60 mg de dimetilaminopiridina em 50 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura à tempera tura ambiente durante a noite, sob atmosfera de árgon e, em seguida, adicionou-se a 50 g de gelo. Separou-se a fase aquo sa e extraiu-se por duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno. Em seguida, reuniram-se os extractos orgânicos e lavou -se, sucessivamente, uma vez com 25 ml de água, duas vezes com 25 ml de ácido clorídrico 1N, 25 ml de água, 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, secou-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação dos dissolventes, a cromatografia rápida do resíduo deu 175 mg (rendimento de 35 %) da piranoantraquinona bisacetilada em título. (P. F.: 203° - 205°C). RMN 1H (200 MHz, CDCl^ cΓ : 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH^, 2,50 (s, 3H, COCH^) , 2,54 (s, 3H, COCH^), 3,05 (m, largo, 2H, CH2CHC=0, 4,35 (dd oculto, 1H, 0CHC=0), 4,32 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCí^CH^ , 4,75 (d, largo, 1H, J = 16,7 Hz, HCHa-0), 5,11 (d, largo, 1H, J = 16,5 Hz, HCHe-0), 7,75 (m, 2H, ArH), 8,16 (m, 2H, ArH). IV (FT, CDCl^) ^ max: 1771, s largo, éster CO; quinona C=0, 1591, C=C. 1 113 f HRMS calculado para Ο,,^Η^Ο.^: 451,1029
Encontrado 451,1061.
Passo 7: (1S, 3S) e (1R, 3R)-(11-acetoxi-1,6-di-hidroxi- -5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahidroantraceno[2,3-c]--pirano-3-il)-formato de etilo
Durante 2,5 horas, submeteu-se a refluxo uma mistura contendo 75 mg (0,17 mmole) do pirano tetracíclico proveniente do Passo 6 anterior, 32 mg (0,17 mmole) de N--bromossuccinimida, 1 mg de AIBN em 15 ml de tetracloreto de carbono, sob atmosfera de árgon. Após a remoção do dissolvente, adicionou-se a este resíduo uma mistura dissolvente a 4:1 de tetra-hidrofurano e água e agitou-se durante 30 minutos. Em seguida, extraiu-se a mistura por três vezes com 25 ml de cloreto de metileno, reuniram-se os extractos e lavou--se com 25 ml de água, 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Após evaporação do dissolvente, a cromatografia rápida do resíduo forneceu 61 mg (rendimento de 77 í) do composto pretendido, a aglícona tetracíclica bisacetilada. (P.F.: 220°-250°C com decomposi ção) . RMN 1H ( 300 MHz, DMSO-dg) cf : 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CHg) , 2,42 (s, 3H, C0CH3), 2,35 (bm, 1H, HCHa) , 2,47 (bm, 1H, HCHe) , 4,21 (q, 2H, J = = 7,1 Hz, 0CH2), 4,42 (m, 1H, 0CH), 6,11 (d, 1H, J = 5,8 Hz, 0-CH-0H), 7,42 (d, 1 1 1 1 14 1Η, J = 5,8 Hz, permutável, OH), 7,95 (m, 2H, ArH), 8,12 (m, 1H, ArH), 8,22 (m, 1H, ArH), 13,3 (s, 1H, permutável, ArOH) . 0 IV (FT, CDC13) max: 3690, OH; 3500, 3700, bs, OH; 1764, 1730, éster C=0; 1668, 1636, qu_i nona C =0; 1601, C = C. HRMS calculado para ^22H18^9: ^M+‘] 425.0951
Encontrado 425,0948.
Passo 8: (1'S, 1R, 3S) e (1»S, 1S, 3R)-[11-hidroxi-6-ace- toxi-3'-trif luoroacetamido-4 ’ -O-g-nitrobenzoil- < -L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra--hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de' etilo
Obtiveram-se estes compostos cora um rendimento de 61 %, pelo procedimento descrito no Exemplo 1, Passo 10, e utilizando a aglícona proveniente do Passo 7 anterior. (P.F.: 155° - 158°C do (1»S, 1S, 3R) e 182o- -184°C do (1«S, 1R, 3S). RMN ^H (200 MHz, CDCl^) do diastereómero (1’S, 1S, 3R) menos polar, <£ : 1,26 (d, 3H, J = 6,5 Hz, H^C-6'), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 2,21 (m, 2H, H2C-2·), 2,54 (s, 3H, 0=C-CH3), 2,88 (m, 1H, HCHaCHC=0), 3,13 (m, 1H, HCHeCHC=0), t 115 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz, 0CH2), 4,49 (q, largo, 1H,J = 6,5 Hz, HC-5'), 4,67 (m, 1H, HC- 3'), 4,83 (dd, 1H, J = 11,6, 4,45
Hz, 0CHC=0) , 5,49 (s, largo, 1H, HC-4·), 5,77 (s, largo, 1H, Wh ^ 6 Hz, HC-1’), 6,21 (s, 1H, O-CH-O) , 6,24 (d, 1H, J = =9,1 Hz, NH), 7,84 (m, 2H, ArH), 8,60 (m, 2H, ArH), 8,33 (dd, 4H, p-nitroaril-H) , 13,54 (s, 1H, permutável, OH). RMN H (200 MHz, CDCl^) da (1'S, 1R, 3S) diastereómero S’ 1,29 (d, 3H, J = 6,5 Hz, Η^-6 ’ ) , 1 ,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 2,08 (m, 2H., H2C-2 · ) , 2,88 (m, largo, 1H, HCHaCHC-O), 3,11 (m, largo, 1H, HCHeCHC-0), 4,25 (q, 2H, J = =7,0 Hz, 0CH2), 4,67 (m, 1H, HC-3T), 4,81 (m, 1H, HC-5 T), 4,85 (m, 1H, 0CHC=0), 5,45 (s largo, 1H, HC-4·), 5,71 (s, largo, 1H, H-C-1»), 6,37 (d, largo, 1H, J = 9 Hz, NH), 6,39 (s, 1H, O-CH-O), 7,85 (m, 2H, ArH), 8,30 (m, 2H, ArH), 8,33 (dd, 4H, p--nitroarilo-H), 13,66 (s, 1H, permutável, 0H) . IV (FT, CDC13) ^ max: 3431, 0H; 1737, bs, éster C = 0; 1674, quinona C=0; 1595, C=C. -116-
Passo 9: (1’S, 1S, 3R) e (1'S, 1R, 3S)-[11-hidroxi-1- (2*, 3’, ó^tridesoxi-S^trifluoroacetamido-U’--hidroxi-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3--il]-formato de metilo, BCH-692 e BCH-691, respectivamente A desprotecção pelo método descrito no Exemplo 1, Passo 11, realizada à temperatura ambiente, deu os compostos em título com um rendimento de 65 %. 0 composto menos polar foi designado por BCH-692. RMN 1H (300 MHz, CDClj) J : 1,31 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH^, 1 ,87 (dt, 1H , J = 3,8, 13,5 Hz , 2» -HCHa), 2,04 (dd , 1H, J = 5,2, 13,4 Hz, 2’- HCHe), 2,76 (dd , 1H, J = 11,8 9 19, 5 Hz , HCHa) , 3,18 (dd , 1H, J = 3,9, 19,5 Fiz , HCHe ) , 3,64 (bs, 1H, 4 ' -CH) , 3 ,87 (s, 3H, och3), 4,23 (bq, 1H, J = 6,6 Hz , 5' -CH) , 4,39 (m, 1H, 3 '-CH) , 4, 75 (dd, 1H , J = 3,9, 11,8 Hz, 0-CH) , 5 ,59 (bd, 1H, J = 3 ,5 hz, 1 *-CH), 6,02 (s, 1H, 0 -CH-0), 6 ,71 (bd, 1H , J = = 9,1 Hz, MH) , 7,72 (m , 2H , ARH), 7,96 (M, 1H, ArH), 8,15 ( s , 1H, ArH) , 8,48 (m 1H, ArH) , 13 ,75 (s, 1H , ArOH), 0 componente mais polar foi designado por BCH-691· 9 CDCl^) é : 1 ,40 ( ά, 3H, J = 6,6 H [z , CH^ ) , 1 ,88 (m, 2H !, 2'-CH2) 9 2,75 (dd , 1 H , J = 11,7 Hz , HCHa) ) 3,17 (dd 9 1 H , J = 4 ,1 Hz , HCHe), 3,64 (bs , 1 H :, 4’-CH) , 3,85 (s , 3H, och3) , 4,31 (m, 1H, 3 ' -CH) , 4,58 (bq , 1 H , J = 6,7 Hz , 5'-CH) , 4,71 ( dd , 1 H , J = 4,1, 11,6 Hz 0-CH ), 5, 49 (bs, 1H, 1 ' -CH) , 6,19 ( s , 1 H , 0-CH -0) , 6 ,72 (bd, 1 H , J = 7, 9 Hz, NH) , 7,70 (m, 2H, ArH) , 7, 97 (bd, 1 H, J = 7,4 Hz , ArH) , 8,17 (s, 1H , ArH >, 8,47 (bd, 1H, J = 7 ,4 Hz, ArH), 13,8 (s , 1H, ArOH) ;
Obtiveram-se também pequenas quantidades de BCH-673 (5-10 %). Os dados espectrais foram idênticos aos que se obtiveram com BCH-691 excepto para a presença do grupo éster etílico.
Passo 10: (1'S, 1S, 3R) e (1'S, 1R, 3S)-[11-hidroxi-6-metoxi- ,3' ^'-tridesoxi^-trifluoroacetamido-V--hidroxi-L-lixo-hexopiranose]-5,12-dioxo-3,4,5,12- -tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de metilo, BCH-674 e BCH-675, respectivamente
Realizou-se a desprotecção como descrito no Passo 9, anterior, mas à temperatura de -15°C. A designação de BCH-674 foi atribuída ao composto que apresentou os seguintes dados: RMN 1H (300 MHz, CDC13) cí : 1,33 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CHg), 1,89 (m, 2H, 2'-CH2), 2,89 (dd, 1H, J = = 12,2, 18,6 hz, HCHa), 3,31 (dd, 1H, J = = 4,2, 18,6 Hz, HCHe), 3,62 (bs, 1H, 4»-CH), 3,85 (s, 3H, 0CH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 4,35 (ra, 1H, 3 ' -CH) , 4,53 (bq, 1H, J - 6,6
Hz, 5' -CH) , 5,49 (bs, 1H, 1'-CH), 6,25 (s, 1H, 0-CH-0), 6,76 (bd, 1H, NH), 7,82 (m, 2H, ArH), 8,24 (m, 2H, ArH), 12,54 (s, 1H, ArOH). A designação de BCH-675 foi atribuída ao composto com os dados seguintes: / RMN 1H (300 MHz, CDC13) S : 1,28 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH^ , 1,87 (m, 1H, 2'-HCHa), 2,04 (m, 1H, 2»- HCHe), 2,86 (dd, 1H, J = 12,1, 18,4 Hz, HCHa), 3,32 (dd, 1H, J = 3,9, 18,3 Hz, HCHe), 3,63 (bs, 1H, 4'-CH), 3,86 (s, 3H, 0CH3), 3,88 (s, 3H, 0CH3), -4,20 (bq, 1H, J = 6,6 Hz, 5 ' -CH), 4,33 (m, 1H, 3'-CH), 4,83 (dd, 1H, J = 3,9, 12,1 Hz, 0-CH) , 5,51 (bs, 1H , 1 ' -CH), 6,13 (S, 1H, O-CH-O), 6,75 13,6 (s, 1H, ArOH). (bd, 1H, J = 8,Hz, NH), 7,27 (m, 2H, ArH), 8,27 (m, 2H, ArH),
Passo 11: (1'S, 1R, 3S) e (1’S, 1S, 3R)-6-hidroxi-5,12-di- oxo-1-(3 »-trifluoroacetamido-1-daunosaminil)--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3--il]formato de etilo
Sob atmosfera de árgon e à temperatura de 28°C, tratou-se uma solução contendo 196 mg (0,25 mmole) do glicósido proveniente do Passo 4 anterior, em 50 ml de metanol anidro com um total de 5 equivalentes (0,25 ml) de solução metanólica de metóxido de sódio 4,37 M, que se adicionou de acordo com o progresso da reacção. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com 10 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com 2 x 50 ml de diclorome-tano. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com 2 x 75 ml de água e secou-se com sulfato de sódio. A purificação por HPLC deu 7,8 mg (rendimento de 5 %) do diastereómero (1*S, 1R,3S), BCH-681; P.F.: 200°C (com decomposição). RMN ΊΗ (300 MH2, CDCl^ ef: 1 ,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz , CH2CH3), 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz, HgC-ô’), 1,89 (2H, HaC-21 e HeC-2’), 2,76 (dd, 1H, J = 19,6,11,4 Hz, HCHaCHC=0) , 3,19 (dd, 1H, J = 19,6, 4,1 Hz, HCHeCHC=0), 3,64 (s, largo, 1H, HC-4»), 4,31 (q, 2H, J = 7,2
Hz, 0CH2CH3), 4,32 (m, 1H, HC-3'), 4,61 (bq, 1H, J = 6,5 Hz, HC-5'), 4,69 (dd, 1H, J = 11,8 e 4,2 Hz, 0-CH) , 5,48 (s, largo, \ * 120 1Η, HC-1'), 6,17 (s, 1Η, 0-CH-0), 6,73 (d, largo, 1Η, ΝΗ), 7,74 (m, 2Η, ArH) , 7,96 (m, 1Η, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,51 (m, 1H, ArH), 8,51 (m, 1H, ArH), 13,83 (s, 1H, Ar-OH).
Também se obteve o diastereómero (1'S, 3R),BCH-684, com o rendimento de 2 % (2,9 mg). P.F.: 175 C (com decomposição). RMN 1H (300 MHz , CDC13) cí : 1,32 (d, 3H, J - 6,6 Hz, H3C- -6'), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 hz, OCH2CH3) , 1,85 (m, 1H, HaC-2 ') , 2,02 (m, 1H, HeC-2'), 2,62 (dd, 1H, J = 19,5, 11,8 Hz, HCHaCHC=0), 3,21 (dd, 1H, J = 19,5 , 4,0 Hz, HCHeCHC=0), 3,65 (s, largo, 1H, HC-4'), 4,25 (bq, 1H, HC-5 ') , 4,35 (m, 3H, OCH2CH3 e HC-2'), 4,75 (dd, 1H, J = 12,0, 3,8 Hz, 0CHC=0), 5,61 (s largo, 1H, HC-1»), 6,02 (s, H, 0-CH- -0), 6,72 (d, largo, 1H, NH), 7,75 (m, 2H, ArH), 7,98 (m, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, ArH), 8,52 (m, 1H, ArH), 13,86 (s, 1H, Ar--0H.
Isolou-se BCH-706 por HPLC com o rendimento de 2 %. 0 espectro de ressonância magnética nuclear é similar ao obtido para BCH-684 exceptoquanto à presença de um sinal protónico para o grupo éster metoxi a 3,87 ppm em lugar dos sinais para o éster etílico.
Também se obteve BCH-683 com o rendimento de 121 \ Μ % e ο composto foi caracterizado pelos resultados seguintes. P.F. 190° - 215°C (com decomposição). 1 RMN H (300 MHz, CDC13) J : 1,41 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH^, 1 ,89 (m, 2H, 2 ' -ch2), 2,78 (dd, 1H, , J = 11,8, 19,2 Hz , HCHa), 3,20 (dd, 1H, J = 4 ,0, 19,6 Hz , HCHe) J 3, 66 (bs , 1 H , 4' -CH), 3,87 (s , 3H, 0CH3 ), 4,34 (m, 1H , 3r-CH) , 4,63 (bq > 1H, J = 6, 6, 5’- CH) , 4,73 (dd , 1H , J = = 4,0 , 11 ,8 Hz , 0-CH), 5,49 (bs, 1H , 1 ' -CH), 6 ,18 (s , 1 H , 0- CH-0) , 6,77 (bd, 1H, J = 7,1 Hz , NH) , 7 ,74 (m, 2H , ArH), 7,98 i α o J = 2 4 7,1 Hz , ArH), 8,14 (s, 1H, ArH) , 8,52 (dd , 1 H , J = 2 U 7,1 Hz , ArH), 13,8 (s, 1H , ArOH) .
Passo 12; (1'S,1R,3S) e (1'S, 1S, 3R)-[6-hidroxi-11-metoxi-5,12-dioxo-1--(3'-trifluoroacetamido-1-daunosaminil)-3,4,5,12--tetra-hidroantraceno[2,3-e]pirano-3-il]-formato de etilo A reacção descrita no Passo 11 anterior, realizada à temperatura de -15°C, deu, com o rendimento de 20 %, uma mistura de (1'S, 1R, 3S) e (1TS, IS, 3R)-[6-hidro-xi-11-metoxi-5,12-dioxo-1-(3'-trifluoroacetamido-1-daunosami-nil)-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]-formato de etilo. (P.F.: 176° - 180°C). 1 RMN Η (300 MHz, CDCl^) do diastereomero (1'S, 1R, 3S) cf : 1,34 (9 , 3H, J = 6 , l 5 Hz , H3C-6' ) , 1 ,38 (t, 3H, J = 7 ,1 Hz, OCH 2¾) > 1 ,90 (m, 1H, HaC- 2f ) , 2, 04 (m, 1H , HeC-2 ' ) , 2,94 (dd, 1 H , J = 18,7, 12,2 Hz , HCHaCHC = 0) , 3,33 (dd , 1 H , J = 18,4, ; 3,3 Hz ,HCHe CHC = 0), 3,65 (s largo , 1 H , HC-4': ) , 3,95 (s, 3H , ArOCH3) , 4,35 (q, 2H , J - 7,- 1 Hz , och2ch3 ), 4,42 (m , 1 H , HC-3 ' >, 4 ,68 (bq, 1H, HC- 5’), 4,78 (dd , 1H, J = 11,9, 4,2 Hz , 0-CH) , 5,53 (s, largo , 1H , HC- 1'), 6,34 (s, 1H, 0- CH-O) , 6,76 (s , largo, 1H, NH) , 7,83 (m, 2H, ArH) , 8,31 (m, 2H , ArH) , 13, 70 (s, 1H , ArOH). RMN (300 MHz, CDCl^ do diastereomero (1*S, 1S, 3R) cf : 1,31 (d, 3H, J = 6 ,6 Hz , h3c- •6'), 1, 38 (t, 3H, J = 7,1 Hz 7 OCH 20H3, 1,90 (m, 1H, HaC- 2’) , 2,04 (m 7 1H , HeC-2 :f>, 2,91 (dd, 1H, J = 18,2, 12, 0 Hz , HCHâCHC= 0), 3,34 (dd, 1 H, J = 18 ,3 Hz 7 HCHeCHC=0) , 3, 65 (s , largo, 1H, HC- 4' ), 3,94 (s , 3H, ArOCH3), 4,28 (bq , 1H, HC- 5' ), 4,35 (q, 2H , J = 7,1 Hz , och2 ch3), 4, 42 (m , 1H, HC-3 ’), 4 ,81 (dd , 1H, J = 12 ,4, 4 ,0 Hz, 0- CH) , 5, 59 (s , largo, 1H, HC- 1 · 6,14 (s , 1H, 0 -CH-O), 6,74 (d, largo , 1H 7 NH) , 7, 83 (m, 2H , ArH), 8,31 (m, 2H, ArH), 13,59 (s, 1H, ArOH). 123 y ι
I I
Exemplo 3: Preparação de vários heteroantraciclinonas e heteroantraciclinas p ir ano-moei i ficadas o o
OEt
OH O BCH651 Como no Exemplo 1 T
OEt OAc o ÕH BCH 657
O Ac O
Diastereómero
h3c- h3c- PNBzO NHCOCFj 1 PNBzO nhcocf3 Diastereómero +Diastereómero } 124
Exemplo 3: (Continuação)
OEt h3c-
PNBzO NHC0CF3
Diasterecmero 10
Exemplo 3: (Continuação) 125
OAc O O
OH O O
+Diastereómero
1 126- EXEMPLO 4
Passo 1: (5 f8-dioxo-5,8-di-hidroisocromano-3-il)-formato de p-nitrobenzilo
Oxidou-se 0 5,8-dimetoxi-isocromano-3--il-formato de £-nitrobenzilo do modo descrito no Exemplo 2, Passo 3- Obteve-se o composto em título com o rendimento de 92 %. P.F.: 133°C (com decomposição). Λ RMN H (200 MHz , CDCl^ çf : 2,70 (ddt, 1H, J = 18,7, 9,0, 3,0 Hz, HCHaCHC=0), 2,95 (d, multi-pleto, 1H, J = 19,0 Hz, HCHeCHC=0), 4,38 (dd, 1H, J = 8,9, 4,3 Hz, 0CHC= 0), 4,56 (dt, 1H, J = 17,1, 3,0 Hz, HCHa-0), 4,88 (ddd, 1H, J = 17,3, 1,8, 1,7 Hz, HCHe-0) , 5,36 (s, largo, 2H, CH2* ArH), 6,79 (dd, (2H, ArH), 7,57 (d, 2H, ArH), 8,29 (d, 2H, ArH).
Passo 2: [5,12-dioxo-3 ,*1,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c ] - pirano-3-il]-formato de £-nitrobenzilo ; Durante uma noite submeteu-se a refluxo uma solução contendo 669 mg (1,9 mmole) da piranoquinona pro veniente do Passo 1, 485 mg (2,9 mmoles) de 3,6-di-hidro-benzo[b]-1,2-oxa-tiin-2-óxido [Charlton, U.L. e Durst T., Tet. Lett., 25, (1984) 5287] em 50 ml de xileno. Em seguida r 127 removeu-se o dissolvente sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida com acetato de etilo em tolueno, obtendo-se 536 mg do composto em título (62 % de rendimento), piranoantraquinona. P.F.: 214° - 215°C (com decomposição). RMN ^ (200MHz, CDC13) J: 2,84 (ddt, 1H, J = 18,9, 9,0, 2,7 Hz, HCHaCHC=0), 3,12 (d, largo, 1H, J - 19,0 Hz, HCHeCHC=0), 4,40 (dd, 1H, J = 9,1, 4,4 Hz, 0CHC= 0), 4,67 (dt, 1H, J = 19,0, 3,0 Hz, HCHa-0), 5,04 (d, largo, 1H, J = 18,9 Hz, HCHe-0), 5,33 (s, largo, 2H, ArCH2), 7,53 (d, 2H, ArH) , 7,67 (m, 2H, ArH), 8,04 (m, 2H, ArH), 8,21 (d, 2H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH, 8,62 (s, 1H,
ArH) .
Passo 3: (IS, 3S) e (1Rf 3R) — C1-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12- -tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]formato de £-nitrobenzilo
Durante 2 horas submeteu-se a refluxo uma mistura contendo 164 mg (0,37 mmole) da piranoantraciclinona proveniente do Passo 2, 65 mg (0,37 mmole) de N-bromossuc- cinimida e 10 mg de AIBN em 25 ml de tetracloreto de carbono. Em seguida, extraiu-se a mistura por 3 vezes com ali-quotas de 25 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as 128
I 1 fases orgânicas e lavou-se uma vez com 10 ml de água, 10 ml de solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida,secou -se com sulfato de sódio. Após a evaporação dos dissolventes, a cromatografia rápida do resíduo deu 118 mg (rendimento de 69 %) da aglícona de piranoantraquinona pretendida. P.F.: 275°C (com decomposição). RMN TH (200 MHz, DHSO-dg) J : 2,68 (dd, 1H, J = 19,1, 11,5 Hz, HCHaCHC=0), 3,0 (dd, 1H, J = 19,4, 4,4 Hz, HCHeCHC=0) , 4,89 (dd, 1H, J = 11,4, 4,1 Hz, 0CHC=0), 5,39 (s, largo, 2H,
ArCH2), 5,98 (d, 1H, J = 6,3 Hz, CHOH) , 7,40 (d, 1H, J = 6,1, permutável OH), 7,7 (d, 2H, ArH), 7,8 (m, 2H, ArH), 8,27 (d, 2H, ArH), 8,29 (m, 2H, ArH), 8,66 (s, 1H, ArH), 8,67 (s, 1H, ArH).
Fase 4; (1»S, 1R, 3S) e (1*S, 1S, 3R)-[1-(2',3',6'-tride- soxiacetamido-4•-O-p-nitrobenzoil-L-lixo-hexopi-ranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno-[2,3-c]-pirano-3-il]formato de p-nitrobenzilo
Obtiveram-se estes glicósidos pelo processo descrito no Passo 10 do Exemplo 1 e utilizando a aglícona proveniente do Passo 3 deste Exemplo.(P.F.: 192° - 195°C para o diastereómero (1’S, 1S, 3R) e 173°-174°C para (1'S,1R,3S). 129 RMN "'η (200 MHz, CDCl^) do diastereómero (1'S, 1S, 3^)^ : I, 12 (d, 3H, J = 6,3 Hz, H^C-6'), 2,09 (m, 2H, H2C-2'), 2,83 (dd, 1H, J = 19,4, II, 7 Hz, HCHaCHC=0), 3,26 (dd, 1H, J = = 19,1, 3,7 Hz, HCHeCHC=0) , 4,4 (q, largo, 1H , J = 6,1 Hz, HC-5 ' ) , 4,65 (m, 1H, HC- -3'), 4,89 (dd, 1H, J = 11 ,8, 3,6 Hz, 0CHC=0), 5,42 (s, largo, 3H, HC-4’ e aralCH2), 5,82 (s, largo, 1H, Wh^6Hz, HC- 1 1 ) , 6,13 (s, 1H , Wh ^0,7 Hz, OCH-O) , 6.40 (d, 1H, J = 7,3 Hz, NH), 7,28 (d,2H, p-nitrobenzil-H), 7,73 (m, 2H, ArH), 8,09 (m, 2H, ArH), 8,29 (d, 2H, p-nitrobenzil--H), 8,31 (dd, 4H, benzoil-H), 8,64 (s, 1H , ArH) , 8,69 (s, 1H, ArH). RMN "*H (200 MHz, CDCl^) da (1'S, 1R, 3S) diastereómero, £: 1,42 (d, 3H, J = 6,4 Hz, H^6'), 2,09 (m, 2H, H2C-2'), 2,85 (dd, 1H, J = 19,4, 111,3
Hz, HCHaCHC+O), 3,25 (dd, 1H, J = 19,4, 4,3 Hz, HCHeCHC=0), 4,63 (m, 1H, HC-3'), 4,84 (sobreposto, m, 2H, HC-5* e 0CHC=0), 5.41 (s, largo, 2H, aralCH2), 5,47 (s, 1H,
Wh = 5 Hz, HC-4'), 5,69 (s, 1H,
Wh-i 0,7 Hz, O-CH-O) , 6,57 (d, 1H, J =7,2
Hz, NH) , 7,73 (d, 2H, p-nitrobenzil-H), 7,75 (m, 2H, ArH), 8,11 (m, 2H,ArH), 8,33 130 (d, 2H, p-nitrobenzil-H), 8,37 (dd, 4H, p- nitrobenzoil-H), 8,69 (s, 1H, ArH).
Passo 5: (1'S, 1R, 3S)-[1-(2’,3',6'-tridesoxiacetamido- -4 f-hidroxi-L-lixo-hexopiranose]-5,12-dioxo--3,^,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]-pirano-3--il)-formato de metilo, BCH-672 A desprotecção do glicósido menos polar, proveniente do Passo 4 anterior, mediante a utilização da técnica descrita no Exemplo 1, Passo 11, deu o composto em título com o rendimento de 20 %. RMN 1H ( 300 MHz , CDC13) <f : 1,29 (d, 3H, J = 3,3 Hz, CH^, 1,85 (dt, 1H, J = 3,8,13,3 Hz, 2»-HCHa), 2,00 (dd, 1H, J = 5,4, 13,4 Hz, 2’-HCHe), 2,76 (ddd, 1H, J = 1,0, 11,8, 19,5 Hz, HCHa), 3,18 (dd, 1H, J = 3,8, 19,5 Hz, HCHe), 3,63 (bs, 1H, 4'-CH), 3,86 (s, 3H, 0CH3), 4,23 (bq, 1H, J = 6,6 Hz, 5'-CH), 4,35 (m, 1H, 3T-CH), 4,75 (dd, 1H, J = 3,9, 11,8 Hz, O-CH), 5,61 (bd, 1H, J = 3,4 Hz, 1»-CH), 6,04 (s, 1H, 0- -CHO), 6,71 (bd, 1H, J = 9,0 Hz, NH), 7,70 (m, 2H, ArH), (s, 1H, ArH), 8,06 (m, 2H, ArH), 8,67 (s, 1H, ArH). 8,60 131
Um segundo componente menos polar, por tentativas caracterizado como (1'S, IS, 3R)-[1-(2',3’,6'--tridesoxiacetamido-4'-hidroxi-L-lixo-hexopiranose)-5,12--dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]- -formato de metilo, BCH-670, foi obtido com o rendimento de 60 %. RMN 1H (300 MHz, CDC13) / : 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH^, 1,86 (dt, 1H, J = 3,84, 13,2, 2'-HCHa), 2,09 (dd, 1H, J = 5,2, 13,4 Hz, 2'-HCHe), 2,51 (dd, 1H, J = 11,9, 15,2 Hz, HCHa) , 2,88 (dd, 1H, J = 2,9, 15,2 Hz, HCHe) , 3,61 (bd , 1H, J = 4,2 Hz, 4'-CH) , 3,82 (s, 3H, 0CH3) , 4,21 (bq, 1H, J = 6,8 Hz, 5'-CH), 4,44 (ra, 1H, 3’-CH), 4,57 (dd, 1H, J = 2,74, 11,87
Hz, 0-CH), 5,53 (bd, 1H, J = 3,6 Hz, 1'-CH), 6,19 (s, 1H, 0-CH-0) , 7,67 (bd, 1H, J = 8,6
Hz, NH), 7,71 (m, 2H, ArH), 8,06 (m, 2H,
ArH), 8,57 (s, 1H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH)
Passo 6; (1’S, 1R, 3S)-[1 — (2*,3',6'-tridesoxiacetamido-4 -hidroxi-L-lixo-hexopiranose]-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il]--formato de metilo, BCH-671 A desprotecção do glicósido mais polar, proveniente do Passo 4, anterior, mediante a utilização do método descrito no Exemplo 1, Passo 11, deu o BCH-671 com um - 132 - rendimento de 70 %. RMN 1H ( 300 MHz, CDC13) g : 1 , U 1 (d , 3H , J = 6,6 Hz, CH ) , 1,93 (m, 2H, 2'-CH2), 2,51 (dd, 1H, J =
-12,0, 15,1 Hz, HCHa), 2,85 (dd, 1H, J =3,0, 15,1 Hz, HCHe), 3,65 (bs, 1H, 4'-CH) 3,80 (s, 3H, OCH^), 4,46 (sobreposto m, 3H, 3',5'-CH e 0-CH) , 5,42 (bd, 1H, J = - 3,2 Hz, 1’-CH), 6,32 (s, 1H, O-CH-0), 6,69 (bd, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 7,70 (m, 2H , ArH), 8,05 (m, 2H, ArH), 8,57 (s, 1H , ArH), 8,58 (s, 1H, ArH). 133 133 CM 00 ο Τ —i Ι •Η ιη 4~> ι_ι 1 Φ 1 ^ ε -'-Ν φ οο cn φ οη ο •σ - C 03 03 ο ε 4-> ~ ·Η 03 00 Q. ε - Ο ε <- X ο w (D 0-4 £1 ι Φ 1 ι—1 ο I—1 ^ X -γΗ CC ·Η 1 οη ι—η οη - 1 I 00 _J ο t— | C •r-4 03 - X ε CO Ο ·γ4 - ε α ι- Ό I-1 s—' Ή Ο χ: 1 Φ ι οη Ό - - =Τ 00 Ο ι t_1 ιοί Ο ο Φ> 13 C 03 ·Η φ ι- ε ο 03 0! d α -ρ ε φ φ 4-4 ε ο C α. ο3 03 4Τ ο γΗ α Β Φ X w
I I ο ο ε ίο Ό 3 ·Η —t Χ3 c*-, I •Η 03 ε ε 4-4 4-4 ι ο •Η 4-) X ι
Ο CM C0 <-(1) -Ό LO •γΗ "*· ί. 3Γ 4-4 - I οη - ι ·~ο ο
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-134- EXEMPLO 5
Fase 1; 5,8-dimetoxi-1-metilbenzo[C]-1, 2-oxatiin-2-óxido
Aplicando-se uma ligeira modificação do processo de Durst e Charlton [Tel. Lett., 25 (46), (1984), 5290] adicionaram-se 800 ml de uma solução 2,5 N de metil-lí tio em hexanos, à temperatura ambiente, sob atmosfera de ár-gon, a uma solução contendo 14,38 g (59 mmoles) de hidroxi--sulfona proveniente do Exemplo 1, Passo 3, em 2,5 litros de tetra-hidrofurano anidro. Após agitação durante 16 horas adicionaram-se à mistura 400 ml de metanol. Retiraram-se os dissolventes sob vácuo e tratou-se o resíduo com 500 ml de ácido clorídrico 12N à temperatura de 50°C, durante 3 minutos. Em seguida, diluiu-se a solução em 1 litro de água e extraiu-se por tris vezes com 300 ml de diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se duas vezes com água uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após remoção dos dissolventes, a cromatografia rápida do resíduo deu a sultina em título sob a forma de um sólido amarelo, com o rendimento de 47 %. (P.F.: 152° - 153°C) . RMN 1H (200 MHz, CDCl^, <f:3,49 (d, 1H, J = 14,8 Hz, CH) , 3,79 (s, 3H, 0CH3), 3,80 (s, 3H, 0CH3), 4,29 (d, 1H, J = 14,8 Hz, CH), 5,63 (q, 1H, J = 6,2 Hz, CH3CH) , 6,82 (s, 2H, ArH). 1 35- RMC (75,44 MHz, CDCl^ £: 15,3, CH^ 52,2, CH2; 55,7 OCH^; 59,9, CH; 110,1, 110,6, arilo CH; 123,6, 123,8, 149,8, 149,9, arilo C. MS (Cl, NH3, 137°C). m/e: 246 (100, M+NH^).
Passo 2; Cis e trans-(5,8-dimetoxi-1-metilisocromano-3--il)-formato de £-nitrobenzilo
Obtiveram-se estes isocromanos 1-meti-lados pelo processo descrito para o isocromano do Exemplo 1· , Passo 5. Assim, a reacção entre 4 g (16,5 mmoles) da sul-tina 1-metilada proveniente do Passo 1, anterior, e 18,76 g (83 mmoles) do hidrato de glioxalato de £-nitrobenzil deu um resíduo negro que após cromatografia rápida (acetato de etilo a 10 $ - tolueno a 25 % -ciclo-hexano a 65 %) deu os dois isocromanos diastereoméricos em título na relação de 3:1- 0 isómero trans (2,8 g; rendimento de 44 %) apresentou: (P.F. : 1 10° - 11 1°C). RMN 1H (200 MHz, CDC13) £ : 1,53 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH^, 2,85 (dd, 1H, J = 9,8, 16,8 Hz, Hcha), 3,07 (dd, 1H, J = 4,4, 16,7 Hz, HCHe), 3,78 (s, 3H, 0CH3), 3,97 (s, 3H, 0CH3), 4,69 (dd, 1H, J=4,7, 9,9 Hz, 0CH), 5,29 (q, 1H, J = 6,7
Hz, 0CHCH3), 5,33 (bs, 2H, 0CH2), 6,68 (s, 2H, H-C= C-H), 7,49 (d, 2H, J = 8,9 Hz,
ArH), 8,22 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH). 136 RMC (75,44 MHz, CDCl^) 19,6, CH^ 25,5, CH2; 55,3, 55,4, 0CH3 ; 65,0, 0CH2; 67,2, 68,6, OCH; 107,8, 123 ,6, 128, 2, arilo CH; 121,0, 128,0, 142,8, 147,6, 149,2 150,6, arilo C; 171,4, éster C=0 IV (FT, CDC13) ^max: 1756, éster C=0, 1216, C-0. MS (Cl, NH3, 191°C) rn/e: 405 (52, M+NH^) , 270 (100, M+NH^-C^Hç-NO,,) · O isómero cis (247) (0,9 g, rendimento 14 %, óleo) apresentou: RMN 1H (200 MHz, CDC13) £ : 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz, CH^ 2,73 (ddd, 1H, J = 2,1, 11,4, 16,0 Hz, HCHa) , 3,17 (dddd, 1H, J = 1,2, 2,4', 16,0 Hz, HCHe) , 3,79 (s, 3H, 0CH3), 3,80 (s, 3H, 0CH3), 4,23 (dd, 1H, J = 2,4, 11,4, OCH) , 5,09 (bq, 1H, J = 6,5 Hz, CHCH^, 5,36 (bs, 2H, OCH2), 6,71 (bs, 2H, ArH), 7,80 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH), 8,25 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH) . RMC (75,44 MHz, CDC13) £ : 21,5, CH^ 26,7, CH2; 55,2 55,6, OCH3; 65,0, och2, 71,5, 72,1, OCH; 108,4, 123,7, 128,3, arilo CH2; 107,9, 122,9, 142,8, 148,1, 149,9, 150,4, arilo C; 170,8, éster C=0. IV (FT, CDCI3) ^max; 1755, éster C=0, 1219, C=0. 137 HRMS calculado para C^H^NO,, 387,1 318 Encontrado 387,1299.
Passo 3? cis-(5,8-dioxo-1-metil-3,4,5 ,8-tetra-hidrobenzo--[2,3-c]pirano-3-il)-formato de p-nitrobenzilo A 400 mg (1,0 mmole) do cis-isocromano proveniente do Passo 2 anterior, em 10 ml de acetonitrilo ad.i cionou-se, gota a gota, durante 5 minutos e sob agitação,uma solução contendo 1,96 g (3,6 mmoles) de nitrato cérico de amónio em 10 ml de água. Após 5 minutos diluiu-se a mistura com 25 ml de água e em seguida extraiu-se por três vezes "com 50 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se uma vez com 50 ml de água, uma vez com 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente, verificou-se que o resíduo oleoso era isocromandiona pura (rendimento de 95 %). A cromatografia rápida com acetato de etilo a 20 % em tolueno reduziu consideravelmente o rendimento (para 65 %) sem aumento significativo da pureza. RMN 1H (200 MHz, CDCl^ £: (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH^, 2,57 (ddd, 1H, J = 4,3, 10,8, 18,4 Hz, HCHa) , 2,98 (bdt, 1H, J = 2,8, 18,4 Hz, HCHe), 4,19 (dd, 1H, J = 2,75, 10,8 Hz, 0-CH), 4,81 (m, 1H , 0CHCH3)( 5,36 (bs, 2H, 0CH2), 6,76 (dd, 2H, J = 10,1 Hz, ArH), 7,57 (d, 2H, J= 138 - = 9,0 Hz, ArH), 8,24 (d, 2H, J = 9,0 Hz,
ArH) . RMC (75,44 MHz, CDC13) £ : 20,2, CH^ 25,2, CH2; 65,3, OCH2; 70,2, 71,1, OCH; 123,6, 128,4, arilo CH; 135,7, 136,8, CH; 138,4, 142,2, 143,4, 147,6, C quaternário; 169,2, éster C=0; 185,2, 185,4, quinona C=0.
Passo 4: trans-(5,8-dioxo-1-metil-5,8-di-hidro-isocromano- -3-il)-formato de £-nitrobenzilo A desmetilaçSo oxidativa de 160 mg (0,4 mmole) de trans-(5, 8-dimetoxi-1-metilisocromano-3-il)-for·-mato de £-nitrobenzilo com 780 mg (1,4 mmole) de nitrato cérico de amónio, do modo descrito no Passo 3 anterior, deu 137 mg da isocromandiona em título sob a forma de um óleo ama relo. RMN 1H (200 MHz, CDCl^ £: 1,5 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH^-, 2,67 (ddd, 1H, J = 2,2, 8,9, 19,0 Hz, HCHa) , 2,89 (ddd, 1H, J = 1,3, 4,6, 19,0 Hz, HCHe) , 4,59 (dd, 1H, J = 4,7, 8,9 Hz, OCH), 5,04 (bq, 1H, J = 6,8 Hz, 0CHCH3), 5,33 (bs, 2H, 0CH3), 6,75 (dd, 2H, J = 10,1 Hz, H- -C = C-H) , 7,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH), 8,24 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH). 139 139 CDC13 ) á1: 19,4, CH3; 24,4, CH2; 65,5, 0CH2; 66,7, 67,1, 0CH ; 123,8; 128,6, 136,0, 136,5, arilo CH; 137,3, 142,2, 143,5, 146,7, arilo C; 185,3, quinona C=0. RMC (75,44
Passo 5; (1R, 3R) e (IS, 3S)-çjs-(5,12-dioxo-l-meti1-3,4, 5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]-pirano-3-il)--formato de p-nitrobenzilo
Este composto foi obtido pelo processo descrito no Exemplo 4, Passo 2. Assim, a reacção de 250 mg (1,5 mmole) de 3,6-di-hidrobenzo[b]-1,2-oxatiin-2-óxido com 258 mg (0,7 mmole) da isocromandiona cis, proveniente do Passo 3 anterior, deu 157 mg do composto tetracíclico em tí tulo (rendimento de 49 í). (P.F.: 118° - 120°C). RMN 1H (200 MHz, CDC13 $ : 1>69 (d> 3H, J = 6,5 Hz, CH3)f 2,74 (ddd, 1H, J = 3,7, 10,8, 18,5 Hz,
HcHa), 3,24 (dt, 1H, J = 2,8, 18,5 Hz, HCHe), 4,26 (dd, 1H, J = 2,9, 10,9 Hz, 0CH), 5,04 (m, 1H, CHCH3), 5,38 (bs, 2H, och2), 7,59 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH) , 7,7 (m, 2H, ArH), 8,05 (m, 2H, ArH), 8,26 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH) , 8,60 (s, 1H,
ArH), 8,61 (s, 1H , ArH) . RMC (75,44 MHz, CDC13) 5: CH . 26,2, CH2; 65,5, 0CH2; 140 1 71,0, 71,4, OCH; 123,9, 128,6, 129,9, 129,7, 130,2, arilo CH; 127,8, 127,9, 128,2, 134,7, 141,1, 142,2, 146,7, 147,2, arilo C; 169,7, éster C=0; 18 2,2 , 182,5, quinona C=0.
FaseJ^ (1S, 3R) e (1R, 3S)-trans(5,12-dioxo-l-metil-3,4,5, 12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]pirano-3-il)-formato de £-nitrobenzilo
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 4, Passo 2, a reacção entre 175 mg (1,1 mmole) de 3,6--di-hidrobenzo[b]-1,2-oxatiin-2-óxido com 187 mg (0,5 mmole) da quinona proveniente do Passo 4 anterior, deu 119 mg do com posto em título (rendimento de 52 %). (P.F.: 131°“132°C). RMN 1H (200 MHz, CDCl^ Si 1,62 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH^, 2,89 (ddd, 1H, J = 2,0, 8,9, 19,0 Hz, HCHa), 3,11 (ddd, 1H, J = 1,0, 4,6, 19,1 Hz, HCHe), 4,69 (dd, 1H, J = 4,7, 8,8 Hz, OCH), 5,30 (bq, 1H, J = 6,8 Hz, CHCH^ , 5,35 (bs, 2H, 0CH2), 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,7 (m, 2H, ArH), 8,05 (m, 2H, ArH), 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 8,58 (bs, 2H, ArH). RMC (75,44 MHZ, CDC13) Si 19,6, CH3? 25,3, CH2; 65,5 0CH2; 67,0, OCH; 123,9, 128,7, 128,8, 129,6, 130,2, arilo CH; 127,9, 128,0, 128,2, 141 134,8, 141,1, 142,3, 146,7, 147,6, arilo C; 170,3, éster C=0; 182,8, 182,9, quinona C=0. i
Passo 7: (1R, 3R) e (1S, 3S)-cis(5,12-dioxo-7,1O-dimetoxi- -1-metil-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]--pirano-3-il)-formato de p-nitrobenzilo
Seguindo o procedimento descrito no Exem pio 4, Passo 2, a reacção entre 95 mg (0,4 mmole) de sultina proveniente do Exemplo 1, Passo 4, com 71 mg (0,2 mmole) da quinona proveniente do Passo 3 anterior, deu 42 mg da tetra-ciclina em título (rendimento de 41 %) . (P.F.: 154°-156°C). RMN 1H (200 MHz, CDCl^ £i 1,68 (d, 3H, J = 7,6 Hz, CH^ , 2,75 (ddd, 1H, J = 3,6, 10,7, 18,6 Hz, CHHa) , 3,27 (bdt, 1H, J = 2,8,18,6 Hz, HCHe), 4,00 (s, 3H, 0CH3), 4,01 (s, 3H, 0CH3), 4,28 (dd, 1H, J = 2,8,10,7 Hz, 0CH), 5,06 (m, 1H, 0CHCH3), 5,38 (bs, 2H, 0CH2), 6,90 (s, 2H,
ArH), 7,59 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH), 8,26 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH), 8,95 (s, 1H,
ArH), 8,98 (s, 1H, ArH). IV (FT, CDC13) ^max: 1757, este C=0; 1664, quinona C=0. MS (DCI, 240, NH3) m/e: 517 (100 M+), 382 (68, M+*-c7h5no2) 1 5 142
I
Passo 8: (1R, 3R) e (1R, 3S)-trans-<!5,12-dioxo-7,10-dime- toxi-1-metil-3,4 ,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]-pirano-3-il)-formato de £-nitrobenzilo
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 4, Passo 2, a reacção entre 70 mg (0,3mmole) da sul_ tina proveniente do Exemplo 1, Passo 4, com 53 mg (0,15 mmole) da quinona proveniente do Passo 4 anterior deu 30 mg do te-traciclo em título (rendimento de 44 %). (P.F.: 180o-182°C.) . RMN 1H (200 MHz , CDCl^ 1,57 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH^, 2,84 (ddd, 1H, J = 2,1, 9,1, 19,0 Hz, HCHa) , 3,06 (ddd, 1H, J = 1,2, 4,6, 18,9 Hz, HCHe), 3,95 (s, 3H, 0CH3), 3,96 (s, 3H, 0CH3), 4,63 (dd, 1H, J = 4,69, 8,9 Hz, OCH) , 5,29 (m, 1H, 0CHCH3), 5,30 (bs, 2H, 0CH2), 6,86 (s, 2H, ArH), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH) , 8,91 (s, 1H, ArH) , 8 ,92 (s, 1H, ArH) • RMC (75,44 MHz, CDC13) S : 19,7, CH3; 25,4 , CH2; 55,9, 2XOCH3; 65,5, 0CH2; 67,1, 67,8 OCH; 107,6, 123,4, 123,9, 128,7, arilo CH; 127,4, 127,5, 128,6, 140,9, 142,3, 146,8, 150.9, arilo C; 170,4,éster C=0; 182,8, 182.9, quinona C=Q. IV (FT, CDC13) ^ max: 1757, éster C=0; 1664, quinona C=0. 143 143 Exemplo 5:
Preparação de derivados de tetra-hidroantraceno--[2,3-c]-pirano-3-ilo-1-metilados
144 EXEMPLO 6
Passo 1: ácido 5,8-dimetoxi-isocromano-3-il-carboxílico A uma solução contendo 133 mg (0,5 mmole) do formato de etilbenzil-isocromano, proveniente do Exemplo 1, Passo 5, em 10 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1M. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, evaporou--se a mistura até um volume de 5 ml e, em seguida, diluiu-se com 25 ml de água. Extraiu-se a fase aquosa por três vezes com aliquotas de 20 ml de cloreto de metileno, em seguida acidificou-se com ácido clorídrico aquoso concentrado e voltou i a extrair-se quatro vezes com 50 ml de ace_ tato de etilo. Conservaram-se apenas as fases reunidas de acetato de etilo e, após lavagem duas vezes com água, evaporou-se o dissolvente obtendo-se 125 mg (rendimento de 99¾ ) do ácido isocromanílico em título. (P.F.: 217° - 218°C). RMN 1H (200 MHz, DMSO-dg) £: 2.88 (ddt largo, 1H, J = 9,9 17 Hz, HCHaCH), 3,15 (ddd, 1H, J = 1,4, 4,6 17 Hz, HCHeCH), 3,91 (s, 3H, 0CH3, 3,93 (s, 3H, 0CH3), 4,46 (dd, 1H, J = 4,5, 9,9, 0CHC+0) , 4,75 (dt, largo, 1H, J = 16,4 Hz,
ArH, CHaO), 5,05 (dd, largo, 1H, J = 16,5 Hz, ArHCHeO), 6,92 (dd, 2H, J = 11,2 Hz, 145 RMC (75,44 MHz, CDCl^ : 26,7, CH2; 49,9 0CH2; 55,9 56,1, ArOCH3; 65,3, OCH; 108,7, 109,1, arilo CH; 123,1, 124,5, 150,6( 152,3, arilo CH; 210,2, C02H.
Passo 2: (5,8-dimetoxi-isocromano-3-il)-metilcetona A uma solução contendo 150 mg (6,3 mmoles) de acido isocromanílico (261) em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionou-se gota a gota,durante 5 minutos, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon, 0,94 ml de uma solução etérea de metil-lítio 1,4 M. Agitou-se a solução durante 10 minutos à temperatura de -78°C, e em seguida, dei-xou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 2 horas. Em seguida, adicionou-se 1 ml de metanol seguido de 25 ml de água e extraiu-se a mistura por 3 vezes com 50 ml de diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se com 25 ml de água, 25 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio . Após a evaporação do dissolvente, a cromatografia do resíduo (acetato de etilo a 10 % em tolueno) deu 110 mg da isocromano-cetona em título (rendimento de 74 %). (P.F.: 84o--85°C) . RMN 1H (200 MHz, CHCl^ <f : 2,32 (s, 3H, C0CH3), 2,59 (bdd, 1H, J = 11,3, 17,00 Hz, HCHa), 3,04 (ddd, 1H, J = 1,5, 3,8, 17,1, HCHe), 3,78 146 (s, 3H, OCH-)f 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,08 (dd, 1H, J = 3,8, 11,4 Hz, 0-CH) , 4,66 (bd, 1H, J = 15,9 Hz, HcHa-O), 5,04 (bd, 1H, J = 15,9 Hz, HCHe-O), 6,66 (dd, 2H,J = =9,0 Hz, ArH). RCM (75,44, MHz , CDCl^ £: 24,7, CH2; 25,9, CH^ 55,4, 55,6, Ar0CH3; 64,7, 0CH2; 79,1 , OCH; 107,2, 107,7, arilo CH; 122,2, 123,9, 149,2, 151,0, arilo C; 208,4, C=0. IV (CDCla) max: 1717, C=0.
Passo 3: (5,8-dioxo-5,8-di-hidroisocroman-3-il)-metilcetona A uma solução agitada, de 700 mg (3 mmoles) de isocromano, proveniente do Passo 2 anterior, em 20 ml de ace tonitrilo, adicionou-se, gota a gota, durante 5 minutos,à temperatura ambiente, uma solução de 2,0 g (3,6 mmoles) de nitrato cérico de amónio em 20 ml de água. Manteve-se a ag^ tação durante 5 minutos e, em seguida, adicionaram-se à mistura 100 ml de diclorometano. Efectuaram-se lavagens sucessivas da fase orgânica com 50 ml de água e 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobrevsulfato de magnésio, evaporação do dissolvente deu 560 mg (rendimento de 92 %) de isocromandiona amarela, sob a forma de um óleo amarelo escuro. RMN (300 MHz, CDC13) cTj 2,34 (s, 3H, COCH^, 2,48 19,2 Hz, (dddd, 1H, J = 2,84,0, 10,1, 147 HCHa) , 2,87 (dm, 1H, J = 19,2 Hz, HCHe) , 4,06 (dd, 1H, J = 4,0, 10,1 Hz, OCH) , 4,52 (dt, 1h J = 3,3, 18,6 Hz, HCHa-O), 4,83 (ddd, 1H, J = 1,0, 2,7, 18,6 Hz, HCHe-O) , 6,80 (dd, 2H, J = 10,2 Hz, HC=CH). RMC (75,44 MHz, CDC13) 23,1, CH^ 25,8, CH3; 62,7 0CH2; 77,7, OCH; 136,0, 136,4, CH; 183,3, 139,6, C quaternário; 185,17, 185,24 quinona, C = O, 206,4, COCH3· 0 IV (CDC13 max : 1722, COCH3; 1659, quinona C=0.
Passo 4; (11-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantra- ceno[2,3-c]pirano-3-il)metilcetona e (5-hidroxi--5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]--pirano-3-il)-metilcetona, BCH-687
Obtiveram-se estes compostos pelo proce dimento descrito no Passo 1 do Exemplo 3, utilizando neste exemplo 5,8-dimetoxi-isocromano-3-il-metilcetona. A cromato grafia rápida do resíduo deu uma mistura de ambos os regio-isómeros (rendimento de 64 %) que não foram necessariamente separados para o passo seguinte. No entanto, separaram-se os dois regioisómeros por HPLC. 0 regioisómero menos polar apresentou: 2,62 (m, 1H, RMN 1H (300 MHz , CDC13) S : (s, 3H, CH^, 148 HCH2CHC=0), ^3,08 (m, 1H, HCHaCHC-0), 4,10 (dd, 1H, J = 10,0, 3,7 Hz, HCHa-O), 5,02 (d, largo, 1H, HCHe-0), 7,73 (m, 2H, ArH), 7,97 (m, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, ArH), 8,50 (m, 1H, ArH), 13,86 (s, 1H, ArOH) . O regio-isómero mais polar apresentou: RMN 1r ( 300 MHz , CDC12) £ : 2,35 (s, 3H, CH^, 2,59 (m, 1H, HCHeCHCO), 3,05 (dt, largo, J = 19,0, 2.8 Hz, HCHaCHCO), 4,08 (dd, 1H, J = 10,0, 3.9 Hz, CH), 4,44 (dt, 1H, J = 22,5, 6,7, 3,3 Hz, HCHa-O), 5,03 (d largo, 1H, J = -18,7 Hz, HCHe-O), 7,71 (m, 2H, ArH), 7,95 (m, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,46 (ra, 1H, ArH), 12,70 (s, 1H, ArOH).
Também foi obtido o produto auto-oxi-dado (5,12-di-hidroxi-6,11-dioxo-3,4,6,11-tetra-hidroantra-Ceno [ 2,3-c ]-pirano-3-il)-inetilcetona , BCH-688, com o rendimento de 8 %. p.F. 210°C (com decomposição). RMN 1H (300 MHz, CDC13, CDC13) £ : 2,40 (s, 3H, C0CH3),2,81 (m, 1H, HCHa), 3,22 (ddd, 1H, J = 2,0, 4,0, 18,1 Hz, HCHe) , 4,15 (dd, 1H, J = 3,9, 10,6
Hz, OCH), 4,79 (dt, 1H, J = 2,2, 17,4 Hz, OHCHa), 5,20 (dd, 1H, J = 1,1, 17,4 Hz, HCHe), 7,84 (m, 2H, ArH), 8,36 (m, 2H, 149
ArH) , 13,18 (s, 1H , ArOH) , 13,31 (s, 1H,
ArOH).
Passo 5: (6,11-diacetoxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidro- antraceno[2,3-c]pirano-3-il)-metilcetona
Obteve-se o composto em título com o ren dimento de 45 % pelo procedimento descrito no Exemplo 3, efec tuando sequencialraente os Passos 7 e 8. RMN 1H (300 MHz , CDCl^cf: 2,35 (s, 3H, C0CH3) , 2,51 (s, 3H, 0C0CH3), 2,54 (s, 3H, OCOCH^, 2,72 (m, 1H, HCHa) , 3,05 (m, 1H, HCHe) , 4,73 (bd, 1H, OHCHa), 5,08 (bd, 1H, OHChe) , 7,65 (m, 2H , ArH), 8,15 (m, 2H, ArH).
Recuperou-se 10 $ da mistura dos compostos monoacetoxilados, BCH-721 , (6-hidroxi-il-acetoxi e 6- -acetoxi-11-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno-[2,3-c]pirano-3-il)-metilcetona.
Passo 6: (11-acetoxi-1,6-di-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12- -tetra-hidroantraceno[2 f 3-c]pirano-3-il)-metilcetona
Obteve-se o composto em título com o ren dimento de 24 % seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3, Passo 9. 150 rMN 1H (300 MHz, CDC13) £ : 2,38 (s, 3H, C0CH3), 2,52 (s, 3H, 0C0CH3), 3,04 (m, 2H, CHg), 4,55 (m, 1H, 0CHC-0), 6,36 (bs, 1H, OCHOH) , 7,82 (m, 2H, ArH), 8,23 (m, 2H, ArH). (1*S, 1R, 3S) e (1'S, 1S, 3R)-(1-[2f,3',6'-tri-desoxi-3'-trifluoroacetamido-L-4’-O-p-nitroben-zoil-L-lixo-hexopiranose)-6-hidroxi-11-acetoxi--5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraeeno[2,3-c]--pirano-3-il-metilcetona
Seguindo o processo regular de glicosi-dação (Passo 10, Exemplo 1), obtiveram-se os dois glicósidos piranoantraciclínicos em título com o rendimento de 37 %. RMN 1H (300 MHz, CDC13 £: 1,21 (sobreposto d, 3H, 6T-CH3), 2,11 (m, 2H, 2'-CH2), 2,38 (s, 3H, -C0CH3) , 2,53 (s, 3H, -0C0CH3) , 2,68 (m, 1H, HCHa) , 3,21 (m, 1H, HCHe) , 4,39 (m, 1H, 5'-CH) , 4,63 (m, 2H, 3’ e 4* CH), 5,16 (dd, 1H, J= = 4,1, 12,6 Hz, 0-CH) , 5,48 e 5,78 (bs, 1H, 1’-CH), 6,21 (s, 1H, O-CH-O), 7,81 (m,2H,
ArH), 8,25 (sobreposto m, 6H, ArH), 13,69 (s, 1H, ArOH) . 151 1
I
Passo 8: (1'S*)-[1-(N-trifluoroacildaunosamina)-6-hidroxi- -il-acetoxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantra-ceno[2,3-c]-metilcetona
Tratou-se uma solução arrefecida até -5°C contendo 48,4 mg (0,06 mmole) do glicósido proveniente do Passo anterior em 5 ml de diclorometano com 5 ml de uma solução metanólica de hidróxido de sódio 0,2 M, durante 15 minutos. Em seguida, diluiu-se a mistura reaccional acidificando-se com ácido clorídrico |,1N até pH 6, extraiu-se com cloreto de metileno(2 x 15 ml), reuniram-se as fases orgânicas e lavou-se com 2 x 30 ml de água e secou-se com sulfato de sódio. A purificação por HPLC (Spherex CN5H; hexano; acetato de etilo; 80 % - 20 %) deu 5,3 g (rendimento de 14 %) do composto pretendido. (P.F.: 235°-236 C) . RMN (300 MHz, CDCl^ S : (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH^), 1,87 (m, 1H, 2’- HCHa), 2,12 (m, 1H, 2'-HCHe), 2,37 (s, 3H, -C0CH3), 2,53 (s, 3H, 0C0CH3), 2.62 (m, 1H, HCHa), 3,14 (m, 1H, HCHe), 3.63 (bs, 1H, 4 ' -CH) , 4,17 (bq, 1H, J = = 6,7 Hz, 5'-CH), 4,39 (m, 1H, 3’-CH), 4,60 (dd, 1H, J-3,6, 11,4, 0-CH), 5,57 (bs, 1H , 1'-CH), 6,13 (s, 1H, 0-CH-0),6,67 (bd, 1H, J-8,4 Hz, MH), 7,79 (m, 2H, ArH), 8,21 (m, 1H, ArH), 8,29 (m, 1H, ArH), 13,49 (s, 1H, ArOH). I 1 152 Ο Ό Cco 4-> ίο Q. ε
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r- οο Ό + X υ G η X ο
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153 i EXEMPLO 7
Passo 1: 3-formil-5,8-dimetoxi-isocromano
Dissolveram-se 697 mg (2,62 mmoles) de (5,8-dimetoxi-isocroman-3-il)-formato de etilo em 20 ml de tolueno e arrefeceu-se até à temepratura de -78°C. Arre-feceram-se até à temperatura de -78°C 2,97 ml de DIBAL 1,5M (4,45 mmoles) e adicionaram-se lentamente à mistura reaccio nal durante um período de 15 a 20 minutos. A cromatografia em camada fina realizada exactamente após a adição revelou que a reacção terminara. Adicionaram-se lentamente 4 ml de metanol arrefecido (libertação de hidrogénio) e extraiu-se a mistura com 3 x 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. A croma-tografia rápida do resíduo não purificado deu o produto em título (483 mg, com o rendimento de 83 $). RMN 1H (300 MHz, CDC13) 2,63 (dd, 1H, J = 16,8, 11,3
Hz, HCHaCHC=0), 2,99 (dd, 1H, J = 17,0, 3,8 Hz, HCHeCHC=0), 3,76 (s, 3H, 0CH3) 3,77 (s, 3H, 0CH3), 4,09 (dd, 1H, J = 10,7, 4,4
Hz, He = 0), 4,87 (dd, 2H, J = 103,8, 15,9
Hz, HCHa,e-0), 6,66 (m, 2H, ArH).
I 154-
V
Passo 2: 3-(1-hidroxi-2-metoximetoxi)-etil-5,8-dimetoxi- -isocromano
Arrefeceu-se uma solução de nBu^SnCH^-OMOM (1,066 g, 2,92 mraoles) em 12 ml de tetra-hidrofurano, até à temperatura de -78°C sob atmosfera de árgon. Agitou--se a solução enquanto se fazia a adição de 1,1 ml de n-butil--lítio (2,5M, 2,75 mmoles). Decorridos 30 minutos adicio naram-se 483 mg (2 , 18 mmoles) de 3-formil-5,8-dimetoxi-iso-cromano. Após 45 minutos, partilhou-se a mistura reaccional arrefecida entre água e éter dietílico. Secou-se a fase orgâ nica sobre sulfato de mangésio, purificado (hexano/acetato de etilo a 1:1) deu 431 mg do composto em título, com o rendimento de 66 %. Os resultados espectrais seguintes foram obtidos na mistura dos dois diastereómeros. RMN 1H (300 MHz, CDC13, ppm) «f : De 2,49 a 3,10 (m, 3H, HCHa,e-CH-C-0 e OH), 3,35 (s, 3H, CH20CH3) , de 3,35 a 3,92 (m, 6H, CH2-0M0M, CHaeCH=0 e CH-OH), 3,69 (s, 3H, 0CH3), 3,71 (s, 3H, 0CH3), 4,55 (m, 1H, HCHa-0), 4,64 (s, 2H, 0CH2-0CH3), 4,90 (m, 1H, HCHe-0), 6,57 (m, 2H, ArH). IV: (puro), 3464 (0H), 2940, 2830, 1480, cm-1.
Passo 3: 5,8-dimetoxi-3-(metoximetoxi)-acetoisocromano A uma solução agitada de 3,37 ml de 155 cloreto de oxalilo (38,67 mmoles) em 80 ml de cloreto de me-tileno adicionou-se gota a gota, uma solução de 2,29 ml de dimetilsulfóxido (38,67 mmoles) em 10 ml de cloreto de meti-leno; à temperatura de -78°C sob atmosfera de árgon, durante 5 a 10 minutos. Manteve-se a agitação durante 15 minutos antes da adição de uma solução de 3,842 g (12,89 mmoles) de 3-(1-hidroxi-2-metoxi-metoxi)-eti1-5,8-dimetoxi-isocromano em 20 ml de cloreto de metileno durante 5 minutos. Após-agitação da mistura durante 45 minutos à temperatura de -78°C, introduziram-se 19,6 ml de trietilamina. Aqueceu-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente durante 1 hora e diluiu-se com 100 ml de água. Extrairam-se as fases aquosas com 3 x 100 ml de cloreto de metileno e reuniram-se as fases orgânicas que se lavaram com água e solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se, obtendo-se um resíduo amarelo que se purificou por cromatografia rápida (hexano/ace-tato de etilo a 7:3) obtendo-se 3,295 g do composto em título (rendimento de 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13) £ : 2,63 (dd, 1H, J = 13,9, 5,7 Hz, HCHaCHC=0), 3,07 (dm, 1H, HCHeCHCO), 3,39 (s, 3H, CH2OCH3), 3,75 (s, 3H, 0CH3), 3,76 (s, 3H, 0CH3), 4,19 (dd, 1H, J = 11,4, 3,8
Hg, CH-0) , 4,60 (s, 2H , CH20CH3) , 4,79 (dd, 2H, J = 111,0, 15,9 Hz), 6,63 (m, 2H,
ArH) . 156 RMN 13C (75,44 MHz, CDC13) J: 25,37, 56,01, 56,18, 65,31, 70,21, 97,06, 107,84, 108,37, 122,59, 124,33, 149,81, 151,62, 206,78. IV (puro) 2960, 2910, 1735 CO, 1620, 1580, 1540, 1480 cm 1 .
Passo 4; 3-(metoximetoxi)-aceto-5,8-dioxoisocromano
Dissolveram-se 3,155 g (10,59 mmoles) de 5,8-dimetoxi-3-(metoximetoxi)-acetoisocromano em 35 ml de acetonitrilo e arrefeceu-se até á temperatura de 0°C.Adicionou-se, gota a gota, uma solução de nitrato cérico de amónio (17,53 g em 35 ml de água), sob agitação. Em seguida, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante mais 15 minu tos. Adicionaram-se 30 ml de água e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas com água, secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo, obtendo-se um óleo avermelhado que severificou ser o composto em título puro, sem necessi^ dade de cromatografia rápida (2,38 g, rendimento de 85 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13, ppm) 2,52 (m, 1H, HCHa-CHC=0) , 2,90 (m, 1H, HCHeCHC=0), 3,39 (s, 3H, OCH2OCH3) 4,19 (dd, 1H, J = 10,3, 3,8 Hz, HC-0), 4,44 (td, 1H, J = 18 7, 3,7 Hz, HCHa-0), 4,54 (s, 2H, 0CH2~0CH3^» 4,70 (s, 3H, C0CH2-0M0M), V I 157 4,77 (dd, 1Η, j = 18,6, 2,5 Ηζ, HCHe-O), 6,75 (m, 2Η, ΑγΗ).
Passo 5: 3-(2-metoximetoxi)-aceto-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra- -hidro-(2-oxigénio-naftaceno-5,12-diona e 3-(2--metoximetoxi)-aceto-11-hidroxi-1,2,3,4-tetra--hidr-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona A uma solução de 9,42 mmoles de diisopro pilamideto de lítio em 30 ml de tetra-hidrofurano adicionou--se gota a gota, uma solução de 1,53 g (9,43 mmoles) de ani-drico homoftálico em 30 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C, sob atmosfera de árgon. Decorridos 5 minutos, introduziu-se uma solução de 2,3589 g (8,14 mmoles) de 3—(2— -metoximetoxi)-aceto-5,8-dioxoisocromano em 35 ml de tetra-hidrofurano. - Agitou-se continuamente à tempe ratura de -78°C durante 20 minutos e, em seguida, durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após manter-se a mistura durante a noite sob refrigeração esta foi diluída, com 40 ml de solução saturada de cloreto de amónio e, seguidamente, cuidadosamente partilhada entre 15 ml de ácido clorídrico 1N e 150 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sul^ fato de sódio e, em seguida, concentrou-se para se obter um resíduo não purificado que se purificou por cromatografia rápida obtendo-se uma mistura dos dois regioisómeros (rendimento de 46 %). Os dados espectrais seguintes foram obtidos a
V ι I 158
I partir da mistura dos dois regioisómeros. RMN 1H (300 MHz, CDC13) <f : 2,58 (m, 2H, HCHaCHC=0), 3,04 (dd, 2H, J = 19,2, 3,26 Hz, HCHe-CHCO), 3,40 (s, 6H, 0CH3) 4,22 (m, 2H, CH-0), 4,57 (s, 4H, OCH2OCH3), 457 (m, 2H, HCHa-0), 4,57 (s, 4H, C0CH2-0M0M), 4,87 (m, 2H, HCHe-0) , 7,67 (m, 4H, ArH) , 7,69 (m, 2H,ArH), 7,86 (m, 2H , ArH) , 8,38 (m, 2H, ArH). IV: (puro) 2925, 2843, 1740.(C0), 1654, 1639, 1608, 15 6 8 Gm ‘
Passo 6: 6 e 11-acetoxi-3-(2-metoximetoxi)-aceto-1,2,3,4- -tetra-hidro-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona
Dissolveu-se a mistura regioisomérica proveniente do Passo 5 anterior 0,962 g; 5,13 mmoles) em 130 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se sucessivamente 26,7 ml de anidrido acético, 26,7 ml de piridina e 0,518 g de DMAP e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 mnutos. Emseguida, verteu-se a mistura reaccional sobre água arrefecida com gelo e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniram-se asfases orgânicas, lavaram-se com ácido clorídrico a 4 %, e com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se obtendo-se um resíduo não purificado que se submeteu a cromatografia rápida utilizando hexano/ /acetato de etilo a 1:1 para se obter a mistura dos compostos ,em título pretendidos com um rendimento superior a 80Ϊ. 159
Os dados espectrais seguintes foram obtidos a partir da mistura dos dois regioisómeros. RMN 1H (300 MHz, CDC13) & : 2,54 (m, 2H , HCHaCHC=0), 3,10 (m, 2H, HCHeCHC=0), 3,40 (s , 3H, CH20CH3), 3,41 (s, 3H, CH2OCH3), 4, ,23 (dd, 2H, J = = 10,48, 3, ,84 Hz, 0CHC = 0) , 4,58 (s, 2H, C0-CH2-0M0M), 4,58 (s, 2H, , C0CH20M0M), 4,58 (m, 2H, HCHa- 0) , 4,72 (s , , 4H , coch2och3), 4,95 (m, 2H, HCHe-O), 7,72 (m, 4H, ArH), 8,19 (m, 4H, ArH), 8,54 (s, 1H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH) .
Paeso 7: 3-(2-hidroxi-1-propilenocetal)-aceto-6-acetoxi- -1,2,3,4-te tra'-hidro- (2-oxigénio) -naf taceno--5,12-diona e 3-(2-hidroxi-1-propilenocetal)--aceto-11-acetoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-(2-oxigé-nio)-naftaceno-5,12-diona
Dissolveu-se a mistura de tetraciclos proveniente do Passo 6, anterior (70 mg; 0,16 mmole) em 30 ml de tolueno e depois adicionou-se 1 ml de 1,3-pnopano-diol e 2 mg de PPTS. Submeteu-se a mistura a refluxo durante a noite utilizando um sifão de Dean-Stark para remover a água formada durante a reacção. Extraiu-se a mistura reac-cional com cloreto de metileno, reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e 160 concentrou-se sob vácuo. Obteve-se um resíduo não purificado que por cromatografia rápida utiliznado acetato de etilo/cloreto de metileno a 1:1 originou 66 mg dos compos tos em título pretendidos cora o rendimento de 94 %. Obti veram-se os dados espectrais seguintes para as misturas dos dois regioisómeros. RMN 1H ( 300 MHz , CDC13) S : 1,55 (m, 2H , O-CH^ÇH-H-C^-O) , 1,85 (m, 2H, 0-CH2-CH-H-CH20), 2,05 (m, 2H, HCHaCHCc), 2,58 (s, 3H, OCOCH^ , 2,61 (s, 3H, 0C0CHO, 2,80 (m, 2H, HCHeCHC^), de 3,55 até 4,15 (m, 14H, 0-CH2-CH2-0, CH2-0H e HC-O), 4,52 (m, 2H, HCHa-O), 4,94 (m, 2H, HCHe-O), 7,69 (m, 4H, ArH), 8,07 (m, 4H, ArH), 8,52 (s, 1H, ArH), 8,57 (s, 1H, ArH). IV: (puro) 3454,6, 2929,2, 2878,6, 1766,4 (CO), 1658,0, 1612,4 cm"1.
Passo 8: 3-(2-acetoxi-1-propilenocetal)-aceto-6-acetoxi- -1,2,3,4-tetra-h idro-(2-oxigénio)-naftaceno--5,12-diona e 3-(2-acetoxi-1-propilenocetal)--aceto-11-acetoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-(2-oxigé-nio)-naftaceno-5,12-diona
Dissolveu-se uma mistura de 367 mg (0,84 mmole) dos compostos tetracíclicos do Passo 7 anterior. 161 em 20 ml de cloreto de metileno e em seguida adicionaram-se sucessivamente, 1,0 ml de anidrido acético, 1,0 ml de piri-dina e 60,9 mg de DMAP. A reacção :· ficou completa em 30 minutos. Extraiu-se com cloreto de metileno e reuniram-se as fases orgânicas que se lavaram com água, secaram sobre sulfato de magnésio e concentraram sob vácuo. 0 resíduo não pu rificado obtido por cromatografia rápida utilizando hexa-no/acetato de etilo a 7:3 deu os produtos pretendidos sob a forma de uma mistura (278 mg; 0,6 mmole); com o rendimento de 69 %). Registaram-se os dados espectrais seguintes para as misturas dos dois regioisómeros. RMN (300 MHz, CDCl^ ppm) £: 1,85 (m, 4H, 0CH2CH2-CH20), 2,11 (s, 6H, CH20C0CH3), 2,60 (s, 3H, 0C0CH3), 2,63 (s, 3H, 0C0CH3), 2,86 (m, 4H, HCHayeCHC^) . 3,98 (m, 10H, 0CH2CH2-CH2-0 e OCHC-c), 4,29 (d, 2H, J = 11,87, CH2-OCOCH3), 4,5 (m, 2H, HCHa-0), 4,94 (dd, 2H, HCHeO), 5,05 (d, 2H, CH2OCOCH3), 7,70 (m, 4H, ArH) , 8,10 (m, 4H, ArH), 8,56 (s, 1H, ArH), 8,61 (s, 1H, ArH) . IV: (puro) 2922,3, 1774,8, 1745,6 (C=0), 1669,9, 1617,5, (C=0 quinona) , 1431,1 cm 1 . 162
Passo 9: 3-(2-acetoxi-1-propilenocetal)-aceto-6-acetoxi- -1-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-(2-oxigénio)--naftaceno-5,12-diona e 3-(2-acetoxi-1-propileno-cetal)-aceto-11-acetoxi-1-hidroxi-1,2,3,4-tetra--hidro-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona
Dissolveu-se uma mistura dos compostos tetracíclicos do Passo 8 anterior (3^ mg; 0,09 mmole) em 13 ml de tetracloreto de carbono seguido da adição de 32mg (0,18 mmole) de NBs e de 2 mg de peróxido de benzoílo. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo e irradiou-se com uma lâmpada de luz solar sob atmosfera de árgon durante cer ca de 1 hora. Em seguida, concentrou-se sob vácuo e tratou--se com uma mistura de tetra-hidrofurano e água, (6 ml; a 1:1) sob agitação, antes de se extrair com cloreto de meti-leno. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com água, se-cou-se com sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo.0 resíduo não purificado obtido por cromatografia rápida utilizando acetato de etilo/cloreto de metileno a 1:1 deu uma mis tura dos produtos pretendidos (26,5 g; 0,05 mmole; com o rendimento de 59 %). Obtiveram-se os dados espectrais seguintes para as misturas dos dois regioisómeros. RMN 1H (300 MHz, CDC13> ppm) S : 1,85 (m, 4H, 0CH2-CH2-CH2-0), 2,12 (s, 6H, CH2OCOCH3), 2,60 (s,3H, 0C0CH3) , 2,62 (s, 3H, OCOCH3) , 2,86 (m, 4H, HCHa,eCHC^) , 4,08 (m, 8H, OCH2- 163 - -CH2-CH2-0), 4,38 (d, 2H, CH2-OCOCH3), 4,46 (da, 2H, OCHC ) , 4,8g (d largo, 2H, J = 12,03, CH2OCOCH3), 6,14 (a largo, 2H, J = 12,64, CHOH)/7,71 (m, 4H, ArH) , 8,05 (m, 4H, ArH), 8,56 (s, 1H, ArH), 8,59 (s, 1H, ArH). IV: (puro) 3402,0 (OH), 2925,3, 1772,2; 1735,0, 1666,8, 1617,3, 1443,7 cm"1.
Passo 10; 3-(2-hidroxi)-aceto-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra--hidro-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona e 3-í(2-hidroxi)-aceto-11-hidroxi-1,2,33-tetra--hidro-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona
Dissolveu-se uma mistura reaccio-nal contendo ambos os regioisómeros tetracíclicos proveniente do Passo 5 anterior (500 mg; 30 %; 0,39 mmole) em 20 ml de metanol seguido da adição de 10 ml de uma solução de ácjL do clorídrico 2,5 M. Agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 30 minutos antes de se extrair com 150 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e em seguida concentrou-se para se obter um resíduo que purificado por cromatografia rápida deu 20 mg de uma mistura não separável dos compostos em título, com o rendimento de 15 í. 0s dados espectrais seguintes foram registados nas misturas dos dois regioisómeros. 164 RMN 1Η (300 MHz, CDC13) S: 2,80 (m, 1H, HCHaCHC=0), 3,1 (m, 1H, HCHeCHC = 0), 3,67 (s, 2H, CH2OH), 3,84 (s, 3H, OCH^) , 4,33 (m, 1H, CH-O) , 4,68 (m, 1H, HCHaO) , 5,03 (m, 1H, HCHe-O), 7,71 (m, 2H, ArH), 7,94 (ra, 1H, ArH), 8,11 (m, 1H, ArH),
8,48 (tn, 1H, ArH), 13,70 (s, 1H, OH não permutável), 13,83 (s, 1H, OH não permutável).
Passo 11: 6,11-diacetoxi-3-(2-metoximetoxi)-aceto-1,2,3,4- tetra-hidro-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona
Tratou-se uma mistura de compostos tetracíclicos proveniente do Passo 5 anterior, (273 mg; 0,71 mmole) com 370 mg de acetato de chumbo (3,1 mmoles) na ausência da luz e na presença de 10 ml de cloreto de metileno e 30 ml de ácido acético, à temperatura ambiente durante 2 dias. Concentrou-se a mistura sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre água e clorofórmio. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até obter um resíduo que em seguida se tratou com 4 ml de anidrido acético, 4 ml de piridina e 68 mg de DMAP durante 2 horas. Adicionaram-se 20 ml de água e 50 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A cromatografia t \ 165
t \ 165 I rápida do resíduo forneceu 47 mg do composto em título (ren-r dimento de 17 %)· Os dados espectrais registados foram obtidos nas duas misturas regioisoméricas. RMN 1H ( 300 MHz, CDCl^ é: 2,50 (s, 3H, OCOCH^), 2,51 (s, 3H, 0C0CH3), 2,25 (m, 1H, HCHaCH- -C=0),. 3,10 (m, 1H, HCHeCHC = 0), 3,40 (s, 3H, CH2OCH3) , 4,27 (m, 1H, CHO) , 4,61 (s, 2H, CH20CH3), 4,72 (s, 2H, C0CH20M0M), 4,70 (m, 1H, HCHe-0), 5,05 (m, 1H, HCHe-0), 7,73 (m, 2H, ArH), 8,16 (m, 2H, ArH). IV: (puro) 2934, 1775, 1742, (CO), 1683, 1598, CM"1.
Passo 12: 3-(2-hidroxi)-aceto-6-acetoxi-1-hidroxi-1,2,33- -tetra-hidro-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona e 3-(2-hidroxi)-aceto-11-acetoxi-1-hidroxi--1,2,3,4-tetra-hidro-(2-oxigénio)-naftaeeno--5,12-diona
Dissolveu-se uma mistura de 30 mg (0,06 mmole) dos compostos tetracíclicos proveniente do Passo 11 em acetona e água (12 ml a 1:1; 58,42) seguido pela adição, gota a.gota, de cerca de 4 ml de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante várias horas até se consumir o composto inicial.Em seguida, adicionou-se uma solução saturada de hidrogenocar- 166 bonato de sódio até à obtenção de pH 8. Depois extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo, submeteu-se o resíduo não purificado a cromatografia rápida utilizando acetato de etilo/cloreto de metileno a 1:1 para se obterem os compostos em título sob a forma de uma mistura, na quantidade de 9,3 mg (0,02 mmole), com o rendimento de 39 %. 0b tiveram-se os dados espectrais seguintes a partir das misturas regioisoméricas. RMN 1H (300 MHz, CDC13) J* : 2,62 (s, 6H, OCOCHj), 3,15
(m, 2H , HCHaCHC=0), 3,62 (ra, 2H, HCHeCHC =0), 4,62 (m, 4H, CHgOH), 4,88 (m, 2H, CH=0), 6,16 (d, 2H, J = 13,95 Hz, CHOH) , 7,74 (m, 4H, ArH), 8,11 (m, 4H, ArH), 8,62 (m, 2H, ArH). IV: (puro) 3367,6 (largo, 0H), 2932,2, 2855,7, 1771,7 1738,8 (C=0). 1664,9, 1617,9 (CO, quinona) -1 cm - 167 - Exemplo 7: Preparação de derivados de tetra-hidroantra-ceno[2,3-c]pirano-3-ilo comportando como substituinte um grupo hidroximetilcetona
8
168 EXEMPLO 8
Passo 1: 3-carbometoxi-5,8-dimetoxi-isotiocromano
Dissolveram-se 10,0 g (30,88 mmoles) ae 1 , 4-dimetoxi-2,3-dibromometilbenzenoem 750 ml de uma mistura de cloreto de metileno e metanol a 6:4, seguido da adi_ ção de 4,02 ml (37,6 mmoles) de 2-mercaptoacetato ae etilo, sob agitação e atmosfera de árgon. Em seguida, arrefeceu-se a mistura até á temperatura de 0°C seguindo-se a adição, gota a gota, ae 8,5 ml (4,37 M, 37,06 mmoles) de metóxido de sódio, durante um período de 2 horas através de uma seringa bom beada automaticamente. Após 5 minutos, evaporou-se o dissolvente e redissolveu-se o produto não purificado em 400 ml de tetra-hidrofurano arrefecendo-se de novo até á temperatura de 0°C. Em seguida, adicionaram-se 2,10 g (30,88 mmoles) de etõ xido de sódio. Removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional durante mais 2 horas. Em seguida, diluiu-se a mistura reaccional com solução saturada de cloreto de amó nio e extraiu-se com éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram--se e concentraram-se. Depois tratou-se o resíduo não purificado com metóxido de sódio em metanol e tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C durante 2 horas. Extraiu-se a mistura reaccional com 2 x 100 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com água, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se formar um resíduo, que se purificou por cromatografia rápida obtendo--se o composto em título com o rendimento de 45 %. 169 RMN1H ( 300 MHz , CDC13, ppm) £ : 2,97 (dd, 1H, J = 16,51 8,79 Hz, HCHaCHC=0), 3,36 (dd, 1H, J= =16,7, 5,1 Hz, HCHeCHC=0), 3,73 (m,2H, HCHa , e-0), 3,75 (s, 3H, 0CH3), 3,78 (s, 6H, 2xOCH3), 3,85 (m, 1H, HC-S), 6,69 (Μ, 2H, ArH).
Passo 2: 3-carbometoxi-5,8-dioxo-isotiocromano A uma solução agitada de 253 mg (0,94 mmole) de isotiocromano proveniente do Passo 1 anterior, em 3 ml de cianeto de metilo, adicionou-se, gota a gota, uma soluçaõ de 1,550 g de nitrato cérico de amónio (283 mmoles) em 3 ml de água. Agitou-se a mistura reaccio-nal à temperatura de 0°C durante 10 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante mais 10 minutos seguida de extracção com 3 x 10 ml de cloreto de metileno. Reuniram--se as fases orgânicas, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e com água e secou-se sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrou-se, obtendo-se 213 mg (0,89 mmole) de um resíduo amarelo com um rendimento de 95 %,que se verificou por ressonância nuclear protónica ser puro. RMN 1H ( 300 MHz, CDC13) <£: 2,90 (m, 2H, HCHa,eCHC=0) , 3,56 (m, 2H, HCHae-S) , 3,73 (s, 3H, 0HC3) , 3.74 (s, 3H, OCH3), 3,75 (m, 1H, HC-S), 6.75 (m, 2H, ArH). 170 RMN 33C (75,44 MHz , CDCl^ $ : 22,2, 26,0, 37,4, 52,8,
136,2, 137,0, 140,0, 140,5, 172,0 (CO éster), 185,8, 187,0 (CO quinonas). IV: (puro) 2956, 1736, 1658, 1607, 1442, 1409 cm-1.
Passo 3: 3-carbometoxi-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro- (2-enxofre)-naftaceno-5,12-diona e 3-carbo-metoxi-11-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-(2-enxo-fre)-naftaceno-5,12-diona A uma solução agitada de diisopro-pilamideto de lítio (0,98 mmole em 4 ml de tetrahidrofu-rano), adicionou-se, gota a gota, uma solução de 160,2 mg (0,99 mmole) de anidrido horaoftálico em 4 ml de tetra-hidro-furano, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon.Após agitação durante 10 minutos, introduziu-se uma solução da quinona proveniente do Passo 2 anterior (213,0 mg, 0,89 mmole) em 4 ml de tetra-hidrofurano. Manteve-se a agitação à temperatura de -78°C durante 20 minutos , e em seguida à tempe ratura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com 10ml de solução saturada de cloreto de amónio e em seguida partilhou-se entre 10 ml de ácido clorídrico 0,5 N e 50 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida com uma mistura hexano/acetato de etilo a 7:3 obtendo-se 125 mg de uma mistura dos compostos em'tí- 171 tulo , com o rendi mento de 40 %. Os dadc is e spectra is seguin- tes foram ot DtidOS nas rr íisturas d os d ois re g ioisóme r os • RMN 1H (300 MHz , CDC13) , á 3, 09 ( dm, 1H, HCHaCHC=0 ), 3, 73 (m, 1H , CHS) , 3, 76 ( s , 3H, 0CH 3} ’ 3,77 (s , 3H, och3), 3,82 (m, 2H , HCHa, e-0 ) ,7,69 (m , 2H, ArH) , 7 ,71 (m, 1 H , ArH) , 8, 09 (s , 1 H , ArH) , 8 ,44 (m, 1 H , ArH) , 13 ,80 (s , 1 H , 0H permut ável ), 13, 89 (s , 1H, OH per mu tável)
Passo 4: 6-acetoxi-3-carbometoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-(2- -enxofre)-naftaceno-5,12-diona e 11-acetoxi-3--carbometoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-(2-enxofre)--naftaceno-5,12-diona
Tratou-se uma mistura de compostos tetracíclicos proveniente do Passo 3 anterior, (95 mg; 0,268 mmoles) com 2 ml de anidrido acético, 2 ml de piridina e uma quantidade catalítica (34 mg) de DMAP em 10 ml de clore to de metileno à temperatura ambiente. Após agitação duran te 30 minutos, verteu-se a mistura em 25 ml de água arrefecida com gelo e em seguida diluiu-se com 25 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com 20 ml, de cada vez, de solução de ácido clorídrico 0,5 N e em seguida secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração após con centração sobre vácuo proporcionou um resíduo amarelo que 172 foi purificado por croraatografia rápiaa para se obterem 56 mg dos compostos em título (rendimento de 53 %)· Os dados espectrais seguintes foram obtidos nas duas misturas isoméricas. RMN ΊΗ ( 300 MHz, CDC13, ppm) (s, 3H, OCOCH^, 3,10 (m, 2H' , HCHa , eCHCO), 3,7 (m, 1H, CH-S) , 3,74 (s, 3H, 0CH3), 3,75 (s, 3H, 0CH3), 3,81 (m, 2H, HCHa,e-S), 7,73 (m, 2H,
ArH), 8,06 (m, 2H, ArH) , 8,59 (s, H,
ArH) . IV: (puro) 2960, 2922, 1770, 1738, (C0), 1662, 1634, 1623 (CO, quinona) cm"\ ' ' 1 \
Exemplo 8: Preparação de derivados de tetra-hidroantra- ceno[2,3-c]tiopirano-3-ilo
174 EXEMPLO 9
Passo 1; 2-benzoato-acetoacetato de t-butilo A uma solução agitada de acetoacetato de _t-butilo (10 ml, 60 mmoles) em 120 ml de benzeno e 60 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 1,5 g (61 mmoles) de hidre to de sódio, por porções, e após 15 minutos,adicionaram-se 2,91 g (12 mmoles) de peróxido de benzoilo dissolvidos em 30 ml ae benzeno. Decorrida 1 hora, à temperatura ambiente, lavou-se a mistura reaccional com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio, 2 x 50 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Em seguida, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente sob vácuo. Removeu-se o excesso do acetoacetato de t-butilo por destilação sob pressão reduzida. Obtiveram-se 2,4 g (rendimento de 72 %) de um resíduo oleoso ligeiramente amarelo, caracterizado como 2-benzoato-acetoacetato de _t-butilo. RMN 1H (300 MKz , CDCl·^ J : 1,52 (s, 9H, -CtCH^), 2,42 (s, 3H, - CH3), 5,63 (s, 1H, -CH-0) , 7,47 (dt, J = 0,7 e 7,4 Hz, 2H, ArH), 7,61 (dt, J = 0,7 e 7,4 Hz, 1H, ArH), 8,13 (dd, J = = 1,4 e 7,1 Hz, 2H, ArH). 175
Passo 2: 3,6-dimetoxi-2-bromoinetileno-1-(3-t-butil- -carboxilato-3-benzoato-2-butanona-4-il)-benzeno A uma solução agitada contendo 500 mg (1,55 mmoles) de 3,6-dimetoxi-1,2-dibromometileno-benzeno e 634 mg (2,46 mmoles) de 2-benzoato-acetoacetato de t-bu-tilo em 11 ml de acetonitrilo e 6,5 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 1 g de carbonato de césio. Após 45 minutos, filtrou-se a mistura reaccional através de gel de sílica.Eli^ minou-se o dissolvente sob vácuo , obtendo-se 948 mg de 3,6--dimetoxi-2-bromometileno-1-(3-^-butil-carboxilato-3-ben-zoato-2-butanona-4-il ).-benzeno não purificado. RMN 1H (300 MHz, CDC13) S 1,45 (s, 9H, -C(CH3) ), 2,41 (s, 3H, -C0CH3), 3,53 (s, 3H, -OCHg) , 3,82 (s, 3H, -0CH3), 3,83 (2 x d, J = 14,8 Hz, 2H, ArHÇH2-), 4,79 (s, 2H, -CH2«Br), 6,72 (2 x d, J = 9,0 Hz, ArH) , 7,38 (m, 2H,
ArHCO-), 7,54 (m, 1H, ArHCO-) , 7,81 (m, 2H, ArHCO-).
Passo 3s 3,6-dimetoxi-2-bromometileno-1-(3-benzoato-2--butanona-4-il)-benzeno A uma solução agitada contendo 948 mg de /3-cetoéster não purificado em 12 ml de acetona adicionaram-se lentamente 6 ml de ácido bromídrico a 48 %. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 50°C · 176 durante 105 minutos e, em seguida, verteu-se em 50 ml de água e 50 ml de éter aietílico adicionando-se lentanEnte solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.Estraiu -se a fase aquosa com 50 ml de éte r dietíl ico. Lavaram- as fas es or gânicas com 50 ml de so lução aquosa saturada cloret o de sódio e em seguid a secou-se sob re sulfato de : nés io . Ά evaporaçã o do disso Ivente deu 828 mg de um óleo ligeir ament e amare lo , caract erizad o como 3 ,6-dimetoxi-2 -bromo -me t i leno-1 - (3-b enzoat ο-2-bu tanona-4 -il)-benzeno. RMN 1H ( 300 MHz , CDC13 ) ê' 2,29 (s, 3H, -C0CH3), 3,34 (dd , J = 9,0 e 14,3 Hz, 1,4 , -ch2-ch-o-), 3,45 (dd , J = 4,6 e 14,3 Hz , -ch2-ch-o-), 3,81 (s , 3H, - och3) , 3,83 (s, 3H, -0CH3) 4,80 (2 x d , J = 9,7 Hz, 2H, -CH2-Br) , 5,51 (dd, J = 4,6 e 9,0 Hz, 1H, -CH-0-), 6,77 (2 x d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH), 7,43 (m, 2H, ArHCO-), 7,55 (m, 1H, ArHCO-), 7,95 (m, 2H, ArHCO-).
Passo 4: 3,6-dimetoxi-2-(3-benzoato-2-butanona-4-il)- -benzaldeído A uma solução agitada contendo 828 mg de brometo de benzilo não purificado em 10 ml de dimetilsulfó-xido adicionaram-se 390 mg (4,65 mmoles) de hidrogenocarbonato de sódio. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 90°C durante 25 minutos e, em seguida, verteu-se 177 em 150 ml de águae extraiu-se por três vezes com 50 ml de cada vez, de éter dietílico. Lavaram-se as fases orgânicas com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se em segui_ da o dissolvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura hexano/acetato de etilo a 3:1. 0 composto em título foi obtido com o rendimen to de 60 %, (319 mg) para os 3 passos. RMN 1H (300 MHz, CDC13) ^ : 2,34 (s, 3H, -COCH^, 3,65 (m, 2H, ArH-CH2-), 3,81 (s, 3H, -OCH^, 3,84 (s, 3H, -0CH3), 5,42 (dd, J = 5,1 e 9,1
Hz, 1H , -CH-0-, 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H , ArH), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H, ArH), 7,41 (m, 2H, ArHC02-), 7,54 (m, 1H, ArHC02~), 8,00 (m, 2H, ArHCO-) , 10,62 (s, 1H, -CHO).
Passo 5; dimetil-acetal de 3,6-dimetoxi-2-(3-hidroxi-2--butanona-4-il)-benzaldeído A uma solução agitada contendo 319 mg (0,93 mmole) de ceto-aldeído em 10 ml de metanol e 2ml de ortoformato de metilo, adicionaram-se 30 mg de ácido £-tolue nossulfónico. Decorridas 3 horas e 30 minutos, adicionaram--se 600 mg de hidróxido de potássio e. 3ml de água e aqueoeu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 4 horas. Em seguida, arrefeceu-se a solução, evaporou-se o metanol e adicio-naram-se 25 ml de água e 25 ml de éter dietílico. Extraiu-se 178 a fase aquosa com 2 x 25 ml d£ éter dietílico, lavaram-se as fases orgânicas com 25 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu 280 mg de dimetil-acetal de 3,6-dimetoxi-2-(3-hidroxi-2-butanona-4-il)-benzaldeído não purificado, sob a forma de um óleo. RMN 1H ( 300 MHz , CDCl·^ <£: 1,33 (s, 1H, -CH^, 3,03. (ad, J = 2,9 e 13,9 Hz, 1H, -CH_2-CH-0) , 3,26 (s , 3H, -0CH3), 3 ,27 (m, 1H, -CH_2-CH-0) , 3,30 (s , 3H, -0CH3), 3 ,31 (s , 3H, -0CH3), 3,53 (s , 3H, -0CH3), 3 ,75 (s , 3H, -0CH3), 3,76 (s, 3H, -0CH3), 4 ,07 (m, 1H, -CH-0-), 4,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H, -OH) , 5, 86 (s, 1H, ArHCH -0) , 6 ,75 (2 x d, J = 9,0 Hz , ArH).
Passo 6: dimetil-acetal de 1,5,8-trimetoxi-isocromano- -3-il-cetona A uma solução agitada contendo 280 mg do produto não purificado proveniente do Passo 5 em 4 ml de m£ tanol, adicionaram-se 30 mg de 2,-toluenossulfonato de piri-dínio. Após 30 minutos, adicionaram-se 100 μΐ de trietilamina e evaporou-se o metanol. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e filtrou-se através de gel de sílica. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo (desnecessário, o produto não purificado não exibiu impurezas por ressonância magnética nuclear) por cromatografia rápida utilizando 179 como eluente uma mistura hexano/acetato de etilo a 2:1. Obte ve-se o análogo isocromano com um rendimento superior a 80$ (225 mg) em dois passos . MHz , CDC13 ) s : 1,40 (s , 3H, -ch3 ), 2 ,47 (dd , J = 11,8 e 17,6 hz, 1H, -CHa- CH-) , 2,79 (dd , J : = 3,8 e 17,6 Hz , 1H, -CHe -CH-) 3, 19 (s , 3H, -OCH^) , 3,32 ( s, 3H , OC 3 ), 3,62 (s , 3H, -och3) , 3,78 (s , 3K, -OCH 3} ’ 3,81 (s , 3’H, -0Ch'3) , 4,35 (dd , J = 3,8 e 11,8 Hz , 1H, - -CH2-C-H -o), 5, 63 (a , 1 H , ArH- -CH- 0) , 6,73 (2 x d, J = 8,9 Hz , 2H, ArH).
Passo 7 i (metoxi-1,5,8-dioxo-5,8-di-hidroisocromano-3-il)--metilcetona A uma solução agitada de 7 mg de (I) (0,023 mmole) em 0,5 ml de acetonitrilo, à temperatura de 0°C, adi_ cionaram-se lentamente 44 mg (0,069 mmole) de nitrato cérico de amónio em 0,5 ml de água. Após 30 minutos, adicionaram--se 10 ml de água e extraiu-se a mistura cora cloreto de me-tileno. Lavaram-se as fases orgânicas com solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo para se obter um leo amarelo (II) que não necessitou de purificação. RMN 1h (300 MHz, CDC13 : 2,34 (s, 3H, -CO-CH^, 2,39 180 (dd, J = 11,3 e 19,8 Hz, 1H, -CHa-CH), 2,85 (dd, J = 4,1 e 19,8 Hz, 1H, -CHe-CH) , 3,61 (s , 3H, -OMe), oo •=r (dd, J = 4,1 e 11,3 Hz, 1H, ch2- -CH-0), 5,52 (s, TH, ArH-CH-0), 6,78 (2 x d, J = 10,2 Hz, 2H, ArH).
Passo 8: (1-metoxi-6 e 11-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12- 180 -CHe-CH-0), 3,68 (s, 3H, -0CH ), 4,56 (dd, J = 4,1 e 11,8 Hz, -CH-CO), 5,71 (s, 1H, -O-CH-O) , 7,7 (m, 2H, ArH) , 7,95 (dd, J = =1,6 e 7,1 Hz), 1H, ArH), 8,09 (s, 1H,
ArH), 8,46 (dd, J = 1,6 Hz, 1H, ArH).
Passo 9: 5,8-dimetoxi-1-hidroxi-isocromano-3-il- -metilcetona A uma solução agitada do produto não puri_ ficado proveniente do Passo 5 (1,89 g; 5,49 mmoles) numa mistura de 80 ml de acetona e 25 ml de água, aaicionaram-se 70 mg (0,37 mmole) de mono-hidrato de ácido £-toluenossul-fónico. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionaram-se 2 ml (1,43 mmole) de trietilamina, e agitou-se durante 5 minutos. Evaporou-se a mistura até o volume ser inferior a 10 ml. Adicionou-se uma mistura de 80 ml de acetona e 15 ml de água seguido da adição de 70 mg (0,37 mmole) do mono-hidrato de ácido £-toluenossulfónico. Após 3 horas e 30 minutos, adicionaram-se 3 ml de trietilamina (2,15 mmoles), evaporou-se até um pequeno volume, extraiu-se com 3 x 100 ml de éter dietílico, lavaram-se os extractos cora 50 ml de solu ção saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se, obtendo-se 1,3 g de 1-hidroxi- -isocromano totalmente puro (rendimento de 94 %). P. F.: 136° - 138°g) . 181 181 RMN (CDC13; 300 MHz) £ : 2,32 (3Η, s, CH30), 2,51 (1H, dá, J = 12,4, 17,5 Hz, H-4) , (2,97 (1, d, J = 3,5 J = 3,5 Hz; -OH), 3,06 (1H, dd, J = = 4,1 , 17,5 Hz, H4), 3,77 3,82 ( 3H, cada s, ArOCH^), 4,70 (1H, dd, J= 4,1, 12,4 Hz , H-3) , 6,22 (1H, d, J = 3,4
Hz, 1H), 6,71, 6,76 (1H, cada d, J = 9,0 Hz, ArH).
Passo 10: (hidroxi-1 ,5,8-dioxo-5, 8-di-hidro-isocromanG-3-il) - -metilcetona A uma solução agitada de 123 mg de (I) (0,488 mmole) em 10 ml de acetonitrilo, à temperatura de 0°C, adicionaram-se, lentamente, . 802 mg (1,46 mmole) de nitrato cérico de amónio em 6 ml de água. Decorridos 30 minutos, adicionaram-se 40 ml de água e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vácuo para se obter um óleo amarelo (II) que não necessitou de ser purificado (106 mg; rendimento de 98 %). RMN 1H (300 MHz, CDC13) S : 2,31 (s, 3H, -CO-CH^, 2,39 (dd, J = 11,5 e 19,6 Hz, 1H, -CHa-CH), 2,88 (dd, J = 4,2 e 19,6 Hz, 1H, -CHe-CH), 3,90 (s largo, 1H, -0H), 4,65 (dd, J = 4,2 e 11,5 Hz, 1H, CH2-CH-0), 6,04 (s, 1H, ArH- 182 -CH-0) , 6,30 (2D, J = 10,2 Hz, 2H, ArH).
Passo 11; (1-hidroxi-6- e 11-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12- -tetra-hidroantraceno[2,3-c ]pirano-3-il)metil-cetona A uma solução agitada de 87 mg de ani-arido homoftálico (0,536 mmole) em 6 ml de tetra-hidrofurano â temperatura de 0°C, adicionou-se 0,536 μΐ (0,536 mmole) ce uma solução de bis(trimetilsilil)-amideto de sódio 1M em tetra-hidrofurano. Após 5 minutos arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C e adicionou-se uma solução de I (obtido a partir de 119 mg (0,536 mmole) de hidroxiquinona, 300 μΐ de metoxipropeno e uma quantidade catalítica de £-toluenossul-fonato de piridínio) em 2 ml de cloreto de metileno. Decorrida 1 hora à temperatura de -78°C aqueceu-se a mistura reac cional até à temperatura ambiente, durante 2 horas e 30 minutos e, em seguida, adicionaram-se 5 ml de ácido clorídrico IN e, após 5 minutos, extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas com solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, fil_ traram-se e concentraram-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como eluente tolueno/ /acetona a 90:10 para se obterem 12 mg de (II) com o rendimen to ú-e- 7 %. RMN 1H (300 MHz , DMSO) á: 2,26 (s, 3H, -C0-CH3)f 2,49 183 (dd , J - 11,5 e 19,4 Hz , , 1H , -CHa-CH-O) , 2,85 (dd , J 0) C\J ddf II 19,4 Hz , 1H, - CHe- CH-0) , 4,64 (dd , J = 4,2 e 11,5 Hz , 1H , -CH- CO) , 5,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H, -0-CH-0), 6, 26 (d , J = 6,2 Hz , 1H , -OH) , 7,81 (m, 2H, ArH) , 8,13 (s , 1H, ArH) , 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH) , 8,36 (d, J = 8,0 Hz , 1 H , αγη: I , 13,71 ( s , 1H, ArOH). - 184 - » ·* Exemplo 9: Síntese rápida de aglíconas de antraceno[2,3-c]- -pirano-3-ilo com uma cadeia lateral metilcetona
OH 0 0 o 0 OH vr | 1 i \ 1 /v 1° + 1 1 1° 1 >vS> O OMe OH o ÕMe oh o oh 185- EXEMPLO 10
Passo 1: N,N-dietil-(2,5-dimetoxi)-benzamida A uma solução agitada de 6,61 g (36,3 mmoles) de ácido 2,5-dimetoxibenzóico em 50 ml de cloreto de meti-leno adicionou-se uma solução de (CDC1)2 em cloreto de meti leno (2,0M, 20 ml, 40,0 mmoles) à temperatura de 0°C, sob
'•H atmosfera de árgon. Após a adição de uma quantidaae catai tica de piridina (0,2 ml), observou-se libertação gasosa. Aqueceu-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Removeram-se os produtos voláteis e dissolveu-se o resíduo em 300 ml de éter dietílico. Introduziram-se, gota a gota, 5,26 ml de dietilamina (50,8 mmoles), à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon. Agi tou-se a mistura resultante á temperatura ambiente durante mais 3 horas e, em seguida, diluiu-se com solução saturada de carbonato de potássio. Lavou-se a fase orgânica com hidróxido de sódio 2N e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e em seguida evaporou-se.A cromatogra fia rápida do resíduo com cloreto de metileno e acetato de etilo a 1:1 proporcionou 8,3^ g (35,1 mmoles) do composto em título com o rendimento de 97 % sob a forma de um sólido branco. RMN 1H (CDC13) á: 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 186 3,56 (2Η, m), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H , s) , 6,77 (1H, m), 6,84 (2H, m).
Passo 2: N,N-dietil(2,5-dimetoxi-6-metil)-benzamida A uma solução agitada de 2,23 ml de 7MEDA (14,8 mmoles) em 25 ml de tetra-hidrofurano, aaiciona-ram-se 11,35 ml de s-butil-lítio (1,3 M; 14,8 mmoles), à temperatura ce -78°C e sob atmosfera de árgon. Após 20 minutos, aaicionou-se uma solução de 1,4 g (5,9 mmoles) de N,N-dietil-(2,5-dimetoxi)-benzamida em 5 ml de tetra-hidrofu rano, gota a gota, à temperatura de -78°C. Manteve-se agita ção contínua à temperatura de -78°C durante 1 hora, antes de se adicionar 1,40 ml (22,5 mmoles) de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de -78°C durante 1 hora, seguindo-se a adição de 20 ml de solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. A cromato-grafia rápida do resíduo com cloreto de metileno e acetato de etilo a 1:1 deu 1,42 g (5,66 mmoles) do composto em título puro com o rendimento de 96 %. RMN1H (CDC13) £ : 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (3H, s), 3,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,45 (2H, m), 3,75 (3H, s), 187 3,79 (3Η, s), 6,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1Η, a, J = 8,9 Hz).
Passo 3: 3,4-di-hidro-5,8-dimetoxi-3-vinilisocoumarina A uma solução agitada de 3,51 g ( 14,0 m-moles) de benzamida, proveniente do Passo 2 anterior, em 140 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 9,0 ml (2,5 M, 22,5 amoles) de n-butil-lítio, gota a gota, formando-se uma solução vermelha. Após agitação durante 30 minutos, adicionaram-se 2,25 ml (33,6 mmoles)de acroleina. Continuou-se a agitação à temperatura de -78°C durante 1 hora antes de se diluir com 100 ml de solução saturada eom cloreto de amónio. Extraiu--se a mistura com cloreto de amónio e lavaram-se com água as fases orgânicas reunidas, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se até á obtenção de um resíduo. Dissolveu-se o resíduo sem purificação em 180 ml de benzeno e em seguida aqueceu-se sob refluxo na presença de 2,93 g (12,6 mmoles) de ácido canforsulfónico, durante 5 dias. Após arrefecimento até á temperatura ambiente, adicionaram-se 200 ml de hidrogenocarbonato de sódio a 5 % e 200 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e em seguida concentrou--se. A cromatografia rápida do resíduo utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/hexano/acetato de etilo a 2:4:1 proporcionou 1,28 g (5,47 mmoles) da- isocoumarina em Λ 188 título com um rendimento total de 39 %. RMN 1H (CDC13) £: 2,76 (1H, dd , J = 16,9, 10,9 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 16,9, 3,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,91 (3H , s) , 4,85 (1H, m) , 5,29 (1H, dd , J = 10,6 , 1,1 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 17,3, 1,1 Hz), 6,0 (1H, m) , 6,88 (1H, o, J = 9,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,1 Hz) .
Passo 4: 3,4-di-hidro-5,8-trimetoxi-3-vinilisocoumarina A uma solução agitada da isocoumarina do Passo 3 anterior, 9,4 mg (0,4 mmole) em 8 ml de tolueno, adi_ cionou-se, gota a gota, uma solução de 0,50 ml (1M, 0,50 mmole) de DIBAL-H, à temperatura de -78°C, sob atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de -78°C durante 1 hora e 30 minutos antes de se adicionarem 100 mg (0,31 mmole) de sulfato de sódio deca-hidratado .Depois de se aquecer a mistura reaccional até á temperatura ambiente, filtrou-se para se retirarem os sólidos e lavou-se^com acetona. Evaporou-se o filtrado obtendo-se ura resíduo oleoso que continha o lactol correspondente. Sem purificar, tratou--se o resíduo cora 5 ml de metanol, 1 ml de CHÍOMe)^ e 30 mg de PTSA (0,16 mmole) à temperatura ambiente durante 10 minutos. Removeram-se os dissolventes por evaporação rotativa e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida com hexano/acetato de etilo a 7:3 obtendo-se 65 mg (0,26 mmole) 190 da isocoumarina em título pura, com um rendimento total de 65 %. RMN 1H (CDClg) £ : 2,47 (1H, dd, J = 17,2, 12,0 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17,2, 3,6 Hz), 3,56 (3H , s), 3,82 (3H, s), 4,63 (1H, m), 5,24 (1H, dt, J = 10,6, 1 ,4 Hz), 5,43 (1H , dt, J = 17,3 , 1,4 hz), 5,63 (1H, s), 6,05 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Passo 5: 1-metoxi-3-vinilisocromano-5,8-diona A uma solução agitada de 30 mg (0,12 mmole) da isocoumarina proveniente do Passo 4, anterior em 2 ml de cianeto de metilo, adicionou-se, gota a gota, uma solução de nitrato cérico de amónio em 1 ml de água, à temperatura de 0°C. Após 5 minutos aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com 10 ml de cloreto de meti_ leno e 10 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com água, se cou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e em seguida con centrou-se para se obter um resíduo que, purificado por croma tografia rápida, com hexano/acetato de etilo a 7:3, deu 15mg (0,07 mmole)do produto puro com um rendimento de 57 %, juntamente com 10 mg (0,05 mmole) de um produto secundário, com o rendimento de 40 %. Converteu-se este produto secundário no produto pretendido com o rendimento de 92 %, mediante trata- em metanol com PSTA, à temperatura am- mento com CH(OMe)^ b i e n t e .
RMN 1H (CDC1 3} ^ : 2,29 (1H, dd, J = 19,4, 11, 4 Hz) , 2,65 ( 1H, dd , J = 19,4, 3,6 hz) , 3, 55 (3H, s) , 4,52 ( 1 H , m), 5 ,27 ( 1 H , dd, J = 10,5, 1 ,4 Hz) , 5,4 1 (1H , dd , J = 17,3 Hz ) , 5, 43 ( 1 H , s) , 5,98 (1H, m) , 6, 74 ( 1H, a, J = = 10,2 Hz) , 6,78 (1H , d, J = 10 ,2 Hz) . Passo 6: 6 -hidroxi -1 -me toxi-1,2,3,4- tetra- hid ro-3-vinil- - (2-oxigénio)- naftaceno-5,1 2-diona A uma solução agi tada d e i-Pr2NH (0,254 ml, 1,8 mmole) em 6 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 0,725 ml de n-butil-lítio (2,5 M; 1,8 mmole), à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon.
Após agitação durante 20 minutos, arrefeceu-se a solução pr£ parada recentemente de diisopropilamideto de lítioaté á tem peratura de -78°C e agitou-se durante mais 5 minutos. Adicic) nou-se gota a gota, uma solução de 294 mg (1,8 ml) de anidri^ ao homoftálico em 4 ml de tetra-hidrofurano provocando a modificação da coloração de amarelo para verde e, em seguida, para amarelado. Após agitação durante 5 minutos e depois de estar completa a adição, injectou-se rapidamente uma solução da quinona proveniente do Passo 5 anterior (332 mg, 1,5 mmole) em 4 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura re_ 192 sultante à temperatura de -78°C durante 20 minutos, à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, colocou-se durante a noite sob refrigeração. Diluiu-se a mistura com 10 ml de solução saturada de cloreto de amónio e partilhou--se entre ácido clorídrico 1N e cloreto de metileno. Lavou--se a fase orgânica com água, secou-se com sulfato de magné sio, filtrou-se e depois concentrou-se, obtendo-se um resíduo que se purificou por cromatografia rápida com hexano/clo reto de metileno/acetato de etilo a 2:2:1, para se obterem 276 mg do composto em título (0,82 mmole) com um rendimento de 55 % sob a forma de um único regioisómero. PF: 150°C (com decomposição). RMN 1H (CDC13) á- 2,46 (1H, dd, J = 19,2, 11,4 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 19,4, 3,7 Hz) , 3,61 (3H, s) , 3,61 (3H, s), 4,60 (1H, s), 5,30 (1H, dd , J = 10,6, 1,3 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 17,,3 1,4 Hz) , 5,63 (1H, s) , 6,04 ( 1H, m) , 7, (2H, m) , 7,95 ( 1H, d, J = 7,4 hz) , 8,11 ( 1H , s) , 8,48 ( 1H, d, m l— II Hz) , 13,83 ( 1H , s) . RMN 13c (CDC13) <f I 27,80, 56,85, 66,90, 94,11, 117,31, 122,41, 125,43, 128,64, 129,68, 130,42, 131,11, 131,87, 136,63, 137,49, 142,12, 144,99, 163,21, 181,95, 188,66.
Passo 7: 6-acetoxi-1-metoxi-1,2,3, 4-tetra-hidro-3-vinil--(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona A uma solução agitada da quinona tetra-cíclica proveniente do Passo 6 anterior (230 mg, 0,68 mmole) em 35 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 7 ml de piri_ dina, 7 ml de anidrido acético e 123 mg de DMAP (1,00 mmole) a temperatura ambiente. Em seguida, agitou-se a mistura durante 2 horas antes de a verter numa mistura de 20 ml ae água arrefecida com gelo e 20 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água e com ácido clorídrico 0,1N, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e, em seguida concentrou-se obtendo-se um resíduo não purificado que se puri_ ficou por cromatografia rápida para se obter 178 mg (0,47 mmole) do composto em título com o rendimento de 69 % sob a forma de um sólido amarelo. P.F.: 228° - 229°C. IV (puro) 1208, 1611, 1643, 1667, 1763, 2912 CM-1, RMN 1H (CDC13) S : 2,41 (1H, dd, J = 19,0, 11,0 Hz), 2,61 (s, 3H), 2,82 (1H, dd, J = 19 ,0, 3,5 Hz) , 3,61 (3H, s), 4,58 (1H * m) , 5,29 (1H, dd, J = 10,0, 1 ,5 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 17,0, 1 ,5 Hz) , 5,64 (1H, s) , 6,01 (1H, m) , 7,72 (2H, m), 8,06 (1H, m) , 8,14 (1H, m) , 8,59 (1H, s) . 194 - RMN 13C (CDC13) 21,14, 27,78, 56,22, 93,43, 116,62, 123,77, 127,00, 128,61, 130,01, 130,16, 130,24, 130,31, 135,52, 136,93, 139,80, 145,38, 168,90, 18 1-,70, 1 82,50.
Passo 8: 6-acetoxi-1-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-3-vinil- -(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona A uma solução agitada da forma tetrací-clica proveniente do Passo 7, anterior (16 mg, 42 mmoles) em 3 ml de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de B--bromo-9-ΒΒΝ em cloreto de metileno (1M, 0,105 ml, 105 mmoles) à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon. Após agi_ tação à temperatura de 0°C durante 1 hora, adicionaram-se 3 ml de água arrefecida com gelo. Extraiu-se a mistura reac cional com cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e, era seguida, concen trou-se obtendo-se um resíduo que se purificou por cromato-grafia rápida com hexano/cloreto de metileno/acetato de etilo a 2:2:1 para se obterem 4 mg (11 mmoles) do composto em título, com o rendimento de 26 %. IV (puro) 1 191, 1610, 1640, 1770, 2919, 3440 CM-^, RMN 1H (CDC13) á: 2,43 (1H, dd, J = 19,0, 11,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,86 (1H, dd, J = 19,0, 3,5
Hz), 4,61 (1Η, M), 5,28 (1H, dd, J =11,0, 1,5 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 17,0, 1,5 Hz), 195 5,62 (1Η, br, s), 5,81 (1H, (1H, m), 7,73 (2H, m), 8, 8,14 (1H , m) , 8,63 OH, s) .
vO s) , 7 ( 1H, ra), 196
Exemplo 10: Preparação de um derivaao de tetra-hidroan-traceno[2,3-c]pirano-3-ilo com uma cadeia lateral vinílica 196
BCH716 197 EXEMPLO 11
Passo 1: 2-metoxi-isopropiloxi-acetato de metilo A uma solução agitada de 5 ml de foli-culato de metilo (64,8 mmoles) e 12,5 ml (130,5 mmoles) de 2-metoxipropeno em 15 ml de diclorometano, à temperatura de 0°C adicionou-se uma quantidade catalítica de £.-toluenossul fonato ae piridínio (100 mg). Agitou-se a mistura à tempera tura de 0°C durante 2 horas. Adicionou-se umai solução satu-raaa de hiarogenocarbonato de sódio e separou-se a fase ' de cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o dissolvente e destilou-se o produto sobre carbonato de potássio anidro sob pressão reduzida (20 mmHg) a uma temperatura compreendida entre 62° e 64°C, com o rendi^ mento de 94 % (9,9 g). RMN 1H (300 MHz, Dg-acetona) 1,28 (6H, s), 3,15 (3H, s,) , 3,67 (3H, s), 4,01 (2H, s).
Passo 2; 3-(2'-bromometil-3'-6 *-dimetoxi)-fenil-2-metoxi- isopropiloxi-propionato de metilo A uma solução de 1,6 ml de ciclo-hexil-isopropilamina (9,8 mmoles) em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 3,95 ml de butil-lítio 2,5 M (9,8 mmoles) em hexano. Após agitação à 198 temperatura de 0°c durante 10 minutos, arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -78°C. Adicionaram-se 1,59 g (9,7 mmoles) ao glicolato ae metilo protegido proveniente do Passo 1 em 6 ml de tetrahidrofurano. Após agitação durante 15 minutos à temperatura de -78°C, adicionaram-se 1,5 g (5,1 mmoles) ae 1,2-dibromometil-3,6-dimetoxibenzeno em 16 ml de tetra-hidrofurano, seguidos da adição de 2 ml de HMPA durante 10 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura de -78°C durante 1 hora. Em seguida, aumentou-se a temperatura para -40°C, lentamente, durante os 50 minutos seguintes. Adicionaram-se 20 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, removeu-se o tetra-hidrofurano à temperatura de 25°C e extraiu-se o resíduo com éter dietílico. Lavou-se o extracto etéreo com solução,de hidrogenocarbo-nato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, evaporou-se e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, lavado com trietilamina a 5 % (eluente: hexano/acetato de etilo a 4:1); rendimento: 1,37 g, (66 %) do composto em título. RMN 1H RMN (300 MHz, dg-acetona) 1,05 (3H, s, CHg), 1,15 (3H, s, CH3) , 2,78 (3H, s, OMe), 3,01 (1H, dd, J = 8,9, 13,5 Hz, H-3) , 3,66 (3H, s, C02Me) , 3,83 (6H, s,
ArOCH^) , 4,43 (1H, dd, J = 5,0, 8,9
Hz, H-2) , 4,81 ( 2H , s, ArCH_2Br) , 3,21 (1H, dd, J = 5,1, 13,5 Hz, H-3) , 199 6,88, 6,95 (1Η, d, cada, J = 9 Hz, ArH).
Passo 3: 3-(2’-bromometil-31,6’-dimetoxi)-fenil-2-hidroxi- -propionato de metilo A uma solução ae 29 g de 3-(2 '-bromometil-3 ' ,6'-dimetoxi)-fenil-2-metoxiisopropiloxi-propionato ae metilo (71 mmoles) em 40 ml de éter dietílico adiciona-ram-se 20 ml ae ácido clorídrico 1N. Após agitação à tempe ratura ambiente durante 3 horas, separou-se a fase etérea, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter o produto em título sob a forma de um óleo com um rendimento quantitativo. RMN 1H (300 MHz, CDC13) £ : 3,10 (1H, dd, J = 8,7, 13,9
Hz, H-3) , 3,29 (1H, dd, J = 13,8, 4,3 Hz, H-3), 3,77 (3H, s, C02Me), 3,79, 3,83 (3H, s, cada ArOMe), 4,47 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz, H-2), 4,72 (2H, s, ArCH2) , 6,74, 6,80 (1H, d, cada, J = 9,0 Hz, ArH).
Passo 4: Ácido 5,8-dimetoxi-isocroinano-3-il-fórinico A uma solução de 30 mg de 3-(2'-bromo-metil-3',6'-dimetoxi)-fenil-2-hidroxipropionato de metilo, (0,09 mmole) em 3 ml qe tetra-hidrofurano adicionou-se uma dispressão de hidreto de sódio a 60 % em óleo (25 mg, 0,6 mmole). Agitou-se a mistura à temperatura de 50°c durante 2 horas e 30 minutos. Adicionou-se uma pequena quantidade de gelo, cuidadosamente, e extraiu-se com diclorometano. Aci_ dificou-se a fracção aquosa com ácido clorídrico diluído, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com solução sa-turaaa ae cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Rendimento cerca de 85 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl^ ^: 2,74 (1H, αα, J = 11,2, 17,1, H-2, H-4), 3,19 (1H, ddd, J = 1,3, 3,8, 17,1
Hz, H-4), 3,74, 3,77 (3H, s, cada, OMe), 4,26 (1H, dd, J = 3,9, 11,2, H-3), 4,7 (1H, d, J = 15,9, H-1) , 5,06 (1H, d, J = 15,9, H-1), 6,63 e 6,67 (1H, d, cada, J = 12,2, protáes aromáticos) .
Passo 5; 3-(2*-formil-3', e^dimetoxiJ-fenil-P-metoxi- -isopropiloxipropionato de metilo
Dissolveram-se 1,2 g (2,9 mmoles) de 3-(2’-bromometil-3 T,6'-dimetoxi)-f enil-2-metoxiisopropiloxi--propionato de metilo (2,9 mmoles) em 25 ml de dimetilsulfó-xido anidro e adicionaram-se 622 mg (7,4 mmoles) de hidro-genocarbonato de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura de 95°C durante 45 minutos. Arrefeceu-se, diluiu-se com 125 ml de água, extraiu-se com 3 porções de 200 ml de éter dietílico. Lavaram-se os extractos com 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de 201 magnésio. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se 9 g do composto em título. Rendimento de 90 %. mu 1H (300 MHz , dg-acetona) £: 1,16 (3H, s, CH^, 1,18 (3H, s, CH3), 2,99 (3H, s 0CH3), 3,53 (3H, s CO-Me) , 3,82 (3H, s, ArOH) , 3,88 (3H, s arOMe), 7,OU (1H, d, J = 10,0
Hz, ArH), 7,21 (1H, d, J = 10,0 Hz, ArH) , 10,50 (1K, s, CH0) .
Passo 6: 5,8-dimetoxi-hidroxi-isocromano-3-il-formato de metilo 129°C. P.F. : A uma solução de 4,2 g (12,4 mmoles) de 3-(2'-formil-3’ ,6' -dimetoxi ) -f enil-2-metoxi-isopropiloxi-propionato de metilo em 75 ml de tetra-hidrofurano contendo 4 ml de água, adicionaram-se 230 mg de £-toluenossulfo-nato de piridínio. Após agitação à temperatura ambiente, durante 1 hora e 45 minutos, adicionaram-se 3 ml de trietil-amina e 60 ml de solução saturada de cloreto de amónio. Removeu-se o tetra-hidrofurano à temperatura de 25°C e extraiu -se a mistura com 3 porções de 150 ml de éter dietílico. Lavou-se o extracto etéreo com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se para se obterem 3,9 g de 1--hidroxi-isocromano (rendimento de 95 %) praticamente puro de acordo com o espectro de ressonância magnética nuclear. 127° - 202 RMN 1H (300 MHz, CDCl^ 2,69 (1H, ad, J = 12,3, 17,6
Hz, H-4), 3,07 (1H, pico largo, OH), 3,13 (1H, ad, J = 17,5, 3,8 Hz, H-4), 3,78 (3H, s, C02Me), 3,82, 3,83 (3H, s, cada
ArOMe), U,91 (1H, dd, J = 12,3, 3,8 Hz, H-3) , 6,24 (1H, br, s, H — 7) , 6,71 e 6,77 (1H, d, cada J = 8,9 Hz, ArH).
Passo 7: 1-hidroxi-3-carbometoxi-5,8-di-isocromano A uma solução agitaaa de isocroraano proveniente do Passo 6 anterior, (232 mg; 0,865 mmole) em 10 ml de cianeto de metilo adicionou-se uma solução de 1,422 g (2,59 mmoles) de nitrato cérico de amónio em 7 ml de água á temperatura de 0°C. Aqueceu-se lentamente a mistura reaccio-nal até á temperatura ambiente e agitou-se durante 15 minutos. Em seguida, diluiu-se esta com 20 ml de água, extraiu--se duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno, de cada vez, reuniram-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um resíduo que se verificou ser o composto em título puro e que se utilizou na reacção seguinte sem outra purificação (201 mg, 0,844 mmole, rendimento de 98 %). RMN 1H (CDC13) 2,55 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J = 19,5, 4,0 Hz), 3,15 (1H, br s), 3,84 (3H , s), 4,86 (1H, m), 6,04 (1H, s), 6,79 (2H,m). 205 205 1. dimento de 90 % pelo procedimento descrito no Passo 7 do Exemplo 9 . H (300 MHz, CDC13) S· 2,54 (ddd , 1H, J = 1,2, 11,7, 19,5 Hz , HCHa) , 2,88 (dd, 1H, J = 4,1, 19,5 Hz , HCHe), 3,53 (s, 3H, C02CH 3), 3,57 (s , 3H, 0CH3), 4,10 (dd, 1H , J = 4,1, 11 ,7 Hz, 0CH0) , 5,49 (s, 1H, 0-CH-0), 6,75 (2d, 2H, HC = CH) . 206 206 Λ
X
Exemplo 11: Síntese rápida ae derivados de antraceno -C2,3-c]pirano-3-ilo com uma caaeia éster lateral
207
207 'V EXEMPLO 12
Passo 1: 2,5-dimetoxi-6-taidroximetil-benzaldeído-dioxano- -acetal A uma solução de 10,5 g (46,9 mraoles) de 2,5-dimetoxi-benzaldeído-dioxano-acetal, em 200 ml de éter dietílico anidro, à temperatura de -10°C, adicionaram--se 30 ml de butil-lítio 2,5M (75 mmoles). Agitou-se a mistura à temperatura de -7°C durante 5 horas e 30 minutos. Adi_ cionaram-se rapidamente 2,6 g de p-formaldeído e agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas e á temperatura ambiente durante a noite vertendo-se depois em solução saturada de cloreto de amónio e diluiu-se com éter dietílico. Separou-se a fase etérea, lavou-se com 50 ml de solução satu rada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o produto impuro sobre gel de sílica utilizando cloreto de metileno/acetato de etilo a 7:1 como eluente obtendo-se 5,5 g (rendimento de 46 %) do produto puro sob a forma de um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDC13 ) : 2,30 (2H, m, CH2 de dioxano-ace tal), 3,2 (1H, t, J = 6,8 Hz, CH20H) , 3-78 3,80 (3H, s, cada, -OMe), 3,98 (2H, m, CH2 de dioxano-acetal) , 4,26 (2H, dd, J = 4,6, 11,3 Hz, CH2 de dioxano-acetal), 5,03 (2H, d, J = 6,8 Hz, CH20H), 6,21 (1H, s, protão - r de metina do dioxano-acetal), 6,77, 6,86 208 (1Η, d cada, J = 10Hz, ArH).
Passo 2: 2, 5-dimetoxi-6-mesiloximetilbenzaldeído-dioxano- -acetal A uma solução de 2 ,5-dimetoxi-6-hidroxi-metil-benzalaeído-dioxano-acetal, (19,8 g; 78 mmoles) em 225 ml de cloreto de metileno anidro, à temperatura de 0°C, aaicionaran-se 22 ml de trietilamina (156 mmoles) e 9 ml ae cloreto de metanossulfonilo. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas e adicionaram-se lentamente 50 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Separou--se a fase de cloreto de metileno, lavou-se com 25 ml de água e 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou, -se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se (25 g, rendimen to de 96 %) . PF.: 87°-90°C, RMN 1H (300 MHz, CDCl^ <£ : 3,22 (3H, S, -0SO2Me), 3,77, 3,80 (3H, s, cada, OMe), 3,95 (2H, m, CH2 de dioxano-acetal) , 4,24 (2H, dd, J = 4,6, 11,3 Hz, CH2 de dioxano- -acetal), 5,77 (2H, s, CH2-0MS), 6,18 (1H, s, protão de metina de dioxano-acetal), 6,88 (2H, sondada firmemente, aromático), 2,35 (2H, m, CH2 de dioxano-acetal) . r-l\ 1 209
Passo 3: 2-(2’-formil-3',6’-dimetoxi-benziloxi)-acetato de metilo
Manteve-se uma mistura de 3,2 ml de gli-colato de metilo (41 mmoles) e metóxido de sódio em metanol (solução 4,37M, 7,3 ml, 32 mmoles) à temperatura de 50°C durante 4 horas e 30 minutos, sob atmosfera de árgon. Eliminou-se o metanol e adicionaram-se 5 ml ae dimetilsulfóxido anidro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 10°C. Adicionaram-se lentamente 4,9 g (14,9 mmoles) de mesilato proveniente do Passo 2 em 50 ml de dimetilsulfóxido e agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante a noite. Adi_ cionaram-se cerca de 50 g de gelo e extraiu-se a mistura com 3 porções de 200 ml de éter dietílico, lavou-se com 30 ml de água, secou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de éter dietílico e adicionaram-se 50 ml de ácido clorídrico 1N. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos, separou-se a fase etérea, lavou-se com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 2:1 como eluente obtendo-se 1,89 g do produto puro (rendimen to de 45 %) . p.f.: 177° - 179°C). RMN 1H (300 MHz, CDC13) 3,73, 3,81 3,84 (3H, s, cada, OMe), 4,16 (2H, s CH2-CH2CH3), 4,97 (2H, s benzílico CH2), 6,94, 7,08 (1H, d, 1 210 cada, J = 9,2 Hz, protões aromáticos), 10,58 (1H, s, -CHO).
Passo 4: Ácido 3,4-di-hidro-5,8-dimetoxi-isocromano- -3-il-fórmico
Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 280 mg (12,2 mmoles) de sódio e 15 ml de tolueno anidro sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se, gota a gota, 1,26 g (4,7 mmoles) de 2-(2'-formil-3 ' ,6'-dimetoxi-benziloxi)-acetato de metilo em 15 ml de tolueno. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 5 horas, arrefeceu-se e, em seguida, transferiu-se lentamente para 10 ml de metanol. Removeu-se o metanol, adicionaram-se 25 ml de :tetra-hidrofurano e 25 ml de hidróxido de sódio 2N e agitou-se a mistura durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o tetra-hi-drofurano, extraiu-se com 50 ml de cloreto de metileno, acidificou-se a porção aquosa com ácido clorídrico diluído,extraiu-se com duas porções de 150 ml de acetato de etilo, lavou-se com 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Tratou-se o produto não purificado em 25 ml de cloreto de metileno com 500 mg de cloreto de £--toluenossulfonilo em 1 ml de piridina, durante a noite, à temperatura de 5°C. Após a transformação habitual do produto obtido aqueceu-se era 5 ml de piridina, à temperatura de 12CPc durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura diluída com agua, neutralizou-se cora ácido clorídrico 3N, extraiu--se com 3 porções de 50 ml de acetato de etilo, eliminou -se o dissolvente e aissolveu-se o produto em 50 ml de cio reto de metileno. Extraiu-se com 2 x 25 ml de hidrogeno-carbonato de sódio a 10 í, acidificou-se o extracto aquoso com ácido clorídrico diluído, extraiu-se com 2 x 75 ml de acetato de etilo, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se obtendo-se 300 mg de um sólido totalmente puro (rendimento de 27 %). RMN 1H ( 300 MHz, CDCl^ Ç\ 3,77, 3,79 ( 3H, s, cada, OMe) , 5,26 (2H, s, CH2 benzílico), 6,72, 6,77 ( 1H, d, cada, J = 9,1 Hz, protão aromático), 7,32 (1H, s, protão olefínico).
Passo 5: Acido 5,8-dimetoxi-isocromano-3-il-fórmico A uma solução de 5 mg de isocromano (0,02 mmole) em 5 ml de metanol anidro, adicionaram-se 10 pequenos pedaços de limalha de magnésio, gradualmente, (um de cada vez) durante 4 horas. Agitou-se a mistura durante a noite, acidificou-se com ácido clorídrico diluído, eliminou -se o metanol e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se o extracto etéreo com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. 0 resíduo (1 mg) exibiu um espectro de ressonância magnética nuclear idêntico ao do ácido 5,8-dimetoxi-isocromano-3-il-fórmico. (P.F.: 164° - 166°C). 212
Passo 6: (1-formil-trimetilenoacetal-3,6-dimetoxi)- benziltioacetato de etilo A uma solução agitada de 2-bromometil--3,6-dimetoxibenzaldeído-trimetileno-acetal (650 mg, 2,05 mmoles) adicionaram-se uma solução de 0,25 ml (2,28 mmoles) de 2-mercaptoacetato em 2 ml de metanol e 0 , U7 ml de uma solução de metóxido de sódio em metanol 4,37 M (2,05 mmoles) â temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon. Aqueceu-se lentamente a mistura resultante até à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 horas. Adicionaram-se 20 ml de água e 100 ml de éter dietílico. Extraiu-se a fase aquosa com 3 x 20 ml de éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio filtrou-se e em seguida concentrou-se, obtendo-se um resíduo que se verificou ser o produto em título quase puro e se utilizou na reacção seguinte sem purificação.
Passo 7: 1-formil-3,6-di.metoxi-benziltioacetato de metilo
Dissolveu-se o resíduo da reacção prove_ niente do Passo 6 anterior em 20 ml de éter dietílico e 15 ml de solução de ácido clorídrico 1N. Após agitação á tem peratura ambiente durante 2 horas, separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5 %, secou-se, filtrou-se e depois concentrou-se. A croma- 213 tografia do resíduo com hexano e acetato de etilo a 7:3 pro porcionou 474 mg (1,67 mmole) do produto em título com o rendimento total de 81 %, em dois passos. RMN 1H (CDC13) £ : 3,32 (s, 2H), 3,72 (s, 3 H) ,' 3,82 (s, 3H) , 3,87 (s , 3H) , 4,29 (s , 2H) , 6, 89 ( 1 H, d, J = 9,0 Hz) , 7,08 (1H, d , J = 9,0 Hz) , 1 0,60 ( 1H, s) ; £ : 26 ,^5, 34, 47, 52,57, 56,54, 56, 70, 111,46, 117 ,70, 123 ,71, 130,34, 152 ,11, 157,96 , 171 , 74, 193 ,12.
Passo 8; 3,4-di-hidro-3-carbometoxi-5,8-dimetoxi- -isotiocromano A uma solução agitada do aldeído proven_i ente do Passo 7 anterior (400 mg; 1,4 mmole), em 30 ml de benzeno, adicionaram-se 152 mg (2,8 mmoles) de metóxido de sódio em pó. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 3 horas, removeram-se os sólidos por filtração e lavou -se com benzeno. Evaporou-se o filtrado, obtendo-se um resíduo que se purificou por cromatografia rápida para se obterem 166,1 mg (0,63 mmole) do composto em título com o ren dimento de 42 %, conjuntamente com produto inicial recolhido (83 mg; rendimento de 20 %) . 214 RMN 1H (CDC13) é : 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) , 3,87 (s , 3H), 3,94 (s, 2H), 6,73 (1H, d, J = =9,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8 ,14 (1H, s) 5 RMN 13C (CDC13) £ : 23,81 , 52,74, 56,30, 56,47, 109,96, 114,13, 119,38, 123,36, 128,30, 128,97, 149,68, 151,45, 166,17.
Passo 9· 3-carbometoxi-5,8-dimetoxi-isotiocromano A uma solução agitada de isotiocromano proveniente do Passo 8 anterior, (129 mg; 0,48 mmole) em 20 ml de metanol adicionaram-se 50 mg de limalha de magnésio. A mistura reaccional começou a borbulhar após um período de indução de 20 minutos à temperatura ambi ente em banho de água. Adicionou-se limalha de magnésio até se consumir todo o composto inicial. Adicionaram-se 10 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, 10 ml de água e 50 ml de éter dietílico, Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou--se e concentrou-se, obtendo-se um resíduo que se purificou por cromatografia rápida para se obterem 105 mg (0,39 mmole) do composto em título com o rendimento de 82 %. Os dados espectrais do composto em título foram idênticos aos do composto obtido no Passo 1 do Exemplo'" 8 - 215 -
Exemplo 12: Vias alternativas para a preparação de derivados de isocromano e ae isotiocromano
OMe O Me 216 EXEMPLO 13
Passo 1; 2,5-dimetoxi-6-hidroxietilbenzaldeído-dio- xano-acetal A uma solaução arrefecida até á temperatura de -40°C, contendo 1,68 g (7.4 mmoles) de 2,5-dimeto xibenzaldeído-acetal em 50 ml de éter dietílico anidro adi-cionaram-se, com agitação e sob atmosfera de árgon , 4,8 ml de uma solução de n-butil-lítio 2,5 M em hexano. Agitou--se a mistura durante 5 horas à temperatura de -5°C, adicionaram-se 537 mg (6,0mmales) de cianeto cuproso e agitou-se continuamente durante mais 1 hora. Ã mistura adicionou-se em seguida 1,0 g de óxido de etileno e agitou-se durante a noite à temepratura de 4°C. Em seguida, lavou-se a mistura com 20 ml de água, 20 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A cromatografia rápida sobre o resíduo obtido, após remoção do dissolvente, deu 547 mg (rendimento de 27 %) de 2,5-dimetoxi-6-hidroxi-etilbenzaldeído-dioxano-acetal sob a forma de um sólido branco. (P.F. : 135° - 136°C). RMN 1h (200 MHz, CDC13) £: 1,48 (bd, 1H, J = 13,6 Hz, HCHe) , 2,32 (m, 1H, CHCa), 3,48 (dt, 2H, J = 4,76, 12,0 Hz, ArCH2), 3,79 (s, 6H, 2ΧΟΟΗ3)^ 3,86-4,08 (sobreposto m, 4H, 2X0HCHe e CH20H), 4,29 (m, 2H, 2X0HCHa) , 217 6,28 (s, 1Η, 0-CH-0) , 6,79 (dd, 2Η, J = = 9,0 Hz , ArH). RMC (75,4¾ MHz, CDC13 ) cf = 25 ,9, 29 ,5, CH 2; 55,7, 56,3, 0CH3; 62,3, ch2 0H; 67,9, 2X0CH2; 97,6, 0-CH- 0; 109, 5, 11 , 8, CH arilo; 126,3 , 129, 2, 150,8 í 152, 8 , C arilo . IV ( FT, CDC12) ^ Max : 3350 , 3550 , bs , 0H ; 1257, 1089 C-0. HRMS calculado para C1 4H20° • 5 ' [M+ ' ] 268, 1311 Encontrado 268 ,1316.
Passo 2: 5,8-dimetoxi-1-hidroxi-isocromano
Agitou-se uma solução contendo 150 mg (0,56 mmole) de 2,5-dimetoxi-6-hidroxietilbenzaldeído-dioxano--acetal em 5 ml de tetra-hidrofurano durante 1 hora à tempera tura ambiente, com 5 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 M. Em seguida, diluiu-se a mistura com 25 ml de diclorometano, lavou-se sucessivamente com aliquotas de 25 ml de água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso, água, solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. A cromatografia rápida do resíduo obtido após remoção do dissolvente, deu 97 mg do 1-hidroxi-isocromano em título, com o rendimento de 82 %. (ρ.εγ.. 217° -219°C. 218 RMN 1H (200 MHz, CDC13) 2,73 (m, 2H, CH2), 3,09 (bs, 1H, permutável, OH), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,03 (m, 1H, OHCH) , 4,27 (m, 1H, OHCH), 6,12 (bs, 1H, OCH), 6,77 (dd , 2H, J = 7,2 Hz, ArH) . RMN (75,44 MHz, CDCl^ J" : 22,2, CH3; 55,5, 55,7, 0CH3; 87,4, OCH; 107,9, 109,4, arilo CH; 142,2, 124,8, 150,4, 150,6, arilo C. IV (FT, CDC13) ^ Max: 3650, bs , OH; 1260, C-O. HRMS Calculado para C^H^O^: [M+‘] 210,0892
Encontrado 210,0871.
Passo 3: 1-hidroxi-5,8-dioxo-di-hidro-isocromano A uma solução agitada de 75 mg (0,36 mmole) de 5,8-dimetoxi-1-hidroxi-isocromano, proveniente do Passo 2 anterior, em 2 ml de tetra-hidrofurano, adicionou--se, gota a gota, durante 4 minutos, uma solução de 546 mg (1,0 mmole) de nitrato cérico de amónio em 2 ml de água. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e, em seguida, diluiu--se com 10 ml de diclorometano. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 5 ml de água, 5 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente, verificou-se que o resíduo oleoso (62 mg) era constituído por isocromandiona pura (rendimento de 96 %) . - 219 - RMN 1Η (200 ΜΗζ, CDCl^) £: 2,54 (ra, 2Η, CH2), 3,51 (α, 1Η, J = 4,4 Ηζ, permutável, 0Η), 4,09 (m, 2Η, OCH2), 5,88 (d, 1Η, J = 4,4 Hz, 0-CH-0), 6,79 (dd, 2Η, J = 10,1 Ηζ, H-C = C-H) . RMC (75,44 Mhz , CDCl^ £ : 21,5, CH2; 56,4, OCH2; 85,3 OCH; 1 36,3, 1 36,4, arilo CH; 138,4, 141,3, CH; 185,3, 186,4, quinona C=0.
Passo 4: 2,5-dimetoxi-6-(2-hidroxipropil)-benzaldeído- -dioxano-acetal \ A aplicação do.procedimento descrito no Passo 1 deste Exemplo deu 238 mg (rendimento de 32 %) do ben zaldeído-dioxano-acetal, a partir de 739 mg (3,3 mmole) de dimetoxibenzaldeído-dioxano-acetal e um excesso de óxido de propileno, após cromatografia rápida com acetato de etilo a 5 í em tolueno. (P.F.: 160° - 161°C). RMN 1H ( 300 ΜΗζ, CDCl^ é : 1,33 (d, 3H, J = 6,1 Hz, CH3), 1,49 (bd, 1Η, J = 13,7 Hz, HCHe), 2,30 (m, 1H, HCHa), 3,10 (dd, 1H, J = 2,4, 14,1 Hz, HCH), 3,47 (dd, 1H, J = 9,5, 13,9
Hz, HCH), 3,78 (s, 6H, 0CH3), 4,02 (sobre posto m, 3H, HO-CH e 2XHCHe-0), 4,30 (m, 2H, 2XCH20), 6,27 (s, 1Η , O-CH-O ) , 220- 6,78 (dd, 2H, 2H, J = 9,0 Hz, ArH) . RMC (75,45 MHz , CDCl^) <f: 25,1, CH^ 25,8, 35,7, CH2; 55.6, 56,3, OCH3; 67,5, CHOH; 67,6, 67.7, OCH2; 97,4, 0,CH-0; 109,4, 111,7, arilo CH; 125,9, 129,3, 150,7, 152,7, arilo C. HRMS Calculado para C^H^C^: ^ 282,1467,
Encontrado 282,1449. IV (FT, CDC13) ^Max: 3300-3550, bs, OH; 1257, 1094, C-O.
Passo 5: 5,8-dimetoxi-1-hidroxi-3-metilisocromano A aplicação do procedimento descrito no Passo 2 deste Exemplo deu 215 mg (rendimento de 86 %) do iso-cromano 3-metil-substituído, a partir de 250 mg de 2,5-dime toxi-6-(2-hidroxipropil)-benzaldeído-dioxano-acetal, após cro matografia rápida com acetato de etilo a 20 % em hexano. (P.F. : 240° - 241°C) . RMN 1H (200 MHz, CDCl^ cf: 1,41 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH^, 2,34 (dd, 1H, J = 11,4, 17,4 Hz, HCHa), 2.81 (dd, 1H, J = 3,25, 17,3 hz, HCHe), 3,02 (d, 1H, permutável, J = 3,4 Hz, OH), 3.81 (s, 3H, 0CH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,37 (m, 1H, 0CH), 6,12 (d, 1H, J = 3,3 Hzf 221- O-CH-O), 6,74 (dd, 2H, J = 8,9 Hz, ArH). RMC (75,44 MHz , CDC13): /21,3, CH3; 29,8, CH2; 55,7, 55,8, OCH3; 62,6, O-CH ; 88,6, O-CH- -0; 107,9, 109,5, arilo CH; 124,6, 150,47, 150,53 arilo C. IV (FT, CDCI3) ^ Max: 3630, bs, OH; 1260, C-O). HRMS Calculado para C^H^O^: [M+‘] 224,1049
Encontrado 224,1036.
Passo 6: 1-hidroxi-5,8-dioxo-3-metil-5, 8-di-hidroiso- cromano A desmetilação oxidativa de 336 mg (1,5 mmoles) de 5,8-dimetoxi-1-hidroxi-3-metilisocroraano com 2,94 g (5 mmoles) de nitrato cérico de amónio, do modo descrito no Passo 3 deste Exemplo, deu 262 mg (rendimento de 90 %) de isocromanodiona sob a forma de um óleo amarelo. RMN 1H (200 MHz, CDC13) <f : 1,38 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CH^, 2,15 (ddd, 1H, J = 1,2, 11,0, 19,5 Hz, HCHa) , 2,62 (dd, 1H, J = 3,3, 19,5 Hz, HCHe) , 3,16 (d, 1H, J = 4,3 Hz, permutável, OH), 4,31 (m, 1H, 0-CHCH3), 5,91 (d, 1H, J = 4,3 Hz, O-CH-O) , 6,78 (dd, 2H, J = = 10,2 Hz, ArH). 1 222
Passo 7: 1,2-oxiranobuteno-3-ona-dioxano-cetal
Num balão ae fundo redondo de 3 tubuladuras, misturaram-se 29,776 g (0,35 mmole) de 1,2-oxirano-buteno-3-ona previamente obtida pelo procedimento de House (Organic Synthesis, Vol. III, p. 552) com 118 ml de 1,3-pro panodiol (1,59 mmoles) e 350 ml de benzeno. A esta mistura adicionaram-se 8,49 g (0,033 mmole) de tosilato de piridínio. Submeteu-se a mistura a refluxo, com separação oe água através de um sifão de Dean-Stark, até a cetona inicial ter sido totalmente consumida. Lavou-se a solução por duas vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se a fase or ganica sobre sulfato de sodio e evaporou-se a maior parte do dissolvente. Destilou-se a mistura restante sob pressão redu zida para se obter a epoxi-cetona protegida com um rendimento de 22 %. (PE: 20 mmHg, 75°C). RMN 1H (300 MHz, CDC13) ppm: «fl,28 (s, 3H, CH^), 1,60 (multipleto, 2H, anel dio xano), 2,61 (dd, 1H, HCH-O-CH), 2,66 (dd, 1H, HCH-O-CH), 3,00 (t, 1H, HCH-O-CH), 3,91 (multipleto, 4H, anel dioxano). RMN 13C (75,44 MHz, CDCl^ ppm: 19,80 (CH^ R^C-CH^), 25,42 (CH2, 0-CH2-CH2_CH2-0-), ^3,27 56,46 (CH2-0-CH), (CH2, ÇH2 -0-CH-), 223 60,84 (CH2,-0-CH2-CH2-CH2-0), 61, 15 (CH2, -0-CH2-CH2-CH2-0-), 96,65 (C quaternário, CH^C(0(CH2)^0). IV (FT, CDCl^) cm 1: 1494 (banda multipleto, CH2-0, anel oxirano. HRMS Calculado para H^O^: [M+'] = 1 44,0786
Determinado 144,0746.
Passo 8: 1,4-di-hidro-3-(etano-1-ona-dioxano-cetal)-5,8- -dimetoxi-isocromano
Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio 2,5M (4,01 mmoles), sob atmosfera de árgon e á temperatura de -15°C, a uma solução agitada de 0,5 g de 2,5-dimetoxi-benzaldeído--dioxano-acetal (2,23 mmoles) em 20 ml de éter dietílico ani^ dro e agitou-se durante 5 horas à temperatura de -7°C. Nesta altura adicionaram-se 1,48 ml (12,04 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro a 0,868 g de 1,2-oxirano-butano-3-ona-dio xano-cetal (6,02 mmoles), à temperatura de -78°C e sob agita ção. A esta nova mistura adicionou-se o sal de lítio preparado de imediato. Manteve-se a mistura reaccional sob agitação à temperatura de -78°C durante a noite. Em seguida, diluiu-se a mistura com 20 ml de solução saturada'de cloreto de amónio, adicionou-se éter dietílico e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com 75 ml de água, uma vez com solução saturada de cloreto de amónio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A cromatografia rápida do resíduo obtido 224 - aeu o isocromano pretendido com um rendimento ae 13 %. RMN 1H ( 300 MHz, CDC13) ppm: cf 1 ,54 (s, 3H, CH3), 1,58 (muitipleto, 1H, -0-CH2-HaCH-CH2-0-) , 1,88 (muitipleto, 1H, -0-CH2-HCHe-CH5-0-), 2,71 (dd, 1H, HCH-CH(OH), 2,78 (dd, 1H, HCH-CH-0), 3,76 (s largo, 6H, 2X03CH3) , 3,95 (muitipleto 4H, -O-CH^-CH^-CHo-C-), 5,75 (s, 1H, anel de dioxano), 6,70 (dd, 2H, ArH) . RMN 13C (75,44 MHz, CDCl^ ppm: á 21,53 (-C-ÇH3) ppm: 21,53 (-C-ÇH3), 25,33 (0-CH2-CH2-CH2-0-) , 55,66, 56,10 (0-CH2-CH2-CH2-0-), 59,99 (CH2-CH-0), 63,43, 68,21 (0-ÇH3), 76,56 (CH2-CH-0), 94,16 (CH-OH), 99,11 (C quaternário, anel de dioxano), 108,60, 109,86 (CH, aromático). IV (FT, CDC13) cm-1: 3670 (OH).
Passo 9: 1-hidroxi-3-(etano-1-ona-dioxano-cetal)-5,8-dioxo- -5,8-<iihidro-isocromano
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 63,59 g de nitrato cérico de amónio (1 ,16 x 10 ^ mmole) em 1 ml de água, a uma solução agitada de 12 mg de 1-hidroxi-3--(etano-1-ona-dioxano-cetal)-5,8-dimetoxi-isocromano (3,87 x 225 χ ΊΟ mmole) em 1 ml de acetonitrilo, à temperatura ambiente. Após 8 minutos, diluiu-se a mistura com 10 ml de cloreto de metileno. Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa por duas vezes com cloreto de metileno e lavaram-se as fases orgânicas por duas vezes com água e uma vez cora solução saturada de cloreto de sódio secando-se sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após evaporação do dissolvente deu uma mistura de compostos incluindo a quinona pretendida. IV: (FT, CDCI3) cm"1: 3600-3700 (largo OH), 1664,1 (C=0, banda forte, quinona).
Passo 10: 2,5-dimetoxi-6-(1-hidroxi-2,3-isopropilideno- propano)-benzaldeído-dioxano-acetal
Adicionou-se uma solução de n-butil-lí-tio 2,5 M (4,014 mmole), sob atmosfera de argon, á temperatura de -15°C, a uma solução agitada de 0,5 g de 2,5-dime toxi-benzaldeído-dioxano-acetal (2,23 mmoles) em 20 ml de éter dietílico anidro e agitou-se durante 5 horas á tempera tura de -7°C. A esta mistura adicionou-se 0,78 g de isopro-pilideno-D-gliceraldeído (6,02 mmoles), à temperatura de -78°C. 0 isopropilideno foi preparado anteriormente pelo pro cesso de David Y. Jackson [Synthetic Communications, 18 (4) (1988), 337]. Aqueceu-se esta nova mistura até á temperatura ambiente e deixou-se reagir durante a noite. Adicionou-se éter dietílico e lavou-se a solução duas vezes com água,uma y 226 vez com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A cromatografia rápida do resí_ duo obtido após evaporação do dissolvente deu o produto pretendido . RMN 1H ( 300 MHz , CDCl^) ppm: <£*1,35 (raultipleto, 1H, -0- -CH2-HaCH-CH2-0-) , 1,42 (s, largo, 3H,
ChT3) , 2,25 (multipleto, 1H, -O-CK^-HCHe- -CH2-0-), 3,76, 3,79 (2 s, 6h, -0-CH3) , 3,90 (multipleto, 4H, -0-CH2-CH2-CH2-0-) , 4,24 (2, dd , 2H, grupo CH2 no isopropili-deno), 4,85 (q, 1H, grupo CH no isopropi_ lideno), 5,76 (t, 1H, -CH(OH)), 6,21 (s, 1H, anel de dioxano), 6,81 (dd, 2H, aromático) . IV: (FT, puro) cm 3400 (OH, banda larga). HRMS Calculado para ci8H26°7: [m-*] = 354,1678
Determinado 354,1670.
Passo 11; 1 ,4-di-hidroxi-3-hidroximetil-5,8-dimetoxi- -isocromano 0 tratamento de 2,5-dimetoxi-6-( 1-hidrc? xi-2,3-isopropilideno-propano)-benzaldeído-dioxano-acetal com gel de sílica deu o isocromano pretendido com um rendimento de 23 %. \ - 227 - RMN Η ( 300 ΜΗζ, CDC1^) ppm: 3,48 (dd, 1Η, CH(OH)-CH-HC-OH), 3,81, 3,86 (2 s, 6Η, 0-CHg), 4,03 (t, 1Η- -CH(OH)-CH-HCH-OH), 4,51 (d largo, 1H, -CH-(OH)-CH-CH2OH), 4,89 (dd, 1H, (0H)CH-CH-CH20H), 6,50 (s, 1H, -CH-O- -CH-CH2OH), 6,81 (dd, 2H, aromático). 13 RMN C (75,44 MHz , CDC12) ppm: 56,11 (-CHgOH), 56,39 (OH)CH(O)-CH-CH2OH), 63,64, 66,07 (2 x - -0-CH2) , 76,92 ((OH)CH-CH-CH2OH) , 95,13 ((0H)CH-0-CH-CH20H) , 111,40, 11,75 (CH, aromático), 122,02, 125,36 (C, aromático; ligado ao anel de piranilo) , 149,80, 152,36 (C, aromático; compor tando um grupo metoxi). “j IV: (FT, puro) cm : 3520 (0H, não muito intenso devido a ligação de hidrogénio). HRMS Calculado para C^H^O^: (M+' -H20) = 238, 0841
Determinado 238,0871.
Passo 12: 1,4-di-hidroxi-3-hidroximetil-5,8-dioxo- -3,4,5,8-tetra-hidrobenzeno[ 2,3-c]pirano
Adicionou-se, gota a gota, uma solução 1 22 8 de nitrato cérico de amónio (1,40 x 10 ^ mmole) em 1 ml de água, a uma solução agitada de 12 mg de 1 ,3-di-r.idroxi-3-hidroxime til-5,8-dimetoxi-isocromano em 2 ml de acetonitrilo, à tem peratura ambiente. Seguiu-se a reacção por cromatografia em camada fina. 0 produto migrou à mesma altura que o com posto inicial mas com muito maior actividade à radiação u^L travioleta do que o composto inicial e, portanto, poude ser diferenciado. Decorridos cerca de 10 minutos de agitação,a reacção completou-se. Adicionaram-se 10 ml de cloreto de meti leno e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. 0 resíduo obtido após evaporação dos dissolventes deu o isocromano pretendido. Rendimento 628. (PF.: 138° - 14o°C). RMN 1H (300 MHz, CDCl^) ppm: 3,44 (dd, 1H, J = 8,43, 2,08
Hz, (CH(OH)-CH-CH(OH), 4,04 (dd, 1H, J= =8,38, 6,70 Hz, CH(0H0-0-CH-HCH(0H), 4,32 (s largo, 1H), -CH(0H)-CH-CH2(0H)), 4,87 (ddd, 1H, J = = 6,55, 2,16, 1,21 Hz, (OH) CH-CH-CH2(0H)), 6,20 (s largo, 1H, (0H)CH-0-CH-CH2(0H)), 6,80 (dd, 2H, aromático). IV: (FT, CDCl^) cm"1: 3600-3650 (0H, banda média), 1670,7 (C-0, quinona) . 229
Exemplo 13: Preparação ae outras isocromandionas principais úteis na síntese ae aiversas heteroantraci-clinonas 229
230 EXEMPLO 14
Fase 1; 5,12-dimetoxi-3-carbometoxi-1,2,3,4-tetra-hidro- -(2-enxofre)-naftaceno-6,11-diona
Dissolveram-se 3,5 g (7,76 mmoles) de 1,4-dimetoxi-2,3-dibromometil-antraquinona em 300 ml de uma mistura de cloreto de metileno/metanol a 6:4, seguido da adição ae 1,02 ml (9,31 mmoles) de 2-mercapto-acetato de etilo, sob agitação e atmosfera de árgon. Arrefeceu-se em seguida a mistura até á temperatura de 0°C seguido da adição, gota a gota, de 2,13 ml de metóxido ae sódio (4,37 M, 9,31 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 1 hora e, em seguida, concentrou-se sob vácuo.\ Redissol-veu-se o resíduo não purificado em tetra-hidrofurano e arre feceu-se até á temperatura de 0°C, seguido da adição de et<5 xido de sódio (0,63 g, 9,31 mmoles). Em seguida, retirou--se o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional até esta retomar a temperatura ambiente. Era seguida, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de amónio e extraiu-se com cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e con centraram-se sob vácuo para se obter um resíduo que após croma tografia rápida utilizando como eluente hexano/acetato de etilo/cloreto de metileno a 5*1:6 deu 679 mg dos produtos pretendidos com o rendimento de 22 %. 231 \ RMN 1Η ( 300 , CDC13) j : 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz) T 3,17 (dd, 1H, J = 16,62, 7,83, HCHa-C= 0), 3,44 (dd, 1H, J = 16,7, 5,5 Hz, HCHeCHC= = 0) , 3,76, 3,77 (m, 2H, 0CHC=0 ou HCHa- -S), 3,78 (s , 6H , 0CH3) , 3,99 (m, 1H, HCHe -S), 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz) , 7,74 (m , 2H , ArH), 8,17 (m, 2H, ArH).
Passo 2: 3-carbetoxi-5,12-di-hidroxi-1 ,2,3,4-tetra-hidro- -(2-enxofre)-naftaceno-6,11-diona A uma solução agitada de 20 mg de I (0,05 mmole) em 5 ml de cloreto de metileno à temperatura de -78°C, adicionaram-se, gota a gota, 2,04 ml de tribrometo de boro, sob atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reac-cional à temperatura de -78°C durante 1 hora e 30 minutos antes de se diluir com 5 ml de água e 10 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou--se, obtendo-se um resíduo que se verificou ser II sob a for ma pura. (19 mg, 0,05 mmole, 100 %) . RMN 1H (CDClg) £ : 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,28 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,80 (2H, m), 8,31 (2H, m), 13,49 (1H, 13,50 (1H, s). ) s) 232 232 3,08 (1H, m) , 3,88 (4H,m), 13,78 (1H , RMN 1H (c6d6) & ' °’90 (3H’ J = 7>1 Hz)’ 3,33 (1H, m), 3,42 (1H, m), 7,85 (2H, m), 8,14 (2H, m), s) , 13,86 (1H, s) . RMN 13C (CDC13) Sí 14,13,, 22,74, 26,11, 39,32, 61,74, 126,93, 133,48, 134,36, 155,10, 156,30 , 1 68,01 , 186,64 .
Passo 3= 1,4-diacetil-2,3-dimetilantraquinona A uma suspensão agitada de 5,00 g (18,637 mmoles) em 250 ml de cloreto ae metileno anidro, adi_ cionaram-se 40 ml de anidrido acético, 40 ml de piridina e 1,7 g de dimetilaminopiridina (DMAP), à temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon. Decorridas 2 horas, verteu--se a mistura reaccional numa mistura de acetato de etilo e gelo a 1:1 (800 ml) extraiu-se com cloreto de metileno, reuniram-se as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. A cromatografia rápida com tolueno/acetato de etilo deu 2,517 g do composto puro (95,5 %) com- o rendimento de 38 %. (PF. : 222° - 224°C) . 2,53 (s, 6H, C0CH3), 8,15 (m, 2H, ArH). RMN 1H (CDC13 $ : 2,27 (s, 6H, ÇH3, 7,72 (m, 2H, ArH), 233
Passo 4: 1 , 4-diacetil-2,3-bis(bromometil)-antraquinona
Submeteu-se a refluxo, sob atmosfera' de árgon e irradiou-se com uma lâmpada ae 100 W uma mistura de quinizarina diacetilada proveniente do Passo 1 anterior, (2,221 g; 8,801 mmoles), 3,956 g (22,002 mmoles) de NBS e 178 mg de peróxido de benzoílo em 350 ml de tetracloreto de carbono, durante 5 horas. Adicionaram-se mais 0,5 mmole de NBS e 0,2 mmole de peróxido de benzoílo. Manteve-se o refluxo durante mais 3 horas e, em seguida, arrefeceu-se a solução. A evaporação do dissolvente sob vácuo seguida de cromatografia rápida, utilizando como eluente uma mistura de tolueno/acetato de etilo (97,5 % : 2,5 %) deu 3,095 g do composto em título com o rendimento de 88 %. (PF.: 225° - 227°C). RMN ΊΗ (CDC13) 2,56 (s, 6H, OCOCH^, 4,59 (s largo, 4H, ÇH2Br), 7,75 (m, 2H, ArH) , 8,14 (m, 2H, ArH). 234 234 Exemplo 14:
Preparação de antraciclinonas modificadas com pirano e tiopirano, a partir de 2,3-dimetilquinizarina
235 EXEMPLO 15
Actividade Antitumoral
Submeteu-se BCH-242 a uma avaliação de cit otox icidade in vi tro sobre 57 linhas d e cé lula s tumor ais par a se determinar 0 seu poten ciai como fá rmac 0 an t i-canc ro . Est es e nsaios foram realizados de acordo c om Deve lopment al The rape utics Program , Divisio n of Câncer Trea tmen t , Nati 0- nal Can cer Institute (Bethesda , Maryland, Est ados Unidos da Amé rica ) .0 método consiste em incu bar conc entr açõe s variá - ve i s do fármaco com um inoculo de células , dur ante 2 dias • No f im do ensaio, 0 número de cél ulas viá veis é avaliado com um corante, sulf orrodamina B. 0 protocolo está descrito por M.R. Boyd, "Status of the NCI Preclinical Antitumor Drug Discovery Screen", "Pinciples and Practices of Oncology, 3, (1989) 1-12. As 57 linhas de células incluiam 2 linhas de leucemia murina (P 388 de origem e resistente a adriami-cina) e 55 linhas de células humanas.
Calcularam-se 3 parâmetros: GI , o logarí_ 50 tmo da concentração molar do fármaco necessário para inibir em 50% do deserivolvimshto1 das células; TGX, o logaritmo da concentra_ ção molar do fármaco necessário para bloquear completamente o desenvolvimento das células; LC^q , o logaritmo da concentração molar de fármaco necessário para reduzir o número de células originais em 50 %. Deve notar-se que os primeiros - 236 dois parâmetros, GI^q e TGI, relacionam-se com os efeitos antiproliferação, embora o terceiro, LC^q indique a citoto-xicidade real. Um valor de -4 ou maior é considerado como significativo de resistência (inactividade) . Os resultados estão apresentados no Quadro seguinte.
Podem fazer-se várias observações com interesse respeitantes ao perfil da actividade ce BCH-242. Este análogo está apto a inibir o desenvolvimento celular de linhas ae células de leucemia murinas (P388 original e resistente à adriamicina) numa extensão igual a (-5,78 vs -5,63). Identicamente, BCH-242 apresenta um efeito similar citotóxico sobre as linhas de células MCF-7 iniciais e resistentes a adriamicina, (-5,27 vs -5,15). A capacidade de BCH-242 para apresentar actividade sobre as linhas de células com resistência conhecida a fármacos sugere que o composto pode ser actuante por um mecanismo vantajoso e que poae ter utilidade clínica.
Além disso, as diversas linhas de células humana de leucémia humana e murina, embora sensíveis ao efeito antiproliferativo de BCH-242, apresentam alguma resis_ tência ao efeito citotóxico do fármaco. Contudo, a maioria das linhas de células de tumores sólidos finalmente apresen taram citotoxicidade para o fármaco. Uma vez que a potência de fármacos contra leucemia experimental prognostica toxicidade clínica para a medula óssea, ela sugere que BCH--242 pode ser activo clinicamente contra certos tumores sólidos, embora exibindo um efeito mielotóxico mínimo. 237
Linha oe Células r^i0a si LogioTCX lojiaiCSO CCST-CSi -5,83 EU-6ÍTC3 -5.70 8562 -5,72 Kxr—t -5.59 KXt-a226 -5.77 Cancro do Pulmão de -5.25 > -4.00 -5.30 > -4.00 -5.25 > -4.00 -5.49 -5.09 -5.35 -4.47 Células não Dequenas- A-549 -5,51 HCVX -5.75 soe-la -5.72 B3P-62 -5.25 32P-92 -5.70 Kr:-e22£ -5.S6 Bd-a23 -5.74, R22-E322 —1.90: Bd-5460 -5.71. Hd-2322 -6.04, Cancro dc Pulmão de -5,00 -4.42 -5.47 -5.20 -5.31 -4.78 -4.75 -4.37 -5.43 -5.17 -5.18 -4.59 -5.49 -5.23 -4,53 -4.16 -5.40 -5.09 -5.63 -5.34 Células Pequçnas QS-114 -5.50' OS-27 3 -5.6a: —5.52 -5.24 -5.35 -5.01 Cancro do Cólon COO-7Í5 -5.55 i CLD-1 -5.801 BCC-29S6 -5.63.' BdT-13 -5.7Si E7-29 -5,81 1M-12 -5,49 KH-2CL2 -5.66' St-620 -5,83( Canon"1 do PNd -3.63 -5.31 -5.49 -5.17 -5.24 -4.72 -5.45 -5.12 -5.45 -5.09 -4.97 —4.49 -5.27 -4.75 -5.54 -5.19 SP-268 -3.31 £?-2$5 -5.62 sy-539 -5.63 SR&-19 -5.42 S©~75 -5.53 ae-78 -4.82 C-2S1 —5,60 r?-4S8 L -5.73 -4.53 -4.40 -5.15 -4.59 -5.36 -5.03 -4.88 -4.44 -5.06 -4.52 > -4.00 > -4.00 -5.14 -4.59 -5.50 -5.22 LdX-DfTI -5.73 2-2M -5.75 MIS-MEL -5.81’ 5X-+en-2 -5.77 sc-hs>28 -5.62 EX-HEL-5 -5,83 CV0257 -5.70 CSCT-52 -5.76 -5.49 -5.24 -5.49 -5.24 -5,51 -5.21 -5.51 -5.24 -5.37 -5.11 -5.55 -5.26 -5.44 -5.18 -5.50 -5.25 ícacv-l -5.72 002-3 -5.83 CMd?Ã-4 -5.74 CMdfcR-5 -5.70 OTCAR-a -5.49 T&tT3 __ -5·Ώ -5.42 -5.10 -5.52 -5,23 -5.48 -5.22 -5.46 -5.23 -5.49 -5.19 -4.77 -4.38 Μ9β -4.S6 ojcc-1 -5.53 KXT-393L -5.S9 EK-12C -5.79 KK32SC. -5.4Θ 00-31 -3.63 -4.57 -4.28 —5.12 -4.39 -5.58 -3.77 —3,52 -5.26 -5.12 -4.60 -3.23 -1.77 Uiveiοϋώ hcf-7 —5.8J VOr-7/XDR -3.76 PiSâ -3.78 Plôa/AOR -5.62 -3.34 -5.27 -5.46 -3.16 > -4.00 -4.90 -4.16 Média -5.65 -5.20 -4.84 238 EXEMPLO 16
Ensaios Clonogénicos In Vitro com Heteroantraciclinas
Foi avaliada uma série de análogos de heteroantraciclina por NCI, era Bethesda, Maryland, Estados Unidos. Aplicou-se o protocolo como descrito no Exemplo 15, para BCH-242. Os Quadros 1 e 2 resumem os valores médios de GIç-q e LC5q obtidos num grupo de linha de células, por tipo de cancro. Os resultados de NCI originais para os diversos derivados estão incluídos nos Quadros 3a 11.
Com referência ao Quadro 1, os derivados de heteroantraciclina exibiram uma actividade antiproli-ferativa mais fraca do que a da daunomicina ou a da adriami-cina, nos diferentes tipos de cancro. Contudo, a capacidade dos agentes de heteroantraciclina para exterminar células de tumores sólidos está claramente representada no Quadro 2. A citotoxicidade varia desde uma potência média de -4,09 em BCH-674 até uma alta de -5,32 em BCH-242, em tumores sólidos. É muito importante o facto de a citotoxicidade média para*a leucemia ser, geralmente, muito menor do que com DNM ou ADR. Este é um aspecto desejável e pode indicar umamenor toxicidade para a medula óssea do que com os agentes clínicos,DMN e ADR. Uma vez que a mielotoxicidade limita a dose única que se pode administrar a um doente, estes resultados sugerem que doses únicas maiores com maior utilidade terapêutica 239 podem ser permitidas com as heteroantraciclinas da presente invenção, na quimioterapia contra tumores sólidos. _ 240 _
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243National Câncer Institute Developmental Therapeutics Progrnm nsc·. 636525-1/ i umdaae3: Hoiar ss.pl: nxP. m: ‘/giosc:/QUADRO 4 Gráficos Médios BCH-670 Pata 00 . 26 Novembro, 1990 Data ao Teste 22 Outubro, 1990
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National Câncer Instituto Devclopmental Therapeutics Prograin nsc: 636526-ki 1 Moiar sspl:_|exP. id:9oiosc22 QUADRO 5 Gráficos Médios BCH-671 ' Dãt,3 ao ieiatoYio 26 Novembro, 1990 nata ao reate 22 Outubro, 1990 - 245 -
246 Niilionnl Câncer Insíiliiíc Dcvelopmcntnl Thcrapcutics Progrnm nsc: 636529-n/ i u„uaae3, «oiar sspl: E\p. id:'xjiosc22QUADRO 7 Gráficos Médios BCH-674 Data oo íi<uatórto 26 Novembro,-.1990 Data ao tene 22 Outubro, 199^ 1 1-ΓΊΓΊΓ"
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- 249 -
- 250 - National Câncer lnstitute Developinental Therapeutics Program |NSC: 6:)6527-L/ 1 |unidaaeã; Hoiar [sspl: |n*p· io:9oiosc22 ' QUADRO 11 Gráficos Médios BCH-689 Da^ Relatório i Março, 1991 ^ ·τ“1ε 18 Dezembro, 1^90
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252 EXEMPLO 17
Ensaios Clonogénicos In Vitro de Heteroantracicliaonas
Os Quadros 13 e 14 resumem os valores médios de GIcr. e LC-- obtidos num grupo de linhas de células do tipo de cancro para várias antraciclinonas. Os resultados originais obtidos de NCI, Bethesda, Maryland, para estes com postos, estão apresentados nos Quadros 15 a 22. Utilizou-se neste exemplo o mesmo protocolo utilizado para BCH,242 no Exem pio 15.
Tem o maior interesse notar que algumas das heteroantraciclinonas (BCH-651, BCH-657, BCH-660) lis tadas nos Quadros 13 e 14 apresentam forte actividade anti-proliferativa (GI^q) e actividade citotóxica potente (LC^Q). Nos casos de BCH-657 e BCH-660 a potência média LC^-q nos tumores sólidos é idêntica à que se observou para DNM e ADR. A mes ma tendência observada com as heteroantraciclinas do Exemplo 16 em que a actividade antileucémica é diminuída, observasse com as heteroantraciclinonas deste exemplo. Este aspecto pode ser benéfico para aplicação clínica de heteroantraciclinonas em quimioterapia de tumores sólidos.
0 BCH-687, um composto., em que não existem substituintes benzílicos, apresenta actividade antiprolifera-tiva significativa (GI^Q) e actividade citotóxica significativa (LC ) nos tumores sólidos. Este facto nãò tem precedente bU 253- porque as antraciclinonas conhecidas onde não existem subs-tituintes benzílicos são, normalmente, desprovidas de acti-vidade anticancro. 254 254 Média LOGin GI,-n Linhas de Células Múltiplas co
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National Câncer Instituíc Developmcntal Tlicrapcutics Program nscs d- 638327 -r/i u„iaaoe3: Moiar sspl: Y7ix i:m.. m;9oi2NS8t QUADRO 15 Gráficos Médios BCH-650 d.» »» «.utíno:! Março, 1991 «ata ao we : 18 Dezembro, 199C
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National Cnnccr Instilulc Dcvclopmcntal Thcrnpcntics Progrnm nsc: d- 638338 -r/ι | umoaaea. houp sspl; y?ix ΐίχρ. in.-90i2NS84 QUADRO 21 Gráficos Médios Data a0 Relatório; 1 Marco, 1991 Data ao Te3te: 18 De2entro. 1990
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EXEMPLO 18
Activiaade In Vitro de Heteroantraciclinonas em Linhas de Células Exibindo Resistência a Diversos Fármacos (MDR) A actividade anticancro de heteroantraci^ clinonas e das heteroantraciclinas da presente invenção foi confirmada de acordo com um segundo ensaio independente.Este estudo biológico foi realizado no Departamento de Oncologia aa Faculdade de medicina, na Universidade McGill, em Montreal, Canadá. Envolveu o uso de linhas de células sensíveis a adria-micina, assim como algumas resistentes a diversos fármacos.
Em seguida, oescreve-se a metodologia utilizada para o teste anticancro. Os resultados biológicos indicam-se a seguir ao protocolo .
TESTE DE AVALIAÇÃO
Para o teste IN VITRO escolheu-se um ensaio clonogénico de tumor que mede a capacidade de células tumorais para formarem colónias (unidades de desenvolvimento multicelulares) com um resultado da divisão celular num meio de agar semi-sólido (2,3). Uma versão mais elaborada deste ensaio fundamental, o ensaio da difusão em disco com formação de colónias em agar mole, do ensaio utilizado. Este ensaio define a actividade relativa de um fármaco particular versus um tipo de linha de células tumorais. 0 efeito do fármaco testado sobre oélulas tumorais pode ser avaliado pela sua
I - 265 - capacidade inibidora frente á formação de colónias após a dis_ tribuição ao composto, em diferentes concentrações, em um dis co de filtro (4) .
ENSAIO DE DIFUSÃO EM DISCO DE FORMAÇÃO DE COLÚNIAS
Utilizou-se uma técnica modificada de^ te ensaio a fim de investigar a actividade antiproliferativa cos compostos em ensaio. Plaquearam-se células tumorais pro venientes de tumores sólidos e de linhas ascíticas, separadamente em uma matriz de duas camadas de agar. Suspenderam-se as linhas de células a testar na camada superior de agar
Noble a 0,4 $ ( Dif co#00 1 42-0-Ί) em meio RPMI-1066 (Gibco# 4 5 #3201875) numa concentração variando entre 10 ate 2 x 10 células por placa de Petri de 60 mm. Determinou-se a eficácia da plaqueação para cada linha de células a fim de se conseguir um número de colónias por cada placa. Examinarara-se as placas antes da administração do fármaco para confirmar a uniformidade de dispersão de células individuais. A camada inferior era constituída por agar Noble a 0,8 %, caldo de soja triptica a 0,8 %, (Difco#0037001) em meio CMRL-1066/ /Fischer. Utilizaram-se as camadas inferiores com 2 e 9 dias de preparação. As placas semeadas (camada inferior de agar, camada superior de células e fármaco administrado) foram incubadas em atmosfera húmida, à temperatura de 37°C com 5 í de dióxido de carbono durante 10 a 20 dias, dependendo do tempo necessário para se observarem colónias apro- 4 - 266 priadas (definido como um agregado de células com mais de 50 células) quer no controlo quer inibidas pelo fármaco. Os fármacos foram administrados sobre um disco de papel de filtro (Whatman N2 1) de 6,5 mm de diâmetro colocado na camada superior a uma distância de 1/3 da extremidade do disco. A actividade anticlonogénica dos compostos foi medida de acordo com a zona de inibição da extremidade do disco até à coió nia mais próxima. Esta zona de inibição foi verificada num microscópio invertido (40 vezes) e medida com um micrómetro colocado na ocular. 0 micrómetro ocular foi calibrado com um micrómetro colocado numa associação particular das lentes objectiva e ocular.
Os valores de calibração foram convertidos nos utilizados noutros laboratórios a fim de se obterem valores comparativos. As 200 unidades de actividade são equivalentes a uma distância de 6,5 mm do disco á extremidade da primeira colónia (5). Cada concentração foi desenvolvida em duplicado e a dispersão de valores foi surpreendentemente pequena para o tipo de testes biológicos. Fez-se uma modificação da técnica inicial não se colocando um tumor sólido e uma leucemia simultaneamente na mesma placa de Petri. Os testes anticlonogénicos realizados sobre a linha de células leucérnicas auxiliou a descoberta da maioria dos fármacos citostáticos correntes utilizados clinicamente. Os presentes testes sobre linhas de tumores sólidos (animais ou humanos) 4 - 267 podem ajudar a definir a actividade dos compostos com especificidade para tumores sólidos. Esta actividade específica era indicada por um nível maior de inibição na clonagem dos tumores sólidos versus leucemias (6).
MATERIAIS E MÉTODOS LINHAS DE CÉLULAS: Utilizaram-se 5 linhas de células mu- rinas , 2 linhas de tumores de rato e 5 linhas de tumores humanos (Quadro 1). TUMORES ANIMAIS: Fez-se a passagem in vivo de 2 tumores sólidos transplantáveis, um sarcoma de células reticulares e uma leucemia com forma resistente e adriamicina. A passagem rotineira de P388 e P388/ADR (7) em DBA/2, M5076 (8), B16 melanoma (9), carcinoma de pulmão de Lewis (9), em C57B1/6, fornecidos por NCi, DCT Tumor Repository, NCI--FCRF, Frederick, MD. Fez-se a passagem in vitro de carcinoma da mama de rato MATB WT (18) e MATB/ADR (18) obtido no departamento de oncologia do Montreal General Hospital.
Os tumores murinos foram mantidos in vivo a fim de diminuir a selecção de sob-populações de células presentes normalmente nos tumores heterogéneos in vivo. 0 ensaio de sensibilidade real ao fármaco foi executado in vitro. Para estas experiências mantiveram-se células provenientes de tumores retirados recentemente ou de líquidos ascíticos em meio RPMI-1066. MURGANHOS: Obtiveram-se fêmeas C57/B1/6 e fêmeas DBA/2 de ninhadas (20 + 2 g) no Charles Laboratory, Que. e uti-lizaram-se como recipientes dos tumores. PREPARAÇÃO DE CÉLULAS: Fo i aplicado o protocolo aescrito por Corbet et al. , (ô). Retiraram-se os tumores asseptica-mente do hospedeiro e cortaram-se em fragmentos de 200 a 300 mg em HBSS (Gibco#3104020). Os tumores fragmentados foram passados através de um peneiro de malha 60 e o peneiro lavado duas vezes com HBSS arrefecido. A suspensão de celu las foi centrifugada brandamente 100 a 150 g/5 minutos, re--suspensa em HBSS e de novo centrifugada. 0 aglomeradoo de células foi finalmente suspenso num volume adequado de meio. Os tumores de difícil desagregação ~ foram dige ridos com EDTA Tripsina a 0,25 % (Gibco#6l05305). A viabilidade era superior a 90 % para todas as linhas de células antes de se iniciar a experiência excepto para a linha LL e P399/ADR que exibiu um grau variável de viabili_ dade entre 40 % e 60 %. TUMORES HUMANOS: Obtiveram-se MCF7 (10) e MCF7/ADR (11) HT29(12) a provenientes de NCI, DCT Tumor Repository, NCI-FCRF, Frederick, MD.LS180 (13) e BE-1(14) obtiveram-se do Departamento de Oncologia do Montreal General Hospital. 269 \
Mantiveram-se inicialmente as linhas de células em meio RPMI-1640 suplementado com soro bovino fetal a 10 % e 100 unidades de penicilina/estreptomicina (Gibco#6005140).Passaram-se rotineiramente as linhas de células duas vezes por semana por tripsinização e mantiveram-se em frascos de plás_ tico Falcon de 25 ou 75 cm , à temperatura de 37°C, com 5 % de dióxido de carbono em atmosfera húmida. FÁRMACOS: Cloridrato de doxorrubicina adquirido no comér_ cio que se utilizou como controlo interno. Para algumas li_ nhas o controlo DOX desenvolveu-se simultaneamente para os agentes de nova síntese. Os valores para DOX, com um con trolo interno, foram consistentes com as referências (15, 16).
Dissolveram-se os compostos em dime-tilsulfóxido a 1 mg/100 ^al e completou-se o volume final de 250 ^ul com água esterilizada e desionizada, Millipor. Fizeram-se outras diluições com água passada por Millipor. Colocou-se um volume de 25 μΐ de solução preparada recentemente sobre um disco de filtro e deixou-se secar. Sirau_l taneamente realizou-se um segundo controlo com um veículo (dimetilsulfóxido/água de Millipor). Verificou-se que os discos de controlo com o veículo não produziram zona de inibição. Para a determinação da acção do fármaco os C0frt“ postos foram testados numa série de diluições de 10 vezes.
I - 2 70 -
Os resultados foram expressos como unidades de inibição na formação de colónias (Unidades de Zona) produzidos nas mesmas concentrações de DOX. As diluições dos compostos assim como as de DOX foram conservadas emJ ampolas de liofiliza-ção estéreis (Gibco#366656) à temperatura de -20°C durante não mais de três dias.
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RESULTADOS BIOLÓGICOS
Os resultados obtidos no ensaio clonogénico de tumores em que se utilizou um suporte de agar semi-sólido confirmaram a actividade antitumoral das heteroantraciclino-nas e heteroantraciclinas aqui descritas (Quadros 23 e 24). Nas linhas de células de cancro da mama humano, MCF7 e MCF7/ /ADR, ocorreu um grau similar de actividade para BCH-687, BCH-692, BCH-699, BCH-700, BCH-701 e BCH-706, entre ambas as linhas de células, indicando uma ausência de resistência cruzada com adriamicina (Quadro 23). 0 facto mais notável é que BCH-684 e BCH-712 foram mais activos na linha de células resistente à adriamicina, MCF7/ADR, do que com a sensível. Obtiveram-se resultados idênticos com as linhas de células de tumor da mama murino, MATB,WT e MATB/ADR. Neste 274 caso, BCH-677, BCH-681, BCH-684, BCH-700, BCH-705 e BCH-712 não exibiram resistência cruzada com adriamicina em MATB; BCH-704, BCH-710 e BCH-711 apresentaram uma cito toxicidade maior na linha de células de tumor da mama resistente, MATB/ADR do que na linha sensível. Os resulta-os obtidos com as linhas de tumor da mama indicam que as heteroantraciclinonas e heteroantraciclinas da presente invenção actuam através de um mecanismo citotóxico vantajoso. Observou-se uma escala de actividade com os compostos descritos aqui neste exemplo. Os mais activos foram BCH-684, BCH-687, BCH-691, BCH-692, BCH-700, BCH-704, BCH-706, e BCH-710. BCH-710 mostra especificidade relativamente ao adenocarcinoma ADR-resistente, MATB/ADR, e sarcoma de células do retículo ovárico no rato. BCH-700 e BCH-704 mos^ traram especificidade relativamente ao cancro da mama. Obser vou-se boa actividade antibiótica de BCH-684, BCH-691 e BCH-692 excepto nas linhas de células leucémicas P388 e P388/ /ADR, o que confirma a especificidade destes compostos para tumores sólidos. Os adenocarcinomas do cólon humano HT-29, LS180 e BE1 responderam favoravelmente com BCH-687, um análo go sem substituintes benzílicos. Este facto merece realce pelo facto de análogos de antraciclinas não serem, geralmente significativamente tóxicos para células de tumor. A informação apresentada neste exemplo apoia os resultados indicados nos Exemplos 15, 16 e 17. As 275 - heteroantraciclinonas e as heteroantraciclinas, cora ura hete-roátomo no núcleo A como aqui é descrito, apresenta uma gama de actividade antineoplásica com especificidade relativamente a tumores sólidos. Em alguns casos não se observa resistência cruzada com doxorrubicina ou daunorrubicina. 0 facto de a citotoxicidade em doenças malignas do sangue ser baixa em comparação com a dos tumores sólidos sugere que a mielotoxicidade deve ser reduzida. Este aspecto recorrente sugere que o índice terapêutico aos compostos da presente in venção aumentou. Portanto, os compostos da presente invenção devem ser clinicamente úteis pela reduzida toxicidade para a medula óssea e pela sua actividade comprovada contra algumas linhas de células de tumor resistentes. 276
276 QUADRO 23 CONCENTRAÇÃO/10 jjG/DISCO
testados nas linhas de células indicadas acima por um traço ca o o c ca s-
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277QUADRO 2*1 CONCENTRAÇÃO: 100 ^iG/DISCO -4 -- ► —- ►-* ► —- ► —4 ► —4 ► —4 ► ^~4 * -*< —"· ·—*·* --* — 4 ——4 — 4 ——4 “*—-4 — 4 OJ o A A o O OJ Kl — OJ 1 · *»r Kl o O O o O o PO P^- A O- CD _ A A «*r OJ o o A O OJ «— A A ·— Ό 03 CO >4· vT PO ► — ► —, ► - ► -- -4 — 4 — 4 — 4 —^ -4 -H -4 -4 -4 -4 —*· -* —*· -* -4 *sT 03 Ό OJ O O O PO O OJ OJ •O Kl OJ 1 Kl Od CD â PO 03 A A A Ό 04 OJ OJ s· C3 OJ · a a ví «»4· o O O O O O o sT o o · N» O- A OJ o o o o- CO h- o» --r Ό 03 · OJ 04 SÍ PO CD A O OJ A 03 O o 04 PO IA — O A O o OJ <> 0 OJ OJ ro po OJ « a PO OJ o O 03 σ o G3 OJ O o O P- o A O · _ _ O o o 04 PO G3 CO OJ A <> O * a 03 O» Ό vf OJ o A PO Kl O A -T A ►-- h-- μ- μ-- --H --- — -4 *-- μ -4 -4 --1 -4 -4 — 4 — 4 cn o 04 0- >0 O Kl Ό O o O o o σ - O OJ « < ta 03 o 03 o OJ O A o OJ O o O o Ό ' OJ Kl PO A OJ CO A 03 K1 > o Kl 'O O A A Ό O o A o O ' o Ό sT o s3 PO C3 O Ό O o o OJ r- PO i Kl Ό A A A A O A P^ PO A -nT - h -- OJ O O CD A O α Ό CO -1 σ OJ A OJ O OJ · -4· O o C3 σ o O vj Kl o -r O CD X M K» A O O > OJ A σ OJ O O o A o ò O- O o O · ._ P-. OJ po o o O A Ό Kl o A P»«. OJ P^· · O oj sD o A Kl A 03 O OJ CD o -J· OJ Kl CO o- 'sT Kl · . —— Kl vT O ^ Ό • -4 «3 — 04 P --4 σ — A -J o -- ' O po μ — PO O ' OJ OJ i o». O A 03 Kl O- A A O C3 Kl OJ •sT SP ·— · o Kl OJ 'J- O PO C* A 4Γ P- *o OJ o V. ca o O «4 Kl o 44 A A 44 •sj 44 O 44 OJ Ό O O * 44 A 41 A *4 O o *4 o o · Cm o -sT Kl O -sT O o O o-. PO P-- A O P-- •vT r-. « U! — OJ OJ PO OJ — OJ A i- PO Ό GD A A Kl nD A O O O eo o C3 A o OJ OJ po P4 . CD A CD OJ O O o CD po A «-> o -sT OJ * 04 OJ 04 r*- OJ OJ σ PO OJ OJ OJ i 3 Ό O 44 A o 04 44 04 44 A 44 O 44 o 44 Ό 44 o 44 A N- 44 o 44 GD 44 OJ O O o 44 -X O « Ό 04 O- CD OJ Ό -0 P·» o O OJ N. •sT o -O P-. Ό P-- PO · < Kl lA Kl O Kl P*». Ό o O «J· O A PO .—4 μ - —4 p—-- P —~ P-P tn kA >r Ps. Kl PO o A vT _ OJ A o o o CD «— OJ OJ *“ 0- A A 04 ' Ui P-. OJ o σ o N- •o A O OJ O C3 Ό O K» A Ό OJ A O Ό CK O r- IA OJ Ό A o P- 03 P- P — P - —r a p«- 4- 03 OJ Ό Kl Ό PO A O — OJ — O A O o O · O o A nÍ 03 -r- P·^ O 03 — — O fO nT Γί sO o O ‘ 44 44 44 44 44 44 'm 44 <4 M 44 44 '-M 44 44 44 44 44 44 44 « _J Ui ai - =· f * β. f · • • - eo A p— Kl IA -á P- <1 >r PO <33 A PO A PO r- CD Ό OJ 1 ► — P — P- P-P o Ό O *- OJ 4- OJ PO OJ r- PO *- O *“ *-r 4- . _ 03 OJ P^ PO -O A Ψ_ OJ -í O PO O PO «0 PO * O OJ *“ »T OJ OJ PO PO -«Γ 1 ll-i o n! IA N. o A «O 4T O vo Ό PO A o A o A « 04 Ό PO Ό PO O O 03 PO OJ o» A « Ό o O Kl rj Ps. A 03 PO 4* A Ό O A ► --- ► — P- —r P«- o Kl o O A Ό eo 4Γ CD PO O» OJ r- CM · oc • ! * • • • â: < põ — •í- A PO Kl 1C S- — OJ A Ό N 44 44 ‘ •H 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 Ή 44 44 44 · (J • ; ua °· 1"! ‘ 1 °- * uí • • ri • X Kl A ô Kl OJ 04 Kl -J· Kl <0 Ό OJ po O OJ P»· o CO · ► — -- P —— ► — P- 4-μ Ό IA Ό o- o A CD O P^ O A o A Ό — -r OJ — O» · OD «- eo OJ O A O S: OJ «»r OJ CO PO CO P-» o» «— · N- OJ OJ OJ A OJ A OJ sT OJ · <_) <> o Kl OJ A O- A A A sr A po A O o A o · A Ό A OJ Ό O A OJ N. O- fs. O > PO •sf -r P4. . O — «3 o- PO OJ OJ A CO OJ O vT OJ PO o- OJ OJ «-r OJ A -o · Kl CO o *>r A 3 Ps. — OJ Kl 4Γ -T A Ό O OJ ro N» <> Ό Ό %3 3 «õ «O 3 «O 3 Ό Ό Ό SD P«4 fs. O» O- P-* rs p*. 0- O- pc . x X x x x Z s X X X X X X X X X X X X X X X · o o O o u o u u u o CJ O o <_) o o o o u u u u o < μ —4 μ h—4 ► 1 4 ► --'4 *•—4 ► ' -H μ ► ~ 1 P -- ► — 4 —. 4 —- μ ---- 4 -3 4 —· 4 ~ 4 —~ 4 — 4—4 a) Unidades de zona, 200 unidades de aetividade representam 6,5 mm de uma faixa em branco a partir do bordo do disco. b) Os compostos não foram testados nas linhas de células indicadas acima por um traço I 1
REIVINDICAÇÕES 1,- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral
na qual aci X1 e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral C=N(R) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ,

Claims (162)

  1. 2 1° ou alquil(C^ ^g)-amina; Xg representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo SO, SC>2 ou NO ou um grupo de fõr mula geral NR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo C^_^g, alquilo Cl-16' ar^° Ci-16 ou halogeno-acilo C^_^g,· R^, Rg, Rg, R^, Rj e Rg representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi; alquilo ; alcoxilo cicloalquilo Cg_g; tosilo; triflato; trifluoroacetato; nitro; ciano; acilo arilacilo ^g; amino comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhi do(s) entre grupos alquilo C^_g, cicloalquilo acilo, trifluoroacilo, aralquilo ou ari lo, alcenilo g ou alcinilo C^_g,· ou tiol ou um grupo de fórmula geral NH(CH_) NH(CH_) OH (isto é, um amino-alquil-ami-noalcool), NH (CHg)nNH (CH2)mX (isto é, um haloge-neto de amino-alquil-amino-alquilo) NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2X (isto é, um halogeno-al-quil-nitrosoureído) ou -0-C(R)=0 em que m e n representam, cada um, independentemente, um núme ro inteiro de 1 a 4 e n representa, eventualmente, zero no halogeno-alquil-nitrosoureído, X re- 3 presenta um átomo de halogéneo e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C, -L— lb cicloalquilo g, alcoxialquilo, aralquilo, araloxialquilo, ariloxialquilo ou arilo; Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou cicloalquilo C, ^ ou ura grupo de fórmula geral -C(R)=0 (isto é, um acilo), ou o seu dioxolano ou dioxano-acetal em que R re presenta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_^g, cicloalquilo C3_g/ hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, araloxi-alquilo, aciloxi-alquilo ou amino comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo C^_g/ acilo, trifluo-roacilo aralquilo ou arilo ou um aminoácido natu ral como, por exemplo, a alanina, a arginina, a cisteína, a glicina, a leucina, a lisina, a me-tionina ou outros similares ou um aminoácido de síntese; -C(R) (O-alquil C^_5)3 na Çuaí R tem Ό significado definido antes; -C(OR)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo cicloalquilo C3_g, hidroxialqui- lo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, araloxialquilo, arilo ou aralquilo; ou -CH2C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 4 alquilo C^_^g, cicloalquilo Cg g, hidroxialqui-lo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, araloxialqui lo, arilo, aralquilo ou amino comportando, even tualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido (s) entre um grupo alquilo C. D, cicloalqui- x —O lo C-j_g, acilo, trif luoroacilo, aralquilo ou arilo; Rg, representa um átomo de hidrogénio ou de ha-logéneo, um grupo alquilo C^_^g, amino, hidro-xi, alcoxi , tiol, ciano ou sulfureto ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 (isto é, um acilo) na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo , cicloalquilo C3-8' araloxialquilo, alcoxial quilo, aciloxialquilo ou amino comportando, even tualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido (s) entre grupos alquilo C^_g, cicloalquilo Cg_g, acilo, trifluoroacilo, aralquilo ou arilo ou um aminoácido natural como, por exemplo, a alanina, a arginina, a cisteína, a’glicina, a leucina, a lisina, a metionina ou outros simila res ou um aminoácido de síntese; ou -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g, cicloalquilo C3_g, hidroxialquilo, alco xialquilo, ariloxialquilo, araloxialquilo, ari- 5 lo ou aralquilo ou alcenilo ; Y e R? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo hidrcxi, alcoxilo alquilo , ace- tilenilo Cg cicloalquilo Cg_g, alcenilo C9_^g ou ciano; um grupo de fórmula geral -0-C(R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_^g, cicloalquilo Cg g ou alco-xialquilo ou arilo; -C(R)=0 (isto é, um acilo) na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo tiol, tio-alquilo C^_^g, alquilo C^_^g, cicloalquilo Cg g, hidroxialquilo, alcoxialqui-lo, araloxialquilo, aciloxialquilo ou amino comportando, eventualmente, ura ou dois substituin-te(s) ou um aminoácido natural como definido antes ou um aminoácido de síntese; ou -C(OR)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^g ou cicloalquilo Cg_g,· mono-ou oligossacáridos geralmente presentes em outras antraciclinas como, por exemplo, um ou mais açúcares escolhidos entre a rodosamina, a cine-rulose-B, a L-cinerulose, a D-cinerulose, a cine rulose-A, a amicetose, a aculose, a rednose, a rodinose, a 2-desoxifucose; ou um sacarido de fórmula geral 6 H,C
    θ’ na qual R9 e R10 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, acetoxi, alcoxi , alquilo Ci f cicloalquilo g ou tiol; representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um grupo amino comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre gru pos alquilo g, cicloalquilo g, acilo, tri-fluoroacilo, aralquilo ou arilo ou um aminoácido natural como, por exemplo, a alanina, a arginina, a cisteína, a glicina, a leucina, a lisina, a me-tionina ou outros similares ou um aminoácido de síntese; amino mono- ou dibenzilaco; amino acilado; amino trifluoroacilado; morfolino; morfolino comportando como substituinte um radical ciano; mor-forlino comportando como substituinte um radical mono-, di-, tri- ou tetra-metoxi; morfolino comportando como substituinte um radical mono-, di-, tri- ou tetra-acetoxi; hidroxi; acetoxi; alcoxi- 7 1° ? cicloalquilo Cg g,· tiol ou sulfureto; ou ura grupo de fórmula geral NH(CH2)nCH(OR)2 na qual R representa, independentemente, ura grupo alquilo Cl-16' aci-1·0 C1_16 aroil° C7_i6 e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; ou -NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl (isto é, ura cloro-alquil--nitrosoureído) na qual n representa zero ou ura nú meto inteiro de 1 a 4; e R^2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; ura grupo hidroxi ou o seu éter tetra-hidropiranílico (-OTHP) ; mono ou oligossacáridos geralmente presentes em outras an-traciclinas como os definidos antes para o símbolo R^; amino; amino mono- ou di-alquilado em que cada um dos grupos alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi g,· cicloalquilo Cg_g,· ben-zoato comportando, eventualmente, como substituin-te um grupo nitro como, por exemplo, um grupo p--nitrobenzoato; acetoxi ou trifluoroacetoxi; ou cloroalquil-nitrosoureído como definido antes para o símbolo R^, e dos seus isóraeros e misturas de isõmeros, incluindo misturas diastereoisoméricas e misturas racémicas, formas tautoméricas e sais e complexos ue quelatos metálicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral 3
    na qual *1 a Rg, Χχ, X2 e X3 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral HjC
    13 na qual R9 a R12 tam 05 definidos antes; e L representa um átomo ou um grupo removível/ para se obter um composto de fórmula geral 10 na qual R, a RQ e 1 8 X^z X3 e têm os significados definidos antes e Y representa um sacarido também definido antes.
  2. 2.- Processo para a preparação de compostos de fõr mula geral 9
    na qual a Rg, e Y têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto intermédio de fõr mula geral
    OCX, l 61 na qual R^ tem os significados definidos antes; e L representa um átomo ou um grupo removível, com um composto de fórmula geral
    10 na crual na presença Rg, e têm os significados definidos antes, de uma base para se obter um aduto de fórmula geral
    na qual Rg,, Ry, X3 e L têm os significados definidos antes, geral 63 na termédio de (b) de se ciclizar o composto resultante de fórmula presença de uma base para se obter um composto in-fõrmula geral
    na qual geram 64 em Rg,, Ry e X^ têm os significados definidos antes, (c) de se converter o composto resultante de fórmula um composto de fórmula geral OCH, yV OCH, 1 11 na qual Rg, Rg , , R_, e têm os significados definidos an tes, (d) de se oxidar o composto resultante de fórmula ge ral 65 para se obter um composto de fórmula geral
    na qual Rg, Rg,, e Xg têm os significados definidos antes, (e) -de se converter o composto resultante de fórmula geral 66 em um composto de fórmula geral
    na qual a R^ , Rg a Rg e Xg têm os significados definjL dos antes, mediante reacção com um composto de fórmula geral 12 ι
    na qual ( a e Rg têm os significados definidos antes; e (f) de se converter o composto resultante de fórmula geral 67 em um composto de fórmula geral
    na qual R1 a R8 e X3 tam os definidos antes, (g) de se oxidar o composto resultante de fórmula ge ral 68 para se obter um composto de fórmula geral
    13 na qual a Rg e Xg têm os significados definidos antes; e (h) de se converter o composto resultante de fórmula geral 12 em um composto de fórmula geral 10.
  3. 3.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R^ a Rg, Rg,, Y e Xg têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se oxidar um composto de fórmula geral
    £L na qual Rg, Rg , , Rg, Xg e L têm os significados definidos 14 na reivindicação 1; e Pg representa um grupo protector, para se obter um composto de fórmula geral
    C na qual Rg, Rg,, Rj, X3 e Pg têm os significados definidos antes, (b) de se desproteger e de se ciclizar em meio alcalino o composto'resultante de fórmula geral 83 para se obter um composto intermédio de fórmula geral
    na qual Rg, Rg , , R. e têm os significados definidos antes, (c) de se oxidar o composto resultante de fórmula ge ral 84 para se obter um composto de fórmula geral 15
    na qual R6' R61' R7 e X3 os significados definidos antes, (d) de se converter o composto resultante de fórmula geral 85 em um composto de fórmula geral
    na qual a Rg e têm os significados definidos antes, mediante reacção com um composto de fórmula geral
    K 0 s o 23 na qual R^ a Rg e Rg têm os significados definidos antes, e I i 16 t (e) de se converter o composto resultante de fórmula geral 12 em um composto de fórmula geral 10.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, carac terizado pelo facto (a) de se converter um composto de fórmula geral 84 em um composto de fórmula geral
    na qual R6' R6 · ' R7' X3 e y têm os significados definidos antes, (b) de se oxidar o composto resultante de fórmula ge ral 86 para se obter um composto de fórmula geral
    na qual R6' R6 ’ ' R7' X3 e Y têm os significados definidos antes, e (c) de se fazer reagir o composto resultante de fõr- 17 mula geral 87 com um composto de fórmula geral 23.
  5. 5.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual ' R1 a R,-, Rg, , Rg a Rg e Y têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se tratar o ácido 2,5-dimetoxibenzõico com cio reto de oxalilo na presença de uma base e seguidamente com dietilamina para se obter uma benzamida de fórmula
    (b) de se tratar a benzamida resultante de fórmula 55a com uma base forte no seio de um dissolvente para se obter 18 18
    um sal de lítio que se faz reagir seguidamente com um electrófi-lo de fórmula geral l-ch2-r7 na qual L e têm os significados definidos na reivindicação 1, para se obter um derivado benzo de fórmula geral
    na qual R^ tem os significados definidos antes, (c) de se fazer reagir o derivado resultante de fõrmu la geral 55b com um electrófilo de fórmula geral 0
    na qual Rg e Rg,, têm os significados definidos antes, na presença de uma base forte no seio de um dissolvente para se obter um aduto de fórmula geral 19
    57 na qual Rg, Rg, e R7 têm os significados definidos antes, (d) de se ciclizar o aduto resultante de fórmula geral 57 na presença de um ácido para se obter uma isocromanona de fórmula geral
    na qual Rg, Rg , e R7 têm os significados definidos antes, (e) de se reduzir o composto resultante.de fórmula geral 58 com um hidreto para se obter um hidroxiisocromano de fórmula geral
    20 na qual Rg, Rg, e R^ têm os significados definidos antes, (f) de se desmetilar oxidativamente o composto resul^ tante de fórmula geral 33 com nitrito de amónio cérico para se obter uma isocromandiona de fórmula geral
    e R_ tem os significados definidos antes, na qual R6' R6 1 (g) 'de se acoplar, eventualmente, o composto resultan te de fórmula geral 34 com um anidrido homoftálico de fórmula ge ral
    na qual R^ a R^ têm os significados definidos antes, na presença de uma base forte e no seio de um dissolvente para se obter um tetraciclo de fórmula geral 21
    na qual a Rg, Rg,, Rj e Rg têm os significados definidos antes, (h) de se transformar o composto resultante de fórmu la geral 40 no composto intermédio tetracíclico de fórmula geral
    na qual R^ a Rg, Rg,, e R7 e Rg têm os significados definidos antes, (i) de se converter o composto intermédio resultante de fórmula geral 12 em um composto de fórmula geral 10 na qual R1 a R6' ,/ Ry/ Rg e Y têm os significados definidos antes, via interconversão do grupo hidroxi no composto de fórmula geral 12 22 em um grupo representado pelo símbolo Y como definido antes, uti lizando métodos conhecidos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, carac terizado pelo facto (a) de se converter um composto de fórmula geral
    na qual , Rg, e têm os significados definidos antes, em uma isocromandiona de fórmula geral
    na qual Rg , , Rg, R-y e Y têm os significados definidos antes , mediante transformação do grupo hidroxi do composto de fórmula geral 34 em um grupo representado pelo símbolo Y utilizando méto- 23 dos convencionais, (b) de se fazer reagir o composto resultante de fórmula geral 59 com um anidrido homoftálico de fórmula geral
    na qual a e Rg têm os significados definidos antes, na presença de uma base forte para se obter um composto tetrací-clico de fórmula geral
    na qual R^ a , Rg,, Rg a Rg e Y têm os significados definidos antes, e (c) de se converter o composto resultante de fórmula geral 60 em um composto de fórmula geral 10 utilizando métodos convencionais. 7 . - Processo para a preparação de compostos de fór- mula geral
    na qual a R4, Rg, Rg,/ Ry e Rg a R12 têm os significa dós definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    na qual significados definidos antes, R„, Rr, e R_ têm os 0 w / com um composto de fórmula geral 25
    na qual R, a R„ têm os significados definidos antes, 1 4 sob irradiação U.V. para se obter uma mistura tautomérica de compostos de fórmula geral
    em que R^ a R^ , Rg, Rg, e R^ têm os significados defini dos antes , e de se introduzir um radical glicosido na mistura resultante de compostos tautoméricos 53 e 54 para se obter um composto de fõr mula geral 11.
  7. 8.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral 26
    na qual R, a R_, R,., X_ e Y têm os significados defini-1 7 o 1 3 dos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se reduzir electroquimicamente na presença de uma base um composto de fórmula geral
    na qual Rg / Rg,, Ry e têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral
    na qual R6' R6' ' R7 e X3 os significados definidos 27 antes , (b) de se hidrolisar parcialmente o composto resultan te de fórmula geral 69 em um meio ácido para se obter um composto de fórmula geral
    na qual Rg, Rg , , R_, e X^ têm os significados definidos an tes, (c) de se oconverter o composto resultante de fórmula geral 70 em um composto de fórmula geral
    na qual R^ a R^ , Rg, Rg,/ R^ e X^ têm os significados definidos antes, mediante reacção com um composto de fórmula geral
    28 na qual a R^ têm os significados definidos antes; e Z representa um grupo que perde um electrão; e (d) de se converter o composto resultante de fórmula geral 72 em um composto de fórmula geral 11.
  8. 9.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R^ a Rg, Rg, e Y têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se proteger um composto de fórmula geral
    na qual R^ a R^ e R7 têm os significados definidos antes, 29 para se obter um composto de fórmula geral
    na qual a e têm os significados definidos antes; e Pg representa um grupo protector, (b) de se converter o composto resultante de fórmula geral 89 em um composto de fórmula geral
    na qual R^ a R^, R-y e Pg têm os significados definidos antes; e L representa um átomo ou grupo removível, (c) de se fazer reagir o composto resultante de fõr mula geral 90 sob condições alcalinas com um composto de fórmula geral
    62 30 na qual Rg , e têm os significados definidos antes, oara se obter um composto de fórmula geral
    na qual R, a R, , R,. , , R_, X_,, P e L têm os significados 1 4 6' 7 3 g definidos antes, (d) de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral 92 até ã obtenção de um composto de fórmula geral
    na qual R^ a R^, Rg,, R^, e têm os significados definidos antes, (e) de se converter o composto de fórmula geral 93 em um composto de fórmula geral I 31
    na oual R^ a R^, Rg , Rg , , R_,, e Pg têm os significados definidos antes, (f) 'de se oxidar o composto resultante de fórmula geral 94 para se obter um composto de fórmula geral
    na qual R^ a R^, Rg, Rg,, e Pg têm os significa dos definidos antes, e (g) de se converter o composto resultante de fórmula geral 95 em um composto de fórmula geral 11.
  9. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, ca— racterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula 32 32 geral 90 com um composto de fórmula geral 12 ,fV na qual R_ e/ou R-, representam um grupo que perde um D D electrão, para se obter um aduto de fórmula geral R, O OPj R,
    V 21 e de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral 91 até à obtenção de um composto de fórmula geral 93 que se converte depois em um composto de fórmula geral 11.
  10. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado pelo facto de se oxidar um composto de fórmula geral 91 para se obter um composto de fórmula geral
    33 na qual R1 a R4, Rg, Rg,, R7, X3 e Pg têm os significados definidos antes, e de se desproteger e de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral 96 para se obter um composto de fórmula geral 95 cue se converte depois em um composto de fórmula geral 11.
  11. 12.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11 para a preparação de compostos de fórmula geral 10, na qual X^ e X2 representam, cada ura, independentemente, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH; Xg representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO, S02, NH ou NO; R^, R2, Rg , / Rj e Rg representam, cada um, in dependentemente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro; um grupo hidroxi, alcoxilo C^_4, tosilo, triflato ou amino; ou um grupo de fórmula geral NH(CH2)nNH(CH^)mOH (isto é, um grupo aminoalquil- aminoalcool) , NH (CH*) NH(CH-) Cl (isto é, um clo- 2. η l m reto de aminoalquilaminoalquilo), NH(CO)N(NO) (CH_) CH-.C1 (isto é, um gruoo cloroal-quilnitrosoureído) ou -0-C(R)=0 em que m e n re- 34 presentam, cada um, independentemente, um número inteiro de 1 a 3 e n representa no grupo cloroal quilnitrosoureído zero ou um número inteiro de 1 a 4 e R representa um átomo de hidrogénio ou um gruoo alquilo C, - ou arilo; X — o Rg representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo ; ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo ou amino comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre um grupo alquilo g, ci-cloalquilo Cg_g, acilo, trifluoroacilo, aralqui-lo ou arilo; -C(OR)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, arilo ou aralquilo; ou -CH2C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g de cadeia linear ou ramificada ou amino comportando, eventualmente, um ou dois subs-tituinte(s) escolhido (s) entre grupos alquilo C^g, cicloalquilo Cg_g, acilo, trifluoroacilo, aralquilo ou arilo; Rg, representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; um grupo amino, alcoxi , ou sulfureto; ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 na qual R repre 35 senta ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, hidroxialquilo, aciloxialquilo, amino ou ciano, ou -C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, arilo ou alcenilo C^_g; Y e R^ representam, cada um, indepencentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcoxi C^_g, acetil-enilo ^2-8' alcenilo C2 g ou ciano; ou um grupo de fórmula geral -0-C(R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g; -C(R)=0 (isto é, um grupo acilo) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo tiol, alquilo C^_g, hidroxialquilo ou amino; ou -C(0R)=O na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g um sacarido de fórmula geral o
    na qual Rg e R^q representam, cada um, independen temente, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo hidroxi; R^ representa um átomo de flúor; ou um grupo amino comportando, eventualmen te, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre f * 36 grupos alquilo g, cicloalquilo Cg_g, acilo, trifluoroacilo, aralquilo ou arilo; morfolino, morfolino comportando como substituinte um radical ciano; morfolino comportando como substituinte um grupo mono-, di-, tri- ou tetra-meto-xi; hidroxilo; amino ^ mono- ou di-alquila-do; ou alcoxilo C^_g, ou um grupo de fórmula geral NH(CH2)nCH(OR)2 na qual R representa um grupo alquilo C1_g, acilo C^_g ou aroílo c7 12 e n representa um número inteiro de 1 a 5; ou NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl (isto é, um grupo cloroal-quilnitrosoureído) na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4; e R^2 representa um átomo de halogéneo; ou um grupo hidroxi ou o seu éter tetra-hidropiranílico; amino; amino mono- ou dimetilado; alcoxi C^_g,· benzoato; p-nitrobenzoa-to; acetoxi ou trifluoroacetoxi; ou mono ou oligossacáridos geralmente presentes em outras antraciclinas como, por exemplo, um ou mais açúca res escolhidos entre a rodosamina, a'cinerulose-B, a L-cinerulose, a D-cinerulose, a cinerulose-A, a amicetose, a aculose, a rednose, a rocinose, a 2-desoxifucose, a daunosamina e a trifluoroace-tildaunosamina, f * 36 e dos seus isómeros e misturas de isómeros, incluindo misturas 37 diastereoisoméricas e misturas racémicas, formas tautoméricas e sais e complexos de quelatos metálicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 13.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11 para a preparação de compostos de fórmula geral 10, na qual X^ e X2 representara, cada um, independentemente, um átomo de oxigénio ou um grupo NH; Xg representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO, NH ou NO; R^, R2, Rg/ R^, Rg e Rg representam, cada um, in dependentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor; um grupo hidroxi, metoxi, aminoetilami-noetanol, cloreto de aminoetilaminoetilo ou ami-no; ou um grupo de fórmula geral NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl (isto é, um grupo cloroal-cuilnitrosoureído) na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; Rg representa um grupo alquilo C-^_4 ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 na qual R representa um grupo metilo, hidroximetilo, aciloximetilo ou amino; -C(OR)=0 na qual R repre- 38 senta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; ou -C^C (OR) =0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; Rg, representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; um grupo amino ou metoxi; ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 (isto é, um grupo acilo) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_ç., hidroxialquilo, amino ou ciano, ou -C(OR)=0 na qual R representa um átomo de hidrogê nio ou um grupo alquilo , arilo ou alcenilo Cl-4 ; Y e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, metoxi, ciano, acetato, acetilo ou um sacarido de fórmula geral o
    na qual Rg e R^Q representam, cada um, independen temente, um átomo de hidrogénio oo de flúor; R^ representa um grupo amino, dimetilamino, trifluo-roacetamido, morfolino, morfolino comportando como substituinte um radical ciano, morfolino com portando como substituinte um radical mono- di-, 39 tri- ou tetra-metoxi ou hidroxi ou um çrupo de fõr mula geral NH(CH2)nCH(OR)2 na qual R representa um grupo alquilo C^_4, acilo C^_4 ou aroílo C^_g e n representa um número inteiro de 2 a 5 ou NH(CO)N(NO)(CH2)nCH2Cl (isto é, um grupo cloroal-quilnitrosoureído) na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4; e R^2 representa um átomo de fluor ou um grupo hidroxi ou o seu éter tetra--hidropiranílico, benzoato, p-nitrobenzoato ou ami no, e dos seus isómeros e misturas de isõmeros, incluindo misturas diastereoisoméricas e misturas racémicas, formas tautoméricas e sais e complexos de quelatos metálicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 14.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11 para a preparação de compostos de fórmula geral 10, na qual X^ e X2 representam ambos um átomo de oxigénio; X^ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo SO, NH ou NO; R^, R2, Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; 40 40 . < r Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, ami-no, ou aminoetilaminoetanol; Rg representa um grupo metilo ou etilo ou um grupo de fórmula geral -C(R)=0 (isto é, um grupo acilo), ou o seu dioxolano ou dioxano-cetal, na qual- R representa um grupo metilo, hidroximetilo, acetoximetilo ou amino; C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ou -CH^C(0R)=0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; Rg , representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, um grupo amino ou ciano ou um grupo de fórmula ge ral -C(0R)=0 na qual R representa um grupo alqui- lo ci_4' e Y e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, bromo, ou cloro, ou um grupo hidroxi, ciano, acetato, acetilo ou um sacarido de fórmula geral o
    na qual R^ e R^g representam, cada um, independen temente, um átomo de hidrogénio ou de flúor; R^ 41 representa um grupo amino, dlmetilamino, trifluo-roacetamido, morfolino, morfolino comportando como substituinte um radical ciano ou morfolino com portando como substituinte um radical mono-, di-, tri- ou tetra-metoxi ou um grupo de fórmula geral NH(CH2)^CH(OR)2 na qual R representa um grupo me-tilo·, acilo. ou benzoílo e n representa um número inteiro de 3 a 5 ou NH(CO)N(NO)(CH_) CH-Cl (isto 2 n 2 é,um grupo cloroalquilnitrosoureído) na qual n representa zero ou o número inteiro 1 a 4; e R^2 presenta um grupo hidroxi, benzoato ou p-nitroben zoato, e dos seus isõmeros e misturas de isõmeros, incluindo misturas diastereoisoméricas e misturas racémicas, formas tautoméricas e sais e complexos de quelatos metálicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 15.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou-(1'S,IS,3R)[11-hidroxi-l-(2',3',6'-tridesoxi-3'-trifluororoaceta-mido-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantrace-no[2,3-c]piran-3-il]formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí cos.
  15. 16. - Processo de acordo cora uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [ll-acetoxi-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 17. - Processo-de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1S,3S) ou (1R,3R)[11-aceto xi-l-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran--3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 18. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,1S,3R)[11-acetoxi-l-(2',31,6'-tridesoxi-3'-trifluoroacetami-do-4'-o-p-nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12--tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]-formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon denteraente substituídos.
  18. 19. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,IS,3R)[6-acetoxi-l-(2',3',6'-tridesoxi-3'-trifluoroacetami-do-4 '-o-p-nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose)-5,12-di-oxo-3,4,5,12--tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]-formiato de metilo, carac 43
    ι terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
  19. 20. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [6-hidroxi-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de meti-lo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  20. 21. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [ll-hidroxi-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno [2,3-c]piran-3-il]formiato de meti-lo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  21. 22. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (6-acetoxi-5,12-dioxo- -3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de meti-lo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  22. 23. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [ll-acetoxi-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno [2,3-c]piran-3-il]formiato de meti-lo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais . ι 1 44 correspondentemente substituídos.
  23. 24. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1S,3S) ou (IR, 3R) [6-aceto-xi-l-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-—3—il]formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  24. 25. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [ll-hidroxi-5,12-dioxo- -3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c] piran-3-il]formiato de eti-lo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  25. 26. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [ll-hidroxi-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  26. 27. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [6-acetoxi-5,12-dioxo- -3,4,5,12-tetra-hidroantraceno [2,3-c] piran-3-il] formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. , * 45
  27. 28.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1S,3S) ou (1R,3R)[6-acetoxi-l-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahidroantrace no[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí_ dos .
  28. 29. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (5,12-di-hidroxi-ó,11- -dioxo-3,4,6,11-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  29. 30. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,IS,3R)[6-acetoxi-l-(2',3',6'-tridesoxi-3'-trifluoroacetami-do-4 ' -o-p-nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose) -5 -, 12-di-oxo-3,4,5,12--tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  30. 31. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [6-acetoxi-ll-hidroxi-5,12--dioxo-3,4,5,12-tetra-nidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini- J 46 ciais correspondentemente substituídos. 2.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [6-hidroxi-ll-acetoxi-5,12--dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  31. 33. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [6 , ll-diacetoxi-5,12-dioxo--3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  32. 34. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1S,3S) ou (IR,3R)[11-acetoxi-l,6-di-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hi-droantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  33. 35.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1* S,1S,3R) (ll-acetoxi-6-hidroxi-l-(2',3 *,6'-tridesoxi-3'-trifluo roacetamico—4 ' -o-p-nitrcbenzil-L-lixo-hexopiranose) -5,12- dioxo-3,4,5,12- i 47 Í -tetra-hidroantraceno[2,3-c]-piran-3-il]formiato de etilo, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
  34. 36.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1' S, IS, 3R) [11-hidroxi-l- (2.' , 3 ' , 6 ' -tridesoxi-3 ' -trifluoroacetami-do-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantrace-no[2,3-c] piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substitul_ dos.
  35. 37.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,IS,3R)16-metoxi,11-hidroxi-l-(21,3 *,6'-tridesoxi-3'-trifluo-roacetamido-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hi-droantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  36. 38.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,IS,3R)[11-metoxi,6-hidroxi-l-(2',3',6'-tridesoxi-3'-trifluo-roacetanido-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hi-droantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pe . I I 48 lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  37. 39.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (11S,IS,3R) [β-hidroxi-l-(21,3',6'-tridesoxi-3'-trifluoroacetami-do-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantrace-no[2,3-c]piran-3-il]formiato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
  38. 40.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (11 S,IS,3R) [6-hidroxi,1-(2^31^1 -tridesoxi-3 '-trifluoroacetami-do-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantrace-no[2,3-c]piran-3-il]formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  39. 41.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de [5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra--hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]formiato de p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 49
  40. 42.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (IS,3S) ou (IR,3R)[l-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3--c]piran-3-il]formiato de p-nitrobenzilo; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi^ tuídos.
  41. 43. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,IS,3R) [-1- (2 f,3',6'-tridesoxi-3'-trifluoroacetamido-4'-o-p--nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno [2,3-c]piran-3-il]formiato de p-nitrobenzilo, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  42. 44. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,1S,3R)[l-(2',3',6'-tridesoxi-31-trifluoroacetamido-L-lixo--hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-—3—il]formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,1S,3R) [1- (2' ,3 ' ,6'-tridesoxi-3'-trifluoroacetamido-L-lixo- 1 50 -hexopiranose)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantrace-no[2,3-c]piran-3-il]formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  43. 46.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (1R,3R) ou (IS, 3S) (5,12-dioxo-l-metil-3,4,5,12-tetra-hidroantrace-no[2,3-c]piran-3-il]formiato de cis-p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  44. 47.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1S,3R) ou (IR,3S)(5,12-dioxo-l-metil-3,4,5-12-tetra-hidroantrace-no[2,3-c] piran-3-il)formiato de trans-p-nitrobenzilo, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  45. 48.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1R,3R) ou (IS,3S) (5,12-dioxo-7,lQ-dimetoxi-l-metil-3,4,5,12-tetra-hidroan-traceno[2,3-c]piran-3-il)formiato de cis-p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 51 51
    . ) i
  46. 49. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1S,3R) ou (IR, 3S) (5,12-dioxo-7,10-dimetoxi-l-metil-3,4,5,12-tetra-hidroan-traceno[2,3-c]piran-3-il)formiato de trans-p-nitrobenzilo, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
  47. 50. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de metil(ll-hidroxi-5,12--dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il)cetona, ca-racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  48. 51. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de metil(6-hidroxi-5,12--dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il)cetona, ca-racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  49. 52. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de metil[6,ll-diacetoxi-5,12--dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il[cetona, ca-racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos. . I k 52
  50. 53. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de metil(6-h.idroxi-ll-acetoxi--5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il)]ceto-na, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  51. 54. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de metil(ll-hidroxi-6-acetoxi--5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il)cetona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  52. 55. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1S,3S) ou (IR, 3R)metil[11-acetoxi-l,6-di-hidroxi-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra--hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]cetona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substitui: dos.
  53. 56.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,IS,3R)metil(ll-acetoxi-6-hidroxi-l-(2',3’.6'-tridesoxi-3'--trifluoroacetamido-4'-o-p-nitrobenzoil-L-lixo-hexopiranose)--5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]cetona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos. 53 53 * » ι
  54. 57.- Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de (1'S,1R,3S) ou (1'S,IS,3R)metil[ll-acetoxi-6-hidroxi-l-(2',3', 6'-tridesoxi-3'-L--trifluoroacetamido-L-lixo-hexopiranose)-5,12-di-oxo-3,4,5,12-te-tra-hidroantraceno[2,3-c]piran-3-il]cetona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  55. 58. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-metoximetoxi)aceto-6--hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-(2-oxigénio)naftaceno-5,12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  56. 59. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-metoximetoxi)aceto-ll--hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-(2-oxigénio)naftaceno-5,12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  57. 60. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-metoximetoxi)aceto-6--acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-(2-oxigénio)naftaceno-5,12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos. • 1 ‘ 54
  58. 61. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, cara a preparação de 3-(2-metcxi-metcxi)aceto-11-acercxi-l,2,3, 4-tetrahicro-(2-oxigénio)-naftaceno-5,12-diona, caracterizado ceio facro de se utilizarem compostos iniciais correoondsr.temente substituídos.
  59. 62. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-hidroxi-l-propilenocetal) aceto-6-acetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-oxigénio)naftaceno-5,12--diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos inici- * ais correspondentemente substituídos.
  60. 63. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-hidroxi-l-propilenocetal) aceto-ll-acetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-oxigénio)naftaceno-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  61. 64. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-acetoxi-l-propilenocetal) aceto-6-acetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-oxigér.io) naf taceno-5,12--diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  62. 65. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-acetoxi-l-propilenocetal) * I ( 55 aceto-ll-acetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro- (2-oxiçénio) naf tacer.o-5 , 12-diona, caracterizado peio facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  63. 65,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IR, 3R) ou (IS, 3S)— 3 — — (2-acetoxi —1-propiienocetal)aceto—6-acetoxi-l-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro- (2-oxigénio) naf tacer.o-5 , 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponcentemen-te substituídos. 7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IR, 3R) ou (IS, 3S)-3-(2-ace-toxi-l-propilenocetal)aceto-ll-acetoxi-l-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-(2-oxigénio)naftaceno-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  64. 63.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-hidroxi)-aceto-6-hidroxi--1, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-oxigénio)na£taceno-5, 12-dicna, caracte-rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  65. 69.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-(2-hidroxi)-aceto-ll-hidro- . ι t ο ο xi-1, 2, 3, 4-tetrahidro- (2-oxiçer.io) naf taceno-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor responder, temente substituta os .
  66. 70. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 6,ll-ciacetoxi-3-(2-metcxi-metoxi) aceto-1, 2, 3, 4 -te trahidro- (2-oxigénio) naf tacer.o-5 , 12-di-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais ccrrespondentemente substituídos.
  67. 71. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IR, 3R) ou (IS, 3S)-3-(2-hi— droxi)aceto-6-acetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-oxigénio)naftaceno--5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  68. 72. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IR, 3R) ou (IS, 3S)-3-(2-hi-droxi)aceto-ll-acetoxi-l-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-oxigénio) naftaceno-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  69. 73. - Processe de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-carbometoxi-6-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-enxofre)naftaceno-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen- substi / . :tcs.
  70. 74. - Processo de acordo corn uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-carbomeuoxi-il-hicrcxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-er.xo£re) naítacer.o-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  71. 75. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-carbometoxi-6-acetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-enxofre)naftaceno-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  72. 76.- Processo de acordo com uma qualquer.das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-carbometoxi-ll-acetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-(2-enxofre)naftaceno-5, 12-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais coerrespondente-mente substituídos.
  73. 77.- Processe de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IS, 3S) ou(lR, 3R)metil/l--metoxi-6-hidroxi-5 , 12-dicxo-3, 4, 5, 12-tetra-hidroar.traceno [2,3 -cypiran-3-il-cetona, caracterizado pelo factc de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  74. 73.- Processe ce acordo cora uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IS, 3S) ou (IR, 3R)netil £.-metoxi-ll-hidroxi-5, 12-cioxo-3, 4, 5, 12-tetra-hidroantraceno /*2 ,3-c/piran-3-il7cetcna, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspcndentemente substituídos.
  75. 79. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação ce (IS, 3S) ou (IR, 3R)metilfl,6- -di-hidroxi-5, 12-dioxo-3, 4, 5, 12-tetra-hidroantraceno[2,3-cJpi-ran-3-illcetona, caraterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais, correspondentemente substituídos.
  76. 80. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IS, 3S) ou(lR, 3R)metil£1,11--di-hidroxi-5 , 12-dioxo-3 , 4, 5, 12-tetra-hidroantraceno [2,3-<T] pi-ran-3-ilJ cetona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  77. 81. - Processo ce acordo com uma qualquer cas reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IS, 3S) ou (IR, 3R)-6-hidro-xi-l-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3-vinil-(2-cxigénio)naftaceno-5, 12-ciona, caracterizado pelo facto de se utilizaram compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  78. 82. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação ce (1S, 3S) ou (IR, 3R)-6-acetoxi- -1-metoxi-l, 2, 3, 4-terrHhicro-3-vir.il- (2-oxigénio) r.af tacer.o-5 , 12-dior.a, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 33.- Processo de acordo com una qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IS, 3S) ou (IR, 3R)-o-ace-toxi-l-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3-vir.il- (2-oxicér.io) naftace-no-5, 12-dior.a, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  79. 84. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IS, 3S) ou (IR, 3R) Ql,ll-di--hidroxi-5, 12-dioxo-3, 4, 5, 12-tetra-hidroantraceno [_2,3-<0 piran--3-il}formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  80. 85. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (IS, 3S) ou (IR, 3R)Ql,6-di- -hidroxi-5, 12-dioxo-3, 4, 5, 12-tetra-hidroantraceno Qj,3-cl piran--3-il2formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponcentemente substituídos. 36.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 5,12-cinetoxi-3-carbcmetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro- (2-enxoíre) -naf taceno-6,11-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente· 61 60 .tuídos.
  81. 87. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin es 1 a 11, para a preparação de 5,12-di-hidroxi-3-carbome-,2,3,4-tetrahidro-(2-enxofre)-naftaceno-6,11-diona, carac-io pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres- emente substituídos.
  82. 88. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin 3 1 a 11, para a preparação de (7-cloro-5,8-dioxo-5,8-di-;ocroman-3-il)formiato de etilo, caracterizado pelo facto .ilizarem compostos iniciais correspondenteraente substi-
  83. 89. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin 1 a 11, para a preparação de (5,8-dioxo-5,8-di-hidroiso -iUformiato de metilo, caracterizado pelo facto de se m compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  84. 90. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin 1 a 11, para a preparação de (5,8-dioxo-5,8-di-hidroiso .Dformiato de p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto .izarem compostos iniciais correspondentemente substi- vin •di- :iza ;nte ivin -di- teri nden *ivin ii-hi Lliza eivin imeto em •eivin )-5,8-i com- .vin :o- )mpo£ Lvin díso tos ivin iso- de uí- ivin oxo- de uí- ei- 63 63
    f vindicações 1 a 11, para a preparação de metil-(5,8-dimetoxi-l--hidroxiisocroman-3-il)cetona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  85. 101.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de metil-(l-hidroxi-5,8--dioxo-5,8-di-hidroisocroman-3-il)cetona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  86. 102. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de l-metoxi-3-vinilisocro man-5,8-diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
  87. 103. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (5,8-dimetoxi-l-hi-droiisocroman-3-il)formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  88. 104.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (1,5,8-trimetoxiisocro man-3-il) formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se uti_ lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. .·' t 64
  89. 105.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (l-metoxi-5,8-dioxo-5,8--di-hidroisocroman-3-il)formiato de metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  90. 106. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de l-hidroxi-5,8-dioxo-3--metil-5,8-di-hidroisocromano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  91. 107. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 1,4-di-hidroxi-3-hidro-ximetil-5,8-dioxo-5,8-di-hidroisocromano, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  92. 108.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de (l-hidroxi-5,8-dioxo--5,8-di-hidroisocroman-3-il)formiato de metilo, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  93. 109.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a.11, para a preparação de ácido 5,8-dimetoxiiso- f croman-3-il-fórmico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correpondentemente substituídos .
  94. 110,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de 3-carbometoxi-5,8-dimetoxi-isotiocromano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  95. 111.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de l-hidroxi-3-etano-l-onadio-xano-cetal-5,8-dioxo-5,8-di-hidroisocromano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituidos.
  96. 112.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11 para a preparação de compostos de fórmula geral R. OH 0
    £0 ( 10 . R5 = Rs = OH ) O D na qual Rj_ a , R^ e R7 e Rg a Rj_2 têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  97. 113.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R]_ a Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, e Xl , X2 e X3 representam, cada um, um átomo de .hidrogénio, caracterizado pelo facto a) de se fazer reagir um sal de lítio de um acetal de fórmula
    15 com um epóxido de fórmula geral o
    s na qual Rg , Rgi e R7 têm os significados definidos antes, eventualmente na presença de .um ácido de Lewis para se obter um composto de fórmula geral
    32 , e R^ tem os significados definidos antes, na qual R6 ' R6 b) de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral 32 para se obter um composto de fórmula geral CCH, ru
    CH 6 ·"» na qual 63 .ο f Rg , Rg , e R-j têm os significados definidas antes, c) de se oxidar o composto resultante de fórmula geral 33 para se obter um composto de fórmula geral O PL
    na qual Rg , Rg, e têm os significados definidos antes, d) de se converter o composto resultante de fórmula geral 34 nos compostos de fórmulas gerais
    em que R^ a R^ e Rg , Rg, e R^ têm os significados definidos antes, mediante reacção com um composto de fórmula geral
    •na qual Rj_ a e Rg têm os significados definidos antes, e e) de se converterem os.compostos resultantes de fórmulas gerais 39 e 40 em um composto de fórmula geral 12.
  98. 114.- Processo de acordo com a reivindicação 113, cara cterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula 15 com um composto de fórmula geral R,'0
    23 na qual R^, representa um grupo protector, e R6 e ^6 ’ têm os significados definidos na reivindicação 1, para se obter um composto de fórmula geral
    na qual Rj_i , R^ e R^ i têm os significados definidos antes, de se fazer reagir o composto resultante de fórmula geral 29 com um composto de fórmula geral R7CH2X na qual X representa um átomo de halogéneo, e Rj tem os significados definidos na reivindicação 1, para se obter um composto de fórmula geral
    , na qual R]_i f Rg / Rg» e R7 têm os significados definidos antes, e de se desproteger o composto resultante de fórmula geral 30 para se obter um composto de fórmula geral 32»
  99. 115.- Processo de acordo com a reivindicação 113,cara-cterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral
    na qual R]_ a R4 têm os significados definidos na reivindicação 1 em vez de um composto de fórmula geral 23.
  100. 116.- Processo de acordo com a reivindicação 113, cara-cterizado pelo facto de se converter um composto de fórmula geral 33, em um composto de fórmula geral
    na qual Rg , Rg, e Rj têm os significados definidos na reivindicação 1, em vez de se submeter a uma reacção de oxidação, de se converter seguidamente o composto resultante de fórmula geral 36 em um composto de fórmula geral
    na qual Rg , Rgi e Rj têm os significados definidos antes, de se fazer reagir o composto resultante de fórmula geral 37 com um composto de fórmula geral 1
    na qual *1 a. e Rg têm os significados definidos na reivindica ção 1, para se obterem compostos de fórmulas gerais
    em que R-[_a Rg têm os significados definidos antes, e de se converterem os compostos resultantes de fórmulas gerais 39 e 40 no composto pretendido de fórmula geral 12.
  101. 117.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 113 a 116, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R-| a Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  102. 118.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 113 a 116, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R]_ a Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  103. 119,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 113 a 116, para a preparação de compostos intermédios de ,fórmula geral
    na qual a R0 e X-j têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-respondentemente substituídos.
  104. 120.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R^ a R^ , Rg , R ^,e Ry têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral 34 como definido na reivindicação 113 com um 0-quínodi-metano obtido por termólise de um composto de fórmula geral t ): Η.
    ο " ο na qual a têm os significados definidos antes.
  105. 121.- Processo de acordo com a reivindicação 120, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    u na qual Rg a R4 e R$ e R7 têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  106. 122.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral 3 65 na qual Rg , Rg, , e têm os significados definidos na reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um sal de lítio de um acetal de fórmula CCH.
    CCH. 15 com formaldeído para se obter um aduto de fórmula OCR,
    cch3 / J de se converter o composto resultante de fórmula 73 em um composto intermédio de fórmula geral 1 1 CCH,
    na qual L representa um átomo ou um grupo removível, de se fazer reagir o composto resultante de fórmula geral 74, na presença de uma base, com um composto.de fórmula geral
    EiC X-H 62 na qual Rg 1 e têm os significados definidos antes, para se obter um aduto de fórmula geral
    na qual " Sg, e têm os significados definidos antes, de se hidrolisar, em meio ácido, o composto resultante de fórmula geral 75 para se obter uiti benzaldeído de fórmula geral
    na qual t e X3 têm os significados definidos antes, de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral 76,em meio alcalino, para se obter um composto de fórmula geral
    na qual R<5 · e X3 têm os significados definidos antes, e de se converter o composto resultante de fórmula geral 77 no composto pretendido de fórmula geral 65.
  107. 123.- Processo de acordo com a reivindicação 122, cara cterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula ge ral 79
    L CCH, L ál na qual R7 tem os significados definidos na reivindicação 1, e L representa um átomo ou um grupo removível, com um composto de fórmula geral
    80 na qual e/ ou Rgi representam, de preferência, grupos capazes de cederem electrões, e Pg representa um grupo protector, para se obter um aduto de fórmula geral
    CCH, L 81 na qual 80 Rg / Rg i , R7 , X3 , P e L têm os significados definidos antes, de se desproteger o composto resultante de fórmula geral 81 para se obter um composto de fórmula geral
    na qual Rg r R 51 , Ry , s L têm os significados definidos antes, e de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral 82, em meio alcalino, para se obter o composto pretendido de fórmula geral 65.
  108. 124.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R-| a R4 e Rg,Ry e Rg têm os significados definidos na reivin- dicaçãa 1, caracterizado pelo facto a) de se fazer reagir um sal de lítio de ura acetal de fórmula 15 representada na reivindicação 113, com ura composto de fórmula gera r7ch2x na qual Rη tem os significados definidos antes, e X representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral CCH,
    CCHj 16 na qual R tem os significados definidos antes, b) de se proceder à irradiação fotoquímica do composto resultante de fórmula geral 16 para se obter um composto de fórmula geral CCH,
    17 na qual R tem os significados definidos antes c) de se submeter a uma reacção de redução o composto resultante de fórmula geral 17 para se obter um composto de fórmula geral
    S=G CCHj 13 na qual R7 tem os significados definidos antes, d) de se acoplar o composto resultante de fórmula geral 18 com um composto de fórmula geral
    o na qual Rg tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral
    20 na.qual e Ry têm os significados definidos antes, 83 e) de se submeter a uma reacção de cloração o composto resultante de fórmula geral 20 para se obter um composto de fórmula geral
    21 na qual Rg e Ry têm os significados definidos antes, f) de se desmetilar o composto resultante de formula geral 21 para se obter um composto de fórmula geral
    22 na qual Rg e R7 têm os significados definidos antes, e g) de se acoplar, em meio alcalino, o composto resultante de fórmula geral 22 com um composto de fórmula geral 23,' como definida na reivindicação 113, para se obter o composto pretendido de fórmula geral 24.
  109. 125.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fprmula geral c a, na qual R1 a Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se proteger o radical fenol livre de um composto de fórmula geral 24 como defenido na reivindicação 124 para se obter o composto pretendido de fórmula geral 25.
  110. 126.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R-j_ a Ry têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se desmetilar directamente mediante uma reacção de oxidação um composto de fórmula geral 20, como definido na reivindicação 124, para se obter um composto de fórmula geral 3. 0
    II ο 26 na qual Rg e Ry têm os significados definidos antes, de se acoplar o composto resultante de fórmula geral 26 com um composto de fórmula geral 23, como definido na reivindicação 113,
    24 27 em que Rj_ a R^ têm os significados definidos antes, e Rg tem os significados definidos na reivindicação 1, e de se separarem os dois compostos resultantes para se obter o composto pretendido de fórmula geral 27.
  111. 127,- Processo para a preparação de compostos intermédios. de fórmula geral
    na qual R·^ a e Rg e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral 26, como definido de reivindicação 126, com um O-quinodi-metano obtido por termólise de um composto de fórmula geral 41 como definido na reivindicação 120.
  112. 128.- Processo de acordo com a reivindicação 124, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R^ a R4 e Rg e R7 têm os significados definidos na reivindicação 1, » caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 87
  113. 129.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual a Rj e Rg e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se tratar um composto de fórmula geral 45, como definido na reivindicação 128, com tetraacetato de chumbo no seio de ácido acético glacial para se obter o composto pretendido de fórmula geral 46.
  114. 130.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R^ a R^ e Rg e R^ têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se acetilar, mediante tratamento com anidrido acético na presença de uma base, um composto de fórmula geral 46 como definido na reivindicação 129.
  115. 131.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual a e Rg e Ry têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se submeter a uma reacção de bromação e de solvõlise um composto de fórmula geral 47 como definido na reivindicação 130.
  116. 132.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R^ a' R4 , Rg e Ry e Rg a R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, 3 caracterizado pelo facto de se submeter a uma reacção de glicosida ção um composto de fórmula geral 48 como definido na reivindicação 131. 133 Processo de acordo com a reivindicação 113, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual 39 a Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídos.
  117. 134.- Processo de acordo com a reivindicação 113, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual ch c ch £0 a R4 e Rj a Rg têm os significados definidos na reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-rescondentemente substituídos.
  118. 135.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rj_ a R4 e Rj , Rg 1 e Ry têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  119. 136,- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R_· a' R., e R a R„ e Y têm os significados definidos na rei-14 6 8 vindicação 1, 91 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  120. 137.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos intermédios de fórmula çeral
    na qual a , Rg a R„ e Xg têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  121. 138.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    R^ a Rg e X- têm os significados definidos na rei^ vindicação I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  122. 139.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R1 a R4 ' R6'' R7 e X3 têm os significados definidos na reivindicação·* 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  123. 140.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual a , Rg , Rg, , R^ e têm os significados definidos na reivindicação 1, Pg representa um grupo protector, e L representa um grupo removível, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  124. 141.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral 93
    na qual a , R'g, R7 e X3 têm os significados definidos na reivindicação 1; Pg representa um grupo protector; e L representa um grupo removível, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  125. 142.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R^ a , R'g/ Ry e têm os significados definidos na reivindicação 1; e Pg representa um grupo protector, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor 94
    respondentemente substituídos.
  126. 143.- Processo de acordo com a reivindicação 9, pa ra a preparação de compostos intermédios de rórmula geral
    na qual Rx a R4, Rg, Rg,, R7 e X3 têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  127. 144.- Processo de acordo com a reivindicação 9, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral 0 CPc R_
    R* O C?3 CH 95 R. na qual R^ a R^, Rg, Rg,, R^ e têm os significados definidos na reivindicação 1; e 1 t 95 Pg representa um grupo protector, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  128. 145.- Processo de acordo com a reivindicação 11, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual a R4, Rg, Rg,, R7 e X3 têm os significados defi nidos na reivindicação 1; e Pg representa um grupo protector, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  129. 146.- Processo de acordo com a reivindicação 124,para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    17 96 na qual tem os significados definidos na reivindicação * f caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  130. 147.- Processo de acordo com a reivindicação 124, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral cch, R?
    CCH, 13 na qual tem os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  131. 148.- Processo de acordo com a reivindicação 124, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral cch, a.
    CCH, 23 97 na cmal R,- e R-, . têm cs significados definidos na reivindi- o / ’ cação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-rescondentemente substituídos.
  132. 149.- Processo de acordo com a reivindicação 124, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral CCH, R,,
    cch3 21 na qual Rg e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  133. 150.- Processo de acordo com a reivindicação 124 para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral O R.7
    O 22 98 na qual significados definidos na reivindi- utilizarem composros iniciais cor- R- e R_-têm os o / cação 1, caracterizado pelo facto de se rescondentemente substituídos.
  134. 151.- Processo de acordo com a reivindicação 126, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    26 na qual R_ tem os significados definidos na reivindi- R6 e cação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  135. 152.- Processo de acordo com a reivindicação 114, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    29 I 1 99 na qual Rg e Rg,'têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  136. 153.- Processo de acordo com a reivindicação 114, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rg, Rg, e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1; e R^, representa um grupo protector, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  137. 154.- Processo de acordo com a reivindicação 113, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    '7 ι 100 na qual r , R ,·e R- têm os significados definidos na rei-vindicação 1, caracterizado oelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-resoondentemente substituídos.
  138. 155.- Processo de acordo com a reivindicação 113, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rg, Rg, e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  139. 156,- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    a.· 101 na qual Rg/ Rg,'e Ry têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  140. 157.- Processo de acordo com a reivindicação 113, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    Rg, Rg, e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  141. 158.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral c R,
    35 na qual R,., R-.e R_ têm os significados definidos na rei-o 5 7 3 vincicação 1; e R2, representa um grupo protector, caracterizado pelo facto de se proteger o grupo hicroxi de um compostos de fórmula geral 34, como definido na reivindicação 157, com um grupo apropriado representado pelo símbolo R21 *
  142. 159.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rg/ Rg,/ R7 e Y têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  143. 160.- Processo de acordo com a reivindicação 116, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral ι 103
    na qual Rg, Rg, e R_ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  144. 161.- Processo de acordo com a reivindicação 116, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rg, Rg , s R-y têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. I I 104
  145. 162.- Processo de acordo com a reivindicação 124, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral I I 104
    o -ti na qual a têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  146. 163.- Processo de acordo com a reivindicação 124, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R, a R. e R_ ou R_ têm os significados definidos 1 4 o 8 ^ na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-re^pondent-emprit-.e substituídos. 105
  147. 164.- Processo ce acordo com a reivindicação 2, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    CCHj 6£ os: na qual R-,, R_ e X têm os significados definidos na rei-vindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  148. 165.- Processo de acordo com a reivindicação 2, pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rc, R, . , R-. e X_ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 106
  149. 166.- Processo de acordo cota a reivindicação 8, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rg, Rg|, R^ e têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-respondentemente substituídos.
  150. 167.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R-, ,, R_ e X, têm os significados definidos na o o 16 reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 107
  151. 163.- Processo de acordo com a reivindicação 122, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual R,,, e X- têm os significados definidos na reivin-dicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  152. 169.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual tem os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se desidratar um composto de fórmula geral 77> como definida na reivindicação 122, em meio ácido ou al- I 108 calino .
  153. 170.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rg e X^ têm os significados definidos na reivindi cação 1, caracterizado pelo facto de se transformar a função éster de um composto de fórmula geral 78, como definido na reivindicação 169, em um grupo representado pelo símbolo R-.
  154. 171.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    83 na qual Rg, Rg,, R7 e X3 têm os significados definidos 109 na reivindicação 1; e Pg representa um grupo protector, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  155. 172.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    na qual Rg, Rg,, R^ e têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  156. 173.- Processo de acordo com a reivindicação 3., pa ra a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    110 ι na qual Rg, Rg,, R-y e têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor rescondentamente substituídos.
  157. 174.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral
    86 na qual Rg, Rg,, R.y, e Y têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentamente substituídos.
  158. 175.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral ί ι 111 na qual R-, R, , , R-,, X-, e Y têm os significados definidos DO / J na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor rescondentemente substituídos.
  159. 176.- Processo para a preparação de composições far macêuticas com acção antitumoral ou anticancerígena, caracteriza do pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um compos to de formula geral 10 ou 11, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, ou de um seu isómero ou misturas de isómeros incluindo misturas diastereoisõméricas e misturas racémicas, formas tautoméricas e sais e complexos de quelatos metálicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, uma substância com interesse terapêutico .
  160. 177.- Processo de acordo com a reivindicação 176, caracterizado pelo facto de se ligar o composto activo a um agen te escolhido entre anticorpos monoclonais, anticorpos policlo-nais, proteínas e lipossomas que lhe permite atingir facilmente as células tumorais ou cancerosas. 112 112
  161. 178, - Método para o tratamento de cancro ou de turno res, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um mamífero doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 0,001 e 100 mg/Kç de peso do corpo do doente, de pelo menos um composto de fórmula geral 10 ou 11, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, ou de um seu isómero ou misturas de isõmeros incluindo misturas diastereoisoraéricas e misturas racémicas, formas tautoméricas e sais e complexos de quelatos metálicos aceita veis sob o ponto de vista farmacêutico ou de uma composição farmacêutica que os contenha.
  162. 179. - Método para o tratamento de infecções bacte-rianas, fúngicas ou virais, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um mamífero doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 0,001 e 100 mg/Kg de peso do corpo do doente, de pelo menos um composto de fórmula geral 10 ou 11, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, ou de um seu isómero ou misturas de isómeros incluindo misturas diastereoisoraéricas e misturas racémicas, formas tautoméricas e sais e complexos de quelatos metálicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou de uma composição farmacêutica que os contenha.
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