PT98003A - Processo para a preparacao de novas piridinonas inibidoras de transcriptase reversa de hiv - Google Patents

Description

Este pedido de patente é uma combinação dos Casos da Merck 18122IB e 18131. Este caso está relacionado com os Casos da Merck 18122, 18122 IA, 18131, 18132, 18132IA, 18212, 18212IA, 18317, 18376, 18377 e 18379. 0 presente invento dia respeito a compostos que inibem a transcriptase reversa codificada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são óteis na prevenção de infecções por HIV, no tratamento de infecções por HIV e no tratamento da síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) resultante. 0 invento dia também respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos e a um método de utilisação dos presentes compostos e de outros agentes no tratamento da SIDA e de infecções virais por HIV.

Um retrovírus designado vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente etiológico da doença complexa que inclui a destruição progressiva do sistema imunitário (síndroma da imunodeficiência adquirida: SIDA) e- a degeneração do sistema nervoso central e periférico. Este vírus era previamente conhecido como LAV, HTLY-III ou AHV. Uma c-araeterística comum da replicação de retrovírus é a transcrição reversa do genoma de RNA por uma transcriptase reversa para gerar cópias de DNA de sequências de HIV, um passo requerido na replicação virai. É conhecido que alguns compostos são inibidores da transcriptase reversa e são agentes efícases no tratamento da SIDA e doenças semelhantes, por exemplo asidotimidina ou AZT.

A determinação da sequência de nucleótidos do HIV revela a presença de um gene nol numa grelha de leitura ("reading frame“) aberta EEatner, L. g£ al. . Nature, 313. 277 (1985)3. A 3 ψ \

homologia das sequências de aminoãcidos demonstra que a sequência pol codifica a transcriptase inversa, uma endonuclea-se e uma protease de HIV CToh, H. êi al.. EMBO J. £, 1267 (1985); Power, M.D. et al. . Science, 231. 1567 (1986); Peral, L.H, et al. - Nature 322., 351 (1987)].

Os requerentes demonstram que os compostos de acordo com este invento são agentes inibidores da transcriptase reversa de HIV. Â inibição é muito específica, visto que há uma inibição pequena ou não há nenhuma inibição das transcriptases reversas do AMV, HMLV ou SIV. Para além disso, os compostos do presente invento não requerem bio-activação para serem eficases. Eles aão também geralmente mais potentes do que AZT.

BPBVE PESCBICÃQ...DQ. JNXEH.TP

I

São revelados compostos de fórmula I, tal como são aqui definidos. Este compostos são úteis na inibição da transcriptase reversa de HIV, na prevenção de infecção por HIV, no tratamento de infecção por HIV e no tratamento da SIDA e/ou ARC, quer sob a forma de compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis (quando apropriado), ingredientes de composições farmacêuticas, em combinação ou não com outros agentes antivirais, agentes anti--infecciosos, agentes imunomoduladores, antibióticos ou vacinas. São também revelados métodos de tratamento da SIDA, métodos de prevenção de Infecção por HIV e métodos de tratamento de infecção por HIV,

BES.CRIGÃQ... EQRMMQBIZADA DO INVENTO E DOS MODELOS DE REALXZAC.RQ ERBgSRIDQ

Este invento esttã relacionado com a utilização de compostos de fórmula X, de suas combinações, ou de seus sais r\

farmaceuticamente aceitáveis, na inibição da transcriptase reversa de HIV, na prevenção da infecção por HIV e no tratamento da síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) resultante. Os compostos de fórmula I são definidos como se segue;

em que R 0 0 OR OH I I NR, 0, S, CH, S, so2, c, CH, CH2CH, Γ) CH0C, RC—CR, NCR, w nch2co 2K' aa m I 0 0 R 0 usa*. I ou NC, onde R é H. alquilo C^_g,

R R

alquenilo Cj_g ou eieloalquilo; lê 0, S ou ΝΗχ em que Rx é H ou alquilo Cj_8; n é 0-4; S|5 S2 e S4 são iguais ou diferentes e são independente-mente Η; (i) (ii) alquilo C^_g j alquenilo C^g, cicloalqui-lo C3_g, qualquer um dos quais está insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi alquil C^-amino, di(alquil C^^J-amino, al-quil C1_3-tio, hidroxi, amino, carbonilo, amino-carbonilo, ou oximido, ou um a cinco de halo; (lii) alquil Cl-5“tioí (i V) alquil C1 c-sulfinilo; i"· J Cv) alquil C^_ri-sulfonilo; (vi) alcoxi Cl-5’ (vii) alcoxi C« r-carbonilo; 1"*^ (viii) ciano; Cix) halo; ou Cx) arilo; ou R^ e R^ podem, conjuntamente, formar um anel ciclo-alquilo contendo 5-7 membros; ou R·^ e Rg podem, conjuntamente, formar um anel ciclo-alquilo contendo 5-7 membros; e S3 ou Rg são iguais ou diferentes e são independente-mente.

(i) H; (ii> alquilo íiii) alquenilo Cj_g (iv) cicloalquilo C é arilo ou heterociclo cada um insubstituído ou substituído com um ou roais de (i) alquilo Cj_g insubstituído ou substituído com um ou mais de A, em que A é halo, hidroxi, hidro- xi-alquilo amino, alquil C^^-amino, di(al- quil C^g)-amino, alcoxi C^g ou arilo; (ii) alquenilo C^_g insubstituído ou substituído com um ou mais de A;

Ciii) cicloalquilo Cg_g insubstituído ou substituí do com um ou mais de A;

Civ) alcoxi Cj_g insubstituído ou substituído com um ou mais de A; (v) arilo; Çvi) amino;

r

(vil) alquil Cj^g-arnino; (viii) dKalquil C^gJ-amino; íix) amino-alquilo ÍX> alquil C^_g-amino-alquilo C.j_g: (xi) dKalquil C^g)-amino-alquilo l (xii) alcoxi C1_g“carbonilo; (xiii) aminocar boni lo íxiv) alquil C^_g-aminocarbonilo; íxv) di(alquil C1_g)-aminocarbonilo íxvi) alquil C^-tio; Cxvii) alquil C1_^-sulfinilo; (xviii) alquil C-j_g-sulfonilo; (xix) hidroxi; Cxx) halo; íxxi) CN; ou Cxxii) NO,,* £>t* cora as condições de ϊ.

Ej e S2 ou ambos são não substituídos com OH; e II- heteroeiclo não é ftalimida; ou um seu sal, hidrato ou éster, farmaceuticamente aceitáveis.

Om primeiro modelo de realização é constituído por compostos da fórmula:

II em que X é NH, 0, S. ou CE,; Zé 0 ou S; n é 1-4;

(i) alquilo insubstituido ou substituído com um ou dois de alcoxi halo, amino, alquil -

Cj^-amino, di(alquil C^í-areino ou alquil -Ci_3-tio; (ii) alquil C-j ^»-tio;

2. *-J (iii) alcoxi C|_^; (iv) halo; R, é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um £ii ou dois de metoxi, amino, metilamino, dimetilamino ou íaetiltio;

Rg ê H ou alquilo Cj_s;

é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído cora um ou mais de alquilo (b) alcoxi C^_g insubstituído ou substituído com hídroxi-alquilo C·^; (c) amino; (d) alquil Cj_g-amino; (e) di(alquil Cj_g)~amino; (f) amino-alquilo Cj_g;

Ig) alquil C^.g-amino-alquilo C-j__8; 10 - (h) ditalquil C^_g)-amino-alquilo ; (i) hidroxilo; CJ) halogénio; (k) CN; ou (l) NO*;

cojb as condições de I. e Rg °u ambos são não substituídos com OH; e II. heterociclo não é ftalimida;

Um segundo modelo de realização é limitado adicional-mente a compostos em que

Rj é alquilo R9 é H ou CH3; arilo é ía) naftilo, insubstituído ou substituído com um ou ma is de alquilo C^_g, halogénio ou hidroxilo; (b) fenilo. inssubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo C^g, aleoxi Cj_g, halogénio ou hidroxilo; ou

Cc) bifenilo.

Um terceiro modelo de realização é constituído por compostos da fórmula II, adicionalmente limitados a arilo ser

em que

Qj é alcoxi 0,,, Qo, Qíí e Qr são independentemente seleccionados a partir de H, alquilo C.j_3, alcoxi halogénio, CN ou HO,,

Um quarto modelo de realização é constituído por compostos do segundo modelo de realização, adicionalmente limitados a arilo ser 2-naftilo, 2-naftilo substituído com metilo, 2-naftilo substituído com cloro; fenilo; 2-hidroxifenilo, 2-hi-droxifenilo substituído com metilo, 2-hidroxifenilo substituído com cloro, 2-metoxi-5-etilfenilo, 2-metoxi-4,5-dimetilfenilo, ou 2»6-dimetoxifenilo.

Um quinto modelo de realização é constituído por compostos, adicionalmente limitados aqueles em que arilo é 2-naftilo, fenilo ou 2-hidroxifenilo.

Um sexto modelo de realização é constituído por compostos do quarto modelo de realização, adicionalmente limitados a arilo ser 2-metoxi-5-etilfenilo, 2-metoxi-4,5-dlmetilfenilo, ou 2,6-dimetoxifenilo.

Um sétimo modelo de realização é constituído por compostos da Fórmula I ou II, em que heterociclo é tienilo, oxasolilo, tiazolilo, triaaolilo, piridilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alcoxi Cj_2 ou alquilo C.j_3 ou hidroxialquilo, piridinonilo, pirasinilo, bensotienilo, quino-lilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolilo, isoquinolilo, benaimidazo-lilo, bensofuranilo, benzotiasolilo, benzoxazolilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo C.j_g ou halogénio ou hidroxilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenaoxazolilo, naftE3,2-dloxazoli-lo, oxazolo[4,5-b]piridilo, cromona, ou ou bensopirimidona.

Um oitavo modelo de realização cobre compostos adicionalmente limitados a heterociclo ser 2-oxasolilo, 2-piridilo, 3-piridilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alcoxi ou alquilo 2-benzotienilo, 2-quinolilo, 2-ben-siroidazolilo, 2-benaofuranilo, 2-bensotiazolilo, 2-oxasolo-[4,5-b]piridilo, ou 2-benaoxasolilo insubstituído ou substituído coro um ou mais de metilo, halogénio ou hidroxilo.

Um oitavo modelo de realização cobre compostos adicionalmente limitados a heterociclo ser 2-metoxi-5,6-dimetil-3-pi-ridilo, 2-metoxi-5-etil-6-metil-3-piridilo, 3-metoxi-5,6-dimetil--2-piridilo, 2-benzoxazolilo, 7-metil-2-benaoxazolilo, 4,7-diroe-til-2-bensoxazolilo, 7-cloro-2-benzoxasolilo, 4,7-dicloro-2-ben-soxasolilo, 4,7-dif luoro-2-benzoxasolilo, 4-f luoro-2-benaoxaso-lilo, ou 4-cloro-2-bensoxazolilo.

Um grupo de compostos preferidos deste invento inclui os, roas não está limitado aos, da lista que se segue·. 3-{[(4,7-diclorobensoxasol-2-il)metil]affiino!-5-etil-6-metil--2- ílH)-piridinona,· 3-ί[(4,7-diroetilbenzoxazol-2-il)metil]araino}-5-etil-6-raetil--2-(1Η)-piridinona; 3-{[{7-clorQbenzoxa3ol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-- (1H) -piridinona; 3-ÍC (7-metilben3oxa3ol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-inetil-2--(1H)-piridinona; 3-íC(4-fluoroben30xazol-2-il)metil3aifiino}-5-etil-6-i»etil-2--(1H)-piridinona; 3-íC(7-fluoroben3oxa3ol-2-il)metil]amino]— 5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-ÍC{ben30xaaol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(IH)-pi-ridinona; 3-{[(4-cloroben3oxazol-2-il}metil3amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-í [(4-fluoro-7-clorobenaoxasol-2-il)metil]amino}-5-etil-6--aetil-2-(1H)-piridinona; 3-[2—(4,7-dicloroben30xa3ol-2-il)etil]-5-etil-6-metil“2--(1H)-piridinona; 3-E2-(4I7-dicloroben3oxaaol-2-il}etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-C2-(ben30xa3ol-2-il)etil]“5-etil-6-metil-2-(IH)-piridino-tiona; 3-ΕΞ-(ben30xaaol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridino na; 3-C2-(4,7-dimetilben30xa3ol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-- (1H.) -piridinona; 3-C2-(4-metilben30xa3ol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-C2-(7-metilbenzoxa3ol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(IH)-pi-ridinona; 3-CN-(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinoffietil)amino]-5-etil--6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-CN- (5- (2-hidroxietil)-2-metoxi-6-iiaetil-3-piridinonietil>-aiaino]-5-etil-6-metil-2- (1H)-piridinona; 3-CN- (5- (l-hidroxietil)-2-metoxi-6-metil~3-piridino!»etil)-amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-CN- (5,6-dimetil-2-metoxi-3-piridinoroetil)amino]-5-etil-6--netil-2-(1H)-piridinona; 3-CN-(5-etil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-8-ffletil-2-(lH)-pi-ridinona; 3-CN- {2-rnetoxi-4,5-diffietilben3íl)araino]-5-etil-6-metil-2~ -(1H)-piridinona; 3-CN-{2,6-dimetoxiben3il)affiino]-5-etil-6-metil-2-(IH)-piri-dinona; 3-ÍC(4,7-diclorobenaoxaaol-2-il}metil]amino}-5-metiltio-6-“iBetil-2- (IH)-piridinona; 3-tt (4,7-diclorobenaoxaaol-2-il)metil]tio}--5-etil-6--metil-2“ -(lH)-piridinona; 3-CN-(2-metoxi-5-raetilbenail)amino]-5-etil-6-roetil-2-(1H)--piridinona; 3-[C5-etil-2-metoxi“6~metil-3-piridinometil)amino]-5-ciclo-propil-6-metil-2- {1H) -piridinorta; 3-CN- (2-metoxi-4-rnetilben3Íl)amino!3-5-etil-6-inetil-2- (1H)--piridinona; 3-ÍN-Í(4s7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]-N-metilaffiino}-5--etil-6-metil-2-(IH)-piridinoaa; 3-C2-(4,7-diclorobenaoxaaol-2-il)etil]-5-propil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-C2- (4,7-diclorobenaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-iaetil-piri-dino-2í1H)-tiona; ou 3-E2-(7-fluororobenaoxa3ol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-piridi-no-2(IH)-tiona; ou um seu éster farrnaceuticamente aceitável.

Outro de compostos preferidos deste invento inclui os, mas não está limitado aos, da lista que se segue; 3-ÍE (4,7-diclorobenaoxasol-2-il)metil]amino>-5-etIl-6-inetil--2- Í1H)-piridinona; 3-{[ (4,7-dimetilben30xa3ol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona; 3-í[(7-cloroben30xaaol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-íE (7-raetilbenaoxaaol-2-il)inetillamino5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(4,7-dicloroben30xaaol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-E2-(4,7-difluoroben3oxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-roetil-2--(1H)-piridinona; 3-E2-(4-fluorobenaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona; 3-E2- (4-cIorobe-nsoxa30l-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2- (1H)-piridinona; 3-E2-(benaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-E2-(ben30xasol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(IH)-piridino-tiona; 3-EN-{5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinoffietil)affiino]-5-etil--B-iaetil-2- (1H)-piridinona; 3-CN-(5,6-dimetil-2-metoxi-3-piridinometil)amino]-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona; 3-CN-(5-etil-2-metoxibenail)amino]-5-etil-6-metil-2-(lH)-pi-ridinona; 3-CN-(2-metoxi-4,5-diraetilben3il)amino]-5-etil-6-metil-2--Ç1H)-piridinona; ou 3-CN-(2,6-dimetoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(lH)-piri-diriona; ou seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Um grupo de compostos mais preferidos deste invento inclui os, mas não está limitado aos, da lista que se segue: 3-CN-(5-etil-2-metoxibensil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-pi-ridinona; 3-CN-(2-metoxi-4,5-dimetilben3il)amino]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-CN-(5,6-dimetil-2-raetoxi-3-piridilmetil)amino]-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona; 3-C2-(4,7-diclorobenaoxasol-2-il> etill-5-etil-6-metil-2--C1H)-piridinona; 3-{[(4 s7-dicloroben30xa3ol-2-il)metil]tio}-5-etil-6-metil-2--<1H)-piridinona; 3-[2-(benaoxaaol-2-il)etil3-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridino-tiona; Z-Í2-(4,7-difluorobenaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-CN- (5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinometil)amino]-5-etil--6-iftetil-2- (1H)-piridinona; 3-C2-(4,7-diclorobenaoxasol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(4-metilbenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-{[ (417-dirfietilbenaoxaaol-2-il)metil]amino>-5~etil*"6-metil--2-(1H)-piridinona; 3-{[(4,7-diolorobenzoxaaol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona; 3-[2-(7-fluororobenaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-metilpiridin-2-<lH)-ona; 3-C2-{benaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-{lH)-piridino-tions; 3-CN-(2-metoxi-5-metilbenail}amino]-5-etil-6-metil-2-(1H>--piridinona; 3-E2- (417-dimetilbenaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-iaetil-2--C1H)-piridinona; 19 3-t(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinometil)amino]-5-ciclo-propil-6-metil-2-(lH)-piridinona; 3-ÍL Í4,7-dicloroben30xa3ol-2-il)metil]amino}-5-metiltio-6--metil-2-(lH)-piridinona; 3-EH-(2-metoxi-4-metilben3il)amino]-5-etil-6-metil-2-C1H)--piridinona;

3-EN- (2 .e-dimetoxibensiDaminol-õ-etil-S-metil-^- (IH)-piri-dinona; 3-íN-C(4 s7-dicloroben30xasol-2-il)raetil]-N-metilamino}-5--etil-6-metil-2-<lH)-piridinona; ou 3-C2- (4,7-dicloroben30xa3ol-2-il)e.til]-5-propil-6-metil-2--(1H)-piridinona; ou seus ésteres farmaceuticaroente aceitáveis.

Compostos com um ligador transposto são também cobertos por este invento. Tais compostos incluem os da fórmula:

o» que S; X é NH, 0, Zé 0 ou S; n é 1-4; Bj é (i) alquilo Cj_g, insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi C4_g, halo, alquil C^_^-arai-no, di(alquil C1_4)-amino ou alquil C^g-tio;

Cii) alquil Cl-3 (iil) alcoxi Cl-3 (iv) halo; é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio; B.g é H ou alquilo Cj_gí -0 é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo Cj_g; 21 (b) alcoxi C^g insubstituído ou substituído com hidroxi-alquilo (c) amino; wl (d) alquil Cj_g-amíno; (e) di(alquil Cj_g)-amino; | (f) amino-alquilo Cj_g; íg) alquil Cj_g-amino-alquilo Cj_g; (h) di(alquil Cj_g)-amino-alquilo Cj^; (i) hidroxilo; ou (j) halogénio, com a condição de heterociclo não ser ftalimida.

Um modelo de realização do presente invento é constituído pelos compostos de Fórmula V limitados como se segue;

Kj é alquilo C1_4;

Ko é H ou CH«; ώ ’ arilo é (a) naftilo, ínsubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo C^g, halogénio ou hidroxilo; (b> fenilo, inssubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo C.j_g, alcoxi C.j_g, halogénio ou hidroxilo; ou (c) bifenilo.

Um segundo modelo de realização é constituído por compostos adicinalmente limitados, em que arilo é 2-naftilo, 2-naftilo substituído com metilo, 2-naftilo substituído com cloro; fenilo; 2-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo substituído com metilo, 2-hidroxifenilo substituído com cloro.

Um terceiro modelo de realização engloba compostos adicinalmente limitados, em que arilo é 2-naftilo, fenilo ou 2-hidroxifenilo.

Um quarto modelo de realização engloba compostos de Fórmula V, em que heterociclo é tienilo, oxazolilo, tiazolilo* triasolilo, piridilo, pirazinilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo insubstituído ou substituído com um ou mais de alquilo ou halogénio ou hidroxilo, naftC3,2-dioxazolilo, oxasolot4,5-b]piridilo, cromona, ou ou benzopirimidona,

Um quinto modelo de realização cobre compostos tendo o heterociclo adicionalmente limitado a 2-oxazolilo, 2-piridilo» 2-bensot.ienilo, 2-quinolilo, 2-bensimidazolilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo substituído com metilo, 2-benzoxazolilo substituído com halo, 2-benzoxazolilo substituído com hidroxilo, ou 2-oxazoloC4,5-b]piridilo.

Os compostos do presente invento, podem ter centros assimétricos e ocorrer sob a forma de racematos, misturas raeémicas e como distereómeros individuais, estando todas as formas isomérieas abrangidas pelo presente invento.

Quando qualquer variável (por exemplo, arilo, hetero-1 2 3 ciclo, R , R , R , etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição para qualquer outra ocorrência. Também só são permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis se de tais combinações resultarem compostos estáveis.

Na acepção em que é aqui usado e salvo indicação em contrário, o termo "alquilo" deve ser entendido como incluindo grupos hidrocarboneto alifático saturados tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada com o número especificado de átomos de carbono; "alcoxi" representa um grupo alquilo com o número de átomos de carbono indicado ligado através de uma ponte de oxigénio; "Halogénio" ou "halo", na acepção em que é aqui usado, significa fluoro, cloro, bromo e iodo. "álquenilo" deve ser entendido como incluindo cadeias hidrocarboneto de configuração quer linear quer ramificada e um ou mais ligações carbono-carbono não saturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tais como etenilo, propenilo, butenilo, pente-nilo e outros análogos,

Na acepção em que é aqui usado e salvo indicação em contrário, o termo "arilo" deve ser entendido como significando qualquer anel de carbono estável monocíclico, bicíclico ou trciclico com até 7 membros em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais elementod arilo incluem fenilo, naftilo, tetr-hidronaftilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo e acenaftilo. 24 24

0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico", na acepção em que é aqui usado salvo indicação em contrário, representa um anel heteroeíclieo monocíclico estável com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico bicíclico estável com 8 a 11 membros ou um anel heteroeíclieo tricíclico estável com 11 a 15 membros que está, quer saturado, quer insaturado, e que consiste em átomos de carbono e entre um e quatro heteroátomos seleccionados do grupo constituído por N, 0 e S, e em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar facultativamente oxidados, e o heteroátomo de azoto pode estar facultativamente quaternizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos atrás definidos está condensado com um anel de benzeno. 0 anel heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono de que resulte a criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais elementos heterocíclicos incluem piperidinilo, piperasinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirro-lodinilo, 2-oxoaaepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazo-linilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazo-lidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiaaolidinilo, isotiazolilo, quinuelidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, benzimidazolilo, tiadiasoílo, benzopiranilo, benzo-tiasolilo, benzoxazolilo, furilo, tetra-hidrofurilo, benzofura-nilo, tetra-hidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona e oxadiazolilo. "Heterociclo" não inclui ftalimida. Piridin-2(lH)-ona é o mesmo que 2 í1H)-piridinona.

Nos compostos de fórmula I, B2 e R3 incluem oss mas não estão limitados aos, substituintes que se seguem, listados sob a forma da tabela que se segue: 25

lâJBEiâ *1 % iLt CEj H H CIUOCH- £ι O H H CHgNHCHg H H CHUCHU H H CHgCHgCl H H CH^GHnNHCHo 2 2 o H H c% gh3 H CHgOCHg 0¾ ô H GHgNHCHg ch3 H CH^CHo ch3 H CH2CH2C1 ch3 H CH2CH2NHCH3 ch3 H och3 ch3 H Cl H H Cl CH3 H Cl CH2CH3 H ch3 CH2CH3 H CH^OCHq íL* *3 CH2CH3 H gh2nhch3 ch2ch3 H CHgCHg CH2CH3 H CHoCHoCl ó ώ CH2CH3 H ch2ch2nhch3 gh2ch3 H ch2ch3 ch3 ch3 CHgCHgCl ch3 CHgCHg CHgGHgNHCHg ch3 CH2CH(CH3)CH; CHgCHg Cl ch3

TâBSM.. .(CONTINDAÇIOI % % % 0H(CH3)CH3 H H CH(CH3)CH3 0Ho >5 H GH<CH3)CH3 ΟΕ,ΟΗ, ώ *5 H CH(0H3)CH3 CH2CH3 ch3 terc-butilo H H terc-butilo ch3 H terc-butilo CH2CH3 H terc-butilo CH2CH3 ch3 cielopropilo H H cielopropilo ch3 H cielopropilo ch2ch3 H cielopropilo CHgCHg oh3

Na síntese das amino-piridonas (3) deste invento» poderá ser seguidos os procedimentos e protocolos da patente dos E,0.A. 3 721 676 para a preparação de muitos intermediários bem como de alguns produtos ftalimida, patente essa que está incorporada, como referência, para essas finalidades. Os requerentes proporcionam nesta Memória Descritiva os métodos de síntese preferidos, a seguir apresentados. A 3-nitropiridona do primeiro passo na síntese de 3 pode ser formada por uma condensação e ciclisação simultâneas de

27 Q Ο

'Τι

na presença de uma base tal como acetato de piperidínio, A nitroacetamida é preparada de acordo com Brownstein, S.K., J-Org. Chem. 22l, 113 (1958). Os produtos 3-nitropiridona do primeiro passo podem ser também preparados por nitração directa de piridonas 3-insubstituídas. 0 produto 3-nitropiridona do primeiro passo

num segundo passo, de preferência por meio de redução catalítica (quando não estão presentes átomos de enxofre) na presença 4«, por exemplo, gás e catalisador de Pd sobre carbono num sol-vente tal como etanol. Ver, por exemplo, Qfcafot, G,Q. al. , J. Heterocyclic Chem. 2Ά, 199 (1983). Alternativamente, a redução do 28 segundo jfasso (incluindo quando estão presentes átomos de enxofre) pode ser levada a cabo por meios químicos, por exemplo com NaSH, Na2S204, Fe + CaCl2, HgS, ou Sn + HC1. A redução com ferro na presença de cloretos de cálcio é descrita em Okafor, C.O., J. Qrg. Chem, 12_, 592 (1982). Um terceiro passo, o processo final que dá origem aos compostos deste invento, 28

envolve uma reacção de acoplamento, quer por alquilação com um haleto de alquilo quer por meio de uma alquilação redutora com um aldeído.

Os derivados carba (9), tendo pontes alquileno entre o anel piridona e a entidade heterocíclica ou aromática ligada na posição 3, podem ser preparados pelos métodos que se seguem, sendo o primeiro o método preferido.

Num primeiro passo é preparada a 3-ciano-2-(IH)-piri-dinona por meio de uma condensação e ciclisação simultâneas de > R1

N + R2 0 η2ιγ\ο 29 na presença de uma base tal como acetato de piperidínio ou acetato de pirrolidina. Á 3-ciano-2(IH)-piridona resultante,

4

é aquecida na presença de pentacloreto de fósforo e/ou POCl^ de modo a formar a cloro-piridina correspondente, *2 'C1 5 um método convencional para converter piridonas em cloropiridi-nas, 0 PBr^ é útil para a preparação do derivado bromo correspondente do produto 5. 0 produto 5 é em seguida sujeito a substituição nucleofílica para ligar um grupo protector alcoxi:

Ra^lT^D-Alkyl. 6 A redução na presença de, por exemplo, hidreto de di-isobutilalumínio, dã origem a

HO Ό-Alkyl 7 que é um método convencional de redução de nitrilos a aldeídos. Um agente de redução alternativo para a síntese de 7 é o hidreto de litio e trialcoxi-alumínio. A condensação na presença de base a temperatura muito baixa (de preferência a pelo menos -100°C) com arilo substituído com alquilo ou heterociclo substituído com alquilo dã origem a

8 (n = 1).

As condições variarão com o heterociclo a ser ligado. (A via de Wittig, infra. é preferível quando n é mais do que 1.) A desidratação do álcool, e a desalquilação seguida por hidroge-nação resulta nos compostos do invento, em que X = CHg»

H 31 - 31 -

A desalquilacão é tipicamente levada a cabo com hidro-cloreto de piridina na presença de calor. A desidratação não necessita de ocorrer na mesma reacç-ão, mas pode ser realizada separadamente por meio de métodos convencionais. 0 catalisador padrão para a hidrogenação para produzir o produto 9 é o paládio, mas pode ser substituído por outros metais nobres. Alternativamente, a hidrogenação pode ser levada a cabo com di-imida ou níquel Raney. 0 BC13 ou BBr3, a baixa temperatura, pode ser útil para realizar a desalquilação sem desidratação. A desalquilacão pode também ser levada a cabo com Kl em ácido acético glacial.

Uma segunda variação alternativa nos 3 passos finais é a via de Wittig, em que um derivado aldeído (produto 7 anterior) é feito reagir com arilo ou heterociclo, cada um deles substituído com alquileno-trifenilfosforano. A condensação resultante dá origem a uma ponte alquileno insaturada, a qual é em seguida hidrogenada de modo a produzir os compostos produto 9 anterior-mente referidos. A vantagem da via de Wittig é que ela é preferível para a síntese de compostos de fórmula 9 em que n é 2 ou mais, i.e. com pontes alquileno mais compridas. É útil quando n=l. De igual modo, a via de Wittig é preferível para compostos de Fórmula I que têm substituintes lábeis no heterociclo, particularmente halogénios.

Um terceiro e mais comprido método para a preparação de derivados carba está ilustrada no Exemplo 4. Resumidamente, o nitrilo (4) é hidrolisado com ácido até ao correspondente ácido carboxílieo. Im seguida é realizada uma conversão em três passos num álcool, seguida pela oxidação até ao aldeído 7. A condensação do anel arilo/heteroeielo é em seguida levada a cabo oom o aldeído resultante como anteriormente descrito. 32 -

Os derivados coro a cadeia amino de ligação transposta (12) são preparados a partir do produto 6 anterior. A hidrogena-ção coro, por exemplo, paládio sobre carbono, produz 10

Ri r2

O-Alkyl.

Outros métodos de hidrogenação do produto 6 incluem a reacção com LiAlH^. A substituição nucleofílica subsequente com um arilo halogenado apropriadamente activado ou com um hetero-ciclo halogenado apropriadamente activado produz a aroina secundária,

a qual é desalquilada com, por exemplo, piridina*HCl e calor, de modo a produzir os compostos deste invento:

Isto está especificamente ilustrado no Exemplo 18. 33 -

Alternativamente, os derivados com a cadeia amino de ligação transposta (12) são preparados a partir do produto 7 anterior, por meio de uma sequência de aminação redutora com arílo substituído com amino ou heterociclo substituído com amino. 0 produto inicial da condensação catalisada por ácidos é reduzido com, por exemplo, NaBH^ ou NaCNBHg de modo a produzir 33 -

A desalquilação produz os compostos piridinona. 13

Tipicamente, este passo final é levado a cabo com piridin-HCl na presença de calor, Ver também Exemplo 12, para ilustração.

Os derivados 2-tio (15) são tipicamente preparados por meio de tiolacão do produto 5 anterior com um reagente apropriado tal como t-butilmercaptano, de modo a produzir 34 - 34 -

14

Este composto possui já um grupo grupo protector para o enxofre na posição 2. 0 resto da molécula pode ser construído, ef como passo final, a desalquilação em hidrocloreto de piridina com aquecimento resulta na formação de

0 exemplo 11 ilustra esta síntese. A tiolação directa com Beagente de Lawesson é também útil para a preparação de derivados 2-tio, conforme proporcionado com especial pormenor no Exemplo 13.

Ura procedimento avalia as ligações éter na posição 3 do anel piridona (18), conforme proporcionado pelo método ilustrado no Exemplo 9. 0 produto 1 anteriormente referido é transformado em três passos no intermediário 16, r2- O-Alkyl 16 35 o qual é subsequentemente condensado com um arilo halogenado ou com um heterociclo halogenado, na presença de uma base tal como hidreto de sódio de modo a produsir 35

que é desalquilado com hidrocloreto de piridina de modo a produsir

á modificação por meio de metodologia convencional permite a preparação do análogo tio

I

Δ desalquilação é convenientemente conseguida por meio de aquecimento com Kl em ácido acético glacial* 36

As ligações éter transpostas na posição 3 das piridonas (21) neste invento podem também ser preparadas por meio de um procedimento simples em dois passos, 0 intermediário 20 ^^tr^O-Alkyl 20

é feito reagir com um arilo halogenado ou com heterociclo halo-genado e com uma base (NaH em DMF) de modo a produzir um produto alquilado. A desalquilação é realizada com, por exemplo, piri-dina*HCl de modo a resultar no produto desejado 21:

Os derivados ftalirnida (22) são facilmente preparados numa síntese em um único passo. 0 intermediário 2 é submetido a refluxo com N-(hidroximetil)-ftalirnida (a qual é comercialmente disponível) em etanol. 0 produto de condensação resultante é 37 22

Os derivados carba, ligações transpostas e variedades 2-tioladas são sintetiaados por meio de técnicas convencionais e conhecidas análogas às proporcionadas aqui nesta Memória Descri-tíva,

Ο

Os compostos do presente invento são úteis na inibição da transcriptase reversa de HIV, na prevenção ou tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e no tratamento de estados patológicos consequentes tal como SIDA. 0 tratamento da SIDA ou a prevenção ou tratamento de infecção por HIV são definidos como incluindo o tratamento de uma ampla gama de estado de infecção por HIV, embora não esteiam a eles limitados: SIDA, ARC (complexo relacionado com SIDA), tanto sintomático como assintomãtico, e exposição efectiva ou potencial a HIV. Por exemplo, os compostos de acordo com este invento são úteis no tratamento de infecção por HIV após suspeita de exposição passada a HIV, por exemplo por meio de transfusão sanguínea, picada acidental de agulha ou exposição ao sangue de um doente durante uma intervenção cirúrgica.

Para os fins em vista, os compostos de acordo com o presente invento podem ser administrados por via oral, parentéri-ea (incluindo inJecções subcutâneas, inJecção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão), por meio de uma pulverisação ("spray") de inalação ou por via rectal, em formulações em unidades de dosagem contendo suportes, adjuvantes e veículos convencionais não-tóxicos, farmaceuticaraente aceitáveis-

Assim, de acordo com o presente invento, proporciona-se adicionalmente um método de tratamento e uma composição farmacêutica para tratamento de infeccão por HIV e de SIDA. 0 tratamento envolve a administração a um doente necessitando de tal tratamento de uma composição farmacêutica que compreende um suporte farmacêutico e uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com o presente invento.

Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões ou comprimidos para administração oral; pulverizações (“sprays") nasais; preparações injectáveis esterilizadas, por exemplo sob a forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis esterilizadas ou supositórios.

Quando administradas por via oral sob a forma de uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo cora procedimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas e podem conter celulose microcristalina para criar volume, ácido algínieo ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilce-lulose como agente para aumentar a viscosidade, e agentes edulco-rantes/aromatisantes conhecidos na técnica. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato dicãlcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, agentes de ligação, agentes de extensão, agentes de desintegração, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica. com

Quando administradas por meio de aerossol ou inalação nasal, estas composições são preparadas de acordo 39 procedimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas e podem ser preparadas sob a forma de soluções em solução salina, utiliaando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, agentes promotores de absorção para aumentar a bio-disponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes de solu-bilisação ou dispersão conhecidos na técnica. »

As soluções ou suspensões iniectáveis podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, utiliaando diluentes ou solventes não-tóxicos, parentericamente aceitáveis adequados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Binger ou solução de cloreto de sódio isotõnica, ou agentes de dispersão, agentes molhantes ou agentes de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, suaves, fixos, incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.

Quando administradas por via rectal sob a forma de supositórios, estas composições podem ser preparadas misturando o medicamento com um excipiente não-irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos ou poli-etileno-glicois que sejam sólidos â temperatura ambiente mas que se liquefaçam e/ou dissolvam na cavidade rectal a fim de libertarem a droga.

Os compostos deste invento podem ser administrados por via oral a seres humanos numa gama de dosagem de 1 a 100 mg/kg de peso corporal em doses divididas. Uma gama de dosagem preferida é de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por via oral em doses divididas. Outra gama de dosagem preferida é de 1 a 20 mg/kg de peso corporal por via oral em doses divididas. Deve ter-se em conta, todavia, que o nível e a frequência de dosagem para cada doente específico podem variar e dependerão de uma série de factores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e duração da acção desse composto, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, alimentação, via e altura da administração, taxa de excreção, combinação de drogas, gravidade do estado de saúde específico e o facto de o hospedeiro estar a ser submetido a tratamento. 0 presente invento dia também respeito a combinações dos compostos inibidores da transcriptase reversa de HIV com um ou roais agentes úteis no tratamento da SIDA. Por exemplo, os compostos de acordo com este invento podem ser eficaaroente administrados, em períodos de pré-exposição e/ou de põs-exposi-ção, em combinação com agentes antivirais da SIDA, imunomodula-dores, antibióticos ou vacinas da Tabela I: - 41 - TABEM-I AOTIVIBAJS. 1 Mm da Droga Fabricaatê. ladicaçoes AL-721 Ethigen (Los Angeles, CA) ARC, PGL HIV positivo, SIDA 1 Interferão Beta Humano Recombinante Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC Acemanano Carrington Labs ÍIrving, TX) ARC (Ver também irnimo-moduladores) Citovene Ganciclovir Syntex (Paio Alto) CMV ameaçador da vista CMV periférico retinite 1 d4T Dides ídrodesoxi-timidina Bristol-Myers (New York, NY) SIDA, ARC ddl Didesoxi-inos ina Bristol-Myers (New York, NY) SIDA, ARC EL10 Ilan Corp, PLC (Gainesville, GA) infecção por HIY (Yer também imuno-moduladores)

Home da ..Droga Es.brigaats. Indicações Fosfonoformato Trissõdieo Astra Pharm. Products, Inc (Westborough, MA) retinite CMV, in-fecção por HIV, ou-infecções CMV Didesoxicitidina; ddC Hoffman -La Roche CNutley, NJ) SIDA, ARC Novapren Novaferon Labs, Inc. Inibidor de HIV (Akron, OH) Diapren, Inc. CRoseville, MN, vendedor) Peptídeo T Sequência Octapeptídica Península Labs (Belmont, CA) SIDA Zidovudina; AZT Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) SIDA, adv, ADV SIDA pediátrica, sarcoma de Kaposi, infecção por HIV as sintomática, doença por HIV menos grave envolvimento neurológico, em combinação c/ outras terapias , prof ilaxia põs-esposigão em trabalhadores de saúde saudáveis

Wowe da Droga Ansamicina LM 427

Sunfato de Dextrano

Virasole Ribavirina Interferão Alfa

Aciclovir

Fabricante, Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford. CT) Ueno Fine Ghem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC)

Indicações ARC

SIDA, ARC, HIV positivo assintomá-tico HIY assintomátieo positivo, LAS, ARC sarcoma de Kaposi, HIV, em combinação coro AZT SIDA, ARC, HIV assintomátieo positivo, em combinação eoi» AZT

Noroe da Droga Anticorpo que neutraliza o interferão aberrante alfa lâbil ao pH numa coluna de irouno-adsor cão

Fabricante. Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)

Indicações SIDA, ARC 44 -

Home da Droga Fabricante Indicacocs AS-101 Wyeth-.Ayerst Labs. ÍPhiladelphia, PA) SIDA J Bropirimina Upjohn (Kalamasoo, MI) SIDA avançada Aeemanano Carrington Labs (Irving, TX) ASC (Ver também antivirais) CL246,738 American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs ÍHayne, HJ) SIDA, Sarcoma de Kaposi EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) infecção por HIV (Ver também antivirais) Interferão Gama Genentech ÍS, San Francisco, CA) ARC, em combinação c/ TNF (factor de necrose tumoral) Granulõcito Factor de Estimulação de Colónias Maerófago Genetics Institute (Cambridge, MA) Sandos (East Hanover, HJ) SIDA

Nome da Droga Fabricante. Indlg.ag.Saa Granulócito Factor de Estimulação de Colónias Maerôfago Hoechst-Roussel (Somerville, MJ) Immunex (Seattle, WA) SIDA Granulócito Factor de Estimulação de Colónias Macrófago Schering-Plough (Madison, NJ) SIDA SIDA, em combinação e/ AZT Imunoestimulante da Partícula do Nôcleo do HIV Rorer (Ft. Washington, PA) HIV seropositivo IL-2 Interleuc ina-2 Cetus (Emerycille, CA) SIDA, em combina-nação c/ AZT IL-2 Irtterleucina-2 Interleuc ina-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immunex SIDA, ARC, HIV, em combinação c / AZT Imuno Globullna Intravenosa (humana) Cutter Biological (Berfeeley, CA) SIDA pediátrica, < combinação c/ AZT IHREG-1 Imreg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Irareg (New Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL Imutiol Dietil Ditio Carbamato Merieux Institute CMiami, FE») SIDA, ARC

Some da Droga Fabricante Indicacoes Interferão Alfa-2 Schering Plough (Madison, NJ) sarcoma de Kaposi c/ AZT: SIDA Metíonina--Encetalina TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC HTF-FE Muramil- -Tripeptídeo Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ) sarcoma de Kaposi Granulõcito Factor Estimulador de Colónias Âmgen (Thousand Oaks, CA) SIDa, em combinação c/ AZT rCD4 CD4 Recombinante Solúvel Humano Genentech (S. San Francisco, CA) SIDA, ARC híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 Recombinante Solúvel Humano Biogen (Cambridge, KA) SIDA, ARC Roferon-A Interferão Alfa 2a Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) sarcoma de Kaposi SIDA, ARC, em combinação c/ AZT

Home da Droga Ea.bri.c.arLtg. Indicações SK&F106528 T4 Soldvel Smith, Kline & French Laboratories (Fhiladelphia. PA) infecção por HIY Tifflopentin Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) infecção por HIV Faetor de Necrose Tumoral; TNF Genentech (S. San Francisco, CA) ARC, em combinação c/ inter-ferão gama ΑΡΤΙ- IM.ECC.IQSOS, Nome da Droga Eabrifiants. iBflisacgfis. Clindaroicina com Frímaquina Upjohn (Kalamasoo, MI) PCP Flueanazole Pfizer ÍNew York) meningite criptococcica, candidíase Fastilha Fastilha Nistatin Squibb Corp. (Princeto, NJ) prevenção de candidíase oral Ornídil Sflornitina Merrel Dow (Cincinatti. OH) PCP Fentamidina Isetionato (IM & IV) LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamento de FGF

Home da Droga Eabelsaníie· Ináisaggsa Firitrexim Burroughs Wellcome (Esch. Triangle Park, NC) Tratamento de PCP Isetionato de Fentamidine para inalação Fisons Corporation (Bedford, MA) profilaxia de FCF Ispiramicina Rhone-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, NJ) diarreia criptoesporídica Intraconasole- H51211 Janssen Fharm. (Piscataway, NJ) Histoplasmose; meningite criptococcica Trimetrexato Warner-Lambert PCP OUTROS Bane-da Prosa Fabricante- Indiflaggfig. Eritropoietin Beeombinante Humana Ortbo Fharm. Corp, (Raritan, NJ) anemia grave assoe, e terapia com ΔΖΤ Acetato de Magestrol Bristol-Myers (New York, NY) tratamento de anorexia assoe, c/ SIDA

Fabricante.

Indicações,

Nutrição Norwich Eaton diarreia e

Entérica Total Pharmaceuticals má-absorção (Norwich, NY) relacionada

Deve ser tomado em linha de conta que o âmbito de combinações dos compostos de acordo com este invento com agentes antivirais, imunomoduladores, antibiótico ou vacinas para a SIDA não se restringe aos que foram apresentados no Quadro anterior, mas inclui em princípio qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil no tratamento da SIDA.

EfflELP._l

Preparação de 5-etil-6-roetil-3-(2-naftilroetilaroino)-2- (IH)-Pirl.-. din.ona

Passo A: Frenaracão de 5-etil-6-metil-3-nitro-2-(IH)-Piridinona

Uma mistura de 2-etil-3-oxobut.anal, sal de sódio (7*5 g, 55 mmol), nitroacetamida (6,6 g, 63 mmol), acetato de piperidínio aquoso (4,4 ml) [preparado a partir de ácido acético glacial (42 ml), água (100 ml) e piperidina (72 ml)] em água (45 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. 0 precipitado amarelo foi recolhido por meio de filtração e seco ao ar de modo a produzir 8,0 g (80%) de 5-etil-S-metil-3-nitro-2--(lH)-piridinona.

Passo B: Preparacao de 3-amino-5-etil-6-metil-2- (ÍH)-Piridinona

Uma solução amarela da 5-etil-6-metil-3-nitro-2-(1H)--piridinona (10 g, 55 mmol) numa mistura de metanol e tetra-hi-drofurano (100 ml, 1:1 v:v)foi reduaida cataiiticamente na presença de paládio a 7% sobre carvão vegetal (0,7 g) sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) à temperatura ambiente durante um período de 3,5 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite pequena. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduaida (15 torr) de modo a proporcionar 5,7 g (68%) da aminopiridona correspondente. PáSSO Ç: Preparacao-.de-5 - et i 1-6-meti 1-3- (2-naftilroetil.aminQ.I-2-z-QHlrjeiriáimnã.

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona (3,8 g, 28 mmol), 2-bromometilnaftaleno (4,4 g, 20 mmol), tri-etilamina (2,0 g, 20 mmol) em acetonitrilo (200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduaida (15 torr). 0 resíduo foi em seguida sujeito a cromato-grafia de coluna sobre gel de sílica (300 g, eluição com metanol--clorofõrmio, 5:95 v/v). A recolha e concentração das fracç9es apropriadas proporcionou 2,4 g (42%) de naftilroetilaminopiridona.

Análise;

Calculada para C-j^HggNgO; C, 75,71; H, 7,02; H, 9,38.

Encontrado: C, 75,73; H, 5,71; N, 9,13. EXMPML.2. 3-ί (2-Benao.xaajQ.liline.til)aminoJ-5-eti 1-6- rnet 1.1-.- 2-.(.111)-plrldlnona

Orna solução de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona (152 mg, 1,0 mmol), 2-clorornetil-l,3-bensoxasole (1,07 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi agitada ao refluxo durante 24 horas. Depois de concentração sob pressão redusida o resíduo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 5¾ de MeOH-95% de CHClg deu origem a 132 mg de produto o qual foi recristalisado a partir de EtOH-água de modo a originar 95 mg de produto analiticamente puro, p. f. 202-203°C, com fusão inicial a 179°C seguida por re-solidificação.

Análise:

Calculada para C, 67,83;" H, 6,05; N, 14,83.

Encontrado: C, 67,71; H, 6,03; N, 14,76. EXEMPLO 3 3-1.(2-Benao.tiasolilmetíl)aiúino]-5-etil-6-roetil-2- (ÍH)-Plridinona

Uma solução de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona (152 mg, 1,0 mmol), 2-clorometil-l,3-benaotiaaole (184 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) em etanol absoluto (5 ml) foi agitada ao refluxo durante 24 horas. Depois de filtração e de concentração sob pressão reduaida, o resíduo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 4% de MeOH-96% de CHClg deu origem a 233 mg de produto. A recristaliaação a partir de EtOH-água originou 77 mg de produto analiticamente puro, p.f, 209-210°C. 52 -

Análise:

Calculada para CjgHjyN^OS: C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83, Encontrado: C, 67,71; H, 6,03; N, 14,78. mELfl-4. 3rL£.:r.íB_eiis.Q.2ías.o„lr.2^ille.tilJ.-.5.z.<

EaaaaJL», EzsEaxa&SL

I

De acordo com o método descrito em J. Heterocyclic Chem. , 2A., 351 (1987), uma mistura de 2-etil-3-oxobutanal, sal de sódio (37,5 g, 8,275 mmol), cianoaeetamida (25,2 g, 0,30 mol), acetato de piperidínio aquoso (22 ml) [preparado a partir de ácido acético glacial (4,2 ml), água (10 ml) e piperidina (7,2 ml)] em água (775 ml) foi submetida a refluxo durante quatro horas. Foi adicionado, cuidadosamente, ácido acético glacial (30 ml) (muita formação de espuma) enquanto o produto precipitava, Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto foi recolhido por meio de filtração, lavado com água fria e seco ao ar de modo a produzir 22,3 g (50%), p,f. 237-240°C. EBBS.Q.. Bl.. Preparação de ácido 5-etil-6-metil-2-(lH?-PÍridinono-3--carboxílico

Oma suspensão inicial de de 3-ciano-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona (4,86 g, 30 mmol) em HC1 6& (100 ml) foi aquecida ao refluxo durante vinte horas. Depois de arrefecimento, o produto cristalizou e foi recolhido por meio de filtração, lavado com égua fria e seco ao ar de modo a produzir 3,73 g (69%). •3 •3

E&agg Preparação.......de.-2-c l.oro.-5ζΜ>i I-£.-me.t11-alí^t. inata.....de me- tdÀa

Orna mistura de ácido 5-etil-6-metil“2- (IH)-piridinono--3-carboxílico (3,62 g, 20 mmol) e pentaeloreto de fósforo (4,38 s, 21 mmol) foi aquecida, sob uma atmosfera de azoto, a 100-120°C durante 1,5 horas. 0 resíduo arrefecido foi diluído com clorofórmio (70 ml) e em seguida foi adicionado metanol (15 ml). Depois de agitação durante 2-16 horas, a solução foi vertida dentro de gel/água. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água, NaHCOg aquoso saturado, seca (NagSO^), filtrada e o solvente evaporado. Iste óleo âmbar escuro foi dissolvido em hexano, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e o solvente evaporado de modo a produzir 3,31 g (78%) de produto puro sob a forma de um óleo amarelo claro.

Baasat-D·. Preparação de 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinato de me-tilo. A uma solução de metal sódio (0,55 g, 24 mmol) dissolvido em metanol anidro (15 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada uma solução de 2-cloro-5-etil-6-metilnicotinato de metilo (3,18 g, 14,9 mmol) em metanol seco (5 ml). Esta solução foi submetida a refluxo e monitorizada por meio de tlc (cromato-grafia de camada fina) até o material de partida ter sido consumido (cerca de 24 horas), A mistura arrefecida foi diluída com éter dietilico (50 ml), lavada com água, NaHCOg aquoso saturado, seca (NagSO^), filtrada e o solvente evaporado de modo a produzir 2,28 g (73%) de produto puro sob a forma de um óleo amarelo claro. 54 -

Passo E: Preparação de 2-metoxi~3-hidr_oximetil-5-etil-6-inetil- -piridina

A uma solução de 2-metoxi-5-eti1-6-metiInieotinato de metilo (2,28 g, 10,8 iBffiol) em tetra-hidrofurano anidro (50 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado, cautelosamente, hidreto de alumínio e lítio (0,77 g, 20 mmol). Depois de submeter esta mistura a refluxo durante 15-20 minutos, foi adicionado, cuidadosamente, NagSO^ aquoso saturado para temperar a mistura reaccional arrefecida. Esta mistura foi diluída com mais THE, seca (NagSO^), filtrada e o solvente evaporado. Este resíduo foi tratado com etanol/tolueno para remover vestígios de água e triturado com hexano enquanto o produto se separava, lentamente, por cristalização de modo a originar 1,30 g (66%), p.f. 53-55°C.

Passo .„F,·· Preparação de 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeido

Dióxido de manganésio activado (2,0 g) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-3-hidroximetil-5-etil-6-metilpiridina (1,18 g, 6,5 mmol) em benzeno seco (20 ml) e submetido a refluxo durante 5-10 horas. A suspensão quente foi filtrada através de uma almofada de NagSO^ anidro e evaporada de modo a produzir 1,05 g (90%) de um óleo viscoso o qual solidificou.

Passo Pr.sparacãQ_ds.....2~,[2J..PZS)-Mdrox i-2- (2-metoxi-5-etil-6- metll pJ.rldinr3-.il) etil ] benzoxazole A uma solução de 2-metilbensoxasole (226 mg, 1,7 mmol) em THF anidro (4 ml), arrefecida a -100°C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado, lentamente, n-butil-lítio l,6Èl/hexano (1,05 ml), durante 35 minutos. Depois de 0,5 horas, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-metoxi-5-etil-6-metilnicoti-naldeido (300 mg, 1,7 mmol) em THF seco (1 ml). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e vertida sobre gelo moído. Esta mistura foi extraída com éter dietílico. Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e o solvente removido de modo & obter-se um óleo o qual foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluicão com acetato de etilo/hexano (1:19) deu origem a 340 mg (65%) de produto racémico analiticamente puro, p.f. 102-103°C.

Análise:

Calculada para C1qHot»NpOo· 0,1 H90: c/68,81; H, 6,48; N, 8,92.

Encontrado: C, 68,805 H, 6,76; N, 8,95.

Fasso H: Preparação de 3-C2-(benaQxaaol-2-il)etenil3-5-etil-6--meti1-2-(1H)-niridinona

Uma mistura de 2-[2(R/S)-hidroxi-2-(2-metoxi-5-etil-6--metilpiridin-3-il)etil]benaoxasole (72 mg, 0,23 mmol) e hidro-cloreto de piridina (133 mg, 1,2 mmol), sob uma atmosfera de asoto, foi colocada num banho de óleo pré-aquecido (165°C) durante 5 minutos. 0 balão de reacção foi removido, arrefecido, e foi adicionada água de modo a obter-se um sólido, este produto bruto foi extraído em clorofórmio, seco (MgSC^) e o solvente evaporado de modo a produair 49 mg (75%) de produto puro. A recristaliaação a partir de metanol deu origem a 15 mg de produto analiticamente puro, p.f. 262-264°C.

Análise:

Calculada para C^H-j^NgOg: C, 72,83; H, 5,75; N, 10,00.

Encontrado: C, 72,93; H, 5,95; N, 9,99,

Eaaag. I.·. Preparação de 3 -C2- (bensoxa2ol-2-il)etii:i-5-etil-6-roe-fcU=i2r.QH) -Pirifllnana.

Uma solução de 3-[2-(benaoxaaol-2-il)etenil]-5-etil-6--metil-2-(lH)-piridinona 80% pura (200 mg) em metanol/etanol/THF (25 ml 1:1:1) foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre paládio a 5%/carvão vegetal durante quatro horas. Depois de separação do catalisador por meio de filtração, os solventes foram evaporados e o resíduo submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 2% de metanol-98% de clorofórmio deu origem a ?5 mg de produto analiticamente puro, p.f. 155-156,5°C.

Análise:

Calculada para ^^H^gEígOg: C, 72,31;" H, 6,43; N, 9,92.

Encontrado: C, 72,45; H, 6,52; N, 9,99,

Um outro procedimento mais simples para a síntese do produto do Exemplo 4 é como se segue.

Passo Al Preparação de 3-ciano-5-etil~6-metil~2- LlH)-Piridinona

De acordo com o método descrito em J. Heteroeyclic Chem. , 24., 351 (1987), uma mistura de 2-etil-3-oxobutanal, sal de sódio (37,5 g, 0,275 mmol), eianoaeetamida (25,2 g, 0,30 mol), acetato de piperidínio aquoso (22 ml) Epreparado a partir de ácido acético glacial (4,2 ml), água (10 ml) e piperidina (7,2 ml)] em água (775 ml) foi submetida a refluxo durante quatro horas, Foi adicionado, cuidadosamente, ácido acético glacial (30 ml) (muita formação de espuma) enquanto o produto precipitava. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, o 57 produto foi recolhido por meio de filtração, lavado com água fria e seco ao ar de modo a produzir 22,3 g (50%), p.f. 237-240°C.

Movo

Passo B: Preparação de 2-cloro-3-ciano-5-etil-6-roetilPiridina

3-Ciano-5-etil-6-metil-2-(IH)-piridinona (22,9 g, 8,141 mol) e pentacloreto de fósforo (33,1 g, 0,159 mol) foram misturados intimamente e aquecidos a 110-120°C durante uma hora. Os sólidos liquefeitos foram vertidos sobre gelo moído e água e o semi-sólido foi extraído em clorofórmio. Iste extracto foi lavado com água, NaHCQg aquoso saturado, seco (NagSO^), filtrado e evaporado. Este óleo âmbar foi dissolvido em hexano e o material insolúvel foi removido quando filtrado através de uma almofada de carvão vegetal. A remoção do solvente deu origem a um um óleo amarelo claro o qual solidificou (17,7 g). A trituração deste sólido com hexano frio produziu 15,6 g (61%) de produto puro, p,f. 63-64°C.

WflfflTQ. EâS-SoJlL Preparação _de„2-metoxi-3-ciano-5-etil-6-metilPiridina

Metal sódio (3,25 g, 0,141 mol) foi dissolvido em metanol seco (loo ml), sob uma atmosfera de azoto. Quando a solução ficou completa, foi adicionada uma pasta de 2-cloro-3--ciano-5-etil-6-metilpiridina (17,95 g, 99,4 mmol) em metanol seco (70 ml) e a reacção foi aquecida a 60°C durante 15-20 horas, depois de arrefecimento da mistura reaccional, foram adicionados éter dietilico (250 ml) e água (200 ml). A camada de éter foi separada e lavada com água, seca (Na2S04), filtrada e evaporada de modo a obter-se um sólido amarelo claro (17,5 g). Este sólido foi triturado com hexano frio de modo a produzir 14,4 g (82%) de produto puro, p.f, 59-61°C. lovfi»

Passo D:. Preparação de 2-metoxi-5-etil-6-iaetil-nicotinaldeláa A uma solução de 2-metoxi-3-ciano-5-etil-6-metilpiri-dina (1,0 g, 5,68 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) sob uma atmosfera de azoto e arrefecida até -70°C, foi adicionado hidreto de di-isobutil-aluminio 1,3ÈL/THF (17,4 ml, 22,7 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante 15-20 horas. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1E e em seguida neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso. Foi em seguida adicionada água e o produto foi extraíso em éter dietílico. 0 extracto etéreo foi seco (NagSO^), filtrado e o solvente evaporado. Este resíduo foi submetido a cromat.ografia ”flash'' sobre gel de silica eluindo com éter dietílico a 10%/pentano de modo a obterem-se 610 mg (61%) de produto.

Passo-E .(.antiga pags.o„ 0),; „ Preparação de 2-Γ2(R/S)-hidroxi-2- -(2-metoxi-5-etil~6-metilPÍridin-3-il)etil1benzoxazole A uma solução de 2-metilbenzoxasole (226 mg, 1,7 mmol) em THF anidro (4 ml), arrefecida a -100°C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado, lentamente, n-butil-lítio l,6E/hexano (1,05 ml), durante 35 minutos. Depois de 0,5 horas, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-metoxi-5-etil-6-metilnicoti-naldeído (300 mg, 1,7 mmol) em THF seco (1 ml). A reacção foi deixada aquecer até ã temperatura ambiente e vertida sobre gelo moído. Esta mistura foi extraída com éter dietílico. Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e o solvente removido de modo a obter-se um óleo o qual foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo/hexano (1:19) deu origem a 340 mg (65%) de produto racémico analiticamente puro, p.f. 102-103°C.

Análise:

Calculada para CjgHggNgOg*0,1 HgO: C, 68,81; H, 6,48; N, 8,92,

Encontrado: C, 68,80; H, 6,76; N, 8,95.

Easap-E JantlgQ passo..JD= Pmmraclc de .3-12- (benzoxaaol-2-r.il)etenil]-5-etil-6-roetil-2- (IH)-Piridinona

Uma mistura de 2-[2(R/S)-hidroxi~2-(2-metoxi--5-etil-6--roetilpiridin-3-il)etil]benaoxasole (72 mg, 0,23 mmol) e hidro-cloreto de piridina (133 mg, 1,2 mmol), sob uma atmosfera de asoto, foi colocada num banho de óleo pré-aquecido (165°C) durante 5 minutos. 0 balão de reacção foi removido, arrefecido, e foi adicionada água de modo a obter-se um sólido, este produto bruto foi extraído em clorofórmio, seco (MgS0^5 e o solvente evaporado de modo a produair 49 mg (75¾) de produto puro. A recristaliaação a partir de metanol deu origem a 15 mg de produto analiticamente puro, p.f. 262-264°C.

Análise:

Calculada para C^H^NgO^: C, 72,83;" H, 5,75; N, 10,08.

Encontrado: C, 72,93; H, 5,95; N, 9,99.

Passo G (antigo passo I): Preparação de 3-Γ2-(benaoxaaol-2- -il)et.il]-5-etil-6-metil-2- (HP-Piridinona

Uma solução de 3-C2-(benaoxaaol-2-il)etenil]-5-etil-6--metil-2-(IH)-piridinona 80¾ pura (200 mg) em metano1/etanol/THF (25 ml 1:1:1) foi hidrogenada â pressão atmosférica sobre paládio a 5?á/carvão vegetal durante quatro horas. Depois de separação do catalisador por meio de filtração, os solventes foram evaporados e o resíduo submetido a cromatografia "flash" sobre gel de 60 siliea. A eluição com 2% de metanol-98% de clorofórmio deu origem a 75 mg de produto analiticamente puro, p.f. 155-156,5°C.

Análise:

Calculada para C17H18%°2: G, 72,31; H, 6,43; N, 9,92. Encontrado: C, 72,45; H, 6,52; N, 9,99. 3-C2- (4.7-Dimetllben20xa2ol--2-il)etil]-5-etll-6-m.e..til-2-.(lH)-PÍ-ridinona

Passo A: Preparação de 2-metoxi-3-C2-(4.7-dimetilbõnaoxaaol-2r. -íl)etenil]-5-etil-6-metil-2- (1H).-Pír.idina

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 47 mg,

1.15 rnmol) foi adicinado a uma suspensão de cloreto [(4,7-dirae-tilbensoxa2ol-2-il)metil]trifenilfosfónio (485 mg, 1,06 mmol) [preparado por meio de aquecimento de 2-clorometil-4,7-dimetil-bensoxaaole com uma quantidade equimolar de trifenilfosfina em tolueno ao refluxo durante 15-25 horas! em tetra-hidrofurano seco (8 ml) sob uma atmosfera de aaoto a 25°C. Depois de 15 minutos, foi adicionado 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído (197 mg, 1.15 mmol) à suspensão amarela. Esta mistura reacciuonal foi aquecida ao refluxo durante 15-25 horas. Depois de arrefecimento, esta reaccão foi diluida com clorofórmio, lavada com água, seca CSagSO^), filtrada e o solvente evaporado. Este resíduo foi submetido a cromatografia “flash" sobre gel de sílica e o produto eluido com clorofórmio de modo a obterem-se 178 mg (55%) de uma mistura cis/trans do produto sob a forma de um óleo. - 61 -

Passo.B;_ Preparação de 2-metoxi-3-C2- (4.7-dime.Mlbeja8azaB.Ol-2--il)etil]-5-etil-6-metil piridina

Uma solução de 2-metoxi-3-t2-(4,7-dimetilbenaoxaaol-2--il)etenil3-5-etil-6-metilpiridina cis/trans bruta (178 mg, 0,55 mraol) em metanol (4 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml) contendo paládio a 5¾ sobre carvão vegetal (67 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 5-15 horas. 0 catalisador foi separado por meio de filtração e a solução evaporada de modo a obterem-se 161 mg (89%) de proipduto sob a forma de um óleo.

Passo Ç:_ Preparação de 3-Γ2-(4.7-dimetilbenzoxaaol-2-il)etil3-5- &.t 11:- 6- me t i lr 2 --C1B.? -p ir i.d inona

Uma mistura de 2-metoxi-3-[2-(4,7-dimetilbenaoxasol-2--il)etil3-5-etil-6-metilpiridina (161 mg, 0,49 mmol) e hidroclo-reto de piridina (574 mg, 4,97 mmol) foi aquecida num banho de óleo préaquecido a 140°C durante 15 minutos. 0 resíduo arrefecido foi diluído com água e o produto extraído em clorofórmio. Este extracto foi seco (Na^SO^), filtrado e o solvente evaporado. Este resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com gradiente de metanol a 0,5 até 2,5%/clorofórmio de modo a obterem-se 65 mg de produto puro. 0 produto foi cristaliaado a partir de éter dietílico de modo a originar 38 mg, p.f. 151,5-153°C.

Análise;

Calculada para C19H22N2°2'0515 %0:

Encontrado: C, 72,88; H, 7,18; H, 8,95. C, 72,89; H, 7,16; N, 8,87.

Pr_eparacãp de 3-C C (4.7-DiffietilbengoxazQl-2-il)metil)amino1-5--etil-6-metil-2-(1H)-Piridinona

Fassa AEr.eB.ar.acSo de 2-clorometil-4.7-diroetilbenzoxazole Λ uma solução de 2,5-dimetil-6-aminofenol (0,67 g, 4,9 mmol) em cloreto de metileno, foi adicionado hidrocloreto de 2-eloroiminoacetato de etilo sólido, A pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e concentrada sob pressão reduaida (15 torr). 0 resíduo sólido foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (50 g, eluido com metanol a 1% em clorofórmio). A recolha e concentração das fracçóes apropriadas produsiram 0,85 g (89%) do bensoxasole.

Fasaa.....E;.„ Ex.eB.araç.ão......de. 3.:- L( (.4,Z-d,Ímet.ilkgnsoxasol-2-il).metllX- aiaino 1- 5 - et i 1,- 6.-me_til-2-dJ,H) - Piridinona

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona (0,23 g, 1,5 mmol), 2-clorometil-4,7-dimetilbenaoxasole (0,29 g, 1,5 mmol), di-isopropiletilamina (0,39 g, 3 mmol) em acetonitrilo (50 ml) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 12 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduaida (15 torr). 0 resíduofoi em seguida sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (100 g, eluição com metanol a 4% em clorofórmio). A recolha e concentração das fraccões apropriadas produsiram 0,2 g (44%) da benaoxaaolilmetil-aminopiridona. 63

Análise:

Calculada para CjgH^.jNgQg: C, 69,43;^ H, 6,80; N, 13,49. Encontrado: C, 69,32; H, 6,66; N, 13,47.

Preparação de 5-etil~6-metil~3-(2-naftilmetilamino)-2-(lH)-niri-d.ino.tlona

I rasss_ Al Preparação de 2-cloro-5-etil-6-ffletil-3-nitroPiridina

Uma mistura de 5-etil-6-metil-3-nitro-2-(IH)-piridinona <2,38 g, 13 mmol) e pentacloreto de fósforo (3,3 g, 15,6 mmol) foi aquecida sob uma atmosfera de azoto a 140-150°C durante 15 minutos. 0 óleo castanho resultante foi em seguida tratado com água e o produto extraído en clorofórmio. 0 extracto orgânico foi lavado três vezes com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo foi passado através de uma almofada pequena de gel de sílica, e eluído com metanol a 2% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracções apropriadas deu origem a 1,5 g (57,5¾) da correspondente cloropiridina sob a forma de um óleo castanho pálido transparente.

Passa B; ErsB&r&õSo de 2-terc-butiltiQ-5-etil-6-metil-3-nitroi>i- A uma suspensão de hidreto de sódio (0,23 g, 9,8 mmol) em dimetilformamida (DMF, 20 ml) sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 2-metil-2-propanotiol (1 ml, 8 mmol). Depois de agitação â temperatura ambiente durante 15 minutos, foi obtida uma solução transparente. Em seguida foi adicionada uma solução 64 - 64 -

de 2-eloro-5-etil-6-metil-3-nitropiridina (1,5 g, 7,5 mmol) em DMF (2 ml), e a mistura reaccional mudou de cor de verde escura até preta. Depois da adição ficar completa, a mistura foi agitada durante um período de tempo adicional de 15 minutos, e em seguida concentrada sob pressão reduzida (0,1 torr). 0 resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluído com clorofórmio a 60% em hexano. A recolha e concentração das frac-ções apropriadas deu origem a 0,5 g (26%) da correspondente 2-terc-butiltiopiridina sob a forma de um sólido amarelo brilhante.

Rassa-fiL Preparação de 3-amino-2-tero-butiltio-5-etil-6-metilBÍn· ri-dirta. A uma solução amarela de 2-terc-butiltio-5-etil-6-me-til-3-nitropiridina (0,5 g, 2 mmol) em metanol (50Bml) à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de hidrossulfito de sódio (NagSgO^, 2,5 g, 14 mmol) em água (25 ml). A solução branca resultante foi agitada durante um período de tempo adicional de cinco minutos e concentrada sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo sólido foi triturado três vezes com clorofórmio, e os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo resultante foi em seguida passado através de uma almofada prequena de gel de síulica e eluído com metanol a 3% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracções apropriadas produziu 0,3 g (68%) da aminopiridina. 65 65 Passo D:

Preparação d.e 2-tero-butiltio-5-etil-6-metllT3--(2-.naf-

Uraa mistura de 3-amino-2-terc-butiltio-5-etil-6-metil-piridina (0,15 g, 0,67 mmol), 2-broraometilnaftaleno (0,15 g, 0,67 mmol), di-isopropiletilamina (86 mg, 0,67 mmol) em acetoni-trilo (5 ml) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (50 g, eluição com metanol a 1% em clorofórmio). A recolha e concentração das fracgões apropriadas deu origem a 98 mg (40%) da naftilmetilaminopiridina.

Paagfl-Ej- Preparação de 5-etil”6-metil-3-(2-naftilroetilamino)-2--(ÍH)-Piridinotiona

Uma mistura de 2-terc-butiltio-5-etil-6-metil-3“(2-naf-tilmetilamino)piridina (98 mg, 0,27 mmol) e hidrocloreto de piridina (0,45 g, 3,8 mmol) foi aquecida sob uma atmosfera de asoto a 140°C até a libertação de gás ter cessado (cerca de 45 minutos). Foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída três vezes com clorofórmio. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo foi em seguida sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluido com metanol a 2% em acetato de etilo). A recolha e concentração das fracções apropriadas deu origem a 32 mg (36%) da piridinotiona.

Análise:

Calculada para CjgííggNgS*0,25 EtOAe;

Encontrado: C, 72,68; H, 6,71; H, 8,48. C, 72,41; H, 6,59; N, 8,86. 3-C (Benzoxazol-2-il)metoxi]-5-eti:L~6-mstil-.2- QHI-Piridinona

Passo Ã: Preparação, de 2-eloro-3"nitro-5-etil-6-metilpiridina

Uma mistura de 3-nitro-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona 80,91 g, 5,0 mmol) e pentacloreto de fósforo (1,25 g, 6,0 mmol), sob uma atmosfera de azoto, foi aquecida a 140°C durante 0,5 horas. A mistura arrefecida foi diluída com clorofórmio e água com gelo. A camada de clorofórmio separada foi em seguida lavada com água, NaHCOg saturdo aquoso e seca (NagSO^). Depois de filtração através de uma almofada de carvão vegetal, o solvente foi evaporado de modo a obterem-se 672 mg (67%) de produto.

Passo B: Preparação de.,.2-roet o x i - 3.-nitr.o-5,.-.e.ti.1 -6-.metílalrldlna

Metal sódio (100 mg, 4,3 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml) sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-cloro-3-nitro-5-etil-6-metilpiridina (677 mg, 3,37 mmol) em metanol (5 ml). A reacção foi aquecida a 50°C durante quatro horas. A reacção foi arrefecida, diluída com éter dietílico, a camada de éter lavada com água, seca (Na^SO^), filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada de modo a obterem-se 535 mg (80%) de produto.

Passo C:

:J3-^JIÍíKlr5jrJ

Uma solução de 2-metoi-3-nitro-5-etil-6-metilpiridina (535 mg, 2,72 mmol) em metanol (8 ml) e tetra-hidrofurano (8 ml) contendo paládio a 5% sobre carbono (83Bmg) foi hidrogenada à 67 pressão atmosférica durante 5 horas, 0 catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado de modo a obterem-se 436 mg (98%) de produto oleoso.

Eaasa-.BL Preparação de 2-metoxi-3-hidroxi-5-etil-6-iPe_tilPiridina

Um lote de 2-metoxi-3-amino-5-etil-6-metilpiridina (.171 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico aquoso a 5% (4 ml), arrefecido num banho de gelo, e em seguida foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (78 mg, 1,13 -mmol) em água (1 ml). Depois de 0,5 horas, a mistura resultante foi adicionada, gota a gota, a ácido sulfúrico aquoso a 5% (6 ml) aquecido a 110°C, Δ solução foi agitada durante 0,5 horas, arrefecida e o produto extraído em clorofórmio, em seguida seco (NagSQ^), filtrado e evaporado de modo a obterem-se 77 mg (43%) de produto.

Pass-Q E.;., Preparação de 3-C (benaoxa2ol-2-il)metoxi1-2-metoxi-5--etil-6-metilPiridina

Foi adicionada uma quantidade de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (24 mg, 0,6 mmol) a uma solução de 2-metoxi-3--hidroxi-5-etil-6-metilpiridina (77 mg, 0,46 mmol) em dimetilfor-mamida seca (2 ml). Depois da libertação de gás ter cessado, foi adicionado 2-(clorometil)benzoxazole (100 mg, 0,6 mmol) e a mistura reaccional aquecida a 60°C durante uma hora. A reaeçSo foi em seguida arrefecida, diluída com éter dietílico, o extracto de éter lavado com água, seco (NagSO^), filtrado e evaporado de modo a obterem-se 151 mg de mistura bruta. Esta mistura foi sobmetida a cromatografia "flash" sobre gel de sílica, eluindo coa metanol a 0,5%/clorofórmio. As fracçSes apropriadas deram origem a 46 mg (32%) de produto oleoso.

Passo F: Preparação de 3~[(bengoxagol-2-il)metoxi:i-5-etil-6-me-t.il"2--(lH)-Piridinona. 3-t (Benzoxa2ol-2-il)metoxi3-2-metoxi-5-etil-6-metilpi-ridina (140 mg, 0,47 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno ' (5 ml) e arrefecida num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto.

Foi adicionado tribrometo de boro 1M. (2,3 ml, 2,3 mmol) em hexano e esta solução e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 0,75 horas. Esta mistura foi re-arrefecida num banho de gelo e foi adicionado ^ NaHCCtj aquoso saturado (5 ml) para temperar a reacção. A camada ^ de cloreto de metileno foi seca (Na2SO^), filtrada e evaporada. 0 resíduo foi triturado com éter dietíllco de modo a obterem-se 89 mg de produto bruto. A recristaliaação a partir de metanol produziu 60 mg (45%), p.f. 198-200°C.

Análise:

Calculada para C16H16N2°3’ C, 67,59; H, 5,67; N, 9,86. Encontrado: C, 67,59; H, 5,66; N, 9,83. EMELCUta

3-{[ (Bena_Qxazol-2-il)amino]metil>-5-etil-6-metil-2- (íH)~piridino- m gaaso A- Preparação de 2-metoxi-3- (aminometm-5-etil-6-roetilPÍ-Lidiltá

Uma solução de 2-metoxi~3-ciano-5-etil-6-metilpiridina (344 mg, 1,95 mmol) em metanol (8 ml) e HCl metanélico 4,98. (5 ml) contendo paládio a 5% sobre carbono (100 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 10-20 horas. 0 catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado. Este resíduo foi tornado básico com hidróxido de sódio e o produto foi extraído em cloreto de metileno, seco (NagSO^), filtrado e evaporado de modo a obterem-se 313 mg (89% de rendimento) de produto oleoso.

Eaaa.0. B'». Preparação de 2-metoxi-3-{[ (bensoxaaol-2-il)aminolroe-tfll.-5-.e.tll-B-metil.Pir.idina A uma solução de 2-metoxi-3-(aminometil)-5-etil-6-me-tilpiridina (98 mg, 0,54 mmol) em metanol (1 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 2-clorobenzoxasole (0,07 ml, 0,61 mmol), seguido por trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol). Depois de duas horas, o produto começou a separar-se por meio de critalização. A mistura foi agitada durante 12 horas e o produto (133 mg, 82%) recolhido por meio de filtração. Este material foi dissolvido em éter dietílico, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e foi adicionado hexano à solução. Quando o éter se separou por ebulição, o produto separou-se por meio de cristalização de modo a obterem-se 96 mg, p,f. 141,5-142,5°C.

Análise;

Calculada para C^HjgNgOg- C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13.

Encontrado: C, 68,68; H, 6,36; N, 14,07.

Eaaso. C· PreparacãO-de. 3-{[ (benz_oxasol-2-il)amino]metm-5-etil-rBrJBg-tilr2.r (IH)-Piridinona

Uma mistura de 2-metoxi-3-{[ (bensoxasol-2-il)aiBínolme-til!-5-etil-6-metilpiridina (80 mg, 0,269 mmol) e hidrocloreto de piridina (335 mg, 2,9 mmol), sob uma atmosfera de azoto, foi aquecida num banho de óleo pré-aquecido até 150°C durante 5 minutos. Esta mistura solidificada foi arrefecida, diluída com água e o precipitado bruto produzido foi recolhido por meio de filtração. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e em seguida diluído com hexano. Quando o cloreto de metileno se separou por ebulição, o produto separou-se por meio de cristalização de modo a obterem-se 40 mg (53%), p.f. 211-213°C.

Análise;

Calculada para C, 67,82;" H, 6,05; N, 14,83.

Encontrado; C, 68,08; H, 6,03; N, 14,86, 3-{[(Benzoxazol-2-il)amino]metill-5-etil-6-metil-2-(IH)-Piridino-tiona

Passo., Ai, Preparação de 2-t-butiltio-3-ciano-5-etilPÍridina

Foi adicionado t-butilmercaptano (0,40 ml, 3,55 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (158 mg, 3,85 mmol) em dimetilformaroida seca (5 ml). Depois de 10 minutos, quando a libertação de gás cessou, foi adicionada 2-cloro-3-cia-no-5-etil-6-metilpiridina (542 mg, 3,0 mmol). Depois de agitação durante uma hora, foi adicionada água e o produtofoi extraído em éter dietílico. Este extracto foi seco (Na2S04), filtrado e o solvente removido de modo a obterem-se 648 mg (92%) de produto cristalino, p.f. 63-66*0.

Eaaaõ,-BL Preparacão-de. 2-t-butiltio~3- (aminometil)-5-etil-6-me~ fcilBÍ£id.ina  uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (54 mg, 1,42 mmol) em éter dietílico (10 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-t-butiltio-3-eia-no-5-etilpiridina (222 mg, 0,95 mmol) em éter dietílico (6 ml). Depois de agitação durante 3,5 horas â temperatura ambiente, a reacção foi temperada com sulfato de sódio aquoso saturado e a camada de éter seca (NagSO^), filtrada e evaporada de modo a obterem-se 219 mg (96%) de produto oleoso bruto.

Eas.5-0..Ç;- Prepara cão ...de 2-t-b.utilt.io-3-í[ (benzoxazol-2-il)aminol-me t i 1 > - 5 - e ti .ldBrmeli Iplrldlna A uma solução de 2-t-butiltio-3-(aminometil)-5-etil-6--metilpiridina bruta (219 mg, 0,9 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado 2-clorobensoxazole (0,12 ml, 1,0 mmol), seguido por trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol). Depois de agitação durante 123 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em éter dietílico, o qual foi lavado com água, seco (NagSO^), filtrado e evaporado, este resíduo bruto foi submetido a croma-tografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo al2%/hexano. As fracções apropriadas foram combinadas, o solvente evaporado e o resíduo triturado com hexano de modo a obterem-se 114 mg (35%) de produto puro, p.f. 141-143°C.

Análise;

Calculada para C, 67,57; H, 7,09; N, 11,82.

Encontrado; C, 67,78; H, 7,21; N, 11,77, - 72 -

EagBg-JP.;- Preparação de 3-ÍE (benaP3Eaaal=2--.il)amino3metil>-5~etil-r.ã-.n^tílr.2,-llH)7'Blri.dlnc!tiom

Uma mistura de 2-t-butiltio-3-{[(benzoxazol-2-il)ami-no]metill-5-etil-6-metilpiridina (78 mg, 0,22 mmol) e hidroclo-reto de piridina (325 mg, 2,81 mmol) foi aquecida num banho de óleo pré-aquecido a 150°C durante 25 minutos. A mistura foi arrefecida, diluída com água e o produto precipitado amarelo foi recolhido por meio de filtração. Este resíduofoi dissolvido em cloreto de metileno, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e, em seguida, foi adiconado hexano e o cloreto de metileno separou-se por ebulição enquanto o produto se separava por meio de cristalização de modo a obterem-se 42 mg (64%), P.f. 238-240°C.

Análise:

Calculada para C16H17N3OS: C, 64,18; H, 5,72; N, 14,04. Encontrado: C, 63,86; H, 5,69; N, 13,81. BXEHELQ_12. a_-{[ 1-Naftilaroino ] metill-5-etlL-.6r.meti 1-2- .(..lH.)-P-i.ridínon.a.

Uma solução de 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído (10Θ mg, 0,6 mmol) e 1-amino-naftaleno (80 mg, 0,6 mmol) em et&riol (1 ml) contendo ácido p-tolueno-sulfónico (-5 mg) foi aquecida a 60°C durante 5-15 huras, em seguida arrefecida e foi adicionado boro-hidreto de sódio (40 mg, 1,0 mmol). Depois de 0,5 horas, a mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico aquoso diluído e o produto extraído em éter dietilieo. 0 extracto foi seco (MgSO^), filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e evaporado de modo a obterem-se 177 mg de óleo esverdeado. A trituração deste resíduo com metanol deu origem a 40 mg de produto cristalino, p.f. 82-83°C.

Análise:

Calculada para CoaHooNo0: Λιι ώ C, 77,48; H, 7,28; N, 9,04,

Encontrado: C, 77,42; H, 7,18; N, 8,94,

Passo B: Preparação de .3-1C1- na f tilamino..] me t i 1 > - 5 - e.t i 1- 6 - me t-i 1 --2- Ulll=jtiridinom .

Uma mistura de 2-metoxi-3-{[l-naftilamino]metil3—5--etil-6-metilpiridina (125 mg, 0,41 mmol) e hidrocloreto de piridina (500 mg, 4,3 mmol) foi aquecida a 145-160°C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi em seguida arrefecida, foi adicionada água, e a mistura foi tornada acídica com ácido clorídrico aquoso diluído. 0 produto foi em seguida extraído em clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram concentrados e o resíduo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com 5% de metanol/95% de clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas. 0 resíduo foi triturado cométer dietilieo de modo a obterem-se 18,9 mg (15%) de produto, P.f. 165-167 °C.

Análise:

Calculada para C, 78,05; H, 6,90; N, 9,58,

Encontrado: C, 77,81; H, 7,11; N, 9,22, BXBMELQ.....ia 3" Cg-Benaoxasol.-2"il)etil]-5-etil-6-metil-2- (lH)-plridinotiona

Uma mistura de 3-[2-(benaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-me-til-2(lH)-piridinona (150 mg, 0,53 mraol) e 2,4-bis(4-metoxife-nil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (Reagente de Lawesson)(485 mg, 1,2 mmol) em tolueno seco (4 ml) foi submetida a refluxo durante 6-10 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo da reacção foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0,5%/clorofórmio. As fraeções apropriadas foram combinadas e crisraliaadas a partir de acetato de etilo de modo a obterem-se 80 mg de produto ligeiramente impuro, este material foi re-cromatografado sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio. As fraeções apropriadas foram combinadas, o solvente evaporado, e o resíduo recriostaliaado a partir de éter dietílici fervente, depois da adição de cloreto de metileno suficiente para efectuar a dissolução completa, de modo a obterem-se 39 mg (24%) de produto puro, p.f. 199-201°C,

Análise:

Calculada para C^HjgNgOS: C, 68,42; H, 6,08; N, 9,39.

Encontrado: C, 68,82; H, 5,86; N, 9,32. 3-{LB-F-talimidoroetl 1 lamino!-5-etíl-6-roet 11-2- ( IH)-Piridinona A uma suspensão de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)--ona (73 mg, 0,48 mmol) em etanol absoluto (1,5 ml), sob uma atmosfera de aaoto, foi adicionada N-(hidroximetil)ftalimida 75 ¢89 mg, 0,50 mrnol). Esta mistura foi submetida a refluxo durante três horas durante as quais ocorreu a completa dissolução do reagente, seguida por precipitação do produto amarelo brilhante. Depois de arrefecimento, o produto precipitado foi recolhido por meio de filtração e enxaguado com etanol e éter dietílico de modo a obterem-se 130 mg ¢87¾). p.f. 245-247°C.

Análise:

Calculada para C^H^NgO^:

Ct 65,58;" H, 5,51; N, 13,50. Encontrado: C, 65,42; H, 5,52; N, 13,51, 3- (2-gta 1 imidoetlD_-_5^etil-6r:jae.ti 1 -2- ( 1H) -pir idinona

Passo A: Preparação de 2-metoxi-3-(2-amino-l-(R/S)-hidroxietfl)-

Uma mistura de 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeido ¢1,05 g, 5,86 mrnol) e cloreto de trimetilsililo ¢0,85 ml, 6,37 mrnol) contendo iodeto de zinco ¢10 mg) foi agitada, sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente durante duas horas. Este líquido foi diluído com éter dietílico anidro, filtrado e em seguida adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio e litio ¢225 ml, 5,9 mrnol) em éter dietílico (15 ml) sob azoto. Depois de duas horas a reacção foi temperada com sulfato de sódio aquoso saturado, diluída com cloreto de metileno, filtrada e os solventes evaporados até se obter um semi-sõlido. Este resíduo foi triturado com éter dietílico frio e o produto cristalino foi recolhido de modo a obterem-se 346 mg (28%).

Eflggfl, B: Ergmragã^dg.„..^ae.to.xi-3.- .(2-£lalimido-1- (B/S)-hidroxi-etil)-5-e.til-e-me.tilPÍridina A tuna suspensão de 2-metoxi-3-(2-amino-l-(R/S)hidroxi-etil-5-etil-6-metilpiridina (345 iflg, 164 mmol·) em etanol (5 ml) foi adicionada N-(carbetoxi)-ftalimida (373 mg, 1,70 mmol). A reacção foi agitada durante seis horas enquanto a suspensão se dissolvia. 0 solvente foi evaporado e o resíduo viscoso foi triturado com acetato de etilo/éter dietílico e o produto cristalizou. Por meio de filtração foram recolhidos 273 g (49%) de produto puro, p.f. 134-135°C. Estes líquidos-mãe foram submetidos a eromatografia “flash" sobre gel de sílica e eluídos cmo 20% de acetato de etilo/80% de hexano de modo a obter-se uma quantidade adicional de 83 mg (15%) de produto.

Análise:

Calculada para CjgHggNgO^: C, 67,04; H, 5,92; N, 8,23.

Encontrado: C, 67,12; H, 5,92; N, 8,21.

Passo C: Preparação de 3-(2-Ftaliroidoetenil)-5-etil-6-metil-2--(ÍH)-Piridinona

Uma mistura de 2-metoxi-3-(2-ftalimido-l(R/S)-hidroxi-etil.)-5-etil-6-metilpiridina (172 mg, 0,50 mmol) e hidrocloreto de piridina (600 mg, 5,3 mmol) foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 150°C durante des minutos. A mistura foi arrefecida, diluída com água e o produto prcipitado recolhido por meio de filtração e seco ao ar de modo a obterem-se 145 mg (93%). A recrístaliaação a partir de metanol deu origem ao produto analiticamente puro, p.f, 286-298°C, 77

Análise:

Calculada para C^HjgNf,Og:

Cf 70,11; H, 5,23; N, 9,08.

Encontrado: C, 69,81; H, 4,99; N, 9,05.

Ea.gs.Q„,D; Preparação de 3- (2-gtalimidoetil)-5-etil-6-metil-2--(ÍH)-pir,idinona

Uma suspensão parcial de 3-(2-ftalimido-etenil)-5-etil--8-metil-2(IH)-piridinona (145 mg, 0,47 mmol) em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano (20 ml) contendo paládio a 5%/carbono (117 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 10-20 horas, 0 catalisador foi separado por meio de filtração e os solventes evaporados de modo a obter-se o produto. Este material foi recristaliaado a partir de metanol de modo a obterem-se 110 mg (75%), p.f. 232-233°C.

Análise:

Calculada para σΐ8^18^2°3; C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Encontrado: C, 69,44; H, 5,68; N, 8,98. EXEMPLO.. .18

3-_12-F_talimidoetil)-5-etil-6-metil-2- (ÍH)-Piridinona

Passo A; Preparação de 2-metoxi-3- (2-nitroetenil.?-5-etil-6-me-tllPiridina

Uma mistura de 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído (2,25 g, 12,6 mmol), nitrometano (1,9 g, 31,1 mmol), hidroeloreto de monometilamina (69 mg) e hidróxido de sódio (20 mg) em etanol 78 absoluto (1,3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. Esta mistura foi diluída com metanol e o produto amarelo cristalino precipitado foi recolhido por meio de filtração de modo a obterem-se 2,39 g (86%), p.f. 105-107°C.

Fasso B: Frenaracao de 2-metoxi-3-(2-aminoetil)-5-etil-6-roetil- elridina

Uma suspensão de 2-metoxi-3-(2-nitoetenil)-5-etil-6-me-tilpiridina (445 mg, 2,0 mmol) em metanol (10 ml) e cloreto de hidrogénio metanólico 4,7E (2 ml) contendo paládio a 5%/carbono (110 mg) foi hidrogenado à pressão atmosférica durante 10-20 horas» 0 catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado. 0 resíduo foi tornado básico com solução de hidróxido de sódio e o produto extraído em cloreto de metileno, seco, filtrado e o solvente evaporado de modo a obterem-se 332 mg de produto oleoso bruto. Não foi levada a cabo purificação adicional.

Passo C· Preparacao-.de 2-metQ.xi.-3- (2-ftalimidoetil)-5-etil-6-me-tilp.iridiaa.

A uma solução de 2-metoxi-3-(2-arainoetil)-5-etil-6-me-tilpiridina (332 mg) emetanol (7 ml) foi adicionada N-(carbeto-xDftaliroida (406 mg, 1,85 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante três horas o solvente foi evaporado e o resíduo foi eromatografado sobre gel de sílica por meio de eluição gradiente com acetato de etilo a 20-100%/hexano. As fr&eçSes apropriadas foram combinadas, o sovente evaporado e o resíduo triturado com hexano enquanto o produto se separava lentamente por cristalização de modo a obterem-se 202 mg de produto puro, p.f. 77-79°C. - 79 -

Análise:

Calculada para C-jcjHggN^Qg: C, 70,35; H. 6,22; N. 8,64.

Encontrado: C, 70,24; H, 6,10; N, 8,49,

Passo D: Preparação de 3 -_ (2 - f t a li rol d o e t i 1) - 5-_etll^6 - roet 11 (IH)-Piridinona 2-Metoxi-3-(2-ftalimidoetil)-5-et.il-6-metilpiridina foi aquecida a 150°C durante 5-10 minutos na presença de hidrocloreto de piridina em excesso de modo a obter-se o produto em epígrafe. EXEMPLO 17 3- ΐ L.( Kr F-talim.ido).meti U aminol - ãzMtiL· 6-metil- 2 UHl-pir idinona

Passo A: Preparação de 3-ciano-5-butil-6-metil-2 (IH)-Piridinorta

De acordo com o método descrito em J. Heterocyclic Chem, , 24., 351 C1987), uma mistura de 2~buttil-3-oxobutanal de sódio bruto (7,39 g) , cianoacetamida (4,15 g, 39 mmol), acetato de piperidínio aquoso (3,5 ml) [preparado a partir de ácido acético glacial (0,85 ml), água (2,0 ml) e piperidina (1,45 ml)3 em água (32 ml) foi submetida a refluxo durante três horas. Foi adicionado, cuidadosamente, ácido acético glacial (2,5 ml). Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente e agitação de um dia para o outro, os sólidos precipitados foram recolhidos por meio de filtração. Estes resíduos (2,87 g) foram cromatografados sobre gel de sílica por meio de eluição gradiente com metanol a 1-3%/acetato de etilo, As fracçóes apropriadas foram combinadas e evaporadas. A cristaliaação a partir de metanol deu origem 1,01 g de produto puro.

Easg.0-.BL Preparação de 5-butil-6-metil-2 (1H)-piridinona

Uma suspensão de 3-ciano-5-butil-6-metil-2(lH)-piridi-nona (950 mg, 5,0 mmol) em ácido clorídrico 6H. (36 ml) foi submetida a refluxo durante 3 dias e extraída com cloreto de metileno para isolar o produto. Este foi em seguida seco com sulfato de sódio, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obter-se o produto (563 mg, 68%).

Passo C: Preparação de 3-nitro-_5•-_butil-6.-roe_t.ilr.2-(llD-Piridinona.

Uma solução de 5-butil-6-metil-2(1H)-piridinona (56 mg, 3,40 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (4,3 ml) foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado, gota a gota, ácido nítrico a 70% (0,4 ml). Depois de uma hora, a mistura reaccional foi vertida dentro de gelo/água e o produto amarelo foi extraído em cloreto de metileno. Esta solugão foi seca, filtrada e evaporada, 0 resíduo (468 mg) foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 1-2%/clorofórmio de modo a obterem-se 293 mg (41%) de produto puro.

Eass.Q,,„P: Preparação de 3-amino-5-butil-6-metil-2 (IH)-P.iridinom

Uma solução de 3-nitro-5-butil-6~metil-2(1H)-piridinona (293 mg, 1,40 mmol) em metanol (10 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml) contendo paládio a 5%/carbono (120 mg) foi hidrogenada â pressão atmosférica durante 10-20 horas. 0 catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado. Este resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 224 mg (89%) de produto acinzentado.

Passo E: Prenaracao de 3- {[ R-ftalimidorneti 1 lamino} aroino-. Sb-butl 1--6-roetil--2 (1H) -nir idinona

Oma mistura de 3-amino-5-butil-6-metil-2(IH)-piridinona (90 mg, 0,5 mmol) e N-(hidroximetil)-ftalimida (143 mg, 0,8 mmol) em etanol (3 ml) foi submetida a refluxo durante 7 horas. Depois de arrefecimento 0 produto separou-se por cristalização e foi separado por filtração de modo a obterem-se 125 mg (73%) de produto. Este material foi cristalizado a partir de etanol de modo a obterem-se 52 mg de produto puro, p.f. 209-210°C.

Análise:

Calculada para C 19^21¾¾1 C. 67,24; H, 6,24; H, 12,38.

Encontrado: C, 66,98; H, 6,17; N, 12,12. MSm£L.l£-

Ere,para cão_ds_3-.ÍLC2 -..Bens oxasallllrasí.il.laffiino 1 - 5- me ti 1 tio -6-roe- til^2XlE)-PÍr.idinan.a _e_·. 3--CC (2-Bensoxazolil)roetll]aroino>-5-etil-tio-6-meti1-2(ÍH)-Piridinona

Eaaao Ãl.. EEfiraraQãa„JÍBJ6-Metil-5-ttetiltio-3-nitro--2ClH>-pirldl·-nona A uma mistura de sal de sódio de 2-metiltio-3-oxo-l--butanal (1,54 g, 0,010 mol) [preparado de acordo com o procedimento em J. Org, Chem. 49. 3494 (1984)3 e 2-nitroacetamida (1,10 g, 0,0105 mol) em água (10 ml) foi adicionado acetato de piperidínio 3,411 aquoso (0,71 ml). Depois de agitação de ura dia para o outro à temperatura ambiente os sólidos amarelos foram removidos por meio de filtração, seguido por lavagem com água,

Foi obtida uma produção de 0,874 g (43,7%) de sólido amarelo analiticamente puro, p.f. 199-203°C.

Análise:

Calculada para C^HgNgOgS: C, 41,99; H, 4,03; N, 13,99,

Encontrado: C, 41,82; H, 3,92; N, 14,00, A 6-metil-5-etiltio-3-nitro-2(IH)-piridinona, preparado de uma maneira semelhante, mas partindo do sal de sódio de 2-etiltio-3-oxo-*l-butanol teve um p.f. 190-191°C. (Rendimento de 43,6%).

Faasp .Bi. Preparação de_ 3-{[ (2-Benaoxaaolil)metil3amino>-5rmetil- t.la=fí=nsAUz211B) - piriflinoma A uma mistura de 5-metiltio-6-metil-3-nitro-2(IH)-pi-ridinona (0,60 g, 0,003 mol) em MeOH (30 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução aquosa de hidrossulfito de sódio (NagSgO^) (1,74 g, 0,01 mol). quando a cor amarela desapareceu depois da adição de hidrossulfito de sódio suplementar (1,7 g) a mistura reaccional foi extraída com CHClg (2 x 200 ml). Os extractos de CHClg foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCOg, salmoura e em seguida secos (MgSO^). Depois de concentração sob vácuo foram aí obtidos 0,20 g (rendimento de 39,4%) de 3-amino-5-metiltio-6-metil-2(IH)-piridinona sob a forma de um sólido amarelo claro o qual foi utilizado sem purificação adicional. Oífta mistura de 3-amino-5-ffietiltio-6-metil-2(lH)-piri-dinona (0,201 g, 0,0013 mol), 2-clorometilbensoxaaole (0,239 g, 0,0014 mol), di-isopropiletilamina (0,181 g, 0,0014 mol), e acetonitrilo (6 ml) foi aquecida ao refluxo sob asoto durante 35 horas. Os sólidos escuros que se formaram foram removidos por meio de filtração (0,089 g), e o filtrado foi evaporado até à secura. As duas fracções foram combinadas e cromatografadas sobre uma coluna de 30 mm contendo gel de sílica de 230-400 de malha. A coluna foi preparada com cloreto de metileno e o produto bruto aplicado em cloreto de metileno. 0 desenvolvimento da coluna foi com 2-propanol a 2%/cloreto de metileno (500 ml), 2-propanol a 5%/cloreto de metileno (500 ml) e 2-propanol a 10%/cloreto de metileno (1000 ml). A concentração das fracções contendo o produto desejado deu origem a 0,133 g (rendimento 33,5¾) de 3-1((2-benaoxaaolil)metil)amino]~5-metiltio-6-metil-2(lH)-piridi-nona, p.f. 180-181 °C.

Análise:

Calculada para Cj5H15N302S*0,2Η2Ο c/ 59,08; H, 5,09; H, 13,78.

Encontrado: C, 59,27; H, 5,03; N, 13,75. 0 análogo 5-etiltio correspondente foi preparado da rnesm maneira excepto que foi utiliaado como base o bis-l,8-dime-tilaminonaftaleno no passo de alquilaçao; p.f. 197-200°C, (rendimento de 34,9¾).

Análise:

Calculada para GjgH^NgOgS; C, 60,93; H, 5,43; N, 13,32.

Encontrado: C, 60,95; H, 5,46; H, 13,26. - 84 - EEflBarftgSg_ds_3^íRrL£- (4.7-diclor.obenzoxasolil)metill-aminol-S- -etll-6-metíl-2(1H)-níridinona EáSSO h- Preparacao de 2-amino-3.6-diclorofenol

Uma solução amarela de 2,5-dicloro-6-nitrofenol (10,0 g, 48 mmol) em etanol (200 ml) e ácido acético (13,8 ml) a 0°C foi reduzida cataliticamerrte na presença de platina a 5% sobre carvão vegetal (0,15 g) sob uma atmosfera de hidrogénio (25 psi) durante 1 hora num hidrogenador de Parr. A solução incolor resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo foi em seguida seco sob alto vácuo (0,02 torr) de um dia para o outro de modo a obterem-se 8,52 g (180%) de 2-amino-3,6-diclorofenol.

Fasso B: Preparação de 2-clorometil-4.7-diclorobenaoxasole

A uma solução de 2-amino-3,8-diclorofenol (23,91 g, 134 mmol) em cloreto de metileno (270 ml), foi adicionado hidro-genocloreto de cloroiminoacetato de etilo sólido (31,9 g, 202 mmol). Δ pasta resultante foi agitada â temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida filtrada através de uma almofada de Celite, e concentrada sob pressão reduzida (15 torr), 0 resíduo sólido foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluição com clorofórmio). A recolha e concentração das fracções apropriadas deu origem a 26,6 g (86%) de 2-clorometil--4,7-diclorobenzoxazole.

Passo C: amino>-5-etil-6-roetil-2 (1H)-Pirji&in.0_na.

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(2H)-ona (0,83 g, 6,1 mrnol), 2-clorometil-4,7-diclorobenzoxazole (1,45 g, 6,1 mmol), di-isopropiletilamina (1,06 mmol, 6,1 mmol) em aceto-nitrilo (30 ml) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 20 horas. A mistura resultante foi arrefecida até 0°O. 0 sólido que precipitou foi filtrado e sujeito a cromato-grafia sobre gel de sílica (eluição com metanola 4% em clorofórmio), A recolha e concentração das fraecções apropriadas proporcionou 0,76 g de um sólido branco o qual foi em seguida cristalizado a partir de etanol de modo a obterem-se 0,66 g (31¾) de 3-ÍN-[2-(4,7-diclorobenzoxazolil)metil]aminol-5-etil-6-metil-2(1-H)-piridinona, pf. 198,0-198,5°C.

Análise:

Calculada para 01βΗ1{-01?Νο09: C, 54,56; K, 4,29; N, 11,93.

Encontrado: C, 54,43; H, 4,12; N, 11,89.

Prepara cSq—dâ—a.-dj.N-ia-eti^-metoxi-B-metil-S-piridilmetinaini-nol-5-eti 1,-.6-roetil-2. CLH) -Pir Idinona

Uma solução de 3-amino-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinona (12,66 g, 83,2 mmol, ver Exemplo 1, Passo B), 5-etil-2-metoxi-6--metil-nicotinaldeído (15,0 g, 83,2 mmol, ver Exemplo 4, Passo F) , e ácido acético (5 gotas) em metanol (83 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob uma atmosfera de azoto. O precipitado amarelo-laranja foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de metanol, e em seguida dissolvido numa mistura de metanol e clorofórmio (3:1 v/v) com aquecimento. A solução resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio até que toda a base de Schiff foi reduzida. A solução produto foi concentrada em seguida sob vácuo. Foram adicionados água e clorofórmio ao resíduo. A camada aquosa foi separada e extraída mais três veses com clorofórmio. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi em seguida sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica e eluído com metanol a 5% em clorofórmio. A recolha e concentracão da fracção apropriada, seguido por por recristalização (etanol) deu origem a 10,5 g (40%) do composto em epígrafe, 165- 167 °C. Análise: Calculada para C18H25N3°2: C, 68,54; H, 7,99; N, 13,32. Encontrado: c, 69,17; H, 7,99; N, 13,36%. Encontrado: c, 69,17; H, 7,99; N, 13,36%. 3.:-I.W-r, (2, 6.-Piffletoxibe.nsil) amino3-5-elil-6-metil-2 (1H)-Piridinona A 3-amino-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinona (152 mg, 1,00 mmol) e 2,6-dimetoxibenaaldeídc (168 mg, 1,00 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml). Duas gotas de ácido acético glacial foram adicionadas e a solução foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado, em porções, horo-hidreto de sódio (378 mg, 10 mmol) à suspensão e a reacção foi agitada durante 30 minutos ã teiBiseratura ambiente. A mistura foi diluída cora água e extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi lavado com água. 87 solução salina saturada, e seco sobre sulfato de magnésio, 0 agente de secagem foi filtrado e o filtrado concentrado in vacua de modo a obter-se urn sólido branco (290 mg, rendimento de 96%). Este sólido foi recristaliaado a partir de etanol de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de agulhas fofas brancas (140 mg), p.f. 220-222°C.

Análise:

Calculada para ci7%2N2%: C, 67,52;" H, 7,34; S, 9,26,

Encontrado: C, 67,69; H, 7,50; N, 9,18, lE BM (DMSO-dg, 300 MHz): Ô 11,1 (1H, s), 7,20 (1H, t, J = 8Hz), 6,65 (2H, d, J = 8Hs), 6,30 (1H, s), 4,80 (1H, s), 4,16 (2H, s), 3,80 (6H, s), 2,26 (2H, q, J = 7Hz), 2,00 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7Ha), EXEMELQ-22- 3-ΓΝ- (5-Etil-2-metoxibenail)amlno]-5-etil-6-metilr:2_ClHh^P±ridino- ttflt

Passo A: 4-Btllanigote i A uma suspensão de KOH pulverizada (9,18 g, 0,16 mol) em DtfSQ (80 ml) foi adicionado 4-etilfenol (500 g, 0,041 mol) seguido por iodometano (5,0 ml, 0,081 mol). A reacçao foi agitada durante 10 minutos, vertida em água (800 ml), e extraída com benaeno (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com égua, solução salina saturada e secos sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração do filtrado j_a vacua deu origem ao produto bruto (6,21 g) o qual foi eromatografado sobre gel áe sílica com acetato de etilo a 5¾ em hexano. 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo transparente (4,67 g, rendimento de 84%). 1H BM (CDClg, 300 MHz): Ô 7,38 (1H, s) , 7,11 (1H, d, J = 7Hs), 6.38 (1H, d,"j = 7Hz), 3,79 (3H, s), 3,58 (2H, q, J = 7Hz), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz).

Passo B: 5-Etil-2~roetoxibenzaldeído

Uma solução de 4-etilanisole (4,54 g, 0,033 mol) em éter seco (45 ml) foi arrefecida até 0°C sob uma atmosfera de azoto. A esta solução foi adicionado η,-butil-litio (13,3 ml de uma solução 2,5E em hexano) através de uma seringa e a reaeção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reaeção foi arrefecida até -78°C e foi adicionado DMF (5,17 ml, 0,066 mmol) (seco, destilado). A reaeção foi agitada a -78°C durante 5 minutos, a 0°C durante 25 minutos e em seguida adicionou-se HC1 a 10%. As camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com água, solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio. 0 produto bruto foi obtido sob a forma de um óleo (5,56 g). 4,35 g deste material foram cromatografados sobre gel de sílica com acetato de etilo a 5% em hexano. 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de óleo transparente (2,18 g, rendimento de 51%). *K BM (CDClg, 300 MHz): δ 10,45 (1H, s) , 7,66 (1H, d, J = 2Hs), 7.39 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,92 (1H, d, J = 8Hz), 3,91 (3H, s),

2,62 (2H, q, J = 7Hz), 1,22 (3H, t, J = 7Hz.K

Baaaõ-CSi. 3-CN- (5-Etil-2-metoxibenzil)aminol-5-etil-6-raetil-~21Ífi.).-Piridinona 5-Etil-2-metoxibenzaldeído (0,561 g, 3,42 mmol) e 3-amino-5-etil-6-metil~2 (IH)--piridinona (0,520 g, 3,42 mmol) foram feitos reagir de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-CN-(2,6-dimetoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil--2(lH)-piridinona. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de etanol de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de prismas amarelos, p.f. 149-152°C (0,370 g).

Análise:

Calculada para 0, 71,71;" H, 8,05; N, 9,32,

Encontrado: C, 71,93; H, 8,05; N, 9,18,

EMH (CDC13, 300 MHz): 8 11,33 (1H, sl), 7,13 (1H, d, J = 2Hs), 7,06 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,80 (1H, d, J = 8Hz), 6,21 (1H, s), 5,08 (1H, 1, m), 4,28 (2H, d, J = 6Hz), 3,83 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7Hz), 2,32 (2H, q, J = 7Hz), 2,19 Í3H, s), 1,16 (3H, t, J = 7Hz), 1,05 (3H, t, J = 7HzK EXEMPLO 23 3-IE-_(2rjaetoxi-4^_5-dimefllbenz il)amino]-5-etil-6-meti 1-2 ( IHÍ-pí-ridiftorta

Passo A: 4,5-Dimetll-2-metQxibenzaldeído

Uma solução de 3,4-dimetilanisole (9,74 g, 0,071 mmol) em éter seco (150 ml) foi arrefecida sob azoto até 0°C, A esta solução agitada foi adicionado n.-butil-lítio (28,6 rnl 2,5E e hexano) através de seringa. A reacção foi agitada a 0°C durante 1,5 horas e em seguida à temperatura ambiente durante 16 horas. A receão foi arrefecida até 0°C e foi adicionado DMF (11,0 ml, 2 eq.). A reacção foi agitada a 0°C durante 1,5 horas, diluída com HCL aquoso a 10% e as camadas separadas. A solução de éter foi lavada com água, solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. 0 agente de secagem foi filtrado e o solvente removido in. vacuo de modo a obterem-se dois produtos de R.£ = 0,37 e = 0,25 com acetato de etilo a 5% em hexano sobre uma placa de tlc de gel de sílica. Os produtos brutos foram separados sobre gel de sílica com acetato de etilo a 5% em hexano. 0 material de = 0,37 foi isolado sob a forma de um óleo transparenteo qual solidificou após repouso e foi identificado como sendo o 5,6-dimetil-2-metoxibenzaldeído (1,4 g, rendimento de 11%). 0 material de Rg = 0,25 era o composto em epígrafe e foi obtido sob a forma de um sólido branco, p.f. 63-66°C (3,6 g, rendimento de 30%). lH RMN (300 MHz, CDClg): 6 10,38 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,76 (1H, s), 3,89 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,22 (3H, s).

Baasa. BL 3^EN-(2-metoxi-4.5-dimetllbenzil)amino:i-5-etil-6-metiI- =2i.lH) -Piridinona 4,5-Dimetil-2-metoxibenzaldeído (240 mg, 1,45 mmol) e 3-amino-5-etil-8-metil-2(1H)-piridinona (220 mg, 1,45 mmol) foram feitos reagir de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-EN-(2,6-diraetoxibenzil)lamino-5-etil-6-metil--2(1H)-piridinona. 0 produto bruto (426 g, rendimento de 97%) foi recristalizado a partir de metanol (25 ml) de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo pálido (273 mg), p.f, 175,5-177°C. XH RMS (300 ΜΗζ, DMSO-dg): δ 11,1 (1Η, 1, β) . 6,97 (1Η. s), 6,78 Í1H, s), 6,08 (1Η, s), 5,3 (1, 3, 1Η), 4,10 (2Η, s), 3,77 (3Η, S), 2,22 (2Η, q, J = 7,6Ηζ), 2,18 (3Η, s), 2,09 (3Η, s), 2,01 (3Η, s), 0,97 (3Η, t, J= 7,5Hs)- EXEMPLO 24 3_-íC (4,?-DicloTobenzQ.xazol-2-il)mstÍ13ai»ina3:-5-meti.ltio-6-inetil-glKMi.nr.2 (1H) -am

Iste composto foi preparado por meio do procedimento do Exemplo 18, Passo B, exceptoque foi empegado, como base, o 1,8-bis(dimetilaminoínaftaleno, em lugar da di-isopropiletilamina e o 2-clorometil-4,7-diclorobenzoxasole em lugar do 2-clorome-tilbenaoxazole. 0 composto tem um p.f. 254-257°C. Ãnãlise;

Calculada para C15H13C12N3°2S: C, 48,66; H, 3,54; N, 11,35.

Encontrado: C, 48,67; H, 3,43; N, 11,37. lH RHN (CDClg) δ 2,29 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,86 (d, 2H, J = 4Ha), 5,45 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,2Ha), 3-{[(4.7-·Dicloroben20xa^ol~2-il)metil]tio>-5-et-il-6-metilpiridip--2ílE)-ona

Passo A; 2-Metoxi-3-etoxitiocarboniltio-5-et:U^6-raetilPlridlfta A uma solução de 2-metoxi-3-amino-5-etil-6-metilpiri-dina (Exemplo 9, Passo C) (1,24 g, 0,0075 mol) em água (1,9 ml) mais HCL conc. (1,9 ml), arrefecida num banho de gelo-acetona, foi adicionado, gota a gota, uma solução fria de NaNCL (0,55 g, 0,0077 mol) em água (3 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura reaccional fria foi adicionada, gota a gota, a etil-xantato de potássio (1,4 g, 0,0088 mol) em água 81,8 ml) aquecida até 40-45°C, A mistura foi agitada durante 24 minutos e em seguida extraída três veaes com clorofórmio. 0 extracto de clorofórmio foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução salina e em seguida seco (MgSO^). A evaporação deu origem ao resíduo bruto (1,47 g) o qual, depois de se combinar com 0,17 g de produto proveniente de uma experiência sonda, foi cromatografado sobre uma coluna de 50 mm de diâmetro contendo 6 polegadas de gel de sílica de 230-400 de malha. A coluna foi preparada com, e a amostra aplicada em, hexano. 0 desenvolvimento foi feito com CHgC^ a 5%-hexano, seguido pelo incremento do teor em CH0C1^ até 10% e em seguida 20%. 0 intermediário desejado (0ι34 g) foi obtido sob a forma de um óleo (ΕΜ-BAR mostrou um H+H*=272). BãSSó B,; 2rMetoxi-3-mercapto-5-etil-6-metilPiridina

Uma mistura de 2-metoxi-3-etoxitiocarboniltio-5-etil--8-metilpiridina (0,30 g, 0,0011 mol), NaOH Ifi. (3,0 ml) e etariol (9 ml) foi agitada sob azoto durante 9,5 horas. Foi adicionado HC1 1E de modo a levar o pH até 3 e a mistura foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi extraído com CHgClg de modo a obterem-se 0,21 g de produto bruto o qual foi utiliaado sem purificação no passo seguinte. (R^=0,2, CHgClg a 30%-hexano, placa de gel de sílica);

Passo C· 2-Metoxi-3-í E ,(..4 J-fllsl&r obens oxaso.1- 2 - i 1) me t i 131 io > - 5 --etil-6-metiln.lr-idina.

Uma mistura de 2-metoxi-3-mercapto-5-etil-6-metilpiri-dina (0,20 g, 0,0011 mol), 2-(2-clorometil)-4,7-diclorobenaoxa- sole (0,26 g, 0,0011 mol) e di-isopropiletilamina (0,16 i, O, 0012 mol) em CHCl^ (5 ml) foi deixada reagir à temperatura ambiente sob asoto durante 3,5 horas. Depois de lavagem com água, secagem, e evaporação foram então obtidos 0,43 g de produto bruto o qual foi eromatografado utilizando uma coluna de 30 mm contendo 5 polegadas de gel de sílica de malha 230-400. 0 produto (0,35 g), o qual foi eluído com CHgClg-hexano 30-70, tinha um P. f, 105-110°C.

Análise:

Calculada para C^YH^gClgNgOgS-0,1 CE^Cl^, C, 52,42; H, 4,17; N, 7,15,

Encontrado: C, 52,48; H, 4,10; N, 7,05.

Passo D'· 3r_ÍI_(.4,.7-Diclorobenzoxaa ol-2-i 1) me t i 131 io > - 5 - e t i 1 - 6 - me- tllpir ldÍrtr.2-(.lH),-om

Uma mistura de 2-metoxi-3-{[(4,7-diclorobenaoxasol-2--il)metil]tio}-5-etil-6-metilpiridina (0,22 g, 0,0012 mol) e iodeto de potássio (0,191 g, 0,0012 mol) em ácido acético (10 ml) foi aquecida a 70°C durante 7 horas. Foi em seguida adicionado clorofórmio e a solução escura foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso, seguido por água e salmoura. A evaporação deu origem ao produto bruto (0,21 g). Depois de digestão com aceto-nitrilo fervente e de arrefecimento, foram então obtidos 0,18 g (rendimento de 83%) de produto, p.f. 233-235°C; EM- -BAK 369 (M+H+).

Análise:

Calculada para C^H-j^ClgNgOgS*0,05 CHClg C, 51,37; H, 3,77; N, 7,46.

Encontrado: C, 51,42; H, 3,69; H. 7,37. ÍH RMM (DMSO-dg) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,5Hz), 2,14 (s, 3H), 2,28 (q, 2H, J = 7,5Hz). 4,54 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,7Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,7Hz), 11,73 (s, 1H). EXEMPLO 26 l-tfetil-4-Ιί (4,.7-di.clorobensoxaaol-2-il)metillamino!-5.6.7.8-te-tr.ad:iidrMsD.çuAlnp-l in- ,3-(21)-ona P-BI8.S.0 ..A; l-Metil-4-ciano-5.. 6.7.8-tetra-hidroisoauinolin-3 <2H) - -o.na.

Uma mistura de 2-acetilcielo-hexanona (2,80 g, 0,02 mol), 2-cianoaoetamida (1,68 g, 0,02 mol), e dietilamina (0,8 ml) ero etanol (40 ml) foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente o produto sólido, uma mistura de dois regioisômeros, foi removido por meio de filtração (2,48 g, rendimento de 66%). A recristali-aação a partir de dimetilformamida quente deu origem ao deseiado produto aproximadamente puro, p. f. >318°C. 1H RΜ {DMSO-dg) δ 1,67 (m, 4Η), 2,21 (s, 3Η), 2,37 (m, 2Η), 2,72 <m, 2Η).

Análise:

Calculada para C, 70^19; H, 6,43; N, 14,88.

Encontrado: C, 70,10; H, 6,41; N, 14,77.

Passo B;. l-Metil-4-nitro-5.6.7.8-tetra-hidroisoauinolin-3(2H)- =an&

Uma mistura de l-metil-4-ciano-5,6,7,8-tetra-hidroqui-nolin-3{2H)-ona (0,50 g, 0,0027 mol) e HC1 conc. (4 ml) foi acjuecida num tubo vedado a 150°C de um dia para o outro. Depois de arrefecimento, a pasta foi evaporada até à secura. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi tornada básica com NH^OH conc. Foi obtido um sólido cinzento, p.f. 207~220°C. A nitração deste intermediário foi levada a cabo por meio de dissolução em HgSO^, (2,65 ml), e, depois de arrefecimento num banho de gelo--acetona, adição, gota a gota, de ácido nítrico a 70% (0,23 ml).

Depois de agitação durante uma hora, a reacção foi temperada com gelo-água e os sólidos foram recolhidos (0,23 g, rendimento de 58%). IM-BAR 209 (M+H+).

Passo C; 1-MejLii-4-il .(4.,..7 - dts.lQ.rQ.bens o xaao.l= S - i Hostil lamino l--5.6.7.8-tetra-hidroisoguinolin-3 (2H).-ona 0 produto do Passo B em etanol (60 ml) ao qual foi adicionado paládio a 10% sobre carvão vegetal (8,043 g) foi hidrogenado sob uma atmosfera de gás hidrogénio durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de um adjuvante de filtração e o filtrado foi evaporado até um resíduo sólido. Ao resíduo foi adicionado acetonitrilo (6 ml), - 96 - 2-clorometil-4,7-diclorobenaoxaaole (0,33 g, 0,0014 mol), e 1,8-bis(dimetilamino)naftale-no 0,30 g, 0,0014 mol). A mistura foi submetida a refluxo durante 36 horas sob aaoto. Após arrefecimento, os sólidos foram removidos por meio de filtração e lavados com acetonitrilo até se obter uma primeira colheita de 0,226 g. A recristalisação de uma porção (0,11 g) deu origem ao produto puro (8,67 g>, p.f. 243-248°C.

Análise:

Calculada para C18H17C12N3°2; C, 57,16; H, 4,53; N, 11,11. Encontrado: C, 56,81; H, 4,52; N, 11,15. 6-.Met.il- 5-^eti 1-3-í L(5i-roetilrA-et.c>xicarboni 1-2-f uranil) metil 3aroi-nolPlrid.in.r2 (1H) -_ona,

Orna mistura de 6-metil-5-etil-3-aminopiridin-2(lH)-ona (106 mg, 0,66 mmol) e 5-metil-4-etoxiearbonil-2-furanoearboxial-deído (128 g, 0,7 mmol) em 5 ml de etanol foi agitada à temperatura ambiente até se obter uma solução. A esta solução foram adioionads três gotas de ácido acético seguido por um ligeiro excesso de cianoboro-hidreto de sódio. Depois de uma hora a reacção mostrou estar completa por meio de análise por TLC. Foi adicionada água (30 ml) e separou-se um sólido o qual foi recuperado por meio de filtração e seco. A produção foi de 125 mg (601) de sólido amarelo pálido. A cristalização a partir de cloreto de butilo deu origem ao amterial puro, p.f. 130-132°C.

Análise;

Calculada para C, 6443; H, 6,97; S. 8,80.

Encontrado: C, 64,12; H, 6,97; N, 8,82. EXEMPLO 28 3-12- <Ββηζο[1>]£ηΓΒη--2-·11)β1113-5--β111~6-ιοβ^1·ρίΓίάΐη--2 (lH)-ona

Btaag- A.·. 2-L2...(£./.S.)..r Hidroxi-2 - (2 - rae t ox id^s.tilz-6- meti l-piridin-3- -il)et11]-benzo Cblfurano A uma solução de 2-metilbenzoCb3furano (264 mg, 2,0 mmol) em THF (5,0 mmol) arrefecida até -78°C foi adicionado n-butil-lítio 1,6E em hexano (1,313 ml, 2,lmmol), gota a gota. A reacção foi agitada a -78°C durante quatro horas. À solução anterior foi adicionado 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído em THF (2,0 ml). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e evrtida sobre gelo moído/água. A mistura foi extraída com éter dietílico, seca (MgSO^), e o solvente removido de modo a produzir 503 mg de um semi-sõlido, o qual foi submetido a croma-tografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 5% de acetato de etilo-95% de hexano deu origem a 226 mg de um óleo (36¾).

Passo B: 3-[2- (BenzoCb1furan-2-il).etenin-5-etil-6-metilPÍridin--2ílH.3-onsL com 2-[2(R/S)-Hidroxi-2-(2-ffletoxi-5-etil-6-metilpiridin-3--iDetill-benaoCblfurano (175 mg, 0,6 mmol) foi misturado com hidroeloreto de piridina sólido (1,0 g, 8,7 mmol) e colocado num banho de óleo pré-aquecido (140°C) durante cinco minutos sob árgon. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com água. A mistura resultante foi extrida clorofórmio. Os extractos combinados foram secos (HgSO^) e o solvente removido de modo a obterem-se 175 mg de material bruto. A BMN de protões indica que este é essencialmente o isómero trans.

BftaaoJGi. 3.-12- .(.Benzo [ b 3 furan-2r_ i 1) et i 1 ] - 5 -eti 1-6 - roetil-piridin--2(IH)-ona

Uma solução de 3-C2-(benao[b3furan-2-il)etenil3-5-etil--6-metilpiridin-2 (lH)-ona (175 mg) em THF/EtOH (20 ml/10 ml) foi hidrogenada sobre paládio (5¾) sobre carvão vegetal (excesso) durante quatro horas. Depois de filtração e concentração sob pressão reduzida o resíduo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 1% de MeOH-99% de CHCl^ deu origem a 50Bmg de produto analiticamente puro, p.f. 120-122°C.

Análise:

Calculada para 01Γ,Η1ηΝΟη· 0,05 CHCL,: C, 75 74? H, 6,71; N, 4,79.

Encontrado: C, 75,74; H, 6,71; N, 4,79. 1H RMS (300 MHz, CDClg) δ 7,47-7,39 (m, 2H) , 7,22-7,14 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 0,78Hz), 3,11 (t, 2H, J = 7,93Hz), 2.85 ít. 2H, J = 7,57), 2,30 (q, 2H, J = 7,57), 2,25 (s, 3H), 0,88 (t, 3H, J = 7,46). EZEBQÁL2& 3r[..(.4..,.l-Di.clorQbensQKa5_Ql-2-ll)me_tQxi]-_&-etll-6-fnetilPiridÍK- r&UHlzflna.

PiftaSQ.. Al Preparação de 2-metoxi-3-hidroxi-5-etil-6-metilPiridina Ácido 3-cloroperbenzoico (80% puro, 1,42 g, 6,6 mmol} foi .adicionado em porções a uma solução de 2-metoxi-5-etil-6-me-til-nicotinaldeído (1,08 g, 6,o mmol) em cloreto de metileno (15 ml). Foi adicionado éter dietílico (5 ml) para dissolver o precipitado formado e a agitação continuou durante 1,5 horas. A reacçao foi diluída com cloreto de metileno e lavada com bicarbonato de sódioaquoso saturado. A camada orgânica seca (NagSO^) foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi suspenso em ácido acético aquoso a 50% e aquecido a 80°C durante uma hora. Esta reacção foi vertida em água e o produto extraído em éter dietílico. 0 ex-tracto de éter foi lavado com NaHCOg aq., seco (Na250^) e evaporado. Este resíduo (924 mg) foi crornatografado sobre gel de sílica, eluindo com clorofórmio de modo a obterem-se 510 mg (rendimento de 50%) de produto oleoso.

Pagão.. Bi. Preparação de 3-C (4.7-dic.lor.obenaoxaaol-2-il)metoxi3-2- rffls.tox i -5 til,-6 τ me t i 1 pl r. i d Itm

Hidreto de sódiuo/óleo mineral (60%, 59 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-roetoxi-3-hidroxi-5-etil-6-me-tilpiridina (60% pura, 275 mg, 1,0 mmol) em dimetilforrnamida seca (3 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de 1 hora foi adicionado 2-clorometil-4,7-diclorobensoxasole (236 mg, 1,0 mmol) à reacção e agitou-se durante 1 hora. A reacção foi neutralizada com ácido clorídrico diluído (10%), tornada básica com bicarbonato de sódio e o produto foi extraído em éter dietílico, a 100 - solução seca (NaF2RSOF4R) e evaporada. 0 resíduo (288 mg) foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com metanol a 1%/clo-rofõrmio. As fracçrôes apropriadas foram combinadas, os solventes evaporados e o resíduo triturado com éter dietílico/hexano de modo a obterem-se 84 mg (rendimento de 23%) de produto cristalino.

Passo C; Preparação de 3-C (4.7-diclorobenzoxazol-2-il).metoxll-5^ -etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona

Tribrometo de boro/hexano íltt, 1 ml, 1,0 ffimol) foi adicionado a uma solução de 3-C(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)meto-xi]-2-metoxi-5-etil-6-metilpiridina (83 mg, 0,226 romol) em cloreto de metileno anidro (3 ml) arrefecida num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto. Depois de 1 hora, foi adicionado NaHCO^ aquoso saturado e a mistura agitada durante 0,5 horas. 0 produto foi extraído em clorofórmio, seco (NagSO^), e o solvente evaporado de modo a obter-se um resíduo o qual foi digerido em metanol quente e em seguida arrefecido. 0 precipitado recolhido era analiticamente puro, 24 mg (rendimento de 30%), p.f. 243--245°C. 1H RM8 (300 MHz, CDCL^) 6 7,32 (2H, s), 7,15 (1H, s), 5,50 (2H, S), 2,40 (2H, ΔΒ q. , J = 7.6Hz), 2,29 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,6Hs).

Análise:

Calculada para ^gH-^C^NgOg* 0,15 HgO:

Encontrado: C, 53,99; H, 4,05; N, 7,87, C, 53,96; H, 4,00; N, 7,83. 1 3- [-(2 -Meto x i -.5 - e t i 1 -.6 -me tilPir id in-3-i1) metoxi ]-5-etil-6-metilpj-rid.in~2 ílHl=ftna

Eaaao-AL Preparação- de 2-metoxi-3-hidroximetil-5-etil-6-metii- -piridina 2-Metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído sólido (2,15 g, 12 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (480 mg, 12,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi submetida a refluxo durante 1,5 horas e era seguida arrefecida até à temperatura ambientee foi adicionado cuidadosamente à reacção sulfato de sódio aquoso, depois de agitação durante 0,5 horas, foi adicionado NaoS0, anidro sólido e os sais foram removidos por meio de filtração. Esta solução em THF foi evaporada e o resíduo digerido com tolueno. Depois de trituração com hexano frio o produto separou-se por cristalização. Este produto (863 mg) foi recolhido por meio de filtração e o filtrado foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com gradiente de metanol a 0-2%/clorofôrmio de modo a obter-se, depis de trituração com hexano frio, um adicional de 712 mg para originar um rendimento combinado de 72%, p» f» 53-54°C,

Passo B- Preparação de„2^metoxi_-3-C (2-metoxi-5-etil-6-metil-pj-rl,dlJ^3-llj.mêtoxlJ.-.5.rêtil-S-irietjLlzP.ir-id.ina

Asodicarboxilato de dietilo (0,15 ml, 0,93 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-3-hidroxi-5-etil-6-metilpi-ridina (155 mg, 0,83 mmol), 2-metoxi-3-hidroximetil-5-etil-6-me- tilpiridina (168 mg, 8,93 rnrnol) e trifenilfosfina (247 mg, 0,84 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) sob uma atmosfera de asoto. Esta solução foi agitada â temperatura ambiente de um dia para o outro, 0 solvente foi evaporado e o residuo foi cromato-grafado sobre gel de sílica com um gradiente de metanol a 0-0,25%/clorofórmio de modo a obterem-se 197 mg (rendimento de 64%) de produto sólido. Foi obtida uma amostra analítica por meio de cristalizaçãoi a partir de hexano frio, p.f. 86-87°C.

Análise:

Calculada para C, 69,06;V H, 7,93; N, 8,48.

Encontrado: C, 69,16; H, 8,10; N, 8,52.

Passo C: Preparação de.....3-C (2-metoxi-5-etil-_6-metilPlridin-3-il)- iBet.oxi]-5-etil-6-metilPÍrldin-2 (lH)-ona

Uma solução de 2-metoxi-3-[(2-metoxi-5-etil-6-metilpi-ridin-3-il)metoxi]“5-etil-6-metilpiridina (173 mg, 0,52 mmol) e iodeto de potássio (99 mg, 0,60 mmol) em ácido acético glacial (4,5 ml) foi aquecida a 50-60°C durante duas horas. 0 ácido acético foi evaporado e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água e NaHCOg aquoso, seco (^28()4) e o solvente evaporado. Este resíduo (139 mg) foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com gradiente de metanol a 8,5-1,5%/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas e o resíduo triturado com éter dietílico para se obter 68 iag (rendimento de 42%) de produto puro, p.f, 213-214°C. 1H RMN (300 MHz, CDClg) δ 7,51 (1H, s), 6,70 (1H, s), 5,08 (2H, s), 3,96 (3H, s), 2,53 (2H, ABq., J = 7,6Hz), 2,42 (3H, s), 2,33 (2H, ABq., J = 7,6Hz), 2,28 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,6Hz). 103

Análise:

Calculada para C18H24N2°3:

Cf 68,33; H, 7,65; N, 8,86.

Encontrado: C, 67,93; H, 7,60; N, 8,74. 3- [ (4. 7~Diclorobenzo[b3f uran~2-ii)roetoxii-5—etd.lria.:riD.eÍ>-ll-PÍridin--SaB).--ona.

Passo Preparação de 2-metoxi-3-[ L4_JL-dic.lorobe.nzo[bJfuran-2--il)metoxi]-5-etil-6-metilPiridinr2(IH)-ona

Hidreto de sódiuo/óleo mineral {60%, 52 mg, 1,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-3-hidroxi-5-etil-6-me-tilpiridina (169 mg, 1,0 mmol) em dimetilformamida seca (3 ml) â temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Depois de 15 minutos foi adicionado 2-clorometil-4,7-diclorobenzoCblfurano (235 mg, 1,0 mmol) à reacgão. Depois de três horas a reacção foi diluída com éter dietilico, neutralizada com HC1 diluído e em seguida basifiçada com NaHCOg. 0 extracto etéreo foi lavado com água, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e evaporado. 0 residuo foi triturado com hexano frio para se obterem 88 mg (rendimento de 24%) de produto puro, p.f. 94-95°C.

Pass.0 -B·- Frepar.ac.ao_da 3.-.L..(4JL-_dLc.lorobe.nzo[b]furan-2-i 1) roeto->;11^5..^etllr.6.-aetllPlridin-2 (1H) -orta

Uma mistura de 2-metoxi-3-L (4,7-diclorobenzoLblfuran--2-íl)metoxi1“5-etil-6-metilpiridina (85 mg, 0,23 mmol) e hidro-cloreto de piridina (458 mg, 4,0 mmol) foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 150°C durante 12 minutos. 0 resíduo arrefecido foi triturado com água e o produto foi extraído em clorofórmio. Esta solução em clorofórmio foi lavada com HC1 diluído, seca (Na^SO^) e evaporada. Este resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 59 mg (rendimento de 72%) de produto. A diestão em éter dietílico/cloreto de metileno deu origem a 52 mg de produto analítico, p.f. 209-210°C. RM (300 MHz, CDClg) δ 7,20 (2H, ABq. , J = 8,4Ha), 7,04 UH, 5), 6,94 (1H, s), 5,33 (2H, s), 2,41 (2H, ABq., J = 7,6Hz), 2,32 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,6Ha).

Análise:

Calculada para C17H15C12N03: C, 57,97; H, 4,29; N, 3,98.

Encontrado: C, 57,62; H, 4,19; N, 3,88. EXEMPLO 32 3-12-(.4.7-DiclorobenzoIbJfuran-2-il)etil]-5-etil-6-metil-PÍridin-

Eaiasa-AL Preparação de 2-[2-(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridinr3--il)etenil]-4.7-diclorobenzo[b]furario

Hidreto de sódio/óleo mineral (60%, 166 mg, 4,15 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de (4,7-diclorobenao-Cb]furan-2-il)metiltrifenil-fosfônio (1,74 g, 3,50 mmol) [preparado por meio de aquecimento de uma mistura 1:1 de trifenilfos-fina e 2-clorometil-4,7-diclorobenao[b3furano em tolueno ao refluxo durante 20-25 horas] em tetra-hidrofurano destilado (28 ml). Depois de três, foi adicionado 2-metoxi-5-etil-6-metil--nicotinaldeido (631 mg, 3,52 mmol) a uma suspensão amarela intensa e a mistura foi submetida ao refluxo durante 5 horas. A reacç-ão arrrefecida foi diluída com clorofórmio e foi adicionada 105 água. A camada de clorofórmio foi seca (NagSO^), filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada, este resíduo foi digerido com hexano quente e o óxido de trifenilfosfina insolúvel foi separado por meio de filtração de modo a obter-se produto aproximadamente puro (1,16 g). este material foi triturado com hexano frio de modo a obterem-se várias colheitas de produto cristalino (858 mg, 88% de rendimento). A RMN indicou que foi isolada, essencialmente, a cis-olefina (dois dupletos a 6,75 e 6,50, cada J=12,7 Ha).

I

Passo B; Preparação de 2-C2-(2-metoxi-5-etil-6-roetilPÍridin-3--il)je-t.il 1-4 J -d i gIo.J2gMna.Ql.bJ.fura.ng..

Uma solução de 2-E2-(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3--il)etenil]-4,7-diclorobenao[b]furano (561 mg, 1,54 mmol) em metanol (7 ml) e tetra-hidrofurano (7 ml) contendo algumas gotas de ácido acético e paládio a 5%/carvão vegetal (50 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante duas horas. 0 catalisador foi removido por meio de filtração e o solvente evaporado de modo a obter-se produto essencialmente puro sob a forma de um óleo (572 mg, 99%).

Passo C- Preparação de 3-Γ2-(4.7-diclorobenaoEb]furan-2-ill^

etil]-5-etil-6-metil-Piridin-2(lH).^_ona (Jma mistura de 2-E2-(2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3--iDetill-4,7-diclorobensoEb]furano (572 mg, 1,54 mmol) e hidro-cloreto de pirldina (1,87 mg, 15,8 mmol) foi colocada num banho de ólecs pré-aquecido a 150°C durante 15 minutos. A mistura arrefecida foi diluída com água e o produto foi extraído em clorofórmio. 0 extraeto de clorofórmio foi lavado com HC1 diluído, seco (NagSO^) e evaporado. Este resíduo (570 mg) foi croraa- tografado sobre gel de silica eluindo com gradiente de metanol a 106 0-2%/clorofórmio de modo a obter-se material de partida recuperado (140 mg) e produto purificado (377 mg, rendimento de 91% baseado no material de partida recuperado). 0 produto analiticamente puro foi obtido por meio de digestão do sólido em éter dietílico de modo a obterem-se 241 mg, p.f. 153-154°C. 1H Rm (300 MHz, CDClg) δ 7,11 (2H, ABq., J = 8,4Hz), 7,09 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,18 (2H, t, J = 7,6Ha), 2,98 (2H, t, J = 7,6Ha), 2,33 (2H, ABq., J = 7,7H3), 2,29 (3H, s), 1,02 (3H, t, J = 7,7Ha>.

Análise:

Calculada para G18H17C12H02: N, 4,00. H, 3,94. C, 61,73; H, 4,89;

Encontrado; C, 62,12; H, 4,93; BXEMELQ .33 3-L2-Hetoxi-5-etil--6-.roetilPiridin-3-il)etil]-5-etil-6-metilpiri-dinr2..( 1.E) -oria fiftaaQ. A- Freparaoão de 3-Γ2- (2-metoxi-5-etil-6-metilPÍridin-3- -il)etenil]-5-etil-6-metllPiridin-2(IH)-ona

Uma mistura de 2-metoxi-3-hidroximetil-5-etil-6-metil-piridina (363 mg, 2,0 mmol) e Mdrobrometo de trifenilfosfina (690 mg, 2,0 mmol) em ácido acético (3 ml) foi submetida a refluxo durante 24 horas. A reacção foi arrefecida e diluída com éter dietilico até se obter um precipitado gomoso. Este resíduo gomoso foi dissolvido em clorofórmio, seco (l^SQ^) e o solvente evaporado de modo a obter-se um resíduo vítreo o qual mostrou ser, por RMN, o brometo de C5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-on-3-il)metiltrifenil-fosfónio bruto e o sub-produto brometo de metiltrifenil-fosfónio.

Este resíduo vítreo (815 mg) foi suspenso em tetra-hi-drofurano seco (10 ml) e agitado durante 1,5 horas enquanto o resíduo se tornava numa suspensão fina. Foi adicionado hidreto de sõdiuo /óleo mineral (60%, 95 mg, 2,37 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 15 minutos antes de se adicionar 2-meto-xi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído (323 mg, 1,8 mmol). A reacção foi arrefecida e diluída com clorofórmio e água. A camada de clorofórmio foi separada, seca (NagSO^) e evaporada de modo a obter-se um resíduo bruto (960 mg) o qual foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com gradiente de metanol a 0-2%/clo-rofórmiodemodo a obterem-se 106 mg (rendimento de 19%) de um produto oleoso o qual mostrou ser, por RMN, uma mistura 1:1 de isómeros cis e trans.

Eas.so Preparação de 3-C2-(2-roetoxi-5-etil-6-roetilPiridin-3- -il)etill-5-et,il-6-metilpj ridin-2 (IH)-ona A mistura cis/trans de 3-C2-(metoxi-5-etil-6-metilpi-ridin-3-il)etenil]-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (106 mg, 0,33 mmol) foi dissolvida em metanol (8 ml) e tetra-hidrofurano Í8 ml) contendo paládio a 5%/carvão vegetal (92 mg) e hidrogenada à pressão atmosférica durante 20 horas. 0 catalisador foi filtrado e o solvente evaporado. Este resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com gradiente de metanol a 0-1,25%/-clorofórmio de modo a obterem-se 53 mg (rendimento de 51%) de produto. Este material foi cristalisado a partir de éter dietíli-co/hexano de modo a obterem-se 38 mg de produto analiticamente puro, p.f. 130-131°C. KHH (300 MHz, CDClj) 6 7,09 (1H, s), 6,96 (1H, s), 3,91 (3H, s), 2,72-2,87 (4H, m), 2,48 (21, ABq., J = 7,6Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 <2H, ABq., J = 7,5Ha), 2,30 (3H, s) , 1,08 oh, t, J = 7,5Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,613).

Análise:

Calculada para ^ 19^26^½¾: C, 72,57; H, 8,34; N, 3,94,

Encontrado: C, 72,36; H, 8,43; 1, 8,86.

EXEMPLO F£s.garasã.Q_de—3-[2r (b.gnsQ.xasolr2-n)et.i 1 i-s-eti i-fi-MdrnxiiMvhi 1-t*iridin-2 (1H) -ona

Pasaa...Al. Preparação de 4-ben3Íloxl-3-r>yn-9.-f,t.iibutanal

Oma solução de 1-(N-morfolino)-l-buteno 90% puro (9,3 g, 60 mmol) e trietilaraina (8,4 ml, 60 mmol) em tetra-hi-drofurano (85 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi aquecida até 70°C e foi adicionado, gota a gota, através de uma seringa, cloreto de benziloxiaeetilo (9,45 ml, 60 mmol). Esta solução aiaarela turva foi aquecida durante 45 minutos e em seguida arrefecida até â temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa de HC1 a 18% (75 ml) e a mistura de duas fases foi agitada durante 1 hora. Esta mistura foi partilhada dentro de cloreto de metileno e a camada orgânica foi separada, seca (NagSO^), filtrada e 0 solvente evaporado de modo a obter-se um óleo amarelo (14,7 g) o qual continha o produto desejado. Este óleo foi utilizado directamente no passo seguinte.

Fasso B: Preparação de 3-ciano-5-etil-6-benziloxi-iDetilPÍridin- r.2I.iH)-cina·

Foi adicionado ácido acético (2,0 ml, 35 mmol) a uma solução de 4-benailoxi-3-oxo-2-etilbutanal bruto (6,4 g, •*•24 mmol) e malonitrilo (2,22 g, 33 mmol) em etanol (30 ml) seguido pela adição, gota a gota, de piperidina (2,37 ml, 24 mmol) de modo a obter-se uma solução castanho-avermelhada escura. Depois de agitação durante 14 horas, formou-se um precipitado abundante. Esta mistura foi aquecida a 70°C durante 15 horas e em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Este mistura enegrecida foi diluída com etanol e o produto precipitado foi filtrado, enxaguado com etanol e éter dietílico de modo a obter-se produto esbranquiçado com p.f. de 141-143°C. Foi obtido material adicional por meio de evaporação do filtrado. 0 resíduo foi extraído em clorofórmio, e depois de lavagem do extracto com NaHCO^ aquoso saturado, foi filtrado através de uma almofada de carvão vegetal. Esta solução âmbar foi evaporada e o resíduo triturado com éter dietílico de modo a obter-se produto adicional.

Passo C: Preparação de 2-benziloxi-3-ciano-5-etil-6-benziloxi- metilPirid-ina A uma suspensão parcial de 3-eiano-5-etil-6-benailoxi-metilpiridin-2(lH)-ona (1,36 g, 5,08 mmol) em benseno seco (28 ml) foi adicionado brometo de benzilo (0,80 ml, 6,7 mmol) e em seguida carbonato de prata (1,43 g, 5,2 mmol). Esta mistura foi coberta com folha de alumínio e deixada em agitação à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, a reacção foi estimada estar -89¾ completa. Foi adicionado carbonato de prata adicional (0,48 g, 1,45 mmol) e a mistura foi agitada durante outras 24 horas até ficar completa. Os sais de prata foram removidos por meio de filtração, enxaguados com benzeno e as lavagens de benseno combinadas foram evaporadas de modo a obter-se produto puro sob a forma de um óleo,

Passo D: Preparação de 2-benziloxi-5-etil-6-benzi.laximetilnico- tlnaldalda. A uma solução de 2-benziloxi-3-ciano-5-etil-6-benzilo-ximetilpiridina (2,57 g, 6,2 mmol) em tolueno seco (10 ml), sob uma atmosfera de azoto em banho gelo/acetona, foi adicionada, gota a gota, uma solução de hidreto de di-isobutilaluminio -Ι,δϋ/tolueno (4,6 ml, 6,9 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas, a reacção foi cuidadosamente vertida dentro de HC1 a 10% (30 ml), agitada durante 0,5 horas e o produto foi extraído em éter dietílico. A solução etérea foi seca, filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada de modo a obter-se um óleo amarelo pálido. Iste óleo foi adicionalmente purificado por meio de passagem de uma solução em benseno através de uma almofada de gel de sílica de modo a obter-se produto puro depois de evaporação.

Passa., ,E.L Preparação de 3-C2-(benzoxazol-2-il)etenil]-5-etil-6- -benziloxlmetil-2-benailoxiPÍridina A uma suspensão de cloreto de [(benzoxazol-2-il)metil]--trlfenil-fosfónio (1,77 g, 4,12 mmolS em tetra-hidrofurano seco (20 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado NaH a 60%/óleo mineral 80,42 g, 10 mmol). depois de 0,5 horas, foi adicionada uma solução de 2-benziloxi-5-etil-6-benziloximetil--nicotinaldeído (1,44 g, 4,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 213 horas. A reacção foi arrefecida, neutralizada com ácido acético e partilhada entre água e clorofórmio. A camada de clorofórmio foi 111 - lavada com solução de NaHCQ«, seca, filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada. Este material foi dissolvido em clorofórmio e submetido a cromatografia "flash” através de gel de sílica de modo a obter-se produto puro sob a forma de óleo amarelo, este era uma mistura de olefinas cis e trans. gasS-Q £l Preparação de 3-C2-(benzoxazol-2-il)etii:i-5-etil-6-beri-ailoxiroetilPÍridin-2 (lH)-orta

Uma solução de 3-C2-Cbenzoxazol-2-il)etenil3-5-etil-6--bensiloximetil-2-benziloxipiridina (1,40 g, 2,94 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) e metanol (15 ml) contendo Pd a 10¾ sobre carvão vegetal (215 mg) como catalisador foi hidro-genada à pressão atmosférica durante 20 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e a solução foi evaporada de modo a obter-se um resíduo branca. Este resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obter-se produto puro com p.f. de 140-142°C. E^sso g: Preparaca.Q_d£-Jb.C2- (bens oxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-hi-dmximetilmridin-2 (1H) -ona

Uma solução de 3-[2-tbenacxaaol-2-il)etil]-5-etil-6--benailoximetilpiridin-2(lH)-ona (198 mg, 0,51 mmol) em cloreto de metileno seco (6 ml) foi arrefecida num banho de gelo/acetona e foi adicionado, gota a gota, tribrometo de boro Ij^/hexano (1,5 rol, 1,5 mmol) de modo a obter-se um precipitado branco. Esta suspensão foi agitada durante uma hora e em seguida a reacção foi temperada por meio de adição de NaHCQg aquoso saturado (10 ml).

Depois de agitação durante 0,5 horas, o produto foi extraído dentro de CHgClg, seco, filtrado e o solvente evaporado de modo a obter-se uro sólido. A trituração com éter dietílico deu origem ao Produto sob a forma de um sólido castanho-amarelado. A 112 recristalização a partir de acetato de etilo produziu um sólido amarelo claro com p.f. de 155-156°C.

Análise;

Calculada para G17H1SN2°3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39. Encontrado: C, 68,15; H, 6,03; K, 9,87. 3-[2- (Benaoxazo 1-2- il)etil1-5-etil-6-amlno.me.t.ilmridin-2 (lHIrona.

Passo A: Preparação de 2-benziloxi-3-C2- (benaoxaaol-2-il)et.lll--5-etil-e-hidroxime.tilP-iridina

Uma suspensão de 3-C2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6--hid2*oximetilpiridin-2 (IH)-ona (598 mg, 2,0 mmol) em benzeno seco (15 ml) foi agitada com carbonato de prata (891 mg, 3,23 mmol) e brometo de benailo (0,39 ml, 3,36 mmol) no escuro (coberto com folha de alumínio) durante 3-4 dias. Os sais foram removidos por meio de filtração e a solução em benaeno foi evaporada. 0 resíduo foi crornatografado sobre gel de sílica e eluído com gradiente de metanol a 0-0,75%/clorofórmio de modo a obterem-se 734 mg (rendimento de 94%) de produto em epígrafe sob a forma de um óleo.

Eassc..,.3: Preparação _de_2-benailoxi-3-C2-(benzoxazol-2-i 1)eti 1Ί--5-etil-6-azidometilPÍridina A uma solução de 2-benailoxi-3-C2-(benzoxazol-2-il>-etíl3-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(lH)-ona (387 mg, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 rnl), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada trifenil-fosfina (315 mg, 1,2 mmol), difenilfosforil-asida (0,258 ml, 1,2 mmol) e finalmente azodicarboxilato de

dietilo (0,19 ml, 1,2 mmol). Δ mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, diluída com água, e extraída em clorofórmio. 0 extracto de clorofórmio foi evaporado e o resíduo cromatografado sobre gel de sílica por meio de eluição com clorofórmio de modo a obterem-se 370 mg (rendimento de 89%) de composto em epígrafe sob a forma de um óleo.

Passo C; Preparação de 2-benziloxi-3-[2-(benzoxazol-2-il)etil1-- 5-et.iI.-6-aminam.eJiilp.i.£Í.d.i na,

A uma suspensão de di-hidrato de cloreto estanoso (254 mg, 1,13 mmol) em tolueno seco (6 ml), sob uma atmosfera de asoto e arrefecida em banho de gelo, foi adicionado tiofenol (0,34 ml, 3,37 mmol) e em seguida, gota a gota, trietilamina (0,47 ml, 3,37 mmol) de modo a obter-se uma solução amarela. Depois de uma hora formou-se um precipitado e foi adicionada uma solução de 2-benailoxi-3-[2-(benaoxaaol-2-il)etil]-5-etil-6-a3i-dometilpiridin-2(lH)-ona (320 mg, 0,75 mmol) em tolueno seco (4,5 ml). Depois de agitação da mistura reaccional durante três horas, foi adicionado cloreto de metileno e a solução foi lavada três veaes com NaOH 0.1E. a solução orgânica foi seca (Na^SO^) e evaporada de modo a obterem-se 146 mg de produto bruto. Iste material foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com gradiente de metanol a 0-3% (NaOH)/clorofórmio de modo a obte-rem-se 122 mg (rendimento de 42%) de composto em epígrafe sob a forma de um óleo. P§,SSfi.-D.L Preparação de 3-C2-(benaoxaaol-g-iDetill-S-etil-S-ami- nojas-tilBir iAln-2. Qtí) -0¾¾

Uma solução de 2-benailoxi-3-C2-(benaoxaaol-2-il)etil]--5-etil-6-aminometilpiridin-2(lH)-ona (122 mg, 0,31 mmol) em metanol (5 ml) e tetra-hldrofurano (5 ml) contendo paládio a 5%/earvão vegetal (29 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 15-20 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e os solventes evaporados. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica por meio de eluição com gradiente de metanol a 0-3,5% (BaQH)/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas, os solventes evaporados e o resíduo triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 30 mg (rendimento de 32%) de composto em epígrafe sob a forma de um sólido castanho-amarelado, p.f. 159--161°G. BM (CDC13, 300 MHz) δ 7,63-7,67 (1H, m), 7,44-7,48 (1H, m) * 7,27-7,29 (2H. m), 7,13 (1H, s), 3,84 (2H, s), 3,28 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,09 (2H, t. J = 7.4Hz). 2,28 (2H, ABq., J = 7.6Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,6Hz). BXEMPLP-3& 3-[2-.(4„,7—Dlg.lflr,pbQnaoxasol.^rJJle.M.Il.-£.-pro.Rilz.6i:ffl£tllPiridin-2-(IKlzflpa.

Pftaaa .Al. Preparação _de_ 3.-ciano-5-proPil-6-metilPÍridin-2 (lH)-ona

De acordo com o método descrito em J. Heteroeyolic Cheta., 2A, 351 (1987), foi adicionado metóxido de sódio sólido (20 g, 0,351 mol) a uma solução de 3-hexanona (35,2 g, 0,351 mol) em éter dietílico (270 ml) e etanol absoluto (35 ml) o qual foi arrefecido num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado, gota a gota, formato de etilo (28,4 ml, 0,351 mol) a esta reaoção e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Esta reacção foi diluída com éter dietílico e o precipitado foi separado por meio de filtração (6,65 g). Foram também* recolhidos precipitados gomosos adicionais (10,9 g e 31 mg). 115 115 )

Este precipitado (6,65 g, 44 mmol) foi dissolvido em água e cianoacetamida (4,15 g, 47 mmol) e foi adicionado acetato de piperidínio aquoso [preparado a partir ácido acético (1 ml), água (2,5 ml) e piperidina (1,8 ml)] à reacção a qual foi submetida a refluxo durante 3,5 horas . Foi adicionado ácido acético (5 ml) e a reaeção foi arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura produto foi extraída em cloreto de metiuleno. Esta solução foi seca (NagSO^), filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada até 1,33 g de mistura de produtos bruta.

Os dois outros precipitados (10,9 g e 31 mg) foram tratados como anteriormente descrito numa escala proporcional de modo a obterem-se 34,1 g de mistura de produtos bruta.

Todos os produtos reaccionais foram combinados (35,3 g) e cromatografados sobre gel de sílica eluindo com gradiente de metanol a 0-1%/clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter dietílico de iftodo a obterem-se 6,9 g (rendimento de 11%) de produto em epígrafe, p. f. 214-216 °C.

EftSSO B» PreparacSo. de 2-cloro-3-ciano-5-propj1-6-met.ilplridina

Uma mistura de 3-ciano-5-propil-6-metilpiridin-2(1H)~ -ona (4,41 mg, 25 mmol) e pentacloreto de fósforo (5,68 g, 27,2 mmol) foi aquecida sob uma atmosfera .de asoto a 130°C durante 0,75 horas. 0 xarope foi vertido dentro de gelo/água e extraído com clorofórmio. 0 extracto de clorofórmio foi lavado com água, seco Ο^ΒΘ^.) e filtrado através de carvão vegetal. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo redissolvido em hexano, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e evaporado de modo a obterem-se 3,86 g (rendimento de 79%) de composto em epígrafe o qual solidificou lentamente depois de repouso.

Passo C: Preparação de_ ....2-metoxi- 3- oiano-5-_pro_PÍ lr.6-melllpirldina

Metal sódio ¢660 mg, 28,7 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (15 ml) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionada uma solução de 2-cloro-3-ciano-5-propil-6-metilpiridina (3,86 g, 19,8 mmol) em metanol. A reacção foi submetida a refluxo durante duas horas e em seguida arrefecida e diluída com éter dletílico. A solução etérea foi lavada com agua, seca (NagSO^) e filtrada através de carvão vegetal. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com hexano frio de modo a obterem-se 2,61 g (rendimento de 69%) de composto em epígrafe , p.f. 72-74°C.

Passo D: Preparação de 2-metoxi-5-propil-e-metilnicotinaldeído A uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio lM/te-tra-hidrofurano (20 ml, 20 mmol) foi adicionada 2-metoxi-3-cia-no-5-propil-6-metilpiridina (2,56 g, 13,5 mmol) numa porção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. A solução amarela foi agitada durante duas horas e em seguida vertida em HG1 ãq. 1H. (30 ml). Esta solução foi extraída com éter dietilico e a camada de éter foi seca (Na2S0^), filtrada através de carvão vegetal e evaporada de modo a obterem-se 2,09 g (rendimento de 80%) de composto em epígrafe oleoso.

Eas&o .E·.. P-remracão de 2-metoxi-3-C2- (4.7-diclorobenaoxazol-2- -il)_e.t_enil3-5-proPil-6-met.ilpiridina

Hidreto de sódio/óleo mineral (60%, 137 mg, 3,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de í (4,7-diclorobenso-xasol~2-il)metil3trifenil£osfõnio (1,55 g, 3,1 mmol) em tetra-hidrifurano seco (8 ml) sob uma atmosfera de asoto. Depois de 0,5 horas, foi adicionado 2-metoxi-5-propil-6-metil-nicotinal-deído (600 mg, 3,0 mraol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura reaceional foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida e diluída com clorofórmio. A solução de clorofórmio foi lavada com água, seca (NoS0,) e filtradaatravés de uma coluna "flash” de gel de sílica de modo a obter-se composto em epígrafe purificado sob a forma de um óleo (799 mg, rendimento de 70%). A RMN indicou que este óleo era uma mistura 4,8:1 de isómeros cis/trans.

Esasfi-El. Preparação de 2-roetoxi-3-C2-(4.7-diclorobenzoxazol~2- -il)etill-5-prQPÍl-6-metllPiridina 2-Met.oxi-3-C2- (4,7-dicloroben3oxa3ol-2-il)etil]-5-pro-pil-6-metilpiridina (823 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em metanol (8 mnl) e tetra-hidrofurano (8 ml), foi adicionado paládio a 5%/carvão vegetal (102 mg) e esta solução foi hidrogenada à pressão atmosférica de um dia para o outro. 0 catalisador foi separado por meio de filtração e os solventes evaporados de modo a obter-se um resíduo o qual foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 5%-hexano de modo a obterem-se 621 mg (rendimento de 78%) de composto em epígrafe oleoso, £aas.O__Qi_ Preparação de 3-[_2-X4i._7-diclQroben20xaaol-2-il)etill-5- ri?.mpll-.6-.inst,ílp.ir,Ídin-2 (1H) -ona

Uma mistura de 2-metoxi-3-C2-(4,7-diclorobensoxa3ol-2--il)etil]-5-propil-6-metilpiridina (621 mg, 1,6 mmol) e hidroclo-reto de piridina (1,94 g, 224 mmol) foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 150°C durante 35 minutos. Ainda que a desme-tilação estivesse incompleta (como indicado por meio de TLC), a mistura de cor borgonha escura foi arrefecida, diluída com água, 118 118

e extraída com uma mistura de clorofórmio/metanol. Esta solução foi seca (N^SO^) e filtrada através de uma almofada de carvão vegetal de modo a obter-se uma solução amarela. Depois de evaporação dos solventes, o resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 138 mg de um sub-produto benzoxazole de anel aberto. A solução etérea foi evaporada e o resíduo (277 mg) foi croraatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 10-100%/hexano. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obterem-se 85 mg (rendimento de 14%) do composto em epígrafe. Este material foi cristalizado a partir de metanol e em seguida digerido com éter dietílico de modo a obterem-se 23 mg, p.f. 163-165°C de produto analiticamente puro. 1H RMN (300 MHz, CDClg) δ 7,29 (1H, s), 7,23 (2H, q. , J = Hz), 3,37 (2H, t. J = 7,0Hz). 3,13 (2H, t. J = 7,0Hz), 2,32 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,30 (3H, s), 1,43 (2H, quinteto), 0,83 (3H, t, J = 7,4Hz).

Análise:

Calculada para C^gH^gClgNgOg' C, 59,19; **H, 4,97; N, 7,67.

Encontrado: C, 58,85; H, 4,95; N, 7,59. EMFL-Q..31,

Preparação—âs_3-íN-rM.,.7.-diclorobenzoxaaol-2-il)metil]-tl-metil- aminol-5-etil-6-met.ilPir idln-2 (1H) -ona

Uma solução de 3-{N-[4,7-diclorobensoxazol-2-il)metil3-amino}-5-etil-6-met.ilpiridin-2(lH)-ona (74 mg, 0,211 mmol), paraformaldeído (63,65 mg, 2,11 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (40 mg, 0,63 mmol), e ácido acético (51,3Bmg, 0,63 mmol) em aeetonitrilo (057 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi concentrada e o resíduo sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluíndo com metanol a 5% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracçóes apropriadas deu ogigem a 3-{N-[4,7-diclorobensoxa-sol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metilpiridin~2 (lH)-ona, p. f. 230--232°C (EtOH-CHClg). 1H BM (300 MHz, DMSO) δ 7,49 (2H, AB, q, J = 8,5Hz), 6,60 UH, s), 5,12 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,29 (2H, q, J = 7,5Ha), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J = 7,5Hs>,

Análise;

Calculada para ^17^7^12¾¾1 C, 55,75; lit 4,68; H. 11,47.

Encontrado: C, 55,65; H, 4,63; N, 11,47. EXEHEL 0-,.3¾.

Preparacao de 3--CN-C(4.7-dimetilbensoxaaol-2-il)metil]-N-metil-araino>-5-etil-e-roetilPiridin-2 (lH.)-ona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 37, o tratamento da 3-1N-C4,7-dimetilben3oxasol-2-il5metil]amino}-5--etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona com parafolmaldeído e cianoboro--hidreto de sódio produziu a 3"íM-C4,7-dimetilben30xasol-2-il)-ifietil3-N-metilamino}-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona; p.f. 175--177°C {EtOH-CHCl3).

Análise;

Calculada para £3.9^23%¾1 C, 70,13; H, 7,12; N, 12,91.

Encontrado: C, 69,83; H, 7,14; N, 12,80. 120 -

FresarafiíSa dâ_3--[i4.,7".dl.çlQ,rç>..b^QaQ,IM.f uran-2- 11) rnetilaroinal-S-, -e.t ilz.S-rnst ilpJ, r i.d in- 2.Í 1ϋΙ~. ona

Passo A: Pr.ep.ara.caQ de .éter .2.„^..dig.,Iarnf.^Jiil-2-clorc>prc>-P-2-^iu- 1 i.ÇQ.

Uma mistura de 2,5-diclorofenol (41 g, 0,25 mol), 2,5-dicloropropeno (28 g, 0,25 mol), e carbonato de potássio (35 g, 0,25 mol) em acetona (100 ml) foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A pasta resultante foi filtrada e o filtrado concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado duas veaes com hidróxido de sódio aq. 1H e três veaes com salmoura. A solução etérea foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada de modo a obterem-se 41 g (68%) de éter 2,5-diclorofenil-2-cloroprop-2-enílico.

Passo B: Er&P-aracã-Q de 2- (2-cloroprop-2-enil)-3.5-diclorofenol

Uma solução de éter 2,5-diclorofenil-2-cloroprop-2--eriílico (10 g, 23 mmol) em di-isopropilbenaeno (50 ml) foi submetido a refluxo sob uma atmosfera de asoto durante 48 horas. A mistura resultante foi em seguida sujeito a cromatografia de coluna eluída primeiramente com hexano, em seguida com dicloro-metano a 2% em hexano. A recolha e concentração de fracções apropriadas produsiram 8,7 g (87%) de 2-(2-cloroprop-2-enil)-3,6--diclorofenol.

EaaacL.C.i. Er.epara.cSo de acetato de 2- (2-cloroproP-2-enil)~3.6-di~ clorofenilo

Uma solução de 2-(2-cloroprop~2-enil)-3,6-diclorofenol (8,7 g, 37 mmol), anidrido acético (4,5 g, 44 mmol), di-iso-propiletilamina (5,7 g, 44 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (8*45 g, 3,7 mmol) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante castanho--escura foi concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluído com diclorometano a 4% em hexario. A recolha e concentração de fracções apropriadas produ-sirarn 8,9 g (87%) de acetato de 2-(2-cloroprop-2-enil)-3,6-di-clorofenilo.

Eass.0-.DL Preparação de 1- (2-acetoxi-3.6-diclorofenil)-3-clor_o_-^2- -propanom

Uma solução de acetato de 2-(2-cloroprop-2-enil)-3,6--diclorofenilo (8,9 g, 32 mmol), e ácido m-eloro-perbensoico (80%, 10 g) em diclorometano (85 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 8 dias. A mistura resultante foi em seguida concentrada e o resíduo foi dissolvido em éter. A solução etérea foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura. A solução orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobre vácuo de modo a obter-se o cloroepõxido correspondente.

Sem purificação adicional, o cloroepôxido foi dissolvido em diclorometano e agitado sob uma atmosfera de gás cloreto de hidrogénio â temperatura ambiente durante 2 dias. A solução resultante foi concentrada de modo a obter-se, quantitativamente, 1-(2-acetoxi-3,6-diclorofenil)-3-cloro-2-propanona. faggp.....S: Preparação, de 2 - iodomet 11- 4.7 - d ic l.or obenz aLblfurano

Uma suspensão de l-(2-acetoxi-3,6-diclorofenil)-3-clo-ro-2-propanona (2,0 g, 6,8 mmol) em ácido clorídrico cone, (50 ml) foi aquecida a 90°C durante 1 hora. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido branco que se separou da solução por precipitação foi dissolvido em clorofórmio. Λ solução orgânica foi lavada três vezes com salmoura, seca sobre silfato de sódio, filtrada, e concentrada. 0 resíduo foi em seguida sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluído com clorofórmio-hexano, 1:1 v/v. A recolha e concentração de fracções de fracções apropriadas deu origem a 0,67 g (42%) de 2-clrometil-4,7-diclorobenzo[b]furano. 0 tratamento do composto clorometilo com iodeto de sódio em acetona a 60°C de um dia para o outro deu origem ao correspondente 2-iodometil-4,7-dicloroben-soCblfurano num rendimento de 90%.

Eaagfl.· lL Preparação de 3-C (4.7-diclorobenzo[b:lfuran~2-il)metil- arolno]-5-etil-6-metil·piridin·-2 (1H)-ona

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (0,186 g, 1,22 mmol), 2-iodometil-4,7-diclorobensoCblfurano (0,40 g, 1,22 mmol), di-isopropiletilamina (0,32 g, 2,44 mmol) em acetonitrilo (12 ml) foi aquecido a 70-75°C sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas. A mistura resultante foi arrefecida até 0°C. 0 precipitado sólido castanho-pálidofoi filtrado, seco, e sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluição com metanol a 5% em clorofórmio). A recolha e concentração das fracções apropriadas, seguido pela reeristaliaação (etanol aq. a 95%-clorofórmio) proporcionou 3-C(4,7-diclorobenzo[b]furan-2-il)-metilamino3-5-etil-6-metilpiridin~2(lH)-ona, p.f. 217-220°C. 123 - RMÍí (300 ΜΗζ, CDClg) δ 7,15 (2Η, ΑΒ, q, J = 8,4Ηζ), 6,74 (1Η, s>, 6,33 (1Η, s), 4,53 (2Η, s), 2,35 <2Η, q, J = 7.6Ηζ), 2,24 (3Η, s), 1,08 (3Η, t, J = 7,6Ha),

Análise;

Calculada para C17H1RC19N909*0,2 H9Q; C 57,547 H 4,66;“ N. 7,90.

Encontrado: C, 57,51; H, 4,51; N, 7,88. EXEMPLO _4.i,

Preparaçao de_3-ítò-E(4.7-difluorobenzoxazol-2-il)metil]ainino}-5- -etil-6-metil-Piridin-2(1H)-ona PáS.SQ. Ã= Preparação de 2.5-dif luoro-6r:nitroj£enol

A uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (15 g) e ácido sulfúrico fumante a 20% (20 g) a 0°C, foi adicionado a 2,5~diclorofenol (10 g, 77 mmol). A pasta resultante foi agitada com um agitador mecânico e aquecida até 80-90°C durante 30 minutos. Depois de arrefecimento até 0°C, a pasta foi diluída com ácido sulfúrico concentrado (15 ml), e foi adicionada, gota a gota, uma mistura de ácido nítrico concentrado (15 g) e ácido sulfúrico fumante a 20% (8 rol), durante ura período de 30 minutos. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida á temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi em seguida aquecida até 60°C durante um periodo de 2 horas e mantida a essa temperatura durante 3 horas. Depois de arrefecimento até â temperatura ambiente, foi adiconada água (20 ml) e o vapor do produto foi destilado. 0 destilado amarelo foi extraído duas veses com oloreto de metileno, e os extractos foram combinados e lavados com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia de ooluna sobre gel de sílica eluído com metanol a 1% em clorofórmio. A concentração e recolha das frac-ções apropriadas deu origem ao 2,5-difluoro-6-nitrofenol.

Eaaso B· Erepar..acão_de 2-amino-3.6-difluorofenol

Uma solução amarela de 2,5-difluoro-6-nitrofenol (1,22 g, 7 ramol) em etanol (70 ml) e ácido acético (0,42 g) foi eataliticamente redusida na presença de platina a 5% sobre carvão vegetal (61 mg) sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução incolur resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada de modo a obterem-se 0,83 g ¢85¾) de 2-amino-3,6-difluorofenol.

Eaagfl.-Ci- Preparação, de 2.-iodometIuQ.r.a.be.ns.o.saao.Ie·

Seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 7, Passo A, o 2-amino-3,6-difluorofenol foi transformada em 2-cloroffietil-4,7-difluorobenzoxaaole. A reacção com iodeto de sódio em acetona ao refluxo deu origem ao 2-iodometil-4,7-difluo-robenaoxaaole.

Passo D; Preparação de 3- ÍN- E (4.7-d.ifl.uorobenaoxasol-2.-_ilImer. t. i 11 amino 1 - 5 - e t i I- 6 - me t il-. Pir id inr2XlH) -ona

Seguindo o procedimento descrito no Passo B, Exemplo 7, a reacção de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (0,23 g, 1,51 mmol), 2-iodometil-4,7-difluorobenaoxaaole (0,45 g, ls51 ifimol) e di-isopropiletilamina (0,2 g) em aeetonitrilo (15 ml) a 70-75°C sob uma atmosfera de aaoto durante 2 horas proporcionou a 3-íN-C(4,7-difluorobenaoxaaole-2-il)metil]aminol--5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona, p.f. 216-217°C (EtOH-CHClg).

Análise:

Calculada para C1fíH1 j-FoN-O^: C, 60,18; H, 4,73; N, 13,16, Encontrado: C, 60,11; H, 4,67; N, 13,12,

Preparação de 3-rN-f5-etil-2-metoxi"3rPÍridinilmfetil}amino]-5--etíl-6-roetil-PÍridin-2 (1H? -o.na.

Passo Ã: Prepara ca o de 2-bromo-ã-etil-nicotlnonltri Io

De acordo com o método descrito em J. Org. Chem. , 43, 2958 (1978) uma solução de butiraldeido (7,2 g, 0,10 mol), malononitrilo (7,4 g, 0,11 mmol) e DL-alanina (300 mg) em benseno (300 ml) contendo ácido acético (6 ml) foi submetida a refluxo durante 2,5 horas com um dispositivo de Dean-Stark para remover a água, A solução em benseno foi lavada com água, seca (NgSO^) e evaporada de modo a obterem-se 10,7 g (rendimento de 89%) de 1,1-dicianopenteno.

Este material foi misturado com anidrido acético (22 ml) e ort-ofornato de trietilo (16 ml) contendo cloreto de sinco (308 mg) e foi aquecido a 145°C durante 24 horas. Todos os produtos voláteis abaixo de 110°C foram separados por meio de destilaç-ão e foram adicionados anidrido acético recente (4 ml) e ortoformato de trietilo (3,4 ml) e a reacção foi aquecida a 145°C durante outras 24 horas. A reacção arrefecida foi vertida dentro de gelo/âgua e o produto foi extraído em clorofórmio e lavado com água, NaHCOg saturado, seco (NgSQ^) e filtrado através de carvão vegetal. Δ evaporação do solvente deu origem a 15,6 g (rendimento de 99%) de 1,l-dieiano-3-etil-4-etoxi-l,3“butadieno oleoso bruto. 126 126 ι

Brometo de hidrogénio/ácido acético (30%) (60 ml) foi a adicionado, gota a gota, a uma solução de 1,l-diciano-3-etil-4--etoxi-l,3-butadieno (12 g, 74 mmol) em ácido acético (40 ml) aquecido a 50°C. Depois de uma hora, a reacção foi vertida dentro de gelo/água e o produto extraído numa mistura 1:1 de bense-no/hexano. 0 extracto foi seco (N^SO^) , filtrado através de carvão vegetal e o solvente evaporado. Este resíduo (3,7 g) foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas, o solvente evaporado e o resíduo triturado com hexano frio de modo a obterem-se 2,03 g (rendimento de 13%) de produto cristalino em epígrafe, p.f 64--68*0.

Análise:

Calculada para CgH^BrMgí C, 45,52; H, 3,34; N, 13,27.

Encontrado: C, 45,39; H, 3,24; N, 13,27.

Passo B; Preparação de 2-roetoxi-5-etil-nicotinonitrilo

Metal sódio (0,35 g, 15,2 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (15 ml) sob uma atmosfera de asoto e em seguida foi adicionado 2-bromo-5-etil-nieot.inonitrilo (2,02 g, 9,6 mmol), Â reacção foi aquecida a 55°C durante uma hora. Depois de arrefecimento, a reacção foi diluída com éter dietílico e a solução etérea foi lavada com água, seca (NgSO^) e evaporada de modo a obterem-se 1,52 g (rendimento de 98%) de composto oleoso em epígrafe.

Passo C: Preparação de 2 - me to x 1-n icotinaldeld o

Uma solução de 2-metoxi-5-etil-nicotinonitrilo (1,52 g, 9,38 mmol) em tetra-hidrofurano seco (6 ml) foi adicionada, sobre uma atmosfera de aaoto, a di-isobutil-alumínio ΙΕ/tetra-hidroftirano (14 ml, 14 mmol) num banho de gelo. Depois de agitação durante 4 horas a solução amarela foi vertida dentro de HC1 aq. 1H. (20 ml) e extraída com éter dietílico. 0 extracto etéreo foi seco (N^SO^), filtrado através de carvão vegetal e evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 10%/hexano de rodo a obterem-se 706 mg (rendimento de 45%) de produto em epígrafe oleoso purificado,

Passa ..D,?, Preparação de 3-CN-(5-etil~2-roetoxi-3-piridinilroetil) amino]-5-etil-6-metil-PÍridin-2(lH)-ona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, a reacção de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (0,23 g, 1,51 mmol), com 5-etil-2-metoxi-nicotinaldeído deu origem a 3-CN-(5-etil-2-metoxi-3-piridinilmetil)amino]-5-etil-6-metil-pi-ridin-2(1H)-ona, p.f. 174-175°G (EtOH-CHClgK

Análise:

Calculada para ^17^23%¾1 C, 67,75; H, 7,69; N, 13,94.

Encontrado: C, 67,64; H, 7,64; N, 13,96, EXBBELfl-42. -F, -{5.6-di; .6-diroetilPiridin~2(lH)-ona

Seguindo o procedimento descrito nos Exemplos 1 e 5, foram preparados os compostos 3-amino-5,6-dimetilpiridin~2(1H>--ona e 5,6-dimetil-2-roetoxi-nieotinaldeído

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, a reacção de 3-amino-5,6-dimetilpiridin-2(lH)-ona, com 5,6-dimetil--2-metoxi-nicotinaldeído deu origem a 3-CN-(5,6-dimetil-2-metoxi--3-piridinilmetil)amino]~5,6-dimetilpiridin-2(IH)-ona, p.f. 216--218σσ (EtOH-CHClg).

Análise;

Calculada para C16H21H3°2: C, 66,88; H, 7,37; H, 14,62.

Encontrado: C, 66,56; H, 7,39; N, 14,52,

Prenaraο8ο de_3- ÍN-[ (2-raetoxi-5.6.7.8-tetra-hidroquinolin~3-il)- iweti llami.no 1-Λ ._6-diroe t 1 iPir id in-2 (1H) - ona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, Passos A-D, foi preparado o 2-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinolil-3-al-deído a partir do sal de sódio de 2-formil-hexanona.

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 28, a reacção de 3-amino-5,6-dimetilpiridin-2(lH)-ona, com 2-metoxi--5,6,7,8-tetra-hidroquinolil-3-aldeido deu origem a 129

3-ÍS-C (2-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidroquinol-3-il)metil]amino}-5--etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona, p.f. 194-196°C (EtOH-CHCl^),

Análise:

Calculada para ¢^25%¾1 C. 69,70; H, 7,70; N, 12,83.

Encontrado: C, 69,67; H, 7,64; N, 12,63, EXiHPLO 44 »

Preparacão de 3--CN-C (2-metoxiquinolin-3-il)metil]amino>-5-etil-6--roetilpiridin-2(1H)-ona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, Passo D, foi reduzido o composto 3-ciano-2-metoxi-quinolina até ao 2-me-toxiquinolil-3-carboxaldeído.

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, a reacçáo de 3-amino-5,6-dimetilpiridin-2(IH)-ona, com 2-metoxiqui-nolil-3-carboxaldeído deu origem a 3-íN-C(2-metoxiquinolin-3-il)-

P.f. 201-203°C ifietil3amino}-5-etil-6-metilpiridin-2 (IH)-ona, (MeOH-CHClg).

Análise; Calculada para C - QtU * 0,4 MeOH; llg Π g '-Jy Ό j ¾ LlíSMn» C, 69,30; H. 6,78; N, 12,58.

Encontrado; C, 68,93; H, 6,52; N. 12,77. MEffiLULM-

Preparaoao de 5-etil-3-CN- (3-me-taxi-6-me_til~2-PÍridinilroetiI)ami- ng 1 -.8-roeti Lpirldí n_2. UB ? -ona

Passo A: Preparação de 3-metoxi-_5-met i iPiridino-2-citrboxalà-eIdo A uma pasta de hidreto de sódio (0,58 b, 24 mmol) eia I)MF (20 ml) a 0°C, foi adicionada 3-hidroxi-2-hidroximetil-6-me-tilpiridina (2,8 g, 20 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e reafecida até 0°C. Foi adicionado iodometano (2,84 g, 20 mmol). A mistura reaccional foi em seguida agitada a 0°C durante 3 horas e à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi concentrada e o resíduo sujeito a croroatografia de coluna sobre gel de sílica eluido com metanol a 5%/clorofórmio. Foi obtidau uma mistura aproximadamente 1:1 de produtos monometilados. Sem purificação adicional, a mistura de produtos foi tratada com uma pasta de óxido de manganésio (IV) activado em tetracloreto de carbono à temperatura ambiente de um dia para o outro. A pasta resultante foi filtrada e o filtrado concentrado. 0 resíduo foi sujeito a croroatografia de coluna sobre gel de sílica e eluido com metanola 2%-clorofórmio de modo a obter-se 3-rnetoxi-6-raetilpiridino-2-car-boxaldeído,

Passa.. Bj.. Pr.eTearaogQ._de......5-etil-3-{N~[ (3-metoxi-6-metil-2-Piridi- nllIraeM 1.3,amima I- 8 Ip.ir id in-2 (1H) rona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, a reacoão de 3-amino-5,6-dimetilpiridin-2(IH)-ona, com 3-metoxi-6--metilpiridino-2-carboxaldeído deu origem a 5-etil-3-{N-C3-meto-xi-6-metil-2-piridinilmetil]amino}-6-metilpiridin-2(lH)-ona, p.f. 213-215°C (EtOH-CHClg), 1H EM» {300 ΜΗζ, CDClg) δ 7,09 (1Η, d, J = 8,4Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,46 (1H, s), 4,39 (2H, s) , 3,86 (3H, s) , 2,52 (3H, s), 2,37 (2H, q, J = 7,6Ha), 2,21 (3H, g), 1,11 (3H, t, J = 7,0Hz).

Análise:

Calculada para ^0¾ 3^3¾ * 0,15 EtQH; C, 66,52; H, 7,50; H, 14,28.

Encontrado: C, 66,32; H, 7,32; N, 14,31. EXEMPLO 46

ErsBarftfiiSQ_á&_3-íC ¢3-m¾toxibenzo[b]furan-2,-il)I!aetil·3amino>-5- -etil-6-metil-PÍridin-211H)-ona

Fftggffl. A: Preparação, de (2.- carbometoxifenoxi) acetato .de metilo

Uma mistura de salicilato de metilo (15,2 g, 0,1 mol), broraoacetato de metilo (15,3 g, 0,1 mmol), e carbonato de potássio (13,8 g, 0,1 mol) em acetona (250 ml) foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A pasta resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado de modo a obterem-se 22,4 g de (2-car-feometoxifenoxi)acetato de metilo. E&S..SP 3-. Prep,a,r.a.c.ão de 3-hldrpxibenaoCb]furano-2-carboxilato de metilo A uma solução agitada de (2-carbometoxifenoxi)acetato de metilo (22,4 g, 0,10 mol) em tolueno à temperatura ambiente, foi adicionado, gota a gota, metóxido de sódio (12 g, 0,22 mol). A pasta resultante foi submetida a refluxo durante 24 horas. Depois de arrefecimento, o sólido foi filtrado e dissolvido em água (200 ml), A solução resultante foi acidificada com ácido acético e um sólido amarelo pálido separou-se da solução por 132 precipitação. 0 sólido foi filtrado e sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com metanol a 3% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracções apropriadas deu origem a 5,6 g de 3-hidroxibenaoCb]furano-2-carboxilato de metilo.

Passo C: Preparação de 3~metoxibengorb1furano-2-carboxilato de metila

A uma solução de 3-hidroxibenao[b]furano-2-carboxilato de metilo (5,6 g, 28 mmol) numa mistura de metanol e benaeno (1;10, v/v, 100 ml) à temperatura ambiente, foi adicionada, lentamente, auma solução a 10% de trimetilsilildiaaometano eia hexanos. Δ reacção foi monitorizada continuamente com TLC sobre gel de sílica eluído com metanol a 2% em clorofórmio. Depois de todo o material de partida ter sido consumido, o excesso de diaaometano foi destruído por meio da adição de ácido acético. A mistura de produtos foi concentrada e o resíduo sujeito a croma-tografia de coluna sobre gel de sílica eluido com metanol a 1% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracções apropriadas deu origem a 5,2 g de 3-metoxibenaoCb3furano-2-carboxilato de metilo.

Passo D: Preparação de 3-metoxibenaoCb]furano-2-carboxaldeído

A uma solução de 3-metoxibenaoCb3furano-2-oarboxilato de metilo (0,6 g, 2,8 rnífiol) em THF a 0°C, foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio em THF (1H, 2,8 ml, 2,8 mmol). A solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida foram adicionados, sucessivamente, água (0,15 ml), hidróxido de sódio aq. a 15% (0,15 ml), e água (8,45 ml). A pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e filtrada através de uma almofada de Celite. 0 filtrado foi em seguida concentrado de modo a obter-se o álcool 133 requerido. Sem purificação adicional, o álcool foi dissolvido em tetracloreto de carbono (30 ml). Foi adicionado óxido de manga-nésio (IV) activado (4 g) e a pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de produtos foi filtrada e o filtrado concentrado de modo a obter-se o 3-metoxibenzo[b]furano-2-carboxaldeído (0,26 g, 63%).

Passo E,?.. Preparação,de 3-íC (3-me.toxib.enaoLblf.uran-2.-il) aminol ~.5-e,tll - 6r roet i I-.piri.d in-.2..( 1H )_=:Ojaa.

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 20, a reacção de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (0,23 g, 1,51 mmol), com 3-metoxibensoCb]furano-2-carboxaldeído deu origem a 3-ÍC(3-metoxibenzoCb]furan-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-pi-ridin-2(1H)-ona, p.f. 198-195°C (ItOH-CHCl^). 1H HMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (1H, d, J = 7Hz), 7,37 (1H, d, J = 7Hs), 7,22 (2H, m), 6,51 (1H, s), 4,43 (2H, s), 4,04 (3H, s), 2,37 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,20 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,6Hz).

Análise:

Calculada para C^gHggNgOgt

C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97. Encontrado: C, 68,89; H, 6,32; H, 8,79. EXEMPLO 47 3-CK- (2-Benalloxl-5-etil-6-metil-3-Piridiriilmet,i1 )amino]-5-etil-- 6 - me t í 1 P_i.r.ld i n- 2 (1H) -ona

Uma mistura de 2-bensiloxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeí-do (8,31 g, 1,21 mmol), 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (0,184 g, 1,21 mmol) e ácido acético glacial (3 gotas) em MeOH 134

(20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado NaBH^ (0,38 g, 10 mmol), em porções, durante 30 minutos com arrefecimento em banho de gelo. Depois de aquecimento até á temperatura ambiente durante 30 minutos, foram adicionados água e ácido acético para acidificar a mistura reaccional. 0 produto foi extraído em acetato de etilo o qual foi lavado com salmoura, seco (NgSO^), filtrado e concentrado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica e foram eluídos 0,43 g (91¾) de produto puro com 3% de MeQH-97% de CHCl^. Foi obtida uma amostra analítica, p.f. 167-169°C, depois de recristalização a partir de MeOH-EtOAc-hexano.

Análise:

Calculada para C24H29%0: ct 73,63; H, 7,47; N, 10,73.

Encontrado: C, 73,47; H, 7,39; N, 10,73, mKELQ-48-3-li(5-Etil~6-metilPiridin-2<lH)-on~3-il)metil]amino}-5-etil-6--isetilpir idin-2 (1H) -ona

Uma solução do éter benzílico do Exemplo 47 (0,40 g, 1,02 mmol) em 150 ml de uma mistura 1:1 de EtOH-ItOAc foi hidro-genada sobre um catalisador de Pd a 5%/C (0,30 g) a 30 psi, num agitador (chocalhador) Parr durante 5 horas. Depois de filtração, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. 0 produto puro (0,090 g, 29%) foi eluído com 15% de MeOH-85% de CHClg. Foi preparada uma amostra analítica, p.f. 258-262°C, por meio de recristalização a partir de MeOH-EtOAc-hexano.

Análise:

Calculada para C, 67,75;" H, 7,69; N, 13,94.

Encontrado: C, 67,53; H, 7,66; N, 13,86. mmo 49 3 - ί (2.4-Dimetoxi-3-piridinilnietil)amino]-5-etil-6-metilPiridin--2(lH)-ona

Pasgo h‘. 2..u4r.Bin?gtg,x.i.tilc.Qíinaldê.íd.o

Seguindo o procedimento do Exemplo 5, Passo D, o composto 2,4-dimetoxi-nicotinonitrilo foi reduaido até ao 2,4-di-metoxinicot inaIde ído.

Passo B: 3-E (2.4-Diroetoxir3-PÍridinilinatil.Iamin.ol-5retiIr6-.n)^ tilpirldin~2,( lH).-,ona

Seguindo o procedimento do no Exemplo 20, a reacção de 3-aiaino-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona com o aldeído do Passo A, deu origem a 3-C(2,4-dimetoxi-3-piridinilmetil)amino3-5-etil-6--metíl-piridin-2(IH)-ona, p.f. 222-224°C, dec.

Análise:

Calculada para C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85.

Encontrado: C, 62,99; H, 7,21; N, 13,53. 3-{[ (4.7-Diclorabengoxa2Ql-2-il)metil1aminQ>-5-ftt,i l-B-mfitilPiri-din-2(lH)-tiona

Passo A: 3-ÍC (4.7-diclorobenzoxaaol-2-i.l)metil3aTOinol-2-te.ro.-bu-tlltio-5-etil“6-metilPirMim A reacção do 2-terc-butiltio-5-etil-6-metil-3-aminopi-ridina com 4,7-dicloro-2-iodometilbenaoxaaole por meio do procedimento do Passo D do Exemplo 8 deu origem a 3-{[(4,7-dicloroben-soxasol-2-il)metil3amino}-2-terc-butiltio-5-etil-6-metilpiridina.

Passo. B· 3-ÍI (4-, 7_-d.iclor.obenz oxazo_l-2r 11) metil3aminol-5-etil-6-- metilPirldino-2 _(1H) - tiona A reacção do 3-{[(4,7-dicloroben3oxaaol-2-il)metil3affii-no}-2-terc-butiltio-5-etil-6-metilpiridina com piridina'HCl por meio do procedimento do Passo E do Exemplo 8 deu origem a 3--·[[ Ç4,7-dicloroberiZQxa3ol-2-il)metil3amino}-2-terc-butiltio-5-e-til-6-metilpiridino-2(1H)-tiona.

Análise;

Calculada para C16H15CW^ C, 52,18; H, 4,11; N, 11,41,

Encontrado; C, 51,47; H, 4,02; N, 11,15,

3-[W-.í2--Met.QXÍ-5r:.metilbena.il)aminQ]-5-etil-6-metilPÍridin-2 -oa.a

Pftg.sg..A» 2.-Hníc>x.i-„5 - meti lfeenafl.Ids.idft

0 4-metilanisole (5,3 g, 43,5 mmol) foi feito reagir com n-butil-lítio (16,4 ml, 2,5Eem hexano) e dimetilformamida (6,7 ml, 86,6 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 5-etil-2-metoxibensaldeído (Exemplo 22, Passo B). 0 composto em epígrafe foi isolado sob a forma de um óleo amarelo.

Passo B; 3-CM- (2-Metoxi-5~metilbenail)amino]-5-etil-6-inetilpiri-din-..2 (1H) -cm

O 2-metoxi-5-metilbenzaldeído (0,446 g, 2,97 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (0,401 g, 2,63 mmol) na presença de ácido acético (1 gota) e de boro-hidreto de sódio (0,666 g, 17,6 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-CN-(2,6-dimetoxi-ben3il)amino]-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (Exemplo 21). O produto bruto foi recristaliaado a partir de etanol de modo a obterem-se 351 mg do produto em epígrafe, p.f. 167-168°C.

Análise: Calculada para

Encontrado: C17H22%°2: C, 71,305 H, C, 71,005 H. 7,74; N, 9,78, 7,77; S, 9,56. EXEMPLO 5& 3-ΓΚ- (2-Metoxi-4~rpetilbensil)aminol-5-etil-6-roetilPÍridin-~2 (1H)~ -ob.a

Passo A; 2-Metoxi-4-metilbenaaldeidíi 0 3-metilanisole (10,0 g, 0,081 mol) foi feito reagir com n-butil-litio (32,7 ml, 2,5H em bexano) e dimetilformamida (12,7 ml, 0,164 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 5-etil-2-raetoxibenaaldeído (Exemplo 22, Passo B). 0 composto em epígrafe foi isolado sob a forma de um óleo amarelo.

Passg .£i_ 3-[^rJ2-Metoxi-4-m$jiiIb.sn2LiL?amnQl-5-etil-g-ioetilpir.i- din-2.(1H) -ona 0 2-metoxi-4-metilbenaaldeído (0,301 g, 2,01 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6-metilplridin-2(IH)-ona (0,305 g, 2,01 mmol) na presença de ácido acético e de boro-hi-dreto de sódio (0,455 g, 12,3 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-Cíl-(2,6-dimetoxibenzil)amino3-5--etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristalisado a partir de etanol de modo a obterem-se 143 mg do produto em epígrafe, p. f. 167,5-i89°C. ánãiise:

Calculada para c 17^^22^½¾:

Encontrado; C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78. C, 71,24; H, 7,79; N, 9,71. 139 -

gllELaiâ 3- CN- (6--Metoxi-5-indanilmetil) amino]-5-etil-6-roetilpiridin-

Passo Δ: &JLQ£ffiÍIr,6.rIStOXl" ifldanp. O 5-metoxi-indano (5,0 g, 0,033 mmol) foi feito reagir com n-butil-lítio (13,5 ml, 2,5M.em hexano) e dimetilformamida (5,2 ml, 0,067 mol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 5-etil-2-metoxibenaaldeído (Exemplo 22, Passo B), 0 composto em epígrafe (0,602 g) foi isolado por meio de cromato-grafia sobre gel de sílica com acetato de etilo a 2,5% em hexano, 3-ií N- (6-Metoxi-5-indanilmetil)amino]-5-etil-6-metilPi-ridín--2..(lH.)-.ona

0 5-formil-6-metoxi-indano (0,353 g, 2,00 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6--metilpiridin-2 (IH)-ona (0,305 g, 2,00 mmol) na presença de ácido acético e de boro-hi-dreto de sódio (0,452 g, 12,0 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-CN-(2,6-dimetoxiben3il)amino3-5--etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristalisado duas veses a partir de metanol de modo a obterea--se 198 mg do produto em epígrafe, p. f. 188-191,5°C.

Análise^

Calculada para G 19^24^(½;

Encontrado: C, 73,00; H. 7,74; N, 8,97. C. 73,00; H, 8,09; N, 8,94.

EXBMELQ-5A 3-0- (2.3-Dimetil-6-metQXÍbenzil)aroinQ]-5-etil-6-metilPÍridin-z21.1fl)-pna 0 2s3-dimetil-6-metoxibenzaldeído (a partir do Exemplo 23, Passo A) (0,295 g, 1,80 mmol) foi feito reagir com a 3-ami-no-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (0,274 g, 1,80 mmol) na presença de ácido acético e de boro-Mdreto de sódio (0,411 g, 10,9 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-CN-(2,6-dimetoxibensil)amino]-5-etil-6-metilpiridin--2(lH)-ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristalizado a partir de metanol de modo a obterem-se 72 mg do produto era epígrafe, p. f. 225-227°C.

Análise'

Calculada para C, 71,97; H, 8,05; N. 9,32.

Encontrado: C, 72,04; H, 8,12; N, 9,12. EXEMPLO 55 3-0-Γ(5-Eti1-2.3-dl-bidro-7-benzoCb]furaníl)metil]aminol-5-etil-r6-raetilPiridln-2 (IH)-ona.

Passo., A·' 5-Aceti 1-r2.,..3-dizMdr.c>bens.oC.bJ.fmr.arto

Uma solução de ácido acético (3,96 g, 0,065 mol) em anidrido trifluoroacético (15,1 g, 0,076 rnol) foi adicionada a 2,3-di-hidrobenzoCb]furano (5,00 g, 0,041 mol) a 0°C. Depois de 0,5 horas a reaccão foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada, saturada, de bicarbonato de sódio (150 ml). A mistura resultante foi extraída com clorofórmio e o extracto orgânico 141 - lavado cora uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A solução em clorofórmio foi filtrada e concentrada in. vacuo de modo a obter-se o composto em epígrafe (7,13 g) sob a forma de um óleo amarelo.

Passo B: 5-E.ti 1.-2.. 3r di-hídrobensοI b]furano » 0 5-acetil-2,3-di-hidrobensoCblfurano (2,00 g, 0,012 mol) dissolvido em tetra-hidrofurano aquoso a 5% (130 ml) e Pd a 10%/C (200 mg) foi chocalhado num hidrogenador de Parr sob 60 psi de Hg durante 72 horas. 0 catalisador foi removido por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado reduzido em volume sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em éter, lavado com solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada e concentrada ia vacuo de modo a obter-se o composto em epígrafe (2,01Bg) sob a forma de um óleo.

PagfiO-Çi 5 - E ti I- 7_- f_Q.rmi.l-2.. 3 - d i - h i dr obena o C b ] f urano

0 5-etil-2,3-di-hidrobenzolblfurano (2,00 g, 0,013 mol) foi feito reagir com n-butil-lítio (5,39 ml, 2,5Hem hexano) e dimetilformamida (2,1 ml, 0,027 mol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 5-etil-2-metoxibenaaldeído (Exemplo 22, Passo B). 0 composto em epígrafe (0,787 g) foi isolado por meio de cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo a 5¾ em hexano. ) 142

Eag£fl.,I>L 3.-.0-C (5-Etíl-2.a-d1-hidro-7-benzoCb]furanll)metll]aml- nai-5-etil~6~metilPiridin~2 (IHL-ona

I O 5-etil-7-formil-2,3-di-MdrobenzoCblf urano (0,355 g, 2,02 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6-metilpiridin--2(lH)-ona (0,306 g, 2,01 mmol) na presença de ácido acético e de boro-hidreto de sódio (0,458 g, 12,1 mmol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-CN-(2,6-dimetoxiben-3Íl)amino3-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristaliaado duas vezes a partir de metanol de modo a obterem-se 266 mg do produto em epígrafe, p.f. 166--167°C.

Análise:

Calculada para 0,25 HgO: c/72,01; H, 8,43; N, 8,84.

Encontrado: C, 71,91; H, 7,53; N, 8,78, EHN (300 MHz, CDClg) δ 11,15 (1H, s) , 6,94 (2H, s), 6,26 UH, s>» 5,03 (1H, sl), 4,58 (2H, t, J = 8,6Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,2Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,5Hz), 2,54 (2H, 1, J = 7,6Hz), 2,33 Í2H, q, J = 7,6Hz), 2,18 (3H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,06

Í3H, t, J = 7,6HzK

I a-UjblfirEli 1- 2-_me_tCLKlr_4-met ilbenz i 1) amino 1 -S- et il - 6-metilToir idin- fasso-hL 4-Etil-3.-enol O 4-acetil-3-metilfenol (10,0 g, 0,066 mol) em tetra--hidrofurano aquoso a 50% foi hidrogenado com Pd a 10%/C sob 57 psi de de acordo com o procedimento descrito para a prepa-ração de 5-etil-2,3-di-hidrobensofurano. 0 composto em epígrafe (10,5 g) foi obtido sob a forma de um óleo. B&SS..O- &... 4-Etil~3-metilanisole

Uma solução de 4-etil-3-metilfenol (5,1 g, 0,037 mol) em dimetilsulfóxido foi tratada com hidroxi de potássio pulveri-sado (6,3 g, 0,112 mol) e iodeto de raetilo (15,9 g, 0,112 mol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 4-etil-anisole (Exemplo 22, Passo A). Depois de processamento, foram obtidos 5,06 g do composto em epígrafe.

Passo Ql 5-Eti1-2-metoxi-4-roetílbenaaIdeido 0 4-etil-3-metilanisole (5,06 g, 0,033 mol) foi feito reagir com n-butil-lítio (13,5 ml, 2,511 em hexano) e dimetil-formamida (5,2 ml, 0,067 mol) de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 5-etil-2-metoxibenaaldeído (Exemplo 22, Passo B). 0 composto em epígrafe (1,8 g) foi isolado por meio de cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo em hexano. 144

Passo D: 3-ΓΝ-(5-Etil-2-metoxi-4-metilbenzil)amino1-5-etil-R-m^-tilPiridin-2(lHI-ona

I O 5-etil-2-metoxi-4-metilben3aldeído (1,28 g, 8,4 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (1,5 g, 8,4 mmol) na presença de ácido acético e de boro-hidreto de sódio de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-CN-(2,6-dimetoxibenail)amino]-5-etil-6-metilpiridin-2(1H>--ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristaliaado a partir de etanol de modo a obterem-se 1,32 g do composto em epígrafe, p. f, 183-185°C.

Análise:

Calculada para C, 72,58;" H, 8,33; N, 8,91. Encontrado: C, 72,42; H, 8,43; N, 8,81, 3-IH- (3.5-"Dlmetilbenail)aminol-5-etil-6-metilPÍridin-2 (IH)-ona 0 3,5-dimetilbensaldeído (200 mg, 1,5 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6-roetilpiridin~2(IH)-ona (152 mg, 1,0 mmol) na presença de ácido acético e de boro-hidreto de sódio de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3- tN- (2,6-dimetoxiben3Íl)arnino]-5-etil-6-metilpiridin-2 (1H)-ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristalisado a partir de etanol de modo a obterem-se 139 mg do composto em epígrafe, P.f. 221-223°C. 3-CN- (3.4~DimetilbenziI)aminQl-5-etiI-5-roefllPÍrLdin~2 (IH)-ona 0 3,4-dimetilben2aldeído (134 mg, 1,0 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2 (lH)-ona (152 mg, 1,0 mmol) na presença de ácido acético e de boro-hidreto de sódio de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-CN-(2,6-dimetoxibenzil)amino3-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristalizado a partir de etanol de modo a obterem-se 350 mg do composto em epígrafe, p.f. 154-155°C.

Análise:

Calculada para C, 75,51; H, 8,21; N, 10,38.

Encontrado: C, 75,28; H, 8,22; N, 10,30. EXEMPLO 59 3-ÍS- (2.6-Diroe.toxi“4-fluorobenzil)amino3-5-eÍLÍl—6-.me.tilPir.idin- :-.21..1 Hi-ona

Passo A: 2.6-Dimetoxi-4-fluorobenzaldeído 0 2,6-dimetoxi-4-fluorobenzeno (2,5 g, 0,016 mol) foi adicionado a uma mistura de oxicloreto fosforoso (2,63 g, 0,017 mol) de dimetilformamida (5,0 ml, 0,064 mmol). á reacção foi agitada a 20°C durante 12 horas, em seguida arrefecida a 68°C. durante 24 horas, Foi adicionada água e a reacção foi agitada de um dia para o outro. 0 produto precipitado foi recolhido por meio de filtração e seco ao ar de modo a obterem-se 1,6 g de composto em epígrafe.

Passo B: 3-CN- (2.6-Diroetoxi-4-fluorobenzil)amino:i-5-etil-6-me- -ona 0 2,6-dimetoxi-4-fluorobenzaldeído (0,184 g, 1,00 mmol) foi feito reagir com a 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (0,152 g, 1,00 mmol) na presença de ácido acético e de boro-hidrato de sódio de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-[N- (2,6-dimetoxibensil)amino]-5-etil-6-roetilpi-ridin-2(IH)-ona (Exemplo 21). 0 produto bruto foi recristalisado a partir de etanol de modo a obterem-se 186 mg do produto em epígrafe, p. f. 190-192°C.

Análise:

Calculada para C, 63,73; H, 6,61; N, 8,75. Encontrado: C, 63,54; H, 6,61; N, 9,00. 1H SMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,15 (1H, s), 6,41 (2H, m), 6,27

<1H, s), 4,81 (1H, sl), 4,09 (2H, s), 3,80 (3H. s), 3,71 (3H, s), 2,24 (2H, q, J: 7,6Hz), 1,99 (3H, s) , 0,99 (3H, t, J = 7,6HzK E.MEhQ m 3 - LS-XBen.sj2xaz.Qlr i.l) e t i 1 ] - 5 - c ic lonropi 1- 6 - metilpiridin- 2X1ÍL1--oaa

Passo A; Ers-paracãO-de 5-Ciclopropil-6-roetil-3"CianoPlridin-r2(IH)-ona 0 hidreto de potássio (4,3 g de uma dispresão em óleo mineral a 26,2%; 28,0 mmol) foi lavado duas vezes com hexano e o resíduo sólido foi suspenso em 20 ml de éter dimetílieo de 147

etileno-glicol (DME) seco. A suspensão foi agitada a -20°C e uma solução de ciclopropilacetona (2,5 g, 25,5 ramol) em 5 ml de DME foi adicionada, gota a gota, durante 15 minutos. 0 banho de arrefecimento foi removido e a solução deixada em agitação à temperatura ambiente durante3 horas, enquanto a temperatura da reacção subiu até 19 °C. A solução amarela foi arrefecida at.é -50°C e foi adicionada uma solução contendo 2,58 ml de formato de etilo (31,8 mmol) e 0,5 ml de etanol absoluto em 4 ml de DME durante 10 minutos, durante os quais a temperatura da reacção subiu até 35°C. Quando a adição ficou completa o banho de arrefecimento foi removido e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 18 horas. Á suspensão cor de larania resultante foi em seguida arrefecida até -5°C e tratada com 0,57 ml (18 mmol) de ácido acético e 1,0 ml (10 mmol) de piridina, seguida por uma solução de 2,35 g (28 mmol) de cianoacetamida em 15 ml de DME. A mistura foi agitada ao refluxo durante 4 horas, em seguida arrefecida até 50-60°C antes da adição de 2 equivalentes (2,9 ml) de ácido acético. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, o DME foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi partilhado entre 60 ml de cada ura de entre água e CHClg. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída rnais uma vez com CHClg. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma ves com solução de ácido cítrico a 5%, NaHCOg saturada e salmoura antes de secagem sobre MgSO^. G solvente foi removido num evaporador rotativo, deixando 2,9 s de um sólido oleoso o qual por meio de análise de RMN de protões mostrou ser uma mistura 2,5:1 do composto em epígrafe e do regioisõmero não desejado, 6-ciclopropilmetil-3-oianopiridin--2(lH)-ona, respectivamente. Este último pode ser removido por meio de truraoãocom uma mistura de éter/acetonitrilo, deixando 798 mg (18%) de 5-ciclopropil-6-metil-3-cianopiridin-2(lH)-ona, P.f, 260-262°C, dec. 148 -

J

% % RM8 (CDClg) δ 0,56 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 1,61 (s, 1H), 1,69 íia, 1H), 2,58 (s, 3H), 7,65 (s, 1H). 0 isómero 6-ciclopropilmetilo pode também ser removido através de eromatografia sobre gel de sílica, eluindo com um gradiente de acetato de etilo a 100% até metanol a 18% em acetato de etilo. Este isômero não desejado, menos polar, é removido primeiro com acetato de etilo antes da eluição com misturas solventes mais polares.

Passos B até G:

Seguindo os procedimentos do Exemplo 5, Passos B até G, mas substituindo em cada passo o intermediário 5-etil-piridinona com o correspondente intermediário 5-ciclopropil-piridínona, é obtido o composto em epígrafe, p.f. 159,5-168°C. lH RMN (300 MHa, CDClg) δ 0,61 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,85 <m, 1H), 2,60 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 7,22-7,55 (m, 18H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 16Ha). àriâlise:

Calculada para ci8Hi8^2°2; C, 73,45; H, 6,16; N, 9,52.

Encontrado; C, 73,26; H, 6,87; N, 9,42. EXEMPLO 61 arl..(.4.., 7 - Di.c lar Qbenso.xaz.o 1-2- il) roetilJ sulf inil-J5-etil-6-metilpir i-din-2(lH)-ona A moa mistura de 3-C{4,7-diclorobenaoxaaol-2-il)metil]-tio-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (Exemplo 25) (0,019 g, 8,08005 mol) em cloreto de metileno (2 ml) arrefecida num banho de gelo-acetona foi adicionada urna solução de ácido 3-cloroper-berizoico (80%) (0,011 g, 0,00005 mol) em cloreto de metileno (3 ml), e a mistura foi agitada de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi lavado três vezes com éter dietílico. Depois de secagem sob vácuo, o produto bruto foi digerido com aeetonitrilo quente. Depois de arrefecimento até á temperatura ambienteioi então obtido, depois de filtração, o produto desejado, p.f. 220-224°C.

ÍH BHN (DMSQ-dg) δ 0,72 (t, 3H, J = 7,5Hz), 2,25 (s, 3H), 2,28 Çq, 2H, J = 7,5Hz), 4,70 (d, 1H, J = 13,5Hz), 4,90 (d, 1H, J = 13,5Hz), 7,20 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5HsK iXEMELQ m 3-C (4.7-Diclorobens.P^aao.l-2-illnietil]sulf onil-5-etil-6-metilPÍri-din-2(1H)-ona A uma mistura de 3-C(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil3-tio-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (Exemplo 25) em cloreto de metileno (2 ml) arrefecida num banho de gelo-acetona foi adicionada uma solução de ácido 3-cloroperbenaoico (8,028 g, 0,8001 mol) em cloreto de metileno (3 ml). A mistura foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o 150 -

outro. Depois de evaporação do solvente o resíduo foi lavado três veses com éter dietílico em excesso. 0 sólido que permaneceu (0,015 g) foi dissolvido em acetonitrilo quente em excesso e filtrado. A evaporação até um volume pequeno deu origem à sulfona desejada (0,012 g), p.f. 312-313°C. 1H BM (DMS0-d6) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,2Hz), 2,33 (s, 3H) , 2,38 {q, 2H, J = 7,2Hz), 5,36 (s, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 8,7Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8.7Hz>. EXEMPLO 63_

Preparacão de 3-C2- (7"Eluorobenzoxa?.ol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-Piridin-2 (1H) -ona.

Passo A: 3- [2- (7-.Fluorobensoxasol-2r -2-bensilaxirib.· -etil-6-metilPÍridina 0 composto em epígrafe é preparado por meio de condensação de Hittig de 2-benziloxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído e cloreto de [(7-fluorobenzoxazol-2-il)metil]trifenil-fosfónio.

Passo B; 3-E2- (7-Fluorobensoxa3ol-2-il)etil3“5-etil-6-rfietilPiri-

din-2(IH)-ona

Uma solução da olefina do Passo A (150 mg, 0,40 mmol) em ItOH (10 ml) e THF (6 ml) foi hidrogenada sobre catalisador de Pd a 5%/C (25 mg) â temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 18 horas. Depois de filtração, os solventes foram removidos e o residuo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluicão com 5¾ de MeOH-95% de CHClg deu origem a 108 mg de produto. Foi obtida uma amostra analítica, p.f. 160--161*0, depois de recristaliaação a partir de MeOH. 151 -

Análise:

Calculada para C17H17FN2°2: C, 67,99; H, 5,71; N, 9,33.

Encontrado: C, 67,84; H, 5,78; N, 9,33. EXEBFLQ-.6-4

Preparação de__3-C2-(3-Metoxibenzo[b1furan-2-il)etil3-5-etil-6-me- tii pi ri.d in:~2.. QH Lona

Passo A: Preparaçãode 3-Í2-(3-MetoxibenaoCb]furan-2-il)etenil3--5-etil-6-roetilPiridin-2(IH)ona

Uma mistura de 3-clorometil-5-etil-6-metilpiridin--2(lH)-ona (0,50 g, 2,7 mmol) e trifenilfosfina*HBr C0,92 g, 2,7 mmol) em THF (8 ml) foi agitada ao refluxo sob árgon durante 2 horas. 0 sal de fosfónio foi removido por meio de filtração, lavado com THF e Et90 e seco.

Foi adicionado hidreto de sódio (56 mg, 2,3 mmol) a uma pasta agitada deste sal de fosfónio (0,47 g, 0,96 mmol) em THF (8 ml) sob árgon. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicionada uma solução de 3-metoxibenzo-[b3furano-2-carboxaldeido (0,17 g, 0,96 mmol) tExemplo 46, Passo D3 em THF (3 ml) e a reacção foi agitada a 60°C durante 5 horas. Nessa altura, foi adiconado um suplemento de NaOH (28 mg) e depois de aquecimento durante mais 16 horas, a reacção foi temperada com MeOH (2 ml). Os solventes foram removidos sob pressão redusida e o resíduo foi submetido a cromatografia “flash” sobre gel de sílica. A eluigão com 5% de MeOH-95% de EtOAc deu origem a 77 mg de produto.

Baaaa..,B·.. Preparação de 3-C2-(3-Metoxibenzo[b]furan-2-il)etil]-5--..etl.l-6-metiIpíridin-2 (lH)-ona

Uma solução da olefina do Passo A (75 mg, 0,24 mmol) em KeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi hidrogenada sobre catalisador de Pd a 5%/C (22 mg) à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 17 horas. Depois de filtração, os solventes foram removidos e o resíduo foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 5% de MeOH-95% de CHClg deu origem a 22 mg de produto, p.f. 128-130°C,

Análise:

Calculada para CjgHgjNOg: C# 73,29; H, 6,80; N, 4,50.

Encontrado: C, 73,26; H, 6,88; N, 4,12.

EreBaracSõ_de_3-[.2.-.14,5 ,_6..l-I.etra-Mdrcfoena-Qxazol-2- il) et il 3-5- -etil-6-roetilPiridin-2_.(lH)_ona

Passo A: Preparação de 2-Cloroiftetil-4.5 ^ JL-lelr^-hidrobenaoxa- salõ.

Ursa solução de trietilamina (4,65 ml, 33,4 mmol) em CHCL* (13 ml) foi adicionada durante 30 min a uma solução de cloreto de cloroacetilo arrefecida em banho de gelo (2,83 g, 25,1 mmol) e 2-aminociclo-hexanona,HCl (2,5 g, 16,7 mmol) em CHClg, Depois de agitação ã temperatura ambiente deuro dia para o outro, a mistura reaccional foi lavada com água, seca (N2S04), filtrada e concentrada. A recristaliaação a partir de ItOAc-he-xano deu origem a 1,23 g da cloroacetamida. 153

Uroa solução desta amida (1,23 g, 6,49 mmol) eia POCl^ (21,6 ml) foi agitada a 100-105°C durante 7 horas. Depois de se remover o excesso de POClg sob pressão reduzida, foi adicionado gelo e o produto foi extraído em Eto0. 0 extracto orgânico foi lavado com NaHCO^ saturado, seco (N^SO^), filtrado e concentrado ) de modo a obterem-se 1,07 g de produto.

Baagp B: Preparação de 2-Benailoxl-3"I2-(4_.5.6,.7-tetra-hidroben-aoxasol-2-il)etenil]-5-etil-6-metilPiridina

O 2-clorometil-4,5,6,7-tetra-hidrobenaoxaaole foi feito reagir com trifenilfosfina por meio do procedimento do Exeplo 6, Passo A de modo a obter-se o sal de fosfónio correspondente. A codensação subsequente com 2-bensiloxi-5-etil-6~metil-nicotinal-deido por meio do procedimento do Exemplo 6, Passo A, deu origem ao composto em epígrafe.

EassoJlL· Preparação de 3-C2- (4.5.6.7-Tetra-hidrobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metilpjridin-2(lH)ona A redução catalítica do produto do Passo B por meio do procedimento do Exemplo 6, Passo B, deu origem à 3-C2-(4,5,6,7--tetra-hidrobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)ona, P,f, 114-116°C.

Análise:

Calculada para Cl7H22N202: C, 71,3; H, 7,74; N. 9,78.

Encontrado; C, 69,8; H, 7,75; N, 9,44.

KtgBTfrQ m

Prgwraflâ.<L-dS_3-[2- (Benaoxazol-2-il)etil]-5-isoproPÍl-6-metll£Ín ridifl~2-(.lH.)Qna PSSS.2-.ÁL Preparação de 3-Ciano-5-acetil-6-metilPÍridin-2 (lH)ona

Uma mistura de pentano-2,4-diona (25,7 ml, 250 mmol) e diraetilacetl de DMF (70,0 ml, 5,23 mmol) foi agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de repousar, a reacoão solidificou. 0 sólido foi lavado com Eto0 e seco de modo a obterem-se 299,9 g de produto.

Este produto, dissolvido em EtOH (200 ml), foi adicionado a uma solução de cianoacetamida (16,8 g, 200 mmol) em EtOH (150 ml) contendo Na (4,6 g, 200 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente de um di para o outro, o sólido insolúvel foi removido por meio de filtração e disolvido em água. A acidi-fieação com HC1 6N. precipitou um sólido amarelo o qual foi recristalisado a partir de EtOH a 95% de modo a obterem-se 20 g de produto.

Passo Bj_ Preparação de 5^Acetil-2-benailoKi-3-clano_-6^iDetilPlr.i- úlm.

Orna mistura de 3-ciano-5-aeetil-6~metilpiridin-2(IH)ona (18 g, 102 mmol) a partir do Passo A, brometo de benailo (12,1 ml, 102 mmol), carbonato de prata (28,1 g, 102 mmol) e benseno (500 ml) foi protegida da lus e agitada sob árgon de um dia para o outro. Depois de filtração, o solvente foi removido sib pressão redusida e o resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. A eluição com CHClg deu origem a 25 g de produto. 155

Passo C:.. Preparação de 2-Benziloxi“3-oiano-5-isopropenil-8-me-

Mlpir.id.ina

0 derivado acetilo do Passo B (3,0 g) foi adicionado a uma solução de reagente de Wittig preparada a partir de iodeto de trifenilmetil-fosfónio (9,1 g, 22,5 mmol) e n-butil-lítio (14 ml de uma solução 1,6H em hexano, 22,5 mmol) em THF (60 ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de concentração, o resíduo foi submetido a croma-tografia "flash" sobre gel de sílica. 0 produto, 300 mg, foi eluído com CHCl^.

Passo ...Dl E£e.P-aracão_de_2^Lbenslloxi-5-_is_opropenil-6-metilniQoti-na Moído 0 nitrilo do Passo C (800 mg, 1,70 mmol) foi reduzido com hidreto de di-isobutil-alumínio por meio do procedimento do Exemplo 41, Passo C, de modo a obterem-se 270 mg do aldeído correspondente.

Easso-El. Preparação de 3-C2-(Benzoxazol-2-il)etenill-2-benailo-xi-5-isopropenil-6-mfttilpiridina

0 aldeído do Passo D (267 mg, 1,0 mmol) foi condensado com cloreto de 2-benzoxazolilmetil-trifenil-fosfónio por meio do procedimento do Exemplo 6, Passo A, de modo a obterem-se 200 mg de produto. 156

V

I

Passo , F:_ Preparação de 3-Γ2- (Benaoxaaol-2_-.illet.i 11-5-isopr.QJlil-6-metilpiridin·-2 _C1H)ona A r-edução catalítica do produto do Passo E (200 mg) por meio do procedimento do Exemplo 6, Passo B, deu origem a 49 mg de 3-[2-(benaoxaaol-2-il)etil]-5-isopropil-6-metilpiridin-2(lH)ona,

Análise:

Calculada para C^gHggNgO: 0,^71,41; H, 7,05; N, 9,04. Encontrado: C, 71,42; H, 6,83; N, 9,09,

Preparação de 3--ΓΓ (7-Clorobenzoxa2ol-2-il)metil]aroino}-5-et.il-6" -tili:>iridin-2 (IH)ona

Passo A: Preparação de 2-Clorometil~7-cloroben3oxasole

Seguindo o procedimento do Exemplo 7, Passo A, a reacção do 2-amino-6-clorofenol com 2-cloroiminoacetato de etilo«HCl proporcionou o 2-clorometil-7-clorobenaoxaaole.

Passo B: Preparação de 3--ΓΓ (7-Clorobenaoxazol-2-il)metillamino>-zjíXlí L-6-jdo 11.1 si rl dl η-Z.(IHlona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 7, Passo B, a reaccão de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona, com 2-clo-rometil-7-clorobenaoxazole deu origem a 3-ÍC(7-clorobenaoxaaol--2-íl)metil3amino>-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)ona, p.f. 219--220CC (EtOH-CHCls). 157

Análise:

Calculada para C16H16C1N3°2: C, 60,48; H, 5,08; N, 13,22.

Encontrado; C, 60,22; H, 4,94; N, 13,04. S.XEHHi.0.iS.

Preparação de 3-{C14“-gluorobenaoxasol-2-il)metil]aroinol~5-e.t.ll-6--metilpiridin^2 LlHLona

Passo A: Preparação de 2-Clorometil-4~fluorobenaoxaaole

Seguindo o procedimento do Exemplo 7, Passo á, a reaeção do 2-amino-6-fluorofenol com 2-cloroiminoacetato de etilo*HCl proporcionou o 2-clorometil-4-fluorobenaoxaaole. PS.SS.&..B.L· Preparação .de 3-íC (4~_F.luQrobenaoxaaol-2-il)roetillarni-no}-5-etil-6-roetilpiridin-~2 (lH)ona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 7, Passo B, a reaeção de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona, com 2-elo-rometil-4-fluorobenzoxazole deu origem a 3-{[(4-fluorobenaoxaaol--2-il)metil]affiinol-5-etil~6-metil-piridin-2(IH)ona, p.f. 205--206°C (EtOH-CHCl3).

Análise:

Calculada para Cig%6F%02' C, 63,78; H, 5,35; N, 13,95.

Encontrado: C, 63,88; H, 5,55; N, 13,98.

ErgBaJHtsSg_ds_3-t (5.6-Dimetil-3-metoxi~2-PÍridilmetil)aminol-5- -etilrrB-metilpir idin-2 (1H) ona

Eaagg..„A; Preparação de 5.6-Diroetil~3-nitroPÍridin-2 (1H) ona

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, Passo A, foi preparada a 5,6-dimetil-3-nitropiridin-2(1H)-ona.

Passo B: Preparação de 2-Cloro-5,6-diroetil-3-nitroPÍridina

Uma solução de 3-nitro-5,6-dimetilpiridin-2(lH)ona (16f8 g, 0,1 mol) em oxicloreto de fósforo (100 ml) foi aquecida a 130°C durante 6 horas. 0 POCLg em excesso foi separado por destilação sob pressão reduzida . 0 resíduo foi vertido dentro de água com gelo agitada vigorosamente. 0 precipitado sólido esbranquiçado foi filtrado e dissolvido em cloreto de metileno. A solução resultante foi lavada com bicarbonato de sósio aq. saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, e passada através de uma almofado de gel de sílica. A remoção do solvente deu origem a 17,2 g (92%) de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina.

Eaaao. Q'· Preparação de 3-amino-5.6-diroetilPÍridina

Uma mistura de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (5 g, 26,8 ramol), trietilamina (10 ml), e paládio a 5% sobre carvão vegetal (0,4 g) em metanol (200 ml) foi chocalhada sob uma atmosfera de hidrogénio (45-50 psi) durante 16 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomãceas e concentrada sob pressão reduzida de modo a obterem-se 3,2 g (180%) de 3-amino-5,6-dimetilpiridina.

Passo D: Preparação de 5.6-dimetil-3-hidroxiPÍridina A uma solução fria (0°C) de 3-amino-5,6-dimetilpiridina (4 g, 32,8 mmol) em ácido sulfúrieo aq. a 5% 8100 ml), foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (2,5 mg, 36 mmol) em água (20 ml), A solução resultantes foi agitada a 0°G com arrefecimento externo, e adicionada, gota a gota, para dentro de ácido sulfúrieo aq. a 5% fervente (70 ml) durante um período de 30 minutos. A solução resultante foi submetida a refluxo durante um período de tempo adicional de 15 minutos, arrefecida até 0°C, neutralizada com hidróxido de sódio aq. a 40%, saturado com a adição de cloreto de sódio sólido, e o produto foi extraído em cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão redusida de modo a obterem-se 3,5 g (86%) de 3-hidroxi-5,6-dime-tilpiridina bruta.

Passo E; Frenaracão de 5.6-Dimetil-2-hidroximetil-3-hidroxipiri- dirta A uma solução de 3-hidroxi-5,6-diraetilpiridina (3,5 g, 28,4 mmol) e hidróxido de sódio (1,2 g, 28,4 mmol) em água (12 ml) a 80°C, foi adicionado formaldeído aq, a 38% em quatro partes aliquotas de 2,5 ml com intervalos de 90 minutos. A soluç-ão resultante foi aquecida durante um período de tempo adicional de 90 minutos a 90°C, e concentrada sob pressão redusida. 0 resíduo foi triturado com metanol a 10% em clorofórmio saturado com amoníaco, e filtrado através de uma almofada de Gelite, 0 filtrado foi concentrado e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluída com metanol a 10% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracçííes apropriadas deu origem a 2,1 g (48%) de 2-hidroximetil-3-hidroxi--5,8-dimetilpiridina. 160 -

EassaJEi- Preparação de 2-hidroximetil-5.6-dimetil-3-roetoxiPÍri- dlna

k uma solução de 2-hidroximetil-3-hidroxi-5,6-dimetil-piridina (1,16 g, 7,6 mmol) e hidreto de sódio (0,18 g, 7,6 mmol} em dimetllformamida (20 ml) a 0°C, foi adicionado iodeto de metilo (1,08 g, 7,6 mmol) e agitou-se a 0°C durante 30 minutos, e em seguida ã temperatura ambiente durante 1 hora. Δ solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluída com metanol a 2% em clorofórmio. A recolha e concentração das frae-ções apropriadas deu origem a 0,7 g (55%) de 2-hidroxiraetil-3--metoxi-5,6-dimetilpiridina.

Passo G: Preparação _de 5.6-diroetil-3-metoxiPÍcolinaldeído

Uma pasta de 2-hidroximetil-3-metoxi-5,6-dimetilpiri-dina (0,7 g, 4,2 mmol) e óxido de manganésio (IV) activado (8 g) em cloreto de metileno (40Bml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáeeas e o filtrado concentrado de modo a obterem-se 0,4 g (58%) de 5,6-dimetil-3-metoxi-2-pico-linaldeido.

Eass.O Preparação de 3-C(5.6-dimetil-3-metoxi-2-PÍridilmetil)-amlnoI-5-etil-6-metilPiridina-2(lH)-ona A uma solução de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(1H>--ona (184 mg, 1,21 mmol), 5,6-dimetil-3-metoxipicolinaldeído (200 mg, 1,21 mmol), e ácido acético (1 gota) em metanol (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas. 0 precipitado amarelo foi filtrado e dissolvido numa mistura de metanol e clorofórmio, k solução amarela resultante, foi adicionado boro-hidreto de sódio até a solução se tornar incolor. A solução de produtos foi em seguida concentrada, e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluída com metanol a d% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracções apropriadas deu origem a 3-[ (5 .S-dimetil-S-metoxi^-piridilmetiDami-nol-S-etil-e-metilpir idin-2 (1H)-ona, p.f. 234-236°C (CHCl3~ItOH). 1H-RHS (300 MHz, DMSO) δ 7,25 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,83 (t, 1H, J = 5.2Hz), 4.13 (d, 2H, J = 5.2Hz). 3,82 (s, 3H), 2,38 (a, 3H), 2,30 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2,26 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7.5Hz).

Análise:

Calculada para C17H23N3°2: C, 67,75; H, 7,69; N, 13,94.

Encontrado: C, 67,56; H, 7,58; N, 13,65. EXEMPLO 70

Eraparacão.....de—3-íN-C <7-Hetilbenzoxazol-2-il)metil3aroino>-5-etil- dg-wetilPiridin-2(IH)-ona

Esasfl. Ere.p.ar.acã_o de 2-clorometil-7-metilbenzoiga8oie 0 2-metil-6-aminofenol foi deixado reagir com 2-cloro-iminoaeetato-HCl por meio do procedimento do Exemplo 7, Passo A, de modo a obter-se o 2-clorometil-7-iaetilbenzoxazole, p.f. 72--75**0.

BaaSÕ-BL Preparacao de 3-íN-C (7-Metilbensoxaaol-2-il)ioeti3 lami-ηοΐ - 5 - et i 1-6 - meM-Lplrldln- 2 (1H) -ona A reaeção do 2-clorometil-7-metilben30xa3ole do Passo A com a 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona por meio do procedimento do Passo B, Exemplo 7, deu origem ao produto em epígrafe.

Análise:

Calculada para Ο^γΗ-^Ν^Ο: C, 68",67; H, 6,44; N, 14,13.

Encontrado: C, 68,71; H, 6,72; N, 14,13. S%SMPL.Q 7.1

EjEffiBanafigto_dâ_3 - L.C5dBt i.1- 2 - me toxi-6_-me tl 1" 3 -PiridlnilmetíDaroi- nol-5-ciclopropil-6-metilpiridin-2(IH)-ona

FflggO Ai- Preparação de 5-CicloproPil-6-metil-3-nitropiridin-:.-.211H.)-ona

Uma solução de ciclopropilacetona (1,87 g, 19,05 mmol) em dimetoxietano (10 ml) foi adicionada lentamente durante 10 minutos a uma psata agitada de KH (0,841 g, 20,96 mmol) em dimetoxietano (18 ml) arrefecido até -20 a -50°C sob Ar. Depois da adição ficar completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida arrefecida até -45°C. Foi adicionada uma solução de formato de etilo (1,76 g, 23,82 mmol) em dimetoxietano (5 ml), durante 1 hora, e a reaeção foi deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de filtração e de adição de éter etílico (20 ml), os sólios precipitados foram combinados por meio de dissolução em MeOH e de concentração até se obterem 4,02 g de produto. \

Este produto foi combinado com nitroacetarnida de amónio (2,96 g, 24,5 mmol) em água (55 ml) e HOAc (2,80 ml, 49 mmol) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 sólido amarelo foi removido por meio de filtração e recristaliaado a partir de CH^CN de modo a obter-se a 5-ciclopropil-6-metil-3-ni-tropiridin-2(IH)-ona.

Passo B: Preparação de S-Ciclopropil-6-metil-3-aminopiridin- A redução catalítica da 5-ciclopropil-6-metil-3-nitro-piridin-2(lH)-ona em THF-MeOH sobre um catalisadoe de Pt/C por meio do procedimento do Exemplio 1, Passo B, deu origem à 5-ci-clopropil-6-metil-3-aminopiridin-2(IH)-ona.

Passo Ç: Preparação de 3-[(5-Etil-2-metoxi-6-metil-3-Piridinil-roetil) amino3-5-c.iclõProPil-6-metilPiridin-2 (1H) -ona A reacção da 5-ciclopropil-6-metil-3-aminopiridin--2(lH)-ona com 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído por meio do procedimento do Exemplo 20 deu origem à 3-C(5-etil-2-metoxi-6--metil-3-piridinilmetil)amino3-5-ciclopropil-6-metilpiridiri--2(1H)-ona.

Análise:

Calculada para : N, 12,83. N, 12,67.

Encontrado; C, 69,70; H, 7,70; C, 70,09; H, 7,50; 1sf.....------Ó_-Ç-.i-ã.Xl.Q-6~.I0.ê..tili

Passo A: 3-Ciano-6-metilPiri.dln-2 (1H)-on-5-ilcarfroxilato de

sáálSL A uma solução feita a partir de etanol (30 ml) e sódio (8*98 g, 0,042 mol) foi adicionada cianoacétamida (3,54 g, 0,042 mol) em etanol (40 ml). A esta mistura foi adicionado o éster de etilo do ácido 2-C(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanoico (6,88 g, 0,40 mol) em etanol (20 ml). Depois de agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados e lavados com éter dietílico. Depois de secagem, o sal de sódio bruto foi transformado em pasta em água e acidificado com acido clorídrico conc. até pH 2. A filtração deu origem ao composto em epígrafe (rendimento de 56%), p.f. 207-211°C,

Passo B.· eitiLo

Uma mistura de 3-ciano-6-metilpiridin-2(lH)-on-5-ilcar-boxilato de etilo (6,18 g, 0,03 mol), brometo de benailo (6,16 g, 0,038 mol) e carbonato de prata (9,09 g, 0,033 mol) em benseno (100 ml) foi agitada â temperatura ambiente de um dia para o outro no escuro. Δ filtração, seguida por evaporação, deu origem a um resíduo sólido, o qual foi transformado em pasta com hexano e filtrado de modo a obter-se o produto desejado (7,67 g, rendimento de 88,2%), p.f. 130-133 165

Basso C: 6 - Bens iloxi-5- c iano- 2 - meti lnir idino- 3-c.arboxaroida

Uma mistura de 6-benailoxi-5-ciano-2-metilpiridino-3--earboxilato de etilo (5,92 g, 0,02 mmol), hidróxido de sódio 1,00L (21 ml, 0,021 mmol) em etanol(125 ml) foi agitada sob árgon de um dia para o outro. A solução transparente foi evaporada até à secura sob vácuo de modo a obter-se um sal de sódio imtermediário (5,97 g).

A uma mistura do sal de sódio (5,97 g, 0,021 mmol) em tetra-hidrofurano, arrefecido num banho de gelo-cetona, foi adicionado, gota a gota, cloroformato de isobutilo (3,09 g, O, 023 mol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura anbiente e em seguida adicionada rapidamente, gota a gota, a uma solução arrefecida por gelo de tetra-hidrofurano (80 ml) a qual tinha sido saturada com gás amoníaco. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e em seguida agitada durante um período de tempo adicional de duas horas. Â evaporação produziu um resíduo sólido o qual foi partilhado entre clorofórmio e água. Depois de lavagem da solução de clorofórmio com água e, em seguida, sal moura, foi evaporada de modo a obter-se o composto em epígrafe (3,81 g, rendimento de 69,3%), P. f. 160-162°C.

Passo D·- 6 - Bens iloxi-5 - f or mil- 2 - me.t i lnir id ino- 3 - car boxamida A uma mistura de 6-bensiloxi-5-ciano-2-metilpiridino--3-carboxamida (90,92 g, 0,0034 mol) em tolueno, arrefecida num banho de gelo acetona, foi adicionada, gota a gota, a hidreto de di-isobutil-aluminio 1.5H em tolueno (5,0 ml, 0,0075 mol). Depois de agitação durante 2 horas a mistura reaccional foi temperada numa mistura de gelo e ácido clorídrico 1E. 0 produto foi extraído em acetato de etilo o qual foi em seguida bem lavado cora água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Depois de secagem, a evaporação do solvente deu origem a um aldeído sólido (0,64 g, rendimento de 69,7%) o qual não foi adicionalmente purificado.

Passo B: 6-Ββηζηοχ1-·5-[.2-(Τ»ηζοχηζο1-2-11)βΐβη1ΐ:ΐ-2-ιηβΐϋρΐΓΐ-

Seguindo o procedimento do Exemplo 6, Passo A, foi levada a cabo a reacção de Wittig por meio de reacção da 6-beri-siloxi-5-formil-2-metilpiridino-3-carboxamida com cloreto de C2-Cben30xazol-2-il)metil]trifenil-fosfónio de modo a obter-se o composto em epígrafe.

Passo-g;. 6-Benailoxi-5-C2-(benzoxazol-2-il)etenil]-2-metilpirl·- dino-3-oarbonitrilo A uma solçao de 6-benailoxi-5-C2-(benzoxaaol-2-iDete-nil3-2-metilpiridino-3-carboxamida (0,53 g, 0,0014 mol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) foi adicionado, em porções, durante 2 horas, o sal interno hidróxido de 2-metoxicarbonilsul-faíftoiltrimetilamónio (reagente de Burgess) (0,88 g, 0,0037 mol). Depois de agitação de um dia para o outro, foi adicionado clorofórmio e a fase orgânica foi bem lavada com água, e em seguida salmoura, A evaporação deu origem ao produto bruto (0,64 g). A Purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica de 230-400 de malha, utilizando acetato de etilo a 20%-eloreto de metileno para desenvolvimento, deu origem ao produto bruto (3,50 g, rendimento de 97¾), E.S,SSffl.„-g: 3-C2- (Be.na.oxazo 1 -2^illeti 1 ]-5-ciano-6-metilPÍrid.in- -2.(lH).-ona

Uma mistura de 6-benziloxi-5-C2-(benzoxazol-2-iDete-nil3-2-metilpiridino-3-carbõnitrilo (0,10 g, 0,00028 mol), e paládio a 10% sobre carbono em etanol-tetra-hidrofurano 50-50 (40 ml) foi agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro sob um balão de gás hidrogénio, depois de filtração através de um leito de adjuvante de filtração, evaporação, re-filtração em solução clorofórmio e re-evaporação, foi então obtido produto de um dnico tipo. A recristalização a partir de acetonitrilo fervente deu origem ao composto em epígrafe (0,046 g, rendimento de 58%), p.f. 220-225°€. lE RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,51 (s, 3H), 3,10 (t, 2H, J = 7,2Hs), 3,27 <t, 2Ή, J = 7,2Hz), 7,3 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,68 (m, 1H).

Análise;

Calculada para C, 68,81;" H, 4,69; N, 15,04. Encontrado: C, 68,95; H, 4,63; N, 14,65. IXEMELQ 73_ 3-r2-(Benaoxaaol-2-il)etil3-6-metllPiridln-2ClH)-on-5-ilcarboxa-

Uma mistura de 6-benziloxi-5-C2-(benzoxazol-2-iDete-nil3-2-metilpiridino-3-carboxamida (0,05 g, 0,00013 mol), paládio a 10% sobre carbono (0,04 g) numa mistura 50-50 de etanol-tetra--hidrofurano (60 ml) foi agitada sob um balão de gás hidrogénio de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um leito de adjuvante de filtração. Depois de evaporação, o resíduo foi dissolvido numa mistura de clorofórmio e etanol (com aquecimento) e re-filtrado. 0 resíduo obtido após evaporação (0,041 g) foi recristalisado a partir de acetonitrilo quente de modo a obter-se o produto (0,032 g, rendimento de 82,9%), p.f. 264--270°C. depois de formação de pasta em metanol melhorou o ponto de fusão para 273-275°C. 1H BM (300 MHz, DMSO-dg) 5 2,38 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 7,15 (s, NH), 7,35 (m, 2H), 7,5 (s, NH), 7,56 (s, 1H), 7,64

(m, 2H.K

Análise:

Calculada para C16H15N3°3; C, 63,67; H, 5,17; N, 13,92.

Encontrado: C, 63,75; H, 4,87; N, 13,73. B.XEMELQ.......7.4. 3-C2-(Benzoxaaol-2-il)etil]-4,6-dimetil-5-etilPiridin-2(IH)-ona

Pas.S-9 ,A.: 4.6rDimetil-5-etilPiridin-2 (IH)-ona

Uma mistura de 3-ciano-4,6-dimetil-5-etilpiridin-2(1H)--oria (1,24 g, 0,0007 mol) e ácido clorídrico conc. foi aquecida de um dia para o outro a 150°C num tudo vedado. Depois de arrefecimento, a solução foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução foi tornada básica com hidróxido de amónio concentrado. Os sólidos depois de filtração e secagem tinham p.f. 191-199°C (0,99 g, rendimento de 93,6%).

Eaaaa,JB;.. á^g-Dimeti 1-5,-g.ti 1^.3.-ni.tropiridin--2 (lH).rana. h uma mistura de 4,6-dimetil-5-etilpiridin-2 (lH)--ona (0,72 g, 0,0044 mol) em ácido sulfúrieo conc, (95,1 ml) arrefecido num banho de gelo foi adicionado ácido nítrico a 70% (0,44 ml, 0,0049 mol). Δ mistura reaccional foi agitada à temperatura do gelo durante 1 hora e em seguida até ã temperatura ambiente durante 1 hora, A reacção foi vertida sobre gelo, e os sólidos que se formaram foram filtrados, lavados com água, e secos (0,39 g, rendimento de 45,2%), p.f. 233-238°C.

Eaa£Q..-C.;.- 3~Amlno-4.6-diroetil-5-etilPÍridin~2 (IH)-ona

Uma mistura de 4,6-dimetil-5-etil-3-nitropiridin-2(1H)--ona (0,37 g, 0,0019 mol) e paládio a 10% sobre carbono (0,06 g) em etanol-tetra-hidrofurano 50-50 (50 ml) foi agitada sob um balão de hidrogénio durante 4 horas. A filtração seguida por evaporação deu origem ao produto em epígrafe (0,32 g),

Eaaffip 3r-L.ÍBêH2.Q%aspl-3.-iI,)roe.tollamíno-4.JL·!!roeti 1 -5,-e.Minir 1 - úin~2Á líD-ona.

Uma mistura de 3-amino-4,6-dimetil-5-etilpiridin-2(1H)--ona (0,32 g, 0,0019 mol), 2-clorometilben3oxaaole (0,36 g, 0,0021 mol), 1,8-bis(diroetilamino)naftaleno (0,45 g, 0,0021 mol) em aoetonitrilo (10 ml) foi aquecido ao refluxo durante 24 ml. Depois de arrefecimento, os sólidos foram filtrados, lavados com acetonitrilo e secos (0,33 g), A cromatografia sobre gel de sílica de 230-408 de malha, empregando 2-propanol a 5%-cloreto de metileno e, em seguida, 2-propanol a 10%-cloreto de metileno para desenvolvimento, permitiu a separação do produto desejado do sub-produto dialquilado contaminante, 0 produto em epígrafe tinha um p.f. 214-216°C.

Análise: 6,44; 6,49; N, 14,13. N, 14,13.

Calculada para Encontrado: ν17“19"3ν2' G, 68,67; H, C, 68,53; H, 3-t (4. 7~DiclorobenaoxaΞQ-I~2:-^il).roetil3amino-5-roetQxl-6-roetílPirl- din-S(lH)-ç>n¾

Passo. A: 5-Meto_xi-6-metil-_3-nitrQPÍridin-2 (1H) -ona

Uma mistura de l-metoxi-2-propanona Ç4,41 g, 0,05 mol) e formato de etilo (4,07 g, 0,055 mol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de etóxido de sódio em etanol (1,15 g de sódio dissolvido em 60 ml de etanol) arrefecido num banho de gelo-acetona. Depois de agitação durante 1 hora, o banho foi removido e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente. Alguns sólidos incolores foram removidos por meio de filtração e o filtrado foi deixado em agitação â temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional de cor escura foi evaporada e o resíduo sólido foi bombeado até peso constante.

Uma porção (4,9 g) do sal de sódio bruto da 1-hidroxi-metileno-l-metoxi-2-propanona e sal de amónio da 2-nitroacetamida (5,08 g, 0,043 mol) foi dissolvida em água (50 ml). A esta mistura foi adicionado acetato de piperidínio 3,4£1 (10,6 ml) e ácido acético (2,52 g, 0,042 mol), Depois de ter sido aquecida a 50°G durante 4,5 horas, a mistura aquosa foi extraída com clorofórmio, Δ evaporação do clorofórmio deu origem a um produto muito impuro que foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica de 230-400 de malha. 0 produto foi eluido com 2-propanol a 2%-cloreto de metileno, seguido por 2-propanol a 3%-cloreto de metileno. 0 composto em epígrafe tinha um p. f. 204-207°C (dec), (0,31 g).

Análise:

Calculada para C^HgNgO^: C, 45^66; H, 4,38; H. 15,21,

Encontrado: C, 45,66; H, 4,03; N, 15,02, E&asfl.Bl 3-C(4.7-Diclorobenzoxasol-2-il)metil3amino-5-metoxi-6n rJDetllPÍridin-2 (IH)-ona

Uma mistura de 5-metoxi-6-metil-3-nitropiridin-2(1H)~ -ona (0,072 g, 0,0064 mol) e paládio a 10% sobre carbono (0,03 g) em etanol (20 ml) foi agitada sob um balão de gás hidrogénio durante 1,5 horas. Depois de filtração através de um leito de adjuvante de filtração e de evaporação do solvente, o resíduo (0,066 g) foi transportado directamente para a reacção seguinte. Foram adicionados Acetonitrilo (5 ml), 2-clorometil-4,7-dicloro-bensoxaaole (0,12 g, 0,0005 mol) e l,8-bis(dimetilamino)naftaleno (0,11 g, 0,0005 mol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 31 horas. Depois de arrefecimento, os sólidos foram removidos por meio de filtração (0,033 g). Depois de dissolução era clorofórmio, filtração e evaporação, o produto foi cristalisado por meio de dissolução em acetonitrilo quente e evaporação parcial. 0 composto em epígrafe (0,02 g) tinha p.f. 215°C (dec). 1H mm (300 MHz, CD3OD) Ô 2,11 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,76 (s, 2H>, 6,73 (s, 1H), 7,39 (s, 2H).

Análise:

Calculada para C15H13C12N303: C, 50,87; H. 3,70; N, 11,86.

Encontrado: C, 50,22; H, 3,56; N, 11,65, EXEMFLO 76 e 77 l-Metil-4-E2- (benaoxaaol-g-iDetin-2.5.6.7-tetra-hidro-3H-2-PÍ-rinden-3-ona e 4-metil“3-[2-(benaoxasol-2-il)etil]-1.5.6,7-t.etra-- hidro-2 H- l-PÍrinden-2-nna

Passo A:_ l-Metil-4-ciano-2.5.6.7-tetra~hidrQ-3H~2-Pirinden-3- -ona e_4-roetil-3-ciano-1.5.6.7-tetra~hidro-2H-l-pirln- 2-Acetilciclopentanona (5,05 g, 0,04 mol), cianoaceta-mida (3,36 g, 0,04 mol), e dietilamina (1,6 ml) em etanol (88 ml), foram aquecidos em conjunto de um dia para o outro num banho mantido a 60°C. Depois de arrefecimento do produto sólido foi obtido sob a forma de uma mistura aproximadamente 1:1 de regioisómeros (5,50 g, rendimento de 80%).

Passo B; l-Metil-3-be.nziloxl-4-ciano-6.7-di-hidro-5H-2~pirindenQ e..... 2-benziloxi-3-cianQ-4-metil-6.7-di--hidro-5H- l-nirin- derto A mistura de produtos do Passo A (4,34 g, 0,0025 mol), brometo de bensilo (4,48 g, 0,026 mol) e carbonato de prata (7,55 g, 0,026 mol) em benaeno (300 ml) foram agitados em conjunto durante 24 horas à temperatura ambiente no escuro, A seguir à filtração e evaporação os dois componentes foram separados por meio de cromatografia ‘‘flash" sobre uma coluna de 80 mm (d. i.) de gel de sílica de 238-400 de malha. A eluição com cloreto de metileno-hexano 50-50 deu origem ao l-metil-3-benailoxi-4-ciano--6,7-di-hidro-5H-2-pirindeno (1,39 g) como primeiro produto que eluiu, p, f. 63-87^0.

Análise:

Calculada para C^H^gNgO; C, 77,24; H, 6,10; N, 10,60,

Encontrado: C, 77,28; H, 6,19; N, 10,61. A seguir à recolha das fracções misturadas (3,40 g), foi obtido o 2-benailoxi-3-ciano-4-inetil-6,7-di-hidro-5H-l-pirin-deno (1,98 g), p.f. 100-102°C.

Análise:

Calculada para C, 77,24; H, 6,10; N, 10,60,

Encontrado: C, 77,06; H, 5,98; N, 10,65.

EaaBflL.....Ç:., l-:Metil-3-b.ensiloxi-6 .-7-di-hidro-5H-2-pirindeno-4-car- boxaldeído A l-metil-3-ben3iloxi-4-ciano-6,7-di-hidro-5H-2-pirirt-deno (0,53 g, 0,002 mol) era tolueno (20 ml) arrefecido num banho de gelo-acetona foi adicionado, gota a gota, hidreto de di-iso-butil-alumínio 1,5& em tolueno (1,47 ml, 0,0022 mol). Depois de agitação durante 4 horas, a reacção foi temperada dentro de uma mistura de gelo e ácido clorídrico 1H. (40 ml), A extraccão em acetato de etilo, seguida por lavagem com água, bicarbonato de sódio aq.uoso saturado, e salmoura, secagem (sulfato de magnésio) e evaporação, deu origem ao produto em epígrafe sob a forma de um sólido (8,344 g, rendimento de 64,4¾). fas.SO Dl l-Jetll-3-bsnsÍloxi-4-[2-(benaoxagol-2-il)etenill-e.7--di~hidro-5H-2-pjrindeno

Seguindo o procedimento do Exemplo 6, Passo A, a reacção de Wittig é levada a cabo por meio de reacoão de l-metil-3-ben2iloxi-6,7-di-hidro-5H-2-pirindeno-4-carboxaldeído com cloreto de C2-(benaoxa3ol-2-il)metil]trifenil-fosfõnio de modo a obter-se o composto o composto em epígrafe.

Passo. E: l-Metil-4-C2- (benzoxazo 1-2-il)etill-2..^_,6..,.7-tetra-M- dro-3H-2-Pirinden-3-ona

Uraa mistura de l-metil-3-bensiloxi-4-C2-(benaoxasol-Z--il)etenil]-6,7-di-hidro-5H-2-pirindeno (0,23 g, 0,0006 mol), paládio a 10% sobre carbono (0,04 g) em etanol-tetra-hidrofurano 50-50 (90 ml) foi agitada sob um balão de hidrogénio de um dia para o outro. A filtração através de uma almofada de adjuvante de filtração, seguida por evaporação do solvente deu origem a um sólido branco (0,18 g). A recristaliaação a partir de acetoni-trilo fervente deu origem a uma amostra analítica, p.f. 224-~227°C.

Análise:

Calculada para C18H18N2°2: C, 73,45; H, 6,10; N, 9,52.

Encontrado: C, 73,21; H, 5,97; N, 9,92.

Partindo de 2-benailoxi-3-ciano-4-metil-6,7-di-hidro--5H-l-pirindeno (do Passo B) e levando a cabo os procedimentos dos Passos C, D e E, foi então obtida a 4-metil-3-[2-(benaoxasol--2-il)etil]-l,5,6,7-tetra-hidro-2H-l-pirindeno-2-ona. p.f. 227--230°C.

Análise:

Calculada para CjgHjgNgOg:

Encontrado; C, 73,45; H, 6,10; N, 9,52. C, 73,53; H, 6,10; N, 9,58.

F.YF-ΜΡΤ,η 7R 3-Γ2- (Ben30xaaol-2-il)etil]-5-vinil-6-metilPiridin_--2_QH)_-Qnâ

Passo A: 2-Benz iloxi-5-ace111^6- metilsirIdlndSL-c.arbo.nitrilo

Uma mistura de 3-oiano-5-acetil-6-metilpiridin-2(1H>--ona (1,76 g, 0,01 mol) (L. Mosti êÍ. al. J. Het. Chem. 22, 1503 (1985)), brometo de benailo (2,12 g, 0,012 g), carbonato de prata (3,06 g, 0,011 mol) em benaeno foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto de um dia para o outro, enquanto se protegia da lua. No dia seguinte a mistura foi filtrada, e os sólidos bem lavados com benaeno. A evaporação do filtrado deu origem ao intermediáriuo desejado (2,47 g, rendimento de 92,8%), p.f. 94-99%.

Análise:

Calculada para C, 72,17;" H, 5,30; N, 10,52.

Encontrado: C, 71,97; H, 5,30; N, 10,19. Eása.0 „g: 2-Benailoxi-5- (1-hidroxietil) -6-metilPÍridin-3-carboni-_. trilo

Boro-hidreto de sódio (0,35 g, 0,0092 mol) foi adicionado è temperatura ambiente a 2-bensiloxi-3-ciano-5-acetil-6-me-tilpiridin-2(IH)-ona (2,44 g, 0,0092 mol) em etanol (60 ml). Depois de 2 horas foi adicionado clorofórmio mais algumas gotas de ácido acético. Depois de lavagem com água e salmoura, a solução de clorofórmio foi evaporada de modo a obter-se o produto (2,85 g) sem purificação adicional.

Passo Cj_ 2"Benziloxi-5-.(l~hidroxietil)-8-metllPÍridi.no-3-carbi5-. xal.de ido & uma mistura de 2-benziloxi-5-(l-hidroxietil)-6-rae-tilpiridino-3-carbonitrilo {1,00 g, 0,0037 mol) em tolueno (25 ml), arrefecida num banho de gelo acetona, foi adicionado, gotaa gota hidreto de di-isobutilalumínio (1,511 im tolueno) (5,22 ml, 0,0078 mol). Depois de agitação durante uma hora sob azoto a mistura foi processada temperando-a numa mistura de ácido clorídrico 1E em excesso e gelo. A extracção com clorofórmio seguida por lavagem com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida salmoura, e evaporação, deu origem ao produto desejado (0,091 g, rendimento de 90%).

Passo D: (±)-3-CS-(Benzoxazol-2-il)etil3-5-(l-hidroxietil)-e-me- til-2(1H)-Piridinona 0 produto do Passo C foi em seguida condensado com cloreto de C (benzoxazol-2-il)metil!3trifenil-fGsfónio através da reacção de Wittig, em seguida tratada com base, de acordo com o procedimento e protocolos do Exemplo 6, Passo A, produzindo o(s) composto(s) em epígrafe. A uma solução de 3-C2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-{l-hi-droxietll)-6-metilpiridin-2(lH)-ona (0,05 g, 0,00018 mol) em tetra-hidrofurano (20 rol) foi adicionado, em porções, durante 1 hora, sal interno hidróxido de metoxiearbonilsulfamoil-trietil--amônio (reagente de Burgess). A mistura foi agitada de um dia para o outro â temperatura ambiente. Para processamento da reacção, esta foi diluída com clorofórmio e a solução foi bem lavada· com ácido clorídrico 1E· Depois de separação, a camada de clorofórmio foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A evaporação deu origem a um resíduo muito 177 177

impuro o qual foi dissolvido em acetato de etiloe a solução foi agitada com ácido clorídrico 1E durante 2 horas. Depois de separação, a fase acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura. A seguir à secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação, o resíduo foi purificado adicionalmente por meio de cromatografi sobre placa de gel de sílica (20 cm por 20 cm, 2 mm de espessura), com metanol a 10%-eloreto de metileno para desenvolvimento. A banda UV visível principal foi separada por raspagem e extraída commetanol a 10%-clorofórmio de modo a obter-se um produto que mostrou picos no espectro de *H RMN (CDC13) para protões olefínicos - δ 5,2 (d, 1H, J = 11Hz), 5,4 Cd, 1H, J = 17Ha), 6,6 (q, 1H, J = 11, 17Hs), BXSMELCL.79. 3-C2- (Benaoxaaol-2-il)eti.ll-r5retil-6-metoximetilPiridin-2 (lE)-rQn&

Passo A; Preparação de 2-benailoxi-5-etil-.3-[2- {benaoxazol-^.--i1)eti11-6-metoximet ilniridina A uma solução de de 2-bensiloxi-3-C2-(benzoxaaol-2-il)-etil]~5-etil-6-hidroximetilpiridina (Ver Exemplo 34, 324 mg, 0,84 mmol) em tetra-hidrfurano destilado (4 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 80%/óleo mineral (35 mg, 1,1 mmol). Depois de agitação durante 0,5 horas à temperatura ambiente, foi adicionado iodeto de metilo (12 ml, 20 mmol) e a reacção foi agitada durante 23 horas. A reacção foi neutraliaada com HC1 diluído, extraída com clorofórmio e o extracto de clorofórmio seco (NagSO^) e evaporado de modo a obterem-se 323 mg (rendimento de 96%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.

Passo B: Preparação de 3-[2-_lbensQxaaQl-2-il)etil.3-5..-,e.t,Ur-Sr.ffiõ^ pir idin.:.: 2..Í1H )-r..Qna

Uma solução de 2-benziloxi-5-etil-3-[2-(benzoxazol-2--il)etil3-6-metoximetilpiridina (231 mg, 0,57 mmol) em ácido acético glacial (5 ml) contendo iodeto de potássio (177 mg, 1,07 mmol) foi aquecida a 60°C durante 1,5 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno. Esta solção foi lavada com solução de NaHCO«, bissulfito de sódio, seca (NaoS0,} e evaporada. 0 resíduo foi triturado cora éter dietílico de modo a obterem-se 101 mg (rendimento de 56%) do composto em epígrafe. Foi obtida uma amostra analítica por meio de duas cristalizações a partir de éter dietílico, p.f. 134--136°C. *Ή RMN (CDC13, 300 MHz) δ 7,64-7,67 (1H, m), 7,45-7,48 (1H, m), 7,27-7,30 (2H, m), 7,16 (1H, s), 4,35 (2H, s), 3,46 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,26 (2H, ABq, J = 7,6Hz), 1,00 (3H, t. J = 7,6Hz).

Análise;

Calculada para c^8®20^2®3: C, 69,21; H, 6,45; H, 8,97.

Encontrado: C, 69,49; H, 6,19; N, 8,85. 179 - 3-12- (Benzoxazol-2-il)etil1-5-(1.1-dif luoroetil)j^6-metilnirldin--gllfil-ona

Passo Ã: Preparação de_3-clano-5-C1- (1.3-ditiolanr2rr il) etil3-6r -metilptridin-2 (1H) -ona

Oma suspensão de 3-ciano-5-acetil-6-metilpiridin-2(1H)--ona 81,0 g, 5,68 mmol) em 1,2-etanoditiol (1,0 ml) foi tratada ocra eterato de trifluoreto de boro (1 ml) . A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon durante sete horas. Foram adicionadas quantidades suplementares de eterato de trifluoreto de boro (1,0 ml) e 1,2-etanoditiol (1,0 ml) e a mistura foi agitada durante 15 horas. A mistura reaccional espessa foi diluída com cloreto de n-butilo/hexanos e filtrada. 0 sólido amarelo foi triturado com éter dietílico quente e filtrado de modo a obterem-se 1,10 g (rendimento de 77%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido cor de larania Pálido, p.f. 130-132°C. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) 6 2,11 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,29-3,48

í£H» m), 3,44-3,55 (2H, m), 8,53 (1H, sK

Fasaa... Preparação de _3-_ciano-5- (1. l-difluoroetil)-6-metilPiri-din-2(1H)-ona

Hidrofluoreto de piridina (3,19 ml. 13,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão de l,3-dibromo-5,5-diraetil-hidantoína (1,8® g, 6,3 mmol) e- cloreto de metileno (10 ml) arrefecido até -78°C. Iste foi seguido por uma adição rápida em porções de 3-ciano-5-C 1- (l,3-ditiolan-2-il)etil!3-6-metilpiridin-2 (IH)-ona (1,0 g, 3,96 mmol) . A suspensão foi agitada a -78°C durante 180 - 180 -

30 minutos. A reaeção fria foi tratada com NaHCO^ diluído aquoso até o pH ficar ajustado até 8. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCOg aq. diluído, água e salmoura. A solução de cloreto de metileno seca CN^SO^) foi evaporada de modo a obterem-se 0,87 g de sólido cor de laranja o qual foi purificado por meio de cromatografia "flash” sobre gel de sílica eluindo com metanol a 4%/clorofõrmio. A mistura inseparável 3:1 (0,50 g) do composto em epígrafe e de 3-ciano-5-(l,l-di-fluoro-2-bromoetil)-6-metilpiridin-2(IH)-ona foi dissolvida enm tetra-hidrofurano (5 ml) e tratada com asobis-isoburironitrilo (8 mg) e hidreto de tributil-estanho (0,28 g, 0,95 mmol). A solução resultante foi submetida a refluxo durante uma hora e em seguida concentrada in. vacuo de modo a obter-se um óleo transparente o qual foi submetido a cromatografia “flash" sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5%/clorofórmio de modo a obter-se um sólido branco. 0 sólido foi recristaliaado a partir de isopropa-nol quente de modo a obterem-se 0,25 g (rendimento de 32%) de composto em epígrafe, p.f. 203-205°C (dec). lH B.m (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,95 (3H, t, J = 17Hz), 2,42 (3H, s), 8,17 (1H, s>.

Análise:

Calculada para CgHgFgNgO: C, 54,54; H, 4,07; N, 14,14. Encontrado: C, 54,56; H, 3,95; N, 13,99, Γβ53&_!S,L Er.eparacão_ de_2-bensilQxi-3-ciano-5- (1. l-difluoro)etil--6-metilniridina â uma suspensão de 3-ciano-5-(i,l-difluoroetil)-6-me-tílpirídina (750 mg, 3,78 mraol) e brometo de benailo (778 mg, 4,54 fflffiol) e-ffi benaeno (10 ml) foi adicionado carbonato de prata 181 - (1,17 g, 4,54 mmol). Esta suspensão foi coberta com uma folha de alumínio para excluir a luz e agitada durante 24 horas sob ums atmosfera de árgon. A reacção foi filtrada através de uma almofada de Celite a qual foi enxaguada com clorofórmio. 0 fiultrado foi concentrado in vacuo de modo a obterem-se 1,29 g (rendimento de 100%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco contendo uma pequena quantidade de brometo de benzilo. 0 produto foi utilizado como sendo: % mm (CDClg, 300 MHz) δ 1,90 (3H, t, J = 17Hz), 2,63 (3H, s), 5,50 (2H, s). 7,25-7,40 (3H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,89 (1H, s>.

Passo D: Frenaracao de 2-benziloxi-5- (1.1-dif luoroetiD-S-metil- nlootinaldalda

A uma solução de 2-bensiloxi-3-ciano-5-(1,1-difluoro-etil)-6-metilpiridina (0,84 g, 2,91 mmol) em tolueno seco (10 ml) arrefecido até -10°C foi adicionado, gota a gota, hidreto de di-isobutilalum£nio l,5M./tolueno (2,13 ml, 3,2 mmol). A reacção foi agitada durante uma hora e, em seguida, foi adicionadoa uma quantidade suplementar de hidreto de di-isobutilalumínio/tolueno (0,30 ml). Depois de 0,5 horas, a reacção foi temperada por meio da adição de HC1 1£L (20 ml). A mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente durante duas horas. As camadas foram separadas e a camada oorgânica foi concentrada in vacuo de modo a obter-se um óleo amarelo pálido, este material foi submetido a eromatografia "flash" sobre gel de sílica por meio de eluição com hexano/éter dietílico 10; 1 de modo a obterem-se 510 mg (rendimento de 60%) de composto em epígrafe sob a forma de um óleo transparente. 1H B.m (CDClg, 300 MHz) δ 1,95 (3H, t, J = 17Hz) , 2,67 (3H, s),

5,55 (2H, s), 7,30-7,41 <3H, m), 7,47 (2H, dd, J = 5Hz), 8,19 UH, s), 10,37 UH, sK

Baasa-B». Preparação de 2-benziloxi-3-[2-(benzoxazol-2-il)ete-nll3-5-(1.1-difluoroetil)-6-metllPiridina

Seguindo o procedimento do Exemplo 6, Passo A, a reacção de Wittig é levada a cabo por meio de reacção de 2-ben-ziloxi-5-(1,1-difluoroetil)-6-metil-nicotinaldeído com cloreto de E2-(benzoxazol-2-il)metil3trifenil-£osfónio de modo a obter-se o composto o composto em epígrafe.

Passo f:, Freparacão de 3-C2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-(1.1-diflu-oroetil)-6-metilpjridin-2(1H)-ona fJma solução de 2-benziloxi-3-L2-(benzoxazol-2-il)ete-nil]-5-(1,1-difluoroetil)-6-metilpiridina Í425 mg, 1,08 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) e metanol (30 ml) contendo paládio a 5%/carbono (100 mg) foi hidrogenada á pressão atmosférica durante quatro horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado concentrado de modo a obter-se um sólido oleoso esbranquiçado, o qual foi submetido a cromatografia “flah" sobre gel de sílica com metanol a 4%/clorofôrmio de modo a obter-se um sólido branco. A recrist-alização a partir de hexa-no/cloreto de butilo quentes deu origem a 210 mg (rendimento de 64¾) de composto em epígrafe puro, sob a forma de agulhas brancas, p.f. 141,5-143°C. 1H EMH (CDC13, 300 MHz) δ 1,77 (3H, t, J = 17Hz), 2,45 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 4Hz), 3,29 (2H, t, J = 4Hz), 7,25-7,33 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,43-7,51 (1H. m), 7,64-7,70 (1H, m).

Análise:

Calculada para C1?HieFoNo0o: i. I 10 6 ώ ò Ν, 8,80. Ν, 9,03. C, 64,00; H, 5,07; Encontrado: C, 64,14; H, 4,91; 3-[2- (4.7--DiclorobengoxaaoJ-2-il)etil]-5-etil-6-metilPiridin— miPrana

Passo A: Preparação de 2-met.oxi-3-C2- (4.7_-diclorohsnzQ.xazol-2--ll?_et_eni 11- 5-~.e..t iIniridina

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 47 mg, 1.15 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de [4,7-di-eloroben30xazol-2-il)metil]trifenil-fosfõnio (521 mg, 1,06 mmol) [preparado por meio de aquecimento de 2-clorometil-4,7-dicloro-feenzoxazole com uma quantidade equimolar de trifenilfosfina em tolueno ao refluxodurante 15-25 horas] em tetra-hidrofurano seco (8 ml) sob uma atmosfera de azoto a 25°C. Depois de 30 minutos, foi adicionado 2-metoxj-5-etil-6-metil-nic.otinaldeido (197 mg, 1.15 mrnol) ã suspensão amarela. Esta mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Depois de arrefecimento, esta reacção foi diluída com clorofórmio , lavada co água, seca (NagSO^), filtrada e o solvente evaporado. Este resíduo foi submetido a cromatografia "flash'' sobre gel de sílica e o produto eluido com clorofórmio de modo a obterem-se 382 mg (83%) de uma mistura cis/trans de produto sob a forma de um óleo.

Passo B: Preparação de 2-ffietoxi-3r[2.-_(i..7-diclor-Qbenaoxaz.ol-2--il)etil3-5-etil-5-metilPiridina

Uma solução de cis/trans 2-metoxi-3-C2-(4,7-dicloro-bensoxa2ol-2-il)etenil]-5-etil-6-metilpiridina (288 rog, 079 mmol) em metanol (6 ml) e tetra-hidrofurano (6 ml) contendo paládio a 5% sobre carvão vegetal (63 mg) foi hidrogenada â pressão atmosférica durante 5 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e a solução foi evaporada de modo a obterem-260 mg de produto bruto sob a forma de um óleo. Este material foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com clorofórmio de modo a obterem-se 183 mg (36%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.

EasSP C» Preparação de 3-C2-(4.7-diclorobenaoxazol~2-il)etil:i-5--etil-β-raetilPiridin"2ilH)^on¾

Orna mistura de 2-metoxi-3-t2-(4,7-diclorobenzoxazol-2--il)etil]-5-etil-6-metilpiridina (103 mg, 0,28 mmol) e hidroclo-reto de piridina (334 mg, 2,89 mmol) foi aquecida num banho de óleo pré-aquecido a 140°C durante 10 minutos. 0 resíduo arrefecido foi diluído e o produto extraído em clorofórmio. Este extracto foi seco (Ha^SO^), filtrado e o solvente evaporado. Este resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de metanol a 0,5 até 1,5%/clorofórmio de modo a obterem-se 78 mg de produto puro. 0 produto foi cristalizado a partir de éter dietílico/cloreto de metileno de modo a obterem-se 59 mg, p.f. 184-185°C.

Análise;

Calculada para Ci7H16Cl2NgUg; C, 58,13; H, 4,58; N, 7,98.

Encontrado: C, 58,14; H, 4,42; N, 7,92. 185 3-[2-..í4,w.7.d3i.g.Ior,Q..bgnsç>xasol-2-il)etil]-5-etil-6-inetilplridiKo-

I

Orna mistura de 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil3--5-etil-6-metilpiridin-2(IH)-ona (493 mg, 1,4 mmol) e 2,4-bis(4--metoxifeniD-l,3-ditia-2,4-dlfosfetano-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) (664 mg, 1,64 mg) era tolueno seco (10 ml) foi submetida a refluxo, sob azoto durante 5 horas. Foi adicionado algum metanol e os solventes foram evaporados. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de de metanol a 0-1,25%/clorofõrmio de modo a obterem-se 458 mg (89%) de composto em epígrafe. Várias recristalizaçsões a partir de éter dietílico/cloreto de metileno deram origem a 378 mg de composto analiticamente puro, p.f.243-245°C.

Análise:

Calculada para C17HieC12N2OS: C, 55,59; H, 4,39; N, 7,63,

Encontrado: C, 55,64; H, 4,26; N, 7,63. EMLa.S3.

EriSBftracfr?__3-[2^-(4,7-Dlfluorobenzoxazol-2-il)etil3-5-etil-e- -iaeMlPlridin-2 (1H) -ona

Seguindo o procedimento do Exemplo 63, mas substituindo 2-clororoetil-4,7-fluorobe-nzoxaaole pelo 2-clorometil-4,7-difluo- robenzoxasole [preparado pelo procedimento do Exemplo 403, obtém-se o 3-C2-(4,7-difluorobenzoxasol-2-il)etil3-5-etil-6-me-tilpiridin-2(1H)-ona, p.f. 187,5-189° (MeOH). 186

Análise:

Calculada para £17¾½¾¾1 C, 64,15; H, 5,07; H, 8,80, Encontrado: C, 63,96; H, 4,93; N, 8,71.

Prepar.fta£o_de 3-C (6-Etil-5-metil-3-metoxl-2-mridinilroetil)-a.mí.- nol-5-etil~6~metilpiridin~2(IH)-ona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 69, mas partindo da 3-pentanona, foi preparada a 3-C(6-etil-5-metil-3-roe-toxi-2-piridinilmetil)amino3-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona, p,f, 215-217 °C (CHCl3~EtOH). 1H RMN (CDC13) δ = 6,94 (1H, s), 6,44 (1H, s), 4,36 (2H, sl), 3,85 (3H, s), 2,78 (ΞΗ, q, J = 7.5Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,6Ha), 2,38 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,6Ha).

Análise:

Calculada para C^gí^l^CV

C, 68,54;" H, 7,99; N, 13,32. Encontrado: C, 68,56; H, 7,93; N, 13,27. EXE.HELCL.6.5.

Fr^PftracSo—ds-3rJ_í3.^Metoxi-5 .6,7.8-tetra-hidro-2-Quinolinllme- til)amino:i-5-etil~6-rnetilpiridin-2 (lH)-ona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 69, mas partindo da ciclo-hexanona, foi preparada a 3-1(3-metoxi-5,6,7,8--tetra-hidro-2“quinolinilmetil)amino]-5-etil-6-metilpiridin- -2ílH)-ona, p.f. 250-253°C (CHClg-EtOH), s), 4,60 (2H, sl), 2,38 (2H, q, J = t, J = 7,3Hs). 1H BHN (CDC13) 5 =7,10 (1H, s) , 6,61 (1H, 3,92 <3H, s), 3,05 (2H, m), 2,73 (2H, m), 7,3Ha), 2,20 (3H, s), 1,85 (4H, m), 1,10 (3H,

Análise;

Calculada para ^igH25^3®2: C, 89,70;** H, 7,70; N, 12,83.

Encontrado: C, 69,35; H, 7,83; N, 12,70. EXEMPLO 86

Preparação de 3-1 í 5-..(lr.Hldroxi-lre.til) -6- meti 1-2..-metoxi-3-vix.iâL·. ni lmet i 11 ami.no> -5-et i 1- 6 - met i 1 Pir id in-2 (1H) -orta

Passo A: Preparação de 5 - Ac e t i 1 - 3 - dano- 2 - me to x i - 5 - me 111P i r id iria

Uma mistura de 3-ciano-5-aeetil-6-metilpiridin-2(1H)--ona (1,76 g, 10 mmol), brometo de metilo (1,14 g, 12 mmol) e carbonato de prata (3,06 g, 11 mmol) em benaeno é protegida da lua e agitada à temperatura ambiente, sob Ar, de um dia para o outro. Os sólidos foram removidos por meio de filtração e lavados cora benaeno. As soluções orgânicas foram combinadas e concentradas demodo a obter-se a 5-acetil-3-ciano-2-metoxi-6-me-tilpiridina. E&S5.Q....B1. Preparação de 3-ciano-5- (l-Mdroxi-l-etil)-2-metoxi-6--metiluiridina

Boro-hidreto de Sódio (0,35 g, 9,2 mmol) é adicionado, â temperatura ambiente â 5-acetil-3-ciano-2-metoxi-6-metilpiri- dina (1,64 g, 9,2 mmol) em EtOH (60 ml). Depois de 2 horas é adicionado CHCl^, contendo algumas gotas de HOAc. A mistura é lavada c-om salmoura, seca (NaoS0,), filtrada e concentrada até se obter um o álcool.

Passo C: Preparação de 5-(l-Hidroxi-l-etil)-2-metoxi-6-metilni-cotinaldeído

Hidreto de di-isopropilalumínio (5,22 ml de uma solução 1,511 em tolueno, 7,8 mmol) é adicionado, gota a gota, a uma mistura agitada de 3-ciano-5-(l-hidroxi-l-etil)-2-metoxi-6-metil-piridina (0,67 g, 3,7 mmol) em tolueno (25 ml) arrefecido num banho de gelo-acetona sob Ar. Depois de arrefecimento durante 1 hora, a reacção é temperada vertendo-a dentro de uma mistura de HC1 ItL e gelo. A extracção com CHCLj seguida por lavagem com solução saturada de NaHCOg e salmoura e evaporação dã origem ao aldeído.

Faaao ..P». Fr_epar_acão de 3-{L5-(l-Hidroxi-l-etil)-6-metil-2-meto-xi-3-Piridinllroetii:iamino}-5-etil.-6-ineti.lPÍridin-2 (1H)-zfljflBL

Urna solução de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2(lH)-ona (140 mg, 0,92 mmol) e o aldeído do Passo C (180 mg, 0,92 mmol) em MeOH (5,0 ml) é tratada com 1 gota de HOAc glacial. Depois de agitação â temperatura ambiente durante 1 hora, o sólido amarelo è removido por meio de filtração e suspenso mima mistura de MeOH (40 ml) e CHCI3 (15 ml). E adicionado boro-hidreto de sódio (60 mg) e depois de agitação durante 30 minutos a mistura é filtrada. 0 filtrado é concentrado e 0 resíduo é submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica. A eluição com 8% de MeQH-92% de clorofórmio dá origem à 3íC5-{l-hidroxi-l-etil)-6-me-til-2-metoxi-3-piridinilmetil3amino}-5-etil-6-metilpiridin-2(1H)--ona pura. EXEMPLO 87

Preparação de_6- Ãminoroetil -3.-1.114-J.-d iclorç-benaçxaz o 1-2-11.) ise-. til)amino]-5-etilPiridin-2(ÍH)-Qna

Passo A: Preparação de 6-Azi rir>metll-3-r ((4.7-diclorobenzoxazol--2-il)raetil)aminQ]-5-etilpiridin~2 (lH)-ona A uma solução de 3-C((4,7-diclorobensoxa3ol-2-il)me-til)amino]-5-etil-6-hidroximetilpiridin-2(lH)-ona (368 mg, 1,8 mmol) em THF (5 ml) são adicionados 1,1 ml de uma solução 1M. de ácido hidrasoico em benseno seguida por uma solução de asodi-earboxilato de di-isopropilo (222 mg, 1,1 mmol) em THF (5 ml). A esta mistura é adicionada uma solução de trifenilfosfina (288 mg, 1,1 mmol) em THF (3 ml) com agitação.'Depois de 1 hora â temperatura ambiente, a mistura é aquecida a 50°C, durante 3 horas. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é partilhado entre CH0C10 e água. A camada orgânica é seca

Cr C (HagSO^), filtrada e concentrada. A cromatografia "flash" do resíduo sobre gel de sílicadá origem ao produto 6-azidometilo puro.

Passo B: Preparação de 6-Aminometil-3-C((4.7-diclorobenzoxazol--2-il)metil)amino]-5-etilPÍridin-2(lH)-ona

Uma mistura de 6-asidometil-3-[((4,7-dielorobensoxazol--2-il)ffietil)amino]-5-etilpiridin-2(lH)-ona (187 mg, 8,58 mmol) e trifeniltioestanito de trietilamõnio (0,75 mmol) (preparado a partir de fenilmercapteto de estanho (II), tiofenol e trietil-amina) em benseno (5 ml) é agitada a 15°C durante 38 minutos. S adicionado cloreto de metileno (28 ml) e a mistura reaccional diluída é lavada com NaOH 8,11.· Depois de secagem do extracto orgânico (NagSO^), filtração e concentração, o residuo ê 190 -

submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica de modo a obter-se a 6-aminometil-3-[((4,7-diclorobenaoxaaol-2-il)metil)-amino]-5-etilpíridin-2(1H)-ona.

EMELO-M EEsP-araC-ãa_dâ_6-Aroinoroetil-3-[ ((4,7-dimetilbenzoxazo1 -2-i 1) roe- til?anQÍno]-5-etilPÍridin-2 (lH)-ona._S.-Aminometil-3-C4...5-dime.tilr· r2-inetoxibenzilamino]-5-etilPiridin-2 (lH)-ona, 6-Aminometil~3-[5--_et 11 - 2 - me toxibens 11 aro i no l-.5-.e_tl. lPirld i a- 2 (1H? -ona. 6-Arainornet.il-

dlfl-:-2-(lH)-0lia_s_6-AminoK3etil.“3-L.(.5-..6-din)etil-3-metoxi-2-Piridi- nilmetil)araino]-5-etilPiridin~2 (IH)-ona A substituição de 3-C{(4,7-Diclorobenzoxazol-2-il)me-til)a!ttino]-5-etil-6-hidroximetilpiridin~2(lH)-ona por 6-hidroxi-raetil-3-Ε((4,7-dimetilben3oxasol-2-il)metil)amino3-5-etilpiridin--2(lH)-ona, 6-hidroximetil-3-[4,5-dimetil-2-metoxibensilamino]-5-etilpiridin--2(1H)-oria, 6-hidroximetil-3-C 5-etil-2-metoxibens ilamino]-5-etilpiridin-2-{1H)-ona,

6-hidroximetil-3-E(5-etil-S-ffietil-2-ffietoxi-3-piridinilmetil)amin-o3-5-etilpiridin-2(lH)-ona e 6-hidroximetil-3-í (5,6-di®etil-3-rúetoxi-2-piridinilmetil)amino3--5-etilpiridin-2(lH)-ona, no Exemplo 87 e seguindo o procedimento deste exemplo, dâ origem aos compostos em epígrafe. 191

Preparação de 3-ΓΝ- (5.8-dimetil-2-.metoKi-Â-PÍrld.iliDetillamin^..-5--etil-B-roetil-2(IH)-plrldinona

Por meio do procedimento estabelecido no Exemplo 20, é obtido o composto em epígrafe. iXSMFLQ m

Preparação de 3-C(4-metilbenzoxaaol-2-il)etil3-5-etil-6-metllPl-ridi.nr2 LlH).-o.na

Por meio do procedimento estabelecido no Exemplo 6, é obtido o composto em epígrafe. EXEMFbQ. .91

Preparação de 3-C (4-fluorobenzoxay.ol-g.-iDetill-S-etil-e-roetilPi-r_idin-2 (1H) -ona

0 composto em epígrafe, p.f. 155,5-156,6°, foi preparado a partir do 2-eloromet.il-4-f luorobenaoxasole por meio do procedimento do Exemplo 6.

Análise:

Calculada para C17H17FN2°2: C, 67,99; H, 5,71; N, 9,33.

Encontrado: C, 67,84; H, 5,62; N, 9,32.

EZMELCLâZ

Preparação de 3-Γ (4-clorobenaoxazol~2-il)etill-5-etil-6-metilT>i-ridin-2(IH)-ona 0 composto em epígrafe é preparado a partir do 2-cloro-metil-4-clorobenzoxazole por meio do procedimento do Exemplo 6.

ENSAIO DE TRANSCRIPTASE REVERSA 0 ensaio mede a incorporação de monofosfato de desoxi-guanosina tritíada por transcriptase reversa de HIY (HIV RTg) (ou outra RT) reeombinante em cDNA precipitável com ácido nos valores Km de dGTP e poli r(C)*oligo d(G)12_18· Os inibidores do presente invento inibem esta incorporação.

Trinta μ.1 de uma mistura reaccional contendo volumes iguais de Tris-HCl (pH 8,2) 500 mH, MgCl0 300 mM, KC1 1200 mM, iLr DTT 10 mM, poli ríO-oligo d(G) 400 jmg/ml [preparado por meio de dissolução de 1,5 mg (25 U) de poli r(G)*oligo d(G) em 1,5 ml de Ho0 esterilizada destilada e diluição até 400 uig/ml], C^H] dGTP 0,1 μ01/μ1, dGTP 160 μΜ, foi adicionada a 18 u.1 de &>0 esterili-sada destilada, 2,5 μΐ de inibidor potencial e 10 μΐ de HIV RTg 5 nM purificada, em tubos. A mistura foi incubada a 37°C durante 45 minutos.

Depois da incubação estar completa, os tubos foram arrefecidos em gelo durante 5 minutos. Foi adicionado TCA a 13% arrefecido por gelo contendo NaFF^ 10 mM (200 μΐ) e a mistura foi incubada em gelo durante 30 minutos. 0 cDNA precipitado é removido por meio de filtração utilizando filtros de vidro pré-embebidos CTCA, NaPPi3. O precipitado é em seguida lavado com HC1 IN, NaPPi 10 mM.

Os discos de filtração são em seguida contados num contador de cintilações.

Sob estas condições CdGTPl e poli r(C)*oligo dCG^g-ig são cada um aproximadamente iguais ao valor Km apropriado. São incorporados aproximadadmente 5-6 000 cpm de Ε'Ή] GMP no material precipitáver com ácido. A reacção da RT é dependente da concentração e do tempo. DMSO (até 5%) não afecta a actividade da ensima. Os valores Cl^g calculados para os compostos testados deste invento variam desde cerca de 10 nM até mais do que 300 jutM. Os valores Cl^g dos compostos mais preferidos variam desde cerca de 7 nM até cerca de 30 nM.

A, E£g.par.açIo-d.e.-£.usmns.a.o _d.e Células-...MT--.4 -inf.ectadaa.-pgj: HIY Células MT foram infectadas no Dia 0 numa concentração de 250 000 por ml com uma diluição 1:2 000 de estoque de estirpe Illb de HIY-1 (final 125 pg de p24/ml; suficiente para produsir < 1% de células infectadas no dia 1 e de 25-100% no dia 4). As células foram infectadas e desenvolvidas no meio seguinte: RPMI 1640 (Whittaker BioProducts), soro bovino fetal inactivado a 10%, glutammina 4 mM (Gibco labs) e Penicilina,Estreptomicina 1:100 (Gibco Labs). A mistura foi incubada de um dia para o outro a 37°C em atmosfera de CO<-, a 5%. 194 B, Tratamento com Inibldores

Diluições duas vezes em séri de composto foram preparadas num meio de cultura de células. No dia í, foram adicionadas partes aliquotas de 125 μ.1 de composto a volumes iguais de células MT-4 infectadas com HIV (50 000 pos cavidade) numa placa de cultura de células de miorotritulaoão de 96 cavidades. A incubação continuou durante 3 dias a 37°C em atmosfera de CQ^ a h%.

C. Medida da Desseroinaoão do Vírus

Utilizando um "pipetor" de multicanais, as células sedimentadas foram ressuspensas e uns 125 jml coibidos numa placa de microtitulação separada. Depois de sedimentação das células, as placas foram congeladas para um ensaio subsequente do sobre-nadante relativamente ao antigénio p24 de HIV.

A concentração de antigénio p24 de HIV foi medida por um imunoensaio com enzimas, descrito como se segue. Partes aliquotas de antigénio p24 a ser medido foram adicionadas a microeavidades revestidas com um anticorpo monoclonal específico para o antigénio do núcleo de HIV. As microeavidades foram lavadas neste ponto, e noutros passos apropriados que se seguem. Foi em seguida adicionado o anticorpo específico para HIV bioti-nilado, seguido por estreptavidina-peroxidase de rábano bastardo conjugadas. A recção com cor ocorre a partir dos peróxido de hidrogénio e substrato de tetrametilbenzidina adicionados. A intensidade da cor é proporcional â concentração de antigénio p24 de HIV. A concentração inibidora da cultura de células (CICgj;} para cada composto é definida como sendo a concentração que 195 - inibiu em mais de 95% a desseminação da infecção, como avaliado por uma redução maior do que 95% na produção de antigénio p24 relativemente aos controlos não tratados. Os compostos testados do presente invento mostraram ter valores de ClCg^ que variam desde cerca de 6 nM até cerca de 100 nM para a espécie preferida, e até cerca de 40 μΜ para as outras.

Conquanto a Memória Descritiva anterior ensine os princípios do presente invento, com exemplos que são fornecidos a título ilustrativo, deve ser tido em conta que a prática do invento abrange todas as variações, adaptações ou modificações usuais que caiem no âmbito das reivindicações apresentadas e dos seus equivalentes.

I

Claims (1)

196 REIVINDICAÇÕES: Ia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula III:

III em que n é 1-4; R 1 e (i) alquilo C , insubstituído ou substituído com l—o um ou dois de alcoxi C1_3/ halo, amino, alquil -C1_4~amino/ di( alquil -amino ou alquil Ο ι 1- (ii) alquil (iii) alcoxi C^_3 (iv) halo; R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio; 197

R3 é H ou alquilo C ; JL““0 O- . é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C1_6; (b) alcoxi CL , insubstituído ou substituído com 1-6 hidroxi-alquilo (c) amino; (d) alquil C1_g-amino; (e) di(alquil CL )-amino; JL“"0 (f) amino-alquilo C^g; (g) alquil CL .-amino-alquilo CL ; JL“0 JL““0 00 di(alquil C. ,)-amino-alquilo C. Q; ±“"Ò X“o (i) hidroxilo; (j) halogénio; 00 CN; ou d) N°2' com a condição de heterociclo não ser ftalimida; caracterizado por compreender o passo de condensação de líV112 J L 1 Ra V Ό H com i3 (_}-CCH2)n-Halo 2 por meio de alquilação de modo a dar origem a um composto de Fórmula III. 2a. - Processo para a preparação de um composto de fórmula III:

III em que n é 1-4; R é 1 (i) alquilo insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi C1-3, halo, amino, alquil -C^^-amino, di(alquil )-amino ou alquil - C^_3*-tio; (ii) alquil C1_3 (iii) alcoxi 01-3 (iv) halo; -tio f f R é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio? é H ou alquilo C.^; O ' é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C^g; (b) alcoxi insubstituído ou substituído com hidroxi-alquilo C^ ; (c) amino; (d) alquil C^g-amino; (e) di(alquil C^g)-amino; 200

(f) amino-alquilo (g) alquil C1_8-amino-alquilo C^g? (h) di(alquil C ) -amino-alquilo C- Q; L"o l"o (i) hidroxilo; (j) halogénio; 00 CN; ou (D N°2 ’ com a condição de heterociclo não ser ftalimida; caracterizado por compreender o passo de condensação «,ΛΛ . H com O" CCH2)n-CHD, 3 com- por meio de alquilação redutora de modo a dar origem a um posto de Fórmula III. 201 3a. - Processo para a preparação de um composto de fórmula IV:

em que n é 1-4; (i) alquilo C1_8, insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi ci-3, halo, amino, alquil -C1-4~amino, di(alquil C^_^)-amino ou alquil C^_3-tio; (ii) alquil 0±_2 (iii) alcoxi C1-3 (iv) halo; R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio; R- é H ou alquilo C, 202

o- é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C g; (b) alcoxi c„ ,, insubstituído ou substituído com 1-6 hidroxi-alquilo C1-4; (c) amino; (d) alquil C1_6~amino; (e) di(alquil α1-6)-amino; (f) amino-alquilo c1_8? (g) alquil C1_8-amino-alquilo C^g; (h) di( alquil C^g) -amino-alquilo C1_g; (i) hidroxilo; (j) halogénio; 00 CN; ou (D N02* com a condição de heterociclo não ser ftalimida; 203 caracterizado por compreender a conversão do intermediário Ε,-γίγΟΝ E/Sr^O-Alkyl no intermediário R2 ín O-Alkyl . 4a. - Processo para a preparação de um composto de fórmula IV:

em que n é 1-4; (i) alquilo 01-8, insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi , halo, amino, alquil 4-amino, di(alquil C1_4)-amino ou alquil C1_3-tio? (ii) alquil C1_3~tio; (iii) alcoxi C1-3; (iv) halo; R2 é H, metilo ou etilo, insubstituído ou substituído com um ou dois de metoxi, amino, raetilamino, dimetilamino ou metiltio; R3 é H ou alquilo 01-8; Ο- é arilo ou heterociclo, cada um insubstituído ou substituído com um ou mais de (a) alquilo C, X"O (b) alcoxi C . insubstituído ou substituído com l—o hidroxi-alquilo C1__4; (c) amino; (d) alquil C^_g-amino; (e) di(alquil C^g)-amino; (f) amino-alquilo ^_8; (g) alquil C^g-amino-alquilo C.^; (h) di(alquil C1_6)-amino-alquilo c1-8? 205

(i) hidroxilo; (j) halogénio; . (k) CN? ou (D no2. com a condição de heterociclo não ser ftalimida? caracterizado por compreender a conversão do intermediário K'^ /v/:h2oh 1 Ra '^ΊΧ'0-Alkyl no intermediário

Ε/ΐί^Ό- Alkyl 5a. - Processo de acordo coms as Reivindicações 1-4, caracterizado por se preparar o composto: 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona; 3“{[(4/7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona; 3-{ [ (7-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1Η)-piridinona; 3-{ [(7-metilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-{[(4-fluorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-{[(7-fluorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--C1H)-piridinona; 3-{[(benzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona ; 3-{[(4-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-{[(4-fluoro-7-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona; 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-[2-(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 207

3-[2-(4-metilbenzoxazol-2-il) etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-pi-ridinona; 3-[2-(7-metilbenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-pi-ridinona; 3-[N-(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinometil)amino]-5-etil--6-metil-2-(1H)-piridinona; 3- [N- (5- (2-hidroxietil) -2-metoxi-6-metil-3-piridinometil) -amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3- [N- (5- (1-hidroxietil) -2-metoxi-6-iuetil-3-piridinometil) -amino]-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona; 3- [N- (5,6-dinietil-2-metoxi-3-piridinometil) amino] -5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona; 3-[N-(5-etil-2-metoxibenzil) amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona ; 3-[N-(2-metoxi-4,5-dimetilbenzil)amino]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona ? 3- [N- (2,6-dimetoxibenzil) amino] -5-etil-6-metil-2- (1H) -piridinona? 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-metiltio-6--metil-2-(lH)-piridinona; 3—{[(4/7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]tio}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 208 3- [Ν- (2-metoxi-5-metilbenzil) amino ] -5-etil-6-metil-2- (1H) --piridinona ? 3- [ (5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinometil) amino ] -5-ciclo-propil-6-metil-2- (1H) -piridinona; 3-[N-(2-metoxi-4-metilbenzil) amino ] -5-etil-6-metil-2- (1H) --piridinona; 3-{N-[ (4/7-diclorobenzoxazol-2-il)metil ]-N-metilamino}-5--etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3—[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-propil-6-metil-2--(1H)-piridinona; ou 3-[2-(7-fluororobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-piridi-no-2(lH)-ona; ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 6a. - Processo de acordo com as Reivindicações 1-4, caracterizado por se preparar o composto: 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona; 3—{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona; 3-{[(7-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 209 3-{ [(7-metilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1Η)-piridinona; 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-jnetil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(4,7-difluorobenzoxazol-2—il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(4-fluorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona; 3-[2-(4-clorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona ; 3-[2-(benzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-[N-(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinometil)amino]-5-etil--6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-[N-(5,6-dimetil-2-metoxi-3-piridinometil)amino]-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona; 3-[N-(5-etil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona; 3-[N-(2-metoxi-4,5-dimetilbenzil)amino]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; ou 3-[N-(2,6-dimetoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona ; 210 ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 7a. - Processo de acordo com as Reivindicações 1-4, caracterizado por se preparar um composto: 3-[N-(5-etil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-pi-ridinona; 3-[N-(2-metoxi-4,5-dimetilbenzil)amino]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[N-(5,6-dimetil-2-metoxi-3-piridilmetil)amino]-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona ? 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)raetil]tio}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(4,7-difluorobenzoxazol-2-il)etil]-5-ètil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[N-(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinometil)amino]-5-etil--6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3-[2-(4-metilbenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 211

3-{ [ (4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1Η)-piridinona; 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona; 3-[2-(7-fluororobenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metilpiridin-2-(lH)-ona; 3-[N-(2-metoxi-5-metilbenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona; 3-[2-(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 3- [ (5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridinometil) amino ] -5-ciclo-propil-6-metil-2-(1H)-piridinona; 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-metiltio-6--metil-2-(1H)-piridinona; 3-[N-(2-metoxi-4-metilbenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona; 3 - [ N- (2,6-dimetoxibenz i 1) amino ] -5-et i 1-6-met i 1-2- (1H) -piridinona ; 3-{N-[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]-N-metilamino}-5--etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; ou 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)etil]-5-propil-6-metil-2--(1H)-piridinona; 212

ou um seu éster farmaceuticamente aceitável. 8a. - Método de inibição de transcriptase reversa de HIV, caracterizado por compreender a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-7, sendo a gama de dosagem de composto activo de 1 a 100 mg por quilograma de peso corporal. 9a. - Método de prevenção de infecção por HIV, ou de tratamento de infecção por HIV ou de tratamento de SIDA ou de ARC (complexo relacionado com SIDA), caracterizado por compreender a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, sendo a gama de dosagem de composto activo de 1 a 100 mg por quilograma de peso corporal. 10 a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a inibição da transcriptase reversa do HIV, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-7, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 11a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a prevenção ou tratamento de infecção por HIV ou de tratamento de SIDA ou de ARC, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-7, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VK3TOR COROON, 10-A 3.» 1200 LISBOA Lisboa, 17 de Junho de 1991