PT98175A - Processo para a preparacao de compostos triciclicoscontendo heteroatomos e produtos intermediarios - Google Patents
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Description
-Λ
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos tricíclicos contendo heteroátomos. Refere-se ao campo dos macrólidos.
Refere-se em particular, a um processo para a preparação de um 12-(2'-ciclopentiivinil)-ll,28-dioxa-4--azatriciclo [22.3.1.0 3 -octacos-18-eno, ou 12-(2'-ciclo-
pentilvinil)-ll,28-dioxa-4-azatriciclo E22.3.1.0^9]-octacos--14,18-dieno, ou de derivados de 11-(2'-ciclopentilvinil)--10,27-dioxa-4-azatriciclo [21.3.1.0 11,8 ] -heptacos-17-eno, ou 11-(21-ciclopentilvinil)-10,27-dioxa-4-azatriciclo[21.3.1. 0* ]-heptacos-13,17-dieno, com a condição de que a sua parte ciclopentilo seja diferente de 3-formilcicíopentilo, daqui em diante referido abreviadamente como "um composto da invenção".
Um composto preferido da invenção é: uma 17-alquil(ou 17-alceni1)-l-hidroxi-14-oxi-12-(2'cicio-pentil-1'-meti1-trans-vinil)-23,25-dimetoxi- 13,19,21,27-te-trameti1-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 11,9 3-trans-octa-coseno-18-2.3.10,16-tetrona, ou um derivado de 17-alquil(ou 17-alceni1)-l-hidroxi-12-(2'-ciclopsnti1-1'-meti1-trans-vini1)-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrameti1-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 4,9 3 -trans--octacosadieno-14,18- (ou trans-18-octaco-seno)-2,3,10,16--tetrona, com a condição de que a sua parte de ciclopentilo seja diferente de 3-formi1-ciclopentilo. Ο
Ainda mais preferido é: uma 17cí-alqui 1 (ou 174-alceni 1) -1(¾ -hidroxi-14ct-oxi-12- [2T — -(ciclopent-1” (R)-il )-l'-meti 1-trans-vinil3-23d.,25Ç-dimeto-xi-13^, 19,214, 270-tetrameti 1-11,28-dioxa-4-azatriciclo- [22. 3.1.0 Ό 3 -trans-octacoseno-18-9«:H, 24QH-2,3,10,16-tetrona ou um derivado de 174-alqui 1 (ou 17e£-alceni 1)-l(*-hidroxi-12-[2 '--(ciclopent-1"(R)-i1)-1'-met i1-trans-vini13-23Λ, 25^-dimeto-xi-13o(, Ϊ9,21oí, 27(?-tetrameti 1-11,28-dioxa-4-azatricíclo- [22 . 3.1.0 ^ 3-trans-octacosa-dieno-17,18-(ou -trans-18-octase-no)-9«H,24$H-2,3,10,16-tetrona, com a condição de que a sua parte ciclopentilo seja diferente de 3-formilcicíopentilo. A parte ciclopentilo é, de preferência, 4
monossubstituída, de preferência na posição 3. A estrutura de anel tricíclica é, de preferência,substituída tal como se conhece da literatura, e.g., da patente EP 184162, para compostos tricíclicos de ciclohexilo análogos. 0 composto da presente invenção pode ser obtido por um processo que compreende submeter-se um 12-(2'- -ciclohexilvinil)-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22,3,1,o^<3]-octacoseno-18 ou -14,18-dieno apropriado, ou um derivado de 11-(2’-ciclohexilvinil)-10,27-dioxa-4-azatriciclo[22.3. 1.0 ^Iheptacoseno-n- ou -13,17-dieno apropriado, para a contracção do anel e derivando apropriadamente o composto de ciclopentilo resultante. A invenção inclui ainda o uso deste composto de ciclopentilo resultante como intermediário, e.g., na preparação de um composto da invenção. O processo da invenção é efectuado de forma análoga a processos conhecidos. A contração do anel é, e.g., efectuada tratando um derivado correspondente substituído no anel de ciclohexilo por um grupo ciano, com um ácido tendo um anião não-nucleofílico, tal como ácido fluorídrico. De preferência, usa-se um dissolvente inerte tal como
acetonitrilo. A reacção é efectuada, e.g., de forma análoga à descrita na EP 427680. Os grupos de protecção que podem encontrar-se convenientemente presentes, podem ser removidos simultaneamente ou podem ser introduzidos grupos de protecção de maneira convencional. A temperatura é de preferência de cerca da temperatura ambiente. A derivatização subsequente é também efectuada de maneira convencional, e.g., de acordo, ou de forma análoga, aos métodos abaixo descritos.
Os compostos da invenção podem ser isolados e purificados da mistura reaccional de maneira convencional.
As designações e a numeração dos átomos de carbono usados acima estão de acordo com as designações e numeração na EP 184162 para compostos análogos de ciclohexilo. Contudo, são usadas na literatura várias outras designações e numeração. A numeração dos átomos de carbono abaixo usada, está de acordo com numeração para o composto FK506, publicado em H. Tanaka et al.,J\_ Am. Chem. Soc. 109 (1987) 5031.
A presente invenção refere-se em particular a compostos de fórmula I
em que
Rj_ é metoximetilo; hidroximetilo opcionalmente protegido; aciIoximetilo, em que a parte acilo opcionalmente contém ou um grupo dimetilamino que pode ser opcionalmente quaternizado, ou um grupo carboxi que pode ser opcionalmente esterifiçado, ou um ou mais grupos amino e/ou grupos hidroxi que podem ser opcionalmente protegidos; ou aminooxaliIoximetilo; ou é metoxi, formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24 ou Rz está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24;
e R3 é meti lo, etilo, n-propilo ou alilo; na forma livre e, se tais formas existirem, na forma de sal, daqui em diante abreviadamente referidos como "os compostos particulares da invenção".
Tal como se verifica da fórmula I, o átomo de carbono na posição 32 está assimetricamente substituído; R^ pode assim estar ligado com a configuração ou 9 a esse átomo de carbono e os compostos de fórmula I podem existir sob a forma dos isómeros correspondentes individuais ou sob a sua forma de mistura diaestereoisomérica.
Um sub-grupo de compostos particulares da invenção é o dos compostos Ipl, i.e. os compostos de fórmula I em que* é hidroximetilo, ou R2 é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou Rz está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24; e R3 é tal como se definiu na fórmula I.
Um outro sub-grupo de compostos particulares da invenção é o dos compostos Ip2, i.e. os compostos de fórmula I, em que t
Rjl é hidroximetilo opcionalmente protegido;
Rz é tal como se definiu para os compostos Ipl; e R3 é tal como se definiu na fórmula I; na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sal.
Um outro sub-grupo de compostos particulares da invenção é o dos compostos Ip3, i.e. os compostos de fórmula I em que:
Ri é de entre o grupo aciloximetilo formiloximetilo; ou Rz é formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24; e R3 é tal como se definiu na fórmula I, na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sal.
Um outro sub-grupo de compostos particulares da invenção é o dos compostos Ip4, i.e. os compostos de fórmula I, em que*. 7
R4 é aciloximetilo em que a parte acilo opcionalmente contém ou um grupo dimetilamino, que pode ser opcionalmente quaternizado, ou um ou mais grupos amino e/ou hidroxi que pode ser opcionalmente protegido; R-z. é tal como se definiu acima para os compostos Ipl; e R3 é tal como se definiu acima na fórmula I; na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sal.
Um outro sub-grupo de compostos particulares da invenção é o dos compostos Ip5, i.e. os compostos de fórmula I em que:
Ri é aminooxaliloximetilo;
Rz é tal como se definiu acima para os compostos Ipl; e R3 é tal como se definiu acima para a fórmula I; na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sal.
Um outro sub-grupo de compostos particulares da invenção é o dos compostos Ip6, i.e. os compostos de fórmula I em que: ou R^ é metoximetilo e R^ é metoxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24; ou Ri é hidroximetilo opcionalmente protegido e Rz. é metoxi; e R3 é tal como se definiu na fórmula I; na forma livre, e quando tais formas existirem, na forma de sal.
Num grupo aciloximetilo apropriado, a parte acilo tem, de preferência, um total de 1 a 20, de preferência 1 a 5 átomos de carbono, e.g. formilo, acetilo, isobutanoilo, benzoilo ou pivaloilo. É de preferência, formilo.
Os grupos de protecção apropriados para o hidroxi e hidroximetilo são os grupos de protecção do hidroxi convencionais, tais como terc-butoxicarbonilo, ou trialquilsililo, de preferência terc-butildimetiIsi1ilo.
Hidroximetilo ou hidroxi opcionalmente protegido, tal como se definiu acima na fórmula I para R^_ e Rz , não deverá aqui ser entendido como incluindo um grupo R^ ou R^ que é especificado noutro lugar nas definições para a fórmula I, tal como aciloximetilo, aminooxaliloximetilo, formiloxi ou metoxi. O amino preferido é, de preferência, amino protegido por um grupo de protecção amino convencional, tal como * 8
beziloxicarbonilo, ou trialquiIsi1ilo; é especialmente terc--butoxicarbonilo. 0 carboxi esterificado é, de preferência esterificado com alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, sendo em especial, metoxicarbonilo.
Um "composto particular da invenção" é,de preferência na forma livre. Está, de preferência, na forma não--protegida. é, de preferência, hidroximetilo opcionalmente protegido. R2 é, de preferência, hidroxi. R3 é, de preferência, etilo ou alilo.
Um outro sub-grupo de compostos particulares da invenção é o dos compostos de fórmula Is
och3
em que
Sis é metoximetilo; hidroximetilo opcionalmente protegido por terc-butiIdimetilsi1ilo; benzoiloximetilo; aciloximetilo com 1 a 5 átomos de carbono na sua parte acilOr que contém opcionalmente ou um grupo dimetilamino que pode ser opcionalmente quaternizado ou um grupo carboxi que pode ser opcionalmente esterifiçado por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo amino que pode ser opcionalmente protegido por terc--butoxicarbonilo; ou aminooxaliloximetilo; ou é metoxi, formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido por terc-butiIdimetilsi1ilo e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou RgS está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24; e
Rzs é etilo ou alilo, na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sal.
Os compostos particulares da invenção podem ser obtidos por um processo que compreende as seguintes fasesj a) para a preparação de um composto de fórmula I em que é hidroximeti lo, ou 5:¾ é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24 ou S2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e
Rs é tal como se definiu acima para a fórmula I (i.e. um composto Ia),
se reduzir apropriadamente um composto correspondente tendo um grupo formilo na posição 32, i.e. um composto II de fórmula II 10
Ôch3 em que R2' ou é opcionalmente hidroxi protegido e existe uma ligação simples entre as posiçSes 23 e 24, ou está ausente e existe uma ligação dupla entre as posiçSes 23 e 24, e R3 é tal como se definiu acima para a fórmula I? b) para a preparação de um composto de fórmula I e que R4. é hidroximetilo protegido, ou Rz é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posiçSes 23 e 24, ou Re está ausente e existe uma ligação dupla entre as posiçSes 23 e 24, e R3 é tal como se definiu acima sob a fórmula I, (i.e. um composto Ib) introduz-se apropriadamente um grupo de protecção num composto de fórmula Ia; 11 -
V
c) para a preparação de um composto de fórmula I em que Ri é hidroximetilo ou formiloximetilo opcionalmente protegido, ou R2 é formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R3 é tal como se definiu acima sob a fórmula I, com a condição de que pelo menos um dos símbolos Rd. e R-* seja formiloximetilo ou respectivamente, formiloxi, (i.e. um composto Ic), formila-se apropriadamente um composto correspondente de fórmula I em que R^ é hidroximetilo ou formiloximetilo opcionalmente protegido ou R* é formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24 ou Rs está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e
Rj é tal como se definiu acima sob a fórmula I, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R^ e Rz seja diferente de formiloximetilo ou, respectivamente, formiloxi (i.e. um composto Id); d) para a preparação de um composto de fórmula I em que R*. é amino-oxaliloximetilo, ou R^ é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou Rz está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R3 é tal como se definiu acima sob a fórmula I (i.e. um composto Ie), trata-se com um derivado de oxalilo apropriado e, em seguida, com amoníaco, um composto Ia correspondente; e) para a preparação de um composto de fórmula I, em que Ra é metoximetilo ou hidroximetiIo opcionalmente protegido, ou Re é metoxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24 ou Rr está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R3 é tal como se definiu acima sob a fórmula I, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R^ e seja metoximetilo ou, respectivamente, metoxi (i.e. um composto If), metila-se apropriadamente um composto correspondente de 12
fórmula I em que Rd é hidroximetilo opcionalmente protegido, ou é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou Ra está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R3 é tal como se definiu acima sob a fórmula I, (i.e. um composto Ig);
f) para a preparação de um composto de fórmula I em que Si é aciloximetilo em que a parte acilo contém opcionalmente ou um grupo dimetilamino que pode ser opcionalmente quaternisado, ou um grupo carboxi que pode ser opcionalmente esterifiçado, ou um ou mais grupos amino e/ou hidroxi opcionalmente protegidos, ou R^ é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24 ou R^ está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R3é tal como se definiu acima sob a fórmula I {isto é um composto de fórmula Ih), acila-se apropriadamente um correspondente composto de fórmula Ia, e se assim se desejar, quaternizar-se um composto de fórmula Ih resultante em que R*. contém um grupo dimetilamino;
e, quando um composto resultante de fórmula I tem um grupo hidroxi ou hidroximetilo protegido e/ou um grupo amino protegido, remove-se opcionalmente o ou os grupos de protecção para se obter um correspondente composto de fórmula I tendo um ou mais grupos hidroxi ou hidroximetilo não protegidos e/ou um grupo ou grupos amino não protegidos (i.e. um composto li); e recupera-se o composto de fórmula I resultante sob a forma livre ou, quando tais formas existirem, sob a forma de sal. A invenção inclui ainda o uso de um composto de fómula II como um intermediário, e.g. na preparação de um composto da invenção tal como se definiu acima, em especial de um composto particular da invenção tal como se definiu acima.
Um composto de fórmula II [que é um derivado de 12-(2'--ciclopentilvinil )-ll,28-dioxa-4-azatriciclo- [22.3.1.0*^ ] octacos-18-eno ou -14,18-dieno, de acordo com numenclatura na EP 184162] pode ser obtido tratando um composto de fórmula III 13 ////
‘i/J fi/u M iú
NC-0 H
OCH3 em que
Rl, é hidroxi ou metoxi, R2’ ou é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R3 é tal como se definiu acima sob a fórmula I, [que é um derivado de 12-(2'-ciclohexilvini1)-11,28-dioxa--4-azatriciclo-[22.3.1.0 -octacos-18-eno ou -14,18--dieno, de acordo com a numenclatura na EP 1841623 com um ácido tendo um anião não-nucleofí1ico.
Esta reacção constitui uma contracção de anel. É efectuada, e.g. tal como se descreveu acima. Ο Ί //// .0 ο
Verificar-se-ã que as variantes de processo a) a f) e a desprotecção são assim, ilustrações de derivatização apropriada do composto ciclopentilo obtido com a contracção do anel.
Um composto de fórmula III pode ser obtido, e.g. tal como se descreveu na EP 427660, tratando um composto 33--hidroxi correspondente - ou com brometo de cianogénio na presença de uma base; - ou com tiofosgénio, fazendo reagir o produto resultante com uma azida inorgânica e deixando o intermediário instável resultante tendo um grupo N—N-Π—o-
II I
N-S na posição 33 para decompor num composto correspondente de - fórmula III,
Sempre que a sua preparação não seja especificamente aqui descrita, e.g. nos Exemplos, os compostos usados como materiais de partida são conhecidos ou podem ser obtidos de maneira convencional a partir de compostos conhecidos, e.g. partindo das estirpes de Streptomices apropriadas, tais como a Streptomyces Tsukubaensis nP 9993 descrita, e.g. na Fujisawa EP 184162. Podem ser obtidas amostras do
Fermentation Research Institute, Tsukuba, Ibaraki 305, Japão, de acordo com a regulamentação do Tratado de Budapeste sob o depósito NQ FERM BP-927. Esta estirpe foi redepositada em 27 de Abril de 1989, na Agricultural Research Culture Collection International Depository, Peoria, Illinois 61604, USA, de acordo com o Tratado de Budapeste sob o depósito W£ NRRL 18488.
As variantes de processo que conduzem aos "compostos particulares da invenção" podem ser efectuadas de forma convencional. A variante de processo a) é uma redução no álcool. É, de preferência, efectuada no seio de um dissolvente inerte, e.g. um éter cíclico. 0 agente redutor é, e.g., lítio-B- - isopinocanfeni1-2-borabiciclo-[3.3.1]noni1-hidreto (R--Alpinhidride® , Aldrich), num éter cíclico, tal como tetrahidrofurano ou um complexo de borano-terc-butilamina, numa mistura de água e tetra-hidrofurano. A temperatura é, de preferência, baixa, e.g. compreendida no intervalo entre cerca de -100°C e cerca de -20 ®C, com o R-Alpinhidríde® de preferência entre aproximadamente -78 °C, ou entre cerca de -50 °C e cerca de -20 °O, com o complexo de borano-terc- * Τ 15 / , · /'/
-butilamina de preferência a cerca de 0*Ό. A redução pode alternativamente ser efectuada com difeniIsilano usando um catalisador, tal como um catalisador de Wilkinson, de preferência, no seio de um dissolvente inerte tai como um hidrocarboneto aromático, e.g. benzeno. Podem ser obtidas misturas diasteroisoxnéricas (posição 32), as quais podem, se se desejar, ser fraccionadas de maneira convencional, e.g. por cromatografia.
A variante de processo b) é uma introdução de um grupo de protecção. Pode também ser efectuada de maneira convencional de acordo com linhas semelhantes. Deste modo, para reacçoes que envolvam um grupo hidroxi, em particular um grupo hidroxi na posição 24 e no substituinte na posição 32, a protecção selectiva de apenas um dos dois grupos hidroxi livres ou a desprotecçâo selectiva de apenas um dos dois grupos hidroxi protegidos, pode ser efectuada de forma a que essa substituição ocorra apenas na posição desejada. A reacção pode, contudo, também ser efectuada com ambas as posições não protegidas. Podem ser obtidas com isso misturas de produtos finais: as referidas misturas podem ser separadas de maneira convencional, por exemplo, por cromatografia. Os produtos finais resultantes que contenham ainda grupos de protecção podem ser subsequentemente desprotegidos, se tal se desejar. As condições reaccionais podem alternativamente ser seleccionadas de forma a que sejam removidas simultaneamente com ou imediatamente depois da reacção dos grupos de protecção (um processo num único vaso de reacção). Dependendo das condições reaccionais usadas, tais como a duração da reacção, obtêm-se produtos que são predominantemente mono-protegidos no substituinte na posição 32 ou diprotegidos na posição 24 e no substituinte na posição 32. A variante de processo c) é uma forrai lação. É efectuada, por exemplo, com uma mistura de halogeneto de oxalilo, por exemplo, o cloreto, e dimetilformamida (esta mistura em solução em, por exemplo, acetonitrilo dá um complexo de Vilsmeyer). A reacção é efectuada à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente reduzida, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 5°C. A formilação pode também ser efectuada com o anidrido misto de ácido acético e ácido fórmico. Pode ser simultaneamente removido um grupo de protecção. A variante de processo d) é uma acilação. É de preferência efectuada no seio de um dissolvente inerte, tal como acetonitrilo. Ά temperatura é, de preferência, cerca da temperatura ambiente ou íigeiramente reduzida, por exemplo, entre cerca de 25° e cerca de 0 *0. 0 derivado de oxalilo é, de preferência, um halogeneto de oxalilo, por exemplo, o cloreto de oxalilo. Depois de completada a reacção, agita-se a mistura com amónia. Com isso pode formar-se uma ligação dupla entre as posições 23 e 24. A variante de processo e) é uma metilação. Ê, de preferência, efectuada no seio de um dissolvente inerte, tal como um hidrocarboneto clorado, por exemplo, diclorometano. O agente de metilação é, de preferência, diazometano, na presença de um ácido de Lewis, por exemplo, trifluoreto--etereto de boro. A temperatura situa-se, de preferência, entre cerca de 0dC e cerca da temperatura ambiente. Pode ser simultaneamente removido o grupo de protecção. A variante de processo f) é, novamente, uma acilação. É, de preferência, efectuada no seio de um dissolvente inerte, tal como acetonitrilo. O agente de acilação é, de preferência, um derivado de acilo activado, tal como um halogeneto de acilo ou um anidrido. É normalmente empregue um eliminador de ácido tal como dimetilaminopiridina ou piridina. Além disso, pode ser usado um ácido carboxí1Ισο, tal como glicina, protegido na parte amino por, por exemplo, terc-butoxicarbonilo ou uma carbodiimida, tal como N-etil--N'-(3-dimet ilaminopropi1)-carbodi imida ou N,K'- -diciclohexilcarbodiimida, quando for necessário, na presença de uma base tal como 4-dimetilaminopiridina, de preferência no seio de um dissolvente inerte tal como acetonitrilo ou num hidrocarboneto clorado. O grupo de protecção amino pode ser subsequentemente removido conjuntamente com qualquer grupo de protecção hidroxi que possa estar presente. Se no composto de partida Ia, for hidroxi e existir uma ligação simples entre as posições 23 e 24, com a acilação pode ocorrer a eliminação de uma molécula de água na posição 23,24 podendo formar-se um composto final em que Rz esteja ausente e exista uma ligação dupla entre as posições 23 e 24. A fase de guaternização subsequente opcional é também efectuada de maneira convencional, e.g. por tratamento com um iodeto de alquilo, de preferência, iodeto de metilo, no seio de um dissolvente inerte, tal como acetona. A fase de desprotecção opGional pode também ser efectuada de maneira convencional. Para a remoção de, por exemplo, terc-butiIdimetilsi1ilo ou terc-butoxicarbonilo, pode ser efectuada por tratamento com ácido flurídrico, no seio de um dissolvente tal como acetonitrilo. Dependendo das 17 ο
condições reaccionais escolhidas (por exemplo, duração ou temperatura), a remoção pode ser dirigida de forma a que ou todos ou apenas alguns grupos de protecção sejam eliminados. A desprotecção parcial é particularmente indicada quando se vai fazer reagir um grupo hidroxi definitivo, numa reacção subseouente.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção. Não são limitativos. Todas as temperaturas são em graus Centígrados, Nos espectros de Ressonância Magnética Nuclear (RMN), todos os valores dos desvios químicos são em ppm; as amostras são medidas em CDC13. são usadas as abreviaturas seguintes: BOC: cfr: db: OMe (ou MeO): OtBDMS: Cf Ή · FK'506: terc-butoxicarbonilo; resina espumosa incolor,· ligação dupla; metóxi; terc-butildimetilsililoxi; ligação simples, composto de fórmula
och3 18
i.e. 17oc~al i 1-10,14(*-dihidroxi-12- [2 ' - (4 ' 1 (R)-hidro--xi-3''(R)“metoxi-ciclohex-l''(R)-i1)-1'-meti 1--trans-vinil]-23a(,250-dimetoxi-13«, 19,21$, 2 70--tetrameti1-11,28-dioxa-4-asatriciclo [22.3. .1.0^ ]octacos-18-trans-eno-2,3,10,16-tetraona (de acordo com a numeração de átomos na EP 184162; contudo, é usada ao longo dos Exemplos a numeração de átomos de fórmula I); FR 520: como FK 506, mas com ... CH^CHs (etilo) em vez de alilo na posição 21 na fórmula? ciclopenti1-FK506: composto de fórmula
och3 ciclopent!1-FS520: como ciclopenti1-FK506, mas com . ..CH^. CH$ (etilo) em lugar de alilo na posição 21 na fórmula. 19
Exemplo JL: 32-hidroximetil-ciclopentil-FR520 [Fórmula I: R^hidroximetilo; R2-hidroxi, ligação simples entre as posições 23 e 24; R3=etilo] [Variante de processo a), redução com um catalisador de Wi lkinson].
Arrefece-se para 15ρ uma solução agitada de 25 g de 32--formil-ciclopenti1-FR520 (composto da fórmula II; Exemplo 12 na EP 427 680) em 150 ml de benzeno e trata-se sucessivamente com 7,25 ml de difeniIsilano e, em seguida, com 200 mg de cloreto de tris(fenilfospina)ródio (I) e remove-se o banho de arrefecimento imediatamente a seguir. A reacção exotérmica resultante ocorre com o aumento da formação de gás e a temperatura sobe para 29°. 40 minutos depois da adição a mistura reaccional é extensivamente concentrada para uma temperatura de banho não superior a 40° e uma pressão de 30-40 mbar. Recolhe-se o resíduo em 150 ml de acetonitrilo, adicionam-se num espaço de 5 minutos 5 mi de uma solução aquosa a 40% (p/p) de ácido flurídrico e agita-se a mistura durante mais 25 minutos. Vaza-se a mistura reaccional para dentro de uma mistura bem agitada de 850 ml de acetato de etilo e 500 ml de uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e mistura-se completament'e a solução resultante. Separa-se a fase aquosa e extrai-se com 100 ml de acetato de etilo. Lavam-se sucessivamente as fases orgânicas combinadas com 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e duas vezes com porções de 100 mi de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em coluna (eluente; acetato de etilo/hexano 1:1) e obtem-se o composto do título sob a forma de uma mistura diaestereoisomérica (cfr):
Diaestereoisómero A: RMN de (mistura aproximadamente de 2:1 de confórmeros): confórmero principal: 4.258 (d, J=lHz, 10-OH); confórmero menor: 4.813 (d, J=1.5Hs, 10-OH); RMN de C43 (mistura aproximadamente de 2:1 de confórmeros): confórmero principal: 213.4 (C-22); 196.2 (C— 9); 159.05 (C-l); 164.8 (C-8); 97.1 (C-10)? 20 vj
Diastereoisômero B: RMN de % (mistura aproximadamente de 2:1 confórmeros): confórmero principal: 4.297 (d, J=lHz, 10-OH); confórmero menor: 4.795 (d, J=lHz, 10-OH); RMN de (mistura aproximadamente de 2:1 de confórmeros): confórmero principal: 213.4 (C-22)? 196.12 (0-9)? 169.05 (C—1); 164.74 (C-8); 97.13 (C-10). O material de partida é obtido da seguinte fGrma: a) Faz-se reagir rapidamente, à temperatura ambiente, uma solução de 2 g de 24-O-terc-butildimetiIsi1i1-FR520 e 0,94 g de 4-dimetilaminopiridina em 100 mi de diclorometano, com uma solução de 0,4 g de brometo de cianogénio em 15 ml de diclorometano e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Filtra-se a mistura sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/éster de etilo de ácido acético) e remove-se o dissolvente da fracçâo relevante sobre pressão reduzida. Obtém-se 24-O-terc-butildimetilsi1i1-33-O-ciano--FS520 sob a forma de uma resina espumosa incolor: RMN de αΗ: mistura de rotameros: 4,3 (m; H-33); b) Dissolvem-se 0,5 g do composto obtido na alínea a) acima numa mistura de 50 ml de acetonitrilo e 2 ml de ácido flurídrico aquoso a 40% em peso e agita-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, divide-se a mistura reaccional entre acetato de etilo acético e uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, descarta--se a fase aquosa e lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Obtem-se 32-formil-ciclopenti1-FR520 sob a forma de uma resina espumosa incolor, a partir do resíduo, por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: n--hexano/acetato de etilo): RMN de mistura de confórmeros: 9.64 (d, J=2Hs, CHO); 2.87 (m, H-32)? 2.67 (m, H-30).
Exemplo 2: 24-O-fcerc-butiIdimetilsi1il-32-hiâroximetil--ciclopentil-FE520 [Fórmula I: Ri= hidroximetilo; Sz= OtBDMS, ligação simples entre as posições 23 e 24j R3= etilo] [Variante de processo a), redução com R-Alpinhidride® ou um complexo de borano--terc-butilamina].
Trata-se uma solução de 180 mg 24-O-terc-buti1--dimetiIsi1i1-32-formi1-ciclopenti1-FR52Õ (composto de fórmula II; Exemplo 71 na EP 427680) em 15 ml de tetrahidrofurano, a -78*, com 0,5 ml de uma solução 0,5 M de 1í tio-B-isopinocanfenil-2-borabiciclo-[3.3.l]noni1-hidreto (R-Alpinhidride®, Aldrich) em tetrahidrofurano e agita-se a mistura durante 1 hora, a essa temperatura. Divide-se a mistura reaccional entre HCl IN e acetato de etilo, separa-se a fase orgânica, lava-se com HCl IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida.
Cromatografa-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluentes n-hexano/acetato de etilo 1:5:1). Obtem-se o composto do título (cfr).
De acordo com uma variante a reacção é efectuada em 40 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de água, a uma temperatura compreendida entre 0-5 ®C com 1 equivalente molar de um complexo de burano-terc-butilamina. Mantém-se a agitação durante 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 0-5°, adiciona-se a mistura a uma mistura de 100 ml de ácido clorídrico 1M e 150 ml de acetato de etilo e agita-se durante 15 minutos, separa-se a fase orgânica e trabalha-se tal como se referiu acima, obtem-se o composto do título: RMN de *-H: 5.42 (d, J=9Hz, H-29); 5.21 (d, J=7.5Hz; H-26); 4.81 (d, J=10Hz, H-20); 3.82 (dxd, J=9 e 1Hz; H-14); 3.51 (m, CH^OH). O material de partida é obtido da seguinte forma: Agita-se durante 15 horas, à temperatura ambiente, uma solução de 0,5 g de 32-£ormil-ciclopentil-FR520 [composto obtido na alínea b) no Exemplo 1], 0,5 g de cloreto de terc--butil-dimetil-sililo e 0,25 g de imidazol em 20 ml de dimetiIformamida seca e, em seguida, divide-se entre água e 22
acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Obtem-se 24-O-terc-butildimetiIsi1i1 — 32— -ciclopenti1-FR52Q a partir do resíduo sob a forma de uma resina espumosa incolor seguindo-se cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etilo 2:1): RMN de mistura de rotameros: 9.65 {d, J=2Hz, CHQ); 5.3S (d, J=9Hz, H-29); 5.01 {d, J=7.5Hz, H-26); 4.81 (d, J=10Hz, H-20); 3.82 (dxd, J=9/2Hz, H-14).
Exemplo 3; 32-terc-butildimetilsi1iloximeti1-ciclopenti1--FR520 [Fórmula I: R4 = -CHzOtBDMS; Rz= hidroxi, ligação simples entre as posições 23 e 24; R,= etilo] [variante de processo b), protecção].
Trata-se uma solução de 0,5 g de 32-hidroximeti1-ciclo-penti1-FR520 (composto do Exemplo 1) em 30 ml de dimetilformam!da, com 3 equivalentes molares de cloreto de terc-butildimetilsili lo e 3 equivalentes molares de imidazol e agita-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Divide-se a mistura resultante entre acetato de etilo e água, decanta-se a fase orgânica seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Obtem-se o composto do título (cfr) a partir do resíduo por cromatograf ia de gel de sílica (eluente*. n-hexano/acetato de etilo 3:1). RMN de 4Hs
Diaestereoisómero A: 5.34 (d, J=2.5Hz, H-26); 4.6 (db, J=4Hz, H-2)? 4.44 (db, J=13Hz, H-6 eau.); 4.25 ísb, 10-OH); 3.92 (m, H-24); 3.69 (d, J=9Hz, H-14); 3.59 (dxd, J=2.5 e 10Hz, H-15); 3.465 (d, J=6Hz, -CH^OSi); 3.40 e 3.31 (s e s, 2x-OCH3); 0.9 (s, t-butilo); 0.04 (s, Si--CH3). 23 23 11 iy
Diastereoisómero B: 5.34 (d, J-2.5Hz, H-26); 4.6 {db, J=4Hz, H-2); 4.44 (db.. J=13Hz, H-6 equ.); 4.20 (sb, 10-OH); 3.92 (m, H-24); 3.69 (d, J=9Hz, H-14)j 3.59 (dxd, J-2.5 Θ 10Hz, H-15); 3.465 (d, J=6Hz, -CHtOSi); 3.40 e 3.31 (s e s, 2x-OCH^); 0.9 (s, t--butilo); 0.04 (s, Si-CH*).
Exemplo 4: 24-O-formi1-32-formiloximetil-ciclopenti1-FR520 [Fórmula I: R^formi loximeti lo; S3=formilóxi, ligação simples entre as posições 23 e 24; R3=etilo3 [variante de processo c), formilação]
Trata-se uma solução de 0,5 g de 32-hidroximeti1--ciclopenti1-FR520 (composto do exemplo 1) em 30 ml de acetonitrilo, com 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina e 0,3 mí de ácido fórmico/acético misturado e agita-se à temperatura ambiente 30 minutos. Divide-se a mistura entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN, decanta-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Obtem-se o composto do título (cfr) a partir do resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: n-hexano/ /acetato de etilo 2:1): RMN de s mistura de confórmeros; 8.08 e 8.01 (s e s, 2X-0-CHO); 4.90 (d, J=9Hz, H-20); 4.55 (m, H-2); 4.44 (db, J=13Hs, H-6 equ.); 4.05 (d, J= =7.5Hz, -CHa-OCO-); 3.77 (dxd, J=9 e 1Hz, H-14).
Exemplo 5: a) 32-aminooxaliloximetil-24-dehidroxi- Δ 3 - -ciclopenti1-FR520 e b) 32-aminooxaliloximeti1-ciclopenti1-FR520 [Fórmula I: R^=aminooxaliloximetilo; Rz=ausente,
ligação dupla entre as posições 23 e 24 e, repectiva-mente, R*_=hidroxi, ligação simples entre as posições 23 e 24; R3=etiloí [variante de processo d) tratamento com o derivado de oxalilo e, em seguida, amónia].
Trata-se 0,5 g de 24-0-terc-butildimetilsilil-32-terc--butildimetilsililoximeti1-ciclopenti1-FR520 (composto do exemplo 16) em 30 ml de acetonitrilo, com 0,2 ml de cloreto de oxalilo e agita-se a mistura durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida a mistura reaccional a uma mistura vigorosamente agitada de 200 ml de acetato de etilo, 20 ml de uma solução aquosa, saturada de amónia e, 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e agita-se a solução durante 20 minutos. Riltram-se os Gomponentes que não se dissolveram, decanta-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, ácido clorídrico IN e água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Retira-se o resíduo em 30 ml de acetonitrilo, trata-se com 1,5 ml de ácido fiurídrico aquoso a 40% p/p, e agitasse a solução durante 3 horas à temperatura ambiente. Divide-se a solução entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Obtêm-se os compostos do título (cfr) a partir do resíduo por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etilo 2 ; 1) : RMN de dH:
Composto a): mistura de confórmeros: 6.97 e 5.77 (b, -COWHs); 6.83 (dxd, J=6 e 15Hz, H-24); 6.18 (dxd, J=1 e 15Hz, H-23) ; 4.20 (m, ~CH^C=0) ;
Composto b): mistura de confórmeros: 6.97 e 5.92 (b, -CONHJ; 4.60 (d, J=3Hz, H-2); 4.44 (db, J=13Hz, H-6 equ.); 4.19 (m, -CH-zPC=0) ; 3.92 (m, H-24); 3.68 (d, J=9Hz, H-14)τ 3.40 e 3.32 (2x s, 2x--OCH3). 25
Exemplo 6; 24-metoxi-32-metoximeti1-ciclopenti1-FR520 [Fórmula I: R4=metoximeti1; R^-metoxi, ligação simples entre as posigSes 23 e 24; R3=etilo] [variante de processo e), meti 1ação].
Arrefece-se para uma temperatura entre 0-5° , uma solução de 1 g de 32-hidroximetil-ciclopenti1-FR520 (composto do exemplo 1) e 0,04 ml de eterato de trífluoreto de soro em 50 ml de diclorometano, e trata-se com porções de uma solução de 10 ml (aproximadamente 0,5 M) de diazometano em diclorometano, de forma a que a coloração amarela inicial que se forma a com a adição, persista durante tão pouco tempo quanto possível. Em seguida divide-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Obtem-se o composto do título (cfr) a partir do resíduo por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eiuente: n--hexano/acetato de etilo 2:1): RMN de aH: mistura de confõrmeros: 5.37 (d, J=8.8Hz, H-29); 5.18 (d, J=7.6Hz, H-26); 4.77 (d, J=10.2Hz, H-20); 3.81 (dxd, J=9.7/lHz, H-14); 2.67 (dxd, J=13.5/8.4Hz, H-23) .
Exemplo 7: 24-O-terc-butildimetiIsl1i1-32-isobutanoiloxi-metil-ciclopenti1-FR520 [Fórmula I: Ri=isobutanoiloximetilo; Rt=OtBDMS, ligação simples entre as posiçoes 23 e 24; R3=etilo] [variante de processo f), acilação].
Tratam-se 0,5 g de 24-O-terc-butildimetiIsili1-32--hidroximetil“Ciclopentil-FR520 (composto do Exemplo 2) e 0,5 g de dimetilaminopiridina em 30 ml de acetonitrilo, com 0,3 ml de anidrido do ácido isobutírico e agita-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, divide--se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa IN de ácido clorídrico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com 26 β //7/
ÍK *< Λ !/ Λ ί //' !ί uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Obtem-se o composto do título (cfr) a partir do resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etilo 3:1): RMN de 4H: mistura de confórmeros: 3.95 (d, J=7Hz, -CHa.OCO-); 2.55 [sept, J= =7Hz, H-C(CH3)e3 ; 1.17 (d, J=7Hz, 2x-CH3 ) .
Exemp1o 8: 24-0-terc-butildimetilsilil-32-[(M,M-dimetiia- mino)meti11-carboniloximetil-ciclopenti1-FR520 [Fórmula I: R*=[(Ν,Ν-dimetilamino)meti1]carboniloxime-tilo; R2=0tBDMS, ligação simples entre as posições 23 e 24; R3=etilo] [variante de processo f), acilaçãol.
Trata-se uma solução de 1 g de 24-O-terc-butiIdimeti1-si1i1-32-hidroximeti1-ciclopenti1-FR520 {composto do Exemplo 2) em 35 ml de piridina absoluta com 1,2 equivalentes de W,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1,2 equivalentes de N,N-dime-tilglicina e 0,2 equivalentes de ácido p-toluenossul fónico monohidratado e agita-se a mistura durante 15 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, divide-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com uma solução de ácido clorídrico IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. Obtem-se o composto do título (cfr) a partir do resíduo por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: ecetato de etilo/me-tanol 20:1):
Dados de caracterização: a desprotecção dá o composto do Exemplo 20.
Exemplo 9: 32-[N-terc~butoxicarbonilamino)metíl]carboni- loximeti1-24-Q-terc-butiIdimeti1 si 1il--ciclopenti1-FR520 [Fórmula I: ΕΑ=ΒΟΟ-ΝΗΟΗ2ΟΟΟΟΗε-; Rz =OtBDMS, ligação 27
simples entre as posições 23 e 24? R3=etilo] [variante de processo f), acilaçâo]
Agita-se à temperatura ambiente, durante 8 horas, uma solução de 0,5 g de 24-O-terc-butiIdimetiIsi1i1—32— -hidroximetiI-meti1-ciclopenti1-FR520 (composto do Exemplo 2), 0,3 g de N-BOC-glicina e 0,5 g de diciclohexiIcarbodi imida em 30 ml de acetonítrilo. Em seguida, dilui-se a mistura com 30 ml de éter e filtram-se os compostos insolúveis. Em seguida, divide-se a solução entre acetato de etilo e uma solução aquosa IN de ácido clorídrico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtra-se, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Obtem-se o composto do título (cfr) a partir do resíduo por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etilo 3:1): RMN de *Η: mistura de confórmeros: 4.81 (d, J=10H2, H-20)j 4.44 (H-2); 4.42 (H-6 egu.); 4.03 (d, J=7Hs, -CH20C=0); 3.91 (d, J=6H2, -NH-CH2C=0); 3.82 (dxd, J=1,5 e 9Hz, H-14); 3.40 e 3.32 {s e s, 2x-OCH3); 1.46 (s, t-buti1-0C=0)? 0.87 (s, t-butil-Si).
Exemplo 10: iodeto de 32-(Ν,Μ,Ν-trimetilamóniometi1)car~ boniloxlmetilciclopenti1-FR520 [Formulai: R*= (H, C)3 N+CHtCCX)CHe - ; R2=OH, ligação simples entre as posições 23 e 24; R3=etilo? na forma de sal de amónio de iodeto quaternário] [variante de processo f), quaternização opcional].
Trata-se, à temperatura ambiente, uma solução de 0,5 g de 32-(Ν,Ν-dimetilaminometi1)carboniloximeti1-ciclopenti1--FR520 (composto do Exemplo 20) em 25 ml de acetona e 10 ml de éter dietílico, no escuro, com 0,5 ml de iodeto de meti lo e agita-ses solução durante 8 horas. Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com várias porções de éter dietílico, 28
recolhe-se o precipitado por sucção, lava-se repetidamente com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado, Gbtem-se o composto do título (pó amorfo amarelo claro): RMN de *Ή: mistura de confórmeros: 3.66 (S, N(CH3)3 +); 4.99 (sb, N-CH*-CO)
Exemplo 11: 32-isobutanoiloximeti1-ciclopenti1-FR52Q
[Fórmula I: R^isobutanoiloximetilo; Rz=OH, ligação simples entre as posições 23 e 24; R3=etilo] [variante de processo: desprotecçãol.
Trata-se uma solução de 0,8 g de 24-O-terc-butiIdime-tilsi1il-32-isobutanoiloximeti1-ciclopenti1-FR520 (composto do Exemplo 7) em 40 ml de acetonitrilo, com 2,5 ml de uma solução a 40% p/p de ácido flurídrico, e agita-se a mistura durante 6 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, divide-se a mistura reaccionai entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre 'sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. Obtem-se o composto do título (ofr) do resíduo por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etilo 2:1): RMN de %: Veja-se Exemplo 21. 29 Φ ~a **
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Os compostos de Fórmula I seguintes, são obtidos de forma análoga:
I θ' Q£ cu 1 ca QC QC QC QC QC QC QC QC X) QC *o CC C*L OL to p u_ • Λ 0 υ •fc ^ • n » η » n TD na · S- S— S— S— S— S— S-S— s— s— s— S- s-. í- s- (0 5- N ΣΣΣΣ 4- 4-4-4-4-4-4-4-4-4-4- 4- C;_ 4- 4- 0 fQ Ή x o; cd a. 0 ocjocjcjcjucjoo CJ υ CJ u CJ í- • · • · · 0 s_ s_ i- S- S- · S- cu CO Q. Q. Cl Cu Q. C. Q. 0 CO CO CO C0 C0 CO CO CO • 1 cu CU Φ φ φ φ Φ φ s_ s- • u Ό Ό TD 000 0 (. ). (_J_ í. 0 *·%·«% ♦ Λ · * » #Y · «V . Λ CO CO <ϋ 5- o—». S »1—V PV PS k. PV PS .r—s Χ·“·Ν φ φ > Q. na ro ro fO P 4-4-4-4-4-4-4-4-4-4- 4- 4- Ό TJ 00 ow CJ»CM •r~l ·* 00 00 O C\l Cl. OOOO O 0000000000 o 0 0 0 f—· t—t i—H i—1 1—1 f -H ^—4 f" '1 f—H 1· i f·—r* 1 | f 1 1 f ' H 1 1 r 1 r—1 »—1 ♦1—1 »rH mH *i—i •r—1 •r-l »rH *i—l »rH *i—( »r—) tj—f *r—H ·r—1 *r-H •1—1 · 1—H •r-H *r—H -P -P -P ·—1 -P PPPPPPPPPP -P -P •M 4-3 φ φ Φ ro Φ ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ φ Φ Φ Φ -Q P P P W Ι/1Ό 1/) p 1n
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1) Partindo do composto de Exemplo 14 na EP 427680;2) Partindo do composto do Exemplo 13 na EP 427680; CD • * “O ·*—s co 0 0) LD 3 • "O 1 o o o --- · CP i-H σι cn — C »I-H \ra 1 CD r Ί Ό CP <<- "=t O -r-l -- 0 —t 00 o CD · CL*—f .—f cn εξ * ·Γ“4 •5— >}- cn CD P i1 1 • « X CD • H CO CM ·*> LU £ 00 OIN^ • ί-H 1 ·*—*— O Ο Ό P σ —i P • O · n (O •1—t CD c. O +-> E CMCO-rt P 3 •1—1 · λ (XI 1 0 L0 .Q Ό cn 1 O CJ O 1 r—1 C\J O — d CL CJ •i—1 —<» 00 E P * Λ P o LO O (D ·" OD r3 r—i LD N * υ-μ μ T~ JO q. • · 0 03 1 E CO «3* II OOP CD O CD *— CD CP U P O P X CM — CD JC co d) LU O P P . Λ • · •σ o un o ιη «—ί C r-H ·<— CD "O O fO •iH (J · Λ X3 O P CL P CD LO --1 d) ··“« P CD P CM Λ O CD CL E CJ ion c co 2Π3 -p E 03 C CL Π3 d) (J* d CD P ·»“< 00 S- O CD X o p o cd o cn CM CD E LU P CL Ο ΡΌ +j fO fO 00 · - · - O > O CD CD • p o ·« o *«00 00 L- *H C σ p CM 0"-<^-CMCM'=-·'— *-^C0 —< C\J CLP cz E O) CL CL CJ CD ca cd Ο rOOOOOOOBO ε o o o d> d) CO S- c i 1 (/) d) 1 1 1 1 (—4 ......< r-H d) 1 1 d) ·““· i-^ i—i T3 CL 1 3 0 . Q. CD P Q. CL CL CL CL Q. X CL X CL CL Q. 00 fO P Q. E-P EEEEEEPIELUEEE O CD to E CDCOCDCDCDCDCDCD CD CD CD CD CL P CD —1 O XCDTJXXXXXXCOX 00 x x X d > E 0 LU i—i C LU LU LU LU LU LU OLU o LU LU LU £- - fO (D Ό "O O) CD 0>N000000 O o o o ♦ · • · T3--h fl Ό T3 Ό Ό Ό Ό 1ΛΌ ΙΛΌΌΌ O o CM cn 0 4- O o σ co v— CM ο σ oooooopo-pooo P CD CD P P P P P P ΙΛΡ oo p p p 3 O O 0 00 l/)t/lt/)l/)(/l(/)Ot/l O co to to o *—· r—< 1· 1 < ocn-<0000000.0 O. O o o CL CL CL -CL Ο Ο. Ω. CL CL CL CL E Q. E Q. Ω. Q. CP E E E eoneeeeeeoe O E E E O CD CD CD OOTCiOOOOOOOO o o o o CQ X X X OC-OOOOOOU o o o LU LU LU 03 -r-H 00 00 o OcoEOOOOOOOO o o o o o o . . "O O—hOOO-OOOOOOOOO Ό o o cn ο οοοοοοοο o o o o ICO o TD ΌΌΌΌυΌΌΌΌΌυΌ o+-> c occzcccczc: c c c cr O CO 0) 1 fH ·ρΗ »i-H *fH «pH »pH *fH *pH *fH ·ρΗ E O Ό P ρμμμμμμμμμμμ CD CL P PPPPPPPP P P P P P E f0 fOcarafOrOfOfOfO fD fO fO fO O 2; Q- Q.Q.Q.Q.Q.Q.Q.Q. Cu O. Q. D. < CJ cc * * cn ^ loco n co σι o cm 00 «3- lo * * r— t· *
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RMN de H: Exemplo 12: Veja-se no Exemplo
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Exemplo 19: 5.41 (d, J=9Hz, H-29); 4.82 (d, J=10Hz, H-20); 4.44 (H-2); 4.41 (H-6 equ.); 4.04 (H-24); 3.95 (d, J=7Hz, -CHo0C=0) ; 3.82 (dxd, J = 1.5 e 9Hz, H-14); 3.40 e o II o oo
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Os compostos da invenção possuem actividade farmacológica. São indicados para serem usados como produtos farmacêuticos.
Em particular, possuem actividade imunossupressora, anti-Droliferativa e anti-inflamatória. A actividade anti-inflamatória pode, por exemplo, ser determinada nos métodos de ensaio seguintes: 1. Dermatite de contacto alérgica provocada pela oxazolona (ratinho) [O método de ensaio étal como se descreve em F.M. Dietrich e R. Hess, Int» Arch. AIlerαν, 38 (1970) 246-259]:
Os compostos deduzem (revelam) neste ensaio uma actividade (inibição do inchamento inflamatório) entre cerca de 20% e cerca de 63%, com uma única aplicação tópica sob a forma de uma solução a 0,01%. 2. Dermatite de contacto alérgica provocada pelo DHFB (porco doméstico): (O método de ensaio é tal como se descreveu na, por exemplo, EF 315978):
Duas aplicações tópicas de uma formulação a 0,4% dos compostos, resultaram na inibição da reacção inflamatória desde entre cerca de 16% a cerca de 52%. 3. Dermatite de contacto irritante induzida pela inibição do éster de forboi (TPA) (ratinho) (O método de ensaio é tal como se descreveu em e.g. EP 315978):
Os compostos deduzem (revelam) neste ensaio, com uma única aplicação de uma formulação a 3,6%, uma inibição da reacção inflamatória, de entre cerca de 10% e cerca de 30%. A actividade imunossupressora e anti-prolíferativa pode, e.g. ser determinada nos métodos de ensaio seguintes: 34
Λ·' '.·
1. Resposta oroliferativa de 1infócitos à estimulação de aloaenica na reacção com o linfócito misto (MLR) in vitro [T. Meo. "The MLR in the Mouse", Immunoloaical Methoás» L. LefKovits e B. Pernis» Eds., Academic Press, N.Y. (1979) , 227-239] :
Os compostos deduzem (revelam) neste ensaio a supressão de 1 infócitos mistos [01.¾] numa dosagem compreendida entre cerca de <0,0008 ytlg/ml e cerca de 0,09 Jlg/ml. 2. Inibição de resposta imunológica humora1 primária em er1trócitos de carneiro in vitro
Eo método de ensaio é tal como se descreveu in R.I. Mishell e R.W. Duton» Science 153 (1966) 1004-1006? R.I.
Mi Shell e R.W. Duton» J^. Exp. Med. 126 (1967) 423-4423 ?
Os compostos são activos neste ensaio com uma CI50 de cerca de 0,0024 jLtg/ml e cerca de 0,32 Jíg/ml. 3. Inibição da proliferação de queratinócitos humanos (o método de ensaio é tal como se descreveu in e.g. EP 315978)í
Os compostos são activos neste ensaio em concentrações compreendidas entre cerca de 1 /lç/ml e cerca de 10 jí£g/ml» resultando numa inibição de cerca de 30% a cerca de 90%. O composto dos Exemplos 1 e 12 (32-hidroximeti1--ciclopenti1-FR520) é o composto preferido como agente imunossupressor. Por exemplo, foi determinado que no ensaio da dermatite de contacto alérgica provocada pelo DWFB (porco doméstico), este composto na forma de uma preparação a 0,4% tem uma actividade melhor que uma preparação correspondente a 1,2% de dexametasona. É por isso, indicado que, para esta indicação, o composto dos Exemplos 1 e 12 pode ser administrado a mamíferos maiores, por exemplo, ao homem, através de formas semelhantes de administração, em dosagens semelhantes ou inferiores do que as convencionalmente empregues com a dexametasona.
Os compostos da presente invenção na forma iivre, ou quando tais formas existirem, na forma de sai Λ tf 35 L-y-: /ί farmacêuticamente aceitável, são por isso indicados como agentes imunossupressores e anti-proliferativos e como agentes anti-inflamatórios para o uso na prevenção e tratamento de estados que requerem condições de imunossupressão e inflamatórias, tais como: a) a prevenção e o tratamento de: - resistência em situações de transplantes de orgãos ou tecidos, por exemplo, do coração, rins, fígado, medula óssea e pele; - doença da rejeição do paciente aos enxertos, tais como a que se segue aos enxertos da medula óssea; - as doenças auto-imunes, tais como a artrite reumatoide, Lupus sistémico eritematoso, o tiroidismo de Hashimoto, a esclerose múltipla, a Miastenia grave, a diabetes do tipo I e a uveíte; - manifestações da pele de perturbações imuno1ogicamente mediadas; b) tratamento de doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele, tais como a psoriase, a dermatite atópica, a dermatite de contacto, e outras dermatoses prococadas por eczemas, a dermatite seborreica, o Lichen planus, o pênfigo, inflamações penfigoides bulosas, Epídermólise bulosa, a urticária, angiodemas, vasculitides, erítemas, eosinifílias cutâneas, Lupus eritematoso e o acne; c) Alopecia areata.
Os compostos podem ser administrados por via sistémica ou tópica. Para as indicações acima, a dosagem apropriada variará, naturalmente dependendo, por exemplo, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e gravidade do estado a ser tratado. Contudo, em geral, obtêm-se resultados satisfatórios por via sistémica, em dosagens diárias compreendidas entre cerca de 0,15 mg/kg e cerca de 1,5 mg/kg do peso do corpo do animal. Uma dosagem diária indicada em mamíferos maiores situa-se na gama entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou na forma retardada. Para o uso tópico obtêm-se resultados satisfatórios com uma administração locai com uma concentração de 1 a 3% de substância activa várias vezes ao dia, por exemplo, 2 a 5 vezes ao dia. Exemplos de formas galénicas indicadas são as loções, geles e cremes.
Os compostos da invenção podem ser administrados por meio de qualquer via convencional, em particular, por via entérica, por exemplo, por via oral, por exemplo na forma de pastilhas ou cápsulas, ou por via tópica, por exemplo, na 36
forma de loções» geles ou cremes.
As composições farmacêuticas» por exemplo, para a aplicação tópica, compreendendo um composto da invenção na forma livre e, quando tais formas existirem, na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com, pelo menos um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável» podem ser produsidas de maneira convencional, por exemplo, misturando com um agente veicular o diluente farmaceuticamente aceitável. As formas de unidade de dosagem contêm» por exemplo, de cerca de 0,0025 mg a cerca de 50 mg de substância activa. A administração tópica é efectuada por exemplo, na pele. Uma outra forma de administração tópica é ao globo ocular, para o tratamento dos estados do globo ocular imunc--mediados, tais como as doenças auto-imunes por exemplo, a uveíte , a queratoplastia e a queratíte crónica; os estados alérgicos, por exemplo a conjuntivite vernal; os estados inflamatórios e os transplantes da córnea, através da administração tópica à superfície do globo ocular de um composto da invenção num veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável. O veículo oftálmico é de forma a que o composto se mantenha em contacto com a superfície ocular durante um período de tempo suficiente para permitir que o composto penetre nas regiões da córnea e interna do globo ocular, por exemplo, na região anterior, posterior, no corpo vítreo, no humor aquoso, no humor vítreo, na córnea, na iris/ciliar, nas lentes, na coroide/retina e na esclerática. O veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável pode ser, por exemplo, um ungiento, um óleo vegetal, ou um material de encapsulamento.
Apesar de a actividade anti-inflamatória, imunossupressora e anti-proliferativa ser a principal actividade dos compostos da invenção, eles possuem também algum grau de actividade no aumento da sensibilidade a, ou no aumento da eficácia, da terapia quemioterapêutica com medicamentos. Esta actividade pode» por exemplo, ser determinada de acordo com os métodos de ensaio descritos na EP 360750.
Os compostos da invenção são, por isso indicados para serem usados na inversão da resistência terapêutica à droga de vários tipos, por exemplo, adquirida ou nata, ou no aumento de sensibilidade à terapia administrada com fármacos, por exemplo, como meio de redusir os níveis de 37
dosagem quimioterapêuticos regulares, por exemplo, no caso da terapia por fármacos anti-neoplástica e citostãtica, como meio de diminuir a toxicidade em geral provocada pelo medicamento, e, mais especificamente, como meio de inverter ou reduzir a resistência, incluindo a resistência inerente e· adquirida, à quimioterapia. A invenção refere-se assim, também ao uso de um composto da invenção como produto farmacêutico, um composto desse tipo para ser usado como farmacêutico, ao uso desse composto para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende misturar-se com, pelo menos, um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável, e a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de um composto da invenção juntamente com, pelo menos, um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Claims (4)
- RE IVINDICACOES:Ia - Processo para a preparação de compostos tricíclicos contendo heteroátomos, nomeadamente, de derivados de 12-(2'- -ciclo-pentilvinil)- 11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O4'^]- -octacoseno-18 ou 12-(2'-ciclo-pentilvinil)-11,28-dioxa-4- 4 9 -azatriciclo—[22.3.1.0 ' ]-octacosadieno-14,18 ou de derivados de 11-(2'-ciclo-pentilvinil)-10,27-dioxa-4-' -azatri-ciclo-[21.3.1.0 ' ]heptacoseno-17 ou ll-(2'-ciclo- pentilvinil)-10,27-dioxa-4-azatriciclo[21.3.1.0 ' ]-heptaco- sadieno-13-17, com a condição de que a sua parte de ciclopentilo seja diferente de 3-formilciclopentilo, caracterizado pelo facto de se submeter a reacção de contracção do anel de um derivado apropriado de 12-(2"-ci- clohexilvinil)-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^'^]-octa- coseno-18, ou 12-(2"-ciclo-hexilvinil)-ll,28-dioxa-4- 4 9 -azatriciclo-[22.3.1.0 ' ]-octacosadieno-14,18, ou um derivado apropriado de ll-(2s-ciclohexilvinil)-10,27-dioxa-4- 4 8 -azatriciclo[22.3.1.0 ' ]-heptacoseno-17-eno, ou ll-(2"-ci- 4 8 clohexilvinil)-10,27-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 '°]-hepta-cosadieno-13,17 e se derivatizar apropriadamente o composto de ciclopentilo resultante. a
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos: uma 17-alquil (ou 17-alcenil)-l-hidroxi-14-oxi-12-(2'-ciclo- pentil-1' -metil-trans-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te- 4 9 trametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0 1 ]-trans-octa-coseno-18-2,3,10,16-tetrona, ou um derivado de 17-alquil (ou 17-alcenil)—l-hidroxi-12-(2'-ciclopentil-1' -metil-trans-vi- ff l·,0 !///>* — 1 ít ////.-- í\ ύ nil)-23,25-dime-toxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4- 4 9 -azatriciclo-(22.3.1.0 ' ]-trans-octacosadieno-14,18 (ou trans-18-octacoseno)-2,3,10,16-tetrona, com a condição de que a sua parte de ciclopentilo seja diferente de 3-formil--ciclopentilo. 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter uma 17alfa-alquil (ou 17beta-alcenil)-lbeta-hidroxi-14alfa-oxi-12-[2'-(ciclo-pent-ls'(R)-metil-trans-vinil]-23alfa,25beta-dimetoxi-13-alfa 19,21alfa,27beta-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo- -[22.3.1.0^'^]transoctacoseno-18-9alfaH,24betaH-2,3,10,16-te-trona ou um derivado de 17alfa-alquil (ou 17alfa-alcenil)-lbeta--hidroxi-12-[2'-(ciclopent-1''(R)-il)-1'-metil-trans-vinil]--23alfa,25beta-dimetoxi-13alfal9,21alfa,27beta-tetrametil--ll,28-dioxa-4-azatri-ciclo-[22.3.1.0 ' ]-transoctacosa-dieno-17,18-(ou-trans-18-octacoseno)-9alfaH,24betaH-2,3,10,-16-tetrona, com a condição de que a sua parte ciclopentilo seja diferente de 3-formilciclopentilo. 4a - Processo para a preparação de um composto de fórmula Ina qual é metoximetilo; hidroximetilo opcionalmente protegido; aciloximetilo em que a parte acilo contém opcionalmente ou um grupo dimetilamino que pode ser opcionalmente quaternizado, 11 11κ ou um grupo carboxi que pode ser opcionalmente esterifiçado, ou um ou mais grupos amino e/ou hidroxi que podem ser opcionalmente protegidos; ou amino-oxaliloximetilo; ou é metoxi, formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24 ou R2 está ausente, e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24; e R^ é metilo, etilo, n-propilo ou alilo; sob a forma livre e, quando essas formas existirem, sob a forma de sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a) para a preparação de um composto de fórmula I em que R^ é hidroximetilo, ou R2 é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24 ou R2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24; e. Rg é tal como se definiu nesta reivindicação na fórmula I (isto é, um composto de fórmula Ia), se reduzir apropriadamente um composto correspondente de fórmula IIna qual R2' ou é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e α ilé tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I; b) para a preparação de um composto de fórmula I em que R^ é hidroximetilo protegido, ou R2 é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e Rg é tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I, se introduzir apropriadamente um grupo de protecção num composto de fórmula Ia; c) para a preparação de um composto de fórmula I em que R^ é hidroximetilo ou formiloximetilo opcionalmente protegido, ou R2 é formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma' ligação dupla entre as posições 23 e 24, e é tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R^ e R2 seja formiloximetilo ou respectivamente, formiloxi, se formilar apropriadamente um composto correspondente de fórmula I em que é hidroximetilo ou formiloximetilo opcionalmente protegido ou R2 é formiloxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R^ é tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R^ e R2 seja diferente de formiloximetilo ou, respectivamente, formiloxi; d) para a preparação de um composto de fórmula I em que R^ é amino-oxaliloximetilo, ou R2 é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simplesentre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma ligação simples dupla entre as posições 23 e 24, e R3 é tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I, se tratar um composto de fórmula la correspondente com um derivado de oxalilo apropriado e, em seguida, com amoníaco; e) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R^ é metoximetilo ou hidroximetilo opcionalmente protegido, ou R2 é metoxi ou hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R3 é tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I, com a condição de que pelo menos um dos símbolos R^ e R2 seja metoximetilo ou, respectivamente , metoxi, se metilar apropriadamente um composto correspondente de fórmula I em que R1 é hidroximetilo opcionalmente protegido, ou R2 é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, e R^ é tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I; f) para a preparação de um composto de fórmula I em que R^ é aciloximetilo em que a parte acilo contém opcionalmente ou um grupo dimetilamino que pode ser opcionalmente quaternizado ou um grupo carboxi que pode ser opcionalmente esterificado ou um ou mais grupos amino e/ou hidroxi opcionalmente protegidos, ou R2 é hidroxi opcionalmente protegido e existe uma ligação simples entre as posições 23 e 24, ou R2 está ausente e existe uma ligação dupla entre as posições 23 e 24, eé tal como se definiu nesta reivindicação sob a fórmula I (isto é, um composto de fórmula Ih) , se acilar apropriadamente um correspondente composto de fórmula Ia e, se assim se desejar, se quaternizar um composto de fórmula Ih resultante em que R-^ contém um grupo dimetilamino; e, quando um composto resultante de fórmula I tem um grupo hidroxi ou hidroximetilo protegido e/ou um grupo amino protegido, se remover opcionalmente o ou os grupos de protecção para se obter um correspondente composto de fórmula I tendo um ou mais grupos hidroxi ou hidroximetilo não protegidos e/ou um grupo ou grupos amino não protegidos? e se recuperar o composto de fórmula I resultante sob a forma livre ou, quando tais formas existirem, sob a forma de sal. a
- 5 - Processo para a preparação do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 32-hidroximetil-ciclopentil-FR520, sob a forma livre e, quando tais formas existirem, sob a forma de sal.
- 6 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com a actividade imunossupressora e antiproliferativa, caracteriado pelo facto de se misturar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 com, pelo menos, um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável. 7a - Processo para a preparação do composto de ciclopentilo utilizado como produto intermediário para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se submeter à reacção de contracção do anel um 12-(2'-ciclo-hexilvinil)-ll,28-dioxa-4--azatriciclo-[22.3.1.0 r ]octacoseno-18 ou um 12-(2 -ciclo--hexilvinil)-11,28-dioxa-4-azatriciclo[ 22.3.1.04'^]-octacosa-dieno-14,18-dieno apro-priado, ou um derivado de 11-(2V- οciclo-hexilvinil)-10,27-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.Ο4'®]- -heptacoseno-17 ou de 11-(2'-ciclo-hexilvinil)-10,27-dioxa-4- 4 8 -azatriciclo[22.3.1.0']heptacosadieno-13,17 apropriado. Lisboa, 1 de Julho de 1991 /o Agente Oficial da Propriedade Industrial Américo da Silva Ca rvalh a Agssts Oficlil de Propfiedntlo IndÚíMafe fies MerçuOí de Fronteira, N.° IS? ° 2,a 1ΘΘ0 LISBOA Tel8.3877373>38774SI
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