PT98604B - Processo para a preparacao de uma solucao estavel de hipoclorito de sodio - Google Patents

Description

COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANÇAISE

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UMA SOLUÇÃO ESTÁVEL DE HIPOCLORITO DE SODIO

- hipoclorito de sodio

q.b. para 4 a 6 g/1 de cloro activo

- agente regulador de pH q.b. para 10 <pH < 10,5

- ãgua purificada q.b. para 1.1 referido processo consiste na diluição do hipoclorito de sodio em água, seguida de ajustamento do pH para a gama anteriormente referida, com um agente de regulação de pH.

presente invento diz respei to a uma nova solução de hipoclorito de sodio, a saber uma solução estável deste produto que é oportuno como agente anti-séptico.

soluto de hipoclorito de sodio é usado pelas suas propriedades bactericidas desde o inicio de século 19 ( em especial depois dos trabalhos de LABARRAQUE em 1820). Em 1914, para o uso na lavagem das feridas de guerra, DAKIN foi levado a neutralizar o ex cesso de alcalinidade do soluto para diminbir a acção irritante. Ele usava para esta neutralização o acido bori co na proporção de cerca de 4 g por litro.

Em seguida, DAUFRESNE substituiu o acido borico pelo bicarbonato de sodio. mas é a formula dita de a VAL de GRACE publicada à volta de 1930 que foi inscrita na farmacopeia, sob o nome de soluto dito de DAKIN;

soluto neutro diluído de hipoclorito de sodio (soluto dito de DAKIN) está inscrito na Farmacopeia Francesa 10*. edição, Janeiro 1989, sob a seguinte formula :

carbonato mono-sodioo água de Javel q ,b .correspondente a 5g de cloro activo permanganato de potássio

15g

0.01g água fervida fria

q.b. p. 1 OOOml.

-40 hipoclorito de sodio decompõe rapidamente para libertar o cloro, é determinado nesta obra que este soluto deve ser conservado no máximo quinze dias nos recipientes rolhados, num local fresco com temperatura inferior a 15°C e ao abrigo da luz. 0 limite inferj_ or em cloro activo admitido para o soluto é de 4g de cloro activo por litro.

Um prato de perempção muito curto torna muito difícil a exploração industrial deste produto.

Devido â execução das condições particulares de fabrico, excluindo especialmente a preseii ça de partículas metalicas, pode-se obter uma solução tendo uma data de perempção correspondente a J + 14, sendo J o dia da aceitação pelos serviços de controlo (ver Mnn. Pbarmaceutiques Françaises 1984, 42, no.5, pp. 417-423.).

Na sua tese apresentada na

Faculdade de Farmacia de Dijoç, a 16 de Fevereiro de 1987 J.F. LAHET concluiu que a instabilidade do soluto dito de DAKIN à temperatura ambiente é real e torna-se um limite ao seu emprego.

Na patente FR 2 593 704 , o requerente descreveu um soluto diluido de hipoclorito de sodio estabilizado com auxilio de fosfato mono-sódioo que apresenta a composição a seguir:

- hipoclorito de sodio

- fosfato de mono-sodico

q.b. para 5 g de cloro activo.

q.b. para pH 9,6 a 10 água purificada

q.b. para 1 litro.

fosfato monosodico deve ser colocado em quantidade suficiente para conferir ao soluto de hipoclorito de sodio um pH compreendido entre 9,6 e 10. de preferencia entre 9,7 e 9,9. Esta gama de pH permite esperar um estabilidade superior ou igual a cerca de seis meses.

Esta solução de hipoclorito po de conter além disso uma substancia corante qualquer inerte em face do hipoclorito e do fosfato mono-sódico. Esta substancia pode ser vantajssamente o permanganato de potássio como no soluto de DAKIN.

Contudo, torna-se necessário continuar as pesquisas para obter uma solução de hipoclorito de sodio tendo uma duração de conservação mais longa.

Descobriu-se de um modo surpre endente que a solução de hipoclorito de sodio tendo um titulo em cloro activo compreendido entre 4 e 6 g/1 e um pH superior a 10, compreendido antre 10 e 10,5 de preferen cia a cerca de 10.25 poderia ser conservado durante pelo menos 24 meses.

Os ensinamentos da técnica anterior não permitiam prever que uma tal composição seria ao mesmo tempo estável e eficaz como anti-sépticas.

Com efeito, sabe-se que o cloro é um agente antimicrobiano e antiviral muito eficaz, sendo a sua forma activa o ácido hipocloroso usado vantajosamente aquosa se o pH for ácido.

Sabe-se que o máximo de actividade de uma tal solução é obtida a pH 5 enquanto que no meio mais ácido há formaçao de cloro volátil que provoca uma perda parcial da actividade da solução. Para este efei to, pode-se referir uma obra de A. CREMIEUX intitulada LES ANTISEPTIQUES base microbiologica do seu uso, Edição Sarget, Merignac, 1982 e na obra de A. DAUPHIN intitulada HYGIENE HOSPTTATIERE PRATIQUE, Editions Medicales Intrenationales, Paris 1985.

Em meio alcalino, a estabilidade de tais soluções é ainda assegurada mas a activi dade antimicrobiana é bem menor (A revista Prescrire Julho-Agosto 1990; tomo 10; no.98).

Era então muito dificil. mesmo impossível até agia, ter um compromisso aceitavel entre a estabilidade por um lado e a eficacia por outro lado.

A solução de hipoclorito de sodio do invento permite remediar os ineonvenientes da tec nica anterior de dispor entre uma solução que pode ser

-7realizada industrialmente, estável durante pelo menos 24 meses e cuja eficácia terapêutica, está aumentada em relação ao soluto de DAKIN clássico ou ao soluto segundo a patente FR 2 593 704.

invBnto tem então por obje£ tivo uma solução de hipoclorito de sodio, que apresenta, a oomposição a seguir;

- hipoclorito de sodio

q.b. para 4 a 6 g/1 de cloro activo agente de regulação de pH

q.b. para 10 pH

10,5 água purificada

q.b. para 1 1.

A concentração em hipoclorito de sodio da solução segundo invento deve satisfazer âs exigências regulamentos aplicáveis em terapêutica humana.

A concentração de 4 g/1 de hipoclorito é o minimo exigido para satisfazer as exigências da Farmacopeia Francesa (10» edição 1989) e a da 6g/l de hipoclorito corresponde ao valor máximo preconizado pelo

National Formulary da USP 21, Janeiro 1985, p. 971.

-8Vantajosamente, a concentração em hipoclorito de sodio da solução segundo o invento estará compreendida entre 4 e 5,5 de preferência entre 4,5 e 5,5 e melhor ainda entre 5,0 e 5,5.

A zona de pH da solução segundo o invento é critica para obter uma relação eficacia/inocui dade satisfatória.

A agua purificada usada na solução segundo o invento deve ser água apropriada para uso terapêutico; poder-se-à usar por exenplo água purificada que corresponde à descrita na Farmacopeia Francesa, 10* edição, Janeiro 1989, Uti1izar-se-â de preferencia água de osmose como água purificada.

A solução segundo o invento pode além disso conter uma substancia corante qae é corante que é inerte em face de hipoclorito de sodio e o agente de regulação de pH. Esta substancia corante pode ser por exemplo permanganato de potássio como no soluto de DAKIN.

agente de regulação de pH executado no soluto segundo o invento é um agente qualquer inerte em face do hipoclorito de sodio que permite ajustar o pH do soluto de a um valor compreendido entre 10 e 10,5 de preferencia vizinha de 10,25, sem afectar a função ciliar, quer dizer sem afectar a tolerância em face da célula viva in vitro.

A solução segundo o invento é obtida por diluição de hipoclorito de sodio na água e o ajuste de pH na gama indicada em cima. De modo vantajoso, usado água de osmose e no caso, em que se usa além do permangenato de potássio procede-se à diluição sucessiva de hipoclorito de sodio e de permanganato de potássio e ajusta-se posteriormente o pH.

No quadro do presente invento considera-se que a função ciliar não está afectada desde que os batimentos dos cilios subsistem durante pelo menos 60 minutos após a aplicação da solução sobre as células ciliadas, por exemplo as células do epitélio vivo da traqueia.

A titulo de exemplos de agente de regulação do pH apropridos os fins do invento, pode-se citar especialmente o fosfato mobo-potassico, o fosfato dipotássico, o fosfato mono-sódico ou as suas misturas assim como as soluções tampões permitindo obter um pH compreendido entre 10 e 10,5 respeitando a função ciliar. Prefere-se mais particularmente o fosfato mono-sódico.

A solução segundo o invento é uma solução terapêutica estãvel durante um período até ao presente nunca alcançado no quadro do soluto de DAKIN, usando aquela de pelo menos 24 meses e 20-25°C. Além disso, esta solução apresentada propriedades de anti-septia ede inocuidade superiores ou iguais â soluções actualmente conhecidas, como se demonstra nos exemplos comparativos a seguir.

Para pôr em evidencia as vantagens procuradas pela solução segundo o invento, esta é comparada à solução descrita na Patente FR 2 593 704.

Estas duas soluções foram preparadas no primeiro dia de execução dos protocolos de pesquisa e as medidas efectuadas foram as seguintes:

- actividade anti-septica;

- tolerância em face da célula viva (fugção ciliar);

- estabilidade fisico-quimica.

I

-11I. ACTIVIDADE ANTISEPTICA

teste permitindo medir esta actividade consiste na por em contacto as soluções te£ tadas com os germes de referencias segundo o principio das diluições a fim de determinar a coneentração inibitória mínima que permite parar a actividade microbiana dos germes de referência.

As investigações foram feitas no pH inicial das soluções assim como em dois valores de pH compreendidos na gama de pH das zonas malpighianas de aplicação (pH 8,5 a 6,2).

Os resultados obtidos nos di ferentes pH figuram no Quadro I a seguir:

Η	β υ -Η Ρ a 'Φ ω I •β -β
0	β β
dr	φ
β	tá
β	β
σ	tá

•Η >

•Η

Ρ υ

ο >

•Η

Ρ ϋ

β

Ο

Μ

Ο

I—I υ

0) tá tn ε

β ιη β

Φ

Μ

Λ

X

Φ (0 ε

Ή β

tá ε

β •Γ-Ι

Ρ '0

Ρ •Η

Ρ •Η β

Ή ο

ίβ ϋ>

β

Ρ

Ρ β

Φ υ

β ο

υ

		<Γ
	<3 tá	α η-
X (Μ χ Ό β	0 Φ Ιβ Ρ tá -Ρ	Μ Ο ΙΛ ÍM		0,87	r- CO X Q	ÍM. 00 X α	Ρ'- 00 X Ο	C0 ο X α
	ο $ w a	GT Lu
£ φ r—J X	do
ο.	0 0			ο	o	θ'	θ'	οο
	ίβ Ρ			*4*	<·	*4	«4·	ΚΙ
	Qn Η			x	X	X	X	X
	β φ			ο	α	□	α	α
	tá >
	Q β
	β -β
		α
	$	Γ-
•κ	0 Φ	ÍC		η-	tá	Γ*-	η-	η-
ΙΛ	ίβ -Ρ	ο		00	o	ο	θ'	00
	Ο β	tn		χ	X	X	X	X
C0	β Φ			ο	α	ο	α	α
β	γΗ -Ρ	ÍM
0	ο $ β a	cr
	Lu
£ φ
Γ~{	ο
η-	tá
α	0 0			-4-	«4·	ο	θ'	ο
	ίβ Ρ			tn	Ln		<·	-4*·
	ϋ> β			χ	X	X	X	X
	β φ			ο	o	ο	α	ο
	tá >
	0 ρ
	tn ·β
		•sT
		o
	β tá	tá
	rc		tá	tá	tá	η-	Γ-
	0 Φ	o		co	CO	00	co	00
*	ίβ Ρ	LH	co	x	X	X	X	X
*	θ' β		X	α	o	α	α	ο
<—1	β φ	ÍM	σ'
β
•Η	ο 53	cr	X
0	ω a	LU	α
•Η
•S	0
X	tá
CL	m
	Q 0	CM		CO	<r	θ'	θ'	ο
	ίβ Ρ	*»		K	un	*4·	”4-
	θ’ β	o		X	X	X	X	X
	β φ			α	α	α	σ	Ο
	Α ί>
	Ο β	K
	β -β	Λ

	ω β υ	β β
β		β	Ο	ο
β	β	•β	0	ϋ
β	β	Ρ	0	ο
0	Ο	0	0	Ο β	β
ε	β	•β	I-1	0 ·β	β β
0	•β	Ρ	>1	Ρ tá	tá β
tá	tn	φ	Ρ	Cu β	-β υ
β	β	Ρ ·β	a	Φ υ	tá ·β
φ	Ρ	. U tá	β	Ρ Φ	β Ρ
β	Φ	β 0	Ρ	Ρ β	β (—1
CP	β	Μ Ο	ω	ΙΌ Μ-ί	Ο β

ο β

β tá β

Ν •β β

ο ϋ

φ β

ϋ β

ε β

tn β

tá

Ο β

tá 'Φ ε

β ο

I-1 β · >

ο

0 tá
	β φ	m σι
	tá	ιη
	β 0	CM
	d β	ίβ
	φ	ΙΡ
0	Ρ
υ	Ρ	φ
•β	0	Ρ
Ρ	υ	β
tá		φ
^β	β	Ρ
Ρ	φ	β
0	ίΟ	ÍP
t—1	ο>
υ	β	β
	tá	β
0	ο
tá	β	β
‘β		0
υ	β
'β	β	0
	tá	tá
φ		β
tá	ι—1	tá
	β	φ
0	•β	a
ίβ	ϋ
θ’	•β	φ
•β	β	Ρ
tá	•β	β
β		φ
	ίβ	β
Ρ	ϋ	φ
0		Ρ
a	0	ÍP

-Μ * •Ν

ESTES RESULTADOS MOSTRAM QUE:

A- no PH Inicial:

1) A solução segundo o invento apresenta uma eficácia superior á solução da patente FR 2 593 704 quando se podia esperar, tendo em conta o ensinamento da técnica anterior, uma diminuição de actividade (A revista Prescrire Julho-Agosto 1990; tomo 10; no.98).

. 2) que se torna possivel utilizar uma quantidade menos importante de soluções para obter um resultado anti-septico comparável, daí o interesse terapêutico especialmente na desinfecção das quartas e cavidades;

B - EM Diferentes PH (pH 8,5 e pH 6,2 Por Exemplo).:

A solução segundo o invento, em que o pH máximo é de 10,5 guarda um potencial gerador de cloro sempre novo superior à solução da patente FR 2 593

704 (isro está ligado à maior estabilidade desta nova solução.).

-14I¹· TOLERÂNCIA EM FACE DA CÉLULA VIVA

O estudo comparativo foi realizado sobre a função ciliar do epitélio vivõ da traqueia.

interesse de verificarin vitro¹¹ a integridade da função ciliar sob influência das duas soluções permite prever a inocuidade eventual dos dois produtos in vivo

No fim dos ensaios efectuados, pode-se constatar que com a solução do invento a actividade ciliar é mantida integralmente, durante toda a duração dos testes, quer seja 60 minutos, com cedências de amplitude e de intensidade comparáveis, quando se podia esperar uma diminuição desta função pela eventual agressividade devida a alcalinidade da solução e do aumento do conteúdo em principio activo.

-15ίίί. ESTABILIDADE

Mediu-se a estabilidade no tempo da solução do invento conservada a 20-25°C e comparou-se â da solução segundo a patente FR 2 593 704 e da solução de DAKIN.

Os resultados obtidos são referidos na figura 1 anexa que representa as curvas do titulo em cloro activo (orde.mBdas) em função do tempo expresso em meses (abcissas). As curvas 1 a 3 correspondem respectivamente a:

curva 1 : solução segundo o invento, curva 2 : solução segundo a patente FR 2 593 704, curva 3 : soluto de DAKIN.

Então que o titulo colorimétrico do soluto de DAKIN cai rapidamente abaixo do limite aceitavel para o uso terapêutico ( 4 g/1), o da solução da patente FR 2 593 704 atinge este limite ao fim de 18 meses cerca, o titulo da solução segundo o invento é nitidamente acima deste limite durante pelo menos 24 meses.

A solução segundo o invento é então uma solução estável, que tem uma eficacia terapeuti ca melhorada em relação às soluções da técnica anterior.

-161*.- Processo para de uma solução estável de hipoclorito de sodio têm:

a preparação que con-

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   - hipoclorito de sódio

   - agente de regulação de pH

   - água purificada

   q.b. para 4 a 6 g/1 de cloro activo

   q.b. para 10 < pH - 10,5

   q.b. para 1 1;

   caracterizado por se proceder â diluição do hipoclorito de sodio em água, seguida de ajustamento do pH para a gama anteriormente referida, com um agente de regulação de PH.
2. 2^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma solução que contem 4 a 5,5 g/1 de cloro activo.
3. 3^a.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por se obter uma solução que contem de
4. 4,5 a 5,5 g/1 de cloro activo.

   -174^a.- Processo de acordo com quaj^ quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter uma solução que contem 5,0 a 5,5 g/1 de cloro activo.
5. 5^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o agente de regulação de pH estar em quantidade suficiente para um pH de 10,25.
6. 6^a.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o agente de regulação do pH ser escolhido entre fosfato monossodico, fosfato monoptassico, fosfato dipotássico. suas misturas ou soluções tampão.
7. 7^a- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o agente de regulação do pH ser o fosfato monossódico.

   -188^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se incluir, para além disso, na referida solução, permanga nato de potássio.