PT98644B

PT98644B - Processo para a preparacao de 1-(piridinilalquil)-1h-indoles indolinas e compostos analogos com eles relacionados

Info

Publication number: PT98644B
Application number: PT9864491A
Authority: PT
Inventors: Gordon Edward Olsew; Richard Charles Effland Davis
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-08-13
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1999-01-29
Also published as: PT98644A

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, NJ 08876, Esta dos Unidos da América, (inventores: Richard Charles Effland Larry Davis e Gordon Edward Olsen, resi_ dentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-(PIRIDINIL

ALQUIL)-ÍH-INDOLES, INDOLINAS E

COMPOSTOS ANÁLOGOS COM ELES RELACIONADOS .

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula

na qual ,

R e hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior, alceni lo inferior ou alcinilo inferior,

R e hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, formilo ou ciano,

X é hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi,

Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, nitro ou amino, e aos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis, e, quando aplicável, aos seus isómeros geométricos e ópticos e misturas racémicas. Os compostos de invenção são úteis para o tratamento de vários problemas de memória carac terizados por uma função colinêrgica diminuída, como por exem pio a doença de Alzheimer’s.

As linhas a tracejado presentes na Fórmula (I) representam uma dupla ligação opcional. Quando a dupla ligação está presente, os compostos com a fórmula (I) representados são indõis.

Ao longo da descrição e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químicos engloba todos os isómeros geométricos e ópticos e misturas racémicas quando esses isómeros e misturas existam.

A menos que se indique ou se diga o con trário, aplicam-se as seguintes definições ao longo da descrição e das reivindicações anexas.

termo alquilo inferior refere-se a radicais de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, n-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc..

termo arilo refere-se a um grupo fe nilo opcionalmente monossubstituido ou dissubstituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluoro metilo.

termo alcoxi refere-se a um substituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através de um oxigénio de éter possuindo a sua ligação de valência livre no oxigénio de éter; por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc..

termo alcenilo refere-se a hidrocar bonetos acíclicos com uma dupla ligação com a fórmula geral ^Cn^H2n' P^{or exem}P^l0' etileno, butileno, etc..

termo alcinilo refere-se a hidrocar bonetos acíclicos com uma tripla ligação com a fórmula geral ^cn^H2n-2' ^{por exem}PÍ°A acetileno, butino, etc,.

termo halogéneo refere-se a um elemento da família dos halogéneos consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo.

Os compostos desta invenção são prepara dos da seguinte forma. Os substituintes R^, R₂, X e Y são como acima definidos a menos que se diga o contrário.

Faz-se reagir um composto com a fórmula

II

H (II) com um cloridrato de haloalquilpiridina com a fórmula Hal

.HCl

na qual Hal é halogéneo, para se obter um composto com a fórmula III (Xíl)

Esta reacção tem tipicamente lugar na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio e de um solvente adequado tal como o sulfóxido de dimetilo (SODM) ou dimetilformamida desde a temperatura ambiente até 5OQC durante 1 a 20 horas.

Os compostos com a fórmula III, em que Y ê fenilmetoxi são hidrogenados de forma habitual, por exemplo utilizando um catalisador de metal nobre numa atmosfera de hidrogénio, para se obter um composto com a fórmula IV.

HO Sé

CH, (IV)

XO catalisador de metal nobre é escolhido de entre paládio ou platina em carvão. A reacção tem tipicamente lugar a uma temperatura de 20QC a 70QC durante 1 a 20 horas.

O composto com a fórmula III pode ser feito reagir com n-butil-lítio e um halogeneto com a fórmula R^-Hal, em que R₁ é como anteriormente definido e Hal é cloro ou bromo, num solvente adequado para se obter um composto com a fórmula Illa

CH-R,

SÁ (Illa)

X·

Esta reacção tem tipicamente lugar em tretahidrofurano ou éter a uma temperatura entre cerca de -80 a 0°C durante 1 a 8 horas.

O composto com a fórmula Illa, em que Y é fenilometoxi, é pósteriormente hidrogenado de forma habitual à acima descrita para se obter o Composto com a fórmula IV, em que R^ é hidrogénio.

Os compostos com a fórmula I da presente invenção são úteis no tratamento de vários problemas da memó ria caracterizados por uma função colinérgica reduzida, tal como a doença de Alzheimer. Esta utilidade é manifestada pela capacidade destes compostos para inibirem a enzima acetilcolinesterase e aumentarem assim os teores de acetilcolina no cérebro.

Ensaio de Inibição da Colinesterase

As colinesterases são encontradas no corpo, quer no cérebro quer no soro. Contudo, apenas a distribuição de acetilcolinesterase no cérebro (AChE) está relacionada com a inervação colinêrgica centrai. Esta mesma inervação de ve estar enfraquecida nos pacientes que sofrem da doença de Alsheimer. Foi determinada in vitro a inibição da actividade de acetilcolinesterase no estriato do rato de acordo com o método a seguir descrito.

Inibição in Vitro da Actividade da Acetilcolinesterase no Estri ato do Rato

A acetilcolinesterase (AChE), que é por vezes designada como colinesterase verdadeira ou específica, é encontrada nas células dos nervos, músculos do esqueleto, múscu los macios, várias glandulas e células dos glóbulos vermelhos.

A AChE pode ser distinguida de outras colinesterases pelas espe cificidades de substrato e inibidora e pela distribuição regional. A sua distribuição no cérebro relaciona-se com a inervação colinêrgica e a subfraccionação revela os maiores teores nos terminais dos nervos.

É em geral aceite que o papel fisiológi co da AChE é a hidrólise rápida e a desactivação da acetilcolina. Os inibidores de AChE revelam efeitos colinominéticos acentuados em órgãos efectores inervados colinergicamente e tem sido terapeuticamente utilizados no tratamento do glaucoma, miastenia grave e ílio paralítico. Contudo, estudos recentes têm sugerido que os inibidores de AChE podem também ser benéficos no tratamento da doença de Alzheimer.

processo a seguir descrito foi utilizado nesta invenção para determinar a actividade da anticoline^ terase. Ele é uma modificação do processo desenvolvido por Ellman e col., Biochem. Pharmacol. 7_, 88 (1961).

Procedimento;

A. Reagentes 1. 0.05 M Tampão de fosfato, pH 7.2

(a)	6.85 g NaH₂P0₄.H₂0/100 ml H₂O destilado
(b)	13.40 g Na₂HP0₄.7H₂0/100 ml H₂0 destilado
(c)	adicionar (a) a (b) até o pH atingir 7.2
(d)	Diluir 1:10

2. Substrato em tampão (a) 198 mg de cloreto de acetiltiocolina (10 mM) (b) q.b. para 100 ml com tampão de fosfato 0.05 M pH 7.2 (reagente 1)

3. DTNB em tampão (a) 19.8 mg de ácido 5,5-ditiobisnitrobenzóico (DTNB) (0.5 mM) (b) q.b. para 100 ml com tampão de fosfato 0.05 M, pH 7.2 (reagente 1)

4. Prepara-se uma solução de armazém de concen tração 2 mM do medicamento de ensaio num solvente adequado e quanto baste para o volume com DTNB 0,5 mM (reagente 3). Os medicamentos são diluídos em série (1:10) de forma a que a concentração final (na cuvete) -4 seja de 10 Me escrutina-se para determinação da actividade. Se for activa, os valo res de IC_5Q são determinados a partir da ac tividade inibidora das concentrações posteriores.

B. Preparação de Tecidos

São decapitados ratos Wistar machos, e os cérebros são rápidamente removidos, os corpos estriados são dissectados e retirados, pesados e homogeneizados em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2, utilizando um homogeneizador de Potter-Elvehjem.

Ê adicionada uma aliquota de 25 microlitros do ho mogeneizado a 1 ml do veículo ou várias concentra ções do medicamento de ensaio e ê pré-incubada du rante 10 minutos a 37QC.

C. Ensaio

É medida a actividade enzimática com um espectrofotómetro Beckman DU-50. Este método pode ser uti^ lizado para as determinações dos valores de ICg_Qe para medida das constantes cinéticas.

Ajustamentos do Instrumento

Cinética Soft-Pac Módulo #598273 Programa # 6 Kindata:

Fonte - Vis

Comprimento de onda - 412 nm Sorvedor - nenhum

Cuvetes - cuvetes de 2 ml utilizando um amos, trador automático de 6 vias

Branco - 1 para cada concentração de substra to

Intervalo de tempo - 15 segundos (15 ou 30 segundos para a cinética)

Tempo total - 5 minutos (5 ou 10 minutos para a cinética)

Gráfico - sim Escala - autoescala Declive - crescente Resultados - sim (dá o declive)

Factor - 1

Os reagentes são adicionados às cuvetes em branco e com amostras da forma seguinte:

Branco: 0.8

0.8

Controlo: 0.8 0.8

Medica- 0.8 mento:

0.8

Os valores em ml de tampão de fosfato/DTNB ml de tampão/Substrato ml de tampão de fosfato/DTNB/Enzima ml de tampão de fosfato/Substrato ml de tampão de fosfato/DTNB/Medica mento/Enzima ml de tampão de fosfato/Substrato branco são determinados para cada lote de forma a controlar a hidrólise não enzimática do substrato e estes valores são automaticamente tratados pelo programa Kindata disponível no módulo de soft-pac de cinética. Este programa também calcula a velocidade da alteração da absor vância para cada cuvete.

Para determinações de valores de IC^^:

A concentração de substrato é de 10 mM diluída a 1:2 num ensaio para se obter uma concentração final de 5 mM. A concentração de DTNB é de 0,5 mM alterando-se para 0,25 mM na concentração final.

% Inibição = declive de controlo medicamento x 100 - declive declive de controlo

Os resultados obtidos neste ensaio para compostos representativos desta invenção e para a eserolina (re ferencia) são apresentados na Tabela 1

TABELA 1

Inibição da Actividade da Acetilcoiinesterase no Cérebro

Composto % Inibição <3 Dose

1-(4-piridinilmetil)-lH-indol-5-ol 24% 0 100 pM

Eserolina (Composto de Referência) 50% (3 6.4 pM

Esta utilidade é ainda demonstrada pela capacidade destes compostos para restaurarem a memória colinergicamente deficiente no Ensaio de Fuga ou Escuro descrito a seguir.

Ensaio de Fuga ao Escuro

Neste ensaio são ensaiados ratos para determinar a sua capacidade para recordar um estímulo desagrada vel durante um período de 24 horas. É colocado um rato numa câmara que contem um compartimento escuro; uma luz incandescente forte atrai-o para um compartimento escuro, onde lhe é administrado um choque eléctrico por meio de placas metálicas que exis:

tem no piso. 0 animal é removido do dispositivo de ensaio e de novo ensaiado, passadas 24 horas, para determinar a capacidade para recordar o choque eléctrico.

Se a escopolamina, que é um anticolinér gico que se sabe provocar uma diminuição da memória, for administrada antes da exposição inicial do animal na câmara de ensaio, o animal re-entra no compartimento escuro pouco depois de ter sido colocado na câmara de ensaio passadas 24 horas. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composto de ensaio ac tivo, resultando num maior intervalo tempo antes da re-entrada no compartimento escuro.

Os resultados para um composto activo são expressos como a percentagem de um grupo de animais em que o efeito da escopolamina é bloqueado, e é manifestado por um maior intervalo de tempo entre o animal ser colocado na câmara de ensaio e a sua re-entrada no compartimento escuro.

Os resultados deste ensaio para os compostos representativos desta invenção e para a tacrina e a pilo carpina (compostos de referência) são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Composto da inversão induzida pelo Escopo lamina	Dose (mg/kg de peso corpóreo s.c)	% de Animais com Defi ciência de Memória
1-[1-(4-piridinil)butil]-1H-indole	0.3	20
1-(4-piridinilmetil)-	0.3	33
lH-indole	1.0	20
Tacrina	0.63	13
Pilocarpina	5.0	13

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo por qualquer dos processos conhecidos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parentericamente sob a forma de soluções ou suspensões esterilizadas, e em alguns casos intravenosa mente sob a forma de soluções esterilizadas. Os compostos da presente invenção, embora eles próprios eficazes, podem ser for mulados ou administrados sob a forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis para aumentar a estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes.

Os sais de adição farmaceuticamente acei tãveis preferidos incluem sais obtidos com ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico e perclõrico; bem como ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, suecínico, rnaleico, fumárico, e oxálico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um dilu ente inerte ou com um veículo alimentar. Eles podem ser introdu zidos em cápsulas de gelatina ou comprimidos. Para o objectivo de administração terapêutica oral, os compostos podem ser incor porados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas composições devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas podem convenientemente variar dependendo da forma particular e podem convenien temente ser de 4% a cerca de 75% do peso da unidade. A quantida de de composto presente nessa composição é tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e formulações pretendidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma forma de unidade de dosagem contenha entre 1,0 e 300 mg do composto activo.

Os comprimidos, pilulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes in gredientes: um ligante como por exemplo celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como o ãcido algíni. TM co, Pnmogel , amido de milho e produtos semelhantes; um lubri. ficante tal como o estearato de magnésio ou Sterotex ; um des10

lizante tal como o dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de desagem for uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais acima referidos, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter outras várias substâncias que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas. As substâncias utilizadas na preparação de várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.

Para o objectivo de uma administração terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas composições devem conter pelo menos 0,1% do composto acima referido, mas e_s ta proporção pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso.

A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se ja obtida uma dosagem adequada. As composições e formulações pretendidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg do composto activo.

As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes; um diluente esterilizado tal como a ãgua para injecções, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como o álcool benzílico ou metil parãbens; antioxidantes tal como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes tal como o ácido etileno diaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tal como o cloreto de sõdio ou a dextrose. A composição parentérica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.

Exemplos dos compostos da invenção são os a seguir referidos:

5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;

1-(4-piridinilmetil)-lH-indol-5-ol;

1- [1-(4-piridinil)butil]-ÍH-indole;

1-(4-piridinilmetil)-lH-indole;

5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole;

1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol;

[1-(4-piridinilbutil)]-5-metoxi-lH-indole;

1-[1-(3-metoxi-4-piridinil)butil]-lH-indole;

1-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-lH-indole;

1-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-5-fenilmetoxi-lH-indole; 5-cloro-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;

5-metil-l-[1-(4-piridinil)butil]-lH-indole;

3-metil-5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole;

1-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-3-metil-5-fenilmetoxi-lH-indo le;

2.3- dihidro-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;

2.3- dihidro-l-[1-(4-piridinil)butil]-lH-indole;

2.3- dihidro-5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;

2.3- dihidro-5-fluoro-1-[1-(4-piridinil)butil]-lH-indole;

2.3- dihidro-l-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-5-metoxi-lH-indole; e

2.3- dihidro-3-metil-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole.

Os seguintes exemplos são apresentados apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar a invenção aqui apresentada. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius (QC) a menos que se indique o contrário.

EXEMPLO 1

5-Fenilometoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole

A uma solução de 5-fenilometoxi-lH-indo le (22,6 g) em 130 ml de sulfóxido de dimetilo, foi adicionado hidróxido de potássio moído (18 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo, e em seguida foi adicionado em porções cloridrato de 4-clorometilpiridina (16,4 g) durante um período

de quinze minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura foi deitada em dois litros de água e gelo e agitada durante dez minutos. 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado com ãgua e com solução saturada de cloreto de sódio e seco em sulfato de magnésio anidro.

Após filtração, a solução foi evaporada para se obter um sólido (~ 30 g) que foi triturado com éter, re colhido em seco para se obterem 27 g de um sólido, p.f. 123-125QC. Foi feita a eluição de uma amostra deste material numa coluna de gel de silica com acetato de etilo/diclorometano (1:2) por cromatografia líquida de alta pressão (CLAP). As frac ções pretendidas foram combinadas para se obter o 5-fenilometoxi-1-(4-piridinilmetil)-lH-indole, como sólido, p.f. 124-5QC. Análise:

Calculada para C₂₁H₁₈N₂O: 80.23%C 5.77%H 8.91%N

Determinada: 79.92%C 5.41%H 8.79%N

EXEMPLO 2

1-(4-Piridinilmetii)-lH-indol-5-ol

A uma suspensão de 10% de Pd/C (1,5 g) em 50 ml de etanol num frasco de hidrogenação de Parr, foi adicionada uma suspensão de 5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-1H-indole em 200 ml de etanol. A mistura foi agitada a 50QC a uma pressão de hidrogénio de 345 KPa durante uma hora, em seguida arrefecida, filtrada, e o filtrado foi evaporado para se obter um sólido, 10 g, dec. a 178QC. Foi eluida uma amostra deste material numa coluna de gel de silica com 2% de metanol/diclorome tano por meio de CLAP. Foram combinadas as fracçóes pretendidas e evaporadas para se obterem 2,3 g de 1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-5-ol, como um sólido, p.f. 185-1862C.

Análise:

Calculada para ^ci4^Hi2^N2^O: 74.98%C 5.40%H 12.49%N Determinada: 74.76%C 5.46%H 12.34%N

EXEMPLO 3

1-(4-piridinilmetil)-lH-indole

A KOH (34 g) em 200 ml de SODM foi adicionado indole (20 g), em partes, e esta mistura foi agitada du rante 90 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado em porções o cloridrato de 4-clorometilpiridina (10 g), e a mistura foi agitada durante quatro horas à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida deitada em água e extraída com éter por qua tro vezes. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com HCl 2N. A fase aquosa ácida foi em seguida tornada básica com NH^OH e extraída com éter por três vezes. As fases orgânicas fo ram combinadas e lavadas com NaCl e secas (MgSO^ anidro). Após filtração, o solvente foi evaporado para se obter um õleo (14,5 g), que foi eluido com uma mistura de 50% de acetato de etilo/ /diclorometano numa coluna de gel de sílica através de CLAP. As fracções pretendidas foram evaporadas para se obterem 10,5 g de 1-(4-piridinilmetil)-ΙΗ-indole, como sólido, p.f. 65-68QC. Análise:

Calculada para ^ci₄ ^Hi2^N2^: 80.74%C 5.81%H 13.45%N

Determinada: 80.59%C 5.87%H 13.45%N

EXEMPLO 4

1- [1-(4-Piridinil)butilo]-lH-indole

A uma solução de 1-(4-piridinilmetil)-lH-indole (4,0 g) em 100 ml de THF (tetrahidrofurano) arrefeci do a -782C foi adicionado gota a gota n-butil-litio (7,6 ml), e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Foi adicionado gota a gota 1-bromopropano (2,34 g) e a mistura foi agitada durante 3,5 horas, permitindo que a temperatura subisse para 0QC. A mis tura foi arrefecida com ãgua e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com ãgua e seca (NaCl saturado, MgSO^ anidro). Após filtração, o solvente foi evaporado para se obter um óleo (3,8 g) que foi eluido com uma mistura de 50% de acetato de etilo/diclorometano numa coluna de gel de sílica através de CLAP. As fracções pretendidas foram evaporadas para se obte14 rem 2,65 g de 1-[1-(piridinil)butil]-lH-indole, como sólido, p.

f. 91-94°C.

Análise;

Calculada para C₁₇H_lgN₂; 81.56%C 7.25%H 11.19%N

Determinada; 81.66%C 7.32%H 11.22%N

..

EXEMPLO 5

Oxalato de 5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil]-lH-indole

A uma solução de 5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole (11,4 g) em 120 ml de tetrahldrofurano a -78ec, foi adicionado n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 14,4 ml) e a solução foi agitada a -78QC durante uma hora. Foi adicionado 1-bromopropano (30 ml) à solução e a mistura foi de_i xada aquecer para a temperatura ambiente num período de duas ho ras. A mistura foi deitada em 300 ml de ãgua, agitada durante cinco minutos e extraída por duas vezes com acetato de etilo. A fase organica foi lavada com agua e seca (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após filtração, o solvente foi evaporado para se obter um óleo, (13,5 g) gue foi eluído numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/diclorometano (1:2) através de CLAP. As fracções pretendidas foram combinadas e evaporadas para se obterem 8,2 g de um óleo. Foi dissolvida uma alíquota dei 1,0 g desse óleo em 10 ml de metanol, e foi adicionada uma solu ção de ãcido oxálico (0,3 g) em 5 ml de metanol. A solução foi diluída com 150 ml de éter e o precipitado resultante foi recolhido e seco para se obterem 1,2 g de oxalato de 5-fenilmetoxi-1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole, p.f. 148-149°C.

Análise:

Calculada para C₂₄H₂₄N₂O.C₂H₂O₄: 69.94%C 5.87%H 6.28%N

Determinada: 70.09%C 5.83%H 6.22%N

EXEMPLO 6

1-[1-(4-Piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol

A uma suspensão de 1,0 g de 10% de Pd/C em 50 ml de etanol, foi adicionada uma solução de 5-fenilmetoxi^ -1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole (7,2 g) em 200 ml de etanol. Após agitação a 345 KPa de hidrogénio a 506C durante uma hora, a mistura foi filtrada, e em seguida evaporada para se obter um sólido, que foi triturado com hexanos para se obterem 5,0 g de 1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol, p.f. 73-75QC.

Análise;

Calculada para: CgyHgg^O: 76.66%C 6.81%H 10.52%N Determinada: 76.235C 6.86%H 10.13%N

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de um compo£ to com a fórmula:

na qual

Rg é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior, alceni lo inferior ou alcinilo inferior,

R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, formilo ou ciano,

X é hidrogénio, halogêneo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi,

Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, arilalcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, nitro ou amino, e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicável, dos seus isómeros geométricos e ópticos e suas misturas racêmicas, caracterizado por:

fazer-se reagir um composto com a fórmula:

H na qual Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, aril. alcóxi inferior, hidroxi, halogéneo, nitro ou amino, com um cloridrato de haloalquilpiridina com a fórmula:

X

Hal

I .HC1 na presença de uma base e de um solvente adequado.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolher a base de entre hidróxido de potássio e idreto de sódio.

_ ₃a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolher o solvente de entre sulfóxido de dimetilo e dimetilformamida.

4â

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Y é arilalcoxi inferior.

- 5ã -

1, caracterizado por

Processo de acordo com a reivindicação se obter um composto em que Y é hidroxi.

- 6ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos :

5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole, 1-(4-piridinilmetil) -lH-indol-5-ol , 1-(4-piridinilmetil)-lH-indole, l-[l-(4-piridinil)butil]-lH-indole, 5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil)} -IH-indole e 1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 13 de Agosto de 1990, sob o número de série 566.725.