PT99339A

PT99339A - Dispositivo actuado osmoticamente para administracao programavel de composicoes farmaceuticas e seringa de accionamento osmotico que o contem

Info

Publication number: PT99339A
Application number: PT99339A
Authority: PT
Inventors: Su Il Yum; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-10-29
Filing date: 1991-10-25
Publication date: 1994-01-31
Also published as: WO1992007612A1; IE913736A1; US5312389A; MX9101783A; ZA918527B; US5151093A; AU8920691A

Description

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CAMPO TÉCNICO A invenção refere-se a uma seringa accionada osmoticamente para administração de uma composição farmacêuti ca, e em particular para administração de uma composição farmacêutica com um perfil de administração programável num ambiente de utilização.

ENQUADRAMENTO GERAL DA • TÉCNICA

Durante a década passada, dedicaram-se muitas pesquisas ao desenvolvimento de novos e úteis dispositivos pa ra administração de composições farmacêuticas em ambientes de utilização do seu receptor. Por exemplo, Theeves na Patente Norte Americana NQ 3.760.984 refere-se a um dispositivo de administração osmótica que compreende um recipiente interior desmoronável, tendo na sua superfície exterior uma camada de um soluto osmótico e uma camada circundante de um polímero permeável a'o fluido e impermeável ao soluto. Wichterle na Patente Norte Americana NS 3. 971.376 refere-se a um dispositivo que compreende uma cápsula com uma parede unitária formada por um material elástico substancialmente desmoronável, que mantém um volume constante e adaptado para se implantar sub-cutaneâmente. Pode-se embeber um tecido têxtil na parede da cápsula. 0 tecido reforça a parede e funciona como um refor- 4

Eckenhoff e outros na Patente Norte Americana NQ 3.987.790 refere-se a um outro dispositivo de administração osmótica/ que contem uma membrana exterior de retenção da forma, a qual é suficientemente rigida para ser substancialmente indeformável mediante a pressão hidrostática exercida pela água que passa através da membrana. Higuchi e outros na Patente Norte Americana N° 3.995.631 refere-se a um dispositi vo (Figura 4 ) que compreende um saco interior flexível, contendo uma formulação do fármaco. 0 saco separa-se do fármaco a partir de um material soluto osmoticamente eficaz. Tanto o fármaco como o soluto estão contidos num recipiente, que tem uma parede exterior, que é, pelo menos parcialmente semiperme ável. Nakano e outros na Patente Norte Americana Ns 3.995.632 refere-se a um dispositivo semelhante, o qual incorpora uma barreira móvel dentro do recipiente. A barreira divide o reci piente em dois compartimentos, um contém o soluto e o outro contém o fármaco. 0 compartimento que contém o soluto tem uma parede exterior, que é, pelo menos, em parte, semipermeável. Este compartimento funciona como um condutor osmoticamente pa. ra o dispositivo. Theewes na Patente Norte Americana N5 4.410 328 refere-se a um dispositivo com bomba / seringa accionado osmoticamente. 0 condutor osmótico neste dispositivo compreen de um comprimido de um soluto osmótico, tal como o cloreto de sódio, revestido com uma membrana semipermeável, em que se fez um orifício para administração do fluido através dela. O afluxo do liquido dentro do dispositivo osmótico, devido à na. tureza homogénea do comprimido do soluto osmótico, é constante e por conseguinte, a velocidade de administração da solução a partir do dispositivo osmótico dentro do compartimento de accionamento da seringa é também constante. Consequentemen te, o dispositivo com bomba/seringa funciona num "estado esta cionário" ou modo "fónico", o qual se carcateriza por uma velo cidade controlada embora constante da administração do fármaco. = 5

Pop!1 e outros na Patente Norte Americana Ns 4.723.958 refere-se a um dispositivo de distribuição do fárme co accionado osmóticamente. 0 sistema de administração proporciona um perfil intermitente para administração do fármacc o qual se realiza através da utilização de camadas alternadas do fármaco activo e de camadas inertes. Neste dispositivo tal como no dispositivo referido na Patente Norte Americana Ne 4.4X0.328/ o afluxo de líquido dentro do condutor osmótico devido à natureza homogénea do soluto osmótico, é constante Por conseguinte, a velocidade a que as camadas alternadas sãc empurradas para fora do dispositivo, é também constante. Embora este dispositivo proporcione algum controlo quando ocorrem os impulsos da administração do fármaco, não há nenhum controlo sobre a velocidade a que o fármaco é administrado, durante os impulsos.

Theewes na Patente Norte Americana Ns 4.036.228 menciona um dispositivo de administração osmótica, que utiliza um meio que liberta o gás tal como uma mistura efervescente, para administrar um fármaco que é insolúvel na água a uma velocidade controlada. A mistura efervescente é osmóticamente activa, o que leva a água a passar através da parede exterior semipermeável. A água reage com a mistura efervescente de modo a produzir um gás, que é bombeado para fora de um ourifi cio de administração. 0 gás bombeado transporta o fármaco insolúvel para o ambiente de utilização desejado.

Embora os dispositivos mencionados anteriormen-te sejam utilizados para a administração de muitas composições farmacêuticas, e embora representem uma contribuição válida para a técnica da administração, houve necessidade na té cnica de providenciar um dispositivo, que possa administrar

. ~ . ~ I uma composição farmacêutica num ambiente de utilização a uma j velocidade de administração controlada e não constante, a fim; 6 de tornar óptimo o tratamento de um paciente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um dispositivo de distribuição accionado osmoticamente, e um dispositivo os-mótico para esse fim, de modo a administrar continuamente u-ma composição farmacêutica num ambiente de utilização. 0 dispositivo compreende um corpo da seringa com um êmbolo desloca vel no seu interior, dividindo este o corpo da seringa num compartimento que contém a composição farmacêutica e num compartimento de accionamento. Um dispositivo osmótico é colocado adjacentemente ao compartimento de accionamento da seringa. 0 dispositivo osmótico compreende uma parede com uma forma tal que envolve meios para a formação dum fluido de accionamento, que inclui um-soluto osmótico, o qual é solúvel no líquido exterior tem uma passagem através da parede para deixar passar o fluido de accionamento a partir do dispositivo para o compartimento de accionamento da seringa. Pelo menos, uma parte da parede é constituída por um material que é permeável ao liquido exterior e tem um suficiente grau de impermeabilidade em relação ao soluto osmótico, de modo a se estabelecer uma diferença de pressão osmótica através da parede, quando esta é exposta ao liquido exterior.

Em funcionamento, o liquido exterior embebe-se através da parte semipermeavel da parede dentro do dispositivo osmótico, por meio da diferença de pressão osmótica. 0 liquido embebido forma uma solução do soluto e/ou um gás, que é bombeado através da passagem para dentro do compartimento de accionamento. 0 bombeamento da solução e/ou gás acciona o 7 a

ú êmbolo de modo a administrar a composição farmacêutica a partir do compartimento que contem a composição, com um perfil de velocidade pré-determinado. 0 perfil de velocidade pré--determinado inclui uma primeira velocidade de administração durante um primeiro intervalo de tempo e uma segunda velocidade de administração durante um segundo intervalo de tempo, sendo a segunda velocidade diferente da primeira velocidade.

Os meios para a formação de um fluido de accio-namento dentro do dispositivo osmótico compreendem preferível mente um comprimido, que tem uma camada dum meio que liberta o gás e uma camada de um soluto osmóticamente activo. 0 comprimido produz dois fluidos de accionamento separados; um é um gás produzido pelo meio que liberta o gás e o outro é uma solução do soluto osmótico. A camada do meio que liberta o gás pode-se utilizar para produzir um impulso no perfil da ve locidade de administração do dispositivo osmótico. Opcionalmente, pode-se empregar dentro do dispositivo osmótico, uma terceira camada de um soluto activo osmoticamente diferente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa uma vista em corte transversal de uma forma de realização de uma seringa accionada os. moticamente, de acordo com a presente invenção. A Figura 2 representa uma vista em corte transversal de uma outra forma de realização de uma seringa accionada osmoticamente, de acordo com a presente invenção; = 8 \ A Figura 3 representa uma vista em perspectiva do dispositivo que se observa na Figura 1 e 2; A Figura 4 representa uma vista aberta do dispositivo osmótico da Figura 3/ em que se observa a estrutura interna do dispositivo; A Figura 5 representa uma vista em corte transversal do dispositivo osmótico observado na Figura 3, feito ao longo da linha 5-5; A Figura 6 representa uma vista aberta de uma outra forma de realização de um dispositivo osmótico, de acor do com a presente invenção; A Figura 7 representa uma vista aberta de uma outra forma de realização de um dispositivo osmótico, de acor do com a presente invenção; A Figura 8 representa uma vista aberta ainda de uma outra forma de realização de um dispositivo osmótico, de acordo com a presente invenção; A Figura 9 representa um gráfico, em que se observa a velocidade de administração volumétrica de uma composição farmacêutica a partir de uma seringa accionada osmo-ticamente ao longo do tempo,, utilizando a seringa o dispositi. vo osmótico ilustrado na Figura 4; A Figura 10 representa um gráfico, em que se observa a velocidade de administração volumétrica de uma composição farmacêutica a partir de uma seringa accionada osmó-ticamente ao longo do tempo, utilizando esta o dispositivo os mótico ilustrado na Figura 6; 1

I 9 A Figura 11 representa um gráfico, em que se ob serva a velocidade de administração volumétrica de uma composição farmacêutica a partir de uma seringa accionada osmótica. mente ao longo do tempo, utilizando esta o dispositivo osmóti co ilustrado na Figura 7; e A Figura 12 representa um gráfico, em que se observa a velocidade de administração volumétrica de uma composição farmacêutica a partir de uma seringa accionada osmo-ticamente ao longo do tempo, utilizando esta o dispositivo osmótico ilustrado na Figura 8.

Nos desenhos e na memória, as partes relacionadas com as Figuras identificam-se por meio de numeros.

MANEIRAS PARA REALIZAR A INVENÇÃO

As Figuras 1 e 2 representam formas de realização diferentes de uma nova e útil seringa accionada osmótica-mente, para distribuir uma composição farmacêutica líquida.

As Figuras 3 à 5 representam uma forma de realização de um dij[ positivo osmótico utilizado para accionar a seringa e as Figu ras 6 'a 8 representam três formas de realização alternadas de dispositivos osmóticos utilizados para accionar a seringa.

Em relação à Figura 1, a seringa (20) compreende um corpo (22) com um êmbolo deslocável no seu interior (24 0 êmbolo (24) separa o interior do corpo (22) contido num compartimento da composição (23) e num compartimento de accio namento (26). 0 êmbolo (24) forma uma vedação apertada do = 10 = fluido, de maneira deslizante, com a superfície interna do corpo (22)» Ò êmbolo (24) pode ser feito de borracha, nylon, politetrafluoroltileno e semelhantes. A seringa (20) tem um orifício para administração (25) o qual se pode dimensionar de modo a receber uma agulha hipodérmica, e cateter IV ou semelhantes. 0 corpo da seringa (22) pode-se fazer a partir de materiais bem conhecidos tais como metais ou plásticos que *ão relativamente inertes aos líquidos, com os quais entram em contacto e não irritam a pele. Exemplos de tais materiais são as poliolefinas tais como polipropileno e politileno; pol ésteres, poliamidas, policarbonatos, aço inoxidável e alumínio. De todos estes, o polipropileno é o preferido. Quando a seringa (20) se utiliza como uma bomba de infusão portátil colocada fora do corpo do animal, é preferivél utilizar-se um recipiente (30) com fluido adequado para accionar o dispositi vo osmótico. (10). Como está representado na Figura 1, o recipiente (30) que contém o liquido (40), liga-se à parte da extremidade (28) da seringa (20) mediante a utilização de meios que fixam, tal como roscas com parafusos (não representados na Figura). 0 recipiente (30) tem um ressalto anelar (35), para que quando o recipiente, (30) se liga à seringa (20), o dispositivo osmótico (10) se comprima apertadamente entre os ressaltos (27) e (35) com a passagem (13), que permite a passagem do fluido entre o interior do dispositivo (10) e o compartimento de accionamento (26). Preferivelmente, os ressalto:; (27) e (35)' proporcionam uma vedação apertada do fluido com o dispositivo osmótico (10), de modo a evitar, a saída do flui do de accionamento a partir do compartimento de accionamento comprimido (26) de dentro do recipiente (30). 0 recipiente (30) contém preferivelmente um material com mecha (41) tal como uma esponja ou um material com hidrogel. 0 material com mecha (41) mantém a parede (12) do dispositivo continuamente molhada independentemente do movimento ou orientação física da seringa e do conjunto do recipiente. = 11

Alternadamente, a seringa accionada osmotica-mente pode-se usar num ambiente aquoso (por exemplo, implanta da dentro do‘ corpo de um animal), e neste caso nio são necessários o recipiente (30) nem o reservatório (40). A Figura 2 representa uma seringa accionada osmóticamente (60), a qual está adaptada para se utilizar num ambiente aquoso. Ao contrá rio da seringa (20) (Figura 1), a seringa (60) não tem nenhum recipiente (30) que segure o reservatório de um liquido. Em vez disso, o dispositivo osmótico (10) liga-se à extremidade da seringa (60) com a superfície inferior (11) (por exemplo, o ourificio oposto da superfície) do dispositivo osmótico (10 exposta ao ambiente aquoso externo. 0 dispositivo (10) liga-se à seringa (60), utilizando meios adequados de fixação, os quais comprimem apertadamente o dispositivo (10) entre os res saltos (27) e (35). Preferivelmente, os ressaltos (27) e (35) proporcionam uma vedação apertada do fluido de encontro ao dispositivo osmótico (10).

Em funcionamento, as seringas (20) e (60) podem-se encher com uma composição farmacêutica adequada mediante a alimentação da composição farmacêutica através de uma abertura da injecção do fluido (21). A abertura da injecção (21) tem uma membrana de borracha que veda a abertura. Pode--se inserir uma agulha hipodérmica através da membrana de bor racha, a fim de injectar uma composição farmacêutica líquida no compartimento (23). As composições que se podem distribuir por meio das seringas (20) e (60) incluem os fármacos, anti-bacterícidas, antifungicos, promotores do crescimento das plantas, revestimentos» reagentes quimícos, e semelhantes.In sere-se no âmbito da presente invenção utilizar uma seringa (20) ou (60) que se tenha encluido previamente com uma dose de uma composição farmacêutica liquida ou que se encha pelo paciente, enfermeira ou médico imediatamente antes da utilização. fi

Aqueles peritos na técnica apreciarão certamente» que nos casos, em que seja desejável que as seringas (20) ou (60) comecem imediatamente a distribuição da composição farmacêutica, o êmbolo (24) é, preferivelmente, posicionado imediatamente adjacente ao dispositivo osmótico (10), a fim de reduzir o volume do compartimento (26) e assim, reduzir o tempo necessário para o dispositivo osmótico (10) encher o compartimento (26) com a solução bombeada e começar a bombear a composição farmacêutica a partir do compartimento (23). Alternadamente, o compartimento (26) pode-se encher com um líquido antes da instalação do dispositivo (10) a fim de reduzir o tempo de arranque do dispositivo. Em seguida, coloca-se o dispositivo osmótico (10) dentro da parte alargada da extre idade (28) da seringa (20) ou (60). è importante, orientar o dispositivo osmótico (10) com o ourificio de administração (13) voltado para o êmbolo (24).

Assim, o corpo (30) (como está representado na Figura 1), ou a cobertura terminal (29) (como está ilustrado na Figura 2) liga-se, tal como por meio de parafusos ou molas à parte alargada (27), (28), fixando, assim, apertadamente o dispositivo osmótico (10), numa maneira de vedação do fluido entre os ressltos anelares (27) e (35). Após a ligação do recipiente (30) a seringa (20), introduz-se um liquido (40) no recipi-ente (30) através da abertura (33). Preferivelmente, o líquido agua esterilizada, mas também se podem usar outros líquidos. A pressão ambiente mantém-se dentro do recipiente (30) por meio de um respiradouro (34), que se prolonga através da parede do recipiente (30). 0 respiradouro (34) enche--se com um material que é permeáel ao ar mas não é permeável ao liquido. ! = 13 ϊ 0 conjunto que forma a seringa (20) poâe-se segurar ou de outro modo fixar no doente com um cateter que se desloca da abertura para administração (25) até uma agulha (não representada) que penetra na pele. Alternadamente, a agu lha pode-se inserir numa veia e a seringa utiliza-se com um dispositivo de infusão IV. Quando se usa a seringa accionada osmóticamente em combinação com uma agulha'IV ou subcutânea, a agulha é preferivelmente formada de aço inoxidável e tem um diâmetro compreendido no intervalo entre cerca de 25 e 30.

Em funcionamento o líquido (40) passa através da superfície II da parede semipermeável (12) situada no di£ positivo osmótico (10), onde forma uma solução do soluto os-mótico (17). A solução é bombeada a partir do dispositivo o_s mótico (10) para dentro do compartimento (26). Após o compar. timento (26) estar cheio, o bombeamento da solução a partir do dispositivo osmótico (10) leva a que o êmbolo (24) se desloque em direcção à abertura para administração (25), administrando-se, assim a composição farmacêutica a partir do compartimento (23) através da abertura (25).

Quando se utiliza a seringa (60), esta é simplesmente colocada na superfície II do dispositivo osmótico (10) exposta a um liquido, preferivelmente num ambiente liquido aquoso. 0 liquido passa através da parede (12) e o dispositivo (10) bombeia o fluido de accionamento da mesma maneira como se descreveu anteriormente em relação à seringa (20).

Uma importante caracteristica da presente inven çio é a capacidade em administrar uma composição farmacêutica tal como um fármaco com um perfil de velocidade pré-determinado de administração do fármaco não constante; a fim de opti mizar o tratamento de um paciente. A selecção e distribuição 14 14

! ί: (ΧλλαΜλ ι dos materiais dentro do dispositivo osmótico (10) determinarão o perfil da velocidade de administração do fármaco em re lação à seringa.

As Figuras 3 à 8 ilustram vários exemplos de dispositivos osmóticos, os quais em conjunção com a seringa (20) ou seringa (60), podem administrar uma composição farmacêutica com perfis de velocidade de administração seleccio-nados. Contudo a presente invenção não se limita às formas de realização representadas e aqueles peritos na técnica reconhecerão as numerosas variações que se podem realizar no perfil de velocidade de administração, utilizando as explicações aqui contidas.

Numa primeira forma de realização do dispositivo de distribuição osmótica compreende uma seringa do tipo representado na Figura 1 ou 2, que tem um dispositivo osmótico (10) do tipo representado nas Figuras 3 à 5. 0 dispositivo osmótico (10) compreende uma parede microporosa ou semiper-meável (12) com uma forma que envolve um comprimido (16) de um soluto osmótico representado por 17. Um ourificio de administração (13) através da parede semipermeável (12) proporciona o acesso ao interior do dispositivo osmótico (10). A pare. de (12) é permeável a um liquido exterior ( isto é, o liquido no recipiente (30)) e tem um suficiente grau de impermeabilidade em relação ao soluto (17) contido dentro do dispositivo (10) de modo a estabelecer uma diferença de pressão osmótica através da parede (12), após a exposição da parede (12) ao líquido exterior. Quando o dispositivo (10) é exposto a um líquido, tal como água, o líquido passa através da parede (12) e forma uma solução do soluto (17). Como o liquido novo continua a passar através da parede (12), a solução do soluto (17) que se forma debtro do dispositivo (10) é bombeada através da passagem (13). Assim, quando se fixa o dispositivo os- ri mótico (10) dentro da parte terminal (28) da seringa (20) ou (60), a solução bombeada através da passagem (13) que entra no compartiemnto de accionamento (26), desloca-se eventualmen te o êmbolo (24) a fim de administrar a composição farmacêutica (23).

Preferivelmente, coloca-se um anel com entalhe (14) dentro, do dispositivo (10). 0 anel (14) é feito de um material rígido, que não se dissolve tais como plástico, cerâ mica, vidro e/ou metal rígidos. Para que o dispositivo osmó-tico (10) tenha potência e rigidez suficientes, para se usar com um condutor, osmótico numa seringa accionada osmoticamen-te, de acordo com a presente invenção, o anel (14) é preferivelmente constituído-por um material com um moduhus yong de pelo menos cerca de 50.000 (3.500 kg/cm2) e uma resistência mecânica à compressão de 10% de pelo menos 20.000 psi. (1.400 kg/cm2).

Mais preferivelmente, o anel (14) é constituído por uma resina de acetilo ou material semelhante como se observa melhor nas Figuras 1 e 5, a superfície interior do anel (14) é dotada de uma pluralidade de entalhes (18), que se pro longam longitudinalmente. O anel pode-se formar, por exemplo, mediante maquinaria convencional ou técnicas de molde. ... Devido ao anel (14) ser formado por um material rigido não dissolvente, a sua integridade estrutural nio é a-fectada pelo bombeamento da solução através do dispositivo os mótico (10). Quando o soluto (17) dentro do dispositivo osmótico (10) se dissolve, o anel (14) proporciona um apoio estru tural rígido para a parede semipermeável (12). Assim, quando se administrar a solução do soluto (17), o dispositivo osmóti co (10) retém a sua primeira forma e resistência mecânica, = 16 =

= 16 = L tX» (por exemplo, é necessário uma pressão compressiva superior a 20.000 psi (1.400 kg/cm2)), para desmoronar o dispositivo osmótico (10). Mesmo depois de todo o soluto, (17) ter sido bombeado através dele. Os entalhes, que se prolongam longitudinalmente (18) no anel (14) proporcionam uma outra vantagem Cada um dos entalhes (18) proporciona uma passagem aberta entre o anel (14) e a superfície circunferencial exterior do comprimido (16), de modo a transportar a solução líquida bombeada através do dispositivo osmótico (10). Nos dispositivos da técnica anterior, o volume total dentro da parede exterior semipermeável do dispositivo osmótico, era tipicamente ocupado pelo soluto osmoticamente activo ou outro material sólido. Antes que dispositivos osmóticos da técnica.anterior pudessem iniciar o bombeamento da solução, o liquido embebido tinha primeiramente que se dissolver bastante no soluto, de modo a abrir uma passagem através e /ou em volta do comprimido do soluto. Isto originava um atraso inicial entre o intervalo de tempo em que o liquido começa a passar através da parede da membrana do dispositivo osmótico e o intervalo de tempo, em que o dispositivo osmótico inicia o bombeamento da solução para fora da passagem de administração. Os entalhes abertos (18) no anel (14) reduzem bastante o período de atraso inicial. Uma vez que os entalhes (18) estão inicialmente abertos (ver Figura 5), o liquido embebido não necessita de dissolver uma passagem do fluido através ou em volta de todo o comprimido (16), antes que a solução possa atingir a passagem (13). Por conseguinte, o anel (14) dotado de entalhes abertos (18) reduz bastante o tempo que é necessário para o dispositivo ojs mótico (10) iniciar o bombeamento da solução. 17 0 dispositivo osmótico (10) é feito por meio de uma primeira formação de um comprimido (16) de um material soluto sólido, em que se utiliza uma prensa convencional para a formação do comprimido. 0 comprimido formado (16) é então inserido no centro do anel (14). 0 anel (14), com o comprimido exercendo pressão nele (16) é então revestido com uma solução de um material adequado que forma uma película semi-permeável, de acordo com os processos conhecidos para formar a parede seraipermeável/microporosa (12). Finalmente, perfura-se a passagem (13) num lado do dispositivo osmótico (10), uti lizando um cortador de perfuração, de laser, de corte com fun ção, de cunho ou outra técnica conhecida para a formação de ourificios. Os dispositivos osmótico (10) pode, opcionalmente possuir mais do que um ourificio de administração (13). As dimensões máximas e mínimas para a passagem (13) são conhecidas na técnica. Outros processos de fabrico padrão descrevem--se na Modern Plastics Encuclopedia Vol. 46, pp. 62 à 70, (1969); no Remington's Pharmaceutical Science, 14Th ed., pp. 1649-1968 (1970), publicado pela Mack Publishing Co. Easton, PA. em "The Theory and Pratice Industrial Pharmacy", por Lac-hman, e outras, pp. 197 à 225, (1970), publicado pela Lea & Febiger, Philadelfia, PA.; e na Patente Norte Americana N9 3.845.770.

Na primeira forma de realização do dispositivo osmótico (10) representado nas Figuras 3 à 5, o comprimido (16) contém apenas uma fracção da quantidade mínima de soluto (17) necessária para accionar o dispositivo (10) a uma velocidade de administração constante durante um intervalo de tem po necessário, para administrar toda a composição farmacêutica àquela velocidade. Em funcionamento, o liquido (por exemplo liquido 40) passa através da parede (12), onde forma uma solu çãô saturada de soluto osmótico (17). 0 liquido é embebido 18 / í ϊ através da parede (12), e a solução saturada é bombeada através da passagem (13), com uma primeira velocidade que se determina pelo equilíbrio entre a solução saturada e o liquido exterior. Quando o dispositivo osmótico (10) bombeia a solução saturada do soluto (17) para dentro do compartimento de accionamento (26) com a primeira velocidade, o êmbolo é força, do a deslizar para a frente no recipiente (22) e libertar a composição farmacêutica a partir do compartimento (23). Como o fluido de accionamento (isto é, a solução saturada) é um liquido e por conseguinte, substancialmente incompressível, a composição farmacêutica é administrada a partir do compartimento (23), substancialmente à mesma velocidade a que a solução saturada é bombeada a partir do dispositivo (10), por e-xemplo com a primeira velocidade.

Após o dispositivo (10) ter bombeado a solução saturada durante algum intervalo de tempo, a quantidade de so luto osmótico (17) no dispositivo (10) esgota-se e a concentração da solução formada no dispositivo (10) fica abaixo da saturação. Pósteriormente, o liquido exterior passa através da parede (12) e forma uma não saturada de soluto (17), a qua:. é bombeada através da passagem (13) com uma segunda velocidade que é inferior à primeira velocidade. Ao contrário da primeira velocidade que foi substancialmente constante, a segunda velocidade é variável e diminui gradualmente com o tempo.

Quando o dispositivo osmótico (10) bombeia o novo fluido de accionamento não saturado através da passagem (13) para dentro do compartimento (26) com a segunda veloci-· dade, o êmbolo (24) é forçado a deslizar para a frente no recipiente (22) e administrar a composição farmacêutica a partir do compartimento (23). Como a solução bombeada é substancialmente incomparável, a composição farmacêutica é administrada 19 / I (χλΛΛ^Λ^· Μ ,·"* 4 a partir do compartimento {23), à mesma velocidade a que a solução não saturada é bombeada a partir do dispositivo (10), por exemplo, com a segunda velocidade. Um perfil típico de velocidade de administração para uma seringa (20) ou (60), qu^ tem o dispositivo osmótico (10) das Figuras 3 à 5, está representado na Figura 9. A seringa coloca-se um funcionamento por meio da exposição da parede semipermeável (12) com um liquido exterior, tal como o liquido (40) num recipiente (30). A velocidade de administração volumétrica da seringa sobe rapidamente durante a fase inicial de arranque. Após a fase ini ciai, a seringa administra a composição farmacêutica com uma primeira velocidade de administração Rl, como está indicado pela parte substancialmente horizontal da curva.

Assim, durante o intervalo de tempo compreendido entre t e t, a seringa administra a composição farmacêutica a uma velocidade substancialmente constante Rl. Cerca do tempo tl, o dispositivo osmótico (10) começa a bombear uma so lução não saturada de soluto osmótico (17). Assim, depois do tempo tl, a concentração da solução do soluto (17) formada dentro do dispositivo osmótico (10) diminui gradualmente em direcção a zero. Do mesmo modo, a velocidade de bombeamento do dispositivo osmótico (10) diminui com o tempo após o tempo tl. Consequentemente, a seringa administra a composição farmacêutica durante o intervalo de tempo compreendido entre tl e t2 a uma velocidade de administração que diminui gradualmen te, R2. As seringas osmoticamente accionadas da técnica anterior, utilizam dispositivos osmóticos que são concebidos para administrar toda a dose da composição farmacêutica durante o intervalo de tempo, em que o dispositivo osmótico bombeia a solução saturada, isto é, durante o período de tempo compreendido entre tO e tl. Ao contrário dos dispositivos da técnica anterior, a primeira forma de realização do distribuidor accionado osmoticamente é intencionalmente concebido para /i 20 Â tX» administrar a composição farmacêuticamente durante um interva lo de tempo maior do que o intervalo de tempo durante o qual o dispositivo (10) bombeia o fluido de accionamento saturado, isto é, compreendido entre tO e 71. Assim, a seringa administra a composição farmacêutica com uma primeira velocidade Rl, durante o intervalo de tempo compreendido entre tO e tl, a seguir ao qual, a seringa administra a composição farmacêutica durante o período de tempo compreendido entre tl e t2 a uma velocidade de administração que diminui gradualmente, a qual é menor do que a primeira velocidade de administração Rl. A fim de assegurar que o dispositivo osmótico (10) bombei i a solução saturada durante apenas uma parte do período da administração do fármaco (isto é, durante apenas uma parte do período de tempo compreendido entre tO e t2, o volume total da solução saturada bombeada pelo dispositivo (10) deve ter menor do que o volume da composição farmacêutica no compartimento (23) da seringa. Matematicamente, isto pode-se expressar da seguinte maneira: tl

Rd + LV ' |t0 em que: R - é a velocidade de bombeamento volumétrico do dispositivo osmótico (10); tO - representa o tempo no instante em que o dispositivo osmótico (10) começa a bombear a solução (inicialmente saturada); tl - representa o tempo no instante, em que o dispositivo osmótico (10) começa a bombear a soluçaõ não saturada ; e = 21 = 21 i ti

La X compartimento V - é o volume da composição farmacêutica no (23) da seringa. 0 valor integral pode-se calcular experimentalmente, mediante o diagrama da velocidade de bombeamento volumétrico do dispositivo osmótico (10) como uma função de tempo com medição frequente da concentração da. solução que está a ser bombeada a fim de se determinar o tempo no instante em que o dispositivo osmótico (10) deixa de bombear a solução saturada e começa a bombear a solução não saturada. 0 valor integral, calcula-se, então, por meio da medição da área sob a curva entre o tempo tO e o tempo tl.

Uma segunda forma de realização do distribuidor accionado osmoticamente compreende uma seringa do tipo representado na Figura 1 ou 2, que tem um dispositivo osmótico (10 a) do tipo representado na Figura 6. Esta segunda forma de re alização utiliza um dispositivo osmótico (10a) que tem um com primido com duas camadas (16), que compreende uma camada de um meio que liberta gás (19) preferivelmente uma mistura efer vescente, e uma camada de um soluto osmótico (17). Quando o líquido passe através da parede (12) polha o meio que liberta gás (19), o qual reage de modo a formar um gás. 0 meio (19) compreende um material que, quando molhado pelo líquido exterior, reage de modo a formar um gás, tal como o dioxido de carbono. 0 meio que liberta gás (19) adequado para o objectiv(}> da invenção é, numa forma de realização preferida, uma mistura ou composição efervescente. Geralmente, o meio que liberta gás (19), quando é constituído por uma mistura efervescente incluirá, pelo menos, um composto osmoticamente eficaz, por exemplo, bicarbonato de sódio, o qual apresenta um gradiente de pressão osmótíca. Naquelas, aplicações, quando o meio que 22

liberta o gás apresenta um gradiente de pressão osmótica limitado, pode-se misturar homogénea ou heterogeneamente um com posto osmoticamente eficaz com a camada do meio que liberta gás (19), no dispositivo osmótico (10).

Em funcionamento, estes compostos atraem os flu idos do dispositivo (10), molhando o meio que liberta gás (19 e levando os materiais da mistura a reagir e efervescer (por exemplo, produzir um gás,). 0 gás que se produziu é bombeado para fora do dispositivo (10) comprime o compartimento (26) e desloca o êmbolo (24). Alternativamente, o meio (19) pode compreender um agente que reage directamente com o liquido embebido, de modo a formar um gás. 0 gás que se produziu durante a reacção passa ao longo dos entalhes abertos (18) e através da passagem (13), comprimindo assim o compartimento de accionamento (26). 0 aumento de pressão exercido no êmbolo (24), força-o a deslocar-se para a frente no recipiente (22), o que leva a seringa a administrar a composição farmacêutica através do ourificio de administração (25) com uma primeira velocidade Rl. Tipicamente, o meio (19) reage rapidamente após a exposição com o liquido embebido, de modo a formar um gás. Assim, a camada do meio que liberta gás (19) pode-se uti lizar vantajosamente, de modo a proporcionar um impulso inicial de uma composição farmacêutica a um paciente. 0 dispositivo osmótico (10a) pode-se fabricar por meio de técnicas usuais. Por exemplo, as camadas separadas do soluto osmótico (17) e o meio que liberta o gás sólido (19) são comprimidos, mediante equipamento convencional para comprimidos com duas camadas, num comprimido sólido (16) com um tamanho adequado para inserção no anel (14). = 23

Um perfil típico de administração para uma seringa accionada osmoticamente, em que se utiliza o dispositivo osmótico (10a) da Figura 6, está representado na Figura 10.

Após o dispositivo (10a) se expor a um liquido exterior, o meio que liberta o gás (19) torna-se molhado, poi meio do liquido embebido, levando a que a reacção que liberte o gás se inicie.

Após a fase inicial de arranque, quando a velo cidde de administração da seringa aumenta rapidamente a partir de Zero, a seringa começa a administrar a omposição far-macêuticamnet com uma elevada primeira velocidade Rl. A serir ga administra a composição farmacêutica com velocidade Rl, durante o perído de tempo compreendido entre tO e tl, durante o qual a reacção que liberta o gás ocorre. Durante esta reacção, a camada do soluto osmótico (17) permanece substancialmente intacta dentro do dispositivo osmótico (10a). Contudo, como o meio (19) é consumido pela reacção que liberta o gás, o líquido exterior que passa através da parede (12) começa a dissolver o soluto (17) e forma uma solução de soluto (17) dentro do dispositivo (10a). Como o novo líquido exterior passa através da parede (12), devido ao desiquilibrio entre c soluto (17) e o liquido externo, a solução dentro do dispositivo (10a) é bombeada através da passagem (13) para dentro dc compartimento (26) com uma segunda velocidade R2. Após a reaç çio que liberta o gás estar completa (isto é, após o tempo tl a velocidade de administração diminui com a velocidade inferior R2, a qual se determina mediante a velocidade de bombe-amento da solução (do soluto 17), a partir do dispositivo (10a). A seringa, então continua a administrar a composição farmacêutica com uma velocidade de administração R2 substancialmente inferior. Durante o periodo de tempo compreendido 7 = 24 (,. t/» entre tl e t2» a seringa de borabeamento do soluto vo osmótico (10a). Nesta cidade R2 (que é solução é primeiramente accionada por meio osmótico (17) a partir do dispositi-forma de realização, a segunda velo-accionada) é muito mais inferior do que a primeira velocidade RI (que é gás accionado). Se a solu ção que se forma no dispositivo (10a) por saturada, o disposjL tivo bombeará a solução para dentro do compartimento (26) a uma velocidade substancialmente constante, enquanto que a solução, que se formou dentro do dispositivo (10a) permanece saturada. 0 perfil da velocidade de administração da Figura 10 é particularmente útil nos casos, em que é desejável estabelecer rapidamente uma concentração particular de plasma no sangue da composição farmacêutica num paciente, a fim de se obter uma resposta farmacologicamente benéfica. A reacção que liberta o gás proporciona um impulso inicial na velocidade de administração da composição farmacêutica de modo a se obter o nível de concentração desejado de plasma no sangue. A duração do impulso (isto é, a duração do tempo compreendida entre tO e tl) pode-se ajustar, mediante a variação da quantidade do meio que liberta o gás (19) estabelecida no dispositivo (10a). A velocidade de administração RI pode-se ajusta:: mediante a escolha do meio que liberta o gás (19) estabelecido no dispositivo (10a). Por exemplo se se desejar uma velocji dade de administração inicial relativamente elevada Rl, escol. he-se um meio que liberta o gás, o qual produz um volume de gás relativamente grande após a exposição com o liquido exter no embebido, por exemplo, uma mistura de bicarbonato de sódio e um material acidico. Se se desejar administrar a composição farmacêutica com uma velocidade de administração inicial Rl, durante apenas um curto periodo de tempo, pode-se limitar ade quadamente a quantidade do meio que liberta o gás no dispositivo (10). = 25 = t*

Seguidamente ao impulso inicial, a segunda velocidade de administração pode-se atingir por exemplo, a um nível adequado, de modo a manter a concentração desejada de plasma no sangue, da composição farmacêutica.

Uma terceira forma de realização do distribuidor accionado osmoticamente compreende uma seringa do tipo representado na Figura 1 ou 2, com um dispositivo osmótico (10b) do tipo representado na Figura 7. o dispositivo osmótico (10b) tem um comprimido (16) composto por diferentes mate riais que incluem uma camada de um meio que liberta o gás (19 e uma camada que contem dois solutos osmóticos diferentes (17a) e (17b). Os solutos osmóticos (17a) e (17b) têm graus de solubilidade que diferem no liquido que passa através da parede (12). A camada do meio que liberta o gás (19) funci ona da mesma maneira, como se descreveu anteriormente em relação à forma de realização representada na Figura 6. 0 meio (19) é activado por meio do liquido exterior (por exemplo, o líquido 40) que passa através da parede (12), originando que ocorra uma reacção que liberta o gás. A reacção que liberta o gás comprime o compartimento (26), levando o êmbolo (24) a deslizar para a frente no recipiente (22), originando assim, que a seringa administre a composição farmacêutica a partir do compartimento (23) com uma primeira velocidade Rl, durante um período de tempo compreendido entre tO e tl.

Após a reacção que liberta o gás estar substan cialmente completa, o líquido continua a passar através da parede (12), devido ao desiquilibrio osmótico oleado entre um dos dois solutos (17a) e (17b) e o liquido exterior, Devido ao facto das suas solubilidades diferirem, os solutos (17a) e (17b) levam o dispositivo a bombear com diferentes velocida des de bombeamento sequenciais respectivamente R2 e R3. Devido ao soluto (17a) envolver completamente e fechar o soluto (17b), o soluto (17a) controlará a velocidade de bombeamento (r2), seguindo-se imediatamente o bombeamento accionado do gás (Rl). Na forma de realização representada, o soluto (17a] tem uçia maior solubilidade no líquido do que tem o soluto (17b), e por conseguinte, liberta uma maior pressão osmótica do que o soluto (17b). Assim, o soluto (17a) levará o liquide’ a passar através da parede (12) com uma velocidade mais elevada do que a velocidade a que o líquido passa através da parede (12), por meio do soluto (17b), isto é, R2 é maior do que R2. A Figura 11 representa o perfil de administração da composição farmacêutica de uma seringa accionada osmo ticamente, em que se utiliza o dispositivo osmótico (10b) da Figura 7. 0 perfil de administração inclui uma elevada velocidade de administração inicial Rl, a qual é accionada pelo meio que liberta o gás (19) e que continua durante um pe ríodo de tempo previamente determinado compreendido entre tO e tl, seguido imediatamente por uma velocidade média de admi nistração da composição R2, a qual é accionada pelo soluto (17a) e que continua durante um período de tempo pré-determi. nado compreendido entre tl e t2, o qual é, por sua vez, segui do por uma baixa velocidade de administração da composição R3, que é accionada pelo soluto (17b) e que continua durante um período de tempo pré determinado após o t2. Aqueles peritos na técnica compreenderão que se pode utilizar o perfil de velocidade de administração representado na Figura 11, com grande vantagem para a administração dos fármacos que têm um impacto mais benéfico quando se administram com uma velocida de variável de administração. Por exemplo, certas medicações dietéticas têm maior impacto, quando se administram com velo cidades de administração relativamente elevadas precisamente ~ ~ i antes das refeições estabelecidas. Outras medicações podem-se = 27 = 27 Ί - tf // / ¥ íiAAaMJ» W* ν " i ^ ιί » administrar beneficamente com velocidades mais elevadas duran te certas horas do dia, de modo a condizer com os ciclos cir-cadianos do paciente. Aqueles peritos na técnica compreenderão que qualquer número de perfis de administração se pode configurar/ de modo a satisfazer as necessidades de um pacien te particular ou de uma composição farmacêutica particular. Uma quarta forma de realização do dispositivo accionado osmó-ticamente compreende uma seringa do tipo representado na Figu ra 1 ou 2, que tem um dispositivo osmótico (10c) do tipo representado na Figura 8. 0 dispositivo osmótico (10c) contém um comprimido (16) formado por uma camada interior de um meio que liberta gás (19)/ o qual é envolta por um soluto osmóti co (17). A configuração do comprimido (16) representado na Fi. gura 8 pode-se fazer> por exemplo, comprimindo primeiro um comprimido dos materiais que formam uma mistura efervescente. Em seguida, revestem-se os materiais comprimidos da mistura efervescente com o soluto osmótico (17), utilizando-se um re vestimento conhecido ou técnicas de secagem de comprimidos.

Em seguida, insere-se o comprimido (16) no anel (14). Por fim formam-se a parede (12) e a passagem (13), como se descreveu anteriormente. 0 perfil de administração do fármaco para uma seringa accionada osmoticamente, que utiliza o dispositivo osmótico (10c) da Figura 8, está representado na Figura 12. 0 perfil de administração continua com uma primeira velocidja de de administração baixa RI compreendida entre tO e tl. Após o tempo no instante tl, a reacção que liberta o gás ocorre, provocando um impulso no perfil da velocidade de administração compreendido entre o tempo tl e t2, durante o qual se administra a composição com uma velocidade elevada R2. 28 A parede (12) do dispositivo osmótico (10) é formado, na sua totalidade ou pelo menos em parte, por uma membrana que, possui permeabilidade a um liquido exterior tal como a água, enquanto é, ao mesmo tempo, substancialmente impermeável ao soluto osmótico (17) e ao gás produzido pelo meio que liberta o gás (19). Os materiais típicos para a formação da parede (12) incluem as membranas sintéticas semiperme-áveis e /ou microporosas ou que ocorrem por meio natural conhecidas da técnica como membranas de osmose e de osmose inver sa. Preferivelmente, a parede (12) é formada por um estér de celulose. Exemplos de materiais adequados para membranas in-clum o acetato de celulose não plastificado que se utiliza co mercialmente, o acetato plastificado de celulose, o acetato reforçado de celulose, o nitrato de celulose com 11¾ de hidro génio, diacetato de celulose, triacetato de celulose, acetato de agar, triacetato de celulose, acetato betaglucano, triacetato beta glucano, acetato de celulose, acetato acetaldeido dimitilo, etil carbanato de acetato de celulose, acetato fta-lato de celulose, acetato de metil carbanato de celulose, ace tato sucinato de celulose, acetato de dimetaminoacetata de ce lulose, etil carbonato de acetato de celulose, cloroacetato e acetato de celulose, etil oxalato e acetato de celulose, me til sulfonato de acetato de celulose, butil de sulfonato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, sulfo nato dep-folueno de acetato de celulose triacetato de goma de semente de alfarroba, hidroxiétil de celulose acetilado com acetato de celulose, etileno-acetato de vinil hidroxilato, butirato acetato de celulose com uma viscosidade compreendida entre cerca de 10 segundos e 50 segundos butirato acetato de celulose contendo cerca de 17 por cento de butirilo combinado e cerca de 29,5 por cento de acetilo, acilato de celulose, d^ acilato de celulose, triacilato de celulose, membranas poli- j méricas armáticas que contém hidrogéneo com permeabilidade í

I 29 <4 I ζΐ/ΙΛ> selectiva que apresentam permeabilidade à agua e essencialmen te não permitem a passagem do soluto membranas de osmose feitas a partir de epóxidos poliméricos membranas de osmose feitas a partir de copolímeros de um óxido alquileno e de éter glicidil alquilico, polivretanas semipermeáveis, ácido polia-ctico ou poliglicolico semipermeável e seus derivados, membra nas de película fina como é referido por Loebs e Sourijan na Patente Norte Americana Νδ 3.133.132 as membranas de polielec trolitos associadas ionicamente, os polímeros formados pela coprecipitaçao de policatião e um polianião, como se descreveu nas Patentes Norte Americana N5s 3.276.586; 3.541.005; * . 3.541.006; 3.546.141;· 3.173.876; derivados de poliestereno tal como poli(estirenosulfonato de sódio) e poli (benzilvini-lo-trimutilo-cloreto-de amónio) e semelhantes. Geralmente/ as membranas utilizações têm uma permeabilidade de fluido osmóti co compreendida entre 10 e 10 cm3/atm/hora, contra uma solução de soluto saturado à temperatura de utilização, enquanto possuem simultaneamente um grau suficiente de impermeabilidade ao soluto de modo a produzir uma diferença de pressão os-mótica através da membrana e dentro do espirito da invenção. • Os compostos osmoticamente activos utilizados como o soluto osmótico (17) incluem compostos tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de cálcio sulfato de sódio, sulfato de cálcio ácido fosfato de potássio lactato de cálcio, sucinato de magnésio, ácido cítrico, ácido sucínico, ácido tartárico, carbohidratos solúveis tais como rafinose, glucose, lactose, frutose, manitol, e sorbitol e suas misturas e semelhantes. De todos estes, os preferidos são o cloreto de sódio, cloreto de potássio, glucose e lacto- +* i i * = 30 O soluto osmoticamente activo pode também ser constituído por um polímero solúvel em água. 0 soluto sólido pode estar presente em qualquer forma física adequada tal como partículas/ cristais, pastilhas, comprimidos tiras/ película, grânulos e semelhantes.

Nas seringas que se utilizam para administrar em fármaco por via intravenosa, a pressão osmótica da solução do soluto pode exercer a pressão sanguínea do animal (cei ca de lOKPa nos seres humanos). A pressão osmótica do cloreto de sódio é suficientemente elevada de modo a superar a pressão sanguínea de um animal. 0 meio. preferido que liberta o gás (19) compreende uma mistura efervescente, que inclui pelo menos um material acídico preferivelmente sólido e um material básico preferivelmente sólido que se dissolve e reage num fluido aquoso que entra no dispositivo de modo a libertar a efervescência do dióxido de carbono, que leva a um aumento de pressão no compartimento de accionamento (26), o que força o êmbolo (24) a deslizar para a frente no recipiente (22), o que provoca a deslocação da composição farmacêutica a partir do compartimento (23). Os ácidos que se podem usar incluem os á-cidos orgânicos farmacêuticamente aceitáveis tais como o ma-lico, fumárico, tartárico, itaconico, maleico, cítrico, adipi co, sucinico e mesaconico, suas misturas e o anidrico corre£ pondente tais como anidrico itaconico e anidrico citriconico. Também se podem usar ácidos inorgânicos tais como o sulfa-mico ou fosfórico, e o ácido referido na Patente Norte Americana N® 3.325.357. Podem-se usar sais ácidos tal como os sais do alimento orgânico que incluem citrato monosódio, ácido tar trato de potássio e bitartarato de potássio. Os compostos há I sicos incluem preferivelmente os sais de bicarbonato e carbonato de metal farmacêuticamente aceitáveis tais como os car '1 = 31

bonatos metálicos de alquilo e os bicarbonatos ou os carbonatos e bicarbonatos terrosos alcalinos e suas misturas. Os materiais que servem como exemplo incluem os compostos metálicos alcalinos, o lítio/ sódio e o carbonato e bicarbonato de potássio, e os compostos terrosos alcalinos do magnésio e do carbonato ou bicarbonato de cálcio. Também se utilizam carbonato de amónio, bicarbonato de amónio e sesquicarbonato de amónio. A combinação de alguns destes ácidos e bases resul. ta numa mais rápida libertação ou efervescência quando entram em contacto com a água, do que outro dos grupos acima mencionados. Particularmente, ou o ácido citrico ou uma mistura de ácido cítrico e ácido tartárico e bicarbonato de sódio propor cionam uma reacção gasosa rápida, que é utilizada para libertação rápida a partir do dispositivo. Compreender-se-á que a quantidade de materiais básicos e acídicos numa mistura podem variar dentro de uma larga gama, de modo a satisfazer a quantidade de efervescência necessária para administrar numa composição. A mistura essencialmente seca ou anidrosa é de preferência estequiometricamente equilibrada, a fim de originar uma combinação que liberte dióxido de carbono. Também se podem utilizar materiais de base e de ácidos em qualquer proporção conveniente compreendida entre 1 e 200 partes e de entre 200 e 1 parte segundo uma base de peso, a fim de produzir os resultados desejados.

Adicionalmente, o meio que liberta o gás (19) inclui misturas efervescentes que formam um sal e podem hidra tar e armazenar moles de água por mole de sal. Relativamente a estas misturas, a velocidade a que o gás se liberta e a com posição se distribui a partir do dispositivo, é controlada pelo afluxo de água embebido no sistema. 0 controlo realiza-se = 32 = por meio da hidratação do sal, que arrefece rapidamente a reacção da cadeia da libertação do gás provocada pela reacção da base acida. Pode-se ainda adicionar um processo para expul são de água ao compartimento de modo a cumprir a mesma função 0 meio que liberta o gás (19) pode compreender também uma óni ca composição que liberta o gás, tal como o carbido de cálcio que produz um gás na exposição com a água. Este meio é particularmente utilizado para aplicação não terapêutica ou em que se utiliza o dispositivo como uma bomba de deslocação. Nesta forma de realização o fluido no compartimento (23) é inerte (por exemplo, água) e a seringa (20) ou (60) é interligada por meios bem conhecidos a um reservatório de uma composição farmacêutica do fluido, para ser descarregada de tal forma que o fluido inerye desloca a composição farmacêutica a partir do reservatório num regime pré-determinado até ao local de administração desejado. Mais preferivelmente, o meio que liberta o gás (19) inclui um agente espumificante, tal como um tensionamento, com adequadas propriedades espumificantes, a fim de estabilizar o gás que se liberta no dispositivo osmó tico (10). 0 tensionamento quando se mistura com o fluido exterior embebido e o gás libertado pela mistura efervescente forma uma espuma. A espuma serve para dar corpo à fase gasosa e ajuda a evitar que o gás saia para além do êmbolo (24) situ ado na câmara que contem a composição farmacêutica (23). 0 tensioactivo pode ser cationico, anionico ou não anidrico.

Exemplos que servem como tensio activos cationi cos incluem cloreto de laurildimetilbenzilamonio, cloreto de p-diisobutilfenoxietoxietil - dimetilbenzillamonio, cloreto de alquildimetilbenzilamónio, cloreto de lannilisoquinolinio, brometo de cetiletildimetilamónio, cloreto de estearil-dime tilbenzilamónio etossulfato de N-soja - N - etil-morfolinio, brometo de cetiletildimetilamónio, cloreto de estearil-dimeti benzilamónio etossulfato de N-soja - N - etil-morfolinio,

cloreto N(acil colaminoformil - metil ) de piridino, uma mistura que compreenda cloreto de alquilo (C9 H19 e C15 H31) de totilmetil-trimetillamonio e brometo de lauril - isoquinolini o, betaina de coco-amidoalquilo, e ácido N-lauri - miristil B - aminopropianico, tensioactivos aminoácidos que servem como exemplos incluem os sulfonatos lineares de alquilarilo preparados pela reacção Friedel - Crafts de uma olefina e benzeno, em que a olefina tem entre 10 e 18 átomos de carbono, e os seus sais metálicos alcalinos, e outros tensioactivos anionicos tais como sulfonato de alquilarilo, derivados de capril de imidazolina, sal de sódio do éster de dioacti-éster do acido sulfossucinico, sulfato lauril de sódio, sal de sódio de sulfato alquilado de aril poliéster, sal de trietanolamina de sulfato de laurilo, sal de trietanolamina de sulfonato de alquilarilo e suas misturas. Os tensioactivos não iónicos que servem como exemplo incluem o álcool alquila-to de aril poliéter, tioéter de politilenoglicol de tertdode-cilo, produtos da condensação de amido com ácido gordo, condensados aromáticos de éter de poliglicol, ácido laurico de amido secundário, condensados de alcanolamina e ácido gordo, monolaurato sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbita-no, mono-oleato sorbitano, derivado de polioxietileno mono-o-leato sorbiatno, éter lauril e polioxietileno de mono-oleato manido, ésteres de polioxietileno de resinas misturadas e á-cidos gordos, e suas misturas, e tensioactivos que incluem ge ralmente o produto da condensação de im álcool linear alifátj. co que contem entre cerca de 8 e 22 átomos de carbono, na sua parte alifática e um óxido-de alquileno, em que o óxido constitui entre cerca de 55 e 80% por peso da molécula do tensio-activo. A quantidade do agente tensioactivo utilizada, é uma quantidade suficiente de modo a se obter o resultado pretendido, geralmente, a quantidade estará compreendida no inter- ; valo entre cerca de 0,01% e 15% por peso, baseada no peso to-j tal de todos os compostos contidos no dispositivo osmótico. J 34 /j i

Os agentes tensioactivos estão comerei alimente disponíveis e são também conhecidos no "Solubilization By Urface - Active Agents, por Edworthy, P. H, e outros, (1968) publicado por Chapman e Hall, ltd, Londres; Systemic Analysis of Surface - Active Agents, por Rosen, Milton, J.; e outros (1972) publicado por Wiley Interscience Inc. Patentes Norte Americanas N^s 2.674.619; 3.340 309; 3 504 041 e 3 796 817.

Os agentes espumificantes adequados que se podem misturar com o meio que liberta o gás (19) para o objecti vo anteriormente descrito, incluem aqueles que produzem uma espuma, que é estável dentro de uma grande gama de temperatura que produz uma espuma que não se desmorona na presença de outros compostos, e produz uma espuma que é farmacêuticamente aceitável, quando a seringa (20) ou (60) distribui o fármaco a um animal.

Exemplos que servem como formadores espumifican tes são os sulfonatos de alquil anilo, sódio amónio e os sulfatos de alcanolamina e éter tais como o sulfato de manolta-nolamina laurilo e éter e o sulfonato de dodecilebenzeno, que consiste numa mistura de ácido acético de lauril-amidopropil N dimetilamino e ácido acético de estearilamido propil - N -dimetilamino, que consiste numa mistura de éter sulfato de etanolamina e laurilo e celulose de metilo numa proporção em peso de 3:1', um tensioactivo espumificante que consiste em sulfonato de sódio e alquil benzeno em combinação com sulfato de laurilo e sulfoacetato de sódio e laurilo. A quantidade de agente espumificante que se utiliza geralmente está compreendida entre cerca de 0,01 e 15% em peso, baseado no peso total dos compostos contidos no dispositivo. Os formadores espumifi. cantes representativos e os sistemas para se obter espuma des. crevem-se.

Naquelas formas de realização do dispositivo osmótico, que utilizam um meio que liberta o gás (19), pelo menos uma parte do fluido de accionamento libertado pelo dis. positivo (10) para o êmbolo de accionamento (24) é um gás. Quando se determina a quantidade do meio que liberta o gás que é necessário dentro do dispositivo (10), deve-se ter em consideração a compressibilidade do gás libertado, pela reac-ção que liberta o gás. Numa seringa tipica, as pressões que se produzem dentro do compartimento de accionamento (26) serão tais que, o volume do gás libertado pelo meio que liberta o gás (19) estará na ordem de cerca de 80 e 90% do volume do gás com uma pressão atmosférica normal. Aqueles peritos na técnica compreenderão que a compressibilidade do gás produzido pelo meio que liberta o gás (19) é compensada pela adição compreendida entre 10 e 20% a mais do meio que liberta o gás do que seria necessário com uma pressão atmosférica normal.

Os agentes que se podem administrar pela serin ga (20) ou (60) incluem os algicidas, purificadores de ar, anti-oxidantes, biocidas, catalizadores, reagentes químicos, cosméticos, fármacos, desinfectantes, fungicidas, agentes de fermentação, alimentos, suplementos alimentares, inibidores da fertilidade, promotores da fertilidade, germicidas, herbi cidas, insecticidas, atenuadores de microrganismos, substâncias nutritivas, pesticidas, promotores do crescimento das plantas, irtibitores do crescimento das plantas, preservativos esterilizantes sexuais, agentes de esterilizações., vitaminas e outros agentes úteis que beneficiam do ambiente de utilização. 0 termo fármaco como é utilizado neste contexto inclui qualquer substância psicológica e farmacologicamente activa que produz um efeito localizado ou sistémico num animal. O a-gente activo ou fármaco pode incluir compostos orgânicos e inorgânicos sem limitação e inclui os hipnóticos, sedativos, = 36 = j Jj (jut 4ΛΜΛ fortificantes psíquicos, tranquilizantes, antidepressivos, an ticonvulsivos, relaxantes musculares, agentes contra a doença de Parkinson, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, a-nestésicos, construtores musculares, anti-infecciosos, anti-microbianos, anti-maláricos, agentes hormonais, simpatomiméti_ cos, agentes que corrigem a pertubração do metabolismo, diuréticos, anti-parasitários, neoplásticos, hipoglicémicos, a-gentes nutritivos agentes oftálmicos, elutrólitos, agentes de diagnóstico e cardíacos. Agentes adicionais que se podem admi nistrar por seringa (20) ou (60) incluem os fármacos anti-can cerígenos tais como fluorouracil, deoxiribosa s-fluorouracil, sulfato de beomicina, e adriamicina; polipeptidas tais como insulina e buserelina, analgésicos tais como sulfato de morfi. na, HC1 hidromorfona) HC1 oximorfina e HC1 metadona; anti-psi, cóticos tais como musilato de dihidroergotamina e HC1 prometa zina; anti-asmáticos tais como aminofilina e sulfato de terbu talina; agentes anti-trombose tais como Na heparina, uroquina se e.estreptoguinase; hormonas tal como corticotropina; agentes anti-náusea como HC1 metodopramida; antibióticos tais como B polimixina e B anfotericina; agentes quelantes de iões tal como o mesilato de deferoxamina? antagonistas narcóticos tal como HC1 naloxona; HCL ritodrina; e analgésicos narcóticos para alívio da dor durante um longo períôdoi.

Outros fármacos que se administram preferivelmente com velocidades de variação, de modo a satisfazer os padrões naturais ou circadianos do corpo, são, do mesmo modo, adequados para administração a partir das seringas (20) e (60) em que se utiliza um dispositivo osmótico do tipo representado nas Figuras 3 à 8. Por exemplo, as secreções ácidas gástri. cas são mais pronunciadas durante o período da tarde e mesmo pronunciados ao acordar. Os pacientes sue sofrem de úlceras pepticas, por conseguinte, precisam de aumentar a medicaçao 37 ί

I ,-ϊ -ί- anti-úlcera durante a noite (por exemplo Ramitidina). Isto pode-se realizar mediante a utilização de uma seringa acciona da osmóticamente, concebida para administrar cerca de 75% da dose do fármaco o primeiro período de 12 horas e os restantes 25¾ da dose durante o período seguinte de 12 horas, de modo que se inicie a administração no final da tarde ou no inicio da noite. As seringas accionadas osmofeicamente da presente invenção podem-se usar, a fim de administrar dosagens com um volume de fluido compreendido num intervalo entre cerca de 0, e 20 cm3 durante um período de cerca de 0,5 e 15 dias. As seringas com um tamanho adequado para implantação no corpo dum ser humano ou de outro animal têm tipicamente um comparti mento (23) que pode reter entre cerca de 0,2 e 10 cm2 de uma composição farmacêutica líquida. Os dispositivos osmóticos nas seringas accionadas osmoticamente aqui referidas, administram tipicamente entre cerca de 0,1 e cerca de 40 cm3/dia. A seringa (20) ou (60) podem-se fazer opcionalmente como um dispositivo realizável. Isto é, o compartimento do agente (23) pode-se encher de novo, o dispositivo osmó-tico (10) pode-se substituir por um outro dispositivo com o mesmo ou com um perfil de velocidade de bombeamento diferente e (se se utilizar um reservatório com fluido) o recipiente (30) pode-se encher novamente com um novo líquido (40).

Enquanto que certas formas de realização preferidas foram seleccionadas para ilustrar os desenhos e foram aqui descritas em pormenor, as formas de realização represen tadas não se devem considerar como limitativas e aqueles peri tos na técnica compreenderão que se podem efectuar várias mod^ ficações, alterações e adições às formas de realização representadas, sem se afastaresm do espírito e âmbito da presente invenção, como se definiu nas reivindicações em anexo.

Claims

V·*’" s; I REIVINDICAÇÕES: la. Dispositivo actuado osmoticamente para accionaraento duma seringa para administração programável de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de compreender uma parede com uma forma que envolve um meio para a formação dum fluido de accionamento e uma passagem na citada perede para deixar passar o fluido para fora do dispositivo, sendo pelo menos uma parte da parede constituída por um material permeável a um líquido exterior, tendo a parede um suficiente grau de impermeabilidade a um material osmoticamente activo contido no dispositivo para estabelecer uma diferença de pressão osmótica através da parede quando esta é exposta ao líquido exterior; no qual os meios para a formação do fluido de actuação compreenderem um soluto osmótico o qual é solúvel no liquido externo, de tal forma que o líquido externo passa através da parede e forma uma solução saturada do soluto, a qual constitui um primeiro fluido de actuação que é bombeado a partir do aparelho e ao longo da passagem com uma primeira velocidade durante um primeiro periodo de tempo e, subsequentemente, o líquido externo passa através da parede e forma uma solução não saturada do soluto, sendo a solução não saturada o segundo fluido de actuação que é bombeado a partir do dispositivo e ao longo da passagem com uma segunda velocidade durante um segundo período de tempo que se segue ao primeiro periodo de tempo, sendo a segunda velocidade diferente da primeira velocidade. 39 2a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o soluto estar presente numa quantidade tal que - Λ Rdt < V na qual R é a velocidade de bombeamento volumétrico do dispositivo osmótico; t representa o tempo no instante em que o dispositivo osmótico começa a bombear a solução saturada; t^ representa o tempo no instante em que o dispositivo osmótico 10 começa a bombear a solução não saturada; e V é o volume da composição farmacêutica a ser fornecida pelo dispositivo. 3a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o líquido externo compreender água e o primeiro e segundo fluidos de actuação. compreenderem soluções aquosas do soluto osmótico. 4a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a primeira velocidade ser substancialmente constante durante uma parte substancial do primeiro período de tempo. 5a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 2r caracterizado pelo facto de a segunda velocidade ser variável e diminuir durante o segundo periodo de tempo. 6a. Dispositivo osmótico para accionamento duma seringa adaptada para a administrar uma composição farmacêutica, ί ί· t/· 40 de acordo com a reivindicação 1, compreendendo uma parede que envolve um meio para a formação dum fluido de accionamento e uma passagem na citada parede para deixar passar o fluido de accionamento a partir do dispositivo, sendo pelo menos uma parte da parede constituida por um material permeável a um líquido exterior, tendo a parede um suficiente grau de impermeabilidade em relação a um material osmóticamente activo contido no dispositivo para estabelecer uma diferença de pressão osmótica através da parede, quando a referida parede é exposta ao liquido exterior, caracterizado pelo facto de os meios para a formação dum fluido de actuação compreenderem um comprimido com duas camadas tendo uma camada dum meio que liberta gás e uma camada dum soluto osmótico, de forma que o líquido externo passa através da parede e obriga o meio que liberta gás a produzir o referido gás, o qual constitui um primeiro fluido de actuação que é bombeado a partir do dispositivo através da passagem com uma primeira velocidade durante um primeiro período de tempo e, subsequentemente, o líquido externo passa através da parede por perraeação e forma uma solução do soluto, sendo a citada solução um segundo fluido de actuação que é bombeado pelo dispositivo através da passagem com uma segunda velocidade durante um segundo periodo de tempo que se segue ao primeiro pedido de tempo, sendo a segunda velocidade diferente da primeira velocidade. 7a. Dispositivo osmótico para accionamento duma seringa adaptada para administrar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma parede envolvendo um meio para a formação dum fluido de accionamento, e uma passagem na citada parede para deixar passar o fluido de accionamento a partir do dispositivo, 41 ί> i sendo pelo menos uma parte da parede constituída por um material permeável a um liquido exterior, tendo a parede um suficiente grau de impermeabilidade em relação a um material osmóticamente activo contido no dispositivo para se estabelecer uma diferença de pressão através da parede, quando a referida parede é exposta ao líquido exterior, caracterizado pelo facto de os meios para a formação dum fluido de accionamento compreenderem um comprimido com duas camadas tendo uma camada de meios geradores de gás e uma camada dum soluto osmótico, de forma que o líquido externo passa através da parede e forma uma solução do soluto, a qual constitui o primeiro fluido de accionamento que é bombeado a partir do dispositivo e passa através da passagem com uma primeira velocidade durante um primeiro periodo de tempo e, subsequentemente, o líquido externo passa por permeação através de parede e obriga os meios geradores de gás a produzirem um gás, sendo o gás um segundo fluido accionador, que é bombeado a partir do dispositivo e através da passagem com uma segunda velocidade durante um segundo período de tempo, o qual se segue ao primeiro período de tempo, sendo a segunda velocidade diferente da primeira velocidade. 8a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o líquido exterior compreender água e o segundo fluido de accionamento compreender uma solução aquosa de soluto osmótico. 9a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o líquido exterior compreender água e o primeiro fluido de accionamento compreender uma solução aquosa de soluto osmótico. 42 (jJylA^LA'· 10a. Dispositivo osmótico de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo facto de os meios geradores de gás compreenderem uma mistura efervescente. 11a. Dispositivo osmótico de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo facto de os meios geradores de gás compreenderem um material sólido ácido e um material s"ólido básico que se dissolve no líquido exterior e reage para formar um gás. 12a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o gás produzido pelos meios geradores de gás ser o dióxido de carbono. 13a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a primeira velocidade ser maior do que a segunda velocidade. 14a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a segunda velocidade ser maior do que a primeira velocidade. 15a. Dispositivo osmótico de acordo com as reivindicações 2, 6 ou 7, caracterizado pelo facto de a citada parede ser constituída inteiramente dum material permeável ao fluido externo. 16a. Dispositivo osmótico de acordo com as reivindicações 2, 6 ou 7, caracterizado pelo facto de a parede ser formada por um éster de celulose. 17a. Dispositivo osmótico de acordo com as reivindicações 2, 6 ou 7, caracterizado pelo facto de se escolher o 43 soluto osmótico do grupo formado por cloreto de sódio, cloreto de potássio, glucose e lactose. 18a. Dispositivo osmótico de acordo com as reivindicações 2, 6 ou 7, caracterizado pelo facto de compreender um suporte rígido da parede, não dissolvente com a forma anelar, tendo uma pluralidade de ranhuras que se prolongam longitudinalmente que proporcionam um percurso aberto para a passagem do fluido, que se prolonga desde o troço semipermeável da parede até à passagem através da parede. 19a. Dispositivo osmótico de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo facto de a camada de soluto osmótico compreender ainda um primeiro soluto e um segundo soluto, que possuem diferentes solubilidades no liquido externo. 20a. Dispositivo osmótico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a camada dos meios geradores de gás ser totalmente rodeada pelo soluto osmótico. 21a. Seringa accionada osmoticamente para administração continua duma composição farmacêutica num ambiente com um perfil de velocidade pré-determinado, caracterizado pelo facto de compreender (a) um corpo de seringa tendo um êmbolo deslocável no seu interior que divide o respectivo corpo num compartimento contendo a composição farmacêutica e num compartimento de accionamento; (b) um dispositivo osmótico adjacente ao referido compartimento de accionamento, o qual compreende uma parede com uma forma tal que envolve meios para a formação dum fluido de accionanemto que inclui um soluto osmótico, I 44

o qual é solúvel num líquido exterior e tem uma passagem na citada parede para deixar passar o fluido de accionamento a partir do dispositivo para o compartimento de accionamento sendo pelo menos uma parte da parede constituida por um material permeável ao líquido exterior, tendo a parede um suficiente grau de impermeabilidade em relação ao soluto osmótico para se estabelecer uma diferença de pressão osmótica através da parede, quando esta é exposta ao líquido exterior; de forma que o líquido externo passa por permeação através da parede e forma uma solução saturada do soluto, a qual constitui o primeiro fluido de accionamento que é bombeado para dentro do compartimento de accionamento e, dessa forma, acciona o êmbolo para fornecer a composição farmacêutica a partir do compartimento que a contém até ao ambiente de utilização, com uma primeira velocidade durante um primeiro período de tempo, e, subsequentemente, o líquido externo passa através da parede e forma uma solução insaturada do soluto, que actua como segundo fluido de accionamento, o qual é bombeado para dentro do compartimento de accionamento, com uma segunda velocidade e durante um segundo periodo de tempo que se segue ao primeiro sendo a referida segunda velocidade diferente da primeira. 22a. Seringa de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo facto de o soluto osmótico se encontrar presente numa quantidade tal que na qual R representa a velocidade de bombeamento volumétrico do dispositivo osmótico; 1 ( )í 45 υ i t representa o tempo no momento em que o dispositivo osmótico começa a bombear a solução saturada; t1 representa o tempo no momento em que o dispositivo osmótico 10 começa a bombear a solução insaturada; e V é o volume da composição farmacêutica a ser distribuído. 23a. Seringa de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo facto de o líquido exterior compreender água e o segundo fluido de accionamento compreender uma solução aquosa de soluto osmótico. 24a. Seringa de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo facto de a primeira velocidade ser substancialmente constante durante uma parte substancial do primeiro periodo de tempo. 25a. Seringa de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo facto de a segunda velocidade ser variável e diminuir durante o segundo período de tempo. 26a. Seringa accionada osmoticamente para administração continua duma composição farmacêutica a um ambiente de utilização com um perfil de velocidades pré-determinado, caracterizada pelo facto de compreender (a) um corpo de seringa tendo um êmbolo deslocável no seu interior o qual divide o corpo de seringa num compartimento contendo o agente de tratamento e num compartimento de accionamento; (b) um dispositivo osmótico adjacente ao referido compartimento de accionamento, o qual compreende uma parede formada de modo a envolver meios para a formação dum fluido de accionamento e uma passagem na citada parede para deixar passar o fluido de accionamento a partir do I \ ΙιΜΛΜ/* 46 dispositivo para ο compartimento de accionamento sendo pelo menos uma parte da parede constituída por um material permeável a um líquido exterior, tendo a parede um suficiente grau de impermeabilidade em relação ao soluto osmótico, contido dentro do dispositivo para se estabelecer uma diferença de pressão através da parede, quando esta é exposta ao líquido exterior em que os meios para a formação do fluido de accionamento compreendem um comprimido com duas camadas tendo uma camada dum meio gerador de gás e uma camada dum soluto osmótico, de forma que o líquido externo passa através da parede e obriga o meio gerador de gás a produzir um gás, o qual constitui o primeiro fluido de accionamento que é bombeado a partir do dispositivo e através da passagem com uma primeira velocidade durante um primeiro período de tempo e, subsequentemente, o líquido externo passa através da parede e forma uma solução do soluto, sendo a citada solução um segundo fluido de accionamento que é bombeado pelo dispositivo ao longo da passagem com uma segunda velocidade durante um segundo período de tempo que se segue ao primeiro sendo a segunda velocidade diferente da primeira. 27a. Seringa accionada osmóticamente para administração de forma contínua duma composição farmacêutica a um ambiente de utilização com uma determinada velocidade, caracterizada pelo facto de compreender (a) um corpo de seringa tendo um êmbolo deslocável no seu interior, o qual divide a estrutura de seringa num compartimento que contém a composição farmacêutica e num compartimento de accionamento; (b) um dispositivo osmótico adjacente ao referido compartimento de accionamento, o qual compreende uma I i V V* '-t/e 47 parede formada de modo a envolver meios para a formação dum fluido de accionamento e uma passagem na citada parede para fornecer o fluido de accionamento a partir do dispositivo até ao compartimento de accionamento sendo pelo menos uma parte da parede constituída por um material permeável a um líquido exterior, tendo a parede um suficiente grau de impermeabilidade em relação a um soluto osmótico contido dentro do dispositivo para estabelecer uma diferença de pressão através da parede, quando a referida parede é exposta ao líquido exterior; em que os meios para a formação do fluido de accionamento compreendem um comprimido com duas camadas tendo uma camada dum meio gerador de gás e uma camada dum soluto osmótico, de forma que o líquido externo passa por permeação através da parede e forma uma solução que constitui o primeiro fluido de accionamento que é bombeado a partir do dispositivo através da passagem com uma primeira velocidade durante um primeiro periodo de tempo e, subsequentemente, o líquido externo passa por permeação através da parede e obriga os meios produtores de gás a produzirem um gás o qual constitui um segundo fluido veicular que é bombeado pelo dispositivo e através da passagem com uma segunda velocidade durante um segundo periodo de tempo que se segue ao primeiro sendo a segunda velocidade diferente da primeira. 28a. Seringa de accionamento osmótico de acordo com as reivindicações 26 ou 27, caracterizada pelo facto de os meios geradores de gás compreenderem uma mistura efevescente. 29a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com as reivindicações 26 ou 27, caracterizada pelo facto de os 48 ι

meios produtores de gás compreenderem um material sólido ácido e um material sólido básico que se dissolvem no líquido exterior e reagem para formar um gás. 30a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo facto de o gás produzido pelos meios produtores de gás ser dióxido de carbono. 31a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com as reivindicações 21, 26 ou 27, caracterizada pelo facto de a citada parede ser constituída inteiramente dum material permeável ao fluido externo. 32a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com as reivindicações 21, 26 ou 27, caracterizada pelo facto de a parede ser constituída por um éster de celulose. 33a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com as reivindicações 21, 26 ou 27, caracterizada pelo facto de se escolher o soluto osmótico do grupo formado por cloreto de sódio, cloreto de potássio, glucose e lactose. 34a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com as reivindicações 21, 26 ou 27, caracterizada pelo facto de compreender um suporte rigido da parede insolúvel com a forma anelar, tendo uma pluralidade de ranhuras que se prolongam longitudinalmente de maneira a proporcionarem um percurso aberto para a passagem do fluido, que se prolonga desde o troço semipermeável da parede até à passagem através da parede. 35a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com as reivindicações 26 ou 27, caracterizada pelo facto de a

V· 49 camada de soluto osmótico compreender ainda um primeiro soluto e um segundo soluto, que possuem diferentes solubilidades no líquido externo. 36a. Seringa accionada osmoticamente de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo facto de a camada dos meios produtores de gás serem totalmente rodeados pelo soluto osmótico. Lisboa, 25 de Outubro de 1991 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

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