PT99383A - Processo para a prepareacao de 1-(2-ariletil)-pirrolidinas - Google Patents

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Rudolf Gottschlich
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Hartmut Greiner
Karl-August Ackermann
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Description

A invenção tem o objectivo de descobrir novos compostos com propriedades valiosas, em especial, os compostos que podem ser utilizados na preparação de medicamentos. Γ :i
Sl ! Constatou-se que os compostos de formula geral I e os seus sais I fisiologicamente aceitáveis possuem valicsas propriedades far-I macológicas. Eles têm acção analgésica e combatem em especial a hiperalgesia causada por inflamação. Assim, os compostos actuam 'i no «Ensaio de Contorção» em ratos e ratazanas (quanto ao processo, veja-se o artigo de Siegmund et al. , Proc. Soc. Exp. Biol. 95 (1957), 729-731). A actividade analgésica pode ainda ser demonstrada na «Ensaio dos movimentos da cauda» em ratos ou ratazanas (quanto ao processo, j ver d'Amour e Smith, em J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941), 74-! 79) e ainda no «Ensaio da Chapa Quente» (veja-se Schmauss e Yaksh, i em J. Pharmacol. Exp. Ther. 228 (1984), 1-12 e a literatura aí j citada ) .Podem-se observar efeitos particularmente fortes nas ; ratazanas, no modelo de hiperalgesia· provocada por carraguinina (veja-se Bartoszyk e Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95) . i Nestes casos, os compostos não revelam nenhuma tendência ou uma ''j ! tendência apenas reduzida para provocarem dependência física. Além disso, ocorrem efeitos anti-inflamatórios, antiasmáticos, - Ι|·ιι1ι ι'ίΤ ίι Ί"»ι ι ίϊιΟι'ν ί "ι ~ΐιΓΜΤ Ιι ίΙιΙΓ'ιί bMI/iÉTO*- Βι>ι^ιΊ)ΙΜΐ^ι^^ΓΤιί*1Μ)0>>Γ 1 Α-'ί'ϋ 6 diuréticos, anticonvulsivos e/ou antitússicos, que podem ser igualmente comprovados mediante os processos convencionais usados para estes casos. Os compostos são ainda adequados para a protecção contra os ou para o tratamento de edemas cerebrais e estados de enfraquecimento do sistema nervoso central, principalmente hipoxia. i
Os compostos podem, portanto, ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana e veterinária. Além 1 disso, eles são apropriados como produtos intermediários para aj | preparação de outros compostos com propriedades valiosas. ' São objecto da invenção os compostos de fórmula geral I, assimj . como os seus sais. | 0 grupo A representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono,
I em especial metilo ou etilo, mas também propilo, isopropilo, | butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo. Consequentemente, o !i grupo OA é, de preferência metoxi ou etoxi e ainda propoxij isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi ou terc-butoxi. !
I | Correspondentemente, os grupos a seguir indicados têm as i : significações preferidas a seguir mencionadas:
-O-CO-NHA: N-metil-carbamoiloxi , N-etil-carbamoilOXi ; -O-CO-NA^: Ν,Ν-dimetil-carbamoiloxi , N,N-dietil-carbamoiloxi ; -NH-CO-A: acetamido, propionamido; -NH-CO-NHA: Ν'-metil-ureído, N1-etil-ureído; -NH-SOn-A: metilsulfonilamino, etilsulfonilamino; -CO-A: acetilo, propionilo; -CO-NHA: N-metil-carbamoílo, N-etil-carbamoílo; -CQNA„,: N1 , N-dimetil-carbamoí lo, N,N-dietil-carbamoílo.
Hal representa, de preferência, cloro e ainda flúor, mas também bromo ou iodo.
Ar representa, de preferência fenilo insubstituído e ainda de preferência o-ammofenilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo; além j disso, representa de preferência o-hidroxifenilo, m-hidroxi- !i ! fenilo ou p-hidroxifenilo; o-formamidofenilo, m-formamidofenilo i : ou p-formamidofenilo; o-acetamidofenilo, m-acetamidofenilo ouj | p-acetamidofenilo; o-metilsulfonilaminofenilo, m-metilsulfo-1 j nilaminofenilo ou p-metilsulfonilaminofenilo; o-ureidofenilo,| i !
I : m-ureidofenilo ou p-ureidofenilo; o-N'-metilureidofenilo, m-N1- i :;-metilureidofenilo ou p-N'-metilureidofenilo. i i
Entre os radicais fenilo substituídos, são preferidos os radicais: substituídos na posição p, mas também os que estão substituídos: na posição m.
8 : R1 significa de preferência metilo.
Radicais R" especialmente preferidos são os seguintes: : 3,4-diclorofenilo, o-nitrofenilo, m-nitrofenilo ou p-nitro-fenilo; o-aminofenilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo; o-formamidofenilo, m-formamidofenilo ou p-formamidofenilo; o--acetamidofenilo, m-acetamidofenilo ou p-acetamidofenilo; o-rureidofenilo, m-ureidofenilo ou p-ureidofenilo; o-carbamoil- i . i metilfenilo, m-carbamoilmetilfenilo ou p-carbamoilmetilfenilo; 1-naftilo e 4-benzotienilo. 0 radical representa, no entanto, também fenilo; o-tolilo, m-i-tolilo ou p-tolilo; o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo; o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo; o-etoxifenilo, j m-etoxifenilo ou p-etoxifenilo; o-hidroxifenilo, m-hidroxife-j nilo ou p-hidroxifenilo; o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou p-*4 |"fluorfenilo; o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo; o- i rbromofenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo; o-trifluormetil-;! fenilo, m-trifluormetilfenilo ou p-trifluormetilfenilo; o- Ί
I j'carbamoiloxi-fenilo, m-carbamoiloxi-fenilo ou p-carbamoiloxi-fenilo; o-metilcarbamoiloxi-fenilo, m-metilcarbamoiloxi-fenilo ! ou p-metilcarbamoiloxi-fenilo; o-N,N-dimetilcarbamoiloxi-fenilo, i I m-N,N-dimetilcarbamoiloxi-fenilo ou p-N,N-dimetilcarbamoiloxi- = i, : ! fenilo; o-N'-metilureído-fenilo, m-Ν'-metilureído-fenilo ou p-j
9 -Ν'-metilureido-fenilo; o-metil-sulfonilamino-fenilo, m-metil-sulfonilamino-fenilo ou p-metil-sulfonilamino-fenilo; o-ace-til-fenilo, m-acetil-fenilo ou p-acetil-fenilo? o-carbamoil-. fenilo, m-carbamoil-fenilo ou p-carbamoil-fenilo; o-N-metilcar-bamoil-fenilo, m-N-metilcarbamoil-fenilo ou p-N-metilcarbam-oil-fenilo? o-N,N-dimetilcarbamoil-fenilo, m-N,N-dimetilcar-
I bamoil-fenilo ou p-N,N-dimetilcarbamoil-fenilo; o-carbamoil-1 metil-fenilo, m-carbamoilmetil-fenilo ou p-carbamoilmetil-fenilo; o-carbamoilmetoxi-fenilo, m-carbamoilmetoxi-fenilo ou p-car-bamoilmetoxi-fenilo; 2,3-dimetiifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5--dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo ou 3,5- -dimetilfenilo; 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5--dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ou 3,5--dimetoxifenilo; 2,3-difluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,5-di-; fluorfenilo, 2,6-difluorfenilo, 3,4-difluorfenilo ou 3,5-di-! fluorfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclo-"4 rof enilo, 2,6-diclorof enilo, 3,4-diclorof enilo ou 3,5 — dicloro- j fenilo; 2,3--dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, ; i !| 2,6-dibromof enilo, 3,4-dibromof enilo ou 3,5-dibromofenilo; 2-j ;-amino-3-clorofenilo; 2-amino-4-clorofenilo; 2-amino-5-cloro- j .i fenilo; 2-amino-6-clorofenilo; 3-amino-2-clorofenilo; 3-amino- '|"4-clorof enilo; 3-amino-5-clorofenilo; 3-amino-6-clorof enilo; ! ! 4-amino-2-clorofenilo; 4-amino-3-clorofenilo; 2-amino-3-bro-: i
I I i
I
I t ι-a»*Ά·*ί·Μ&ΚαΛίΙΙ ι-a»*Ά·*ί·Μ&ΚαΛίΙΙ
/ ίο mofenilo, 2-amino-4-broinofenilo, 2-amino-5-bromofenilo, 2-amino-i -6-bromofenilo, 3-amino-2-bromofenilo, 3-amino-4-bromofenilo, : 3-amino-5-bromofenilo, 3-amino-6-bromofenilo, 4-amino-2-bro- mofenilo ou 4-amino-3-bromofenilo; 2-cloro-4-hidroxifenilo, 3- "cloro-4-hidroxifenilo; 2-hidroxi-4-clorofenilo, 3-hidroxi-4- -clorofenilo, 3-cloro-4-carboximetoxifenilo, 3-cloro-4-metoxi-|! ! carbonil-metoxifenilo; 3-cloro-4-etoxicarbonil-metoxifenilo; 2- -naftilo; 2-cloro-l-naftilo, 3-cloro-1-naftilo, 4-cloro-1-naf- i
I tilo, 5-cloro-l-naftilo, β-cloro-l-naftilo, 7-cloro-l-naftilo ouj 8-cloro-1-naftilo; 2-tienilo ou 3-tienilo; 3-cloro-2-tienilo; 4-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 4-j
I -cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-cloro-3-tienilo, 4-cloro- -3-tienilo, 5-cloro-3-tienilo, 2-cloro-3-tienilo, 4-cloro-3- -tienilo, 5-cloro-3-tienilo, 3,4-dicloro-2-tienilo, 3,5-dicloro- !i~2-tienilo, 4,5-dicloro-2-tienilo, 5-amino-2-tienilo, 5-forma- ij ! '] mido-2-tienilo, 5-acetamido-2-tienilo, 5-metilsulfonilamino-2-1 i-tienilo; 5-ureído-2-tienilo; 5-N' -metilureido-2-tienilo; 2-i i tbenzotienilo; 3-benzotienilo; 5-benzotienilo; 6-benzotienilo ou; 7-benzotienilo; 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; 3-amino-j
; I |j-4-piridilo; 3-formamido-4-piridilo; 3-acetamido-4-piridilo; 3-! l-metilsulfonilamino-4-piridilo, 3-ureido-4-piridilo; 3-N'-meti- ! lureído-4-piridilo, 3-amino-4-metil-2-piridilo, 3-formamido-4- j"metil-2-piridilo, 3-acetannido-4-metil-2-piridilo, 4-metil-3- 11 *
> Λ - metilsufonilamino-2-piridilo, 4-metil-3-ureido-2-piridilo, 4--metil-3-Ν'-metilureído-2-piridilo; 5-amino-4-metil-3-piridilo; 5-formamido-4-metil-2-piridilo/ 5-acetamido-4-metil-2-piridilo; 4-metil-5-metilsulfonilamino-2-piridilo, 4-metil-5-ureído-2-piri-dilo; ou 4-metil-5-N’-metilureído-2-piridilo. RJ significa de preferência OH, mas também CH„OH. ; t
; I i
I
Em pormenor, o objecto da invenção é constituída pelos compostos; de fórmulas Ia e Ib, nas quais os radicais que não foram citados pormenorizadamente possuem as significações indicadas na fórmula geral I, mas em que, todavia, na fórmula Ia RJ representa OH e na fórmula Ib R1 representa CH.OH. j 1 ! podem ser expressos pela fórmula parcial 1' e ainda Ia' e Ib', que correspondem às fórmulas I, Ia e Ib e nas quais os radicais ; que não foram descritos pormenorizadamente possuem as signifi-; cações indicadas na fórmula I; no entanto, R2 3 representa fenilo, tolilo, metoxifenilo, hidroxifenilo, fluotfenilo, clorofenilo, bromofenilo, diclorofenilo, aminoclorofenilo, aminobromofenilo,, 2
Constituem o objecto da presente invenção, em especial, aqueles i ; compostos de fórmulas I, Ia e Ib, nos quais pelo menos um dos : í | mencionados radicais possui uma das significações preferidas I i 3 ; anteriormente citadas. Alguns grupos preferidos de compostos! cloro-hidroxifenilo, nitrofenilo, aminofenilo, ureidofenilo, carbamoilmetilfenilo, carbamoilfenilo, carbamoilmetoxifenilo, j: formamidofenilo, acetamidofenilo, metilsulfonamidofenilo, Ν'-metilureidofenilo, N-metilcarbamoilfenilo, naftilo, tienilo, ^ benZotienilo ou piridilo. 1 Além disso, preferem-se os compostos de fórmulas I" e Ia“ e Ib",; que correspondem às fórmulas I, Ia e Ib, mas nas quais R" significa : diclorofenilo, aminoclorofenilo, aminobromofenilo, nitrofenilo, i ] aminofenilo, acetamidofenilo ou ureidofenilo.
Preferem-se ainda os compostos de fórmulas I"', Ia"' e Ib"', as quais correspondem às fórmulas I, Ia e Ib, mas nas quais j | R significa 3,4-diclorofenilo, o-nitrofenilo ou p-nitrofenilo, ! o-aminofenilo ou p-aminofenilo, o-acetamidofenilo ou p-acetami- ’’ i dofenilo ou o-ureidofenilo ou p-ureidofenilo.
! J ! Preferem-se especialmente os compostos de fórmulas I, Ia, Ib, Ι',ι '! ! I ’ a, I ’ b, I", I a", I b ", I" ’ , Ia" ' e Ib" 1 , nas quais Ar significa ; um grupo fenilo insubstituído. '1
J
Além disso, preferem-se, entre outros compostos, os compostos; ; acima mencionados em que R1 significa metilo. |
É ainda objecto da invenção um processo para a preparação de 1--(2-feniletil)-pirrolidinas de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, assim como os seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II
Ar-CH-NR~-H
(II) na qual
Ar, R1 e R3 possuem as significações mencionadas a propósito da formulai, com um composto de fórmula ge ra 1 III (III) HO 0C-CHo-R2 na qual R*- tem as significações indicadas na fórmula geral I, ou
I com um dos seus derivados funcionais, ou se tratar um composto, que aliás corresponde à fórmula geral I, mas que, em vez de um ou mais átomos de hidrogénio, possui um ou mais grupos redutíveis ou elimináveis hidrogenoliticamente e/ou contém ligações C-C e/ ou ligações C-N, com um agente redutor, ou, para a preparação de ) 14 I: um composto de fórmula I que possui um grupo de amidfi de ácido,se fazer reagir um correspondente ácido carboxílico ou um dos seus !, ésteres com amoníaco ou com uma amina de uma das fórmulas A-NH2 ou A2NH, e/ou, num composto de fórmula geral I, se transformar um ou vários dos radicais Ar e/ou num ou vários outros radicais Ar e/ou R", e/ou se transformar uma base de fórmula geral I num dos seus sais, por tratamento com um ácido. j
Os compostos de fórmula I são, em regra, preparados de acordo com processos já em si conhecidos, conforme são descntos na literatura técnica (por exemplo, nas obras fundamentais como a de Houben-Weyl, «Methoden der Organischen Chemie», Georg-Thieme Verlag, Estugarda) e nomeadamente nas condições reaccionais que . são conhecidas e apropriadas para as referidas reacções. Neste li caso pode-se utilizar também as variantes em si conhecidas e que |j I não são descritas na presente memória com mais pormenores. j
I | As substâncias de partida são geralmente conhecidas ou podem ser | preparadas por analogia com as substâncias conhecidas, de acordo! j com processos em si conhecidos. Se assim se desejar, as mencionadas substâncias de partida também podem ser preparadas
U
I 1 «in situ», de tal forma que elas não são isoladas da mistura! reaccional, mas são imediatamente a seguir reagidas para originarem os compostos de fórmula geral I. Υ
Por outro lado, é possível realizar a reacção gradualmente em várias fases, em que se podem isolar outros produtos intermediários.
Em seguida explicar-se-ão com mais pormenores as variantes do processo. i
Podem-se preparar os compostos de fórmula geral I de preferência por reacção dos compostos de fórmula geral II com os ácidos carboxílicos de fórmula geral III ou com os seus derivadosj funcionais. Como derivados funcionais dos compostos de fórmula III são especialmente apropriados os correspondentes ésteres, principalmente os ésteres de metilo ou ésteres de etilo, os halogenetos, anidridos, azidas ou nitrilos; preferem-se os j cloretos. i i j
Os compostos de fórmula geral II podem ser obtidos, por exemplo, ' por reacção de ácidos alfa-alcanoilamino-fenilacéticos (em que o grupo alcanoílo possui 1 a 4 átomos de carbono; por exemplo, | ácido alfa-formamido-fenilacético) com 3-R3-pirrolidinas (3-! -hidroxipirrolidina ou 3-hidroximetilpirrolidina) para se ob-terem as correspondentes 3-R -pirrolidinas e a subsequente redução simultânea dos dois grupos amida com LiAlH4.
16
Os compostos típicos de fórmula geral II são por exemplo; l-(2--metilamino-2-fenil-etil)-3-hidroxi-pirrolidina; 1-(2-etilamino-ι-2-fenil-etil)-3-hidroxi-pirrolidina; 1-(2-propilamino-2-fenil-;-etil)-3-hidroxi-pirrolidina; 1-(2-isopropilamino-2-fenil-etil)-1-3-hidroxi-pirrolidina; ou 1-(2-butilamino-2-fenil-etil)-3-hidroxi-: -pirrolidina; 1-(2-metilamino-2-fenil-etil)-3-hidroximetil-pir-' rolidina; 1-(2-etilamino-2-fenil-etil)-3-hidroximetil-pi rroli--j dina; 1-(2-propilamino-2-fenil-etil)-3-hidroximetil-pirrolidina;
I ! 1-(2-isopropilamino-2-fenil-etil)-3-hidroximetil-pirrolidina; ou 1-(2-brutilamino-2-fenil-etil)-3-hidroximetil-pirrolidina.
Compostos típicos de fórmula geral III são, por exemplo, cloreto de fenilacetilo, brometo de fenilacetilo e azida de fenilacetilo, i éster metílico do ácido fenilacético, éster etílico do ácido j fenilacético, anidrido do ácido fenilacético, fenilacetoni-trilo, assim como os respectivos derivados do ácido 3,4-dicloro fenilacético (por exemplo, cloreto de 3,4-diclorofenilacetilo), | do ácido 1-naftilacético (por exemplo cloreto de 1-naftilace- 11 , tilo), do ácido 4-benzo-tienilacético (por exemplo, cloreto de I 4-benzotienilacetilo) e do ácido o-nitrofenilacético, m-i
Lnitrofenilacético ou p-nitrofenilacético (por exemplo cloreto de I o-nitrofenilacetilo, cloreto de m-nitrofenilacetilo ou cloreto 1 l de p-nitrofenilacetilo). : ]l
II
17
A reacção dos compostos de fórmula II com compostos de fórmula III ou com os derividos de compostos de fórmula III realiza-se conveniente-mente na presença ou na ausência de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo de um hidrocarboneto halogenado como por exemplo diclorometano, clorofórmio ou tricloroeteno; de um álcool, como metanol, etanol ou butanol; de um éter como tetra-Lhidrofurano (THF) ou dioxano; deumaamida, como dimetilformamida (DMF) , de um sulfóxido como sulfóxido de dimetilo (DMSO) e/ou na presença ou na ausência de um agente de condensação, por exemplo uma base, a temperaturas compreendidas no intervalo entre -20° e 200(J, de preferência entre 0U e 100°. Como bases são apropriadas, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, como NaOH ou KOH, carbonatos de metais alcalinos, como Na^CO^ ou K^CO^; aminas | terciárias, como trietilamina ou piridina. Como dissolvente prefere-se em especial diclorometano; como base, a trietilamina.
Como substâncias de partida para a preparação de compostos de fórmula geral I mediante a redução dos correspondentes compostos, que em vez de átomos de hidrogénio contêm um ou mais grupos adicionais redutíveis ou elimináveis hidrogenoliticamente e/ou ligações C-C e/ou ligações C-N, são particularmente adequados os compostos de fórmula IV
Ar' -CH-NR1‘-C0-CH2-R4 r5-r6
I 1 na qual Ar' significa um correspondente radical Ar, mas que possui, em vez do átomo de hidrogénio de um grupo OH ou de um grupo NH2, um radical eliminável hidrogenoliticamente ou, em vez de um grupo NH„, um grupo Ν0η; R* significa (a) Rv, (b) um grupo oxo-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; j 4 " ! R" significa (a) R‘ (b) um radical correspondente a R, mas o qual, l em vez do átomo de hidrogénio de um grupo OH ou de um grupo NH„,, í. possui um radical eliminável hidrogenoliticamente; , R3 significa (a)-CH.-, (b)-CO- e R° significa (a)-3-R3-pirrolidi-j no, (b) 3-oxo-pirrolidino, 3-formil-pirrolidino ou 2-oxo-3-R3-i ;-pirrolidino, 4-oxo-3-R3-pirrolidino, 4-oxo-3-R3-pirrolidino ou ij 3 I 5-oxo-3-R -pirrolidmo, neste caso, todavia, os compostos dei
I I "2 ; fórmula IV devem ser diferentes dos compostos de fórmula geral| I '•AS' '' I, ou seja, os radicais Ar', Rx , R , R e R° não podem ter: ;! ! simultaneamente as significações respectivamente mencionadas em|
I ! (a) . S O radical R4 pode significar de preferência o-benziloxi-l í fenilacetilo, m-benziloxi-fenilacetilo ou p-benziloxi-fenilace-tilo.
Como agente redutor é adequado, de preferência, o hidrogénio na presença de um catalisador, especialmente um catalisador de metal ! nobre, de níquel ou de cobalto. Como metais nobres interessam, em primeiro lugar a platina e o paládio, que podem encontrar-se : i sobre agentes veiculares (por exemplo, sobre carvão, carbonato ; de cálcio ou carbonato de estrôncio), como óxidos (por exemplo, ; ί óxido de platina) ou sob a forma de partículas finas. Os catalisadores de níquel e de cobalto empregam-se conveniente- i
mente sob a forma de metais de Raney. I j
Hidrogena-se vantajosamente sob pressões compreendidas entrej cerca de 1 e cerca de 2 00 bar e a temperaturas compreendidíis entre cerca de -80u e +150°, de preferência entre 20° e 100°, na presença de um dissolvente inerte, por exemplo de um álcool tal comoj í metanol, etanol ou isopropanol, de um ácido carboxílico como 1 ácido acético, de um éster como acetato de etilo ou de um éter ! como tetra-hidrofurano ou dioxano. j
Para a preparação de um composto de fórmula geral I, que possui! um grupo de amida de ácido e, portanto, contém um (ou mais) dos! j seguintes grupos -C0NH2, -C0NHA ou -C0NA2, pode-se fazer reagirl j um correspondente ácido carboxílico ou um respectivo éster, dej ί preferência um éster de alquilo inferior que, em lugar do grupo
2 0 de amida de ácido, possui o grupo C00A, com amoníaco ou com uma amina de uma das fórmulas ANH„ ou A^NH. Fazem-se reagir os ácidos carboxílicos vantajosamente na presença de um agente de desidratação, tal como diciclo-hexil-carbodiimida ou carbonil-diimidazol num dissolvente inerte como dimetilformamida (DMF) a uma temperatura compreendida no intervalo entre 15° e 40°. i i » 'Ί
Se assim se desejar, num composto de fórmula geral I pode-se trocar um ou mais dos radicais Ar e/ou por um ou mais doutros , j radicais Ar e/ou R". i
Assim podem-se decompor grupos éter (por exemplo, grupos 0A) com formação de grupos OH, por exemplo, por tratamento comum complexo de sulfureto de dimetilo/tribrometo de boro, por exemplo, em tolueno, THF ou DMSO, ou por fusão com hidço^halogenetos de i
I ! piridina ou hidro»halogenetos de anilina, de preferência, -m* cloridrato de piridina, a uma temperatura compreendida entre | cerca de 150° e 250° ou por tratamento com hidrogeneto de '| diisobutil-alumínio no seio de tolueno, a uma temperatura compreendida entre 0o a 110°. !! Além disso, podem-se j preparando em primeiro eterificar grupos 0H, por exemplo,! lugar os correspondentes alcoolatos ei ! i
I 21 fenolatos de metais alcalinos (por exemplo, de sódio ou de potássio) ou os seus sais e fazendo reagir estes compostos com os correspondentes compostos de halogéneo, por exemplo com halogenetos de alquilo, tais como cloreto de metilo, brometo de metilo ou iodeto de metilo, cloroacetamida ou bromoacetamida, vantajosamente em presença de um dos dissolventes acima mencionados, a temperaturas compreendidas entre 0o e 100°. i i
Podem-se reduzir os grupos nitro para se obterem grupos amino, convenientemente por hidrogenação catalítica nas condições acima mencionadas, por exemplo, com níquel de Raney no seio de metanol ou de etanol, a uma temperatura compreendida entre 15° e 40°eà pressão normal. i
Os grupos amino podem ser acilados, por exemplo com cloretos de ácido, tais como cloreto de acetilo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de semiéster de ácido oxálico ou cloreto de semiéster de ácido succínico, vantajosamente no seio de dissolventes inertes, como diclorometano, a uma temperatura compreendida no intervalol i entre 15° e 40°. Consegue-se também efectuar a formilação dos|
I i grupos amino por reacção, durante várias horas, com um excesso de ácido fórmico, a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°. A reacção de compostos de amina primária com cianatos, por. 22 exemplo, com KCNO no seio de água a uma temperatura compreendida! i entre 15'J e 40'J, origina os correspondentes compostos de ureído; com isocianatos de alquilo, por exemplo no seio de dissolventes , inertes como tetra-hidrofurano (THF) a uma temperatura compreendida entre 15' e 401J, obtêm-se os respectivos compostos de Ν'-alquil-ureído. i
Pode-se transformar uma base de fórmula geral I, com um ácido, para se obter o respectivo sal de adição de ácido. Para esta' reacção interessam os ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem-se empregar ácidos inorgânicos, por exemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico e ainda ácidos . orgânicos, especialmente ácido carboxílicos, ácidos sulfónicos I! ! | ou ácidos sulfúricos monopróticos ou polipróticos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, por] : í exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácidoi piválico, ácido dietilacético, ácido malónio, ácido succínico,! | ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico,! ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, j ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido cítrico,! ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido
23 isonicotínico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico,j | ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzemossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftaleno-monossulfónico e ácido naftalenodissulfónico e ácido lauril-sulfúrico. Os sais com ácidos que são fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser utilizados na purificação dos compostos de fórmula geral I.
Se assim se desejar, as bases livres de fórmula I podem ser i libertadas dos seus sais por tratamento com bases fortes, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonato dei sódio ou carbonato de potássio. í f
Os compostos de fórmula geral I contêm pelo menos dois centros quirais e podem, portanto, existir sob a forma racémica ou sob a forma opticamente activa.Cs racematos obtidos'podem ser $eparados,nos seus enantiómeros química ou mecanicamente procedendo de acordo ! com processos conhecidos. Preferivelmente formam-se os dias-; tereómeros a partir da mistura racémica, por reacção com um agentej de separação opticamente activo. Como agentes de separação sãol
I
I adequados, por exemplo, os ácidos opticamente activos, como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os diversos ácidos canforossulfónicos opticamente activos, como por exemplo o ácido beta-canforossulfónico. É também vantajosa uma separação dos enantiómeros efectuada com o auxílio de uma coluna cheia com um agente de separação opticamente activo (por exemplo, dinitrobenzoil-fenil-glicina) ; como agente eluente é adequada, por exemplo, uma mistura de hexano/isopropanol/acetonitrilo, por exemplo numa proporção em volume igual a 82: 15: 3.
Também é possível, evidentemente, obter compostos opticamente activos de fórmula geral I de acordo com os processos acima descritos, se se empregarem substâncias de partida (por exemplo, j os compostos de fórmula geral II) que já são opticamente activas. É ainda objecto da invenção a utilização dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a i preparação de composições farmacêuticas, especialmente por] métodos não químicos. Neste caso, os referidos compostos, emj conjunto com pelo menos um agente veicular ou uma substância auxiliar, sólido(a), líquido(a) e/ou semilíquido(a) e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substâncias activas podem ser transformados numa forma de dosagem adequada.;
oral), parentérica ou tópica e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzíli-cos, alquilenoglicóis, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina; hidratos de carbono como lactose ou amido; estearato de magnésio, talco, vaselina. Para a administração por via oral servem, em especial, pastilhas, comprimidos, drageias, I cápsulas, pós, granulados, xaropes, soluções ou gotas; para a j administração por via rectal são adequados os supositórios; para | a administração por via parentérica são apropriadas as soluções, 1 de preferencia as soluções oleosas ou aquosas, e ainda as suspensões, emulsões ou implantes; para a administração tópica, pomadas, cremes ou pós. Os novos compostos podem também ser | liofilizados e os produtos liofilizados assim obtidos serem 1 utilizados por exemplo na preparação de composições parai 26 injecções. As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ ou possuir substâncias auxiliares, tais como agentes de deslizamento, agentes conservantes, agentes estabilizadores e/ ou agentes molhantes, agentes emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, agentes apaladantes e/ou aromatizantes. Se assim se desejar, elas podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, porj
I
I
exemplo uma ou várias vitaminas. I
Os compostos de fórmula geral le os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados no tratamento de doenças, especialmente nos estados álgicos.
Nestes casos, administram-se as substâncias de acordo com a| invenção, geralmente em analogia com os medicamentos analgésicos i conhecidos, de preferência em dosagens compreendidas entre cercal de 1 e 500 mg, especialmente entre 5 e 100 mg por unidade de| i i dosagem. A dosagem diaria está compreendida, preferivelmente, no; intervalo entre cerca de 0,02 e 10 mg/kg de peso corporal. A dosei
I especial para cada determinado paciente depende, contudo, dos mais diferentes factores, por exemplo da actividade do composto especial utilizado, da idade, do peso corporal, do estado geral! de saúde, do sexo, da alimentação, do momento cronológico dai 27 -W*_«1fcÁMVik'’* nT-riftriWn MlMfcncrUiawiMirinrWf.tiKW.' Ihl-fr-fn.1-·
J administração e da via de administração, da velocidade daj decomposição, da combinação de medicamentos e da gravidade daj doença em questão, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administração por via oral. !
No texto acima referido e a seguir, todas as temperaturas estãoi ! expressas em graus Celsius (°C). Nos Exemplos seguintes, a expressão «processamento usual» significa o seguinte: se for necessário, adiciona-se água ou lixívia de soda cáustica diluída, ! extrai-se com diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica | 1 com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se pori cromatografia em gel de sílica e/ou por cristalização,HCT = =cloridrato. Rf=valor de Rf em gel de sílica em camada finei 60 F„54 (E. Merck, Artigo n.° 57 15) CH0Cl,,/CH..OH 9:1 com adição dei 0,5% de trietilamina. ; i ! [°c] = [«r0, c=l em metanol. ;
D I i ί i : 1 Exemplo 1 ' ! . ! i Mistura-se com 30 ml de trietilamina uma solução de 22 g de 1- j -(2-metilamino-2-feniletil)-3-hidroxipirrolidina [dicloridrato, p. f. 201°; obtida por reacção de ácido alfa-formamidofenilacéticoí τ* sauttaAa eeawawseeeBii rwíirfiiftMiMiÉOTrt~iii i| ' 28 ! com 3-hidroxipirrolidina para se obter 3-hidroxipirrolidida do ácido alfa-formamidofenilacético (óleo) e redução com LiAlHj no 4 seio de 250 ml de diclorometano. Em seguida, sob agitação, I adiciona-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução forrnada por 22,4g de cloreto de 3,4-diclorofenilacetilo no seio de 200 ml ; de diclorometano, agita-se ainda durante 2 horas à temperatura i de 20° e obtém-se, depois do processamento usual, 1—[2-(N-3,4—
I -diclorofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidi-na, Rf 0,37. Cloridrato, ponto de fusão 201u.
Exemplo 2 1 Analogamente ao Exemplo 1, a partir de 1-(2-metilamino-2--feniletil)-3-hidroximetilpirrolidina [obtida por reduçéio de 3--hidroximetilpirrolidida do ácido alfa-formamidofenilacético com LiAlH4] e de cloreto de 3,4-ciclorofenilacetilo, obt.ém-se o composto 1-[2-(N-3,4-diclorofenilacetil-N-metilamino)-2--feniletil]-3-hidroximetilpirrolidina, Rf. 0,36· Qloridrato, ponto de fusão 225°.
Exemplo 3 í Analogamente ao Exemplo 1, com cloreto de p-nitrofenilacetilo, obtém-se o composto 1-[2-(N-metil-N-p- nitrofenilacetilamino)--2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, Rf. 0,34. I |!
L A partir de 3R-hidroxipirrolidida do ácido alfa-formami-dofenilacético, passando- por l-(2- mertíl ami no -2 -ij—feniletil)-3R-hidroxipirrolidina, de maneira análoga, obtém-se , o composto 1-[2-(N-metil-N-p-nitrofenilacetilamino)-2-feniletil]--3R-hidroxipirrolidína Rf 0,34; [<*=]-2,2°. Cloridrato, ponto de fusão 235°), assim como a 1-[2-(N-3,4-diclorofenilacetil-N--metilamino] - 2-feniletil]-3R-hidroxipirrolidina, Rf 0,37. A partir de 3S-hidroxipirrolidida do ácido alfa S-formami-dofenilacético, passando por 1-(2S-metilamino-2-feniletil)-3--hidroxipirrolidina, procedendo de maneira análoga, obtém-se o composto 1-[2S-(N-metil-N-p-nitrofenilacetilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina, Rf. 0,34. A partir de 3S-hidroxipirroil idida do ácido alfa -S-formami- dofenilacético, passando por 1-(2S-metilamino-2-feniletil)-3S-!-hidroxipirrolidina, procedendo de forma análoga, obtém-se o composto 1-[2 S—(N-metil-N-p-nitrofenilactilamino)-2-feniletil]-|-3S-hidroxipirrolidina, Rf. 0,34. i ί
Analogamente obtêm-se, com cloreto de o-nitrofenilacetilo ou i cloreto de m-nitrofenilacetilo, as seguintes pirrolidinas: λ
ϊ*Λ»ά&Λ**Λ* .
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1- [2 - (N-metil-N-o-nitrofenilacetilamino) - 2-fenilet.il] -3-) -hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-o-nitrofenilacetilamino)-i.-2-feniletil] -3R-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-metil-N-o-nit.rofeni-lacetilamino) -2-feniletil] -3S-hidroxipirrolidina,Rf 0,35: 1—f2S-metil-J
I :-N-o-nitrofenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, Rf i 0,35; 1-[2S-(N-metil-N-o-nitrofenilacetilamino)-2-feniletil]--3S-hidroxipirrolidina Rf 0,35; 1-[2S-(N-metil-N-o-nitrofenilaceti-1 lamino)-2-feniletil]-3R-hidroxipirrolidina, Rf 0,35; 1 —[2 —{N— metil-N-o-nitrofenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidi-
I na; 1-[2-(N-metil-N-o-nitrofenilacetilamino)-2-feniletil]— 3 R— j
I -hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-o-nitrofenilacetilamino)-j -2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina; 1-[2S-(N-metil-N-o-nitro-fenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, RfO,36. j I Exemplo 4
Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se com cloreto de o-metil-; J fenilacetilo, cloreto de m-metilfenilacetilo ou cloreto de p-j -metilfenilacetilo, as seguintes pirrolidinas: ! | J 1-[2-(N-o-metilfenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-i-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-m-metilfenilacetil-N-metilamino)-! ί-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-p-metilfenilacetil-; ji !-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; j i com cloreto de o-fluorfenilacetilo, cloreto de m-fluorfenilace-tilo ou cloreto de p-fluorfenilacetilo, obtêm-se as seguintes ; pirrolidinas: 1-[2-(N-o-fluorfenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]- 3 --hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-m-fluorfenilacetil-N-metilamino)--2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-p-fluorfenilacetil-: -N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; [ j com cloreto de o-clorofenilacetilo, cloreto de m-clorofenilace-j tilo ou cloreto de p-clorofenilaceti lo, obtêm-se as seguintes! pirrolidinas: ! l-[2-(N-o-fluorfenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-| j-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-m-fluorfenilacetil-N-metilamino)-!-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-p-fluorfenilacetil- j-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; j
: I com cloreto de o-bromofenilacetilo, cloreto de m-bromofenilacetilo ou cloreto de p-bromofenilaeitlo, obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: 1-[2 -(N-o-bromofenilaceti1-N-metilamino)-2-feniletil]-3-í-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-m-bromofenilacetil-N-metilamino)-,
0*1
32 -2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-p-bromofenilacetil--N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1 com cloreto de o-trifluormetilfenilacetilo, cloreto de m--trifluormetilfenilacetilo ou cloreto de p-trifluormetilfenilacetilo obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: í 1-[2-(N-metil-N-o-trifluorfenilacetilamino)-2-feniletil]-3--hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-metil-N-m-trifluorfenilacetilamino)--2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-metil-N-p-trifluorfenilacetilamino) -2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; : Com cloreto de o-metoxifenilacetilo, cloreto de m-metoxi-j fenilacetilo ou cloreto de p-metoxifenilacetilo, obtêm-se os ! seguintes compostos de pirrolidina: 1-[2 -(N-o-metoxi fenilacet i1-N-meti lamino)-2-feniletil]- 3 -!-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-m-metoxifenilacetil-N-metilamino)-! -2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-p-metoxifenilacetil--N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; ! c-Om cloreto de o-acetilfenilacetilo, cloreto de m-acetil-I fenilacetilo ou cloreto de p-acetilfenilacetilo, obtêm-se os| i | 1 seguintes compostos de pirrolidina: ! i 'niimT*-nnn»Tf «rtV.j arte *âuoc im iíi im ffttXrÍÍWifiTW Γ'ΜΚΜΙϋ «2
33 1-[2-N-o-acetilfenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3 --hidroxipirrolidina, 1-[2-N-m-acetilfenilacetil-N-metilamino)--2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-N-p-acetilfenilacetil-;-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; com cloreto de o-carbamoilfenilacetilo, cloreto de m-carbamoil-fenilacetilo ou cloreto de p-carbamoilfenilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: 1-[2-(N-m-carbamoilfenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3--hidroxipirrolidina, 1-[2 S —(N-m-carbamoilfenilacetil-N-metilami-no)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,15, l-[2-(N-p- !-carbamoilfenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipir-rolidina, 1-[2 S-(N-o-carbamoilfenilacetil-N-metilamino)-2-fenile-i til]-3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,12;
I
I c om cloreto de o- (N-metilcarbamoil) -fenilacetilo, cloreto de m-:j- (N-metilcarbamoil) - fenilacetilo ou cloreto de p- (N-metilcarba?+-Loil)-fenilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos de pirroli-!d ina: j 1- [2- (N-metil-N-o- (N-metilacarbamoil) -fenilacetilami.no) -2- | '-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-metil-N-m-(N-metilcarbamoil)- .fabilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-
"-[2-(N-metil-N-p-(N-metilcarbamoil)-fenmilacetilamino)-2-i i -feniletil]-3-hidroxipirrolidina; ; com cloreto de o-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilacetilo, cloreto! de m- (N,N-dimetilcarbamoi 1 ' ) -fenilacetilo ou cloreto de p- (N,R --dimetilcarbamoil)-fenilacetilo obtêm-se os seguintes compostos ! I de pirrolidina: i : 1-[2-(N-o-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilacetil-N-metilamino)-2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-p-(N,N-dimetilcarba- . · moi1)-fenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-m-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilacetil-N-metilamino)-2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina; j !| com cloreto de o-carbamoilmetilfenilacetilo, cloreto de m-M-carbamoilmetilfenilacetilo ou cloreto de p-carbamoilmetil-: fenilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina:) j j | 1-[2-(N-o-carbamoilfenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3--hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-m-carbamoilfenilacetil-N-metilamino) -2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-p-carbamoilfenila-| : cetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2S-! (N-p-carbamoilfenilacetil-N-metilamino) - 2- fenilet il] - 3 --hidroxipirrolidina, Rf 0,18;
; c'om cloreto de o-carbamoilmetoxifenilacetilo, cloreto de m--carbamoilmetoxifenilacetilo ou cloreto de p-carbamoilmetoxi" li fenilacetilo obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: 1' 1-[2-(N-o-carbamoilmetoxifenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-! ! -3-hidroxipirrolidina( 1-[2-(N-m-carbamoilmetoxifenilacetil-N- !-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina;l-[(2-N-p-carbar i -moilmetoxifenilacetil-N-metilamina)-2-feniletil3-3-hidroxi--pirrolidina; " Com cloreto de fenilacetilo, obtém-se o seguinte composto de i \ : ! 1 pirrolidina: i 1-[2-(N-metil-N-fenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidi- j na; ! c.om cloreto de 1-naftilacetilo ou cloreto de 2-naftilacetilo, '1 obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: i1 í 1-[2-(N-metil-N-(1-naftilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipir- [ rolidina; 1-[2-(N-metil-N-(2-naftilacetilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina; ! !i c.om cloreto de 2-tienilacetilo ou cloreto de 3-tienilacetilo :· obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: i
36 1- [2-N-metil-N- (2-thienilacetilamino) -2-feniletil-3-hidroxipir-| rolidina, 1-[2-(N-metil-N-(3-thienilacetilamino)-2-feniletil--3-hidroxipirrolidina; l·
Com cloreto de 4-benzotienilacetilo, obtém-se o seguinte 1 composto de pirrolidina: i 1 \ i ! 1-[2-(N-(4-benzotienilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3- '-hidroxip ir rolidina ; i
I com cloreto de 2-pxridilacetilo, cloreto de 3-piridilacetilo ou cloreto de 4-piridilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: 1-[2-(N-metil-N-2(2-piridil)-acetilamino)-2-feniletil]-3---hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-2(3-piridil)-acetilamino)--2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-metil-N-2 (4 -piridil) l-acetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; j i com cloreto de 5-nitro-2-tienilacetilo obtém-se o seguinte; i composto de pirrolidina: j i
l I
I I j 1-[2-(N-metil-N-(5-nitro-2-tienilacetil)-amino)-2-feniietil]-3- j hidroxipirrolidina; ftWHWIti
wiíilliifl ililfTIWlíMfiWílW 37 com cloreto de 3-cloro-2-nitrofenilacetilo, cloreto de 4-cloro--2-nitrofenilacetilo, cloreto de 5-cloro-2-nitrofenilacetilo ou cloreto de 6-cloro-2-nitrofenilacetilo obtêm-se os seguintes compostos de pirrolidina: 1- [2-(N-3-cloro-2-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-4-cloro-2-nitrofenilacetil-N- -metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(Ν-5-cloro--2-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli—· dina; 1-[2-(N-6-cloro-2-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina;
Com cloreto de 2-cloro-3-nitrofenilacetilo, cloreto de 4-cloro--3-nitrofenilacetilo,c 1 oreto de 5-cloro-3-nitrofenilacet.ilo ou cloreto de 6-cloro-3-nitrofenilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos: 1-[2-(N-2-cloro-3-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-4-cloro-3-nitrofenilacetil-N- i j-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(Ν-5-cloro-;-2-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli--lc*ina; 1- [2- (Ν-6-cloro-3-nitrofenilacetil-N-metilamino) -2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 38 c.om cloreto de 2-cloro-4-nitrofenilacetilo ou cloreto de 3--cloro-4-nitrofenilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos 1- [2-(N-2-cloro-4-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil] --3-hidroxipirrolidina, 1-[2-(N-3-cloro-4-nitrofenilactil-N- 1 -metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; j > ! com cloreto de 3-bromo-2-nitrofenilacetilo, cloreto de 4-bromo-| -2-nitrofenilacetilo, cloreto de 5-bromo-2-nitrofenilacetilo ou; | cloreto de 6-bromo-2-nitrofenilacetilo obtêm-se os seguintes compostos: ! 1- [2- (N-3-bromo-2-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil] --3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-4-bromo-2-nitrofenilacetil-N-meti- ! lamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-5-bromo-2- ii i -nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli—-! dina; 1-[2-(N-6-bromo-2-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-j
i I -feniletil]-3-hidroxipirrolidina; ; i ; i j i ; Com cloreto de 2-bromo-3-nitrofenilacetilo, cloreto de 4-bromo-i
| I -3-nitrofenilacetilo, cloreto de 5-bromo-3-nitrofenilacetilo ouj : cloreto de 6-bromo-3-nitrofenilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos:
39 1-[2-(N-2-bromo-3-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-4-bromo-3-nitrofenilacetil-N-meti-lamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-5-bromo-3--nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli — dina; 1-[2-(N-6-bromo-3-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-:-feniletil]-3-hidroxipirrolidina;
I :: ! com cloreto de 2-bromo-4-nitrofenilacetilo ou cloreto de 3--bromo-4-nitrofenilacetilo, obtêm-se os seguintes compostos: 1-[2-(N-2-bromo-4-nitrofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-3-bromo-4-nitrofenilacetil-N-metilamino) -2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; j
Exemplo 5 ' j 1 *j> \ Dissolvem-se 6 g de hidrazida do ácido 3-cloro-4-hidroxife- . í ' nilacético (obtida a partir de éster etílico do ácido 3-cloro--4-hidroxifenilacético com hidrazina) em 200 ml de água e 40 ml! jj de ácido clorídrico 1 normal; adiciona-se cuidadosamente, gota! íí i a gota, com .agitação a uma temperatura compreendida entre 0o e 3o, j uma solução formada por 2,4 g de NaN0o em 40 ml de água, agita-; -se ainda durante 30 minutos e extrai-se a azida formada com, ^ diclorometano. Após a secagem sobre MgS04 e a concentração até i:
! I
11 40 ι atingir o volume de 50 ml, a solução é adicionada gota a gota, com agitação, a uma solução constituída por 6,6 g de 1 - [2 — |j-metilamino-2-feniletil)-3-hidroxipirrolidina e 4,4 ml detrie- tilamina no seio de 100 ml de diclorometano. Agita-se ainda o durante 2 horas à temperatura de 20 , processa-se conforme é usual e obtém-se o composto 1-[2-(3-cloro-4-hidroxifenilacetil-N- ;i -metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina. i ) !' I Exemplo 6 i
I !
Hidrogena-se uma solução de lg de 1-[2-(N-p-benxiloxifenilace-j til-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina [obtida a 1 partir de 1-(2-metilamino-2-feniletil)-3-hidroxipirrolidina ej cloreto de p-benziloxifenilacetilo] em 25 ml de acetato de etilo, em presença de 0,5 g de Pd-C a 5%, à temperatura de 20° e sob a !j pressão de 1 bar até terminar a absorção do hidrogénio, filtra-'-se, evapora-se e obtém-se o composto ' 1-[2-(N-p-hidroxifenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil}-3-j i í j-hidroxipirrolidma. i
I 1 Analogamente, por hidrogenólise de 1-[2-(N-metil-N-m-trif luormetil-j ! fenilacetilamino)-2-o-benziloxifeniletil]-3-hidroxipirrolidina,
J 41 ψ!l •Λ
.J 1-[2-(N-metil -N-m-trifluormetilfenilacetilamino)-2-m-benziloxi-feniletil]-3-hidroxipirrolidina ou 1-[2-(N-metil-N-m-trifluor-l. metilfenilacetilamino) -2-p-benziloxifeniletil] -3-hidroxipirroli.-;dina, obtêm-se os seguintes compostos: 1-[2-(N-metil-N-m-trifluormetilfenilacetilamino)-2-o-hidrox|; feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluor-; j metilfenilacetilamino)-2-m-hidroxifeniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluormetilfenilacetilamino)--2-p-hidroxifenileti1]-3-hidroxipirrolidina.
Exemplo 7
Hidrogena-se uma solução de 10 g de 1-[2-(N-3-(benziloxicar- !j bonilamino)-4-piridilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3- !j ί'-hidroxipirrolidina [obtida a partir de 1-(2-metilamino-2-!-feniletil)-3-hidroxipirrolidina e cloreto de 3-benziloxicar-
I ; bonilamino-4-piridilacetilo] no seio de 250 ml de metanol em! ! ! presença de 0,5 g de Pd-C a 5%, à temperatura de 20°. e sob a pressãol
I i de 1 bar até terminar a absorção do hidrogénio, filtra-se, j í , !i evapora-se e obtem-se 1-[2-(N-3-amino-4-piridilacetil)-N-metila-mino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina. !
Analogamente, por hidrogenólise dos respectivos derivados de benxiloxicarbonilo, obtêm-se os seguintes compostos: ; 1- [2 - (N- (3 -amino-4-meti 1-2 - piridi lacet il) -N-metilamino) - 2 - i -feniletil]-B-hidroxipirrolidíria; ; 1-[2-(N-5-amino-4-metil-2-piri-dilacetil)-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-N-m-metil-N-m-trifluormeti1fenilacetilamino)-2-o-ami- · n ofeniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluorme-j tilfenileacetilamino)-2-m-aminofeniletil]-3-hidroxipirrolidina; | 1- [2- (N-metil-N-m-trif luormetiifenilacetilamino] -2-p-aminofenile-; til]-3-hidroxipirrolidina. j
Exemplo 8 j i
J
Agita-se durante 1 hora, à temperatura de 20°, uma mistura de i - 3,82 g de 1-[2-(N-p-carboxifenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-! _ | ,r-3-hidroxipirrolidina (obtida por reacçao de 1- (2-metilamino-2-! i !-feniletil)-3-hidroxipirrolidina com cloreto de 4-metoxicar- 1 bonilfenilacetilo, para se obter a 1-[2-(N-p-metoxicarbonil-
I '! fenilacetil-N-metilamino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina e subsequente saponificaçao], l,62g de carbonildiimidazol e 140! í ml de DMF. Adicionam-se 15 ml de uma solução aquosa de NE,, agita- 43 r -se durante mais 12 horas, evapora-se e retoma-se em ácido clorídrico aquoso 1 normal. Lava-se com acetato de etiio, processa-se com lixívia de hidróxido de sódio/acetato de etilo conforme é usual e obtém-se 1-[2-(N-p-carbamoilfenilacetil-N-j -metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, Rf 0,12.
ExemplQ-i
Hidrogena-se uma solução de lOg de 1-[2-(N-metil-N-p-nitro-fenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina (Exemplo 3) |
I no seio de 200 ml de metanol, à temperatura de 20° e sob a pressão normal, em presença de 5gde níquel de Raney, até ser absorvida a quantidade calculada. Filtra-se, evapora-se o filtrado e obtém-se o comosto 1-[2-(N-p-aminofenilacetil-N-metilammo)-2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina («A»), Rf 0,31.
I
I l i i
De maneira semelhante, por redução dos respectivos compostos com| i o grupo nitro, obtêm-se os seguintes compostos: !
I 1-[2-N-p-aminofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]— 3 R — j -hidroxipirrolidina, Rf 0,31; [a] -2,9°; dicloridrato mono- -hidratado, p.f. 61°; 1-[2-N-p-aminofenilacetil-N-metilamino)--2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,31; [a] -2,9°; 1-[2S-
(N-p-aminofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipir-rolidina, Rf 0,31; [a] +121,5°; dicloridrato di-hidratado,Pft2 232°; 1-[2-(N-o-aminof enilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3- -hidroxipirrolidina; 1- [2-N-{o-aminofenilacetil-N-metilamino) -2--feniletil]-3R-hidroxipirrolidina, Rf 0,36; 1-[2-(N-o-aminofenilace-til-N-metilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,36; 1-[2S-N-o-aminofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3S--hidroxipirrolidina, Rf 0,36; [a] +136,1°; dicloridrato di- -hidratado, pffi 206° C; l-[2S-N-(o-aminofenilacetil-N-metilami- no)-2-feniletil]-3R-hidroxipirrolidina, Rf 0,36; 1 - [ 2-N-(m-ainino- fenilacetil-N-metilamino)-2-feniletilJ-3-hidroxipirrolidina; 1 - -j 2 - ( N-m-mninof en iInccL i J-N-moLilamino)-2-f en i1e t i 1J-3R-hidroxipir-rolidina ; 1-[2-N-m-aminofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletilJ- -3S-liidroxipirrolidina; l-[2S-(N-m-aminofenilacetil-N-metilamino)·· -2-fenL.leLilJ-3-tii.droxipirrolidi.na, Rf 0,16; l-[2-(N-5-amino-2- -tienilacetil-N-metilamino)- 2 -feniletil3-3-liidroxipi r r olidina; 1·-[ 2 -(N-2-atnino-3-clorofeni1acetilrN-metilamino) - 2^eni 1 et il ] -3 -hidroxipirroli-·· dina; 1-[2-(N-2-amino-4-clorofenilacetil-N-metilamino)-2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-2-amino-5-clorofenilace-til-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-(2-(N--2 -amino-6-clorofenilaceti1-N-met ilamino)-2-feniletil]-3--hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-3-amino-2-clorofenilacetil-N-metila'.+ mino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-3-amino-4-clo-rofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-3-amino-5-clorofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-: -3-hidroxipirrolidina; 1-[2- (N-3-amino-6-clorofenilacetil-N-meti- ,, lamino) - 2-feniletil] - 3-hidroxipirrolidina? 1- [2- (N-4-amino-2- |: ι-clorofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli -ídina? 1-[2-(N-4-amino-3-clorofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-2-ainino-3-bromofenilace- i. '1 til-N-metilamino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina? 1- [2- (N-i-2-amino-4-bromofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina? 1- [2- (N-2-amino-5-bromofenilacetil-N-metila.— roino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-2-amino-6-bro-mofenilaceti1-N-meti lamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-3-amino-2-bromofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-3-amino-4-bromofenilacetil-N-meti-| lamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-3-amino-5-!-bromofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli rr
I 'dina; 1-[2-(N-3-amino-6-bromofenilacetil-N-metilamino)-2-feni- 1 letil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-4-amino-2-bromofenilace-l í
;i I ! til-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-j J :· ;; l -4-amino-3-bromo fenilacet i1-N-met ilamino)-2-feniletil]- 3-í |-hidroxipirrolidina. ο m-n >ί*^«ΜΜΜΗΜκ»^)ιι»«ι«]*»«»νί»**Μ>'>β*^ . &-tà&£&*tàÍ&í&&2ÍlitíÊtiÊfítlÊB)lÊÈÈt 46'
Exemplo 10
Dissolvem-se 3,53 g do composto «AS> no seio de 175 ml de diclorometano e adiciona-se gota a gota, cuidadosamente, com agitação, uma solução de 0,8g de cloreto de acetilo em 10 ml de diclorometano. Agita-se durante 10 minutos, concentra-se a! i solução e filtra-se o composto assim obtido: l-[2-(N-p- -acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipir-i
I rolidina. Rf: 0,19. |
Analogamente, por acilação dos respectivos compostos de amina primária. , obtêm-se os seguintes compostos: 1-[2-(N-p-acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3R-khidroxipirrolidina, Rf 0,19; [a] -2,4°; cloridrato di-hidratado, p.f. 125°; 1-[2-(N-p-acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil] -3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,19; [a] +2,4°; 1-[2S-(N-p-; i acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipir-í rolidina; 1-[2S-(N-p-acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feni-| I i letil]-3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,19; 1-[2-(N-o-acetami-j dofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-o-acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3R--hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-o-acetamidofenilacetil-N-metila ^
47 m ino)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina; 1-[2 S—(N-o-acetamido-fenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1- -[2 S —(N-o-acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3- í-hidroxipirrolidina, Rf 0,34; 1-[2-(N-m-acetamidofenilacetil-N- -metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-m-aceta-! mídofenilacetil-N-metilamino) -2-feniletil] -3R-hidroxipirroli-r-;d ina; 1-[2-(N-m-acetamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]- i -3S-hidroxipirrolidina; 1-[2S-(N-m-acetamidofenilacetil-N-metila.-· !mino) -2-feniletil] - 3-hidroxipirrolidina; 1- [2 - (N-5-acetamido.-2-' tienlJacêti] -N-metilamino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2--(N-(3-acetamido-4-piridilacetil)-N-metilamino)-2-feniletil]-3-:-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N- (3-acetamido-4-metil-2-pindilace-til)-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2 — -(N-(5-acetamido-4-metil-2-piridilacetil)-N-metilamino)-2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluormetil-| fenilacetilamino)-2-o-acetamidofeniletil]-3-hidroxipirrolidina; ' 1- [2- (N-metil-N-m-trif luormetilfenilacetilamino) -2-m-acetami-dofeniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-metil-N-m-trifluor- i . i I metilfenilacetilamino)-2-p-acetamidofeniletil]-3-hidroxipirroli- 1 jidina; 1- [2- (N-metil-N-o-metilsulfonilaminofenilacetilamino) -2-| j-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2 S—(N-metil-N-o-metilsul-i ;; í fonilaminofenilacetilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidin0i, Rf 0,51; 1- [2- (N-metil-N-m-metilsulfonilaminofenilacetilamino)-
48 ο —2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-p-metilsulfo- i nilaminofenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-i —[ 2-(N-metil-N-5-metilsulfonilamino)-2-1ienilacetalamino)-2--feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-(3-metilsulfοι; nilamino)-4-piridilacetil)-amino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli- 1 dina; 1-[2-(N-metil-N-(3-metilsulfonilamino)-4-metil-2-piridila-j cetil) -amino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-metil-l -N-(5-metilsulfonilamino)-4-metil-2-piridilacetil)-amino)-2-'-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluormetil-fenilacetilamino)-2-o-metilsulfonilaminofeniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluormetilfenilacetilamino)-2--m-metilsulfonilaminofeniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N--metil-N-m-trifluormetilfenilacetilamino)-2-p-metilsulfonilaminofeniletil] -3-hidroxipirrolidina. i í| '! Exemplo 11
I
I
Aqueçe-seà ebulição durante 2 horas uma mistura de 1 g do composto i I «A» e 10 ml de HCOOH e depois evapora-se. Após o processamento] | usual, obtém -se a 1-[2-(N-p-formamidofenilacetil-N-metila.*--j j j mino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina. j
:í I ; ! 1 Analogamente, por formilação dos correspondentes compostos amino; : primários, obtêm-se os seguintes compostos:
49 1-[2-N-p-formamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3R--hidroxipirrolidina; 1- [2-(N-p-formamidof enilacetil-N-metilamino) -;-2-feniletil] -3S-hidroxipirrolidina; 1- [2S-(N-p-formamidof enilace-til-N-metilamino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2<^N-o-|-formamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1- [2^-N-o-formamidofenilacetil-N-metilamino) -2-feni- 1 letil]-3R-hidroxipirrolidina; 1-[2-N-o-formamidofenilacetil-N-| •41 ... j-metilamino) -2-feniletil] -3S-hidroxipirrolidina; 1- [2S-(N-o-for- mamidofenilacetil-N-metilamino) -2-feniletil] -3S-hidroxipirroli··:- dina; 1-[2-N-m-formamidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]- -3-hidroxipirrolidina; 1- [2-{N-m-formamidofenilacetil-N-metilami_ no)-2-feniletil]-3R-hidroxipirrolidina; 1-[2-N-m-formamidofeni- lacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina; 1-[2S- -(N-m-formamido fenilaceti1-N-met ilamino)-2-feniletil]- 3 S- -hidroxipirrolidina; 1- [2-N-5-forxnamido-2-fenilacetil-N-metilav · jmino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2-(N-3-formainido-4- i-piridilacetil-N-metilamino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; i 1-[2-(N-3-formamido-4-metil-2-piridilacetil-N-amino)-2-,-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-5-formamido-4-metil- i -2-pindilacetil-N-amino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1--[2-(N-metil-N-m-trifluormetilfenilacetilamino)-2-o-formami-'1 dofeniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2- (N-metil-N-m-trifluor-; metilfenilacetilamino)-2-m-formamidofeniletil]-3-hidroxipir- 50 ;«»ν^Λ54 rolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluormetilfenilacetilamino)-2--p-formamidofeniletil]-3-hidroxipirrolidina.
Exemolo 12
Dissolvem-se 4,26 g do dicloridrato do composto «A» em 50 ml de água e misturam-se com 0,81 g de KCNO. Depois de se agitar durante! 3 horas à temperatura de 20°, concentra-se e obtém-se a l-[2-(N--metil-N-p-ureidofenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli- i dina, Rf 0,09.
Analogamente, a partir das correspondentes aminas primárias, obtêm-se os seguintes compostos: | 1-[2-(N-metil-N-p-ureidofenilacetilamino)-2-feniletil]-3R-1-hidroxipirrolidina, Rf 0,09; [a] -2,7°; cloridrato tri-hidrata j | do, p. f. 94°; 1-[2-(N-metil-N-p-ureidofenilacetilamino)-2- ;:-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,09; [a] +2,7°; 1-[2S-(N-.-metil-N-p-ureidofenilacetilamino) -2-feniletil] -3-hidroxipirroli-r-Í i dina, Rf 0,09; [a] +114,0°; 1-[2-(N-metil-N-p-ureidofenilace-| ] tilamino) -2-feniletil] -3-hidroxipirrolidina; 1- [2-(N-metil-N-p-i -ureidofenilacetilamino)-2-feniletil]-3R-hidroxipirrolidina; 1-! — [ 2-( N-met i 1-N-p-ureidof enilacetilamino) - 2- feniletil] - 3 S - 51 -hidroxipirrolidina; 1-[2S-(N-metil-N-p-ureidofenilacetilamino)--2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina, Rf 0,20; [α] +107,9,J; clo- ridrato tri-hidratado, p. f. 151°; 1-[2S-(N-metil-N-p-urei- dofenilacetilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina, Rf 0,20; 1 - [2-<N-meti 1-N-m-ureidofenilacetilamino) - 2- feniletil] - 3 --hidroxipirrolidina; 1- [2-{N-metil-N-m-ureidofenilacetilamino) --2-feniletil] -3R-hidroxipirrolidina; 1- [2-(N-metil-N-m-urei-; dcfenilacetilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina; 1-[2SiN--metil-N-p-ureidofenilacetilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipir- í rolidina, Rf 0,11; 1-[2-{N-metil-N-5-ureidotienilacetilamino) --2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-3-ureído-4--piridilacetilamino)-2-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina; 1-[2-- (N-metil-N-3-ureido-4-metilpiridilacetilamino)-2-feniletil]-3--hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-5-ureído-4-metilpiridilace-tilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N--m-trifluormetilfenilacetilamino)-2-o-ureidofeniletil]-3--hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-trifluormetilfenilacetilami 1 no)-2-m-ureidofeniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-í i -N-m-trifluormetilfenilacetilamino)-2-p-ureidofeniletil]-3-j hidroxipirrolidina.
Exemplo 13
Agita-se durante 30 minutos, à temperatura de 20°, uma mistura constituída por 3,53 g do composto «A», 0,57 g de isocianato de metilo e 50 ml de tetra-hidrofurano. Evapora-se, processa-se a í mistura reaccional conforme é usual e obtém-se a 1-[2-(N-metil-J-N-p-(Ν'-metilureído)-fenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipir-j rolidina. ij '1
j I
Analogamente, a partir das correspondentes aminas primárias, obtêm-se os seguintes compostos: , i 1-[2-(N-metil-N-o-(Ν'-metilureído)-fenilacet ilamino)- 2 --feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-m-(Ν'-metilureí-! do)-fenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-! -(N-metil-N-3-(Ν'-metilureído)-4-piridilacetilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina; 1-[2-(N-metil-N-3-(Ν'-metilureído)-4-metil- j-2-piridilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; 1-[2-j |; I~(N-metil-N-5-(Ν'-metilureído)-4-metil-2-piridilacetilamino)-2-j ! feniletil]-3-hidroxipirrolidina. 53
Exemplo 14 i a) Analogamente ao Exemplo 1, a partir de 1-(2-metilamino-2S-
I -feniletil)-3S-hidroxipirrolidina e cloreto de 4-metoxi-3-nitro-j-f enilacetilo, obtém-se a 1-[2-(N-(4-metoxi-3-nitrofenilace-til)-N-metilamino)-2S-feniletil]-3S-hidroxipirrolidina; Rf 0,44. ! b) Por hidrogenação de forma semelhant e à mencionada no Exemplo ! 9, a partir do composto preparado em a), obtém-se l-[2-(N-3- ! -amino-4-metoxifenilacetil)-N-metilamino)-2S-feniletil]-3S--hidroxipirrolidina; Rf 0,31.
Os Exemplos a seguir referem-se às composições farmacêuticas que contêm as aminas de fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácido. ; Exemplo A: Comprimidos
I
; I
Comprime-se de forma usual, para se obterem comprimidos, umaj mistura de 0,1 kg de dicloridrato de 1-[2S-(N-o-aminofenilace-til-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina di-hidrata da, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio, de tal forma que cada comprimido: i contém 10 mg da substância activa. | ι
Exemplo B: Drageias i Analogamente ao Exemplo A formam-se por compressão comprimidos l; i; !! que se revestem, em seguida, de modo convencional com um revestimento formado por sacarose, amido de batata, talco, goma ! de tragacanto e um corante. I. !
Exemplo C: Cápsulas
Em cápsulas de gelatina dura embalam-se 2 kg de cloridrat.o de 1-- [ 2 S-(N-metil-N-o-ureidofenilacetilamino)-2-fenilet:ii]-3--hidroxipirrolidina di-hidratado, de forma que cada cápsula contenha 20 mg da substância activa. j j Exemplo D; Ampolas I i
Ί I 'i* 1 ! ! Filtra-se para esterilização uma solução de dicloridrato de 1-; ! [2S-(N-p-aminofenilacet i1-N-metilamino)-2-fenileteil]-3- !' ! :j-hidroxipirrolidina di-hidratada em 15 litros de 1,2-propanodiolj \\ e 15 litros de água bidestilada, embala-se em ampolas para !i !| injecções e fecham-se as referidas ampolas em processo de Ί ! j j ! esterilização. Cada ampola de injecção contém 2 mg da substanciai ; activa.

Claims (1)

  1. I ι li 55 Analogamente podem-se obter comprimidos, drageias, cápsulas e ampolas de injecções que contêm uma ou mais das restantes !! ; substâncias activas de fórmula I e/ou dos seus sais fisiologi-;i camente aceitáveis. Reivindicações; 1. * — Processo para a preparação de 1- [ 2-ariletil)-pirrolidinas dej fórmula I Ar-CH-NR1-CO-CH,-R2 CH -N V na qual Ar significa um grupo fenilo não substituído ou monosubstituído por OH, -O-CO-NH., -O-CO-NHA, -0-CO-NAo, -NH„, -NH-CHO, -NH-CO- 2. 2 £ -A, -NH-CO-NH.,, -NH-CO-NHA ou -NH-S00-A; L·. Z, R1 significa A; /1 c r ' r' 56 significa um grupo fenilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por A, Hal, CF3, OH, OA, -O-CO-NH.,, -O-CO-NHA, -O-CO-NA,, NCL, NH0, -NH-CHO, -NH-CO-A, -NH-CO-NH-, -NH-CO-NHA, -NH-S02A, -co-a, -conh2, -conha, -cona2, -CH2-C0NH2 e/ou -0-CH2--CONH^, naftilo, tienilo, benzotienilo ou piridilo; R3 significa OH ou CH20H; A significa alquilo com 1-4 átomos de C e Hal significa F, Cl, Br ou I assim como dos seus sais, caraterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II Ar-CH-NR1-H (II)
    ch2-n na qual Ar, R1 e R1 têm as $fgnifica.çõesind içadas ,n$ fQrrou.la I,com tinir. compósto de formula geral III H00C-CH2-R2 (III) | na qual R2 tem as significações indicadas na fórmula I ou com um seu derivado funcional, ou se tratar com um agente redutor um composto que possui a fórmula geral I mas que, em vez de um ou mais átomos de H, contém um ou mais grupos que podem ser reduzidos
    57 ou elimináveis hidrogenoliticamente e/ou ligações C-C e/ou C-N, ou, para a preparação de um composto de fórmula I que contém um grupo de amida de ácido, se fazer reagir um correspondente ácido carboxílico ou um seu éster com amoníaco ou com uma amina de fórmulas A-NH2 ou A2NH, e/ou, num composto de fórmula geral I, se trocar um ou mais radicais Ar e/ou R2 por um ou mais outros radicais Ar e/ou R , e/ou se transformar .uma base de fórmula geral I num seu sal por tratamento com um ácido. 2.*— Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos: a) 1-[2-(N-3,4-diclorofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]--3-hidroxipirrolidina; b) 1-[2-(N-3,4-diclorofenilacetil-N-metila-mino)-2-feniletil]-3-hidroximetilpirrolidina; c) 1-[2-(N-metil-;-N-p-nitrofenilacetilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; ; d) 1-[2-(N-p-aminofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-:-hidroxipirrolidina; e) 1-[2-(N-p-acetamidofenilacetil-N-metila--| mino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; f) 1-[2-(N-metil-N-p--ureidofenilacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirroli - ij i! dina; g) 1- [2- (N-p-aminofenilacetil-N-metilamino) -2-feniletil] -! ;( 1 -3-hidroxipirrolidina; h) 1-[2-(N-metil-N-o-ureidofenilacetilami- 58 •τ ; no)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; i) 1-[2-(N-m-aminofeni-: lacetil-N-metilamino)-2-feniletil]-3-hidroxipirrolidina; e os I ! seus sais. 3 . * - Processo para a preparação de composições farmacêuticas analgésicas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade farmaceuticamente aceitável de, pelo menos, uma 1 — (2 — i -ariletil)-pirrolidina de fórmula geral I e/ouum dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com as substâncias veiculares e/ouj auxiliares farmacologicamente aceitáveis. j j I 4.‘ — Processo para o tratamento de és.tad'0-s dolorosos em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam o referido tratamento . uma dose diária de pelo menos um composto de fórmula I compreendida de preferência entre | cerca de 0,02 e lOmg/kg de peso corporal. Lisboa, 30 de Outubro de 1991 j í 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial ! /1_j— jl L ! AMÉHtCO CA SILVA CAíd/.MtlQ ' Agente Oficial da Prncrisdada IcduaÍrial I Rue Marquês de Fronteira, N.“ 127-2.* j IOOO LISBOA i
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