PT99447B - Processo para a preparacao de composicoes anti-placa aperfeicoadas, constituidas por uma combinacao de um alcool de morfolinoamino com um agente anti-microbiano - Google Patents
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Description
i A agregação bacteriana nos dentes conhecida
I como placa foi identificada como uma causa das cáries dentárias, gengivite, periodontite, bem como de outras doenças das gengivas. Têm sido empregues desde há algum tempo métodos me!câicos para a prevenção da placa dentária, mas não se têm obtido resultados suficientes. Estudos mostraram que os métodos mecânicos, tais como a utilização de fio dental e de escovas inter espaço, não eliminam a placa interproximal. Durante a última dé cada, ou mesmo mais, tentou-se efectuar o controlo químico da i
placa como substituto ou suplemento dos métodos mecânicos.
J.M octapinol foi ensaiado relativamente à sua capacidade de reduzir a formação da placa e o desenvolvimento
da gengivite por Willard, Edwardsson, Attstrom e Matsson, 0 ;
efeito do octapinol sobre a placa dento-gengival e o desenvolvimento da gengivite, Journal of Periodontal Research, Volume 18, páginas 429-437 ( 1 983). Aqui é referido que o octapinol previne o desenvolvimento da placa. Alguns dos efeitos adversos do octapinol são a sua toxicidade, o sabor amargo prolongado e o manchamento acastanhado dos dentes.
A patente Norte Americana N2 4.636.382 descr£ ve os compostos de morfolino que são úteis para a inibição ou remoção da placa dentária. A patente *382 também divulga que uma grande variedade de agentes químicos e biológicos foram sugeridos para a inibição da placa, tais como a penicilina, a clorohexidina, a 8-hidroxiquinolina e o tetraacetato de etilenodiamina. Contudo, muitos destes agentes químicos e biológicos são descritos como exibindo efeitos insignificantes e como estando na origem de efeitos secundários graves. Os compostos de morfo lino da patente *382 são descritos como possuindo um baixo efei^ to antibacteriano e como estando isentos de efeitos secundários indesejáveis, tais como a descoloração dos dentes. !
ra o enças periodontais afins.
A patente Norte Americana 4.610.871 descreve a utilização de éteres de monoalquilo e de dialquilo de dianidro hexitóis na inibição da formação da placa e de cálculos nos dentes. A patente Norte Americana N2 4.178.363 descreve a utilização do ácido n-undecilénico ou de um seu sal de cálcio ou de zinco na redução da placa dentária e na redução de infecções dos dentes e gengivas. A patente Norte Americana N2 4.119.711 descreve os spiro 1-(hiaroxialquil)-piperidino , os quais possuem eficácia na redução da formação da placa. A patente Norte Americana N2 3-976.765 descreve bis-biguanidino hexanos em combinação com surfactantes noniónicos e com determinados estabilizadores, para utilização numa variedade de preparações orais.
Além disso, a patente Norte Americana N2
3.887.712 divulga que o dihidrofluoreto de alexidina é útil patratamento da placa dentária, cálculos, gengivite e doA patente Norte Americana N24.16O.821 divulga que uma solução de glicerina de cloreto de zinco ou de
J !
J!outros sais de zinco aceitáveis proporciona uma terapia eficaz para a gengivite, quando aplicada às gengivas e aos dentes.
ί Tem sido feitos esforços contínuos no sen- j
I tido de se encontrarem meios aperfeiçoados para redução e/ou eli minação da placa sem muitos dos efeitos secundários associados à técnica anterior, tais como a descoloração dos dentes ou da língua, descamação e ulceração da mucosa oral, sabor desagradável, toxicidade e desiquilíbrio da fibra oral. É um objectivo j da presente invenção proporcionarem-se novas composições que se jam úteis para o tratamento da placa e da gengivite, sem muitos às composições da invenção proporciocausar pouco ou neÉ um outro objecto que compreendam uma I combinação de um álcool de morfoiinoamino com um agente anti- | -microbiano, em que estas composiçõe spossuem actividades anti- j -placa e anti-gengivite sinergisticamente melhoradas. j
SUMÁRIO DA INVENÇÃO I dos efeitos secundários adversos associados técnica anterior. É um outro objecto desta narera-se composições anti-placa que possam nhum desiquilíbrio ecológico na flora oral, desta invenção proporcionarem-se invenções
A presente invenção refere-se a novas composiçoes que compreendem uma combinação sinergística de um ál cool de morfoiinoamino ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um agente anti-microbiano. 0 álcool de morfolinoami no tem a seguinte fórmula química
R.
CH,
CH,
N — R,
CH,
CH em que R^ é um grupo de alquilo linear ou ramificado que contém 8 a 16 átomos de carbono na posição-2 ou -3 do anel de morfolino, e R2 é um grupo de alquilo linear ou ramificado que contém 2
a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi. 0 agente anti-microbiano é seleccionado no grupo que consiste em 1-monolauril-rac-glicerol, 1-O-dodecil-rac-glicerol, óleos essenciais, compostos de hexano de bis-biguanidino, compostos de hexaidro-5-pirimidinamina, compostos de éter de tri-cloro-2-hidroxi-difenilo, compostos de amónio quaternário e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
álcool de morfolinoamino preferido é o 3-(4-propilheptil)-4-(hidroxietil)morfolino e o seu sal cloridra to. Os agentes anti-microbianos preferidos são a clorohexidina a octenidina, o cloreto de cetilpiridínio, a hexatidina, o bro meto de domifen, o triclosan, o 1-monolauroil-rac-glicerol, o 1-O-dodecil-rac-glicerol, o timol, o eucaliptol, o eugenol, o salicilato de metilo e as suas misturas. As composições compreendem de preferência cerca de 0,005-5? em peso do álcool de morfolinoamino e cerca de 0,001-5,0 % em peso do agen te anti-microbiano. As composições desta invenção são úteis numa grande variedade de formulações, tais como, por exemplo, pasta de dentes , lavagens bocais , gomas de mascar e outras for mas de produto, para reduzirem a placa ou a gengivite. Estas composições possuem uma actividade anti-placa e anti-gengivite sinergisticamente melhoradas, com menores efeitos secundários.
Àer-j
ANÃLISE detalhada
Esta invenção refere-se a novas composições que possuem actividade anti-placa e anti-gengivite melhorada. As novas composições da presente invenção compreendem uma combinação sinergística de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de a) um ou mais álcoois de morfolinoamino, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e b) ou um ou mais agente(s) anti-microbiano(s).
Os álcoois de morfolinoamino úteis de acordo com esta invenção possuem a seguinte fórmula química:
CH,
CH,
Ν —R.
Η,
CH
R2 θ um grupo alquilo linear ou ramificado que contém 2 a em que R^ e um alquilo linear ou ramificado que contém 8 a 16 átomos de carbono na posição -2 ou -3 do anel de morfolino, e 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi. De prefe rência , a soma dos átomos de carbono nos referidos grupos R^ e i R^ varia entre 10 e 20, mais preferivelmente entre 12 e 16.Os álcoois de morfolinoamino desta invenção são descritos na paten te Norte Americana 4.636-382; a sua memória descritiva é aqui incorporada por referência.
Os álcoois de morfolinoamino podem ser preparados por vários processos, como descrito na patente Norte Americana N2 4.626.382, tais como (a) por alquilação de um derivado de morfolino com a fórmula
R.
NH
V_7 em que R^ é como definido anteriormente; com um agente de al quilação com a fórmula r2x em que R2 é como definido anteriormente e um éster sulfónico orgânico, ou em que X
X e halogeneo ou conjuntamente com um grupo de hidroxilo presente em R2 é um oxido reactivo;
(b) por fecho de anel de um composto com a fórmula geral
CH;
em que R1 e como definido anteriormente, X é halogêneo ou um éster sulfónico orgânico e A representa grupos CH^, em que um grupo CH,-, é substituído pelo grupo com um amino alcanol com a formula geral nh2r2 em que R2 é como definido anteriormente;
(c) por redução de uma morfolino mono- ou di-oxo substituída com a fórmula geral
em que R^ e como definido anteriormente, n é 0 ou 1, e R^ é como definido anteriormente e está na posição -2 quando n é 1 e na posição -2 ou -3, quando n é 0, ou (d) por começo a partir de um composto de morfolino com a fórmula geral
em que R^ e como definido anteriormente e R^ é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém um grupo transformável em OH ou em CH2OH.
álcool de morfolinoamino mais preferido para utilização nesta invenção é a 3-(^-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino representada pela fórmula química
/“Λ ,N - CHoCH~0H
V/
CH2CH2CH2CH(CH2CH2CH3)2
Igualmente, o mais preferido é o sal cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino. Este composto é um pó cristalino, branco e incolor, que é muito insolúvel em água, álcool e clorofórmio e tem um ponto de fusão de cerca de 70°C,
Os álcoois de morfolinoamino desta invenção podem ser empregues na forma da sua base livre ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Alguns exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácidos tais como áci do acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácidç clorídrico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido gentísico, ácido valérico, ácido gálico, ácido beta-resorcílico, ácido acetil salicílico, ácido salicílico, ácido perclórico, ácido barbitúrico, ácido sulfanílico, ácido fítico, ácido p-nitrobenzóico, ácido esteá7
rico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mirístico, ácido láurico, etc. Os sais mais preferidos são aqueles do ácido clorídrico.
Dado que os álcoois de morfolinoamino desta invenção têm isoladamente uma actividade anti-microbiana fraca, é fundamental para a prática desta invenção que os referidos ál coois de morfolinoamino estejam presentes em combinação com um ou mais agentes anti-microbianos. É a combinação sinergética do referido álcool de morfolinoamino com um agente anti-micro biano que proporciona as composições desta invenção com as suas propriedades anti-gengivite e anti-placa superiores. Sem se es tar preso a qualquer teoria ou mecanismo de acção, acredita-se queestes álcoois de morfolinoamino inibem as funções da membra na bacteriana chave, tais como a recolha de carbohidratos, a permeabilidade celular, o metabolismo celular e a divisão celu lar. As células bacterianas que são enfraquecidas por estes álcoois de morfolinoamino são erradicadas mais eficazmente pelos agentes anti-microbianos. Deste modo, as composições desta invenção que compreendem uma combinação dos referidos álcoois de morfolinoamino com agentes anti-microbianos são extremamen te eficazes na enibição da formação da placa e na redução da placa pré-formada e no tratamento da gengivite. Estas com posições também demonstram eficácia na inibição da produção de ácido, tal como Streptococcus mutans, e por isso estas composi_ ções têm actividade anti-cárie.
Além do mais, estudos mostraram uma ordem muito baixa de toxicidade aguda e subaguda, nenhuma actividade mutagénica, nenhuns efeitos adversos sobre a reprodução e nenhum manchamento dos dentes provocado pelos álcoois do presente invento.
Os agentes anti-microbianos que são úteis em combinação com os álcoois de morfolinoamino desta invenção incluem óleos essenciais, 1-monolauroil-rac-glicerol (monolaurin), 1-O-dodecil-rac-glicerol, compostos de bis-biguanido hexano, compostos de hexahidro-5-pirimidina, compostos de éter de tricloro-2-hidroxi-difeniio, compostos de amónio quaterná8
rio, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus equivalentes. Os compostos de bis-guanidino hexano são bem conhecidos na arte e são descritos em referências tais como a patente Norte-Americana 4.256.731 , 4.241.049, 4.1 18.474 e
3.925.543, cujas memórias descritivas são aqui incorporadas por referência. Os bis-biguanido hexanos preferidos são a clorohexidina, a octenidina, a alexidina e a picloxidina; mais preferivelmente a clorohexidina. Os compostos de amónio quaterj nário úteis como agentes anti-microbianos são bem conhecidos naí arte e incluem, por exemplo, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzetónio, cloreto de benzalcónio, brometo de amantânio , cloreto de bisdequalínio , cloreto de cetalcónio, brometo de cetexónio, acetato de dequalínio, cloreto de dequalínio, cloreto de dodecarbónio, brometo de rolínio, cloreto de metilbenzetónio, domifen, acetato de lau fenoctido, iodeto de tiricanas N2 2.415.047 e porada por referência.
bezónio e cloreto de triclobisónio. 0 composto de amónio quaterj nário mais preferido é o cloreto de cetilpiridínio. Os compostos de hexahidro-5-pirimidamina são também bem conhecidos e a preparação destes compostos é descrita nas patentes Norte Ame3.054.797, cuja divulgação é aqui incor A hexetidina é o composto de hexaidro-5-pirimidinamina mais preferido para utilização nesta invenção. 0 composto de éter de tricloro-2-hidroxi mais preferido é a triclosa.
Quaisquer dos óleos essenciais conhecidos na arte como possuindo propriedades anti-microbianas podem ser utilizados na presente invenção. Os óleos essenciais são normalmente óleos voláteis derivados de folhas, de caules, de flores ou de ramos de plantas. Quimicamente, eles são, com frequência e principalmente, terpenos, mas também podem ser de muitos outros tipos. Muitos óleos essenciais são feitos sinteticamente e estes óleos essenciais sintéticos são também úteis nesta invenção. Os óleos essenciais mais eficazes e mai£ preferidos para utilização nesta invenção são seleccionados dentro do grupo que consiste em timol, eucaliptol, eugenol, salicilato de metilo e suas misturas.
Os agentes anti-microbianos atrás descritos podem ser utilizados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos tais como o ácido acético, ácido fosfórico ácido bórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido gentí. sico, ácido valérico, ácido gálico, ácido beta-resorcílico, ácido acetil salicílico, ácido salicílico, ácido perclórico, ácido barbgitúrico, ácido sulfanílico, ácido fítico, ácido p-nitro benzóico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oléico, ácido mirístico, ácido láurico, etc. Os sais preferidos são o digluconato, diacetato, dimonofluoro fosfato e haletos de hidrogénio tais como fluoreto, cloreto e brometo.
Nas composições do presente invento, os álcoois de morfolinoamino estão presentes de preferência numa quan tidade que varia entre cerca de 0,005 $ e cerca de 5,0 $ do pemais preferivelmente desde e mais preferivelmente desso total da referida composição; cerca de 0,01 $ a cerca de 1,0$ de cerca de 0,05 % a cerca de 0,2 %. A quantidade dos referidos agentes anti-microbianos nas composições varia de preferência, entre cerca de 0,001 % e cerca de 5,0 % do peso total das referidas composições; com maior preferência entre cerca de 0,002$ e cerca de 2,0 $; e mais preferivelmente entre cerca de 0,0005 $ e cerca de 1,0 %. A quantidade específica do agente anti-microbiano dependerá do agente anti-microbiano particular escolhido e pode ser facilmente determinada pelos especialistas da ar te, por processos correntes e convencionais.
A essência do presente invento é o efeito sinergístico de inibição e de redução do crescimento da placa de bactérias, o qual é obtido quando os álcoois de morfolinoamino e os agentes anti-microbianos são utilizados em combinação nas concentrações eficazes na cavidade oral. Quantidades mais pequenas de cada um destes componentes são necessárias para se obter uma inibição eficaz da placa e de outras bactérias fosse utilizado isoladamente. Uma quantidades inferiores de cada comdo que se cada componente vez que se podem empregar ponente nas composições desta invenção, os efeitos secundários
associados a cada um dos componentes serão correspondentemente í reduzidos ou eliminados.
De acordo com uma forma desta invenção, a composição pode ser um líquido tal como uma lavagem bocal. Nes ta composição, o veículo é tipicamente uma mistura de água-álcool. De uma maneira geral, a relação de água para álcool va ria entre cerca de 1:1 e cerca de 20:1 e mais preferivelmente entre cerca de 3:1 e cerca de 10:1 em peso. As composições para lavagem bocal mais preferidas compreendem desde cerca de 0 a 30 í em peso de álcool, tal como o etanol. A quantidade to tal da mistura de água-álcool numa composição de lavagem bocal varia tipicamente entre cerca de 70 % e cerca de 99,9 % do pese da composição. 0 valor de pH destas composições para lavagem bocal varia geralmente entre cerca de 4,0 e cerca de 7,0 e pre ferivelmente entre cerca de 4 e cerca de 6,5 inferior a 4 irrita a cavidade oral
Um valor de pH Um valor de pH maior do que 7 resulta numa sensação na boca desagradável
As composições sólidas e líquidas podem tam bém conter agentes tensio-activos em quantidades até cerca de 5 % e compostos fornecedores de flúor em quantidades até cerca de 2 % empeso da composição.
Os agentes tensio-activos são materiais orgânicos que proporcionam uma dispersão completa da composição ,í através da cavidade oral. 0 material tensio-activo orgânico po ί de ser não-iónico, anfotérico ou catiónico.
Os agentes tensio-activos não-iónicos inclu em condensados de mono-oleato de sorbitano com 20 a 60 moles de óxido de etileno (por exemplo, Tweens, uma marca registada da ICI United States, Inc.), condensados de óxido de etileno
I 1 ! com óxido de propileno e condensados de propileno glicol (Plu ronies, uma marca registada da BASF-Wyandotte Corp.).
: Outros surfactantes não-iónicos adequados são produtos de condensação de um óxido alfa-olefínico que con tém 10 a 20 átomos de carbono, de um álcool poliídrico que con • tém 2 a 10 átomos de carbono e 2 a 6 grupos de hidroxilo e ou
de um oxido de etileno ou de uma mistura hetérica de óxido de etileno e de óxido de propileno. Os surfactantes resultantes são polímeros hetéricos com um peso molecular entre cerca de 400 e cerca de 1600 e que contêm 40 % a 80 % em peso de óxido de etileno, e com uma relação molar de óxido alfa-olefínico para álcool polihídrico que vaira entre cerca de 1:1 e 1:3.
Os surfactantes anfotéricos úteis para a presente invenção são zwiteriões com a capacidade de actuarem como um ácido ou como uma base. Eles são geralmente não-irritan tes e não mancham. Exemplos não limitativos de surfactantes an fotéricos adequados incluem cocoamidopropildimetilsultaine e co codimetilbetaina (comercialmente disponível na Lonza Chem.Co. sob os nomes registados Lonzaine CS e Lonzaine 120, respectivamente ) .
Os agentes tensio-activos catiónicos são moléculas que suportam uma carga positiva, tal como os compostos de amónio quaternário. Um composto fornecedor de fluor pode estar presente nas composições orais desta invenção. Estes compostos podem ser totalmente solúveis em água e caracterizam-se pela capacidade de libertar em água iões de fluor ou iões que contêm fluor. Os compostos que fornecem normalmente fluor
I
J são sais de flúor inorgânicos tais como sais de metais alcalinos solúveis, sais de metais alcalino-terrosos e sais de metais pesados, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potás ; sio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanhoso, fluoreto de bário, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amónio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono- e difluorofosfato de alumínio e pirofosfato de cálcio e sódio fluorado.
Numa preparação líquida oral tal como uma lavagem bocal , o composto fornecedor de fluor está geralmente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 0,15 %, de preferência cerca de 0,001 % a cerca de 0,05%, de fluoreto, de peso da composição.
As composições desta invenção podem ser praticamente sólidas ou pastosas. Podem ser por exemplo um cre me dental, uma pasta de dentes, um pó para os dentes ou uma go ma d mascar. As composições orais sólidas ou pastosas contêm materiais de polimento. Os materiais de polimento normais são materiais em partículas abrasivas que possuem dimensões de par tículas até cerca de 1o microns. Exemplos ilustrativos, mas não limitativos, podem ser: metafosfato de sódio insolúvel em água, metafosfato de potássio, fosfato de tricálcio, fosfato de cálcio desidratado, fosfato de dicálcio anidro, pirofos fato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cálcio, alumina, silicato de alumínio, silicatos de zircónio, sílica, bentonite, e suas misturas. Os materiais de polimento estão geralmente presentes numa quantidade que varia entre cerca de 20 1> e cerca de 75 % na pasta de dentes, e desde cerca de 70 % a cerca de 99 % no pó para 03 dentes.
Nos geles transparentes, prefere-se empregar um agente de polimento à base de sílica coloidal e de complexos de aluminossilicato de um metal alcalino, uma vez que possuem índices de refracção semelhantes aos índices de refrac ção dos sistemas líquidos de agentes de gelificaçâo normalmente utilizados em dentífricos.
As composições da presente invenção podem adicionalmente conter edulcorantes, aromatizantes e corantes.
No caso em que se empregam edulcorantes auxiliares, a presente invenção contempla a inclusão daqueles edulcorantes bem conhecidos na arte, incluindo os edulcorantes naturais e artificiais. Deste modo, os edulcorantes adicit? nais podem ser escolhidos dentro da seguinte lista não limitativa:
A. Agentes edulcorantes solúveis tais como monossacaridos, dissacaridos e polissacaridos glucose, manose, galactose, tais como xilose, ribose, frutose, dextrose, sacarose , maltose, amido parcialmente hidrolisado, ou sóli13 dos de xarope de milho e álcoois de açúcar tais como sor bitol, xilitol, manitol e suas misturas.
B. Edulcorantes artificiais solúveis em água tais como sais de sacarina solúveis, i.e., sais de sacarina de sódio ou de cálcio, sais de ciclamato, acessulfamo-K, etc., e a forma de ácido livre da sacarina.
C. Edulcorantes à base de dipeptido tais como o éster de metilo de L-fenilanilina e os materiais descritos na Patente Norte Americana N5 3.492.131 e outras similares.
De uma maneira geral, a quantidade de edulcorantes variará com a quantidade desejada de edulcorante seleccionado para uma determinada composição. Esta quantidade variará normalmente entre cerca de 0,01 % e cerca de 40 $ em peso. Os edulcorantes solúveis em água descritos na categoria A anterior são de preferência utilizados em quantidades de cer ca de 5 X a cerca de 40 % em peso, e mais preferivelmente desde cerca de 10 % a cerca de 20 % em peso relativamente ao peso da composição final. Pelo contrário, os edulcorantes artificiais descritos nas categorias B e C são empregues na quantidade de cerca de 0,005 1» a cerca de 5,0 ¢, e mais preferivelmente de cerca de 0,05 % a cerca de 2,5 % em peso, relativamente ao peso da composição final. Estas quantidades são normalmente necessárias para se obter um nível desejado de doçura, indepen dentemente do nível de aroma alcançado com os aromatizantes.
Aromatizantes adequados podem ser aromatizantes naturais ou artificiais, e podem consistir em aromas de hortelã, tais como hortelã-pimenta, aroma de citrinos tais como de laranja e limão, vanila artificial, canela e variados aromas de frutos, etc. Estão contemplados aromas individuais e mistos. Os aromatizantes são geralmente empregues, em quantides que variam em função do aroma individual, e podem, por exemplo, variar entre cerca de 0,1 $ e cerca de 6 í em pesO, relativamente ao peso da composição final.
Os corantes úteis para a presente inven ção podem ser pigmentos que são incorporados em quantidades
-;1 até cerca de 2 % do peso da composição. Igualmente, os corante podem incluir tintas adequadas para fins alimentares, para medicamentos e para aplicações cosméticas, as quais são conheciI / das como tintas F.D. & C. e similares. Os materiais aceitáveis para o espectro anterior de utilização são de preferência solúveis em água. Exemplos ilustrativos incluem tinta indi_ 1 go, conhecida como Azul F.D. & Co. 2, o qual é o sal de dísdódio do ácido 5,5-indigoestanhosulfónico. Igualmente, a tin ta conhecida como Verde F.D. & C. NS 1 compreende uma tinta de trifenilmetano e é o sal de monossódio de 4-[4-N-etil-p-sulfo
-benzilamino)difenilmetileno]-[1-(N-etil-N-p-sulfónio-benzil), -2,5-ciclohexadienimina]. Uma descrição completa de todos os corantes F.D. & C. e D. & C. úteis para a presente invenção bem como as respectivas estruturas químicas, pode ser encontrada na Enciclopédia Kirk-Other de Tecnologia Química, 3â Edição no Volume 6, nas páginas 561-595, cujo texto está deste modO'· aqui incorporado por referência.
A presente invenção também se refere a um método para tratamento dos dentes e gengivas, no sentido de reduzir a placa e gengivite, o qual compreende a aplicação à su perfície dos dentes e/ou gengivas das composições desta invenj ção, como descritas anteriormente. As composições podem ser a| plicadas aos dentes e às gengivas por qualquer processo conI vencional, tal como por escovagem, pulverização, pintura ou lavagem da cavidade oral, etc. As composições não só retardam a acumulação da placa, mas também são eficazes na remoção pré-existente da placa. Além disso, as composições mostram propor cionarum efeito prolongado sobre a acumulação da placa, na sequência do fim do tratamento, uma semana após a utilização. As composições desta invenção são também úteis como um anti-séptico ou desinfectante, o qual é aplicado externamente à pele.
Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar adicionalmente esta invenção. Os exemplos devem i ser entendidos num sentido ilustrativo e não limitativo. Esta i invenção abrange os modos de realização aqui descritos e os í
| seus equivalentes. Todas as partes e percentagens utilizadas
aqui são na base de peso, a menos que indicado em contrário.
Exemplo I
Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro I seguinte. Esta composição foi útil como uma lavaQuadro I
Ingrediente
Quantidade (percentagem p/v)
Cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino ......
1-monolauroil-rac-glicerol surfactante não-iónico . . . .
0,05
0,05
0,7 solução de sorbitol (70% de sólidos)...... 50,0 etanol (95 % em água)..................... 10,0 agente corante............................ 0,0004 agente aromatizante....................... 0,15 água desionizada....... (quantidade suficiente para 100%)
Exemplo II
Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro II seguinte. Esta composição foi útil como uma lavagem bocal.
Ingrediente
Quadro II
Quantidade (percentagem p/v)
Cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino ......
timol.....
eucaliptol mentol....
0,05 0,6 0,6 0,6 salicilato de metilo......................... 0,6 surfactante não-iónico....................... 1,0 solução de sorbitol (70 % de sólidos)........ 50,0 etanol (95 % em água)........................ 25,0 agente corante............................... 0,005 agente aromatizante.......................... 0,15 água desionizada.........(quantidade suficiente para 100%)
Exemplo III
Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro III seguinte. Esta composição foi útil como uma pulverização oral.
Quadro III
Ingrediente
Quantidade (percentagem pv )
Cloridrato de 3-(4-pnopilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino ...........
hexetidina
0,10
0,10 =
Quadro III Cont.)
Ingrediente
Quantidade (percentagem p/v) surfactante não-iónico ......................
ácido cítrico; hidratado.....................
etanol (95 % em água)........................
glicerol.....................................
agente edulcorante..........................
agente aromatizante..........................
água desionizada........(quantidade suficiente ,2
0,07
12,0
20,0
0,01
0,10 para 100 %)
Exemplo IV
As composições dentro do âmbito desta invenção foram preparadas por mistura dos ingredientes no Quadro IV seguinte. Estas composições foram úteis como um dentrífico.
Quadro IV
Ingrediente
Quantidade (percentagem p/v)
Cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-( 2-hidroxietil )morfolino................... 0,2
Triclosan..................................... 0,3 fluoreto de sódio............................. 0,24 sílica hidratada ............................ 10 - 50 xilitol...................................... 10 - 40 goma de xantano-............................ 0,1 - 1,5 cocobetaina..................................0,1 - 1,5 aroma......................................... 0,9 água desionizada........(quantidade suficiente para 100 %)
Exemplo V
Uma composição de gel dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apre sentados no Quadro V seguinte. !
Quadro V
Ingrediente
Quantidade (percentagem p/v)
Cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino...................
gluconato de clorohexidina......................
metil celulose...................................
solução de sorbitol (70 $ de sólidos)............
agente aromatizante..............................
água desionizada.......(quantidade suficiente para
0,3
0,2
2,0
50,0
0,2
100 $)
Exemplo VI
Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro VI seguinte. Esta composição foi útil como uma lavagem bocal.
Quadro VI
Ingrediente
Quantidade (percentagem p/v)
Cloridrato de 3-(4-propilheptil )-4-(2-hidroxietil)morfolino .................... 0,05 cloreto de cetil piridínio......................... 0,002 surfactante não-iónico.............................
0,7
Quadro VI (Cont. )
Quantidade
Ingrediente (percentagem p/v) solução de sorbitol (70 % de sólidos)................................... 50,0 etanol (95 % em água)......................... 10,0
0,005
0,15 para 100 %) agente corante................................
agente aromatizante...........................
água desionizada........(quantidade suficiente
Exemplo VII
CONCENTRAÇÃO INIBIDORA DE CRESCIMENTO MÍNIMO
A concentração inibidora mínima (CIM) do composto de ensaio é a concentração mínima do composto requeri da para inibir o crescimento do microorganismo de ensaio. 0
CIM é determinado por diluição em série da solução de ensaio í
i através de scaldo esterilizado. Os tubos são inoculados e incubados a 37°C durante 48 horas. No fim do tempo de incubação j o crescimento é verificado microscopicamente. A menor concen’ tração que ainda proporciona inibição de crescimento é a CIM.
!
j TITULAÇÃO EM TABULEIRO DE XADRfiS
Esta técnica é utilizada para determinar a actividade anti-microbiana das combinações. 0 tabuleiro éo o padrão encontrado pelas múltiplas combinações de dois agentes em concentrações iguais a, inferiores ou superiores às suas concentrações inibidoras mínimas para o microorganismo ensaia- ί do. 0 tabuleiro de xadrês consiste em colunas que contêm a j mesma quantidade de um agente que é diluído ao longo do eixo i dos X e em linhas , cada uma das quais contém a mesma quantida- | de do segundo agente diluído ao longo do eixo dos Y. Deste mo
do, cada tubo é uma combinação únida dos dois agentes. É posí- < vel que um ou ambos dos agentes, isoladamente, não possua acti I vidade anti-microbiana, ao passo que as combinações das concen j trações apropriadas demonstram actividade anti-microbiana efi- ( caz. J
Um método de ilustração do efeito da combinação dos dois agentes é obtido por traçagem das CIM*s de cada agente isoladamente e das CIM's destes agentes em com binação. A sinergia anti-microbiana é indicada se as CIM’s para os agentes em combinação forem inferiores às CIM’s para os agentes isoladamente.
I
Os resultados apresentados no Quadro VII seguinte demonstram que a combinação sinergística de cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolino com o anti-microbiano 1-O-dodecil-rac-glicerol contra duas bactérias j orais representativas (Streptococcus mutans, um cocus gram- ί -positivo e agente ediológico das cáries dentárias, e Bacteroides melaninogenucus, um anaeróbico permanente gram-negativo associado à gengivite e à doença periodontal).
Quadro VII
0rgani3mo
Concentração Inibidora Mínima (miligramas/litro
Cloridrato de 3-(4-propilheptil -4-(2-hidroxietil)morfoiino
1-0-dodecil-rac-glicerol
S. Mutans
200
100
B. melaninogenicus 200 0
2
6
10
I
Os dados anteriores mostram que, na ausência do dodecil glicerol, a concentração inibidora mínima do HCL de álcool de morfolinoamino para ambos os microorganismos de ensaio foi de 200 microgramas por litro. Aumentando a concentra- ,, ção do dodecil glicerol, diminui sinergisticamente a concentração inibidora mínima do HC1 do álcool de morfolinoamino. Igual mente, aumentando a concentração do HC1 de álcool de morfolinoamino , diminui sinergisticamente a concentração inibidora mínima do dodecil glicerol. Estes resultados são indicativos da sinergia anti-microbiana, como descrita por Krogstand e Moeller ging, Antibiotics in Laboratory Medicine, V. Lorian (editor), William & Wilkins, p. 302, (1980).
Um outro exemplo de combinações sinergísticas é apresentado no Quadro VIII seguinte. Os resultados do Quadro VIII mostram a acção da combinação sinergística de cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolino com o agente anti-microbiano, o cloreto de cetil piridínio, contra S. mutans (ATCC 2517S) e B. melaninogenicus (J18M2). Por aumento da concentração do cloreto de cetil piridínio, a concentração inibidora mínima do HC1 de álcool de morfolinoamino diminui sinergisticamente. Igualmente, o aumento da concentração do HC1 do álcool de morfolinoamino faz diminuir sinergisticamente a concentração inibidora mínima de cloreto de cetil piridínio .
Organismo
Quadro VIII
Concentração Inibidora Mínima (miligramas/litro
Cloridrato de 3-(^-propilheptil)- cloreto de
-4-(2-hidroxietil)morfolino cetil piridinio
| S. mutans | 200 | 0 |
| 100 | 0,0125 | |
| 50 | 0,0188 | |
| 0 | 0,025 |
Quadro VIII (Cont.)
| B. melaninogenicus | 200 | 0 | |
| 100 | 0,003 | ||
| 50 | 0,006 | ||
| 0 | 0,0125 | ||
| Exemplo IX | |||
| Um outro exemplo de combinações sinergísticas é apresentado no Quadro IX seguinte. Os resultados do Quadro IX mostram a acção da combinação sinergística de cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolino com o agente anti-microbiano brometo de domifem contra S. mutans |
e B. melaninogenucus.
| Quadro IX | ||
| Organismo | Concentração Inibidora Mínima (miligramas/litro) | |
| Cloridrato de 3-(4-propilheptil)- | brometo de | |
| -4-(2-hidroxietil)morfolino | domifem | |
| S. mutans | 200 | 0 |
| 100 | 0,5 | |
| 50 | 1 ,o | |
| 0 | 1 ,o | |
| B. melaninogenicus 200 | 0 | |
| 100 | 6,25 | |
| 50 | 12,5 | |
| 0 | 50 |
Exemplo X
Um outro aspecto de combinação sinergística | é apresentado no Quadro X seguinte. Os resultados do Quadro X mostram a acção da combinação sinergística de cloridrato de 3-ι (4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino com o agente anti-microbiano hexetidina contra S. mutans e B. melaninogenicos.
Quadro X
Organismo
Concentração Inibidora Mínima (miligramas/litro)
Cloridrato de 3-(4-propilheptil -4-(2-hidroxietil)morfolino )hexitidina
| S. mutans | 200 | 0 |
| 100 | 0,25 | |
| 50 | 0,25 | |
| 0 | 1,0 |
| B. melaninogenicus | 200 | 0 |
| 100 | 0,125 | |
| 50 | 0,25 | |
| 0 | 1,0 |
Exemplo XI
Seguindo-se os procedimentos dos Exemplos VII-X, preparam-se, respectivamente, as combinações de cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolino com amil-m-cresol e com o álcool de 2,4-diclorobenzilo, para fins
comparativos. Estas combinações foram avaliadas relativamente j à actividade anti-microbiana e sinergística contra o S. mutans e B. melaninogenicus. Os resultados desta avaliação são apresentados nos Quadro XI e XII e não mostram nenhuma actividade ' anti-microbiana sinergística relativa resultante das combinações .
| Quadro XI | ||
| Organismo | Concentração Inibidora Mínima (miligramas/litro) | |
| Cloridrato de 3-(4-propilheptil)- -4-(2-hidroxietil)morfolino | amil-m- -cresol | |
| S. mutans | 200 | 0 |
| 100 | 10 | |
| 50 | 10 | |
| 0 | 10 |
| B. melaninogenicus | 200 | 0 |
| t l | 100 | 2,5 |
| l | 50 | 10 |
| 0 | 10 |
Quadro XII
Organismo Concentragao Inibidora Mínima (miligramas/litro)
Cloridrato de 3-(4-propilheptil)- álcool de
-4-(2-hidroxietil)morfolino 2,4-dicloro
| S. mutans | 200 | 0 |
| 100 | 50 | |
| 50 | 50 | |
| 0 | 50 |
| B. melaninogenicus | 200 | 0 |
| 100 | 1 00 | |
| 50 | 100 | |
| l | 0 | 100 |
= REIVINDICAÇÕES =
Claims (1)
- Processo para a preparação de uma composiI ção que possui actividade anti-placa e anti-gengivite, caracterizado por se incorporar a) um álcool de morfolinoamino ou [ de um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa proporção de , 0,005 % a 5,0 % em peso da composição em que o referido ál26 cool de morfolinoamino tem a seguinte fórmula químicaCH,CH,CH,CH.em que é um grupo de alquilo linear ou ramificado que contém 8 a 16 átomos de carbono na posição-2 ou -3 do anel de morfolino, e R^ é um grupo de alquilo linear ou ramificado que contêm 2 a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi, e b) um agente anti-microbiano na proporção de 0,001í a 5,0 % em peso da composição seleccionado no grupo que consiste em 1-monolauri1-rac-glicerol , 1-O-dodecil-rac-glicerol, óleos essenciais, compostos de hexano de bis-biguanidino- compostos de hexahidro-5-pinimidinamina, compostos de éter de tri-cloro-2-hidroxi-difenilo, compostos de amónio quaternário e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente anti-microbiano ser seleccionado no grupo que consiste em 1-monolauroil-rac-glicerol,1-O-dodecil-rac-glicerol, timol, eucaliptol, eugenol, salicilato de metilo, cloro-hexidina, acetinidina, cloreto de acetilpiridínio, hexetidina, brometo de domifen e triclosan._ 3§ _Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a soma dos átomos de carbono nos referidosI grupos R1 e R2 variar entre 10 e 20.= 27 = i_ 4§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido álcool de morfolinoamino ser 3-(4-propilheptil)-4-2-hidroxietil)morfolina ou o seu sal cloridrato .Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os referidos sais farmaceuticamente aceitáveis serem os sais de ácidos seleccionados dentro do grupo que consiste em ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, áci. do clorídrico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido giutárico, ácido gentístico, ácido valérico, ácido gáácido beta-resorcílico , ácido acetil salicílico, ácido ácido barbitúrico, ácido sulfap-nitrobenzóico , ácido esteárilico , salicílico, ácido perclórico, nílico, ácido fítico, ácido co, ácido palmítico, ácido pléico, ácido mirístico e ácido láurico.- 6ã Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por a composição ser uma pasta de dentes._ 7a _Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por a composição ser uma lavagem bocal líquida.- 8§ Processo de acordo com a reividnciação 1 , caracterizado por a composição ser uma goma de mascar._ 9a _Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a referida lavagem bocal compreender desde 0 I a cerca de 30 % em peso de álcool.
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