PT99699A

PT99699A - Processo de producao de uma forma de dosagem oral de libertacao por fases a base de antagonista de h2' nomeadamente cimetidina

Info

Publication number: PT99699A
Application number: PT99699A
Authority: PT
Inventors: Keith Marshall; William Jay Thiele
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1992-10-30
Also published as: CA2097495A1; KR930702961A; MX9102413A; IE914207A1; NZ240853A; WO1992010173A1; JPH06503577A; ES2129444T3; ATE177945T1; EP0560937A4; EP0560937A1; DE69131047D1; AU9164191A; ZA919510B; EP0560937B1

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA Âmbito do Invento O presente invento tem por objecto um processo de preparação de composições farmacêuticas orais sólidas contendo cimeti-dina.

Antecedentes do Invento A cimetidina é uma histamina antagonista de H2 que foi descrita na memória descritiva da patente britânica η®. 1 397 436. A cimetidina mostrou ser útil no tratamento de úlcera duodenal, gástrica, recorrente e estomacal e de esofagite de refluxo e na manutenção de doentes que estão em alto risco de hemorragias no tracto gastrintestinal superior. A cimetidina foi posta à disposição dos doentes numa variedade de formas de dosagem como, por exemplo, comprimidos, grânulos, xaropes e suspensões. Ma maioria se não em todas estas formas de dosagem, a cimetidina está numa forma de libertação imediata; quer isto dizer que a natureza da formulação é tal que quando a cimetidina deixa o estômago está em solução ou está na forma de uma suspensão de partículas finas, isto é, sob uma forma a partir da qual pode ser facilmente absorvida.

Os agentes de revestimento que impedem a libertação de um ingrediente activo no estômago mas que permitem a libertação nos intestinos são conhecidos pelo nome de agentes de revestimento entérico e muitas destas substâncias são conhecidas na arte para esta finalidade. Analogamente, os agentes que formam uma matriz na qual o ingrediente activo é embebido são conhecidos para modificar a libertação do ingrediente activo. Contudo verificou-se que, quando muitas destas substâncias retardadoras da libertação são usadas em conjunto com a cimetidina, embora a libertação seja retardada, a disponibilidade biológica da cimetidina fica substancialmente reduzida.

Sumário do Invento 0 presente invento proporciona uma forma de dosagem oral de

libertação por fases, compreendendo um antagonista de H2 numa matriz de polímero. A forma de dosagem pode compreender uma pluralidade de núcleos de matriz contendo um antagonista de H2, núcleos de matriz que têm diferentes taxas de libertação ou fases de libertação modificada tal como aqui são usadas. A libertação por fases (ou fase de libertação modificada) pode conter duas, três, quatro ou mais fases de núcleos de matriz (ou matrizes) de polímero de libertação modificada. A forma de dosagem, de preferência, compreende uma fase de cimetidina de libertação imediata bem como a fase de libertação modificada. A fase de libertação modificada isolada ou em combinação com a libertação imediata de cimetidina é capaz de prolongar a duração da acção da cimetidina e, portanto, dar uma disponibilidade biológica melhorada da cimetidina.

Descrição Detalhada do Invento

Num aspecto, o presente invento consiste numa forma de dosagem de libertação modificada que compreende um antagonista de H2 num núcleo de matriz de polímero. A forma de libertação modificada, de preferência, composta por pelotas , compreende uma pluralidade de partículas discretas de matriz de polímero apropriada para ser combinada numa forma de dosagem oral. A forma de dosagem oral pode compreender fases de libertação múltipla de matrizes cada uma das quais compreendendo um antagonista de H2 incorporado, independentemente nas matrizes de polímero. O núcleo de matriz de fase de libertação modificada pode estar não revestido (doravante denominado "matriz não revestida") ou revestido (doravante denominado "matriz revestida") com uma substância retardadora da libertação. De preferência, quando o núcleo de matriz está revestido com a substância retardadora da libertação, esta substância retardadora da libertação está presente numa quantidade de 2 a 30% (p/p) em relação ao núcleo de matriz. Com maior preferência, a substância retardadora da libertação está presente numa quantidade de 5 a 25% (p/p). -4- -4- ibinações 73 435 SB CASE 14553-1

Outro aspecto do presente invento prevê várias combinações de pelotas de libertação de fase modificada com outras pelotas; por exemplo, pelotas de matriz não revestida podem estar combinadas com (1) uma pelota de fase de libertação imediata do mesmo antagonista de H2, de preferência, de cimetidina; (2) pelotas de matriz revestida contendo o mesmo antagonista de H2; (3) pelotas de matriz revestida com pelotas de fase de libertação imediata; (4) pelotas de matriz revestida em combinação com pelotas adicionais de matriz não revestida com uma base de polímero diferente; (5) pelotas de matriz revestida em combinação com pelotas adicionais de matriz não revestida com uma base de polímero diferente e pelotas de fase de libertação imediata. As pelotas de núcleo de matriz podem ser revestidas independentemente com diferentes substâncias retardadoras de libertação das quais todas podem ser combinadas com as pelotas de cimetidina não revestidas ou de fase de libertação imediata. Portanto, combinações adicionais como a mudança das bases de polímero para as matrizes revestidas e não revestidas bem como a mudança da substância retardadora da libertação em cada uma das supramencionadas combinações estão também contempladas no âmbito do invento.

Ainda outro aspecto do presente invento proporciona uma fase adicional de libertação modificada presente em combinação com uma matriz revestida ou não revestida, com ou sem libertação imediata, fase adicional de libertação modificada esta que compreende pelo menos um núcleo de cimetidina revestido com uma substância retardadora da libertação (doravante denominado "revestimento imediato"). A substância retardadora da libertação presente nas pelotas de revestimento imediato está presente numa quantidade entre cerca de 2 e cerca de 30% (p/p) em relação ao grânulo. De preferência, a substância está presente numa quantidade entre 5 e 25% (p/p).

Com maior preferência, este invento proporciona combinações de pelotas de revestimento imediato com pelotas de matriz revestida e de libertação imediata; bem como diversas combinações de pelotas de revestimento imediato com pelotas de

73 435 SB CASE 14553-1 -5-matriz não revestida. A combinação de todos os quatro tipos de pelotas (libertação imediata, revestimento imediato, matriz não revestida e matriz revestida, está também contemplada como um outro aspecto do presente invento e é abaixo descrito na sua concretização preferida.

Uma forma de dosagem oral de libertação modificada compreende: a) uma fase de libertação imediata de cimetidina; b) uma "primeira" fase de libertação modificada que compreende um núcleo de matriz que compreende cimetidina incorporada numa matriz de polímero; c) uma "segunda" fase de libertação modificada de núcleo de matriz que compreende cimetidina incorporada numa matriz de polímero revestida com uma primeira substância retardadora da libertação modificada numa quantidade entre 2 e 30% (p/p) em relação ao núcleo matriz (doravante denominada "matriz revestida"); e d) uma "terceira" fase de libertação modificada que compreende pelo menos um núcleo de cimetidina revestido com uma segunda substância retardadora da libertação modificada numa quantidade entre 2 e 30% (p/p) em relação ao núcleo (doravante denominada "revestimento imediato").

Como as substâncias retardadoras da libertação, que podem por exemplo ser revestimentos entéricos, de libertação lenta ou de libertação retardada, podem variar independentemente com o(s) núcleo(s) de matriz(es) ou das pelotas de cimetidina de libertação imediata, as diversas combinações de matrizes tendo diferentes núcleos de polímeros estão portanto contempladas no quadro do presente invento. Além disso, como o polímero utilizado para granular a matriz pode variar com a fase de libertação desejada, as diversas combinações de matrizes tendo diferentes núcleos de polímero, estão também contempladas no âmbito do presente invento.

Os exemplos de antagonistas de H2 úteis no presente invento incluem, mas não estão limitados a cimetidina, rantidina, famo- -6- -6- 73 435 SB CASE 14553-1 tidina nizatidina e roxatidina.

Fase de libertação imediata, como aqui é usada, pretende significar um impulso curto, isto é, um tempo de dissolução e absorção pelos sucos gástricos desde a libertação imediata até cerca de 45 minutos. A fase de libertação imediata do presente invento contribui para um primeiro impulso de cimetidina no estômago. Estas formulações de libertação imediata, por exemplo, de cimetidina, são antigas e bem conhecidas dos peritos na arte; veja-se, por exemplo a patente E.U.A. N°. 4 024 271 concedida em 17 de Maio de 1977. As pelotas da fase de libertação imediata do presente invento, como descritas na Secção Exemplo, obedecem aqui a estes critérios. A fase de libertação imediata do presente invento inclui de preferência cimetidina como uma pelota ou grânulo (um núcleo) não compreendendo uma substância de libertação retardada.

Fase de libertação modificada, tal como aqui é usada, pretende significar uma libertação controlada média de cimetidina tal que a cimetidina não é libertada imediata e completamente para o estômago, dentro da sequência de tempos acima mencionada e fica à disposição do mamífero para ser libertada durante um prolongado período de tempo. A libertação pode dar-se no estômago ou no tracto intestinal.

As pelotas de libertação com revestimento imediato do presente invento são feitas com pelotas de cimetidina revestidas de "libertação imediata". Contudo está dentro do âmbito do presente invento contemplar qualquer forma de libertação imediata de cimetidina sem se limitar a uma formulação em esferas ou pelotas tal como aqui descrito. A cimetidina a granel, a cimetidina granulada e as partículas de cimetidina revestidas são apenas um aspecto do presente invento. O revestimento, como aqui é contemplado para as formas de dosagem de libertação imediata, são revestimentos entéricos. A arte dos revestimentos entéricos é bem conhecida dos peritos na arte e está aqui adequadamente descrita no exemplo 1. As pelotas de libertação com revestimento imediato do presente invento permitirão a -7- 73 435 SB CASE 14553-1 libertação da cimetidina durante um período de tempo no tracto intestinal (conforme o tipo e a quantidade de revestimento escolhido). A "substância retardadora da libertação" do presente invento, tal como aqui é usada, é um agente ou mistura de agentes de revestimento que protege o ingrediente activo, o antagonista de H2, da degradação imediata no estômago. O sobre-revestimento, conforme a taxa de libertação desejada pode permitir a libertação contínua (ou libertação lenta) ou pode dar uma libertação retardada. ·&) A fase de libertação modificada de uma pelota de matriz não revestida, tal como aqui é usada, resultará num impulso cimetidina que, conforme o polímero usado na própria matriz, contínua a libertar cimetidina durante um período de tempo que excede o da libertação imediata. De preferência, a libertação continuará até 4 horas. Com maior preferência, a libertação continuará até 8 horas. Uma concretização preferida do invento é uma libertação imediata do antagonista de H2, seguida por uma libertação de 10% do antagonista de H2 durante 4 horas seguida depois por uma taxa de libertação de 10 a 15% por hora até 8 horas. A fase de libertação modificada de uma pelota de matriz revestida, tal como aqui é usada, resulta na ausência de cimetidina disponível no estômago e permite a sua libertação no tracto intestinal, como um "terceiro" impulso em combinação com pelotas de matriz imediata e não revestida. Conforme o revestimento e o polímero empregues na matriz dar-se-á uma prolongada libertação da cimetidina no tracto intestinal durante um longo período de tempo. Desta maneira a duração da acção da cimetidina pode ser prolongada conseguindo-se boa disponibilidade biológica. O prolongamento da duração da acção da cimetidina aumenta a taxa de cura de úlceras gástricas ou duodenais e é vantajoso em estados de doença como a doença do refluxo gastro-esofágico, dispépsia e úlceras nervosas nas quais é desejável o controlo 73 435 SB CASE 14553-1

y 1*-® -8- prolongado da secreção ácida. A cimetidina pode estar presente como base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o sal hidrocloreto. A fase de libertação imediata da cimetidina pode existir em qualquer dos tipos vulgarmente usados de formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, pelotas ou grânulos que podem opcionalmente ser revestidos com um agente de revestimento que se dissolve no suco gástrico ou que podem opcionalmente estar contidos numa cápsula de gelatina. A matriz de fase de libertação modificada pode analogamente existir como comprimido, pelota ou grânulo e estar opcionalmente revestida com a substância retardadora da libertação. As fases de libertação modificada adicionais como a de revestido imediato podem também existir como um comprimido, pelota ou grânulo revestidos com a mesma ou diferentes substâncias retardadoras da libertação e que podem, opcionalmente, estar contidos numa cápsula de gelatina.

As fases de libertação imediata e modificada podem ser apresentadas separadamente ou mais convenientemente combinadas numa única forma de dosagem. Assim, por exemplo, uma combinação pode tomar a forma de pelotas de fase de libertação imediata, uma "primeira fase de libertação imediata" de pelotas de matriz não revestida, uma "segunda fase de libertação modificada" de pelotas de matriz revestida e uma "terceira fase de libertação modificada" de pelotas de revestimento imediato, todas opcionalmente contidas numa cápsula de gelatina. É possível ter várias combinações de formas de dosagem, tais como libertação imediata com matriz revestida, libertação imediata com matriz não revestida; libertação imediata com revestimento imediato e matriz revestida; ou libertação imediata com revestimento imediato e matriz não revestida. A fase de libertação imediata e a fase de libertação modi- -9- SB CASE 14553-1 ficada (uma pelota de matriz náo revestida, de matriz revestida ou de revestimento imediato) estão, de preferência, contidas numa forma única de dosagem. A fase de libertação imediata e a fase de libertação modificada são, de preferência, compostos de pelotas ou esferas (aqui usados permutavelmente). As pelotas estão de preferência contidas numa cápsula que, de preferência, é feita de gelatina.

Para as formas de dosagem em partículas tais como pelotas ou grânulos e num sistema de duas fases, a quantidade total, de preferência a fase de libertação imediata está presente numa quantidade de 5 a 40% (p/p). A primeira e a segunda substância de libertação modificada (a matriz revestida ou não revestida respectivamente) estão portanto presentes numa quantidade de 60 a 95% (p/p) em relação à forma de dosagem de libertação imediata. De preferência, as matrizes estão presentes numa quantidade de 70 a 90% (p/p) em relação à forma de libertação imediata de 10 a 30% (p/p).

Para um sistema de três fases, que pode incluir uma ou ambas as matrizes revestidas e não revestidas, da quantidade total, a forma de dosagem de libertação imediata está presente numa quantidade de cerca de 5 a 40%, a forma de dosagem de matriz revestida está presente num quantidade de cerca de 10 a 85% (P/P) em relação à dosagem de libertação imediata e uma forma de dosagem de revestimento imediato está presente numa quantidade de cerca de 10 a 85% (p/p) também em relação à forma de dosagem de libertação imediata.

De preferência, a forma de dosagem de libertação imediata está presente numa quantidade de cerca de 5 a 30%, a forma de dosagem de matriz revestida está presente numa quantidade de cerca de 20 a 75% (p/p) e a forma de dosagem revestida imediata está presente numa quantidade de cerca de 20 a 75% (p/p). As substâncias de libertação modificada devem de preferência estar presentes em cerca de 66 a 75% (p/p)) do total da forma de dosagem da cimetidina. Com maior preferência, a forma de dosagem de libertação imediata está presente numa quantidade de cerca de

73 435 SB CASE 14553-1 -10- 15 a 25%, a forma de dosagem revestida entérica imediata está presente numa quantidade de cerca de 20 a 30% e a forma de dosagem de matriz revestida está presente numa quantidade de 45 a 60%.

Para o sistema de quatro fases, a forma de dosagem de libertação imediata está presente numa quantidade de cerca de 5 a 40%, a forma de dosagem de matriz (não) revestida está presente numa quantidade de cerca de 10 a 75% (p/p) em relação de forma de dosagem de libertação imediata e a forma de dosagem de revestimento imediato está presente numa quantidade de cerca de 5 a 75% (p/p) também em relação à forma de dosagem de libertação imediata.

De preferência, a libertação imediata está presente numa quantidade de cerca de 5 a 30%, a matriz revestida numa quantidade de cerca de 20 a 70% (p/p) e a matriz não revestida numa quantidade de cerca de 20 a 70% (p/p), e a substância de revestimento imediato está presente numa quantidade de cerca de 10 a 30% (p/p). Como no caso do sistema de três fases, as substâncias de libertação modificada devem, de preferência, estar presentes a cerca de 66 a 75% (p/p) do total da forma de dosagem total.

Adequadamente, os agentes de revestimento usados para a fase de libertação imediata da cimetidina dissolver-se-ão no suco gástrico. Estes agentes de revestimento são bem conhecidos dos peritos na arte e incluem mas não se limitam a hi-droxipropilmetilcelulose ou metilcelulose.

Adequadamente os agentes de revestimento usados para as matrizes da fase de libertação modificada são agentes ou misturas de agentes tais como, mas sem estarem limitados a, agentes de revestimento entérico escolhidos entre copolímeros à base de ácido metacrílico e acrilato de etilo; copolímeros à base de ácido metacrílico e metacrilatos (também referidos como copolímeros de ácido metacrílico Tipo A-C, United States Pharmacopia, 22a. edição), copolímeros à base de ftalato de -11- SB CASE 14553-1 hidroxipropilmetilcelulose, acetato-ftalato de celulose, poli(acetato-ftalato de vinilo ou suas misturas. Os agentes de revestimento das substâncias adicionais ou da segunda e terceira fases de libertação modificada não precisam de ser os mesmos embora, convenientemente, sejam essencialmente os mesmos.

De preferência, o agente de revestimento é o EudragitR L30D que é uma dispersão aquosa contendo 30% (p/p) de uma resina acrílica formada a partir de um copolímero à base de ésteres de ácido acrílico e de poli(ácido metacrílico). A resina acrílica é solúvel no suco intestinal a partir de pH 5,5 para cima. O processo para produzir comprimidos, pelotas e partículas revestidas da fase de libertação modificada é bem conhecido dos peritos na arte e pode ser facilmente realizado suspendendo o material a ser revestido em equipamento de leito fluidificado, pulverizando a solução de revestimento sobre o material e depois secando-o. Em alternativa, o revestimento pode ser realizado em tambores destinados a esta finalidade, empregando técnicas semelhantes de pulverização para revestir materiais e secando-se subsequentemente. O material da matriz que inclui a fase de libertação modificada contém um polímero adequado que forma uma matriz a partir da qual a cimetidina pode ser libertada gradualmente. Materiais apropriados são os polímeros intumescíveis em água ou polímeros que não são intumescíveis em água mas são permeáveis à água. Exemplos de polímeros apropriados úteis neste invento incluem mas não se limitam a copolímeros neutros não-iónicos à base de acrilato de etilo e acrilato de metilo (também denominados poliacrilatos) como EudragitR NE30D, ésteres de ácido acrílico e metacrílico, como EudragitR RS30D, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina ou diversas ceras (como mas não se limitando a cera branca, carnaúba, álcool estearílico, ácido esteárico, polietilenoglicol, cera de rícino, mono-estearato de polietilenoglicol e triglicéridos) ou suas misturas.

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Um polímero preferido é o EudragitR NE30D que é uma dispersão aquosa contendo 30% (p/p) de um copolímero neutro à base de acrilato de etilo e acrilato de metilo e é considerado um polímero intumescível em água e permeável à água. Outro polímero preferido é o copolímero de ésteres de ácido acrílico e metacrílico (EudragitR RS30D), que nâo é intumescível em água e tem baixa permeabilidade à água. Outro polímero preferido semelhante ao EudragitR ES30D é um com base na mesma estrutura mas que tem grupos amónio adicionais como o EudragitR RL30D. Este copolímero nào é intumescível em água mas é muito permeável à água. Tanto o EudragitR RS30D como o RL30D sào independentes do pH.

Uma resumida descrição química dos polímeros preferidos como EudragitR RS30D, RL30D e NE30D, produzidos por Rohm Pharma GMBH, Weiterstadt está a seguir representada: > —CH,-C- ç=° OC2H5 H I - ch2-c— c=° och3

H I - CH,-C- ‘i-o OR n 1

Nome do Polímero Poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) H1-LH2-1H3 2:1 n2 M.M. 800000 n3

Típo de Eudraait NE30D

Poli(acrilato de etilo, 1:2:0,2 metacrilato de metilo)-cloreto de trimetil-amónio-metacrilato de etilo R=CH2-CH2-N+(CH3)3CI” 150000 RL30D (dispersão, 30%) RL100 (grânulos)

Poli(acrilato de etilo, 1:2:0,1 150000 metacrilato de metilo)- RS30D (dispersão, 30%) RS100 (grânulos) cloreto de trimetil-amónio-metacrilato de etilo R=CH2”CH2~N+(CH3)3C1~ -13- -13- 4 73 435 SB CASE 14553-1

Uma maneira preferida de usar estes copolímeros no presente invento consiste em misturar EudragitR RS30D e EudragitR RL30D em razões de 0 a 100% p/p para produzir o perfil de libertação desejado. Uma razão preferida de RS30D para o RL30D (para uso na matriz) é de 95:5 a 60:40. Outra combinação preferida consiste em misturar EudragitR RS30D e EudragitR NE30D em razões de 0 a 100% p/p inclusivé. As razões preferidas de EudragitR RS30D para NE30D (para uso na matriz) são de 95:5 a 50:50, com maior preferência 85:15. Os polímeros podem ser usados isolados ou em combinação para produzirem libertação retardada (ou controlada) do antagonista de H2 por incorporação no granulado da matriz e, opcionalmente, com revestimento dos núcleos de matriz com os copolímeros. Por exemplo, se o EudragitR NE30D é o copolímero empregado para o núcleo granulado da matriz, o EudragitR RS30D pode então ser usado como copolímero para o revestimento. Em alternativa, o EudragitR RS30D podia ser usado como material do núcleo granulado da matriz, podendo o copolímero de revestimento ser o EudragitR NE30D.

De preferência o polímero granulado da matriz está presente numa quantidade de 10 a 20% (p/p) de polímero em relação ao antagonista de H2 ou cimetidina (com base no peso seco do polímero). A percentagem ponderai do núcleo granulado da matriz depende da concentração da suspensão de polímero. Por exemplo, o polímero preferido EudragitR NE30D está disponível em dispersão aquosa contendo 30% (p/p) do copolímero neutro bem como uma concentração de 40% e 50%. Como a cimetidina é relativamente solúvel em água, a quantidade de suspensão que pode ser utilizada é limitada na medida em que o granulado vai ficando sobre-humedecido. Se é utilizada uma suspensão mais concentrada pode ser obtido um nível mais elevado de polímero na esfera de matriz. Sendo utilizado mais polímero verificar-se-á uma diminuição da quantidade de cimetidina disponível. Ainda outro factor para, em última análise, determinar a percentagem correcta de polímero utilizado no granulado da matriz é a quantidade aplicada de retardante ou de substância retardadora

73 435 SB CASE 14553-1 -14-da libertação. Um aumento da substância retardadora da libertação daria lugar à diminuição da quantidade de polímero utilizada no granulado da matriz.

Uma concretização preferida do presente invento é um núcleo de granulado de matriz contendo 12% p/p de polímero. Se o núcleo matriz é revestido com uma substância retardadora da libertação do tipo que causa uma libertação lenta (em oposição a uma libertação retardada) a percentagem de polímero preferida utilizada será de cerca de 2 a cerca de 30%, de preferência, de cerca de 2 a cerca de 20%. Uma percentagem ponderai de revestimento de libertação lenta seria, de preferência, de cerca de 2 a cerca de 20% inclusivé. Com maior preferência, cerca de 10%.

Outra concretização preferida é um núcleo de granulado de matriz que é revestido com um polímero retardante (ou de libertação retardada). As razões preferidas dos polímeros são semelhantes às acima mencionadas.

As formulações do presente invento podem ainda incluir excipientes e agentes adicionais bem conhecidos na arte dos revestimentos tais como: 1) plastificantes, por exemplo, monogliceridos acetilados, ftalato de dietilo, triacetina, ésteres cítricos como citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrado de tributilo ou citrato de acetiltributil, propilenoglicol, tributirina, gli-colato de butilftalilbutilo, glicerina, polietilenoglicóis, triacetato de glicerilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dibu-tilo, óleo de ricíno ou monoglicérido de acetilo, polissorbatos e laurilsulfato de sódio; 2) lubrificantes, por exemplo, estearato de cálcio, dióxido de silício coloidal, óleo mineral, estearato de magnésio, polie-tilenoglicol ou talco; ou 3) agentes desintegradores de película, por exemplo, lactose, sacarose, amido, celulose, caulino, poli(álcool vinílico) ou hidroxipropilmetilcelulose. -15- SB CASE 14553-1

As formas de fases de libertação imediata e de libertação modificada deste invento incluem adeguadamente outros transportadores ou excipientes normais farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, amido, celuloses, croscarmelose de sódio, amido-glicoato de sódio, crospovidona, poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose de baixa viscosidade, lactose, sacarose, talco, caulino, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio ou ácido esteárico. O processo para produzir substâncias de libertação imediata é bem conhecido dos peritos na arte. Por exemplo, o antagonista de H2 pode ser granulado de harmonia com técnicas farmacêuticas normais; assim pode ser misturado com uma solução de um agente de ligação num dispositivo misturador convencional ou pode ser submetido a processos de granulação em leito fluidificado tal como é conhecido na arte. O processo para produzir a fase de libertação modificada é também bem conhecido dos peritos na arte e está também ilustrado por meio dos exemplos seguintes.

Exemplo 1

As pelotas de cimetidina libertação imediata não revestidas, pelotas de matriz não revestida e pelotas de revestimento imediato estão contidas dentro de uma cápsula de gelatina dura.

Fabrico de Pelotas de Libertação Imediata

Inoredientes % (P/Rl Cimetidina 85 Celulose microcristalina 12 Gelatina 3 Água (q.s.) A cimetidina e parte da celulose microcristalina são misturadas a seco num misturador de alto corte. A mistura continua enquanto se adiciona uma solução de gelatina em água. Depois de homogeneamente amassado o material é passado por um extrusor e recirculado através deste uma vez. O material submetido à

extrusão é transferido para vim tambor Marumerizer e transformado em esferas. 0 resto da celulose microcristalina é utilizado como pó de polvilhar para facilitar esta fase do processo. As pelotas são descarregadas e espalhadas em tabuleiros para serem secas numa estufa de ar quente. As pelotas secas são peneiradas com um crivo de 1,4 mm para eliminar a fracção de maior dimensão e com um crivo de 0,6 mm para eliminar a fracção de menor dimensão. As fracções com pelotas com diâmetro entre 600 micra e 1 400 micra ficam retidas. Estas pelotas de libertação imediata, não revestidas, secas, contêm portanto 85% de cimetidina.

Revestimento de Pelotas de Libertação Imediata para dar Pelotas de Revestimento Imediato

Composição da suspensão de revestimento % (ρ/ρϊ

EudragitR L30D 51,2

Citrato de trietilo 2,3

Dióxido de silício coloidal 1,2 Água 45,3

As pelotas obtidas como acima se descreveu são revestidas por pulverização de fundo com a suspensão de revestimento em equipamento de leito fluidificado até se obter um ganho de 20% no peso. Estas pelotas revestidas contêm portanto 85/120 = 70,8% de cimetidina. As pelotas revestidas são secas in si tu antes da descarga e deixam-se curar de um dia para outro à temperatura ambiente espalhadas em tabuleiros. O peso aproximado da pelota revestida é de cerca de 0,8 mg.

Fabrico de Pelotas de Matriz de Polímero de Cimetidina (Pelotas de Matriz Não Revestida)

Inaredientes do Núcleo % p/p Cimetidina 75 Celulose Micro-cristalina 10 gelatina 3 Eudragit NE30D 12* Água (q.s. *

Calculada como peso seco do polímero -17- 73 435 SB CASE 14553-1

As pelotas de matriz de polímero de cimetidina são preparadas de maneira semelhante à das pelotas de libertação imediata com excepção do facto da suspensão do EudragitR NE30D ser adicionada antes da adição da solução de gelatina. As pelotas de matriz de polímero da cimetidina não revestida, secas, contêm portanto 75% de cimetidina.

Encapsulacão

As pelotas revestidas e não revestidas preparadas como no Exemplo 1 são colocadas (capsuladas) em cápsulas de modo que cada cápsula contenha: 58,8 mg de pelotas de libertação imediata não revestidas contendo 50 mg de cimetidina; 70,6 mg de pelotas de revestimento imediato contendo 50 mg de cimetidina; e 266,7 mg de pelotas de matriz revestida contendo 200 mg de cimetidina.

Assim, duas cápsulas dão uma dose de 600 mg de cimetidina.

Exemplo 2 Pelotas de cimetidina de libertação imediata e de matriz não revestida estão contidas dentro de uma cápsula de gelatina dura. **áà

Fabrico

As pelotas de matriz não revestida e as pelotas de cimetidina de libertação imediata são preparadas como no exemplo 1.

Encapsulacão

Estas pelotas são colocadas em cápsulas (capsuladas) de modo que cada cápsula contenha: 88,2 mg de pelotas de libertação imediata não revestidas contendo 75 mg de cimetidina, e 300 mg de pelotas de matriz não revestida contendo 225 mg de cimetidina.

Quando preparada de harmonia com estes procedimentos uma -18- 73 435 SB CASE 14553-1 cápsula dará uma dose de 300 mg de cimetidina.

Em alternativa as pelotas podem ser capsuladas de modo que uma cápsula contenha: 58,8 mg de pelotas de libertação imediata não revestidas contendo 50 mg de cimetidina; e 333,3 mg de pelotas de matriz não revestida contendo 250 mg de cimetidina.

Exemplo 3

Pelotas de cimetidina de libertação imediata não revestidas, pelotas de matriz revestida e pelotas de revestimento imediato estão contidas dentro de uma cápsula de gelatina dura.

As pelotas de cimetidina de revestimento imediato e as pelotas de libertação imediata são preparadas como no anterior exemplo 1.

Revestimento das Pelotas de Matriz de Polímero Não Revestidas (Pelotas de Matriz Revestida) A pelota de cimetidina de matriz não revestida é preparada primeiramente utilizando os procedimentos anteriormente descritos no exemplo 1 para a preparação de pelotas de matriz cta polímero de cimetidina não revestida, λ pelota não revestida"# depois revestida de maneira análoga e com a mesma suspensão de revestimento que foi descrita no exemplo 1 para as pelotas de revestimento imediato. Quando preparadas de harmonia com estes procedimentos as pelotas revestidas contêm 75/120 = 62,5% de cimetidina.

Encaosulacão

As pelotas revestidas e não revestidas preparadas como acima se descreveu foram colocadas (capsuladas) em cápsulas de tal modo que cada cápsula contenha: 58,8 mg de pelotas de libertação imediata não revestidas contendo 50 mg de cimetidina; 141,2 mg de pelotas de revestimento imediato contendo 100 mg de cimetidina; -19- 73 435 SB CASE 14553-1 240.0 mg de pelotas de matriz revestida contendo 150 mg de cimetidina.

Assim, duas cápsulas dão uma dose de 600 mg de cimetidina na qual a razão de libertação imediata, revestimento imediato e matriz revestida é de 1:2:3 [50+100+150=300 mg].

Exemplo 4

Pelotas de libertação imediata não revestidas e pelotas de matriz revestida estão contidas numa cápsula de gelatina dura.

As pelotas de libertação imediata são preparadas como acima se descreveu no Exemplo 1. As pelotas de matriz revestida são preparadas como se descreveu no exemplo 3. Estas pelotas são colocadas em cápsulas (capsuladas), de modo que cada cápsula contenha: 117,6 mg de pelotas de libertação imediata não revestidas contendo 100 mg de cimetidina, e 320 mg de pelotas de matriz revestida contendo 200 mg de cimetidina.

Em alternativa, as pelotas podem ser capsuladas de modo que uma cápsula contenha: 88,2 mg de pelotas não revestidas contendo 75 mg de cimetidina ; 360.0 mg de pelotas de matriz revestida contendo 225 mg de cimetidina.

Exemplo 5

Pelotas de cimetidina de libertação imediata não revestidas, pelotas de matriz não revestida, pelotas de matriz revestida e pelotas de revestimento imediato estão contidas dentro de uma cápsula de gelatina dura.

Fabrico A matriz não revestida é preparada como acima se descreveu no Exemplo 1. A matriz revestida é preparada, como acima se descreveu no Exemplo 3. As pelotas de libertação imediata e as 73 435 SB CASE 14553-1 -20-

pelotas de libertação de revestimento imediato também são preparadas como anteriormente se descreveu no exemplo 1.

Encaosulacão

As pelotas não revestidas e revestidas são colocadas em cápsulas de modo que cada cápsula contenha: 29,4 mg de pelotas não revestidas contendo 25 mg de cimeti-dina (8,3%); 35.3 mg de pelotas revestidas (revestimento imediato) contendo 25 mg de cimetidina (8,3%); 133.3 mg de pelotas de matriz de polímero não revestida contendo 100 mg de cimetidina (33,3%); 240,0 mg de pelotas de matriz de polímero revestida contendo 150 mg de cimetidina (50%).

Exemplo 6

Para sistemas constituídos por esferas de matriz revestida são exemplificadas as combinações seguintes. A quantidade de revestimento presente é expressa como ganho percentual no peso em relação ao grânulo isolado. (quantidade de Núcleo de Matriz polímero p/p) Revestimento EudragitK NE30D 12% nenhum NE30D 12% EudragitR L30D 10% de ganho no peso NE30D 12% NE30D 10% de ganho no peso NE30D 12% RS30D 10% de ganho no peso RS:RL30D (razão 90:10, 20%) nenhum 10% de ganho no peso RS:RL30D (90:10, 20%) EudragitR L30D 10% de ganho no peso RS:RL30D (90:10, 20%) NE30D 10% de ganho no peso RS:RL30D (90:10, 20%) RS30D 10% de ganho no peso RS:NE30D (razão 85:15, 15%) nenhum 10% de ganho no peso RS:NE30D (85:15, 15%) EudragitR L30D 10% de ganho no peso RS:NE30D (85:15, 15%) NE30D 10% de ganho no peso RS:NE30D (85:15, 15%) RS30D 10% de ganho no peso

73 435 SB CASE 14553-1 -21- A anterior descrição descreve completamente o invento incluindo as suas concretizações preferidas. Modificações e melhoramentos das concretizações aqui especificamente descritas estão abrangidas no âmbito das reivindicações anexas. Sem mais elaboração, crê-se que um perito na arte, usando a descrição precedente, possa utilizar o presente invento em toda a sua extensão. Portanto, os exemplos aqui dados devem ser considerados como meras ilustrações e, de modo algum, como limitação do âmbito do presente invento. As concretizações do invento nas quais se reivindica propriedade ou privilégio exclusivo são definidas a seguir.

Claims

-22- SB CASE 14553-1 REIVINDIÇAÇQBS 1 - Processo de produção de uma forma de dosagem oral com libertação por fases, caracterizado por granular um antagonista do receptor H2 numa matriz de polímero.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o antagonista de H2 ser a cimetidina.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se usarem vários núcleos de matriz de polímero.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a matriz de polímero ser escolhida no grupo constituído por um copolímero neutro não iónico de acrilato de etilo e acrilato de metilo ésteres de ácido acrílico e metacrílico, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, ceras ou suas misturas.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a matriz de polímero ser um copolímero de acrilato de etilo e acrilato de metilo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a matriz de polímero ser um copolímero de ésteres de ácido acrílico e metacrílico.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a matriz de polímero ser um copolímero de EudragitR RL 30D.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o material da matriz de polímero estar presente numa quantidade de 10 a 20% (p/p) de polímero em relação à cimetidina.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a forma de dosagem ser composta por pelotas.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por as pelotas serem introduzidas numa cápsula de 73 435 SB CASE 14553-1 gelatina.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por pelo menos uma das matrizes ser independentemente revestida com uma substância retardadora da libertação.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a substância retardadora da libertação ser um agente de revestimento escolhido no grupo constituído por copolímeros à base de poli(ácido metacrílico) e metacrilatos, acrilato de etilo e acrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, copolímeros de EudragitR RL 30D, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato-acetato de celulose, poli(ftalato-acetato de vinilo) ou suas misturas.
13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente de revestimento ser um copolímero de poli(ácido metacrílico) e metacrilatos, ácido metacrílico e acrilato de etilo ou copolímeros de EudragitR RL 30D.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a substância retardadora da libertação estar presente numa quantidade de 2 a 30% (p/p) em relaç&o ao núcleo de matriz.
15 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por se adicionar ainda uma fase de libertação imediata.
16 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a fase de libertação por fases estar presente numa quantidade de 66 a 75% (p/p) em relação à fase de libertação imediata.
17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o núcleo de matriz ser opcionalmente revestido com uma substância retardadora da libertação.

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18 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a fase de libertação imediata ser opcionalmente revestida.
19 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 e 15 caracterizado por a forma de dosagem preparada compreender: a) uma fase de libertação imediata de cimetidina; b) uma fase de libertação modificada que compreende cimetidina incorporada numa matriz de polímero; c) uma segunda fase de libertação modificada que compreende cimetidina incorporada numa matriz de polímero revestida com uma substância retardadora da libertação numa quantidade de 2 a 30% (p/p) em relação ao núcleo de matriz; d) uma terceira fase de libertação modificada que compreende cimetidna revestida com uma substância retardadora da libertação numa quantidade de 2 a 30% (p/p) em relação ao núcleo.
20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a fase de libertação modificada estar presente numa quantidade de 66 a 75% (p/p) em relação à fase de libertação imediata.
21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o material da matriz de polímero estar presente numa quantidade de 10 a 20% (p/p) de polímero em relação à cimetidina.
22 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 e 15 caracterizado por a forma de dosagem preparada compreender: a) uma fase de libertação imediata de cimetidina; b) uma fase revestida de libertação imediata de cimetidina; c) uma fase de libertação modificada que compreende cimetidina incorporada numa matriz de polímero opcionalmente revestida com uma substância retardadora da libertação numa quantidade de 2 a 30% (p/p) em relação à matriz-núcleo. 73 435 SB CASE 14553-1 -25- Lisboa, -íi 0F7 1991 Por SMITHKLXNE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE 0FICIAL= XUL»