RO104586B1 - Procedeu pentru obținerea de M,N-(dibenzohexatrienilen) uree - Google Patents
Procedeu pentru obținerea de M,N-(dibenzohexatrienilen) uree Download PDFInfo
- Publication number
- RO104586B1 RO104586B1 RO13417588A RO13417588A RO104586B1 RO 104586 B1 RO104586 B1 RO 104586B1 RO 13417588 A RO13417588 A RO 13417588A RO 13417588 A RO13417588 A RO 13417588A RO 104586 B1 RO104586 B1 RO 104586B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- acid
- amine
- excess
- dibenzhexatrienylene
- cyanate
- Prior art date
Links
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WXGBMVAPOXRLDB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-imine Chemical compound N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 WXGBMVAPOXRLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- FZXDANHZKBYWLK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 FZXDANHZKBYWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 claims 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 abstract description 15
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- -1 hydrochloride amine Chemical class 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenția se referă la un procedeu de obținere a
N,N-(dibenzhexatrienilen) uree și, în special, a
1,5-dibenz [b,f]-azepm-5-carbamidei, medicament'
cunoscut sub numele de carbamazepină, prin
reacția iminostilbenului, într-un solvent organic,
cu acid cianic în exces, în prezența unui agent
acid, la o temperatură între 20 și 50°C. Procedeul
se poate realiza în mai multe variante, care diferă
prin modul de obținere a acidului cianic.
Description
Invenția se referă la un procedeu de obținere a N,N-(dibenzhexatrienilen) ureei, de preferință a l,5-dibenz[b,f]- azepin-5-carboxamidei, medicament cunoscut sub numele de carbamazepină, din iminostilben.
Se cunoaște procedeul de obținere a 1,5-dibenz [b,f] -azepin-5-carboxamidei, prin reacția iminostilbenului cu fosgen și formarea clorurii acidului l,5-dibenz[b,f]-azepin-5-carboxilic, urmată de tratarea acesteia cu amoniac.
Se cunoaște, de asemenea, un procedeu de obținere a l,5-dibenz[b,f]-azepin-5-carboxamidei, prin reacția iminostilbenului cu acilizocianat, urmată de hidroliza bazică a l,5-dibenz[b,fj-azepin-5(N-acil) carboxamidei formate.
Procedeele cunoscute prezintă dezavantajul că trebuie realizate în două trepte de reacție diferite, cît și pe cel al utilizării fosgenului toxic.
Scopul invenției de față este de a elabora un procedeu de obținere a 1,5-dibenz[b,f]-azepin-5-carboxamidei într-o singură treaptă.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în găsirea condițiilor de reacție și a reactantului, care; prin reacție într-o singură treaptă, cu iminostilbenul, să formeze produsul dorit.
Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că se tratează o suspensie de N,N-(dibenzhexatrienilen) amină, de preferință iminostilben, într-un solvent organic ales dintre dicloretan, acetat de etil, inițial cu 1...15% molare acid, ales dintre acid clorhidric gazos sau acid sulfuric, iar apoi cu un exces de 25...75% acid cianic, ca atare sau diluat cu un gaz inert, ales dintre azot sau argon, 3a temperatură de
20...50°C.
Se dau în continuare 10 exemple de realizare a procedeului conform invenției.
Exemplul 1. Reacția conform'· invenției are loc într-un solvent organic sau într-un amestec de solvenți organici. Ca solvenți se recomandă aceia care nu reacționează cu acidul cianic, sau reacționează cu vite2 ză foarte redusă, astfel încît reacția principală să nu fie influențată defavorabil, prin formarea unor produse nedorite. Datorită faptului că acidul cianic reacționează cu apa, alcoolii și aminele, reacția trebuie efectuată în condiții cît mai aprotice, adică în soluții organice lipsite de apă, alcooli și amine. Solvenții cei mai indicați sînt: hidrocarburile aromatice, respectiv arâlifatice, cum ar fi, benzenul sau toluenul; hidro-j carburile alifatice halogenate, în special dicloretanul; acizii carboxilici alifatici și esterii lor alifatici, ca, de exemplu, acidul acetic și acetatul de etil; eteri, cum ar fi, dietileter, dioxan, tetrahidrofuran; precum și amestecuri ale acestora.
•Pentru realizarea reacției este necesară o cantitate cel puțin echimolară de acid cianic, față de N,N-(dibenzhexatrienilen) amină. Pentru a se obține conversii cît mai ridicate, se lucrează la raport molar acid cianic/amină între 1,05 și 2,5, de preferință între 1,25 și 2,25 și, în special, 1,3...2,0, ceea ce este echivalent cu un exces de acid cianic de 5... 150%, de preferință 25...125% și, în special, 30...100%.
Reacția componentei N,N-(dibenzhexatrienilen) aminice cu acid cianic decurge spontan și ușor exoterm, parametrii de reacție nefiind critici. Reacția poate fi condusă în intervalul de temperaturi de la 0 la 120°C, omogen sau heterogen. Reacția poate fi accelerată prin încălzire blîndă și/sau adăugarea unui agent acid. De aceea, reacția se efectuează, de preferință, în domeniul de temperaturi de la 20 la 100°C și în prezența unui agent acid. Dat fiind faptul că acidul se folosește în calitate de catalizator, sînt suficiente cantități mici dintr-acesta. în general, efectul scontat se · atinge prin adăugare de 0,01 - 0,15, de preferință între 0,04 și 0,05 echivalenți-gram acid per mol de N,N-(dibenzhetrienilenjamină. Ca agenți acizi se folosesc acizii protonici anorganici, cum ar fi acidul clorhidric gazos sau acidul sulfuric, precum și acizi carboxilici alifiatici, ca, de exemplu, acidul acetic.
Acidul clorhidric gazos se introduce în suspensia de N,N-(dibenzhexatrienilen)ami104586 na, de preferința de 1,5 iminostilben, în toluen, xilen, 1,2-dicloretan sau acetat de etil, într-o cantitate de 0,01...0,15 moli per mol de amină, de preferință 0,01...0,12 mol/mol, ceea ce este echivalent cu
1...15% molare, de preferință 1...12% molare, față de amină, după care se adaugă o cantitate cel puțin echimolară, de preferință 1,25...1,75 molară, adică un exces de 25...75%, de preferință 40...60% acid cianic. Dacă este necesar, masa de reacție se încălzește la 50...125°C, de preferință la 75...100°C.
Astfel, 19,3 g iminostilben se suspendă în 200 ml 1,2-dicloretan. La -25°C se introduc 4,5 g acid clorhidric gazos și apoi 6,5 g acid cianic, sub formă gazoasă (în curent de azot). Introducerea acidului cianic se efectuează în porțiuni pe parcursul a 5 h. Se lasă să reacționeze în continuare încă o oră, după care masa de reacție se filtrează, se spală cu 1,2-dicloretan și cu apă. După uscare, sub vid, se obțin 16,0 g carbamazepină.
Un alt mod de prelucrare a masei de reacție constă în evaporare la sec, după terminarea reacției, triturarea reziduului la rece cu toluen și filtrare. După spălare cu toluen și apă și uscare la 60°C sub vid se obțin 22,5 g carbamazepină.
Exemplul 2. 29,0 g iminostilben se suspenda la 20°C în 150 ml acetat de etil. Se introduc inițial 0,6 g acid clorhidric gazos și apoi 9,7 g acid cianic sub formă gazoasă (în curent de azot). După agitare, timp de 15 h la 20°C, se filtrează, se spală cu acetat de etil și se usucă la 60°C, sub . vid. Se obțin 32,0 g carbamazepină.
Efectuînd reacția la 50°C, se obțin 29,4 g carbamazepină.
Exemplul 3. 19,3 g iminostilben se suspendă în 200 ml acetat de etil și se tratează cu 1,0 ml acid sulfuric (98%). Se introduc, la 25°C, 6,5 g acid cianic gazos (în curent de azot) și se lasă masa de reacție peste noapte. Se evaporă sub vid la sec și se preia, reziduul solid cu toluen. După filtrare, spălare· cu toluen și apă și uscare la 80°C, sub vid, se obțin 19,7 g carbamazepină.
Exemplul 4. Pentru a reduce numărul de reactivi folosiți ca materii prime, se introduce într-o suspensie de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, de preferință iminostilben, un exces de 25...75% acid cianic, ca atare sau diluat cu un gaz inert, ales dintre azot sau argon, la temperatură între 20 și 45°C. în general, procedeul conform invenției se realizează prin introducerea într-o suspensie de N,N-(dibenzhexatrienilen) amină, mai ales de iminostilben, în acid acetic, a unei cantități cel puțin echimolare de acid cianic, de preferință 1,25... ...1,75 molare, mai ales 1,6 molare, ceea ce este echivalent cu exces, față de cantitatea stoichiometrică de 25...75%, de preferință
40...60%, după care se încălzește masa de reacție,, dacă este necesar, la 25...50°C.
Astfel, 19,3 g iminostilben se încălzesc la 45°C în 100 ml acid acetic. în decurs de 1,5 h se introduc 6,5 g acid cianic (în curent de azot) și se lasă să reacționeze timp de 12 h la 40°C. După răcire la 15°C, se filtrează, se spală la rece cu acid acetic, se usucă la 60°C sub vid, după care se obțin 19,1 g carbamazepină.
Exemplul 5. 29,0 g iminostilben se încălzesc în 150 ml acid acetic la 45°C. Se introduc, timp de 1,5 h 9,7 g acid cianic (în curent de azot) și se lasă să reacționeze 2 h la 40°C și 12 h la 20°C. Se adaugă 15 ml apă, se răcește la 0°C și după o oră se filtrează. Se spală de două ori cu 15 ml acid acetic și apă și se obține un produs brut, din care, după recristalizare din metanol/apă (7/3), se obțin 29,1 g carbamazepină.
Exemplul 6. în scopul renunțării la agentul acid, se introduce în suspensia unui . amestec format din 0,8...0,96 părți molare de N,N-(dibenzhexatrienilen) amină, de preferință iminostilben, și 0,04...0,2 părți molare de clorhidrat de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, de preferință clorhidrat de. iminostilben, astfel ca suma părților molare să fie unu, intr-o hidrocarbură 'aleasă dintre toluen și xilen, cu exces de 25...75% acid cianic, la temperatură între 20 și 100°C.
într-o alternativă a procedeului conform invenției, se introduce într-o suspensie a. unui amestec de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, și a uneia din sărurile sale de adiție cu un acid, de exemplu 0,8...0,96 părți molare, de preferință 0,85...0,95 părți molare de iminostilben și 0,04...0,2 părți molare, de preferință 0,05...0,15 părți molare de clorhidrat de iminostilben (suma părților molare = 1), o cantitate cel puțin echimolară, de exemplu 1,25...1,75 molară, de preferință 1,4...1,6 molară, ceea ce este echivalent cu un exces, față de cantitatea stoichiometrică de 25...75%, de preferință 40...60% acid cianic, după care masa de reacție se încălzește, dacă este necesar, la 6O...1OO°C.
Astfel, 17,4 g iminostilben și 2,3 g clorhidrat de iminostilben, se suspendă în 250 ml toluen. Se încălzește amestecul la 80°C și se introduc, timp de 1,5 h, 6,5 g* acid cianic (în curent de azot), după care se mai încălzește masa de reacție încă 0,5 h la 100°C. După răcire la 5°C, se filtrează, se spală de patru ori cu toluen rece și se usucă la 60°C sub vid. Se obțin 18,5 g carbamazepină.
Exemplul 7. 17,4 g iminostilben și 2,3 g clorhidrat de iminostilben se suspendă în 250 ml xilen (amestec de izometri). La 20°C se introduc 6,5 g acid cianic (în curent de azot) și se lasă să reacționeze în continuare 4 h la 30°C. Se răcește apoi masa de reacție la 0°C, se filtrează și se spală cu xilen. După uscare la 80°C sub vid, se obțin 22,1 g carbamazepină.
Exemplul 8. în scopul obținerii directe a acidului cianic în mediul de reacție, se tratează soluția și/sau suspensia unei sări a acestuia, de preferință cianat de sodiu sau de potasiu, cu un acid. Se pot folosi toți acizii protonici, a căror tărie acidă este suficientă pentm a elibera acidul cianic din sărurile sale. Se preferă acizii minerali, cum ar. fi, acidul clorhidric gazos sau acidul sulfuric; acizii' sulfonici organici, cum sînt acizii benzensulfonici, etan-, benzen-, p-toluen sau p-brombenzen-sulfonici; acizii alcan-C1-C7-benzen-sulfonici, sau acizii carboxilici organici, a căror tărie acidă, în solventul utilizat, corespunde cel puțin celei a acidului formic, cum ar fi, acizii 2-mono-, 2,2-di- sau 2,2,2-trihalogen-C2-C7-alcanici, ca, de exemplu, acidul tricloracetic. Se utilizează, în general, un exces redus de acid, adică de 0,5...10%, de preferință 1...5%. La o suspensie de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, mai ales de iminostilben, și cianat de sodiu,într-o cantitate cel puțin echimolară, de preferință 1,75...2,25 molară, și, în special, dublumolară, în toluen, la 20...30°C, de preferință la temperatura camerei, se adaugă acid trifluoracetic, într-un raport molar față de cianatul de sodiu de 1,005...1,05, de preferință 1,02 molar, apoi se încălzește amestecul de reacție, dacă este necesar, la
4O...8O°C, de preferință la 5O...65°C.
Astfel, 723 g acid tricloracetic se dizolvă în 600 ml toluen și se adaugă, timp de 1,5 h, la o suspensie de 407 g iminostilben și 290 g cianat de sodiu, în 600 ml toluen, menținîndu-se temperatura la 25°C, prin răcire. Se lasă să reacționeze în continuare timp de 0,5 h la 25°C și o oră la 50°C, după care se adaugă treptat 1300 ml apă. Apoi, produsul se răcește la 20°C și se filtrează. Se spală cu toluen și apă și se usucă la 85...90°C sub vid. Se obțin 475 g carbamazepină.
Exemplul 9. în cazul utilizării pentm eliberarea acidului cianic, din sărurile sale, a unui acid polibazic cu trepte de aciditate diferite, trebuie să se aibă în vedere că se pot precipita săruri acide prin care o parte din acid poate fi blocat. Astfel, la utilizarea acidului sulfuric este necesar să se introducă pentru un mol de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, pînă la 1,5, de preferință 1,05...1,4, echivalenți-gram, adică 0,525...0,7 mol, ceea ce reprezintă un exces de 5...40% din acidul sulfuric. în aceste condiții, se tratează o suspensie de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, mai ales de iminostilben, în acid acetic cu 1,05...1,40 echivalenți-gram, corespunzător ia 0,525...0,7 moli, adică un exces de 5...40% acid sulfuric. Se adaugă apoi cianat de sodiu într-un raport molar față de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, del,25...y
...1,75, de preferință 1,6 mol, la 1O°C.
Astfel, 25 g iminostilben se suspendă în 180 ml acid acetic și se lasă să reacționeze încet cu 14 g acid sulfuric 96%. La 30°C se adaugă, în porțiuni, sub o bună agitare, 13,5 g cianat de sodiu. Se agită 3 h la 30°C, se filtrează produsul și se spală cu acid acetic și apă. După uscare la 80°C, sub vid, se obțin 29,5 g carbamazepină.
Exemplul 10. într-o altă variantă a procedeului, se introduce într-o suspensie de izocianat de sodiu, în acetat de etil, acid clorhidric gazos, la raport molar 1,02...1,1, de preferință 1,04...1,06, adică un exces de 2... 10%, de preferință 4...6%, după care se adaugă, față de izocianat, o cantitate cel mult echimolară de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, de preferință 0,6...0,9 molară, și, în special, 0,75 molară. După adăugarea componentei aminice, se lucrează la o temperatură între 0 și 80°C, de preferință 40...70°C.
Astfel, se suspendă 68 g cianat de sodiu în 1000 ml acetat de etil și se introduc sub agitate, la temperatura camerei, 40 g acid clorhidric gazos. După 4 h se filtrează clorură de sodiu formată și filtratul limpede se tratează cu 155 g iminostilben. Se menține amestecul de reacție timp de 4...5 h la 50°C, se răcește la 0°C și se filtrează produsul. După spălare cu acetat de etil și uscare la 80°G sub vid se obțin 177 g carbamazepină.
Procedeul conform invenției prezintă' următoarele avantaje:
- permite obținerea carbamazepinei într-o singură treaptă;
- se poate realiza în mai multe variante, care diferă între ele prin modul de obținere a acidului cianic. Astfel, acidul cianic, pentru introducerea grupei 5-carbamil, se poate obține, în mod obișnuit, prin piroliză acidului cianuric, prin oxidarea formamidei cu oxigen, prin contact pe argint sau cupru sau prin tratarea soluției sau suspensiei uneia din sărurile sale, de preferință a cianatului de sodiu sau de potasiu, cu un acid. Acidul cianic nu este stabil sub formă liberă;
50
- prin alegerea adecvată a solvenților organici, se pot obține soluții suficient de stabile, deși acidul cianic este o substanță care suferă ușor reacții de polimerizare și autocondensare și reacționează ușor cu apa, alcoolii și aminele;
- măsurile de precauție necesare a fi. luate, datorită reactivității acidului cianic r nu sînt obligatorii la prelucrarea masei de reacție și izolarea produsului format.
Realizarea scopului, prin procedeul conform invenției, este interesantă, deoarece este cunoscut că iminostilbenul nu reacționează cu alchilizocianați cu formare de l,5-dibenz[b,f|-azepin-5-(N-alchil)carboxamide și nici reacția Ν,Ν-diarilaminelor cu cianat de sodiu și acid trifluoracetic la N,N-(benzobutadienilen)- și N,N-(dibenzobutadfenilen)amine, cum ar fi, indolul, respectiv carbazolul, nu a putut fi realizat.
Claims (6)
- RevendicăriProcedeu pentru obținerea N,N-(dibenzohexatrienilen)uree, de preferință a 1,5-dibenz[b,f]-azepih-5-carboxamidei, prin reacția unui derivat aminic cu acid cianic, caracterizat prin aceea că, în scopul minimizării numărului de faze tehnologice, se tratează o suspensie de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, de · preferință iminostilben, într-un solvent organic, ales dintre dicloretan, acetat de etil, inițial cu 1...15% mol de acid, ales dintre acid clorhidric gazos sau acid sulfuric, iar apoi cu un exces de25...75% acid cianic, ca atare sau diluat cu un gaz inert, ales dintre azot sau argon, la o temperatură între 20 și 50°C.
- 2, Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în scopul reducerii numărului de reactivi folosiți ca materii prime, se introduce într-o suspensie de N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, de preferința iminostilben, în acid acetic, un exces de 25...75% mol acid cianic, ca atare sau diluat cu un gaz inert, ales dintre azot sau argon, la o temperatură între 20 și 45°G.
- 3. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în scopul renunțării la agentul acid, se introduce în suspensia unui amestec format din 0,8..,0,96 părți molare de N,N-(dibenzhexatrienlien) amină, de preferință iminostilben, și 0,04...0,2 părți molare de clorhidrant de iminostilben, astfel ca suma părților molare să fie unu, într-o hidrocarbură, aleasă dintre toluen, xilen, un exces de 25...75% acid cianic la temperatura între 20 și 100°C.
- 4. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în scopul obținerii acidului cianic direct în mediul de reacție, acesta se pune în libertate prin reacția unui cianat, de preferință cianat de sodiu, cu un acid, în trei variante de realizare, alese dintre: contactarea suspensiei de cianat de sodiu și N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, de preferință imino10 stilben, în raport molar de 1,75...2,25 cianat/amină, într-un solvent, de preferință toluen, cu un exces de 0,5...5% acid tricloracetic față de cianat, la o temperatură între
- 5 20 și 80°C sau prin introducerea într-o suspensie de cianat de sodiu într-un slovent organic, de preferință acetat de etil, a unui exces de 2...40% acid, de preferință acid clorhidric gazos, după care se adaugă
- 10 N,N-(dibenzhexatrienilen)amină, de preferință iminostilben, într-un raport molar de 0,6...0,9 față de cianat, la o temperatură între 40 și 70°C, sau prin tratarea unei suspensii de N,N-(dibenzhexatrienilen)ami15 nă, de preferință iminostilben, într-un solvent organic, de preferință acid acetic, cu un exces de 5...40% acid sulfuric, după care se adaugă 1,25...1,75 moli cianat de sodiu per mol de amină, la 30°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO13417588A RO104586B1 (ro) | 1988-03-06 | 1988-03-06 | Procedeu pentru obținerea de M,N-(dibenzohexatrienilen) uree |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO13417588A RO104586B1 (ro) | 1988-03-06 | 1988-03-06 | Procedeu pentru obținerea de M,N-(dibenzohexatrienilen) uree |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO104586B1 true RO104586B1 (ro) | 1993-08-05 |
Family
ID=20121987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO13417588A RO104586B1 (ro) | 1988-03-06 | 1988-03-06 | Procedeu pentru obținerea de M,N-(dibenzohexatrienilen) uree |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO104586B1 (ro) |
-
1988
- 1988-03-06 RO RO13417588A patent/RO104586B1/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0847390A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 10-OXO-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ(b,f)AZEPIN-5-CARBOXAMIDE | |
| CN110818631B (zh) | 一种吡啶硫脲衍生物及其制备方法和应用 | |
| RO104586B1 (ro) | Procedeu pentru obținerea de M,N-(dibenzohexatrienilen) uree | |
| CN120383552A (zh) | 一种阵发性血红蛋白尿症适应症药物伊普可泮关键中间体的合成方法 | |
| CN113372270A (zh) | 一种仑伐替尼及其制备方法 | |
| JP2587078B2 (ja) | Ｎ，ｎ−（ジベンゾヘキサトリエニレン）ウレア類の製造方法 | |
| JP2686367B2 (ja) | クロニジン誘導体の新規な製造方法 | |
| RU2178785C2 (ru) | Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных | |
| IE912005A1 (en) | "New process for the industrial preparation of 4-chloro 3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1- yl)- benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1H-indole and hydrox ylamine-O-sulphonic acid" | |
| US4113952A (en) | Process for preparing 2-benzimidazolones | |
| JPH08325005A (ja) | Ａｄｎの合成法 | |
| CN118684612B (zh) | 一种马来聚乙二醇药物偶联剂的合成方法 | |
| CN115850258B (zh) | 一种马赛替尼的合成方法 | |
| CN112961108B (zh) | 卡马西平的清洁高效制备方法 | |
| CN118307460A (zh) | 一种9-芴甲基-n-琥珀酰亚胺基碳酸脂的合成方法 | |
| KR0130623B1 (ko) | 2',3'-디클로로-4-에톡시메톡시벤즈아닐리드의 제조 방법 | |
| CN115368261A (zh) | N-烯丙基-n-苄基-2-(苄基氨基)乙酰胺的合成方法 | |
| EP0349259B1 (en) | Preparation process of N-substituted monochlorosuccinimide | |
| CN107089974A (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| US5410065A (en) | Preparation of 5-cylamino-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| CN119798218A (zh) | 一种e3酶配体-连接链复合物及其制备方法 | |
| KR100554564B1 (ko) | 디아미노디카르복실산 및 그 중간체 | |
| KR810000100B1 (ko) | 펜타에리스리톨 테트라니코치네이트의 제조방법 | |
| JPH069543A (ja) | クロロスルホニル化物の製造方法 | |
| CZ283757B6 (cs) | Způsob výroby 5-karbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepinu |