RO110943B1 - Derivați de indol - 3,7-disubstituiți și procedee de preparare a acestora - Google Patents

Abstract

Prezenta invenție se referă la deriva{i de indol 3,7-disubstituiji și la procedee de obținere a acestora, compușii menționați prezentând proprietăți antagoniste 5-HT3 sunt indicați pentru tratarea tulburărilor psihice. Derivații, conform invenției, sunt caracterizați prin formula structurală I: sulfamoil, X este CH sau N și Y este NR3 sau O, R3 fiind hidrogen sau alchil CM sau X+Y împreună sunt C-A-N sau C-A-CH, în care A este CH=CH sau - (CH^-, m fiind 2 sau 3, iar Z este un rest cu formula RO 110943 Bl în care R, este achil, Rj este H, alchil C,.7, alchenil C^, alchinil Cj_10, cicloalchil Cy,, cicloalchil Cj.7 alchil CM, fenil, fenilalchil C,.3, alchil Cw carbonil, alchil C,^- oxicarbonil, carbamoil, sulfamoilsau mono - sau dialchil CM carbamoil sau (CH^p V (CH2)o (CU2)q / .) <CH2)P' (CH2V (CIl2)q- \____________ / b) Compușii conform invenției se obțin prin procedee convenționale, pornind de la materii prime corespunzătoare.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de îndoi - 3,7 - disubstituiți și la procedee de obținere a acestora, produsele menționate fiind utilizate în tratamentul tulburărilor de natură psihică.

Se cunosc compuși cu rol de antagoniști puternici și selectivi ai receptorilor neuronici 5-hidroxitriptaminei, utilizați în tratamentul tulburărilor psihice, ca : schizofrenia și mania, în tratamentul anxietății, durerii, migrenei și simptomelor disfuncției gastrointestinale, precum dispepsia, ulcer peptic, reflux esofagian (EP O 353 983 AJ.

Acești compuși sunt caracterizați prin formula generală redată mai jos:

io

R-i 20 în care l_m reprezintă o grupare imidazolil cu formula:

I<2

N NR₃ sau r₃n

V

Rz ceilalți substituenți având semnificații bine definite, putând fi utilizați ca atare sau sub formă de săruri acceptabile fiziologic, sub formă de solvați sau compoziții ale acestora, condiționați în diferite formulări.

Derivații menționați pot fi preparați prin procedee generale în sine cunoscute.

Un procedeu general care stă la baza obținerii compușilor prezentați mai sus. constă în alchilarea unui produs cu formula ^Q cu un compus cu formula X l_m în care X este: fiind o grupă de

i

Ri o grupare -0Η₂ί_ηΧ protecție, reacția desfășurându-se în solvenți inerți și în prezență de baze sau acizi în funcție de natura grupării L.

Se cunosc, de asemenea, acizi carboxilici mono sau biciclici sau esteri și amide ale acizilor carboxilici heterociclici cu alcooli ciclici sau amine ciclice, care conțin atom de azot în ciclu, folosiți în tratamentul tulburărilor gastrointestinale induse de serotonină, prin acțiunea asupra receptorilor 5-HTg (EP 048002], altă clasă de derivați care prezintă o activitate antagonistă receptorilor de 5HT₃, este constituită din arii amide și arii esteri care au o catenă laterală azabiciclică (ΕΡΌ200444 AJ.

Din acea grupă, fac parte și compușii revendicați în cererea (PCT/GB 90/04440] și anume derivați de 9-aza biciclo [3.3.1] nonan.

Prezenta invenție se referă la derivați de indol 3,7-disubstituiți reprezentări prin formula generală I:

în care :

0)

R_q este alchil și R₂ este hidrogen, alchil C^y, alchenil C₃.₆, alchinil C3.₁₀, cicloalchil C₃.₇, cicloalchil C₃.₇ alchil C^, fenil.fenilalchil C_1<3, alchil C₁₄₃ carbonil, alchil C_%6 oxicarbonil, carbamoil, sulfamoil sau mono- sau dialchil carbamoil sau sulfamoil, X este CH sau N și Y este NR₃ sau 0,R₃ fiind hidrogen sau alchil C^, sau X+Y împreună sunt C-A-N sau C-A-CH, în care A este -CH=CH- sau - (CH₂)_m-, m fiind 2 sau 3, n este 0,1 sau 2 și Z este un rest cu formula (a).

/ (CH,k \ (») în care O este O, p este □, 1 sau 2 și q este 0,1 sau 2 sau o este 1, p este O și q este O sau 1, și R₄ este hidrogen, alchil C_q._7> cicloalchil C^, fenilalchil C.,^, opțional mono sau disubstituit prin halogen, alchil sau alcoxi C.,^, sau un rest cu formula (b):

r~

-N(h) în care o'este 1.2 sau 3, p’este O sau 1 și q' este O sau 1 sau un rest cu formula (c) sau (d):

RO 110943 Bl

R₇ (c) (d) în care unul dintre R₅,R₆ și R₇ este hidrogen, alchil C_q43, cicloalchil C^, alchenil C^, fenil sau fenilalchil C_q<3 și ceilalți doi sunt independent hidrogen sau alchil C_q^. cu condiția ca Z să nu fie (d), când n este O și Y este NR₃ sau (cu X) N-A-C, sau R_q este hidrogen, R₂,X,Y și π sunt așa cum au fost definiți mai sus și Z este un rest cu formula (b) sau (c), așa cum s-a definit mai sus, sub formă liberă sau sub formă de sare sau complex.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie procedeele de preparare ale derivaților de indol 3,7 - disubstituiți.

Pentru obținerea unui derivat cu formula la, sub formă liberă sau sub formă de sare sau complex:

în care R_q,R_a,n și Z au semnificațiile de mai sus, X, este CH sau n și Y_q este NR₃ sau O, se condensează un compus cu formula II:

în care R_q,R₂ și X_q au semnificațiile menționate mai sus, sau un derivat reactiv al acestuia, cu un compus cu formula III.

HY_q-(CH₂)_n-z (III) în care η, Z și Y_q au semnificațiile prezentate anterior.

Pentru obținerea unui derivat cu formula Ib

în care R_q,R₂,A, n și Z au aceleași semnificații de mai sus, se alchilează un compus cu formula IV

în care R_q,R₂ și A sunt prezentați ca în formula generală I. cu un compus cu formula V

B-(CH_a)_n-Z în care n și Z au semnificațiile date anterior și B este o grupare scindabilă.

Procedeul pentru obținerea unui compus cu formula generală I constă în deprotejarea oricărei forme protejate a compusului cu formula I și recuperarea compusului cu formula I rezultat sub formă liberă sau sub formă de sare sau complex.

Avantajele prezentei invenții se desprind din eficiența derivaților de indol 3,7-disubstituiți în tratarea unor tulburări psihice, în special a tulburărilor afective, a psihozelor, depresiilor, întrucât acționează ca antagoniști specifici pentru serotonină.

Așa cum s-a menționat, prezenta invenție se referă la derivați de indol 3.7disubstituiți la prepararea lor. și la utilizarea lor ca medicamente.

In mod particular, prezenta invenție se referă la un compus de formula I:

în care : R_q este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, și R₂ este hidrogen, alchil C_q.₇,

RO 110943 Bl alchenil C₃_g. alchinil C_g_₁₀. cicloalchil C₃.₇, cicloalchijl Cg.₇ alchil C_1j5, fenil, fenil alchil C_{% 3}, alchil 0_1Έ carbonil, alchil oxi-carbonil, carbamoil. sulfamoil, sau mono- sau dialchil carbamoil sau sulfamoil. 5

X este CH sau N și

Y este NR_a sau O, R₃ fiind hidrogen sau alchil sau

X+Y împreună sunt C-A-N sau C-ACH. unde A este CH=CH sau -(CH)-. m fiind io 2 sau 3, n este O. 1 sau 2 și Z este un rest de formula (a) / (CHjk (CH₂)_? (a) unde o este O, p este 0,1 sau 2 și q este 0,1 sau 2 sau o este 1, p este O și q este 1, și R₄ este hidrogen, alchil C„, cicloalchil 20 C_3Î, fenil-alchil C^, opțional mono sau disubstituit prin halogen, alchil C^ atomi de carbon sau alcoxi C^ sau un rest de formula (b):

j25 (fc) unde 0' este 1,2 sau 3, p' este O sau 1 și q' este O sau 1. sau un rest de formula (c) sau 30 (d):

r₇ (c) (d) unde unul din R₅, R₆ și R₇ este hidrogen, alchil 0·,_θ, cicloalchil Cg.₇, alchenil C^, fenil sau fenilalchil C_1<3, iar ceilalți doi independent 40 sunt reprezentați de hidrogen sau alchil C^, cu condiția ca Z să nu fie (d) când n este O și Y este NH₃ sau (cu X) N-A-C, sau R_n este reprezentat de hidrogen, R₂,X,Y și n sunt asemenea celor definiți mai sus, și z este 45 definit ca mai sus. dar nu un rest de formula (a) când X este N, în forma liberă sau de sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau sub formă de complex, pentru utilizarea ca medicament. 50

R-, este preferabil alchil, mai preferabil metil.

R₂ este preferabil hidrogen sau alchil

Ci_₇.

In radicalul R₂, alchilul C.,_₇ este de preferință un alchil C^, mai preferabil metil, alchenilul este de preferință alchenil, Cg. ₄, alchinilul Cg.^ este de preferință alchinil Cg^,. cicloalchil Cg.₇ este de preferință cicloalchil C₃₄₃, cicloalchil Cg.₇ alchil este de preferință cicloalchil C_3O metil, fenilalchil C_v3 este de preferință benzii, alchil carbonil este de preferință alchil carbonil, alchil C_1O oxicarbonil este de preferință alchil oxicarbonil și dialchil carbamoil și sulfamoil sunt de preferință dimetilcarbamoil și dimetil sulfamoil.

Rg este preferabil hidrogen sau metil.

R₄ în formula (a) este preferabil hidrogen sau alchil C₁₄, mai preferabil metil.

De preferință, unul din R₅, R₆ și R₇ în (c) și (d) este metil, iar ceilalți doi sunt hidrogen. Mai preferabil, R₅ este metil și R_G și R₇ sunt hidrogeni.

Când X+Y împreună sunt C-(CH₂)_mCH, m este preferabil 2.

In formula (a), preferabil o ,p și q sunt 1 sau p este 1 și q este 2.

Când Z este de formula (a) sau (b), n este preferabil O. Când Z este de formula (c) sau (d), n este preferabil 1.

Intr-un grup de compuși de formula I, R₁ este alchil C^, R₂ este hidrogen, X este CH. Y este 0 sau NH. n este 0 și Z este de formula a’:

\ n-rKCHj),

-I-(a¹) în care R'₄ este metil,etil sau propil și q este 0,1 sau 2.

In funcție de natura substituenților definiți mai sus, carbonii asimetrici pot fi prezenți în moleculă. Acesta este cazul pentru exemplul în care X+Y împreună sunt C-A-CH. Toți izomerii optici cât și amestecurile lor care includ amestecurile racemice, fac parte din prezenta invenție.

In plus, în funcție de natura restului Y-(CH₂)_n-Z, compușii pot fi prezenți în configurații exo sau endo. Nomenclatura exo/endo este bine cunosRO 110943 Bl în literatura de specialitate. Atât forma exo cât și forma endo, cât și amestecurile lor cu referire la compușii invenției fac parte din aceasta.

Izomerii endo sunt preferați.

Compușii de formula I pot exista în formă liberă sau sub formă de săruri. Sărurile corespunzătoare includ sărurile de adiție de acid și sărurile cuaternare de amoniu.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie compușii cu formula I, în care: R., este alchil C₁₄ și R₂. X,Y și Z sunt definiți ca mai sus sau R-, este hidrogen, R₂,X,Y și n sunt definiți ca mai sus și Z este un rest de formula (b) sau (c) definit mai sus.

Compușii de formula I pot fi preparați prin procedee care cuprind următoarele variante :

a/ în scopul obținerii unui compus de

în care R_q, R₂, n și Z sunt asemenea celor definiți mai sus, Χ_Ί este CH sau N și Υ_η este NR₃ sau O, R₃ fiind asemenea celui definit mai sus, condensarea unui compus de formula II;

în care R.,,R₂ și X-, sunt asemenea celor definiți mai sus, sau un derivat reactiv al acestuia, cu un compus de formula III

HY.,-(CH₂)_n-Z (III) în care η, Z și Υ_η sunt definiți mai sus, sau b/ pentru producerea unui compus de formula Ib:

o x^_J<_N^(CH₂)_n-Z

OR, r₂ (lb) unde R^ R₂, A, n și Z sunt definiți ca mai sus, se alchilează unui compus de formula IV:

unde R_n,R₂ și A sunt asemenea celor definiți mai sus, cu un compus de formula V:

B-(CH)_n-Z unde n și Z sunt asemenea celor definiți anterior și B este o grupă scindabilă sau c/ deprotejarea unei forme protejate a compusului de formula I pentru a obține un compus de formula I, și recuperarea compusului rezultat de formula I ca atare sau ca sare rezultată prin adiție de acid sau o sare cuaternată de amoniu a acestuia. Procedeul din etapa a/ pentru a obține amida sau esteri poate fi efectuat în manieră convențională pentru compușii analogi. De exemplu, gruparea acidului carboxilic poate fi activată în forma derivatului acid reactiv, în special pentru producerea amidelor. Derivații acizi reactivi corespunzători pot fi formați prin reacționarea cu N,N'-carbonil-diimidazol, producându-se un intermediar al acidului carboxilic, în speță imidazolida, sau cu Nhidroxi-succinimida.

In mod alternativ, o halogenură acidă, de exemplu o clorură acidă, poate fi utilizată, de exemplu, cum ar fi cea produsă prin reacția cu o clorură de oxalil.

Pentru producerea esterilor, alcoolul (compusul de formula III în care Y_n este O) poate fi convențional reacționat cu un compus de formula II sau un derivat reactiv al acestuia. Reacția poate fi efectuată la o temperatură în intervalul temperatură ambiantă și 70¾. Convenabil, se poate utiliza un solvent organic, cum ar fi acetatul de etil. Alcoolul poate fi utilizat de asemenea sub forma unei sări de metal alcalin, preferabil sarea de litiu. Astfel de săruri pot fi obținute printr-o manieră convențională, de exemplu,

RO 110943 Bl prin reacționarea unui n-butil litiu cu alcoolul, în tetrahidrofuran. Dacă se dorește o amină heterociclică sau terțiară, de exemplu, piridina sau trietilamina poate fi prezentă, în special, pentru producerea amidelor. Temperaturi de reacție corespunzătoare pot fi temperaturile de la aproximativ -10 la aproximativ 10°C. Alți solvenți organici inerți adecvați includ, de exemplu, eterul sau dimetoxietanul.

In aceste reacții, configurația endo sau exo a radicalului Y.,-(CH₂)_n-Z e bine să fie menținută. Compusul de formula III poate fi reacționat dacă se dorește ca un amestec de izomeri endo și exo și izomerii puri endo sau exo pot fi izolați, de exemplu, prin cromatografiere sau prin cristalizare.

Alchilarea conform variantei de procedeu b), conform invenției, poate fi efectuată în mod convențional pentru compușii analogi. L este preferabil un atom de halogen.

Reacția de deprotejare a etapei c) a procedeului conform invenției este în mod special potrivită pentru obținerea compușilor cu grupări amino secundare. Exemple de grupări de protejare pot include grupările acetil sau benzii. Grupa de protejare poate fi îndepărtată în mod analog procedeelor cunoscute în literatura de specialitate, de exemplu hidrogenare. Hidrogenarea poate fi efectuată în prezența paladiului pe cărbune activ, la temperatura camerei sau la o temperatură ușor mai ridicată. Solvenți corespunzători includ acidul acetic, acetatul de etil sau etanolul.

Compușii de formula I pot fi izolați și purificați într-o manieră convențională.

Cât timp producerea unei materii prime nu este descrisă în mod expres în cadrul prezentei invenții, aceasta este cunoscută sau poate fi făcută prin procedeele analoage cunoscute sau în manieră analoagă celei descrise în cadrul descrierii invenției, cum ar fi cele din exemplu.

Compușii de formula I în forma de bază liberă pot fi transformați în forma de săruri. De exemplu, sărurile prin adiție de acid pot fi produse în manieră conven10 țională, prin reacționarea cu un acid corespunzător, de exemplu acid clorhidric, acid malonic, acid bromhidric, acid maleic, acid malic, acid fumărie, acid oxalic și acid tartric. Sărurile de amoniu cuaternare ale compusului de formula I pot fi produse în manieră convențională, de exemplu prin reacționarea cu iodură de metil.

In exemplul următor, toate temperaturile sunt în °C și sunt necorectate.

Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a invenției.

Exemplul 1. Esterul (1 α H, 5 a H)-8-metil-8-azabiciclo/3.2.1 /oct-3- a-ilal acidului 7-Metoxi-1 H-indol-3-carboxilic

19,1 g de acid 7-metoxi-1 H-indol3-il carboxilic se suspendă în 300 ml de acetat de etil. Se adaugă apoi 10 ml clorură de oxalil, pe parcursul a 30 min, la temperatura camerei. Soluția roșubrun rezultată este agitată timp de 3 h la temperatura camerei și apoi concentrată la 2/3 din volumul original. O soluție de 14 g tropină în 50 ml acetat de etil se adaugă în picături la prima soluție, la temperatura de aproximativ 50°C și apoi, peste noapte, la temperatura camerei. Suspensia rezultată se dizolvă prin adăugare de apă și amestecul este extras de trei ori cu acetat de etil și apoi spălat cu acid clorhidric 2N.

Faza acidă este alcalinizată cu carbonat de potasiu, extrasă de trei ori cu CH₂CI₂ și evaporată, obținându-se astfel compusul din titlu cu punct de topire 298...299°C (cu descompunere).

Compușii de formula I în forma de compus liber sau sub formă de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic și complecși ( incluși aici drept compuși ai invenției) nu au fost descriși în literatură ca medicamente. Proprietățile valoroase farmacologice prezentate de compușii, conform invenției, au fost verificate pe teste pe animale, fapt ce îi recomandă pentru terapie.

In mod particular, compușii conform prezentei invenții prezintă activitate sociotropică (A.K.Dixon, și colaboratorii, Adv.Study, Behav., 1990, I9, 171... 204), de exemplu prin testul intrus cu șoareci, așa cum îl prezintă A.K.Dixon, Triangle,

RO 110943 Bl

198, 21, 95...105. In acest test, compușii conform prezentei invenții au o creștere legată de doză, a activității sociale orientate, după administrarea la doze de la aproximativ 0,01 la 100 Azg/kg. Aceste activități sunt evidente după administrarea orală sau parenterală și afectează investigarea socială (mărită) și ambivalența defensivă (scăzută).

Compușii conform prezentei invenții de asemenea influențează comportarea socială, așa cum s-a demonstrat în restul efectuat de K.A.Dixon și colaboratorii, Adv.Study Behav., 19, 171, (1990), în care masculi crescuți separat,în spații individuale, sunt puși la un loc într-o cușcă mare, cu care nu sunt familiarizați, după care se înregistrează acțiunile lor și posturile lor în colectivitate. In acest test, un partener din perechea menționată primește, fie un compus de testat, fie un vehicul intraperitoneal cu 45 min înaintea încadrării sociale. Când este administrat intraperitoneal la doze de la aproximativ 0,01 la 100 Mg/kg, compușii conform invenției au efecte asupra comportamentului social al șoarecilor, de exemplu, ei cresc investigarea în colectivitate.

Compușii conform prezentei invenții de asemenea reduc creșterea corticosteronului din plasmă, indusă la șoareci prin prezența unui șoarece mascul agresiv, dar inaccesibil. Compușii conform prezentei invenții când sunt luați pe cale orală, timp de 14 zile, la doze de la aproximativ 0,1 la 10 mg/kg, reface nivelul corticosteronului din plasmă, la normal.

Mai mult, compușii conform prezentei invenții prezintă proprietăți antagoniste 5HT_g, după cum se evidențiază în continuare. In urma testelor la care au fost supuși, ei au manifestat:

/- proprietăți de legare puternică și selectivă la situsurile de lagăre a 5HT3, de exemplu, la celulele N1E-115, măsurată conform metodei prezentată de D.Hoyer și H.C. Neijt, în Mol.Pharm., 33, pp. 303...309. Compusul din exemplul prezent are o valoare a lui pK_d de 8,87 ±0,01.

2/- efect promotor asupra golirii gastrice la șobolani, așa cum se indică în testele standard in vivo, când se administrează intraperitoneal la doze de aproximativ 0,01 la aproximativ 1 mg/kg. Compușii de testat se administrează 15 min înaintea administrării a 25 sfere de sticlă și se măsoară golirea gastrică la 5, 10, 15 și 30 min după administrarea sferelor. Compusul din exemplu are o ED₅₀ de 2,0 mg/kg i.p.

3/- blochează reflexul Benzold Jarisch, de exemplu, așa cum se demonstrează în metoda de testare, conform lui J.R.Fozard, Naunyn-Schmiedeber's Arch.Pharmacol., 326, pp. 36...44 (1984). Compusul din exemplu are ID₅₀ de 70 pzg/kg.

Compușii conform prezentei invenții sunt în consecință indicați pentru tratarea tulburărilor psihice, în particular pentru tratamentul anxietății de diferite etiologii și a tulburărilor legate de stress. Compușii conform invenției sunt de asemenea indicați pentru tratamentul tulburărilor, cum ar fi izolări din societate, tulburări afective, psihoze, depresii, tulburări congnitive, tulburări de vigilență, de exemplu, boli geriatrice, tulburări panicarde, agorafobie, tulburări compulsive obsesive.

O doză zilnică indicată este în domeniul de la 0,01 la aproximativ 5 mg de compus conform invenției, convenabil administrat, de exemplu, în doze divizate până la de patru ori pe zi.

□intre compușii invenției, compusul din exemplu este preferat.

Compușii conform invenției pot fi administrați în formă liberă sau ale sării acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau sub formă de complex. Astfel de săruri pot fi preparate în maniera convenabilă convențională și prezintă același ordin de activitate ca și compușii liberi.

Prezenta invenție are ca obiect și obținerea unei compoziții farmaceutice cuprinzând un compus conform invenției în asociație cu un diluant acceptat din punct de vedere farmaceutic sau un purtător. Astfel de compoziții pot fi formulate în manieră convențională.

Compușii de formula I în forma

RO 110943 Bl

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERS/ON

Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 11/1997 liberă sau forma de sare sau forma de complex nu au fost niciodată prezentați în mod specific în literatura de specialitate, cu excepția următorilor :

Ester (1 H,5H)-8-metil-8-aza-biciclo/3,2,1/oct-3-il acidului 7-hidroxi-1 Hindol-3-carboxilic care a fost menționat în Mol.toxicoU, pp. 341...350, 1987, ca un posibil metabolit minor produs în metabolismul în vitroal esterului (1H,5H}-8metil-8-aza-biciclo/3,2,1 /oct-3-ila cidului 1 H-indol-3-carboxilic prin celule diferențiate de șobolan și hepatom uman;

1,2,3,9-tetrahidro-8-hidroxi-9-metil-3/(-metil-1 H-imidazol-1 -il]metil/-4H-carbazol4-onă care a fost menționat în Eur.J.Cancer Clin.0ncol.25 (supl.1), 7S-7.7.1989, ca un metabilit al 1,2,3,9-etrahidro-9-metil-3-/(2metil-1 H-imidazol-il]metil/-4H-carbazol-4onă.

Revendicări

Claims (6)

1. Derivați de indoli-3,7-disubstituiți, caracterizați prin aceea că, sunt reprezentați de formula I ;

OR, · ^: (1) în care :

fie R, este alchil C,^ și R₂ este hidrogen, alchil 0,.7, alchenil 0₃_θ alchinil C₃.₁₀, cicloalchil C₃.₇, cicloalchil C₃.₇ alchil C,^, fenil, fenilalchil C_1<3, alchil C_1O carbonil, alchil C,^ oxicarbonil, carbamoil, sulfamoil sau mono- sau dialchil Ο_1Έ carbamoil sau sulfamoil, X este CH sau N și Y este NR₃ sau 0,R₃ fiind hidrogen sau alchil 0_1Έ, sau X+Y împreună sunt C-A-N sau C-A-CH în care A este -CH=CH- sau -(CH₂)_m-,m fiind 2 sau 3, n este 0,1 sau 2 și Z este un rest cu formula (a) în care o este O, p este 0,1 sau 2 și g este 0,1 sau 2 sau o este 1, p este O și g este O sau 1, și R₄ este hidrogen, alchil C,._7> ci cloalchil C_3O, fenilalchil C,^, mono sau disubstituit opțional cu halogen, alchil C₁₄ sau alcoxi C,^, sau un rest cu formula (bj (») în care o'este 1,2 sau 3, p'este O sau 1 și q' este O sau 1 sau un rest cu formula (c) sau (d):

R?

(c) (d) în care unul dintre R₅, R₆ și R₇ este hidrogen, alchil C_1O, cicloalchil C₃.₇, alchenil C₂_₆, fenil sau fenilalchil C,_₃ și ceilalți doi sunt independent hidrogen sau alchil C,^, cu condiția ca Z să nu fie (d) când n este O și Y este NR₃ sau (cu X) N-A-C, sau R, este hidrogen, R₂, X, Y și n sunt așa cum au fost definiți mai sus și Z este un rest cu formula (b) sau (c) așa cum s-a definit mai sus, sub formă liberă sau sub formă de sare sau complex.

2. Compus cu formula I conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R, este alchil C,^, R₂ este hidrogen, X este CH, Y este O sau NH, n este O și Z are formula (a'];

/H \ ( N-Ri(CH₂)_? \-i-V w în care R'₄ este metil, etil sau propil și g este 0,1 sau 2.

3. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este esterul (1 aH, 5aH)-8-metil-8-azo-biciclo/3,2,1 /-oct3<x-il al acidului 7-metoxi-1 H-indol-3-carboxilic- sub formă liberă sau sub formă de sare sau complex.

4. Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula la, în formă liberă sau sub formă de sare sau complex; o

OR, r₂ Μ în care R₁₍ R₂, n și Z au semnificațiile date în revendicarea 1, X, este CH sau N

RO 110943 Bl și Y-, este NR₃ sau O, R₃ fiind definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se condensează un compus cu în care R_v R₂ și X., au semnificațiile de la revendicarea 1, sau un derivat reactiv al io acestuia, cu un compus cu formula III:

HY_r (CH₂]_n-Z (III) în care η, Z și Y₁ au semnificațiile date 15 anterior.

5. Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula Ib:

o în care R_v R₂, A, n și Z au semnificațiile date la revendicarea 1, caracterizat 25 prin aceea că se alchilează un compus cu formula IV:

OR, r₂ (IV) în care R_v R₂ și A au semnificațiile de la revendicarea 1, cu un compus cu formula V:

B-(CH₂)_n-Z (V) în care n și Z au semnificațiile date anterior și B este o grupă scindabilă.

6. Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula I, caracterizat prin aceea că se deprotejează orice formă protejată a unui compus cu formula I pentru a obține un compus cu formula I și se recuperează compusul cu formula I rezultat în formă liberă sau sub formă de sare sau complex.

Președintele comisiei de invenții: chim. Novac Maria Examinator: chim. Gruia Amelia

Grupa 12

Preț lei 2) %OQ