RO112355B1 - PROCEDEU IMBUNATATIT DE PREPARARE A ACIDULUI 4-AMII\l0-'l-HIDR0XIBUTILIDEI\M,1-BIF0SF0NIC SAU A SĂRURILOR ACESTUIA - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea acidului 4-amino1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic (ABP) sau sărurilor acestuia prin; a) reacția acidului 4-aminobutiric cu un amestec de acid fosforos și PCI3 în prezența acidului metansulfonic; b) aducerea în contact a amestecului de reacție, rezultat în etapa a), cu un amestec de hidroliză apoasă, în care pH-ul se menține între 4 și 10, în timpul aducerii în contact; c) recuperarea acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden. Acest compus se folosește în tratamentul și prevenirea bolilor de resorbție a oaselor.

Description

Invenția se referă la un procedeu de preparare a acidului 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic (ABP) sau a sărurilor acestuia. Acest compus se utilizează sub formă de preparate farmaceutice, pentru tratamentul și prevenirea bolilor de resorbție a oaselor, ca hipercalcemia malignă, boala Paget și osteoporoza.

Conform brevetului US 4407761, prepararea acidului 4-amino-hidroxi-butiliden 1,1-bifosfonic se realizează prin bifosfonarea unui acid aminocarboxilic cu reactivi de fosfonare și apoi răcind amestecul de reacție prin adăugarea unui acid tare neoxidant, de preferință acid clorhidric, concentrat, cu încălzire, pentru a hidroliza produsele intermediare fosforoase, formate până la obținerea produsului final. Oricum, apar probleme în această direcție, din cauză că amestecul de reacție de bifosfonare nu rămâne omogen și apar solidificări locale. Această solidificare determină producții variabile, care în parte rezultă din natura exotermică a reacției, datorită dezvoltării unor puncte calde. De altfel, pentru a prepara sarea de sodiu, folosind procedeul precedent, este necesară izolarea acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1 ,1-bifosfonic și o etapă adițională, pentru a-l transforma în sarea monosodică. în continuare, folosirea acidului clorhidric concentrat, la răcire, al cărui fum prezintă o problemă de mediu înconjurător, este de asemenea necesară.

în brevetul US 4922007 se indică folosirea acidului metansulfonic pentru a depăși problemele de neomogenitate și solidificare asociate cu faze de bifosfonare, dar utilizează răcire cu apă, cu pH necontrolat, care conduce la prezența unui amestec de hidroliză puternic acid și corosiv care necesită folosirea unor vase de reacție, din sticlă, scumpe, cu limitele de presiune inerente ale acestora.

Prezenta invenție rezolvă aceste probleme, prin folosirea acidului metansulfonic, care permite reacției de bifosfonare să rămână fluidă și omogenă și să se folosească un mediu de răcire apos cu pH controlat, cuprins între 4 și 10, urmat de hidroliză, ceea ce elimină necesitatea folosirii acidului clorhidric concentrat, la răcire. Prezenta invenție elimină, de asemenea, necesitatea manipulării amestecului de hidroliză al unui produs acid corosiv, în acest context un echipament de hidroliză din oțel inoxidabil putând fi mai bine utilizat decât echipamentul de sticlă. Echipamentul de sticlă are limitări inerente ale presiunii ceea ce nu este cazul la oțelul inoxidabil. Acesta este un mare avantaj în procedeul curent, fiindcă s-a constatat că, prin conducerea hidrolizei sub presiune, viteza hidrolizei poate fi mult mărită.

S-a găsit că, la răcire, un pH peste 1 O duce la o producție mai scăzută, datorită formării unor produse intermediare, care există la hidroliză și un pH sub 4 determină timpii de hidroliză mult mai lungi. Totodată, s-a găsit că ABP este instabil la un pH mai mare decât 8, fiind astfel limitați timpii de reacție și timpii de hidroliză la pH-uri mai ridicate.

Conform acestei invenții, se realizează un procedeu pentru prepararea acidului 4-amino-1 -hidroxi-butiliden-1,1 bifosfonic sau a sărurilor acestuia care constă în:

a) reacția acidului 4-aminobutiric cu un amestec de acid fosforos și PCI₃ în prezența acidului metansulfonic, după care

b) se aduce în contact amestecul rezultat la etapa a] cu un amestec de hidroliză apos, în care pH-ul este menținut în limitele de 4 la 10, în timpul contactului; și apoi

c) se recuperează acidul 4-amino-1 hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic sau sărurile aferente.

Reacția poate fi mai departe condusă prin controlarea pH-ului în timpul răcirii cu apă într-un domeniu restrâns, de exemplu 6-8, menținând temperatura între O și 20°C și apoi încălzind amestecul de hidroliză la 50°C, prin reflux sau sub presiune, un timp suficient de îndelungat pentru a asigura hidroliza completă a produsului menționat.

Procedeul prezentei invenții realizează acid 4-amino-1 -hidroxi-butiliden-1,1 bifosfonic cristalizat, pur, sau sărurile aferente acestuia, care pot fi obținute cu

RO 112355 Bl randamente ridicate. Invenția cuprinde bifosfonarea unui acid aminoalcancarboxilic cu reactanți fosfonați, în prezența acidului metansulfonic, răcind amestecul de reacție cu un amestec de hidroliză apos, menținând pH-ul de la 4 până la 10, hidrolizând produsele fosforoase intermediare, formate în procesul de răcire și recuperând acidul 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1-bifosfonic sau sărurile aferente. Compusul poate fi cristalizat direct din amestecul de reacție, cu un randament de peste 90% după ce pH-ul hidrolizei a fost controlat și ajustat la 4,3 fără a fi necesară o purificare ulterioară. Printre acizii aminoalcancarboxilici care pot fi utilizați este acidul 4-aminobutiric. Reacția de bifosfonare are loc, în general, la temepraturi de la 45 la 125°C, preferabil la aproximativ 65°C.

Se folosesc, în general ,1 la 3, sau în general 2 moli de H₃PO₃ și în general 1 la preferabil 4 moli de PCIț pentru 1 mol de acid aminocarboxilic.

Pot fi utilizate cantități mai mici de acid 4-aminobutiric care limitează formarea fracțiunii de ABP și scad timpii de hidroliză necesari. Dacă se dorește, pot fi utilizați în reacție cu acid mentansulfonic, diluanți organici inerți, care nu solubilizează produsul de reacție, în particular hidrocarburile clorurate, cum ar fi clorbenzen, tetracloretan, tetracloretilenă si tricloretilenă.

După reacția de formare a produsului, amestecul de reacție este răcit, de exemplu imersat într-un amestec de hidroliză în apă. Condițiile de răcire sunt astfel că pH-ul este controlat în domeniul de pH de la 4 la 10 și preferabil este controlat într-un domeniu de pH mai restrâns de exemplu 6-8. Prin controlarea pH-ului în acest mod, s-a constatat că producția de ABP poate fi mărită.

Amestecurile de hidroliză apoasă pot conține compuși bazici sau acizi, sau agenți de tamponare.

Exemplele reprezentative includ hidroxizi de sodiu, potasiu și litiu, carbonați, bicarbonați, fosfați bisubstituiți, fosfați monosubstituiți, borați, oxalați, tartrați, ftalați, săruri ale acidului fosforos si substanțe asemănătoare si amestecuri ale acestora.

De preferat este ca amestecul de hidroliză să fie o soluție tamponată, preferabil o soluție tamponată cu fosfat sau bicarbonat în domeniul de pH 6-8.

pH-ul amestecului de răcire rezultat poate fi de asemenea controlat în timpul hidrolizei prin adaosuri simultane ale unui reactiv bazic, ca de exemplu hidroxid de sodiu.

Temperatura de răcire este stabilită în domeniul de D...90°C si preferabil la 0...20°C.

Timpul necesar pentru procedeul de imersare prin răcire va varia în concordanță cu volumele folosite.

După răcirea cu pH și temperatură controlată, amestecul rezultat este agitat și încălzit în domeniul de temperatură de la 50°C la temperatura de reflux și preferabil la temperatura de reflux de aproximativ 105-110°C pentru a completa și asigura o hidroliză completă.

Raportul între volumul amestecului de reacție în etapa a) a fosfonării și volumul amestecului de hidroliză în apă în etapa de răcire b) este de circa 1 la 5.

Alternativ, amestecul de hidroliză poate fi parțial concentrat la aproximativ jumătate din volumul inițial prin distilare la presiune atmosferică sau redusă, diluat cu apă până la aproximativ volumul inițial și apoi refluxat. Acest procedeu reduce substanțial timpul de hidroliză.

Ca altă alternativă, amestecul de hidroliză poate fi încălzit la 110-165°C întrun vas închis sub presiune. Acesta, de asemenea, reduce substanțial timpii de hidroliză.

Trebuie notat că la un pH de aproximativ 7-8, produsul ABP începe să fie supus unei degradări având ca rezultat pierderea de produs și astfel este de preferat ca procedeul de hidroliză dorit să fie realizat în domeniul de pH 6-8.

Reacția este reprezentată schematic după cum urmează:

RO 112355 Bl

1) PCI₃/H₃P0₃/ ch₃so₃h

H_aNCH_aCH₂CH₂C0₂H2) H_a0, pH=4-10

3) NaOH

C₄H_gN0₂

MW 103.12

Sarea monosodică trihidrată de acid 15 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bifosfonic descrisă aici este folosită ca compus farmaceutic și pentru tratamentul și prevenirea bolilor de resorbție a oaselor. Astfel de boli ca hipercalcemia malignă, boala 20 Paget și osteoporoza sunt tratate cu rezultate bune, cu sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1 , 1-bifosfonic fabricată în concordanță cu procedeul acestei invenții. 25

Alte săruri farmaceutic acceptabile ca, de exemplu, sărurile de calciu, de potasiu pot fi preparate în concordanță cu procedeele prezentei invenții și sunt incluse în acest scop. 30

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui compus medicamentos în stare pură și cu productivitate mărită.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției. 35

Exemplul 1. Hidroliza cu pH necontrolat;. Prepararea sării monosodice trihidrat a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1 -1- biofosfonic.

Faza de bifosfonare se realizează astfel: 40

La un vas de sticlă de 250 ml s-a atașat un agitator mecanic, un termocuplu, o pâlnie suplimentară și un condensator de reflux prin care este circulată o saramură la -20°C. Sistemul a fost conectat 45 la un epurator de gaze caustice care exercită o contrapresiune de 0,035-0,07 kgf/cm² asupra sistemului. Sistemul s-a alimentat cu azot și s-a încărcat cu 20 g (0,19 mol] acid aminobutiric, 80 ml acid 50 metansulfonic și cu 24 g [O, 29 mol] acid fosforos. Pentru operații pe scară mai largă, acidul metansulfonic poate fi încărcat primul, urmat de acidul 4-aminobutiric și acidul fosforos. După amestecare, căldura 55 de neutralizare și cea a soluției ridică

O OH \\/ + P-ON_a

I ^a

- H₃N-CH₂-CH₂-DH₂-DOH₃H₂0

P-0 z\

O OH

C₄H₁₂NNa0₇P₂.3H₂0

MW 325.13 temperatura de reacție la 75°C. Suspensia a fost lăsată să se matureze 15 min la 7075°C rezultând o soluție clară, incoloră. Soluția a fost răcită la 35°C după care s-au adăugat 40 ml (0,46 mol] triclorură de fosfor (PCI3] cu atenție după 20 min. Reacția a fost apoi încălzită la 65°C și lăsată la maturare la această temperatură timp de 20 h. Reacția nu trebuie lăsată să depășească B5°C. Amestecul de reacție se auto-încălzește la peste 85°C și în condiții adiabate temperatura va crește permanent. La aproximativ 150°C se produce o reacție exotermă însoțită de o mare degajare de presiune. Din această cauză se recomandă ca amestecul de reacție să fie imediat răcit cu apă rece când temperatura atinge 85°C.

Faza de hidroliză se realizează astfel.

Amestecul de reacție se răcește apoi la 25°C și se daugă la 200 ml apă deionizată după 5 min. Vasul a fost clătit cu o cantitate suplimentară de 100 ml apă și soluția combinată, puternic acidă (pH mai mic zero] s-a maturat timp de 5 h la 95- 1 00°C.

Amestecul de reacție se răcește apoi la 20°C și se menține la 2O-25°C, în timp ce pH-ul a fost ajustat la 4,3 cu circa 80 ml NaOH de 50 %. Suspensia albă rezultată a fost apoi răcită la 0-5°C și maturată timp de 1 h. pH-ul este reajustat la 4,3 dacă este necesar și suspensia maturată la 0-5°c pentru încă 2 h. Produsul a fost colectat prin filtrare, apoi spălat cu 2 x 50 ml apă rece (0-5°C) și 100 ml alcool etilic 95 %. După răcire în aer la 40°C la greutate constantă, au rezultat 56,4 g (90 %) produs.

Exemplul 2. Pentru hidroliza cu pH controlat se folosesc următorii compuși:

RO 112355 Bl g acid 4-aminobutiric, 160 ml acid metansulfonic, 35 g acid fosforos și 80 ml tricolurură de fosfor.

Faza reacției de bifosfonare se realizează astfel:

Reactivii de mai sus au fost amestecați și încălziți la 65°C timp de 5 h analog modului de lucru din exemplul 1.

Faza de hidroliză se realizează astfel:

Amestecul de reacție a fost răcit timp de peste 35 min prin picurare la o soluție de 10 g Na_PHP0₄ într-un litru de apă la pH=7. pH-ul în timpul răcirii amestecului de reacție a fost menținut între 6 și 7 prin adăugare simultană de 25 % hidroxid de sodiu și menținut sub 25°C prin răcire cu gheață. După ce răcirea a fost completă, pH-ul a fost ajustat la 7 și soluția a fost concentrată la 1080 ml prin distilare atmosferică (100-104°C) timp de 3 h. La acest punct reacția a fost subdivizată în două părți A și B.

Partea A, fiind de 630 ml, a fost concentrată în continuare până la 450 ml după ajustarea pH-ului la 4,3. Soluția a fost maturată peste noapte la temperatura ambiantă, timp în care produsul s-a cristalizat. Suspensia a fost maturată la 0°C timp de 2 h, apoi filtrată, spălată cu 100 ml apă rece, 100 ml 1:1 apă/etanol și 100 ml de etanol 100 % și uscată, rezultând 20,5 g (56 % produs).

Partea B fiind în cantitate de 450 ml, a fost tratată la temperatura de reflux încă 16 h înaintea ajustării pH-ului la 4,3 și concentrării la 300 ml. Produsul a fost izolat ca mai sus rezultând 16,5 g (63 % produs) de ABP.

Acest exmplu ilustrează că reacția de bifosfonare de mai sus în combinație cu o răcire prin tamponare diminuează cantitatea de ABP și de fosfonați care sunt mult mai dificil de hidrolizat, astfel reducându-se timpii necesari de hidroliză.

Exemplul 3. Pentru hidroliză cu pH controlat se folosesc următorii compuși: 60 g acid 4-aminobutiric, 240 ml acid metansulfonic, 4B g acid fosforos și 120 ml triclorură de fosfor.

Bifosfonarea se realizează astfel:

Reacția a fost condusă analog folosind procedeul descris în exemplul 1 (65°C peste noapte) cu cantitatea de reactivi de mai sus. Volumul total de reacție a fost de 430 ml. Amestecul de reacție a fost subdivizat în părți alicote înaintea răcirii.

Faza de hidroliză cu răcire s-a realizat astfel:

Părțile alicote au fost răcite în 100 ml apă în timp ce simultan a fost adăugat 20 % hidroxid de sodiu pentru a menține un pH de 6-1 O. pH-ul a fost ajustat la diferite valori între 4-10 și amestecul de reacție s-a refluxat o perioadă de timp adecvată producerii unui produs izolat [vezi mai jos). pH-ul a fost apoi ajustat la 7 și soluția rezultată s-a filtrat. pH-ul a fost apoi ajustat la 4,3 și soluția care s-a maturat peste noapte timp în care s-a cristalizat produsul. Suspensia a fost apoi maturată la 0°C timp de 2 h și apoi s-a filtrat. Materialul aglomerat rezultat a fost spălat cu apă, apoi cu etanol și în final uscat. în tabelul de mai jos, se dau randamentele obținute lucrând prin procedeul conform invenției.

RO 112355 Bl

Alicot	pH	Durata refluxăriiț	Produs rezulta
50 ml	11	1 zi	9,6 g (44%)
46 ml	10	2 zile	11,4 g (56%)
20 ml	9	2 zile	5,0 g (54%)
23 ml	8	6 zile	6,8 g (66%)
21 ml	7	10 zile	6,6 g (72%)
21 ml	7	10 zile	7,2 g (78%)
21 ml	7	5 zile	7,0 g [78%)2
21 ml	7	42 ore4	2,4 g [75%)3
21 ml	6	11 zile	6,8 g (74%)
ml	5	zile5	g ( %)
ml	4	zile5	g ( %)
ml	3	zile5	g (%)

1. Temperatura este între 105-11 15 0°C la 1 atmosferă.

2. S-a folosit un volum egal de etanol în cristalizare.

3. S-a concentrat parțial prin distilare atmosferică la aproximativ 20 jumătate din volum, diluat cu un volum egal de apă și apoi refluxat.

4. După răcire s-a refluxat la 140°C într-un vas de presiune închis.

5. După 12 zile, amestecul de 25 hidroliză a fost analizat prin RMN fosforos. Reacțiile de la pH=5 și pH=4 indică amestecuri de hidroliză incomplete. Reacția de la pH=3 indică un amestec de hidroliză incompletă și un timp de hidroliză 30 semnificativ mai lung prevăzut pentru completarea acesteia.

Acest exmplu ilustrează că produsul poate fi răcit și hidrolizat în condiții neutre și bazice cu randament bun, dar la valori 35 mai ridicate ale pH-ului, cantitățile rezultate sunt mai scăzute datorită degradării complete a produsului.

Claims (5)

1. Procedeu de preparare a acidului

4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bifosfonic sau a sărurilor acestuia, caracterizat prin aceea că [a] acidul 4-aminobutiric se supune reacției cu un amestec de acid fosforos și PCI₃ în prezența acidului metansulfonic, după care b) amestecul obținut se aduce în contact cu un amestec de hidroliză și apă, reprezentat de o soluție tampon fosfatică, fosfat monosodică sau fosfat disodică, în care pH-ul se menține în domeniul 6 ... 8, la o temperatură cuprinsă între 50°C și temperatura de fierbere, de preferință □ ... 90°C și mai preferat O ... 20°C și în final c) se recuperează acidul 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic sau sărurile acestuia.

2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se recuperează sarea monosodică trihidratată a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1bifosfonic.

3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se recuperează acidul 4-amino-1 -hidroxibutiliden1,1-bifosfonic.

4. Procedeu de preparare a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bifosfonic sau a sărurilor acestuia, caracterizat prin aceea că [a] se supune reacției acidul 4RO 112355 Bl (R) aminobutiric cu un amestec de acid fosforos și PCt₃ în prezența acidului metansulfonic la o temperatură de 65°C, după care b) se aduce în contact amestecul rezultat cu o soluție tampon de fosfat apos, la o temperatură cuprinsă între 0

... 2O°C, cu menținerea pH-ului între 6...8 în timpul reacției, după care urmează încălzirea amestecului rezultat până la punctul de fierbere și c) în final se

5 recuperează acidul 4- amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfonic sau sărurile acestuia.