RO112866B1 - PROCEDEU PENTRU PREPARAREA DE 1,2,3,4,4a,5,10,10a-OCTAHIDROBENZ[G]CHINOLINE - Google Patents
PROCEDEU PENTRU PREPARAREA DE 1,2,3,4,4a,5,10,10a-OCTAHIDROBENZ[G]CHINOLINE Download PDFInfo
- Publication number
- RO112866B1 RO112866B1 RO148924A RO14892491A RO112866B1 RO 112866 B1 RO112866 B1 RO 112866B1 RO 148924 A RO148924 A RO 148924A RO 14892491 A RO14892491 A RO 14892491A RO 112866 B1 RO112866 B1 RO 112866B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- quinoline
- methoxy
- compound
- octahydrobenz
- Prior art date
Links
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 trialkylsilyl halide Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea de 1, 2, 3, 4, 4a, 5,1O,1Oa-actahidrobenz[g]chinoline, compuși utilizați ca produse farmaceutice, în special ca agent dopaminergic, cât și pentru obținerea altor compuși cu proprietăți farmacologice.
Este cunoscut un procedeu de preparare a compusului cu formula generală I:
sub formă de racemat, compușii racemici putând fi separați prin metode de separare cunoscute, cum ar fi cromatografia (EPO 077 754).
Prezenta invenție are ca obiect un procedeu pentru prepararea de 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-octahidrobenz[g)chinolină cu formula I:
în care R1 si R2 reprezintă, în mod independent unul de altul, hidrogen sau metoxi, ambii nereprezentând hidrogen, R3 și R4 reprezintă în mod independent unul de altul alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, procedeu în care într-o primă fază se formează un anion al compusului cu formula II:
în condiții foarte bazice, după care anionul obținut se trece într-un cetenacetal care în faza a doua se protonează.
Transformarea în cetenacetal prin deprotonare directă are loc în același mediu de reacție.
Prin procedeul care face obiectul prezentei invenții, se prepară 6-metoxi-3-a-metoxicarbonil-1-n-propil-1,2,3,4,4aa,5,10,1Oap-octahidrobenz[g]chinolină.
Procedeul conform invenției prezintă avantaj prin faptul că permite o conversie aproape cantitativă a compusului cu formula II în epimerul cu formula I.
Trecerea compusului cu formula II în anionul corespunzător se poate face, în mod în sine cunoscut, în condiții foarte bazice, de exemplu prin acțiunea unei baze puternic nucleofile. Drept bază se folosește, de exemplu, diciclohexilamidă de litiu, tetrametilpiperididă de litiu, izopropil-ciclohexilamidă de litiu sau de preferință diizopropilamidă de litiu, care se poate prepara in situ. Se folosește, de preferință,
RO 112866 Bl cel puțin un echivalent de bază pentru protonul care trebuie îndepărtat.
Formarea anionului se poate efectua într-un solvent polar aprotic, de exemplu, un eter cum este tetrahidrofuranul. Temperatura de reacție variază în mod convenabil între -110 și +50°C, de preferință între -50 și -10°C.
Conversia anionului în cetenacetal se poate realiza în mod în sine cunoscut, de pildă, prin reacție cu o halogenură de trialchilsilil, de preferință, clorură de trimetilsilil. Se preferă ca trecerea în cetenacetal să se realizeze în mod direct, după deprotonare, în același mediu de reacție. De preferință se folosește cel puțin un echivalent de halogenură de trialchilsilil pentru un echivalent de compus cu formula II. Temperatura de reacție variază în mod convenabil în intervalul precizat anterior. Fixarea anionului ca cetenacetal contribuie la protonarea cinetică, protonul neputând să atace decât de sus, de deasupra planului și astfel, practic se formează în mod exclusiv compusul axial.
Următoarea protonare cinetică se poate face, fie prin adăugarea rapidă a unei surse de protoni, la temperatură joasă, ca de exemplu, la o temperatură cuprinsă între -110 și -20°C, fie invers, prin adăugarea lentă a cetenacetalului la sursa de protoni la o temperatură cuprinsă, de exemplu, între -20 la +25°C. Drept sursă de protoni, se folosește, de exemplu, apă, și/sau metanol. Se poate folosi și un acid, cum sunt: acidul acetic, acidul clorhidric sau acidul tartric, în mod convenabil, în mediu apos sau/și într-un solvent organic, de exemplu, într-un eter ca tetrahidrofuran sau un alcool ca, de exemplu, metanol, sau într-un amestec constituit din aceștia.
Procedeul conform invenției constă într-o epimerizare care practic, permite trecerea cantitativă a compușilor cu formula II în compusul epimer cu formula I.
Compușii inițiali cu formula II se pot prepara, de exemplu, urmând schema de reacție redată în continuare:
r4 = este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon (III)
RO 112866 Bl
Prepararea compusului cu formula (II)
Toate aceste reacții se pot realiza în mod în sine cunoscut. Astfel, prepararea compusului cu formula IV, pornind de la compusul cu formula III (procedeu a], de exemplu, cu acetat de amoniu (preparat din amoniac și acid acetic) se poate face în prezenta unui agent de deshidratare, în special în prezență de site moleculare.
Procedeul b) este o reducere clasică a unei amine și se poate realiza, de exemplu, catalitic sau cu hidruri de bor, cum este borohidrura de sodiu (NaBHJ.
Adiționarea după procedeul c) poate avea loc la temperatura camerei.
Ciclizarea (procedeul d) este în sine cunoscută ca reacția lui Dieckman și se poate realiza, de exemplu, prin încălzire la circa 80°C, în prezența unei baze, cum este metilatul de sodiu. Prin aceasta se formează practic, în exclusivitate, compusul cu formula VII, în care ciclurile A și B sunt legate în trans.
Pentru reducerea compușilor 4-oxo cu formula VII la compușii 4-OH cu formula VIII [procedeul e) gruparea NH este mai întâi protejată cu o grupare amino protectoare obișnuită, cum ar fi o grupare benziloxicarbonil (BOC), după care gruparea oxo se reduce la gruparea OH cu ajutorul unui agent reducător uzual. Gruparea de protecție, de exemplu gruparea BOC se îndepărtează apoi în mod în sine cunoscut, de exemplu hidrogenolitic, utilizând Pd/C drept catalizator.
Procedeul f) reprezintă o N-alchilare clasică și se poate realiza, de exemplu cu o halogenură de alchil în prezența unei baze cum ar fi K2C03.
Compușii cu formula IX se deshidratează în mod obișnuit la compușii cu formula X (procedeul g), utilizând de preferință clorură de tionil drept agent de deshidratare.
RO 112866 Bl
In compușii cu formula X, legăturile duble se hidrogenează cu Ni Raney drept catalizator, obținându-se racematul constituit din 3-a-alcoxicarbonil-1,2,3,4,4a,5,10,10a«octahidrobenz[g]chinolinăși3-p-alcoxicarbonil-1,2,3,4,4a,5,10,10ap-octahidrobenz[g]chinolină.
Compușii cu formula II sunt în sine cunoscuți sau pot fi preparați după metode cunoscute specialiștilor în domeniu.
Compușii cu formula I prezintă, așa cum este indicat și în cererea de brevet european EPO 077 754 proprietăți farmacologice interesante, cum ar fi de exemplu proprietăți de reducere a PRL, cât și proprietăți dopaminergice. De asemenea, acești compuși pot fi utilizați ca materii prime pentru prepararea altor derivați de octahidrobenz[g]chinoline, menționate de asemenea în materialul de mai sus. Acestea se pot prepara prin transformarea grupării -C00R4 după cum este arătat în cererea de brevet menționată, cât și pe altă cale obișnuită, de exemplu prin reducerea grupării -C00R4 la o grupare -CH20H sau prin transformare într-o grupare amidă sau într-o grupare nitril. De exemplu, compușii cu formula I pot fi folosiți pentru prepararea compușilor
| cu formula la: | 0 | SNHS02N(Rg)R10 | ||
| R‘l | R'Z | H | ă | |
în care:
R3 are semnificația de mai sus,
R\ și R'2 reprezintă independent unul de altul hidrogen, hidroxi sau metoxi cu indicația că R\ și R’2 nu pot fi ambii hidrogen și
Rq si Rin sunt independent unul de altul hidroqen sau alchil C. 3 sau împreună -(CH2)4- sau -(CH2]5-,
Compușii cu formula la se pot prepara după următoarea schemă de reacție:
RO 112866 Bl
NHSO2N(Rg)R1Q
Rt și R2 reprezintă respectiv, independent unul de altul hidrogen sau metoxi, cu mențiunea că R1 și R2 nu pot fi ambii hidrogen. R/’ și R2 reprezintă respectiv, independent unul de altul hidrogen sau hidroxi cu mențiunea că R/’ și R2 nu pot fi ambii hidrogen.
Faza (i) a procedeului se poate realiza după metode cunoscute.
Faza (ii) a procedeului se poate realiza de exemplu prin reacția cu clorură de nitrozil. Se folosește în mod convenabil un solvent cum este tetrahidrofuranul, iar temperatura de reacție este cuprinsă de preferință între -40 și 0°C.
Faza (iii) a procedeului se realizează prin acilarea cu un acid aminosulfonic potrivit, de exemplu un compus cu formula H0-S02-N(Rg]R1o sau cu un derivat reactiv al acestuia. Derivații reactivi adecvați ai acestuia cuprind clorurile acide și bromurile acide corespunzătoare. Reacția se realizează în mod convenabil în prezența unei baze organice, cum este trietilamina și într-un solvent organic inert sau într-un diluent cum este cloroformul la temperatura ambinată sau puțin peste această valoare.
Scindarea eterului conform fazei (iv) a procedeului se poate executa de exemplu prin reacția cu HBr, BBr3 sau NaSCH3 în prezența unui solvent sau a unui diluent organic inert, cum ar fi clorură de metilen sau dimetilformamida. Reacția se realizează în mod convenabil la temperaturi cuprinse în intervalul -70 și 0°C (în cazul HBr sau BBr3) sau la 100°C la reflux în cazul NaSCH3.
Se dau, în continuare, două exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Prepararea compusului 6-metoxi-3-a-metoxi-carbonil-1-n-propil7,2,3,4,4aa,5,10,1Oafi-octahidrobenz[g]chinolină. O soluție de 19,2 ml (0,14 moli] de diizopropilamină în 240 ml de tetrahidrofuran se răcește la -30 până la 50°C. Se adaugă în timp de 15 la 30 min, 83 ml (0,13 moli] de n-butil litiu în hexan. Amestecul se agită timp de 15 min, după care pe parcursul a 30 min, la o temperatură de -30
RO 112866 Bl până la 40°C se picură o soluție de 35,8 g de 6-metoxi-3-p-metoxicarbonil-1 -n-propil- _ 1,2,3,4,4aa,5,1O,1Oap-octahidrobenz(g]chinolinăîn 240 ml tetrahidrofuran, după care se agită timp de 45 min. După aceea, se adaugă o soluție de 21,5 ml (0,17 moli) de clorură de trimetilsilil în 20 ml tetrahidrofuran la amestecul de reacție și se mai agită încă timp de 45 min la o temperatură de -30 până la -40°C. Apoi, acest amestec se adaugă la o soluție de 40 ml de acid clorhidric de concentrație 30 %, 40 ml apă și ? 200 ml metanol, pe parcursul acestei adiții care durează circa 30 min, temperatura menținându-se între 1 5 și 25°C. După aceea, se adaugă 100 ml dintr-o soluție apoasă de clorură de sodiu, 40 ml hidroxid de amoniu concentrat și 200 ml toluen. Se continuă agitarea și apoi se separă fazele. Faza apoasă se îndepărtează, iar faza organică se spală cu 100 ml dintr-o soluție apoasă de clorură de sodiu de concentrație 20%. După ? evaporarea fazei organice sub presiune redusă, reziduul se dizolvă în 1 20 ml fracție petrolieră ușoară prin încălzire la circa 75°C, după care se răcește la 0°C până la 5°C în timp de 30 min. Substanța solidă formată se filtrează și se usucă timp de 15 h la o temperatură care nu trebuie să depășească 50°C.
Exemplul 2. Prepararea compusului 1-n-propil-3-a-dietilsulfamoilammo-6-hidroxi7,2,3,4,4aa,5,10,10afl-octahidrobenz[g]chinolină (RacematJ. Se adaugă în picături
2.7 ml de tribromură de bor în 30 ml CH2CI2 la -30°C la o soluție de 1,9 g 1 -n-propil-3-αdietilsulfamoilamino-6-metoxi-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa|3-octahidrobenz[g]chinolină(Racemat] în 70 ml CH2CI2. Amestecul de reacție se agită timp de 4,5 h la o temperatură de -30 la -10°C, se adaugă 100 ml bicarbonat de potasiu 1N, pH-ul se aduce la valoarea 12 prin adăugare de hidroxid de sodiu 1N și amestecul obținut se extrage de mai multe ori cu clorură de metilen. Fazele organice se spală până la neutralizare cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează, obținându-se o spumă brună care se preia în 80 ml de CH2CI2/MeOH (1:1), se adaugă 9 ml de HCI 7 în CH3OH și totul se fierbe la reflux timp de 15 min. Produsul se concentrează, se împarte între CH2CI2/l\laOH 1N, se extrage faza organică, se spală până la neutralizare cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă. Reziduul solid se dizolvă prin fierbere în dietileter/hexan, se răcește și se filtrează, obținându-se compusul din titlu ca o pulbere bej, cu punct de topire = 122,5... 1 24°C.
Materia primă, utilizată în această sinteză, se prepară după cum urmează:
a) 7 -n~Propil-3-a-carbazoil-6-metoxi-1,2,3,4,4act, 5,10,1 Oaft-octahidrobenz [gjchinolină (RacematJ.
Se adaugă 18,5 ml de hidrat de hidrazină la o soluție de 3,5 g de 1-n-propil-3-ametoxicarbonil-6-metoxi-1,2,3,4,4aa,5,10,1Oap-octahidrobenz[g]chinolină (Racemat) [preparat după exemplul 1) în 60 ml metanol și amestecul de reacție se agită timp de circa 15 h la 50°C. După concentrare și uscare în vid înalt, reziduul se preia în dietileter, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă, rezultând compusul din titlu ca un ulei galben care cristalizează când se lasă în repaus, solidul având punct de topire 84...86°C.
b) 1-n-Propil-3-a-amino-6-metoxi-1,2,3,4,4aa, 5,10,10afi-octahidrobenz [gjchinolină (RacematJ.
Se adaugă 8 ml de clorură de nitrozil 1 N în soluție de tetrahidrofuran la -30°C la o soluție de 3,5 g de produs în faza a) în 80 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție obținut se fierbe la reflux timp de 1 h, se adaugă 50 ml acid clorhidric 2N, soluția se refluxează încă 2 h, se răcește, se evaporă, reziduul se aduce la pH 12 prin adăugare de hidroxid de sodiu 2 N și se extrage cu CH2CI2. Faza organică se usucă pe carbonat de potasiu și se concentrează, obținându-se compusul din titlu ca un ulei brun. Produsul se folosește direct în reacția următoare, așa cum se descrie în continuare.
c) 1-n-Propil-3-a-dietilsulfamoilamino-6-metoxi-1,2,3,4,4aa,5,1O, 7Oa/3-octahidrobenz [gjchinolină (Racemat).
1,5 g de 1-n-propil-3-a-amino-6-metoxi-1,2,3,4,4aa,5,10,1 OaȘ-octahidrobenz[g]chinolină (Racemat] și 3,0 ml de trietilamină se adaugă la o soluție de 1,9 g de clorură de dietilsulfamonil în 50 ml cloroform și amestecul de reacție se agită la 50°C timp de circa 15 h. Se adaugă 50 ml dintr-o soluție de carbonat de sodiu 1N si amestecul de reacție se agită timp de 2 h la temperatura camerei și se extrage prin
RO 112866 Bl porționare între CH2CI2/apă. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, se evaporă și se purifică cromatografie, obținându-se compusul din titlu ca un ulei galben care cristalizează din dietileter/hexan la -2O°C, produsul solid rezultat având punct de topire
88...89°C.
Claims (4)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea octahidrobenz[g]chinolinei cu formula I:în care R, și R2 reprezintă în mod independent unul de altul hidrogen sau metoxi, ambii însă neputând să fie hidrogen, R3 și R4 reprezintă independent unul de altul alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, caracterizat prin aceea că, într-o primă fază, se formează un amon al compusului cu formula II:în condiții puternic bazice, după care anionul obținut se trece într-un cetenacetal care, în faza a doua, se protonează.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, transformarea în cetenacetal prin deprotonare directă are loc în același mediu de reacție.
- 3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se prepară
- 6-metoxi-3-a-metoxicarbonil-1-n-propil-1,2,3,4,4aa,5,10,1Oap-octahidrobenz[g]chinolină.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH387490 | 1990-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112866B1 true RO112866B1 (ro) | 1998-01-30 |
Family
ID=4265345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148924A RO112866B1 (ro) | 1990-12-10 | 1991-12-09 | PROCEDEU PENTRU PREPARAREA DE 1,2,3,4,4a,5,10,10a-OCTAHIDROBENZ[G]CHINOLINE |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG60864B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ283060B6 (ro) |
| PL (1) | PL166914B1 (ro) |
| RO (1) | RO112866B1 (ro) |
| RU (1) | RU2061685C1 (ro) |
| SK (1) | SK280633B6 (ro) |
| YU (1) | YU187791A (ro) |
-
1991
- 1991-12-02 YU YU187791A patent/YU187791A/sh unknown
- 1991-12-09 RU SU5010308/04A patent/RU2061685C1/ru active
- 1991-12-09 CZ CS913732A patent/CZ283060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 RO RO148924A patent/RO112866B1/ro unknown
- 1991-12-09 SK SK3732-91A patent/SK280633B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 PL PL91292692A patent/PL166914B1/pl unknown
- 1991-12-10 BG BG95607A patent/BG60864B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG60864B1 (bg) | 1996-05-31 |
| SK280633B6 (sk) | 2000-05-16 |
| PL166914B1 (pl) | 1995-07-31 |
| PL292692A1 (en) | 1992-08-24 |
| RU2061685C1 (ru) | 1996-06-10 |
| YU187791A (sh) | 1997-08-22 |
| BG95607A (bg) | 1993-12-24 |
| CS373291A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ283060B6 (cs) | 1997-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108203404A (zh) | (r)-3-苯基哌啶或/和(s)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法 | |
| CA2707334A1 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| EP2061763B1 (en) | Process for the preparation of substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates | |
| CN112939847B (zh) | 一种制备莫西沙星中间体(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法 | |
| RO112866B1 (ro) | PROCEDEU PENTRU PREPARAREA DE 1,2,3,4,4a,5,10,10a-OCTAHIDROBENZ[G]CHINOLINE | |
| CN106083539B (zh) | 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法 | |
| CA2726220C (en) | Processes and compounds for the preparation of normorphinans | |
| CN113549063A (zh) | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
| JP5315047B2 (ja) | ２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１ｈ−インドール−５−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| CN103012422A (zh) | 一种5,11-亚甲基吗吩烷啶化合物制备及应用 | |
| Hosztafi et al. | Synthesis of N-Demethyl-N-Substituted Dihydroisomorphine and Dihydroisocodeine Derivatives+ | |
| TWI674265B (zh) | 片螺素及其衍生物之製造方法 | |
| CA1059518A (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine | |
| Barluenga et al. | Synthesis of 4 (1H)-pyridones by carbonylation of 2-Aza-1, 3-Dienes. | |
| CN114349732B (zh) | 石蒜碱衍生物中间体及其应用、石蒜碱衍生物hyl78的制备方法 | |
| CN102040590A (zh) | 3-(4-哌啶基)-2,3,4,5-四氢-1,3-苯并二氮杂䓬-2(1h)-酮的制备方法 | |
| EP2022790A1 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| Sigai et al. | Synthesis of azido derivatives of N, N′-dialkyl-N, N′-dinitro-methanediamines and ternary mixtures based thereon. | |
| WO2025118133A1 (zh) | 一种(s)-来那度胺-5-位衍生物及其合成方法和应用 | |
| WO2026037241A1 (zh) | 异吲哚啉类化合物制备方法、其中间体及其中间体的制备方法 | |
| KR101421032B1 (ko) | (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 | |
| KR20080090464A (ko) | 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1ｈ)-온 | |
| CN105601604A (zh) | 血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物 | |
| CN115141251A (zh) | 一种雷替曲塞杂质及其制备方法、应用 | |
| HRP940992A2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,2,3,4,4a,5,10,10a-OCTAHYDROBENT/G/QUINOLINE |