RO113429B1

RO113429B1 - Compozitie medicamentoasa pentru prevenirea si tratarea bolilor care implica resorbtie osoasa si procedeu de obtinere a acesteia

Info

Publication number: RO113429B1
Application number: RO95-01065A
Authority: RO
Inventors: Simon R Bechard; Kenneth A Kramer; Ashok V Katdare
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-11-17
Publication date: 1998-07-30
Also published as: BG62795B1; FI952685A0; MX9307569A; SK282100B6; JP4267877B2; KR20030096426A; ZA938979B; US5882656A; JP3365634B2; KR100473750B1; AU677264B2; US5681590A; US6090410A; CZ289966B6; NO952184D0; JP2002348241A; UA46701C2; JP2003073277A; HUT72645A; US5358941A

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție medicamentoasă pentru prevenirea și tratarea bolilor care implică resorbție osoasă, precum și la procedeul de obținere a acesteia, compoziția medicamentoasă fiind utilizată în tratamentul tulburărilor care implică metabolismul calciului și fosfatului, în special osteoporoza, boala Paget, hipercalcemie malignă și boala metastazică osoasă.

Este cunoscut că acizii bisfosfonici care se prezintă ca o bază ce conține azot, pot interacționa cu lactoza din formulările farmaceutice, și rezultă o alterare a culorii, instabilitatea, precum și pierderea acțiunii farmacologice a substanței. Această degradare a ingredientului activ este mai pronunțată, mai ales în prezența apei și/sau temperaturii ridicate. Se presupune că această incompatibilitate este datorată în mod specific reacției Maillard (sau reacția de “brunificare”), în care gruparea amino, care este liberă, a acidului bisfosfonic reacționează cu gruparea hidroxil “glicozidică” a unui zahăr (cum ar fi lactoza), și are ca rezultat final formarea de compuși de degradare care sunt de culoare brună. Deși această problemă se poate evita prin eliminarea lactozei, în general utilizarea lactozei ca diluent inert, este de dorit.

Sunt cunoscute produse farmaceutice care au rol în metabolismul calciului, în scopul favorizării distribuirii și fixării calciului, care conțin o sare de calciu acceptabilă din punct de vedere farmaceutic și procaină, sau care conțin lactat de calciu, carbonat bazic de magneziu, carboximetilceluloză, amidon, talc, stearat de magneziu și lactoză.

Se cunoaște, de asemenea, utilizarea preparatelor farmaceutice care conțin derivați de acid bisfosfonic sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi acidul 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic și acidul 4amino-1-hidroxi-butiliden-1,1-bisfosfonic sau sarea de sodiu trihidrată.

Compoziția medicamentoasă, în conformitate cu prezenta invenție, este constituită din circa 0,5 până la 40 % în greutate ingredient activ, reprezentat de acizi bisfosfonici, aleși dintre:

acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic;

acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-

1,1-bisfosfonic;

acid 4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic;

acid 3-amino-1-propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfonic;

acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino) propiliden-1,1-bisfosfonic;

acid 1-hidroxi-2-[3-piridil)etiliden-1,1-bisfosfonic;

acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic], sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 10 până la 80 % în greutate dintr-un diluant, ales dintre lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 5 până la 50 % celuloză microcristalină sau 0,5 până la 10 % în greutate croscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 5 % în greutate lubrifiant, cum ar fi stearatul de magneziu.

De exemplu, o compoziție medicamentoasă cuprinde circa 0,5 până la 25 % în greutate ingredient activ, circa 30 până la 70 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 30 până la 50 % celuloză microcristalină, sau 0,5 până la 5 %în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 2 % în stearat de magneziu.

□ altă compoziție medicamentoasă poate să fie constituită din 1 până la 25 % în greutate ingredient activ, sarea monosodică trihidrată a acidului 4amino-1 -hidroxibutilid en-1,1 -bisfosfonic, circa 40 până la 60 % în greutate lactoză anhidră, circa 35 până la 45 % celuloză microcristalină, circa 0,5 până la 2 % în greutate crosscarmalloză și circa 0,1 până la 1 % în stearat de magneziu.

□ altă compoziție medicamentoasă poate să fie constituită din circa 0,5 până la 40 % în greutate ingredient activ, reprezentat de acizi bisfosfonici, aleși dintre: acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid N-metil-4-aminoRO 113429 Bl

1- hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid 4(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutiliden-1, 1bisfosfonic; acid 3-amino-1-propiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 3-(N,N-dimetilamino)-1hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic;

acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino) propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 1-hidroxi-

2- (3-piridil)etiliden-1,1-bisfosfonic; acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic), sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 60 până la 99,5 % în greutate excipienți care constau, în principal din lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, celuloză microcristalină, crosscarmalloză de sodiu și stearat de magneziu.

Compozițiille medicamentoase, în conformitate cu prezenta invenție, sunt condiționate sub formă de dozare solidă, și anume sub formă de tabletă.

Procedeul de obținere a compoziției, în conformitate cu prezenta invenție, cuprinde următoarele etape:

- formarea unui amestec prin amestecarea ingredientului activ, ales din grupul format din: acid 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid Nmetil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 4-(N,N-dimetilamino]-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3-amino-1-propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxipropiliden-

1.1- bisfosfonic; acid 1 -hidroxi-3-(N-metilN-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfonic; acid 1 -h id roxi-2-[ 3-piridi l)eti liden-1,1 -bisfosfonic; acid piperidin-4-(hidroximetilen-

1.1- bisfosfonic) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, un diluant ales dintre lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă; cu un liant uscat; cu un dezintegrant, și la alegere cu unul sau mai mulți ingredienți suplimentari, aleși din grupul format din compuși auxiliari de comprimare, arome, amplificatori de aromă, îndulcitori și conservând;

- lubrifierea amestecului cu un lubrifiant;

- comprimarea amestecului rezultat, lubrifiat într-o tabletă care are forma dorită.

Ingredientul activ este acid 4amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic sau sarea monosodică trihidratată a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic. Liantul uscat este celuloza microcristalină, iar dezintegrantul este ales din grupul format din amidon, polimer celulozic modificat și crosscarmalloza sau amestecuri ale acestora. Lubrifiantul este stearat de magneziu.

Avantajul utilizării compozițiilor medicamentoase, în conformitate cu prezenta invenție, este acela că, acestea sunt utile în tratamentul terapeutic al tulburărilor din metabolismul calciului sau fosfatului și al bolilor asociate. Aceste boli se pot împărți în două categorii, și anume: 1) depuneri anormale (ectopice) de săruri de calciu, care este de obicei fosfat de calciu, rigidizarea patologică a țesuturilor și malformațiilor osoase, și 2) condiții care pot beneficia de o reducere în resorbția osoasă. Această reducere în resorbția osoasă îmbunătățește balanța dintre resorbție și formare, va reduce pierderea osoasă sau va avea ca rezultat o creștere osoasă. O reducere în resorbția osoasă poate alina suferința asociată cu leziuni osteolitice și reduce incidența și/sau creșterea acestor leziuni.

Aceste boli includ osteoporoza (inclusiv deficiența estrogenică, imobilizare indusă prin glucocorticoizi și senilă), osteodistrofie, boala Paget, miosite osificante, boala lui Bechterew, hipercalcemie malignă, boala metastazică osoasă, boala peridontală, colelitiaze, nefrolitiaze, calculi urinari, îngroșarea arterelor (scleroze), artrite, bursite, neurite și tetanie.

Creșterea resorbției osoase poate fi însoțită de concentrații patologice ridicate de calciu și fosfat, în plasmă, și vor fi ameliorate prin utilizarea compozițiilor farmaceutice prezentate în invenția de față.

Prin aplicarea invenției, se asigură o formulare farmaceutică, sub formă de tablete, în care se evită interacțiunea dintre acidul bisfosfonic și lactoza care a fost folosită în forma farmaceutică. In plus, invenția de față asigură de aseRO 113429 Bl menea, o prelucrare avantajoasă, deoarece aceasta necesită doar amestecarea ingredientelor fără granulare sau adăugare de apă înaintea comprimării.

Intr-o primă realizare preferată, prezenta invenție este orientată spre un procedeu de preparare a compozițiilor farmaceutice ce conțin acizi bisfosfonici, prin comprimarea directă a amestecului de tabletare (amestec uscat]. Acest procedeu folosește un amestec al unui acid bisfosfonic și cantități minime din alți compuși auxiliari de prelucrare, dar fără să se adauge apă. Formularea de tabletare se prepară prin amestecarea ingredientelor de formulare, fără hidratare (adică, nu se adaugă apă suplimentară la amestec] înaintea comprimării directe.

Mai precis, această realizare preferată a invenției se referă la un procedeu pentru prepararea unei tablete medicamentoase, care conțin un acid bisfosfonic ca ingredient activ. Procedeul, deci, cuprinde: formarea unui amestec prin amestecarea acestui ingredient activ cu un diluant, un agent de legare uscat și un dezintegrant, precum și, la alegere, unul sau mai multe ingrediente suplimentare, alese dintr-un grup care constă din: substanțe auxiliare de comprimare, aromatizanți, amplificatori de arome, îndulcitori și conservanți. In continuare, urmează lubrifierea amestecului cu un lubrifiant cunoscut și apoi comprimarea amestecului rezultat, într-o formă de tabletă dorită.

Procedeul descris se poate folosi pentru prepararea formelor solide dozate, în special tablete.

Diluanții preferați includ lactoza, în special este preferată lactoza anhidră din punct de vedere al fluenței prelucrării deși, se poate folosi de asemenea lactoză hidratată care are curgere rapidă. Un liant uscat preferat este celuloza. In special, este preferată celuloza microcristalină. Această celuloză microcristalină este accesibilă industrial sub denumirea de “Avicel”.

Dezintegratul poate fi amidon modificat sau polimeri celulozici modificați, fiind preferate în special cros6 scarmallosa de sodiu. Crosscarmallosa de sodiu NF tip A este accesibilă comercial sub denumire de “Ac-di-sol”.

Lubrifianții preferați includ stearatul de magneziu.

Exemple de acizi bisfosfonici care se pot folosi ca ingrediente active în prezenta invenție sunt:

acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic;

acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-

1,1-bisfosfonic;

acid 4-(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic;

acid 3-amino-1-propiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 3-(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic;

acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino] propiliden-1,1-bisfosfonic;

acid 1 -hidroxi-2-(3-piridil)etiliden-1,1 -bisfosfonic;

acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic);

sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora. Metoda pentru prepararea acestor acizi bisfosfonici este cunoscută în materialul din literatura de specialitate.

Sărurile acceptabile farmaceutic al acizilor bisfosfonici includ sărurile de amoniu, săruri ale metalelor alcaline, precum și sărurile de sodiu și potasiu (inclusiv săruri mono-, di- și trisodice, care sunt de preferat), săruri ale metalelor alcalino-pământoase, precum și săruri de calciu și de magneziu, săruri cu baze organice, cum ar fi săruri diciclohexilamine, N-metil-D-glucamină, și săruri cu aminoacizi, precum arginină, lizină. Sunt preferate sărurile netoxice, care sunt acceptabile din punct de vedere farmacologic. Aceste săruri, de asemenea, se pot prepara prin metode care sunt cunoscute în domeniul de specialitate.

Compozițiile farmaceutice sub formă de tablete, în conformitate cu prezenta invenție, pot de asemenea să cuprindă, unul sau mai mulți ingredienți adiționali de formulare, care pot fi aleși dintr-o largă varietate de excipienți cunoscuți în domeniul formulării farma

RO 113429 Bl ceutice. In funcție de proprietățile dorite ale tabletei, pot fi folosiți numeroși ingredineți, singuri sau în combinație, ținând cont de utilizările lor cunoscute în procedeul de tabletare a compozițiilor farmaceutice. Asemenea ingredienți includ, fără însă a se limita, diluanți, auxiliari de comprimare, dezintegranți, lubrifianți, aromatizanți, amplificatori de aromă, îndulcitori și conservanți.

Termenul de “tabletă”, așa cum este utilizat în prezenta invenție, cuprinde formulări farmaceutice comprimate, de toate formele și toate mărimile, învelite sau neînvelite. Substanțele care pot fi folosite pentru acoperire includ hidroxipropil-metilceloloza, hidroxipropilceluloza, oxid de titan, talc, îndulcitori și coloranți.

In prezenta invenție, este preferat ca acid bisfosfonic, acidul 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic. Chiar mai preferat decât acidul bisfosfonic este o sare de sodiu a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic, în special sarea monosodică trihidrată a acidului 4amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic.

Altă realizare preferată a prezentei invenții este o compoziție farmaceutică, care se obține prin comprimare directă, conducând la obținerea unei tablete care conțin acid bisfosfonic. In general, aceste compoziții farmaceutice cuprind circa 0,5 până la 40 % în greutate un acid bisfosfonic ca ingredient activ, circa 60 până la 99,5 % în greutate substanțe auxiliare de prelucrare, fără adăugare de apă. Mai precis, substanțele auxiliare de prelucrare sunt un diluant, un liant uscat, un dezintegrant și un lubrifiant. Substanțele auxiliare de prelucrare preferate includ lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, celuloză microcristalină, crosscarmalloză de sodiu și stearat de magneziu.

Compozițiile farmaceutice preferate cuprind aproximativ 0,5 până la 40 % în greutate un acid bisfosfonic ca ingredient activ, aproximativ 10 până la 80 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, 5 până la 50 % în greutate celuloză micro8 cristalină, 5 până la 50 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 5 % în greutate stearat de magneziu.

Compozițiille farmaceutice preferate sunt în general, sub formă de tablete. Tabletele pot fi, de exemplu, de la 50 mg până la 1,0 g în greutate netă, de preferință de 100 până la 500 mg greutate netă cel mai preferabil 200 până la 300 mg greutate netă.

Compozițiille farmaceutice mai preferate, în conformitate cu prezenta invenție, cuprind circa 0,5 până la 25 % în greutate un acid bisfosfonic, ales dintre acidul 4-amino-1-hidroxibutiliden-

1,1-bisfosfonic și sarea monosodică trihidrată a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1 ,1-bisfosfonic; circa 30 până la 70 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată cu curgere rapidă; circa 30 până la 50 % în greutate celuloză microcristalină; circa 0,5 până la 5 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 2 % în greutate stearat de magneziu.

Compozițiille farmaceutice, care sunt preferate în mod deosebit, cuprind circa 1 până la 25 % în greutate ingredient activ; circa 40 până la 60 % în greutate lactoză anhidră; circa 35 până la 45 % în greutate celuloză microcristalină; circa 0,5 până la 2 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 1 % în greutate stearat de magneziu.

Se dau, în continuare, 7 exemple de realizare a invenției, care nu vor fi interpretate ca fiind limitative.

Exemplul 1. Tabletele care conțin 5 mg acid liber potențial. Aceste tablete conțin circa 3,25 % în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; circa 55,25 % în greutate lactoză anhidră; circa 40 % în greutate celuloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 % în greutate stearat de magneziu.

Procedura pentru obținerea tabletelor de 5 mg acid 4-amino-1-hidroxi-butiliden-1,1-bisfosfonic potențial, cuprinde asocierea următoarelor ingrediente:

RO 113429 Bl

Ingrediente	Pentru o tabletă	Pentru 4000 tablete
Ingredient activ (sarea monosodică trihidrată)	6,55 mq	26,2 q
Lactoză anhidră, NF	110,45 mq	441,8 q
Celuloză microcristalină NF	80,0 mq	320,0 q
Stearat de maqneziu (pudră imperceptibilă)	1,00 mq	4,0 q
Crosscarmalloză de sodiu NF Tip A	2,000 mq	8.0 q

Ingredientul activ (echivalent pen- io tru 5 mg acid liber anhidru per tabletă) s-a preamestecat cu 1/3 celuloză microcristalină NF și 1/2 lactoză anhidră NF într-un amestecător cu bandă, timp de 5 min și la turația de 20 RPM. La 15 acest preamestec obținut, s-a adăugat celuloza microcristalină NF care a rămas (2/3) și 1/2 din lactoza anhidră NF care a rămas. Amestecul s-a mai agitat timp de 10 min la turația de 20 RPM. In 2o continuare, s-a adăugat crosscarmalloză de sodiu, și s-a mai amestecat timp de 5 min la turația de 20 RPM. In final, la amestec, s-a adăugat stearatul de magneziu, și apoi s-a trecut prin sita de 90 25 mesh, după care s-a mai amestecat suplimentar timp de 5 min la turația de 20 RPM. Amestecul lubrifiat s-a comprimat pentru a obține tablete de 5 mg ingredient activ.

Exemplul 2. Tabletele care conțin 2,5 mg acid liber potențial. Aceste tablete conțin circa 1,63 % în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4amino-1 -hid roxi butilid en-1,1 -bisfosfonic; circa 56,87 % în greutate lactoză anhidră; circa 40 % în greutate celuloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 % în greutate stearat de magneziu.

Tabletele au fost obținute în conformitate cu cele prezentate în cadrul exemplului 1 de realizare.

Procedura pentru obținerea tabletelor de 2,5 mg acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic potențial este prin asocierea următoarelor ingrediente:

Ingrediente	Pentru o tabletă
Inqredient activ (sarea monoscdică trihidrată)	3,26 mq
Lactoză anhidră NF	113,74 mq
Celuloză microcristalină NF	80,0 mq
Stearat de maqneziu (pudră imperceptibilă]	1,0 mq
Crosscarmalloză de sodiu NF Tip A	2.0 mq

Exemplul 3. Pentru obținerea ta- hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic potențial, bietelor de 10,0 mg acid 4-amino-1- s-au asociat următoarele ingrediente:

Inqrediente	Pentru o tabletă
Inqredient activ (sarea monosodică trihidrată)	13,05 mq
Lactoză anhidră NF	103,95 mq
Celuloză microcristalină NF	80,0 mq
Stearat de maqneziu (pudră imperceptibilă)	1,0 mq
Crosscarmalloză de sodiu NF Tip A	2,0 mg

RO 113429 Bl bietelor de 40,0 mg acid 4-amino-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic potențial, s-au asociat următoarele ingrediente:

Tabletele au fost preparate în conformitate cu procedura din exemplului 1 de realizare.

Exemplul 4. Pentru obținerea ta-

Ingrediente	Pentru o tabletă
Inqredient activ [sarea monosodică trihidrată)	51,21 mg
Lactoză anhidră NF	64,79 mg
Celuloză microcristalină NF	80,0 mg
Stearat de magneziu (pudră imperceptibilă)	1,0 mg
Crosscarmalloză de sodiu NF Tîd A	2,0 ma

Tabletele au fost preparate în con- io fermitate cu procedura care a fost prezentată în cadrul exemplului 1 de realizare.

Exemplul 5. Tabletele care conțin 50 mg acid liber potențial, sunt cons- 15 tituite din circa 16,4 %în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic; circa

42,1 % în greutate lactoză anhidră; circa 40 % în greutate celuloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 % în greutate stearat de magneziu.

Pentru obținerea tabletelor care conțin 25 mg acid 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1 , 1 -bisfosfonic, s-au asociat următoarelor ingrediente:

Ingrediente	Pentru o tabletă	Pentru 4000
Ingredient activ (sarea monosodică trihidrată)	32,75 mq	131,0 q
Lactoză anhidră, NF	84,25 mg	337,0 q
Celuloză microcristalină NF	80,0 mg	320,0 q
Stearat de magneziu (pudră imperceptibilă)	1,00 mg	4,0 g
Crosscarmalloză de sodiu NF Tio A	2,0 mg	8J2 C\|

Exemplul 6. Tabletele care conțin 30 50 mg acid liber potențial, sunt constituite din asocierea a circa 21,8 % în greutate sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; circa 36,7 % în greutate lac- 35 toză anhidră; circa 40 % în greutate ce luloză microcristalină; circa 1 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,5 %în greutate stearat de magneziu.

Pentru obținerea tabletelor de 50 mg acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-

1,1-bisfosfonic, s-au asociat următoarelor ingrediente:

Inqrediente	Pentru o	Pentru 4000
Ingredient activ (sarea monoscdică trihidrată)	65,5 mg	163,75 q
Lactoză anhidră, NF	110,45 mg	275,0 q
Celuloză microcristalină NF	120,0 mg	300,0 q
Stearat de magneziu (pudră imperceptibilă)	1,5 mg	3,75 g
Crosscarmalloză de sodiu NF Tio A	3,0 ma	7.5 a

Tabletele au fost obținute în conformitate cu procedura care a fost ară tată în cadrul exemplului 1 de realizare.

Exemplul 7. Procedeul pentru obRO 113429 Bl ținerea tabletelor cu granulare umedă cuprinde următoarele etape:

- lactoza anhidridă, alendronat de sodiu, crosscarmalloza de sodiu și celuloza microcristalină au fost amestecate 5 într-un amestecător de mărime adecvată, după care amestecul a fost sitat printr-o sită de 30 mesh, și apoi reamestecat pentru un timp suplimentar. In continuare, amestecul pudră s-a gra- io nulat cu o cantitate adecvată de apă până s-a produs aglutinarea, și masa umedă obținută s-a trecut printr-o sită de 5 mesh. Granulatul umed s-a uscat întrun uscător cu aer forțat, la temperatura 15 de 4G...50°C, până când pierderea la uscare a fost mai mică de 2 % la temperatura de 1G5°C, și granulatul uscat s-a granulat printr-o sită corespunzătoare. Granulatul uscat care a fost di- 20 mensionat, s-a amestecat cu crosscarmalloza de sodiu și apoi cu stearatul de magneziu, și tabletele au fost obținute folosind o marcare a granulării.

S-au efectuat studii în ceea ce 25 privește stabilitatea formulărilor farmaceutice sub formă de tablete.

Astfel, formulările farmaceutice sub formă de tablete care conțin ingredientul activ (echivalent pentru 5 mg de 3 0 acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic anhidru liber pentru o tabletă, s-au preparat în diferite condiții și cu diferiți excipienți. Tabletele care au fost comprimate direct, au fost preparate în con- 3 5 fermitate cu cele prezentate în cadrul exemplului 1 de realizare, iar tabletele granulate umed au fost preparate în conformitate cu exemplul 7 de realizare. Aceste tablete au fost supuse unor studii de stabilitate, în condiții de discuri deschise, temperatura de 4G°C și 75 % umiditate relativă. Au fost remarcate următoarele observații:

1. Alterarea culorii tabletei s-a observat după un interval de două săptămâni, la formulările farmaceutice care au fost preparate prin granulare umedă și au conținut lactoză anhidră.

2. Alterarea culorii tabletei s-a observat la patru săptămâni, la formulările farmaceutice care au fost obținute prin granulare umedă și au conținut lactoză hidratată.

3. Nu a existat o alterare a culorii la nici o tabletă, după perioada de patru săptămâni, la formulările farmaceutice care au fost obținute prin comprimare directă (amestec uscat). In continuare, cercetarea ingredientului activ a confirmat că nu există o pierdere a potențialului sau de formare a produselor de degradare, luând în considerare aceeași perioadă de timp.

Tabelul 1, care urmează, demonstrează caracteristicile de stabilitate ale formulărilor comprimate direct, comparativ cu o formulare farmaceutică care a fost obținută prin granulare.

(a) Comprimare directă
Condiție	Testat, % inițial
Disc deschis	Balon HDPE/CRC
cpd	Aduct	MK-0217	Aduct
40°C	101,2 %	—	99,8 %	—
4O°C/75 % RH	102,9 %	—	98,5 % 100,9 % *)	—
6O°C	100,6 %	—	101,3 %	—
RT/90 % RH	103,5 %	—	102,1 %	—

RO 113429 Bl

Tabel [continuare]

(b) Granulare umedă
40°C	99,7 %	—	97,0% 100,0% **)	—
40°C/75 % RH	84,1 %	15,9 %	94,6 % 99,7 % **)	5,6 %
60°C	92,6 %	urme ***)	94,3 % 94,6 % **)	urme ***) urme
RT/90 % RH	101,4 %	—	100.4 % 99.4 %	_

* *) cu agent deshidratant;

* * *] urmele indică maximul aductului detectabil (aproximativ 5 %), dar nu este cuantificabil în condiții experimentale;

cpd = acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic.

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică pen- 20 tru prevenirea și tratarea bolilor care implică resorbție osoasă, caracterizată prin aceea că este constituită din circa □,5 până la 40 % în greutate ingredient activ reprezentat de acizi bisfosfonici, 25 aleși dintre: acid 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic;

acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-

1,1-bisfosfonic; 3 0 acid 4-(N,N-dimetilamino)-1 -hidroxibutiliden-1 , 1 -bisfosfonic;

acid 3-amino-1 -hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic;

acid 3-(N,N-dimetilamino]-1-hidroxipropi- 3 5 liden-1,1-bisfosfonic;

acid 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino) propiliden-1,1-bisfosfonic;

acid 1 -hid roxi-2-(3-piridil)etil id e n-1,1 -bisfosfonic; 40 acid piperidin-4-(hidroximetilen-1,1-bisfosfonic), sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 10 până la 80 % în greutate dintr-un diluant, ales dintre lactoză anhidră sau 45 lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 5 până la 50 % celuloză microcristalină ca dezintegrant sau 0,5 până la 10 % în greutate crosscarmalloză de sodiu ca dezintegrant și circa 0,1 până 50 la 5 % în greutate lubrifiant cum ar fi stearatul de magneziu.
2. Compoziție medicamentoasă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din circa 0,5 până la 25 % în greutate ingredient activ, circa 30 până la 70 % în greutate lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, circa 30 până la 50 % în greutate celuloză microcristalină, circa 0,5 până la 5 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 2 % în stearat de magneziu.
3. Compoziție medicamentoasă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din circa 1 până la 25 % în greutate ingredient activ, sare monosodică trihidrată a acidului 4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic, circa 40 până la 60 % în greutate lactoză anhidră, circa 35 până la 45 % în greutate celuloză microcristalină, circa 0,5 până la 2 % în greutate crosscarmalloză de sodiu și circa 0,1 până la 1 % în greutate stearat de magneziu.
4. Compoziție medicamentoasă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este constituită din circa 0,5 până la 40 % în greutate ingredient activ, reprezentat de acizi bisfosfonici, aleși dintre: acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid N-metil-4-amino-1 -hidroxibutiliden-1,1 -bisfosfonic; acid 4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutiliRO 113429 Bl den-1,1-bisfosfonic; acid 3-amino-1-hidroxipropiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3(N,N-dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-

1.1- bisfosfonic; acid 1-hidroxi-3-(N-metilN-pentilamino)propiliden-1,1 -bisfosfonic; 5 acid 1 -h id roxi-2-(3-pirid il Jetil id en-1,1 -bisfosfonic; acid piperidin-4-(hidroximetilen-

1.1- bisfosfonic], sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, circa 60 până la 99,5 % în io greutate excipienți care constau, în principal din lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă, celuloză microcristalină, crosscarmalloză de sodiu și stearat de magneziu. 15
5. Compoziție medicamentoasă, conform revendicărilor de la 1 la 4, caracterizată prin aceea că este condiționată sub o formă de dozare solidă.
6. Compoziție medicamentoasă, 20 conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că este condiționată sub formă de tabletă.
7. Procedeu de obținere a compoziției medicamentoase, prezentată în 25 revendicările de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că cuprinde etapele:

- formarea unui amestec prin amestecarea ingredientului activ, ales din grupul care constă din: acid 4-amino- 3 o 1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid Nmetil-4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1 bisfosfonic; acid 4-(N,N-dimetilamino]-1hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic; acid 3amino-1 -hidroxipropiliden-1,1 -bisfosfonic; 3 5 acid 3-(N, N-dimetilamino)-1 -hidroxipropiliden-1,1-bisfosfonic; acid 1-hidroxi-3-(Nmetil-N-pentilamino)propiliden-1,1bisfosfonic; acid 1 -hidroxi-2-(3-piridil] etiliden-1,1-bisfosfonic; acid piperidin-4-[hi- 40 droximetilen-1,1 -bisfosfonic) sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic, cu un diluant, ales din grupul format din lactoză anhidră sau lactoză hidratată, cu curgere rapidă; cu un liant uscat; cu un dezintegrant, și la alegere cu unul sau mai mulți ingredienți suplimentari, aleși din grupul format din compuși auxiliari de comprimare, arome, amplificatori de aromă, îndulcitori și conservanți;

- lubrifierea amestecului cu un lubrifiant;

- comprimarea amestecului rezultat, lubrifiat într-o tabletă având forma dorită.
8. Procedeu, conform revendicării

7, caracterizat prin aceea că, ingredientul activ este acid 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic.
9. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, ingredientul activ este sarea monosodică trihidratată a acidului 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonic.
10. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, liantul uscat este celuloza microcristalină.
11. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, dezintegrantul este ales din grupul format din amidon modificat, polimer celulozic modificat și crosscarmalloza de sodiu, sau amestecul acestora.
12. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, dezintegrantul este crosscarmalloza de sodiu.
13. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, lubrifiantul este stearatul de magneziu.