RO114448B1

RO114448B1 - Derivati de morfolina si tiomorfolina, procedee pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament

Info

Publication number: RO114448B1
Application number: RO94-02095A
Authority: RO
Inventors: P Conrad Dorn; Jeffrey J Hale; Malcolm Maccoss; Sander G Mills; Tamara Ladduwahetty; Herenik K Shah
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1992-06-29
Filing date: 1993-06-29
Publication date: 1999-04-30
Also published as: MX9303888A; IL106142A; KR100301212B1; EP0577394A1; DE69326977T2; GR3031824T3; FI946133L; SK281093B6; DE69326977D1; LV12568A; JP2634372B2; BG99274A; ES2141133T3; IL106142A0; NZ254476A; YU49036B; CA2099233A1; FI111363B; BR1100375A; FI946133A0

Description

Invenția de față se referă la derivați de morfolină sau tiomorfolină, la procedee de preparare a acestora, compoziție farmaceutică care îi conțin, precum și la o metodă de tratament care utilizează drept agent activ acești derivați care sunt antagoniști ai receptorului de tahichinină și sunt utili în tratamentul bolilor inflamatorii, a durerii sau migrenei și a astmului.

De asemenea, unii dintre acești compuși sunt blocanți ai canalului de calciu și sunt utili în tratamentul afecțiunilor cardiovasculare, cum ar fi angina, hipertensiunea sau ischemia.

Analgezia a fost realizată de-a lungul timpului, asupra sistemului nervos central cu opiacee și analogi ai acestora, care dau dependență, și periferic cu inhibitori de ciclooxigenază care au efecte secundare gastrice. Antagoniștii de substanță P pot induce analgeza atât central cât și periferic. în plus, antagoniștii de substanță P sunt inhibitori ai inflamației neurogene.

Receptorii neuropeptidici pentru substanța P (neurochinină -1; NK-1) sunt distribuiți larg la mamifere, în întregul sistem nervos (în special, creier și ganglioni spinali), sistem circulator și țesuturi periferice (în special duoden și jejun ) și sunt implicați în reglarea unui număr de diverse procese biologice. Acestea includ percepția senzorială a mirosului, vederii, auzului și durerii, controlul mișcării, motilitatea gastrică, vasodilatarea, salivația, și micțiunea (P. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85-141). Subtipurile NK1 și NK2 de receptor sunt implicate în transmisia sinaptică (Laneuville și al., Life Sci., 42:1295-1305, (1988)).

Receptorul pentru substanța P este un membru al unei subfamilii de receptori cuplați cu proteina G. Această subfamilie este o grupă extrem de diversă de receptori din punct de vedere al liganzilor activanți și al funcțiunilor biologice. în afară de receptorii de tahichinină, această subfamilie de receptori include opsinele, receptorii adrenergici, receptorii muscarinici, receptorii dopaminici, receptorii serotoninici, un receptor al hormonului de stimulare a tiroidei, un receptor de hormon luteinizathormon cloriogonatropic, produsul ras-ului oncogenic, receptorii factorului de cuplare a drojdiei, un receptor de Dictyostelium cAMP, și receptori pentru alți hormoni și neurotransmițători (vezi A.D. Hershey și al., J.Biol.Chem., 1991, 226, 4366-4373).

Substanța P (denumită de asemenea aici S”) este o undecapeptidă apărută natural aparținând familiei de peptide tahichininice, acestea din urmă fiind numite astfel din cauza acțiunii lor contractile prompte asupra țesutului muscular extravascular neted. Tahichininele sunt distinctive printr-o secvență de carboxil terminal Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂. în afară de SP, tahichininele mamifere cunoscute includ neurochinină A și neurochinină B. Nomenclatura uzuală desemnează receptorii pentru SP, neurochinină A și neurochinină B ca NK-1, NK-2, și respectiv NK-3.

Mai specific, substanța P este o neuropeptidă activă din punct de vedere farmacologic care este produsă de mamifere și posedă o secvență caracteristică de amino acid care este ilustrată mai jos:

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂ (Chang și al., Nature New Biol. 232, 86 (1971); D.F. Veber și al., U.S.Patent No. 4.680.283).

Neurochinină A posedă următoarea secvență de amino acid: His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂.

Neurochinină B posedă următoarea secvență de amino acid:

Asp-M et-H is-Asp-Ph e-Ph e-Va l-Gly-Le u-M et-NH ₂.

RO 114448 Bl

Substanța P acționează ca vasodilatator, depresant, stimulează salivația și produce o permeabilitate capilară crescută. De asemenea este capabilă să producă atât analgeză cât și hiperanalgezia la animale, funcție de doză și răspuns la durere a animalului (vezi R.C.A. Frederickson și al., Science, 199, 1359 (1978), P. Oehme, 50 și al. Science, 208, 305 (1980)) și joacă un rol într-o transmisie senzorială și percepție a durerii (T.M.Jessell, Advan. Biochem. Psycho-pharmacol. 28, 189 (1981)). De exemplu, se crede că substanța P este implicată între altele în neurotransmisia senzației de durere (Otsuka și al., PolulSubstanțeiPca Transmițător Senzorial în Cordul Spinal și Ganglionii Simpatetici’ în 1982, Subtanța P în Sistemul 55 Nervos, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (publicat de Pitman) și Otsuka și Yanagisawa, “Acționează Substanța P ca un Transmițător al Durerii?’, TIPS (Dec. 1987) 8, 506-510). în particular, s-a arătat că substanța P ar fi implicată în transmiterea durerii în cazul migrenei (vezi B.E.B. Sandberg și al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982), și a artritei (Levine și al., Science, (1984) 226, 547- 60

549). Aceste peptide au fost implicate, de asemenea, în afecțiunile gastrointestinale (Gl) și bolile tractului gastrointestinal, cum ar fi boala intestinului inflamat, colita ulcerativă și boala lui Crohn, etc. (Vezi Mantyn și al., Neuroscience, 25(3), 817-37 (1988) și D.Regoli în “Trends in Clauster Headache” Ed.F.Sicuteri și al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam. 1987, pp. 85-95). 65

S-a presupus, de asemenea, că există un mecanism neurogenic al artritei în care substanța P joacă un rol (Kidd și al. “Un Mecanism Neurogenic al Artritei Simetrice, The Lancet, 11 noiembrie 1989 și Gronblad și al., “Neuropeptidele în Synoviumul Pacienților cu Artrită și Osteoartrită Reumatoidă’, J.Rheumatol. (1988) 15 (12) 1807-10). Prin urmare, substanța P se crede că este implicată în răspunsul 70 inflamator în boli cum ar fi artrita și osteoartrita reumatoidă (O’Byrne și al., în Arthretis and Rheumatism (1990) 33, 1023-8). Alte game de boli în care se crede că antagoniștii de tahichinină sunt utili sunt afecțiunile alergice (Hamelet și al., Can JPharmacol. Physiol. (1988) 66 1361-7), imunoreglarea (Lotz și al., Science (1988) 241, 1218-21, Kimball și al., J.lmmunol. (1988) 141 (10) 3564-9 și A.Perianin, și 75 al., Biochem. Biophys.Res.Commun. 161, 520 (1989)); vasodilatarea, bronhospasmul, controlul reflex sau neuronal al viscerelor (Mantyh și al., PNAS (1988) 85, 3235-9) și posibil oprind sau încetinind schimbările neurodegenerative mediate de βamiloid (Yankner și al., Science (1990) 250, 279-82) în demența senilă de tip Alzeheimer, boala lui Alzeheimer și Sindromul Downs. Substanța P poate juca de 8 o asemenea un rol în boala dimielinantă cum ar fi scleroza multiplă și scleroza amiotropică laterală (J.Luber-Narod și al., poster prezentat la cel de-al XVIII-a Congres CINP 28 iunie-2 iulie 1992). Antagoniștii selectivi pentru receptorul de neurochinină1/NK-1) și/sau neurochinină-2(NK-2) pot fi utili în tratamentul bolii asmatice (Frossard și al., Life Sci., 49, 1941-1953 (1991); Advenier, și al., 85

Biochem.Biophys.Res.Comm., 184 (3), 1418-1424(1992)).

Antagoniștii de substanță P pot fi utili în medierea secreției neurogene de mucus în căile respiratorii la mamifere și deci asigură tratament și ușurare simptomatică în bolile caracterizate prin secreția de mucus, în particular, fibroza chistică (S.Ramnarine și al., rezumat prezentat la Conferința Internațională 1993 90

ALA/ATS 16-19 mai, 1993, publicat în A.Rev. of Respiratory Dis., May 1993).

RO 114448 Bl

Recent s-au făcut unele încercări de a produce substanțe de tip peptidic care să fie antagoniști ai substanței P și a altor peptide de tipul tahichininei pentru a trata cu mai mare eficacitate diversele afecțiuni ale boli listate mai sus. Vezi de exemplu cererile de brevet european (EPO 0347802, 0401177 și 0412452) care dezvăluie diverse peptide ca antagoniști ai neurochininei. în mod similar, cererea de brevet european EPO 0336230 descrie heptapeptide care sunt antagoniști ai substanței P utile în tratamentul astmului. Brevetul US 4680283 al lui Merck descrie de asemenea peptide analoage ale substanței P.

Anumiți inhibitori de tahichinine au fost descrise în brevetul US 4501733, obținute prin înlocuirea reziduurilor din secvența de substanță P cu reziduuri Trp.

altă clasă de antagoniști ai receptorului de tahichinină, cuprinzând o unitate mono sau dimerică de hexa sau heptapeptidă în formă lineară sau ciclică, este descrisă în brevetul GB-A-2216529.

Natura de tip peptidic a unor astfel de substanțe le face prea labile din punct de vedere metabolic pentru a servi ca agenți terapeutici practici în tratamentul bolii. Antagoniștii nepeptidici din prezenta invenție, pe de altă parte, nu posedă aceste dezavantaje, deoarece se așteaptă ca ei să fie stabili din punct de vedere metabolic decât agenții discutați mai sus.

Se cunoaște că baclofenul (acid p-(aminoetil)-4-clorbenzenpropanoic) blochează efectiv în sistemul nervos central activitatea excitatorie a substanței P, dar deoarece în multe zone sunt inhibate de asemenea răspunsurile excitatorii la alți compuși cum ar fi acetilcolină și glutamat, baclofenul nu este considerat un antagonist specific al substanței P. Cererile de brevet (Publicațiile PCT numerele WO/ 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 și WO 92/12152) și publicațiile (Science, 251,435-437 (1991); Science. 251, 437-439 (1991); J.Med.Chem. 35, 2591-2600 (1992)) dezvăluie derivați 2-arilmetil-3-substituit-amino chinuclidine care sunt descrise ca fiind utile ca antagoniști ai substanței P pentru tratarea afecțiunilor gastrointestinale, tulburări ale sistemului nervos central, boli inflamatorii și durere sau migrenă. O cerere de brevet european a lui Gaxo (publicație EP O 360 390) descrie diverși amino acizi și peptide, substituiți cu spirolactamă care sunt antagoniști sau agoniști ai substanței P. Cererea de brevet publicată PCT WO 92/06079 a lui Pfizer descrie analogi cu ciclu fuzionat a unor heterocicli nearomatici conținând azot ca fiind utili pentru tratamentul bolilor mediați de un exces de substanță P. O cerere de brevet publicată PCT WO 92/15585 a lui Pfizer descrie derivați de 1azabiciclo/3,2,2/nonan-3-amină ca antagoniști de substanță P. O publicație a lui Sanofi (Life Sci., 50, PL 101-PL 106 (1992) descrie un derivat de 4-fenil piperazină ca antagonist al receptorului de neurochinină A(NK 2).

Howson și al., [Biorg.& Med.Chem.Lett., 2 (6), 559-564 (1992)) descrie anumiți compuși 3-amino și 3-oxi chinuclidină și legarea lor la receptorii de substanță P. Publicația RPO O 499 313 descrie anumiți compuși 3-oxi și 3-tio azabiciclici ca antagoniști ai tahichininei. Brevetul US 3 506 673 descrie anumiți compuși de 3hidroxi chinuclidină ca stimulanți ai sistemului nervos central. Cererea de brevet publicată EP O 430 334 a lui Pfizer descrie anumiți compuși de 3-aminopiperidină ca antagoniști ai substanței P. Brevetul SUA 5 064 838 descrie anumiți compuși piperidinil 1,4-disubsti-tuiți folosiți ca analgezice. Publicația PCT WO/12128 descrie

RO 114448 Bl anumiți compuși de piperidină și pirolidină ca analgezice. Peyronel și al., [Bioreg & Med.Chem.Lett., 2 (1), 37-40 (1992)) descrie un compus de pirolidină cu ciclu condensat ca antagonist al substanței P. Publicația de brevet EPO O 360 390 14 o descrie anumiți derivați de spirolactamă ca antagoniști ai substanței P. Brevetul US 4 804 661 descrie anumiți derivați de piperazină ca analgezice. Brevetul US 4 943

578 descrie anumiți compuși de piperazină utili în tratamentul durerii. Publicația PCT WO 92/01679 descrie anumite piperazine 1,4-substituite utile în tratamentul tulburărilor mentale în care este implicat un deficit dopaminergic.

Invenția de față are ca obiect derivați de morfolină sau tiomorfolină care au

145

formula generală:		X
	1	V
	R¹
în care:		(I)

150

R¹ este selectat din grupa constând din:

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil C^Ce, nesubstituit sau substituit 155 cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenilalcoxi C_vCg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halo, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de celălalt, una din următoarele grupe:

(i) un atom de hidrogen, (ii) un radical alchil C^Cg, (iii) hidroxi-alchil C_n C₆ și (iv) 16O fenil;

(i) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l) -C0R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (mPCOgR⁹, în care Ff³ este definit 165 ca mai sus; (n) un heterociclu, în care heterociclul este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil.(D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G), indolil, (H) izooxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (0) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) 170 tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil;

(AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AG)pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre: 175 (i) alchil C_d C₆, nesubstituit sau substituit cu halogen, CF₃,OCH₃ sau fenil,(ii) alcoxi C₁-C₆,(iii))oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil,(xi)-(CH2]m-NR⁹R^1D, în care m este O, 1, sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii), -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiiij- C0NR⁹R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv)- îso C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xv) -(CH-X-OR⁹, în care m și R⁹ sunt definiți ca mai sus;

RO 114448 Bl (3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, [c] alcoxi C^-Cg, (d) fenilalcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (fJ-CN, (g) halogen,(h)-CONR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j) -C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, în care heterociclul este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5) fenil nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi ^-Cg, (c) alchil 0,-C^, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f]-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (JJNR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (I) CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR?, în care R⁹ este definit ca mai sus, (O) -CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe:

(1) hidrogen, (2) alchil C.j-Cg nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil alcoxi C^-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h]-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-C0NR⁹R^1cl, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, și (mJ-COgR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi Ο,-Οθ, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i) -COR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) fenil, nesubstituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, [b] alcoxi ^-Cg, (c) alchil C^, (d) alchenil Cg-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CFg, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -NR⁹C02R¹° în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR^, în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus:

și grupele R¹ și R² pot forma împreună un inel heterociclic selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e)imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil C^-Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi 0.|-0₆, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

grupele R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupa constând din:

(a) un radical ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil, în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

RO 114448 Bl (i) un radical alchil C-j-Cg, (ii) alcoxi CfCg (iii)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (iv) un atom de halogen, și (v) un radical trifluormetil;

grupele R² și R³ pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din: 230 (a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (b) tienil, și (i) tiazolil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil C.|-C_B, (ii) oxo, (iii) alcoxi C^-Cg, (iv)-NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil; 235

X este selectat din grupa constând din:

(1)-0-, (2J-S-. (3)-S0-, și (4)-S0₂-;

R⁴ reprezintă o grupă având formula generală de mai jos,

245 (2) o grupă -Y-alchil C^g, în care radicalul alchil este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai 250 sus, (k)-CONR⁹R^1D în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, și (m)-C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) o grupă -Y-alchenil C₂-C₆, în care radicalul alchenil este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C.|-C₆, (d) fenil alcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (f)- 255 CN, (g) halogen, (h)-C0NR⁹R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) o grupă O(CO)-fenil, în care radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți R⁶,R⁷,R^B;

R⁵ este selectat din grupa constând din: 260 (1) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți R¹¹,R¹² și R¹³; (2) cicloalchil C₃-C₇; (3) heterociclu care heterociclul este definit ca mai sus; R⁶,R⁷ și R^B reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele:

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil C^-Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre: 2 65 (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil-alcoxi C^Cg, _(e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus (l)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C02R⁹-în care R⁹ este definit ca mai sus: 270 (3) un radical alchenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

RO 114448 Bl (a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C.|-C₆, (d) fenil-alcoxi C.|-C₃, (e) fenil, (f)CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰ în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(а) hidroxi, (b) alcoxi C^-Cg, (c) alchil C₁-C^, [d] alchenil C^-C^, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,(k)-NR⁹C02R¹°în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR?, în care R⁹ este definit ca mai sus,(o)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(б) un atom de halogen, (7) un radical -CN,(8)-CF₃, (9]-N0₂, (10)-SR¹⁴, în care R¹⁴ este un atom de hidrogen sau un radical alchil C^-Cg; (11J-S0R¹⁴, în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)-SO2R¹⁴, în care R¹⁴ este definit ca mai sus, [13] NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (14) CONR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15] NR⁹R¹⁰,în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus; (16] NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (17) o grupă hidroxi, (18) alcoxi 0^5,(19) -COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din semnificațiile pentru R⁶,R⁷ și R⁹;

Y este selectat din grupa constând din:

(1) o legătură simplă, (2)-0-, (3]-S-, (4J-C0-, (5)-CH₂, (6)- CHR¹⁵, și (7)-CR¹⁵R¹⁶în care R¹⁵ și R¹⁶ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(a) un radical alchil C-j-Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți, selectați dintre:

(i) hidroxi, (ii),oxo, (iii), alcoxi 0.,-Cg, (iv) fenil alcoxi C-j-Cg, (v) fenil, (vi)-CN, (vii) halogen, (viii)-NR⁹R^1D, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (ixl-NF^COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xJ-NF^COgR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xi)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii)-CORP, în care Ff³ este definit ca mai sus și (xiii)-CO_aR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(b) un radical fenil,nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) hidroxi, (ii) alcoxi C-j-Cg, (iii) alchil C₁-C^, (iv) alchenil C^-Q, (v) halogen, (vi)-CN, (vii)-N0₂, (viii)-CF₃, (ix)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (x)NR⁹C0R^1Q, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xij-Nf^COpR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (xii)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiii)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv)-COR⁹, în care FP este definit ca mai sus, (xv)-C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

Z este selectat dintre:

(1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil 0^4 și (3) hidroxi, cu condiția că dacă Y este -O-, Z este altul decât hidroxi,sau dacă Y este CHR¹⁵ atunci Z și R¹⁵ pot forma împreună o legătură dublă,sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestor compuși cu formula generală structurală I.

Compușii din prezenta invenție au centri asimetrici și prezenta invenție include toți izomerii optici sau amestecuri ale acestora.

RO 114448 Bl în plus compușii cu duble legături carbon-carbon pot apărea în forme Z și E. Toate formele izomerice ale compușilor sunt incluse în prezenta invenție.

Atunci când orice radical de exemplu, alchil, arii, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, etc.) apare mai mult de o dată în orice variabilă sau în formula l, definiția sa la fiecare apariție este independentă de definiția sa la fiecare altă apariție.

Așa cum se utilizează aici, termenul “alchil” include acele grupări alchil cu un număr dat de atomi de carbon de configurație lineară, ramificată sau ciclică. Exemple de “alchil” includ metil, etil, propil, izopropil, butii, izo-, sec- și terț-butil, pentil, hexil, heptil, 3-etilbutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, nonbornil, și alții asemenea. “Alcoxi” reprezintă o grupare alchil cu număr indicat de atomi de carbon atașată printr-o punte de oxigen, cum ar fi metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și pentoxi. Expresia “alchenil” include lanțuri de hidrocarbură cu un număr specificat de atomi de carbon ca configurație fie lineară, fie ramificată, și cel puțin o nesaturare, care poate apare în orice punct de-a lungul lanțului, cum ar fi etenil, propenil, butenil, pentil, dimetilpentil, și alții asemenea, și include acolo unde este cazul formele E și Z. Expresia halogen” sau “halo”, așa cum se utilizează aici, înseamnă fluor, clor brom și iod.

Termenul “arii” înseamnă fenil sau naftil fie nesubstituit, fie substituit cu unu, doi sau trei substituenți selectați din grupa constând din halogen, alchil C₁₄, alcoxi C_{v 4}, N0₂, CF₃, alchiltio C^, OH, -N(R%, CC^R⁶, perfluoralchil C,^, perfluorcicloalchil , și tetrazo-5-il.

Termneul “heteroaril” înseamnă un heterociclu aromatic cu cinci sau șase membri nesubsitutit, monosubstituit sau disubstituit cuprinzând de la 1 la 3 heteroatomi selectați din grupa constând din 0, N și S și în care substituenții sunt selectați din grupa constând din -OH, -SH, -alchil C^,-alcoxi C₁₄, -CF₃, halogen, -N0₂, CO₂R⁹, -N(R⁹R¹⁰) și o grupare benzo condensată.

După cum vor înțelege specialiștii în domeniu, sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ, dar nu se limitează la săruri cu acizi anorganici, cum ar fi clorhidrat, sulfat, fosfat, difosfat, bromhidrat, și azotat sau săruri cu acizi organici cum ar fi malat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, acetat, lactat, metansulfonat, p-toluensulfonat, 2-hidroxietilsulfonat, pamoat, salicilat și stearat. în mod similar cationii acceptabili din punct de vedere farmaceutic includ, dar nu se limitează la sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, litiu și amoniu.

în derivații cu formula generală I sunt preferați compușii în care: R¹ este selectat din grupa constând din:

(1) un radical alchil 0,-Cg, substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) un heterociclu, selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (EJ) imidazolil, [C] izooxazolil, (D) izotiazolil, (E) oxadiazolil, (F) pirazinil, (G) pirazolil, (H)piridil, (I) pirolil, (J) tetrazolil, [K] tiadiazolil, (L) triazolil, și (M) piperidinil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil Ο,-Cg, nesubstituit sau substituit cu halogen-CF₃, -0CH₃, sau fenil, (ii) alcoxi -0,-Cg, (iii) oxo,(iv) tioxo, (v)ciano,(vi)-SCH₃, (vii) fenil, (viii) hidroxi (ix) trifluormetil, (x)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m este

320

325

330

335

340

345

350

355

360

RO 114448 Bl

O, 1 sau 2, și în care R⁹ și R¹⁰ sunt selectați în mod independent dintre [I] hidrogen, (II) alchil ί^-Οθ; (III) hidroxialchil C^-C^și (IV) fenil;

(xi) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, și (xii) -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,

R² și R³ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(1) hidrogen, (2) alchil C.|-C₆, (3) alchenil C₂-C₆, și (4) fenil;

X este -O-;

R⁴ este un radical reprezentat de formula:

R⁵ este fenil, nesubstituit sau substituit cu un atom de halogen;

R⁶,R⁷ și R⁰ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele constând din: (1) hidrogen, (2) alchil C^-Cg, (3) halogen, și (4)-CF₃;

Y este -O-, și Z este un atom de hidrogen sau un radical alchil C^-C^

Alți compuși din această invenție sunt aceia în care X este O, R⁴ este YCHZfenil, și R⁵ este fenil, având formula structurală:

sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestora, în care R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R⁸,R¹¹,R¹² și R¹³, Y și Z sunt definiți ca mai sus.

Alți compuși din această invenție sunt aceia în care X este S, R⁴ este -Y-CHZfenil, și R⁵ este fenil, având formula structurală:

sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, în care R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R⁹,R¹¹,R¹² și R¹³, Y și Z sunt definiți ca mai sus.

De asemenea alți compuși din această invenție sunt aceia în care X este SO, R⁴ este -Y-CHZ-fenil, și R⁵ este fenil, având formula structurală:

RO 114448 Bl

410

415 sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, în care R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R⁸,R¹¹,R¹² și R¹³, Y și Z sunt definiți ca mai sus, precum și compușii 420 în care X este SOg, R⁴ este -Y-CHZ-fenil, și R⁵ este fenil, având formula structurală:

sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, în care R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R³,R¹¹,R¹² și R¹³, Y și Z sunt definiți ca mai sus.

Compușii preferați, conform prezentei invenții, sunt aceia în care R¹ este selectat din următoarea grupă de substituenți.

435

440

445

450

RO 114448 Bl

455

460

465

470

475

480

485

490

495

500

RO 114448 Bl

505

Compușii specifici conform prezentei invenții sunt următorii:

1) 2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenilmorfolină;

2) (2R,S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-(3R)-fenil-(6R)-metil-morfolină;

3) (2R,S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-(3S)-fenil-(6R)metil-morfolină;

4) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metilcarboxamido-morfolină;

5) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metoxi-carbonilmetil-morfolină;

6) 2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolină;

7) 3-fenil-2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-etil)-morfolină;

8) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;

9) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;

10) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;

11) 2-{S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)fenil-6-(S)-metil-morfolină;

12) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;

13) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;

14) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;

15) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;

16) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină;

17) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;

18) 4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S]-(3,5-bis-(trifluormetil]benziloxi)-3-(S)fenilmorfolină;

19) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;

20) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-(R)fenil-6-(R)metil-morfolină;

21) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;

22) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;

23) 2-(R)(3,5-bis(trifluormetil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S]-metil-morfolină;

24) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;

25) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;

26) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolină;

27) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolină;

28) 2-(S-)-3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolină;

29) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolină;

30) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-3-(S]-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;

)2-(S)-(3,5-bis(trif luormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-1 Η, 4H-1,2,4triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolină;

32) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

33) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

34) 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)fenil-morfolină;

35) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S]-(3,5-bis(trifluormetil] benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

36) 4-(4-(imidazolo)metil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil] benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

37) 4-(aminocarbonilmetil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

38) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S]-fenil-morfolină;

39) 4-(4-imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;

40) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;

510

515

520

525

530

535

540

545

RO 114448 Bl

41) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-6(RJ- metilmorfolină;

42) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((6-hidroxi) hexil)-3-(R)-fenil-morfolină;

43) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(5-(metilaminocarbonil)pentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

44) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

45) 4-(3-(5-oxo-1 H,4H, 1 ,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetil)benziloxi-3-fenil-morfolină;

46) 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi]-3-fenil-morfolină;

47) 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;

48) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-tert-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

49) 4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenilmorfolină;

50) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

)4-(3-( 5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3fenilmorfolină;

52) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

53) 4-(3-(5-oxo-1 Η, 4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3fenil-morfolină;

54) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

55) 4-( 4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetil-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

56) 4-(2-imidazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi)3-fenil-morfolină;

57) 4-( 4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

58) 4-(2-imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

59) 4-(4-(imidazolo]metil]-2-(3-(tert-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

60) 4-(2-(imidazolo)metil]-2-(3-(trifluoro-metil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

61) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

62) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;

62')4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;

63) 2-(S)-(3,5-diclorobenziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;

64) 2-(S)-(3,5-diclorobenziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolină;

65) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

66) 2-(S)-(3,5-bis)trif luormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

67) 2-(S)-(3,5-bis(tnfluormetil)benziloxi)-4-((2-aminoetil) aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

68) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-aminopropil) aminocarbonilmetil)-3-(S)- fenilmorfolină;

69) 4-benzil-5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenilmorfolinonă și 4-benzil-5-(R),6-(S)-dimetil-3-(S)fenil-morfolinonă;

70) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-/5-(S), 6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil/-3-(S)fenilmorfolinonă;

)2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-/5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil/-3-(S)fenilmorfolinonă;

72) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(1,2,4-triazolo]metil)-/5-(S), 6-(R)- sau 5(R), 6-(S)-dimetil/-3-(S)-fenil-morfolinonă;

73) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-/5-(S), 6-(RJsau 5-(R), 6-(S)-dimetil/-3-(S)-fenilmorfolinonă;

RO 114448 Bl

595

74) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi]-443-(1,2,4-triazolo)metil)-/5-(R),6-(S) sau 5-(S), 6-(R)-dimetil/-3-(S)-fenil-morfolinonă;

75) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)’4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-/5-(R),6-(S)sau

5-(S), 6-(R)-dimetil/-3-(s)-fenilmorfolinonă;

6 ) 2-( S )-(3,5-b is( trif luormetil)benziloxi)-4-(2-( 1 -(4-benzil)piperidino)etil)-3-(S)-fenilmorfolinonă;

77) 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă;

78) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzilmorfolină;

79) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)morfolină;

80) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H, 1,2,4triazolo)metilmorfolină;

)2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-piridil)metil carbonil)-3-(R)-fenilmorfolinonă;

82) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-{metoxicarbonilpentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

83) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboxipentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

84) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metilaminocarboxipentil)-6-oxo-hexil)-3-(R)fenilmorfolină;

600

605 sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.

Procedeul de preparare a derivaților de morfolină sau tiomorfolină constă în aceea că pentru prepararea compusului cu formula generală structurală IV

610

615 (IV) sau a unei săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care: R¹ este selectat din grupa constând din:

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil C^Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C.,-C₆, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe:

(i) hidrogen, (ii) alchil Ο,-Cg, (iii) hidroxi-alchil C^Cg și (iv) fenil) (i) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l) -COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (n) un heterociclu, care este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazol, (B), benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (0) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil, (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD)

620

625

630

635

RO 114448 Bl tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil Ο,-ϋθ. nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF₃ -OCH₃sau fenil, (ii) alcoxi Ο,-Οθ, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v)tioxo, (vi) -SR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluorfenil, (xi)-(CH2)m-NR⁹R¹⁰, în care m este O, 1 sau 2 și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) -NR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiii)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xv)(CH2)_m-0R⁹, în care m și R⁹ sunt definiți ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C_B, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil-alcoxi (2.,-Cg, (e) fenil, (f)CN, (g)halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-C0_aR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, care este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C^-Cg, (c) alchil C^, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_rri-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹C0R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)C02NR⁹R¹⁰în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe (1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C^-Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil-alcoxi C^g, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹CO₂R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R^1Q sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C^-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-CQR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(a) hidroxi, (b) alcoxi C-j-Cg, (c) alchil C^-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO_P, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R^1Q, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R10sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

grupele R¹ și R² pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

RO 114448 Bl (a) pirolidinil, (b)-piperidinil, (c) pirolil, (d)piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^-Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi C,-^, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil.în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^, (ii) alcoxi C.|-Cg, (iii)-NR⁹, R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil; grupele R² și R³ pot de asemenea forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (h) tienil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C-j-Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi C^, (iv) -NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent una din grupele următoare:

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil C-j-Cg, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil-alcoxi C^g (e) fenil, (f), -CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C-j-Cg, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(а) hidroxi, (b) alcoxi C₁-C_B, (c) alchil ^-C^, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CFg, (i)-ÎCH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R10sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) CORP, în care R³ este definit ca mai sus, (o)-C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(б) un atom de halogen (7) un radical -CN, (8) CF₃,(9)-N0₂, (10)-SR¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil C^Cg, (11)-S0R¹⁴,în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)-S02R¹⁴, în care R¹⁴ este ca mai sus, (13) NF^CCR¹⁰, în care RP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (14)-CONR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15)-NR^R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (16)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi C-i-Cg (19J-C0R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (2O)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent unul de altul, una dintre definițiile lui R⁶,R⁷ și R⁸;

685

690

695

700

705

710

715

720

725

RO 114448 Bl

Y este -O-; Z este un atom de hidrogen sau alchil C^-C,^ se supune reacției un

în care R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,FP,Rⁱ¹,R¹² și R¹³ sunt definiți ca mai sus, cu un acid anorganic sau organic selectat din grupa constând din acid toluensulfonic, acid metansulfonic, acid sulfuric, acid clorhidric sau amestecuri ale acestora, într-un solvent aprotic selectat din grupa constând din: toluen, benzen, dimetilformamidă, tetrahidrofuran, dietileter dimetoxietan, acetat de etil sau amestecuri ale acestora, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la O°C la temperatura de reflux a solventului pe o perioadă de timp suficientă pentru a se obține un compus de formula generală structurală IV.

Procedeul pentru prepararea compusului cu formula generală structurală VI constă în aceea că pentru prepararea compusului cu formula generală structurală VI:

sau a unei săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care: R¹ este selectat din grupa constând din:

(1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C^-Cg,nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (f]-CN, (g] halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele:

(i) hidrogen, (ii) alchil C^Cg, (iii) hidroxi alchil C^Cg, și (iv) fenil, (i) -NR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (1J-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (mJ-COgR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus; (n) un heterociclu.care este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil.(D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G), indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil; (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD)

RO 114448 Bl tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil.și care heterociclu este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C₁C₆, nesubstituit sau substituit cu halogen, CF₃,0CH₃ sau fenil,(ii) alcoxi C^-Cg.iiiijjoxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil,(xi)-(CH2)m-NR⁹R¹⁰, în care m este □, 1, sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii), -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (xiiî)- C0NR⁹R¹°, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (xiv)C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xv) -{CH₂)_m-0R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) o grupă alchenil C₂-C_B, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi ^-Cg, (d) fenilalcoxi C^-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen,(h)-CONR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j) -CO₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, care este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C^-Cg, (c) alchil C^, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g]-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R10sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹C02R¹°, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) CORP, în care RP este definit ca mai sus, (o)-CO2R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

R² și R³ reprezintă în mod indenpendent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C^-Cg nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi C.,-C₆, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-C0NR⁹R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus și (m)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil-alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f]-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i]-C0R⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C^-Cg, (c) alchil ^-Cg, (d) alchenil Cj-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹C02R^1Q, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)C02NR⁹R¹°în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus,(o) -C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus,

R¹ și R² pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

775

780

785

790

795

800

805

810

815

820

RO 114448 Bl (a)pirolidinil, (b)-piperidinil, (c)-pirolil, (d)piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, și (g] tiazolil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil Ο,-Οθ, (ii) oxo, (iii) alcoxi (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupa constând din:

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil și în care carbociclul poate fi nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^-Cg, (ii) oxo,(iii)alcoxi C^-Ce, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (v), halogen, și (vi) trifluormetil;sau

R² și R³ pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (h) tienil.și (i) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C,-^, (ii) oxo, (iii) alcoxi C^-C^, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definijți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele următoare:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C-t-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus și (m)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil-alcoxi C^-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(а) hidroxi, (b) alcoxi C.|-Cg, (c) alchil ^-C^, (d) alchenil Cg-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CFg, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (jjNR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR²R^1oîn care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (б) un atom de halogen (7) un radical -CN, (8) CF₃,(9)-N0₂, (10J-SR¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil C^Cg, (11)-S0R¹⁴,în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)-S02R¹⁴, în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (13) NR⁹COR¹⁰, în care R³ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (14)-C0NR⁹C0R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15)NR⁹R^1Q, în care R⁹ și R^1Q, sunt definiți ca mai sus, (IGJ-NFPCC^R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi C-j-Cg (19)-C0R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (2Q)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent una dintre definițiile lui R⁶,R⁷și R⁸, se supune reacției un compus cu formula generală VII

RO 114448 Bl

870

875 în care FV.R^FP.R¹¹ ,R¹² și R¹³ sunt definiți ca mai sus, cu o hidrură, agent reducător, selectat din grupa constând din: hidrură de diizobutilaluminiu, tri (sec-butil) borohidrură de litiu, sau hidrură de litiu aluminiu, într-un solvent organic, la temperatură joasă, izolând alcoolul rezultat, după care se alchilează alcoolul cu o halogenură de benzii, în care gruparea fenil este substituită cu R⁶,R⁷ și R⁸, în care R^R⁷,^ sunt definiți ca mai sus, în prezență de hidrură de sodiu într-un solvent organic, o perioadă de timp suficientă pentru a se obține un compus cu formula generală structurală VI.

Procedeul pentru prepararea compusului cu formula generală structurală VIII constă în aceea că pentru prepararea compusului cu formula generală structurală VIII

880

885

890 sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care: R¹ este selectat din grupa constând din:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b] oxo, (c) alcoxi (d) fenil alcoxi C,^, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h]-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul una din următoarele grupe:

(i) hidrogen, (ii) alchil C^Cg, (iii) hidroxi alchil C^Cg și (iv) fenil, (i)-NR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NFPCO2R^ia în care R³și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m]-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (n) este un heterociclu, selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (0) pirmidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil.(T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil, (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil;

895

900

905

910

RO 114448 Bl și care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i] alchil Ο-,-Cg, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF₃,0CH₃ sau fenil, (ii)

915 alcoxi (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo,(vi)-SR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil, (xi)-(CH2)m-NR⁹R¹⁰, în care m - este O, 1 sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) - NR^aCOR¹⁰, în care RP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiii) CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv)C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xv)-(CH₂)_m-0R⁹, în care m și R⁹ sunt

920 definiți ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ο^θ, (d) fenil alcoxi 0-,-0-3, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹925 este definit ca mai sus, (j)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, unde heterociclul este definit ca mai sus.

(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi Ο,-Οθ, (c) alchil Ο,-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, . 930 (g)-N0₂, (h]-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R10sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2R⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

935 R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) hidrogen, (2) alchil Ο,-Οθ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C.,-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NRPCOR¹⁰ în care R⁹94 0 și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO2R¹⁰ în care RP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (I) CORP, în care RP este definit ca mai sus și (m)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

945 (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi 0,-0₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-C₆;

(5) un radical fenil,nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți

950 selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi Ο-,-ίΣθ, (c) alchil Οη-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO_P, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m,R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R10sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)955 CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) CORP, în care RP este definit ca mai sus, (o)-CO2R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

RO 114448 Bl (a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil Cq-Cg, (b) oxo, (c) alcoxi Cq-Qj, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupe constând din:

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil,în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil Cq-Cg, (ii) alcoxi Cq-Cg, (iii)-NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună de asemenea un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil,() tienil sau (i) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil Cq-Cg, (ii) oxo,(iii)alcoxi Cq-Cg, (iv)-NR⁹R^1Q, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent unul de altul una din grupele următoare:

(I) hidrogen, (2) alchil Cq-C₆ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi Cq-C₆, (d) fenil alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR³COR¹⁰ în care R⁹și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai înainte, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (I) COR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus și (m)-CO2R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Cq-C₆, (d) fenil alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5) fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(а) hidroxi, (b) alcoxi Cq-Cg, (c) alchil Cq-C^, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R10sunt definiți ca mai sus,(k)-NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (I) CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R^1Q sunt definiți ca mai sus și (m)C02NR⁹R¹°în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-CO2R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(б) un atom de halogen (7) un radical CN, (8)-CF₃, (9)-N0₂, (10)-SR¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil Cq-Cg, (11 )-S0R¹⁴ în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)S02R¹⁴ în care R¹⁴ este definit ca mai sus,(13) NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (14) CONR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15) NR⁹,R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,(16) NR⁹CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi Cq-C6, (19) COR⁹, în care R⁹ esdte definit ca mai sus, (20) C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus.

960

965

970

975

980

985

990

995

1000

RO 114448 Bl

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent una din definițiile lui R ⁸R ⁷și R ⁸ se supune reacției un compus cu formula generală structurală IX:

în care R¹,R²R³,R¹¹,R¹² și R¹³ sunt definiți mai sus, cu o hidrură, agent reducător selectată din grupa constând din: hidrură de diizobutilaluminiu, tri(sec-butil) borohidrură de litiu sau hidrură de litiu aluminiu, într-un solvent organic la temperatură joasă, după care alcoolul/alcoxid astfel obținut se alchilează cu un reactiv conținând o grupă fenilmetil și o grupă labilă în care grupa fenil este substituită cu R⁶,R⁷ și R⁸, definite ca mai sus și în care grupa care părăsește molecula,grupa labilă este selectată dintre triflat, mesilat, tosilat, p-nitrofenilsulfonat, brom sau iod, într-un solvent organic la temperatură joasă, o perioadă de timp suficientă pentru a se obține compusul de formula structurală VIII.

Compușii din prezenta invenție în care X = Y = O pot fi preparați prin procedeul general schițat în schema 1. Astfel, dimetil acetalul de α-brom-fenilaldehidă I (preparat utilizând metoda lui Jacobs din Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 55OO] poate fi transformat în dibenzil acetalul II prin agitarea compusului I și a unui ușor exces de alcool benzilic în prezența unui catalizator acid cu îndepărtarea concomitentă a metanolului. Alchilarea unui amino alcool cu bromura de benzii II poate da N-alchil aminoalcoolul III; utilizarea unui amino alcool chiral va conduce la formarea de diastereoizomeri și aceștia pot fi separați în această etapă sau în una ulterioară utilizând metode cromatografice standard. N-alchilarea sau N-alcilarea lui III poate da dialchil sau acil/alchil amino alcoolul IV în care grupa R¹ poate servi drept grupă protectoare sau poate fi utilizat ca să fie transformat într-un substituent în compusul final. Ciclizarea pentru a da morfolina substituită V poate fi realizată prin încălzirea unei soluții de compus IV și a unui catalizator acid. Diastereoizomerii compusului V care se pot forma pot fi separați utilizând metode cromatografice standard. Dacă R¹ este o grupă protectoare aceasta poate fi îndepărtată utilizând procedeele cunoscute (Greene, T.W., Wuts, P.G. M, Grupări protectoare în Sinteza Organică, Ediția a 2-a, Joh Wiley & Sons, Inc. New York, 1991). Dacă prepararea compușilor l-V conduce la formarea de enantiomeri, aceștia pot fi obținuți prin alchilarea sau acilarea lui V (R¹=H) cu un auxiliar chiral, separând diastereoizomerii astfel formați utilizând metode cromatografice cunoscute, și îndepărtând auxiliarul chiral pentru a se obține enantiomerii compusului V. Alternativ, diastereoizomerii compusului V pot fi separați prin intermediul cristalizării fracționate dintr-un solvent adecvat a sărurilor diastereoizomerice formate de compusul V cu un acid organic chiral.

Compușii din prezenta invenție în care X = O și Y = CH₂ pot fi preparați prin metoda generală schițată în schema 1. Astfel, N-metiloxi-N-metil amida unei fenil glicide protejate VI (preparate din acidul carboxilic prin intermediul anhidridei mixte conform procedeului lui Rapoportdin Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972]

RO 114448 Bl poate fi utilizată pentru a acila enolatul de litiu al dietilfosfonatului de metil pentru a se obține cetofosfonatul cu formula VII. Sarea de sodiu a compusului VII poate fi 1050 condensată cu o benzaldehidă substituită în mod adecvat pentru a da cetonă a, β nesaturată cu formula VIII. Reducerea cetonei și îndepărtarea grupei protectoare tbutilcarbamat poate duce la obținerea amino-alcoolului cu formula IX; diastereoizomerii care se pot forma pot fi separați în această etapă sau în una ulterioară utilizând tehnici cromatografice standard. Eterificarea Williamson a compusului IX utilizând un 1055 cloracetat substituit, urmată de încălzire, poate conduce la formarea morfolinei X. Reducerea dublei legături și a carbonilului amidic poate fi realizată de-a dreptul pentru a da morfolină substituită de formula X. Dacă preparările compușilor VI-XI conduce la formarea de enantiomeri, aceștia pot fi preparați prin alchilarea sau acilarea compusului XI (R¹=H) cu un auxiliar chiral, separând diastereoizomerii astfel formați 1060 utilizând metode cromatografice cunoscute, și îndepărtând auxiliarul chiral pentru a da enantiomerii compusului XI. într-o alternativă, diastereoizomerii compusului XI pot fi separați prin intermediul cristalizării fracționate dintr-un solvent adecvat al sărurilor diastereoizomere formate de compusul XI cu un acid organic chiral. Dacă se dorește ca R¹ să fie altul decât H, azotul morfolinei din compusul XI poate fi funcționalizat mai 1065 departe utilizând metode standard pentru alchilarea sau acilarea aminelor secundare. Dacă se dorește ca R² să fie altul decât H, morfolină cu formula X poate fi transformată într-un carbinolcarbamat (R¹=RO₂C, R²=OH), un intermediar care poate fi alchilat și va permite varierea lui R².

Compușii din prezenta invenție în care X = S - (0)_n (n=O,1,2) și Y = O pot fi 1070 preparați prin metoda generală schițată în schema 3. Astfel, alcoolul IV (preparatîn schema 1) poate fi transformat în tioacetat cu formula XII utilizând proceduri cunoscute (Volante, R.P.Tetrahedron Letters, 1981,22, 3119). Scindarea radicalului ester pentru a da tiolul cu formula XIII poate fi efectuată cu o bază apoasă sau reductiv, funcție de restricțiile impuse de alte grupări funcționale prezente. Ciclizarea 1075 compusului XIII la tiomorfolină ciu formula XIV poate fi făcură prin încălzirea unei soluții de compus XIII și a unui catalizator acid. Oxidarea compusului XIV utiulizând metaperiodat de sodiu în acid acetic poate duce la obținerea sulfoxidului sau sulfonei cu formula XV. Diastereoizomerii compusului XIV sau XV care pot fi formați pot fi separați utilizând metode cromatografice standard. Dacă R¹ este o grupă protectoare, îoso aceasta poate fi îndepărtată utilizând procedeele cunoscute (Greene, T.W.Wuts, P.G.M. Grupări Protectoare În Sinteza Organică, Ed. a 2-a, John Willy & Sons, Inc., New York, 1991). Dacă prepararea compușilor XII-XV conduce la formarea de enantiomeri, aceștia pot fi rezolvați prin alchilarea sau acilarea compusului XIV sau XV (R¹=H) cu un auxiliar chiral, separând diastereoizomerii astfel formați utilizând metode îoss cromatografice cunoscute, și îndepărtând auxiliarul chiral pentru a da enantiomerii compusului XIV sau XV. într-o alternativă, distereoizomerii compusului XIV sau XV pot fi separați prin cristalizare fracționată dintr-un solvent adecvat al sării diastereoizomerice formate de compusul XIV sau XV cu un acid organic chiral.

Compușii din prezenta invenție în care X = Y = O pot fi preparați de asemenea ⁴⁰³⁽³prin procedeul general prezentat în schema 4. Astfel, dimetil acetalul a-bromacetaldehidei substituite adecvat (preparat utilizând metoda lui Jacobs din Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) poate fi transformat în acetal prin agitare într-un ușor exces de alcool adecvat în prezența unui catalizator acid cu

RO 114448 Bl îndepărtarea concomitentă a metanolului. Alchilarea unui amino alcool cu o bromură poate da N-alchil amino alcoolul; utilizarea unui amino alcool chiral va conduce la formarea de diastereoizomeri și aceștia pot fi separați în acestă etapă sau într-o etapă ulterioară utilizând metode cromatografice standard. N-alchilarea sau N-acilarea poate da dialchil sau acil/alchil-amino alcoolul în care gruparea R¹ poate servi ca grupă protectoare sau poate fi utilizat ca sau transformat într-un substituent în compusul final. Cristalizarea pentru a da morfolină substituită poate fi realizată prin încălzirea unei soluții cu un catalizator acid. Diastereoizomerii care se pot forma pot fi separați utilizând metode cromatografice standard. Dacă R¹ este o grupă protectoare, aceasta poate fi îndepărtată utilizând procedee cunoscute (Greene, T.W.Wuts, P.G.M. Grupări Protectoare în Sinteza Organică, Ed. a 2-a, John Willy & Sons, Inc., New York, 1991). Dacă prepararea unor astfel de compuși la formarea de enantiomeri, aceștia pot fi rezolvați prin alchilarea sau acilarea produsului final (R¹=H) cu un auxiliar chiral, separând diastereoizomerii astfel formați utilizând metode cromatografice cunoscute, și îndepărtând auxiliarul chiral pentru a da enantiomerii doriți. într-o alternativă, diastereoizomerii pot fi separați prin intermediul cristalizării fracționate dintr-un solvent adecvat al sării diastereoizomerice formate de compus cu un acid organic chiral.

O metodă de sintetizare a morfolinelor substituite, pure din punct de vedere enantiomeric este ilustrată în schema 5. Protejarea fenilglicinei pure din punct de vedere enantiomeric sub formă de derivat N-benzil urmată de alchilarea dublă cu un derivat 1,2-dibrometan conduce la morfolinonă. Reducerea cu un reactiv, hidrură activă, cum ar fi hidrură de diizobutil aluminiu, hidrură de litiu aluminiu, borohidrură de tri(sec-butil)litiu(L-Selectride^tR)J sau alți agenți reducători conduce predominant la derivați de 2,3-trans-morfolină. Alchilarea alcoolului îndepărtarea grupei protectoare a azotului (de exemplu, cu un catalizator de hidrogenare pe bază de paladiu sau cu cloroformiat de 1-cloretil)(Olofson în J.Org.Chem., 1984, 2081 și 2795) și alchilarea azotului produce compușii 2,3-trans.

O metodă de producere a 2,3-cis morfolinelor pure din punct de vedere enantiomeric este ilustrată în schema 6. în prima etapă este realizată formarea unui ester trifluormetansulfonat al alcoolului benzilic potrivit (în special alcooli benzilici care sunt substituiți cu grupe acceptoare de electroni cum ar fi -NO₂, -F, CI, -Br, -COR, CF₃, etc.jîn prezența unei baze nereactive, într-un solvent inert. Pot fi folosite și alte grupe care părăsesc molecula cum ar fi iod, mesilat, tosilat, p-nitrofenilsulfonat și altele asemenea. Bazele adecvate includ 2,6-di-t-butilpiridină, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridină, diizopropil-etilamină, carbonat de potasiu, carbonat de sodiu, și altele asemenea. Solvenții potriviți includ toluen, hexani, benzen, tetraclorură de carbon, diclormetan, cloroform, dicloretan, și alții asemenea și amestecuri ale acestora. Soluția filtrată de triflat este adăugată apoi la o soluție a intermediarului format atunci când morfolină este contactată cu un reactiv, hidrură activă, cum ar fi hidrură de diizobutil aluminiu, hidrură de litiu aluminiu, sau borohidrură de tri(sec-butil)litiu(LSelectride^lRl) la temperatură joasă, preferabil de la -78°C la -2D°C. După mai multe h la temperatură scăzută, prelucrarea și purificarea asigură obținerea în mod predominant a produșilor 2,3-cis, care pot fi duși mai departe până la compușii finali așa cum se arată în schema 6.

RO 114448 Bl

1145

Fenilglicinele substituite pe ciclul fenilic, pure din punct de vedere enantiomer pot fi preparate prin procedeul arătat în schema 7 (D.A.Evans și al., J.Am.Chem.Soc. 1990, 112, 4011).

Metode pentru prepararea agenților alchilanți ai azotului R¹CH₂X utilizați în schema 5 și în schema 6 sunt bazați pe metode cunoscute în literatură (pentru R¹=3(1,2,4-triazolil) sau 5-(1,2,4-triazol-3-onă)-il și X=CI, vezi Yanagisawa, I.; Hirata, Y; Ishii, Y, Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 849; pentru R¹=4-((2H)-imidazol-2onă)-il sau 5-(4-etoxicarbonil-(2H)-imidazol-2-onă)il și X=Br, vezi Duschinsky, R.Dolan, L.A., Journal of the American Chemical Society, 1948, 70, 657).

Compușii de față cu formula generală structurală I, obținuți conform reacțiilor așa cum au fost explicate mai sus pot fi izolați și purificați în manieră convențională, de exemplu, extracție, precipitare, cristalizare fracționată, recristalizare, cromatografie și altele asemenea.

Compușii din prezenta invenție sunt capabili să formeze săruri cu diverși acizi și baze anorganice și organice și ca atare sărurile fac parte de asemenea din domeniul acestei invenții. Exemple de astfel de săruri de adiție de acid includ acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, etansulfonat, fumarat, hemisulfat heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, metansulfonat, lactat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, oxalat, pamoat, persulfat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tosilat și undecanoat. Sărurile cu baze includ săruri de amoniu, de metal alcalin cum ar fi săruri de litiu, sodiu și potasiu, de metal alcalino-pământos cum ar fi săruri de calciu și magneziu, săruri cu baze organice cum ar fi săruri de diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină și săruri cu amino acizi cum ar fi arginină, lizină și așa mai departe. De asemenea, grupările conținând azot bazic pot fi cuaternarizate cu agenți cum ar fi: halogenuri de alchil inferior, ca de exemplu cloruri, bromuri și ioduri de metil, etil, propil și butii, sulfați de dialchil cum ar fi de dimetil, dietil, dibutil; sulfați de diamil; halogenuri cu catenă lungă cum ar fi cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii și stearil; halogenuri de aralchil cum ar fi bromură de benzii și altele. Sunt preferate sărurile netoxice acceptabile din punct de vedere fiziologic, deși sunt utile și alte săruri, cum ar fi în izolarea sau purificarea produsului.

Sărurile se pot forma pe căi convenționale cum ar fi reacția sub formă de bază liberă a produsului cu unul sau mai mulți echivalenți din acidul potrivit într-un solvent sau mediu în care sarea este insolubilă, sau într-un solvent cum ar fi apa care este îndepărtat sub vid sau prin uscare, prin congelare sau prin schimb de anioni între o sare existentă și un alt anion pe o rășină schimbătoare de ion adecvată.

Deși schemele de reacție descrise aici sunt destul de generale, specialiștii în domeniul sintezei organice vor înțelege că una sau mai multe grupări funcționale întrun compus dat de formula I pot face molecula incompatibilă cu o anumită secvență sintetică.

într-un astfel de caz se poate folosi un procedeu alternativ, o ordine modificată a etapelor, sau o strategie de protecție. în toate cazurile, condițiile particulare de reacție, incluzând reactivii, solventul, temperatura și timpul, trebuie alese astfel încât să corespundă cu natura funcționalității prezente în moleculă.

1150

1155

1160

1165

1170

1175

1180

1185

RO 114448 Bl

(iv)

RO 114448 Bl

1235

2) CHO

2) TFA

H₂, Pd(OH)₂

2) BH₃THF

1) NaH (VIII

1240

1) NaBH«

1245

1250

1255

1260

1265

(XI)

1270

1275

RO 114448 Bl

NaIO₄

- »

HOAc r t C n= 1 ) sau

60C (n=2)

(XV)

RO 114448 Bl

iPrOH, Δ ^ΒΓΥ\ΟΡ<)₂

R⁵ r'-x ' ' »

K₂CO₃, iPrOH, Δ

sau L-Selectrid . — ........ *

-78°C

1325

1330

1335

1340

1345

1350

1355

1360

1365

RO 114448 Bl

H_2> Pd/C ------- - - ►

Et OH, HjO

X^^R¹ DI EA

........ — — »

DMF sau CH₃CN Δ or

R¹CHO, NaBH₃CN

THF, MbOH

RO 114448 Bl

1420

CMe₃

2) Filtrare sub n₂

3) Concentrare, dizolvare în toluen

1425

1430

1435

1440

1445

1450

1455

1460

RO 114448 Bl

X^^R¹ DI EA ►

DMF or CHjCN

Δ sau

R¹CHO, NaBH₃CN

THF, MeOH

) Clorură de pivaloil

R₃N, eter, O°C

O” Li* , THF, -78°C la O°C

Ph

1) KHMDS, THF, -78°C

2) Ar’ SO₂N₃, THF, -78°C

3) HO Ac ) Li OH, THFZapă

2) H₂, Pd/C, HOAc/apă nh₂

RO 114448 Bl

Test pentru antagonism față de tahichinina

Compușii conform invenției sunt utili pentru antagonizarea tahichininelor, în particular a substanței P și a neurochininei A în tratamentul afecțiunilor gastrointestinale, a tulburărilor sistemului nervos central, al bolilor inflamatorii, a durerii sau migrenei și a astmului la mamifere care au nevoie de un astfel de tratament. Această activitate poate fi demonstrată prin următorul test

A. Exprimarea Receptorului în COS

Pentru a exprima receptorul uman donat de neurochinină-1 (NKIR) transient în COS, cADN-ul pentru NKIR este donat într-un vector de expresie pCDM9 derivat de la pCDM8 (INVITROGEN) prin inserarea genei de rezistență la ampicilină (nucleotida de la 1973 la 2964 din BLUESCRIPT SK+) în situsul SAc II. Transfectarea a 20 pg plasmide ADN în 10 milioane de celule COS este realizată prin electroporație în 800 ul de tampon de transfectare (135 mM NaCI, 1,2 mM CaCI₂, 1,2 mM MgCI₂, 2,4 mM K₂HP0₄, 0,6 mM KH₂P0₄, 10 mM glucoză, 10 mM HEPES pH 7,4] la 260 V și 950 uF utilizând IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Celulele se incubează în 10 % ser fetal de vițel, 2 mM glutamină, 100 μ/ml penicilină-streptomicină și 90 % mediu DMEM (GIBCO, Grand Island, NY] în C0₂ 5 % la 37°C timp de trei zile înainte de testul de legare.

B. Expresia stabilită în CHO

Pentru a stabili o linie celulară stabilă care să exprime NKIR uman donat, cADN-ul este subclonatîn vectorul pRcCMV (INVITROGEN], Transferarea a 20 pg din plasmida ADN în celule CHO este realizată prin electroporare în 800 ul de tampon de transfectare suplimentat cu 0,625 mg/ml ADN de spermă Herring la 300 V și 950 uF utilizând IBI GENEZAPPER (IBI], Celulele transfectate sunt incubate în mediu CH0/10 % ser fetal de vițel, 100 U/ml penicilină streptomicină, 2 mM glutamină, 1/500 hipoxantină-tiamidină (ATCC), 90 % mediu IMDM (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS], 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)/ în C0₂ 5 % la 37°C până ce coloniile devin vizibile. Fiecare colonie este separată și propagată. Clonul celular cu cel mai mare număr de NKIR uman este selectat pentru aplicări ulterioare pentru testarea medicamentului.

C. Protocol de testare utilizând COS sau CHO

Testul de legare a NKIR uman exprimat fie în celule COS fie în celule CHO este bazat pe utilizarea de substanță P-l¹²⁵ (¹²⁵I-SP, de la DU PONT, Boston, MA) drept ligand marcat redioactiv care intră în competiție cu substanța P nemarcată sau cu oricare alt ligand pentru legarea la NKIR uman. Culturile celulare monostratificate de COS sau Cho sunt disociate de soluția neenzimatică (SPECIALITY MEDIA, Lavallette NJ) și sunt resuspendate în volum potrivit de tampon de legare (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCI₂, 150 mM NaCI, 0,04 mg/ml bacitracin, 0,004 mg/ml leupeptină, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidon), astfel încât 200 pl din suspensia de celule va da naștere la circa 10000 cm² legare specifică ¹²⁵I-SP (aproximativ 50000 până la 200000 celule], în testul de testare, 200 pl celule se adaugă într-un tub conținând 20 pl din 1,5 până la 2,5 nM ¹²⁵I-SP și 20 μΙ substanță P nemarcată sau orice alt compus de testat. Tuburile se incubează la 4°C sau la temperatura camerei timp de o oră, cu agitare ușoară. Radioactivitatea legată se separă de radioactivitatea nelegată prin filtrare pe GF/C (BRANDEL, Gaithersburg, MD) care este preumezit cu 0,1 % polietilenimină. Filtrul se spală cu 3 ml tampon de spălare (50 mM tris pH=7,5,

1510

1515

1520 .1525

1530

1535

1540

1545

1550

RO 114448 Bl mM MgCI₂, 150 mM NaCI) de trei ori și radioactivitatea sa se determină cu un contor gama.

Activarea fosfolipazei C de către NHIR poate fi măsurată de asemenea în celulele CHO care exprimă NKIR uman prin determinarea acumulării de monofosfat de inositol care este un produs de degradare a IP₃. Celulele CHO sunt însămânțate într-o plăcuță cu 12 adâncituri în cantitate de 250000 celule de adâncitură. După incubare în mediu CHO timp de 4 zile, celulele sunt încărcate cu 0,025 uCI/ml³Hmioinositol prin incubare peste noapte. Radioactivitatea extracelulară este îndepărtată prin spălare cu tampon fosfat salin. în adâncitură se adaugă LiCI într-o concentrație finală de 0,1 mM cu sau fără compusul de testat, și incubarea este continuată la 37°C timp de 15 minute. La adâncitură se adaugă substanță P până la o concentrație finală de 0,3 mM pentru a activa NKIR uman. După 30 minute de incubare la 37°C, mediul se îndepărtează și se adaugă HCI 0,1 N. Fiecare adâncitură este sonicată la 4°C și se extrage cu CHCI₃/metanol (1:1). Faza apoasă este trecută printr-o coloană de 1 ml cu rășină schimbătoare de ion Dowex AG 1x8. Coloana se spală cu acid formic 0,1 N urmat de formiat de amoniu 0,025 M-acid formic 0,1 N. Monofosfatul de inositol se eluează cu formiat de amoniu 0,2 M acid formic 0,1 N și este determinat cantitativ cu contor beta.

Compușii conform invenției sunt utili în prevenirea și tratamentul unei largi varietăți de suferințe clinice care sunt caracterizate prin prezența unui exces de tahichinină, în special acitivitatea substanței P.

Aceste afecțiuni pot include tulburări ale sistemului nervos central cum ar fi anxietatea, depresia, psihoza și schizofrenia, tulburări neurovegetative cum ar fi demența legată de SIDA, demența senilă de tip Alzheimer, boala lui Alzheimer și sindromul lui Down, bolile demielinizante cum ar fi scleroza multiplă și scleroza amiotrofică laterală (ALS; boala lui Lou Gehring) și alte tulburări neuropatologice cum ar fi neuropatia periferică, de exemplu neuropatia legată de SIDA, neuropatia diabetică, neuropatia indusă de chimioterapie, și postherpetică și alte neuralgii; boli respiratorii cum ar fi boala obstructivă a căilor respiratorii, bronhopneumonia, bronhospasmul și astmul; boli caracterizate prin secreție de mucus neurogenic, cum ar fi fibroza chistică; boli inflamatorii cum ar fi boala inflamatorie a intestinului, psoriazisul, fibrozita, osteoartrita și artrita reumatoidă; alergii cum ar fi eczema și rinita; afecțiuni de hipersensibilitate cum ar fi conjunctivita, conjunctivita de primăvară, și altele asemenea; boli cutanale cum ar fi dermatita de contact, dermatita atropică, urticaria, și alte dermatite eczematoase; afecțiuni de viciu cum ar fi alcoolismul; tulburările somatice, legate se stres; distrofia simpatetică reflexă cum ar fi sindromul umăr/mână; tulburările distimice; reacții imunologice adverse cum ar fi respingerea țesuturilor transplantate și tulburările legate de creșterea sau scăderea imunității, cum ar fi lupus eritematos sistemic; tulburări gastro intestinale (Gl) și boli ale tractului Gl cum ar fi tulburările asociate controlului neuronic al viscerelor cum ar fi colita ulcerativă, boala lui Chrohn și incontinența; emesisul, incluzând emesisul acut, întârziat și anticipat, de exemplu, indus de chimioterapie, radiație, toxine, sarcină, tulburare vestibulară, mișcări, chirurgie, migrenă și variații ale presiunii intracraniene; tulburări ale funcționării vezicii urinare cum ar fi hiperreflexia mușchiului detrusor al vezicii; boli fibrozante și de colagen cum ar fi sclerodermia și fascioliaza enzinofilică; boli ale fluxului sanguin cauzate de vasodilatare și boli vasospastice cum ar fi angina, migrena

RO 114448 Bl

1600 și boala lui Reynaud; și durere sau nocicepția de exemplu aceea care poate fi atribuită sau asociată oricăreia dintre afecțiunile precedente, în special transmiterea durerii în migrenă. Prin urmare, acești compuși pot fi adaptați cu ușurință utilizării terapeutice pentru tratamentul afecțiunilor fiziologice asociate stimulării excesive a receptorilor de tahichinină, în special neurochinină-1, și drept antagoniști ai neurochininei-1 pentru controlul și/sau tratamentul oricăreia dintre afecțiunile clinice menționate mai înainte la mamifere, incluzând oamenii.

De exemplu, compușii conform invenției pot fi potriviți pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor sistemului nervos central cum ar fi anxietatea, psihoza și schizofrenia; a afecțiunilor neurodegenerative cum ar fi demența senilă de tip Alzheimer, boala lui Alzheimer și sindromul lui Down; a bolilor respirtatorii, în particular a celor asociate cu secreție excesivă de mucus, cum ar fi boala cronică obstructivă a căilor respiratorii, bromhopneumonia, bronșita cronică, fibroza chistică și astmul, și bronhospasmul; a bolilor inflamatorii cum ar fi boala inflamatorie a intestinului, osteoartrita și artrita reumatoidă; a reacțiilor imunologice adverse cum ar fi respingerea țesuturilor transplantate; a afecțiunilor gastro-intestinale (Gl) și a bolilor tractului Gl cum ar fi tulburările asociate controlului neuronal al viscerelor ca de exemplu colita ulcerativă, boala lui Chrohn și incontinența; a tulburărilor de flux sanguin cauzate de vasodilatare; și a durerii sau nocicepției; de exemplu, aceea care poate fi atribuită sau asociată oricăreia dintre afecțiunile precedente sau transmiterea durerii în migrenă.

Drept agenți de blocare a canalului de calciu unii dintre compușii din prezenta invenție sunt utili în prevenirea sau tratamentul afecțiunilor clinice care beneficiază de inhibarea transferului de ioni de calciu prin membrana plasmatică a celulelor. Acestea includ bolile și tulburările inimii și a sistemului vascular cum ar fi angina pectorală, infarctul de miocard, aritmia cardiacă, hipertrofia cardiacă, vasospasmul cardiac, hipertensiunea, spasmul cerebrovascular și alte boli ischemice. Mai mult, acești compuși pot fi capabili să scadă presiunea intraoculară ridicată atunci când sunt administrate local la ochiul hipertensiv în soluție într-un vehicul oftalmic adecvat. De asemenea, acești compuși pot fi utili în reversarea rezistenței multiple la medicamente în celulele tumorale prin mărirea eficacității agenților chimioterapeutici. în plus, acești compuși pot avea activitate în blocarea canalelor de calciu în membranele creierului insectelor și astfel pot fi utili ca insecticide.

Compușii conform invenției sunt deosebit de utili în tratamentul durerii sau nocicepției și/sau a inflamației și a tulburărilor asociate acesteia cum ar fi, de exemplu: neuropatie, cum ar fi neuropatie diabetică sau periferică și neuropatie indusă de chimioterapie; neuralgie postherpetică sau altele; astm; osteoartrită; artrită reumatoidă; și în special migrenă. Compușii din prezenta invenție sunt de asemenea deosebit de utili în tratamentul bolilor caracterizate prin secreție neurogenă de mucus, în special a fibrozei chistice.

Invenția de față mai are ca obiect compoziția farmaceutică în care compusul activ este un derivat cu formula generală I.

în tratamentul clinic al afecțiunilor notate mai sus, compușii conform invenției pot fi utilizați în compoziții cum ar fi tablete, capsule sau elixiruri pentru administrare orală, supozitoare pentru administrare rectală, soluții sterile sau suspensii pentru administrare parenterală sau intramusculară, și altele asemenea.

1605

1610

1615

1620

1625

1630

1635

1640

RO 114448 Bl

Compozițiile farmaceutice conform invenției pot fi utilizate sub formă de preparat farmaceutic, de exemplu, în formă solidă, semisolidă sau lichidă, care conține unul sau mai mulți compuși din prezenta invenție, drept ingredient activ, în amestec cu un purtător organic sau anorganic sau cu un excipient adecvat pentru aplicări externe, enterice sau parenterale. Ingredientul activ poate fi amestecat cu purtătorii uzuali, netoxici, acceptabili din punct de vedere farmaceutic pentru tablete, palete, capsule, supozitoare, soluții, emulsii, suspensii, și orice altă formă potrivită de utilizare. Purtătorii care pot fi utilizați sunt apa, glucoza, lactoza, clei de acacia, gelatine, manitol, amidon pastă, trisilicat de magneziu, talc, amidon de porumb, cheratină, silice coloidală, amidon de cartof, uree și alți purtători adecvați pentru utilizare în fabricarea preparatelor, în formă solidă, semisolidă sau lichidă, și în plus pot fi utilizați agenți auxiliari, de stabilizare, îngroșare și colosare și parfumuri. Compusul activ, este inclus în compoziția farmaceutică într-o cantitate suficientă pentru a produce efectul dorit funcție de procesul sau stadiul bolii.

Pentru prepararea compozițiilor solide cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un purtător farmaceutic, de exemplu ingrediente convenționale de tabletare cum ar fi amidon de porumb, lactoză, sucroză, sorbitol, talc, acid stearic, stearat de magneziu, fosfat dicalcic sau gume, și alți diluenți farmaceutici, de exemplu apa, pentru a forma o compoziție solidă de preformulare conținând un amestec omogen al unui compus din prezenta invenție sau o sare netoxică acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia. Atunci când aceste compoziții preformulate sunt denumite omogene, ingredientul activ este dispersat în mod egal în compoziție astfel încât compoziția poate fi subdivizată cu ușurință în forme de unități de dozare cu eficacitate egală cum ar fi tablete, pilule și capsule. Această compoziție solidă de preformulare este subdivizată apoi în forme de unități de dozare de tipul descris mai sus conținând de la 0,1 la circa 5OO mg, ingredient activ din prezenta invenție. Tabletele sau pilulele noii compoziții pot fi acoperite sau compoundate astfel pentru a asigura forme de dozare care oferă avantajul unei acțiuni prelungite. De exemplu, tableta sau pilula poate cuprinde un component de dozare internă și unul de dozare externă sub forma unui înveliș peste primul. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care are rolul de a opune rezistență la dezintegrarea în stomac și permite componentului intern să treacă în duoden sau să fie eliberat cu întârziere. Pentru astfel de straturi sau acoperiri enterice pot fi utilizate o varietate de materiale, cum ar fi materiale incluzând un număr de acizi polimerici și amestecuri de acizi polimerici cu astfel de materiale ca șelac, alcool cetilic și acetat de celuloză.

Formele lichide care pot fi încorporate pentru administrare pe cale orală sau prin injecție noile compoziții includ soluții apose, siropuri aromatizate adecvat, suspensii apoase sau uleioase, și emulsii aromatizate cu uleiuri comestibile cum ar fi ulei de semințe de bumbac, ulei de susan, ulei de nucă de cocos sau ulei de arahide, ca și elixiruri și vehicule farmaceutice similare. Agenții de dispersare și suspendare potriviți pentru suspensii apoase includ gume sintetice și naturale cum ar fi tagacanta, acacia, alginat dextran, sodiu carboximetilceluloză, metilceluloză, polivinilpirolidonă sau gelatină.

Compozițiile pentru inhalare sau insuflare includ soluții și suspensii în solvenți acceptabili din punct de vedere farmaceutic, apoși sau organici, sau amestecuri ale

RO 114448 Bl

1695 acestora, și pulberi. Compozițiile lichide sau solide pot conține excipienții potriviți acceptabili din punct de vedere farmaceutic așa cum au fost prezentați mai sus. De preferință, compozițiile sunt administrate pe cale orală sau respiratorie nazală pentru efect local sau sistemic. Compozițiile în solvenții acceptabili din punct de vdere farmaceutic preferabil sterili pot fi pulverizate prin utilizare de gaze inerte. Soluțiile pulverizate pot fi respirate direct din dizpozitivul de aerosoli sau dispozitivul poate fi atașat la o mască pentru față tampon sau mașină respirație cu presiune pozitivă intermitentă. Soluția, suspensia sau compoziția pulbere se pot administra, de preferință pe cale orală sau nazală din dispozitive care eliberează formularea într-o manieră adecvată.

De asemenea, invenția de față mai are ca obiect o metodă de tratare a unor afecțiuni și boli clinice, care au fost enumerate mai sus.

Pentru tratamentul afecțiunilor și bolilor clinice notate mai sus, compușii din acestă invenție pot fi administrați oral, local, parenteral, prin spray de inhalare sau rectale în formulări de unitate de dozare conținând purtători, adjuvanți și vehicule netoxice, convenționale, acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Termenul parenteral așa cum este utilizat aici include tehnici de injectare sau infuzie subcutanală, intravenoasă, intramusculară, intrasternală.

Pentru tratamentul anumitor afecțiuni poate fi de dorit să fie folosit un compus din prezenta invenție împreună cu un alt agent activ din punct de vedere farmacologic. De exemplu, pentru tratamentul bolilor respiratorii cum ar fi astmul, un compus din prezenta invenție poate fi utilizat împreună cu un bronhodilatator, cum ar fi un agonist al receptorului Ș2-adrenergic sau un antagonist al tahichininei care acționează la receptorii de NK-2. Compusul din prezenta invenție poate fi administrat unui pacient simultan, secvențial sau în combinație.

Compușii din această invenție pot fi adminsitrați pacienților (animale și oameni) care au nevoie de un astfel de tratament în dozări care vor asigura eficacitate farmaceutică optimă. Doza va varia de la pacient la pacient funcție de natura și severitatea bolii, de greutatea pacientului, de dietele speciale urmate atunci de pacient de medicațiile concomitente, și de alți factori pe care specialiștii în domeniu le vor recunoaște.

în tratamentul unei afecțiuni asociate unui exces de tahichinine, un nivel adecvat al dozării va fi în general circa 0,001 la 50 mg pe kg greutate corporală pacient pe zi, care poate fi administart într-o doză unică sau în doze multiple. Preferabil, nivelul de dozare va fi circa 0,01 la circa 25 mg/kg pe zi; mai ales circa 0,05 la circa 10 mg/kg pe zi. De exemplu, în tratamentul afecțiunilor care implică neurotransmisia senzației de durere, un nivel de dozare adecvat este de circa 0,001 la 25 mg/kg pe zi, preferabil circa 0,005 la 10 mg/kg pe zi, și în special circa 0,005 la 5 mg/kg pe zi. Compușii pot fi administrați într-un regim de 1 la 4 ori pe zi, preferabil, o dată sau de două ori pe zi.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate mărită în tratarea bolilor inflamatorii, a durerii și migrenei și a astmului.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției în legătură cu următoarele notări.

1700

1705

1710

1715

1720

1725

1730

RO 114448 Bl

REACTIVI
EtgP	trietilamină
Ph₃P	trifenilfosfină
TFA	acid trifluoracetic
NaOEt	etoxid de sodiu
DCC	N,N’-diciclohexilcarbodiimidă
DCU	N,N’-diciclohexiluree
CDI	1,1 '-carbonildiimidazol
MCPBA	acid m-clorperbenzoic
DBU	1,8-diazabiciclo/5,4,O/undec-7-enă
Cbz-CI	clorformiat de benzii
iPr₂NEt sau DIEA	Ν,Ν-diizopropiletilamină
NHS	N-hidroxisuccinimidâ
DIBAL	hidrură de diizobutilaluminiu
Me₂S0₄	dimetil sulfat
HOBt	hidrat de 1-hidroxibenzotriazol
EDAC	clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă
SOLVENȚI
DMF	dimetilformamidă
THF	tetrahidrofuran
MeOH	metanol
EtOH	etan ol
AmOH	alcool n-amilic
AcCH	acid acetic
MeCN	acetonitril
DMSO	dimetilsulfoxid
ALȚII
Ph	fenil
Ar	arii
Me	metil
Et	etil
iPr	izopropil
Am	n-amil

RO 114448 Bl

1770

Cbz	carbobenziloxi (benziloxi carbonil)
BOC	terț-butoxicarbonil
PTC	catalizator de transfer de fază
cat.	catalitic
FAB-MS	spectrometrie masă-bombadrdament rapid la atomi
rt	temperatura camerei

Exemplul 1. (+/-)-a-Brom-fenilacetaldehidă,3₁5-bis(trifluormetil) benzii acetal. 0 soluție constând din 2,50 g (10,2 mmoli) α-brom-fenilacetaldehidă, dimetilacetal 8,00 g (32,8 mmoli) alcool 3,5 bis (trifluormetil) benzilic și 0,50 g (2,6 mmoli) acid p-toluensulfonic monohidrat în 10 ml toluen se agită sub vid (35 mm Hg) la temperatura camerei timp de 3 zile. Amestecul de reacție se partiționează între 100 ml eter și 50 ml soluție de bicarbonat de sodiu apoasă saturată și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 25 ml soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografie rapidă pe 200 g silicagel utilizând drept eluant 9:1, v/v, hexan/clorură de metilen duce la obținerea a 5,41 g (81 %) compus din titlu, p.t. 79-82°C;

¹H RMN 4,47 și 4,62 (AB q, 2H, J=12,5), 4,78-4,93 (2H), 5,09 și 5,21 (AB q, 2H, J=7,7), 7,31-7,44 (m, 7H), 7,70 (app s, 1H), 7,82 (app s, 1H), 7,84 (app s, 2H); IR (film subțire)1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.

Analiza calculat pentru C₂₆H₁₇BrF₁₂0₂: C, 46,76; H, 2,23; Br, 11,64; F, 33,70; găsit: C, 46,65; H, 2,56; Br, 11,94; F, 34,06.

Exemplul 2. (+/-}-N-(2-hidroxietil}-fenilglicinal,3₁5-bis(trifluormetil) benzii acetal. O soluție conținând 1,50 g (2,2 mmoli) (+/-)-a-brom-fenilacetaldehidă,3,5 bis (trifluormetil) benzii acetal (Exemplul 1), 100 mg (0,67 mmoli) de iodură de sodiu și 3 ml etanolamină în 6 ml izopropanol se încălzește la reflux timp de 20 h. Soluția se răcește și se concentrează la 25 % din volumul inițial sub vid. Soluția concentrată se distribuie între 50 ml eter și 20 ml soluție apoasă 2 N de hidroxid de sodiu și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 20 ml soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel utilizând drept eluant 65:35 v/v eter/hexan duce la obținerea a 1,18 g (83 %) compus din titlu sub forma unui ulei: ¹H RMN 2,66 (br s, 2H), 2,61 și 2,68 (ddAB q, 2H, J_AB=12,4, J₂₆₁=6,8, 6,2, J_{2 60}=6,2, 6,2), 3,57 și 3,66 (ddAB q, 2 H, J_AB=10,8, J₃₅₇=6,2, 6,2), J_3S6=6,8, 6,2), 4,02 (d, 1H, J=7,0),

4,37 și 4,64 (AB q, 2H, J=12,5), 4,80 și 4,87 (AB q, 2H, J=12,8), 4,87 (d, 1H, J=7,0), 7,31-7,40 (7H), 7,73 (app s, 1H), 7,81 (app s, 3H);

IR (neat) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682;

FAB-MS 650(M+1)⁺

Analiza calculat pentru C_2BH₂₃F₁₂N0₃: C, 51,78; H, 3,57; N, 2,16; F, 35,1: Găsit: C, 51,80; H, 3,67; N, 2,10; F, 35,41.

Exemplul 3. [+/-)-N-[2-hidroxietil)-N-(prop-2-enil]-fenil-glicinal, 3,5[Bis](trifluormetil] benzii acetal. Un amestec din 1,45 g (2,2 mmoli) (+/-)-N-(2hidroxietil) - fenilglicinal, 3,5 bis (trifluormetil) benzii acetal (exemplul 2) 1,0 g (7,2

1775

1780

1785

1790

1795

1800

1805

1810

RO 114448 Bl mmoli) carbonat de potasiu, 3,0 ml (35,0 mmoli) bromură de alil și 15 ml etanol se agită la 6O°C timp de 20 h. Amestecul se răcește, se distribuie între 100 ml eter și 25 ml apă și straturile se separă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. Stratul apos se extrage cu 100 ml eter; extractul eteric se usucă și se combină cu stratul organic inițial. Straturile organice combinate se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel utilizând 4:1 v/v hexan/eter drept eluant duce la obținerea a 1,36 g (88 %) compus din titlu sub forma unui ulei:

¹H RMN 2,40 (dt, 1H, J=13,2, 2,8), 2,93-3,08 (3H), 3,30 (ddt, 1H, J=12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (br m, 2H), 3,65 (dt, 1H, J=10,0, 2,8), 4,23 (d, 1H, J=8,4), 4,52 și 4,58 (AB q, 2H, J=12,4), 4,85 și 4,95 (AB q, 2H, J=12,4), 5,25 (d, 1H, J=9,6), 5,28 (d, 1H, J=16,4), 5,39 (d, 1H, J=8,4), 5,81 (m, 1H), 7,24-7,40 (7H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H);

IR (neat) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682;

FAB-MS 650(M+1)⁺

Analiza calculat pentru C₃₁H₂₇F₁₂N03: C, 53,99; H, 3,95; N, 2,03; F, 33,07: Găsit: C, 54,11; H, 4,08; N, 1,78; F, 32,75.

Exemplul 4. (+/-)-2-(3,5-Bis[trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină

Etapa A: O soluție din 850 mg (1,2 mmoli)(+/-)-N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-enil)fenil glicinal, 3,5-bis (trifluormetil)benzil acetal (Exemplul 3) și 700 mg (3,7 mmoli) acid p-toluensulfonic monohidrat în 15 ml toluen se încălzește la reflux timp de 1,5 h. Amestecul de reacție se distribuie între 100 ml eter și 25 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Straturile se separă; stratul organic se spală cu 25 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 30 g de silicagel utilizând 50:1 v/v hexan/eter ca eluant duce la obținerea de 426 mg (78 %) -N-alil morfoline care sunt utilizate în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Etapa B: Un balon cu două gâturi de 50 ml, echipat cu dop tampon și cu un aparat de distilare cu cale scurtă, se încarcă cu o soluție din 540 mg (1,2 mmoli) Nalil morfolină (exemplul 4, etapa H) și 80 mg (0,09 mmoli) clorură de sodiu tris (trifenilfosfină) (catalizatorul lui Wilkinson) în 25 ml acetonitril/apă 4: v/v. Amstecul de reacție se încălzește la fierbere și solventul este lăsat să se distile din amestecul de reacție. Volumul amestecului de reacție este menținut între 10 și 20 ml prin adăugarea de solvent prin admisia tampon. După 1 h și 4 h amestecul de reacție se tratează cu porțiuni adiționale de 80 mg catalizator al lui Wilkinson. După 6 h, amestecul de reacție se răcește și se distribuie între 75 ml eter și 50 ml apă. Straturile se separă și stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. Stratul apos se extrage cu 75 ml eter; extractul se usucă și se combină cu stratul organic original. Straturile organice combinate se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 35 g silicagel utilizând eter/hexan 1:1 v/v drept eluant, duce la obținerea a 200 mg izomer-trans și 130 mg amestec de cis și trans-izomeri (68 % în total). Cromatografia amestecului pe 8 g silicagel utilizând drept eluant 4:1 v/v hexan/eter duce la obținerea a 64 mg cis-V și 57 mg amestec de izomeri cis și trans ai compusului din titlu.

Pentru trans-V: ¹H RMN 2,03(br s, 1H), 2,94(ddd, 1H, J=11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1H, J = 11,0, 3,2), 3,71(d, 1H, J =7 ,0), 3,83(dt, 1H, J = 11,2, 2,8),

RO 114448 Bl

4,O5(ddd, 1H, J=11,2, 3,2, 3,2), 4.43(d. 1H, J=7,0), 4,53 și 4,88(AB q, 2H, J=13,3), 7,26-7,45(7H), 7,70(s, 1H);

IR (neat) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682;

FAB-MS 406 (M+1)⁺

Analiza calculat pentru C₁₃H₁₇F₆N0₂: C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12; Găsit: C, 56,39; H, 4,28; N, 3,36; F, 28,32.

Pentru cis-V: ¹H RMN 2,10(br s, 1H), 3,13(dd, 1H, J=12,4, 3,0), 3,26(dt, 1H, J=12,4, 3,6), 3,65(d, 1H, J=11,6, 3,6), 4,07(dt, 1H, J=11,6, 3,0), 4,14(d, 1H, J=2,4), 4,52 și(AB q, 2H, J=13,6), 4,76(d, 1H, J=2,4), 7,3O-7,42(6H); 7,70(s, 1H);

FAB-MS 406 (M+1)⁺.

Exemplul 5. (+/-)-2-(3,5-bis(trif!uormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metilcarboxamido morfolină. □ soluție din 105 mg (0,26 mmoli)trans-izomer de (+/-)-2-(3,5 bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină (exemplul 4) și 0,09 ml (0,50 mmoli) N,Ndiizopropiletilamină în 3 ml acetonitril se tratează cu 90 mg (10,50 mmoli) iodacetamidă și soluția rezultată se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Soluția se concentrează la vid și reziduul se distribuie între 20 ml acetat de etil și 10 ml soluție apoasă 0,5 N de sulfat acid de potasiu. Straturile se separă; stratul organic se spală cu 10 ml soluție apoasă 5 % de tiosulfat de sodiu, 10 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 5 g silicagel utilizând drept eluant acetat de etil/hexan 2:1 v/v duce la obținerea a 99 mg (82 %] izomer trans din compusul din titlu sub forma unui ulei:

¹H RMN 2,56 (dt, 1H, J=3,2, 11,6), 2,67 și 3,16 (AB q, 2H, J=16,4), 2,96(dt, 1H, J=12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J=7,0), 3,86 (dt, 1H, J=3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1H, J=11,6, 3,2, 1,6), 4,48 și 4,84 (AB q, 2H, J=13,2), 4,49 (d, 1H, J=7,0), 5,98 (br s, 1H), 6,83 (br s, 1H), 7,33 (app s, 7H], 7,70 (s, 1H);

IR (neat) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 760, 704, 682;

FAB-MS 650(M+1)⁺

Analiza calculat pentru C₂₁H_2oF₆NO₃: C, 54,54; H, 4,36; N, 6,06; F, 24,65: Găsit: C, 54,54; H, 4,52; N, 5,61; F, 24,45.

Un experiment similar este realizat pe 40 mg (0,99 mmoli) izomer-cis de (+/-)2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină (exemplul 4) utilizând în reacție 0,035 ml (0,2 mmoli) N.n-diizopropiletilamină și 37 mg (10,2 mmoli) iodacetamidă. Prelucrarea și cromatografia rapidă duce la obținerea a 30 mg (65 %] izomer-cis al compusului din titlu sub forma unui ulei:

Ή RMN 2,54 și 3,04 (AB q, 2H, J=16,8), 2,63(dt, 1H, J=3,6, 12,0), 3,04 (d, 1H, J=11,6), 3,65 (d, 1H, J=2,8), 3,71 (ddt, 1H, J=11,6, 3,2, 1,2), 4,21 (dt, 1H, J=11,6, 2,4), 4,44 și 4,89 (AB q, 2H, J=13,6), 4,71 (d, 1H, J=2,8], 5,86 (br s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (s, 1H);

FAB-MS 463(M+1)⁺

Exemplul 6. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-fenil-4-metoxicarbonilmetil) morfolină. O soluție constând din 150 mg (0,37 mmoli)izomer trans de (+/-)-2-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenilmorfolină (exemplul 4) (R¹=H) și 0,18 ml (1,00 mmoli) Ν,Ν-diizopropil-etilamină în 2 ml acetonitril se tratează cu 0,095 ml (1,00

1860

1865

1870

1875

1880

1885

1890

1895

1900

RO 114448 Bl mmolijbromacetat de metil și soluția rezultată se agită timp de 20 h la temperatura camerei. Soluția se concentrează sub vid și reziduul se distribuie între 20 ml acetat de etil și 5 ml soluție apoasă 0,5 N de sulfat acid de potasiu. Straturile se separă; stratul organic se spală cu 10 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 10 g silicagel utilizând drept eluant hexani eter 4:1 v/v duce la obținerea a 164 mg (93 %) izomer trans din compusul din titlu sub formă de ulei:

¹H RMN 2,79 (dt, 1H, J=3,2, 11,2), 2,93(dt, 1H, J=11,2, 1,6), 3,52 (d, 1H, J=7,2), 3,63 (s, 3H), 3,92 (dt, 1H, J=2,8, 11,6), 4,04 (ddt, 1H, J=11,6, 3,2, 1,6), 4,45 și 4,84 (AB q, 2H, J=13,2), 4,46 (d, 1H, J=7,2), 7,31-7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H);

IR (neat)2861, 1744, 1465, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682; FAB-MS 478(M+1)⁺

Analiza calculat pentru C₂₂H₂₁F₆N0₄: C, 55,35; H, 4,43; N, 2,93; F, 23,88: Găsit: C, 55,74; H, 4,50; N, 2,79; F, 24,01.

Exemplul 7. N-metoxi-N-metil-[N-t-butiloxicarbonil)-fenilglicinamidă □ soluție constând din 20,0 g (79,9 mmoli) (N-t-butoxicarbonil)fenilglicină în 150 ml acetat de etil la -10°C se tratează cu 8,8 ml (79,7 mmoli) 4-metilmorfolină. Se adaugă în picături 10,3 ml (79,7 mmoli) clorformiat de izobutil, timp de 10 min, menținând temperatura la -70°C, suspensia rezultată se agită la rece timp de 15 min. Amestecul se tratează cu 11,6 (119,0 mmoli) Ν,Ο-dimetilhidroxiamină. HCI. Se adaugă o a doua porțiune de 13,0 ml (119,0 mmoli) 4-metilmorfolină și reacția se agită la -10°C timp de 15 min și la 25°C timp de 2 h. Amestecul de reacție se distribuie între 100 ml acetat de etil și 100 ml soluție apoasă 10 % de acid citric și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 100 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, 100 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cristalizarea din hexani la -20°C timp de 72 h conduce la obținerea a 8,0 g (34 %) compus din titlu sub formă de solid: ¹H RMN 1,40(s, 9H), 3,20(s, 3H), 3,40(s, 3H), 5,80(m, 2H), 7,40(m, 5H).

Exemplul 8. [2-Oxo-3-t-butoxicarbamido-3-fenil)propilfosfonat de dietil.

O soluție constând din 7,45 ml (51,0 mmoli) metilfosfonat de dietil în tetrahidrofuran la -78°C se tratează cu 31,8 ml (51,0 mmoli) soluție 1,6 M de n-butillitiu în hexani și amestecul rezultat se agită la rece timp de 30 min. Se adaugă o soluție formată din 4,0 g (14,0 mmoli) N-metoxi-N-metil-(N-t-butoxicarbonil)fenil glicinamidă (exemplul 7) în 20 ml tetrahidrofuran și amestecul de reacție se agită la -78°C timp de 15 min și la 25°C timp de 15 min. Reacția se stopează cu 150 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se diluează cu 300 ml acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic se concentrează la vid. Cromatografia rapidă pe silicagel utilizând drept eluant acetat de etil/hexani 7:3 v/v duce la obținerea a 4,8 g (92 %) compus din titlu sub formă de ulei: ¹H RMN 1,20-1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,004,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (br s, 1H], 7,32 (m, 5H).

Exemplul 9. N-t-Butoxicarbonil-1-fenil-2-oxo-4-(3,5-bis(trifluor-metil]fenil-but-3enamină. O soluție contând din 4,80 g (12,5 mmoli) (2-oxo-3-t-butoxicarbamido-3fenil)propilfosfonat de dietil (exemplul 8) în 20 ml THF se adaugă în picătură la o suspensie din 1,05 g (26,3 mmoli, dispersie 60 % în ulei mineral) hidrură de sodiu în 30 ml tetrahidrofuran la 0°C. După 15 min se adaugă cu încetul 2,06 ml (12,5

RO 114448 Bl

1950 mmoli) 3,5-bis(trifluormetil) benzaldehidă și amestecul rezultat se agită la rece timp de 15 min. Reacția este oprită cu 50 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se diluează cu 50 ml acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează la vid. Cromatografia rapidă pe silicagel utilizând drept eluant acetat de etil/eter de petrol 19:1 v/v și apoi 9:1 v/v duce la obținerea a 3,30 g (56 %] compus din titlu sub formă solidă: ¹H RMN 1,40 (s, 9H], 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).

Exemplul 10. 1-Fenil-2-hidroxi-4-(3,5-bis(trifluormetil]fenil)but-3-enamină. HCI. □ soluție din 1,00 g (2,1 mmoli) N-t-butoxicarbonil-1-fenil-2-oxo-4-(3,5-bis(trifluormetil)fenil-but-3-enamină (exemplul 8) în 30 ml metanol la 0°C se tratează cu 241 mg (6,3 mmoli) borohidrură de sodiu. După 30 min, reacția se stopează cu 50 ml apă și se concentrează sub vid pentru a îndepărta metanolul. Amestecul se distribuie între 100 ml acetat de etil și 50 ml apă și straturile se separă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cristalizarea din eter/hexani conduce la obținerea a 680 mg (68 %) compus din titlu ca un amestec 5:1 de diastereoizomeri (fiecare protejat ca t-butilcarbamat): ¹RMN (* indică rezonanța diastereozomerului minor) 1,40 (s, 9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (br s, 1H), 5,20 (br d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H*J, 6,70 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H*J, 7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

O soluție de compus din titlu protejat cu BOC în metanol (saturat cu HCI) este lăsată să stea timp de 72 h. Soluția se concentrează sub vid. Recristalizarea solidului rezultat din eter/hexan dă 500 mg (80 %) compus din titlu. HCI ca un solid: ¹RMN 4,20 (br s, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

Compusul din titlu. HCI se dizolvă în acetat de etil și soluție apoasă 1 N de hidroxid de sodiu. Straturile se separă; stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid pentru a da compusul din titlu sub formă de bază liberă.

Exemplul 11. 2-(2-(3,5-Bis[trifluormetil]fenil)etenil]-3-fenil-5-oxo-morfolină. O soluție constând din 1,95 g (5,2 mmoli) 1-fenil-2-hidroxi-4-(3,5bis(trifluormetil)fenil)but-3-enamină (exemplul 10) în 20 ml toluen se adaugă la o suspensie din 250 mg (6,20 mmoli, dispersie 60 %în ulei mineral) hidrură de sodiu în 30 ml toluen și amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 15 min. Se adaugă o soluție din 0,60 ml (1,15 mmoli) cloracetat de etil în 5 ml toluen, cu încetul, și amestecul rezultat se încălzește la reflux timp de 3 h. Amestecul de reacție se răcește, se stopează cu 50 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se diluează cu 50 ml acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă utilizând acetat de etil/hexani (4:1 v/v, apoi 3:1 v/v și apoi 1:1 v/v), apoi acetat de etil drept eluant dă 300 mg compus -trans din titlu și 800 mg compus -cis din titlu (55 % în total), ambii solide. Pentru izomerul -cis: ¹RMN 1,20-1,40 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,60-2,98 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 6,40 (br s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

Exemplul 12. 3-Fenil-2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etil)-morfolină. O soluție constând din 95 mg (0,23 mmoli) 2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etenil)-3-fenil-5-oxomorfolină (exemplul 11) în 10 ml etanol acetat de etil 1:1 v/v se tratează cu 10 mg

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

RO 114448 Bl hidroxid de paladiu și amestecul rezultat se agită sub atmosferă de hidrogen timp de 2 h. Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează sub vid. Produsul brut se utilizează direct fără purificarea suplimentară.

O soluție din 65 mg morfolinonă brută se dizolvă în 10 ml tetrahidrofuran și se tratează cu 0,84 ml soluție de 1 M complex boran. tetrahidrofuran în tetrahidrofuran și soluția rezultată se încălzește la reflux timp de 16 h. Reacția se oprește prin adăugarea a 1 □ ml metanol și 70 mg carbonat de potasiu și încălzind amestecul rezultat sub vid și reziduul se distribuie între 20 ml acetat de etil și 10 ml soluție saturată de clorură de amoniu. Stratul se separă, se usucă pe carbonat de sodiu și se concentrează sub vid. Reziduul se dizolvă în metanol saturat cu HCI și se concentrează sub vid. Reziduul se triturează cu eter; solidul rezultat se filtrează și se usucă pentru a da 32 mg (46 %) compus din titlu. HCI, p.t. 114-116°C: ¹RMN 1,42 (m, 1H], 1,66-1,84 (m, 1H), 2,702,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,303,46 (m, 1H), 3,803,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H], 7,64 (m, 5H); CI-MS 402 (M+1J*.

Exemplul 13. N-Benzil-(S)-fenilglicină. 0 soluție constând din 1,51 g (10,0 mmoli] (S)-fenilglicină în 5 ml soluție apoasă 2 N de hidroxid de sodiu se tratează cu 1,0 ml (10,0 mmoli] benzaldehidă și se agită la temperatura camarei timp de 20 min. Soluția se diluează cu 5 ml metanol, se răcește la 0°C și se tratează cu atenție cu 200 mg (5,3 mmoli] borohidrură de sodiu. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. Reacția se diluează cu 20 ml apă și se extrage cu 2 x 2 ml clorură de metilen. Stratul apos se acidulează cu acid clorhidric concentrat la pH 6 și solidul care precipită se filtrează, se spală cu 50 ml apă, 50 ml metanol eter etilic 1:1 v/v și 50 ml eter și se usucă pentru a da 1,83 g (76 %] produs, p.t. 23O-232°C. Analiză: Calculat pentru C₁₅H₁₅N0₂: C-74,66; H-6,27; N-5,81;

Găsit: 074,17; H-6,19; N-5,86;

Exemplul 14. 3(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinonă. Un amestec constând din 4,00 g (16,6 mmoli) N-benzil-(S)-fenil-glicină (exemplul 13), 5,00 g (36,0 mmoli) carbonat de potasiu, 10,0 ml 1,2-dibrometan și 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se agită la 100°C timp de 20 h. Amestecul se răcește și se distribuie între 200 ml eter etilic și 100 ml apă. Straturile se separă și stratul organic se spală cu 3 x 50 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu, și se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 125 g silica gel eluând cu hexani/eter etilic 9:1 v/v, apoi 4:1 v/v pentru a rezulta 2,41 g (54 %) produs ca un solid, p.t. 98-100°C.

Spectrul de masă (FAB): m/Z 268 (M+H, 100 %).

¹RMN (CDCIg, 200 MHz, ppm): d 2,54-2,67 (m, 1H), 2,96 (dt, J=12,8, 2,8, 1H), 3,14 (d, J=13,3, 1H), 3,75 (D, J=13,3, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J=3,2, 11,0), 7,20-7,56 (m, 10H).

Analiză:

Calculat pentru C₁₇H₁₇N0₂: C-76,38; H-6,41; N-5,24;

Găsit: 076,06; H-6,40; N-5,78;

Exemplul 15. 2-(S)-(3,5-Bis[trifluormetil)benziloxi)-3-(S]-fenilmorfolină.

Etapa A: 3,5-Bis(trifluormetil)benzil alcool ester de trifluor metansulfonat

O soluție constând din 1,00 g (4,1 mmoli) alcool 3,5 bis(trifluormetil)benzilic și 1,05 (5,12 mmoli) 2,6-di-t-butil-4-metilpiridină în 45 ml tetraclorură de carbon

RO 114448 Bl

2045 anhidră sub atmosferă de azot se tratează cu 0,74 ml (4,38 mmoli) anhidridă trifluormetansulfonică la temperatura camerei. Curând, după adăugarea anhidridei se formează un precipitat alb. După 90 min, suspensia se filtrează sub azot printr-un filtru Schlenk și filtratul se concentrează sub vid. Reziduul, care este un ulei bifazic, se dizolvă sub azot în 10 ml toluen anhidru. Soluția limpede rezultată se utilizează imediat mai jos în etapa B.

Etapa B: 4-Benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi) -3-(S)-fenilmorfolină

O soluție constând din 0,500 g (1,87 mmoli) N-benzil-3-(S)-fenilmorfolină-2-onă (din exemplul 14) în 10 ml THF anhidru se răcește la -75°C sub azot și se tratează în picătură cu 2,06 ml (2,06 mmoli) soluție 1M de tri(sec-butil]borohidrură de litiu (LSelectrid^[Rl) în THF. După agitarea soluției la -75°C sub azot timp de 30 min, se adaugă printr-o canulă astfel încât temperatura internă să fie menținută sub -60°C o soluție de 3,5-bis(trifluormetil)benzil ester de trifluormetansulfonat în toluen. Soluția rezultată se agită la -75°C timp de 1 h și apoi între -38°C și -50°C timp de 2 h. Soluția este apoi turnată peste un amestec din 25 ml aceatat de etil și 20 ml bicarbonat de sodiu apos saturat, și straturile se separă. Faza apoasă se extrage cu 2 x 30 ml acetat de etil, straturile organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu, amestecul se filtrează și filtratul de concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 130 g siliciu eluând cu 2 I de hexani: acetat de etil 100:5 pentru a da 0,68 g (72 %) ulei, care prin ¹H RMN se determină că este un amestec 20:1 de izomeri cis:trans ai morfolinei.

¹RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ majoritar izomer cis:

2,37 (td, J=12, 3,6, 1H), 2,86 (app t, J=13, 2H), 3,57 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dq, J=11,3, 1,6, 1H), 3,89 (d, J=13,3, 1H], 4,12 (td, J=11,6, 2,4, 1H), 4,40 (d, J=13,6, 1H), 4,69 (d, J=2,9, 1H), 4,77 (d, J=13,6), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (brd, 2H), 7,69 (s, 1H).

Etapa C: 2-(S)-(3,5-Bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină

Un amestec constând din 0,68 g (1,37 mmoli) 4-benzil-2-(S).(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil morfolină și 280 mg Pd/C 10 % în 36 ml etanol/apă 97:3 se agită sub o atmosferă de hidrogen timp de 15 h. Amestecul se filtrează prin Celită, turta de filtrare se spală din belșug cu etanol, și filtratul se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice eluând cu 1 I hexani:dietil eter 33:67, apoi cu 1 I hexani:dietil eter 25:75, pentru a se obține 0,443 g (80 %) ulei, care prin ¹HRMN se determină că este cis-morfolină pură.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,8(brs, 1H), 3,10 (dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,24 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,62 (dd, J=11,3, 2,5, 1H), 4,04 (td, J=11,7, 3, 1H), 4,11 (d, J=2,4, 1H), 4,49 (d, J=13,5, 1H), 4,74 (d, J=2,5, 1H), 4,80 (d, J=13,3, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H], 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).

Analiză:

Calculat pentru C₁₉H₁₇F₆N0₂: C-56,30; H-4,23; N-3,64; F-28,12

Găsit: C-56,20; H-5,29; N-3,34; F-27,94

Exemplul 16. 2-[R}-(3,5-Bis[trifluormetil)benziloxi)-3-(FI)-fenil-morfolină. Compusul din titlu se prepară din (R)-fenilglicină folosind procedele din exemplele 13, 14 și 15.

2050

2055

2060

2065

2070

2075

2080

2085

RO 114448 Bl

Exemplul 17. 4-(3-(1,2 A-tiiazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3(S)-fenilmorfolină

Etapa A N-formil-2-cloracetamidazonă soluție constând din 5 g (66,2 mmoli) cloracetonitril în 30 ml metanol anhidru se răcește la O°c sub azot și se tratează cu 0,1 g (1,8 mmoli) metoxid de sodiu. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de 30 min, și se adaugă 0,106 ml (1,0 mmoli) acid acetic. La amestecul rezultat se adaugă apoi 3,9 g (64,9 mmoli) hidrazidă formică, și apoi se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se concentrează sub vid obținându-se un solid, și se utilizează ca atare în etapa B de mai jos.

Etapa B 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis (tri-fluormetil)benziloxi)-3-(S)fenilmorfolină soluție constând din 0,295 g (P,73 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis(tri-fluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină (din exemplul 15) în 10 ml DMF anhidru se tratează cu 0,302 g (2,18 mmoli) carbonat de potasiu anhidru și apoi cu 0,168 g (1,24 mmoli) N-formil-2-cloracetamidrazonă (din exemplul 17, etapa A) și suspensia se agită la 6O°C timp de 4 h. Amestecul este apoi încălzit la 12O°C timp de 4,5 h. După răcire, reacția se diluează cu 80 ml acetat de etil și stratul organic se spală cu 3 x 20 ml apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 67 g silice eluând cu 1,5 I clorură de metilen:metanol 100:2 pentru a se obține 0,22 g solid galben, care se recristalizează din hexani/clorură de metilen pentru a da 0,213 g (60 %) solid cristalin alb, m.t.=134-135°C. Spectrometrie de masă (FAB): m/z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J=11,9, 3,4, 1H), 2,90 (br d, J=11,7, 1H), 3,43 (d, J=15,2,1H), 3,66 (app dd, J=13, 1,9, 2H), 3,88 (d, J=15,1, 1H), 4,17 (td, J=11,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J=13,5, 1H), 4,69 (d, J=2,6, 1H), 4,77 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

Exemplu 118. 4-(3-(5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-[S)-fenilmorfolină

Etapa A N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă

O soluție constând din 5,0 g (66,2 mmoli) cloracetonitril în 35 ml metanol anhidru se răcește la 0°c și se tratează cu 0,105 g (1,9 mmoli) metoxid de sodiu. Baia de gheață se îndepărtează și amestecul este lăsat să se agite la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi la amestecul de reacție se adaugă 0,110 ml (1,9 mmoli) acid acetic și apoi 5,8 g (64,9 mmoli) hidrazincarboxilat de metil. După agitare timp de 30 min la temperatura camerei, suspensia se concentrează sub vid, și se plasează sub vid înalt peste noapte, pentru a se obține 10,5 g (98 %) pulbere galbenă, care se folosește în etapa C de mai jos.

¹H RMN (CD₃0D, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).

Etapa B 4-(2-(N-metilcarboxi-acetamidrazonă-2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină

O soluție constând din 2,30 g (5,7 mmoli) de 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină(din exemplul 15), 1,13 g (6,8 mmoli) N-metilcarboxi-2cloracetamidrazonă (din etapa A), și 1,50 ml (8,6 mmoli) Ν,Ν-diizopropiletilamină în

RO 114448 Bl

2135 ml acetonitril se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Produsul care a precipitat se filtrează, se spală 5 ml acetonitril rece gheață și se usucă pentru a se obține 1,83 g solid alb. Filtratul se concentrează sub vid și reziduul se distribuie între 50 ml clorură de metilen și 20 ml apă.Straturile se separă și stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. Stratul apoi se extrage cu 50 ml clorură de metilen; extractul se usucă, se combină cu stratul organic inițial și straturile organice combinate se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 30 g silica gel eluând cu clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu 50:2:0,1 v/v/v pentru a se obține 1,09 g produs (98 %) în total. Spectrometrie de masă (FAB): m/z (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J=3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, J=14,6, 1H), 2,94 (d, J=11,8,1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,58 (d, J=2,8, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,75 (s,, 3H), 4,16 (dt, J=11,8, 2,2, 1H), 4,44 (d, J=13,2, 1H), 4,70 (d, J=2,8, 1H), 4,79 (d, J=13,2), 5,55 (br s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).

Etapa C 2-(S)-(3,5-bis(tri-fluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1 Η.4ΗΊ ,2,4-triazolo) metil)-3-(S)-fenilmorfolină □ soluție constând din 2,89 g (5,4 mmoli) 4-(2-(N-metil-carboxi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5-bis(tri-fluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină (din etapa B)în 30 ml xilen se încălzește la reflux timp de 1,5 h. Soluția se răcește și se concentrează sub vid. Reziduul se reia în 59 ml de hexani/acetat de etil 3:1 v/v ceea ce produce cristalizarea prodususlui. Produsul se filtrează și se usucă pentru a se obține 1,85 g solid. Prin recristalizarea solidului din 30 ml hexani/acetat de etil 4:1 v/v se obțin 1,19 g produs pur sub forma unui solid alb, p.t. 156-157°C. Toate soluțiile de la cristalizare sunt combinate și concentrate sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 30 g silica gel eluând cu 1,5 I clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu 50:1:0,1 v/v/v pentru a se obține încă 0,69 g solid. Trei recristalizări din 20 ml din hexani/acetat de etil 4:1 v/v conduc la obținerea a încă 0,39 g produs pur sub forma unui solid alb (58% total). Spectrometrie de masă (FAB): m/z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%). ¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, J=9,6, 1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 3H),4,18 (app t, J=10,4, 1H), 4,46 (d, J=13,6, 1H), 4,68 (d, J=2,8, 1H), 4,85 (d, J=13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H).

Exemplul 19. N-[2-(R)-hidroxipropil)-fenilglicinal,3,5-bis(trifluor-metil)benzil aceia!. Un amestec constituit din 1,00 g (1,5 mmoli) 3,5-bis(trifluor-metil)benzil acetal de (+/-)-a-brom-fenilacet-aldehidă (din exemplul 12), 1,25 ml (R)-1-amino-2-propanol 225 mg (1,5 mmoli) iodură de sodiu și 3,75 ml izopropanol se încălzește la reflux timp de 20 h. Soluția se răcește și se concentrează la 25 % din volumul inițial, sub vid. Soluția concentrată se distribuie între 50 ml eter și 20 ml soluție apoasă 2N de hidroxid de sodiu și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 20 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează la vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silica gel, utilizând eter/hexan 65:35 v/v ca eluant, duce la obținerea a 948 mg (95 %) produs sub forma unui amestec 1:1 de diastereoizomeri care nu pot fi separați.

Spectru de masă (FAB): m/Z 664 (M+H, 25%), 420 (20%), 226 (100%).

2140

2145

2150

2155

2160

2165

2170

2175

RO 114448 Bl

Exemplul 20. N-[2-(S)-hidroxipropil}-fenilglicinal, 3,5-bis[trifluor-metil]benzil acetal. Substituirea cu (S)-1-amino-2-propanol pentru (R)-1-amino-2-propanol într-un experiment identic celui precedent dă 940 mg (95%) produs ca un amestec 1:1 de diastereoizomeri.

Exemplul 21. N-(2-(R]-hidroxipropil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenil-glicinal, 3,5-bis[trifluor-metiljbenzil acetal și N-[2-[R)-hidroxipropil]-N-[prop-2-enil]-[S)-fenil-glicinal,3_l5bis[trifluor-metil)benzil acetal. Un amestec din 933 mg (1,40 mmoli) 3,5-bis(trifluormetiljbenzil acetal de N-(2-(R)-hidroxipropil)glicinal (din exemplul 19), 1 ml bromură de alil, 600 mg (4,3 mmoli) carbonat de potasiu și 5 ml etanol se agită la 6O°C timp de 2 h. Amestecul se răcește, se distribuie între 100 ml eter etilic și 25 ml apă și straturile se separă. Cromatografia rapidă pe 50 g silica gel utilizând eter/hexani 20:1 v/v drept eluant, conduce la obținerea a 380 g (R,R)-amino alcool (R_f=0,72 cu eter/hexani 3:2 v/v drept eluant), 220 mg (R,S) aminoalcool (R_f=0,62 cu eter/hexani 3:2 v/v ca eluant), și 285 mg amestec diastereoizomeric de amino alcooli.

Pentru (R,R]-amino alcool:

Spectru de masă (FAB): m/Z 704 (M+H)

IR (neat) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682. ¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm) 1,12 (d, 3H, J=6,4), 2,19 și 2,62 (dAB q, 2H, ^=13,0, J_2ig=2,3, J_2B2=10,4), 2,97 (dd, 1 H, J=14,0, 8,8), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J=8,8), 4,49 și 4,35 (AB q, 2H, J=12,4), 4,86 și 4,92 (AB q, 2H, J=12,4), 5,25-5,33 (m, 1H), 5,39 (d, 1H, J=8,8), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).

Analiză: Calculat pentru C₃₂H₂gF₁₂N03: C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41: Găsit: C, 54,72; H, 3,94; N, 1,95; F, 32,17.

Pentru (R.S)-amino alcool: Spectru de masă (FAB): m/Z 704 (M+H) IR (neat) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683. ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm) 1,09 (d, 3H, J=6,0), 2,48 și 2,71 (dAB q, 2H, J_ab=13,2, J₂₄₈=9,6, J₂.₆2=3,6), 3,05 (dd, 1 H,4, 6,8), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76-3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J=8,4), 4,50 și 4,54 (AB q, 2H, J=12,8),

4.86 și 4,96 (AB q, 2H, J=12,4), 5,10-5,17 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J=8,4), 5,685,78 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H),

7.86 (s, 2H).

Analiză: Calculat pentru C₃₂H_2gF₁₂NO3.· C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41: Găsit: C, 54,80; H, 4,16; N, 1,90; F, 32,36.

Exemplul 22. N-(2-(S)-hidroxipropil]-N-[prop-2-enil}-{S)-fenil-glicinal, 3,5bis(trifluor-metil)benzil acetal și N-[2-(S)-hidroxipropil}-N-[prop-2-enil]-(R]-fenil-glicinal, 3,5bis(trifluormetil)benzil acetal. înlocuirea cu 880 mg (1,33 mmoli) 3,5-bis(trifluormetiljbenzil acetal de N-(2-(S)-hidroxipropil)fenilglicinal (exemplul 20) a 3,5bis(trifluormetil)benzil acetalului de N-(2-(R)-hidroxipropil)fenilglicinal în procedeele din exemplul precedent conduc la obținerea a 281 mg de (S, S)-amino alcool (Rf=0,72 cu eter/hexani 3:2 v/v ca eluant), 367 mg (S, R)-amino alcool (Rf=0,62 cu eter/hexani 3:2 v/v ca eluantjși 197 mg amestec diastereoizomeric de alcooli.

RO 114448 Bl

Exemplul 23.2-(R)-(3, 5-bis[trifluormetil)benziloxi}-3-(R}-fenil-6-(R}-metil morfolină și 2-[S)-[3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(R}-fenil-6-(R}-metil morfolină

Etapa A 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)metil morfolină și 2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină soluție constituită din 355 mg (0,50 mmoli)3,5-bis (trifluormetil)benzil acetal de N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenilglicinal (din exemplul 21] și 285 mg (1,5 mmoli) acid p-toluensulfonic monohidrat în 5 ml toluen se încălzesc la reflux timp de 40 min. Soluția se răcește și se distribuie între 40 ml eter și 15 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu.

Straturile se separă; stratul organic se spală cu 10 ml soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 10 g de silica gel utilizând ca eluant hexani/eter 19:1 v/v conduce la obținerea a 122 mg de produs (2R, 3R, 6R) (Ρί=0,53 cu hexani/eter 4:1 v/v ca eluant) și 62 mg de produs (2S, 3R, 6R) (Rf=O,23 cu hexani/eter 4:1 v/v ca eluant).

Pentru produsul (2R, 3R, 6R):

Spectru de masă (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%) ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm) 1,35 (d, 3H, J=6,4), 2,53 și 2,63 (dAB q, 2H, ^=12,0, J₂₅₃=3,2, J_2B3=6,8), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,60 (d, 1H, J=4,0), 4,27-4,32 (m, 1H], 4,57 și 4,84 (AB q, 2H, J=13,2), 4,87 (d, 1H, J=4,0), 5,08-5,13 (m, 2H), 5,76-5,86 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).

Pentru produsul (2S, 3R, 6R):

Spectru de masă (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)

Ή RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,37 (d, 3H, J=6,8), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,74 și 3,01 (dtABq, 2H, J=6,4, 1,2, 12,4), 3,84 (d, 1H, J=3,6), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,70 și 4,93 (AB q, 2H, J=13,6), 4,97 (d, 1H, J=3,6), 5,08-5,14 (m, 2H), 5,74-5,84 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).

Etapa B 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)metil morfolină

O soluție constituită din 115 mg (0,25 mmoli) 2-(R)-3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină (din exemplul 23, etapa A) și 230 mg (0,25 mmoli) clorură de tris (trifenilfosfin)rodiu, în 15 ml acetonitril/apă 4:1 v/v se încălzește la reflux timp de 30 min. Reacția se răcește și se distribuie între 50 ml acetat de etil și 15 ml apă. Straturile se separă și stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. Stratul apos se extrage cu 2 x 25 ml acetat de etil, extractele se usucă și se combină cu stratul organic inițial. Straturile organice combinate se concentrează la vid. Reziduul se filtrează printr-un strat de silica gel (~20 g) utilizând eter/hexani 2:1 v/v ca solvent. Filtratul se concentrează; cromatografia rapidă pe silica gel utilizând drept eluant hexani/eter 17:3 v/v duce la obținerea a 67 mg (64%), 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-IR)-fenil-6-(R)-metil morfolină ca un ulei.

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%) ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm) 1,21 (d, 3H, J=6,4), 2,02 (br s, 1H), 2,67 și 2,77 (dAB q, 2H, J_AB=13,2, J_2B7=8,8, J₂₇₇=3,2), 3,89 (d, 1H, J=2,4), 4,07-4,15

2225

2230

2235

2240

2245

2250

2255

2260

2265

RO 114448 Bl (m, 1H), 4,68 și 4,90 (AB q, 2H, J=12,8), 5,03 (d, 1H, J=2,4), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).

Etapa C 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)metil morfolină □ reacție similară se realizează utilizând 55 mg (0,12 mmoli] 2-(S)-3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină (din exemplul 23, etapa A) și 111 mg (0,12 mmoli) clorură de tri (trifenilfosfin)rodiu, în 12 ml acetonitril/apă 4:1 v/v. Cromatografia rapidă pe 4 g de silica gel utilizând clorură de metilen/acetonitril 50:1 v/v drept eluant duce la obținerea a 14 mg (28%) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolină ca un ulei.

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%) ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm) 1,39 (d, 3H, J=6,8), 1,92 (br s, 1H), 2,84 și 2,95 (dAB q, 2H, ^=12,8, J_2B4=6,4, J₂₉₅=3,6), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J=2,8), 4,68 și 4,95 (AB q, 2H, J=13,2), 4,93 (d, 1H, J=2,8), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).

Exemplul 24. 2-(S)-[3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-[S}-fenil-6-[S]metil morfolină și 2-(R]-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi]-3-[S]-fenil-6-[S)-fenil-6(S]-metil morfolină. înlocuirea cu 350 mg 3,5-bis(trifluor-metil)benzil acetal de N-(2-(S)-hidroxipropil)-N-(2propenil)-(S)-fenilglicinal (din exemplul 22) a 3,5-bis(trifluor-metil)benzil acetalului de N(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenilglicinal într-un experiment similar cu cel din exemplul precedent duce la obținerea a 50 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3(S)-fenil-6-(S)metil morfolină și 14 mg 2-(R)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6(S)-fenil-6(S)-metil morfolină.

Exemplul 25. 2-(R)-[3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-{S)-fenil-6-[R)-metilmorfolină și 2-(S)-[3,5-bis(trifluormetil benziloxi] -3-(S)-fenil-6[R]-metil morfolină

Etapa A 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6(R)metil morfolină și 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil]-3-(S]-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină

Compușii din titlu se prepară în mod similar ca în exemplul 23, etapa A. Ciclizarea a 300 mg (0,43 mmoli) N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-{prop-2-enil)-(S], fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetal (din exemplul 23) se efectuează utilizând 246 mg (1,29 mmoli) acid p-toluen sulfonic monohidrat și 5 ml toleun. Cromatografia rapidă pe 8 g silicagel utilizând hexani/eter 20:1 v/v drept eluant duce la obținerea a 149 mg (75 %) produși ca diastereoizomeri inseparabili.

Spectru de masă (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)

Etapa B 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)metil morfolină și 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină

O soluție constituită din 150 mg (0,33 mmoli) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S]-fenil-4-(2-propenil]-6-(R)metil morfolină și 2-(S)-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-{R)-metil morfolină (din exemplul 25, etapa A) și 318 mg (0,32 mmoli) clorură de tri (trifenilfosfin)rodiu în 20 ml acetonitril/apă 4:1 v/v se încălzește la reflux timp de 1 oră. Cromatografia rapidă pe 5 g silica gel utilizând hexani/eter 9:1 v/v drept eluant, duce la obținerea a 35 mg produși sub formă de amestec și 26 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil6-(R)-metil morfolină (R_f=0,22 cu hexani/eter 3:2 v/v ca eluant). Cromatografia amestecului pe 5 g silica gel utilizând hexani/eter 20:1 v/v duce la obținerea a 14

RO 114448 Bl mg de 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină (Rf=0,14 cu hexani/eter 3:2 v/v ca eluant) și 17 ml de 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)fenil-6-(R)-metil morfolină (randament total 41 %).

Pentru produsul (2R, 3S, 6R):

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%) ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm) 1,30 (d, 3H, J=6,4), 1,74 (br s, 1H), 2,73 și 2,98 (dAB q, 2H, ^=11,6, J₂₇₃=10,0, J_2ge=2,4), 3,65 (d, 1H, J=7,2), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J=7,2), 4,53 și 4,90 (AB q, 2H, J=13,2), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

Pentru produsul (2S, 3S, 6R):

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%) ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm) 1,20 (d, 3H, J=6,4), 2,04 (br s, 1H), 2,84 și 3,15 (dAB q, 2H, ^=12,8, J₂._e4=10,8, J₃.₁₅=2,8), 4,08 (d, 1H, J=2,8), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,53 și 4,80 (Abq, 2H, J=13,2), 4,79 (d, 1H, J=2,8), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

Exemplul 26. 2-[S)-[3,5-bis[trifluormetil)benziloxi]-3-{R)-fenil-6-(S)metil morfolină și 2-(R]-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-(R]-fenil-6(S)-metilmorfolină. înlocuirea cu 250 mg N-(2-(S)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(S)-fenilglicinal,3,5-bis-(trifluormetil)benzil acetal (din exemplul 22) a N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenilglicinal,3,5bis(trifluormetil)benzil acetalului într-un experiment similar cu cel din exemplul precedent duce la obținerea a 42 mg 2-(S)-(3,5-bis (trifluor-metil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6(S)metil morfolină și 17 mg 2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolină.

Exemplul 27. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi]-3-(S)-fenil-5-(R)metil morfolină, 2-[S]-(3,5-bis[trifluormetil]benziloxi]-3-(S)-fenil-5-(R]-metil morfolină, 2-[R sau S)(3,5-bis(trifluo-rmetil]benziloxi]-3-(S]-fenil-5-(R]metil morfolină și 2-[S sau R)-[3,5bis(trifluormetil)benziloxi}-3-(R)-fenil-5-(R]metil morfolină. Efectuarea reacției descrise în exemplul 19 înlocuind cu (R)-2-amino-1-propanol, (R)-1-amino-2-propanolul duce la un amestec de 55 mg produs cu R_f mare și 56 mg produs cu R_f mic. Produsul cu R, mare este prelucrat conform exemplului 23, etapa A, de mai sus pentru a da 10 mg produs cu R_f mare (2-(R)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)metil morfolină și 7 mg de produs cu R_f mic (2-(R)-(3,5-bis (trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)metil morfolină. Produsul cu R_f mic (după ce a fost combinat cu încă 30 mg de produs se prelucrează conform exemplului 23, etapa A pentru a da 24 mg compus cu R_f mare (2-(R sau S]-(3,5-bis(trifluometil) benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)metil morfolină și 18 mg de compus cu R_f mic (2-(S sau R)-(3,5-bis (trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)metil morfolină.

(2-(R)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi]-3-(S)-fenil-5-(R)metil morfolină.

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J=7,5), 3,91 (dd, 1H, J=3,2 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J=13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H). (2-(S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)metil morfolină

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).

2315

2320

2325

2330

2335

2340

2345

2350

2355

RO 114448 Bl ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,23-3,26 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J=2,3), 4,51 (d, 1H, J=13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,78 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,28-7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H). (2-{R sau S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolină

Spectru de masă (FAB): m/Z 281 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).

¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J= 6,6 11,4 Hz), 3,76 (dd, 1H, J=3,5 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J=4,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).

(2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolină ¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,27-3,31 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J= 2,2 11,3 Hz), 4,16 (dd, 1H, J=3,2 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).

Exemplul 28. 2-(R sau S]-[3,5-bis(trifluormetil]benziloxi]-3-(S)-fenil -5(S)metilmorfolină, 2-(S sau R)-[3,5-bis(trifluormetil] benziloxi)-3-[S)-fenil-5-(S}· metilmorfolină, și 2-[R]-[3,5-bis (trifluormetil]benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)metil morfolină. Efectuarea reacției descrise în exemplul 19 înlocuind cu (S)-2-amino-1-propanol, (R)-1 amino-2-propanolul duce la obținerea a 78 mg compus cu R_f mare și 70 mg compus cu R_f mic. Compusul cu R_f mare este prelucrat conform exemplului 23, etapa A, de mai sus pentru a da mai puțin de 1 mg produs cu R_f mare (2-(R)-(3,5bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)metilmorfolină și 9 mg de material cu R_f mic (2(S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)metilmorfolină). Compusul cu R_f mic se prelucrează conform exemplului 23, etapa A pentru a da 20 mg material cu R_f mare (2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolină) și 14 mg de material cu R_f mic (2-(S sau R)-(3,5-bis (trifluometil)benziloxi]-3-(S)-fenil-5-(S)metil morfolină.

3-(R sau S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S]-fenil-5-(S) -metil morfolină

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J=6,6 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1H, J=3,6 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, J=13,2 Hz),

7.28- 7,35 (m, 3H), 7,47 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).

(2-(S sau R)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)metil morfolină

Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J=6,9 Hz), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J=2,2 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1H, J=3,3 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,81 (d, 1H, J=13,5 Hz),

7.28- 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).

(2-(R]-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S]-metilmorfolină ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,22-3,25 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,77 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,28-7,38 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

RO 114448 Bl

Exemplul 29. 2-(R)-[3,5-bis(trifluormetil)benzHoxi)-3{S)-fenil -5-(R)fenilmorfolină_t

2- {S)-[3,5-bis(trifluormetil] benziloxi)-3-[S]-fenil-5-(R)-fenilmorfolină, și 2-(R sau S)-[3,5- 2405 bis (trifluormebl]benziloxi}-3-[R}-fenil-5-(R]-fenilmorfolină. Efectuarea reacției descrise în exemplul 19 substituind cu (R)-2-amino-2-feniletanol (R)-1-amino-2-propanolul duce la obținerea unui amestec format din 62 mg compus cu R_f mare și 52 mg compus cu R_f mic. Compusul cu R_f mare este prelucrat conform exemplului 23, etapa A, de mai înainte obținându-se 16 mg produs cu R_f mare (2-(R)-(3,5-bis(trifluometil) 2410 benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolină și 4 mg de material cu R_t mic (2-(S)-(3,5bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-{R)-fenilmorfolină). Compusul cu R_f mic este prelucrat conform exemplului 23, etapa A pentru a da 4 mg de produs (2-(R sau SJ(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolină).

3- (R)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolină 2415 ¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J=10,7 Hz), 3,93 (d, 1H, J=7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J=3,1 11,2 Hz), 4,18 (dd, 1H, J=3,0 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J=13,3 Hz), 7,28-7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).

(2-(S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)fenil morfolină 2420 ¹H RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1H, J=3,5 11,0 Hz), 3,89 (d, 1H, J=10,8 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J=3,3 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J=2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,8 Hz), 4,78-4,87 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).

(2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolină ¹H RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,48- 2425 4,54 (m, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,86-5,00 (m, 2H), 7,25-7,44 (m, 13H).

Exemplul 30. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-[R}-fenil-5-(S)-fenilmorfolină; 2-[R}-[3_t5-bis[trifluormetil) benziloxi]<3-(R]-fenil-5-(S}-fenilmorfolină, 2-[R sau S)-[3,5-bis (trifluormetil)benziloxi]-3-[S)-fenil-5-[S)fenilmorfolină și 2-(R sau S)-13,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S]fenilmorfcilină. Executarea secvenței descrisă în exemplul 2430 19 înlocuind cu (S)-2-amino-1-feniletanol, (R)-1-amino-2-propanolul duce la obținerea unui amestec din 75 mg compus cu R_f mare și 64 mg compus cu R_f mic. Compusul cu R_f mare este prelucrat conform exemplului 23, etapa A, de mai înainte pentru a se obține 23 mg produs cu R_f mare (2-(S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5(S)fenil morfolină /L-740, 930/) și 7 mg compus cu R_f mic (2-(R)-(3,5- 2435 bis(trifluometil]benziloxi]-3-(R)-fenil-S-(S)fenilmorfolină. Compusul cu R_f mic este prelucrat conform exemplului 23, etapa A pentru a se obține 26 mg compus cu R_fmare (2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolină) și 6 mg de compus cu R_f mic (2-(S sau R)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S]-fenil-5-(S)fenil morfolină. 2440

2-(S)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolină ¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,60-3,74 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H, J=7,6 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=3,2 11,3 Hz), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7,26-7,55 (s, 12H), 7,69 (s, 1H).

(2-(R)-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)fenil morfolină 2445 ¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, 1H, J=3,0 11,0 Hz), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J=13,5 Hz),4,77-4,86 (m, 2H), 7,27-7,51 (s, 12H), 7,69 (s, 1H).

(2-(R sau S)-(3,5-bis[trifluometil)benziloxi)-3-[S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolină

RO 114448 Bl ¹H RMN (CDCI_3> 400 MHz, ppm): δ 3,93-3,95 (m, 1H), 4,06-4,21 (m, 2H), 4,384,42 (m, 2H), 4,59-4,68 (m, 2H), 4.83A94 (m, 2H), 7,25-7,81 (m, 13H). (2-(R sau S]-(3,5-bis(trifluometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolină ¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 3,43-3,59 (m, 1H), 3,82 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4,524,63 (m, 3H), 4,80-4,90 (br, s, 1H), 7,11-7,81 (m, 13H).

Exemplul 31. 2-(S]-[3_I5-bis(trifluormetil)benziloxi)-B-[R}-metil-3-(S}-fenil-4-(3(1,2,4-triazolo)metil}-morfolină. Conform procedeului din exemplului 17, etapa 3, 98 mg (0,24 mmoli) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(6)-fenil-6-(R)-metilmorfolină (din exmplul 25 de mai sus), 38 mg (o,28 mmoli) N-formil-2-cloracetamidrazonă (din exemplul 17, etapa A de mai sus) și 97 mg (0,7 mmoli) carbonat de poatsiu anhidru dă, după cromatografie rapidă pe 28 g silice eluând cu 1 I de clorură de metilen:metanol:amoniac apos -100:4:0,5, se obține un solid ușor galben care după recristalizare din hexani/clorură de metilen duce la obținerea a 77 mg (66%) 2-(S)(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină sub forma unei pulberi albe.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J=7,6, 3H), 2,29 (t, J=6,3, 1H), 2,92 (d, J=11,1, 1H), 3,42 (d, J=15,3, 1H),

3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J=15,4, 1H), 4,204,33 (m, 1H), 4,43 (d, J=13,5, 1H), 4,71 (d, J=2,4, 1H), 4,74 (d, J=13,3, 1H), 7,30-7,55 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).

Exemplul 32. 2-fS7-f3,5-b7sftr/77uormet/77benz/7ox/7-6-fF?)-met/7-4-(3-f5-oxo-1/-/, 4H, 1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolină. Un amestec constituit din 96 mg (0,23 mmoli) 2-(S)-{3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metilmorfolină (din exmplul 25 de mai sus), 46 mg (0,28 mmoli) N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă și 95 mg (0,69 mmoli) carbonat de poatsiu anhidru în 3 ml de DMF anhidru se agită la temperatura camerei timp de 20 min, la 60°C timp de 90 min și apoi la 120°C timp de 2 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se reia în 15 ml acetat de etil și se spală cu 3 x 10 ml apă. Straturile apoase combinate, sunt reextrase cu 10 ml acetat de etil; straturile organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează la vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 28 g silice eluând cu 1 I de clorură de metilen:metanol 100:4 pentru a da 65 mg (55%) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi]-6-(R)-metil-4-(3(5-oxo-1H, 4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolină ca o pulbere gălbuie.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, J=6,2, 3H), 2,15 (t, J=11,1, 1H), 2,89 (d, J=14, 2H), 3,49 (d, J=2,2, 1H), 3,61 (d, J=14,4, 1H), 4,204,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=13,6, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).

Exemplul 33. 2-(S)-(3,5-bis[trifluormetil]benziloxi]-3-(R}-fenilmorfolină.

Etapa A: 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenilmorfolină

O soluție constituită din 3,72 g (13,9 mmoli) 4-benzil-3-(R)-fenil-2-morfolină, preparată din (R)-fenilglicină așa cum se descrie în exemplul 14, în 28 ml CH₂CI₂ se răcește într-o baie la -78°C sub atmosferă de N₂ și se adaugă 14 ml soluție 1,4 M de Dimal-H (21 mmoli) în toluen. După agitarea soluției rezultate timp de 0,5 h se lasă să se încălzească la -50°C și se menține la această temperatură timp de 0,5 h.

RO 114448 Bl

Amestecul de reacție se stinge prin adăugarea a 10 ml tartrat de potasiu și sodiu apos, apoi se diluează cu CH₂CI₂ și straturile se separă. Stratul apos se extrage de 3 ori cu CH₂CI₂. Straturile de CF^C^ se spală cu saramură, se usucă pe IX^SQj și se filtrează. Concentrarea filtratului duce la obținerea a 3,32 g (88%) 4-benzil-2-(S)hidroxi-3-(R)-fenilmorfilină potrivită pentru utilizare în etapa următoare.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, J=13 Hz, 1H), 3,09 (d, J=6 Hz, 1H], 3,69 (d, J=13, 1H), 3,82 (td, J=10 Hz și 2 Hz, 1H), 3,91 (d, J=10 Hz, 1H), 4,73 (t, J=6 Hz, 1H), 7,2-7,52 (m, 10H).

Etapa B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benzil-oxi)-3-(R)-fenilmorfolină

La o suspensie din 0,592 g (14,8 mmoli) de NaH în 30 ml THF anhidru la 0°C se adaugă 3,32 g (12,3 mmoli) 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenilmorfolină, preparată în etapa A. După 15 min se adaugă 0,915 (2,47 mmoli) iodură de tetrabutilamoniu și 2,47 ml (13 mmoli) bromură de 3,5-bis(trifluormetil)benzil. Amestecul rezultat se agită la temperatura băii de gheață timp de 1 h, apoi se toarnă peste soluție saturată de NaHC0₃ și se extrage cu acetat de etil (AcOEt). Straturile organice se combină, se spală cu saramură, se usucă pe Na₂S0₄ și se filtrează. Filtratul se concentrează sub vid și reziduul se cromatografiază pe un sistem HPLC Waters Prep 500 utilizând AcOEt 50%/hexan pentru a izola 3,6 g (59%) 4-benzil-2-(S)-3,5bis(trifluormetil)benziloxi-3-(R]-fenilmorfolină.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 2,3 (td, J= 11 Hz și 3 Hz 1H), 2,71 (d, J=11 Hz, 1H), 2,90 (d, J=13 Hz, 1H), 3,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, J=13 Hz, 1H), 4,45 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J=13 Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).

Etapa C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolină □ soluție constituită din 3,6 g (7,27 mmoli) 4-benzil-2-(S]-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolină, în 100 g etanol și 5 ml de apă conținând 0,72 g Pd/C 10% se hidrogenează într-un aparat Parr timp de 36 h. Catalizatorul se filtrează și se spală cu grijă cu AcOEt. Filtratul se concentrează și reziduul se distribuie între apă și AcOEt.

Stratul de AcOEt se spală cu saramură, se usucă pe Na₂S0₄, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă utilizând un gradient de 10-60 % hexan/AcOEt pentru a izola 2,05 g (70%) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfilină.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): 1,92 (br s, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,05 (td, J=11 Hz și 3 Hz, 1H), 3,68 (d, J=7 Hz, 1H), 3,81 (td, J=11 Hz și 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44(d, J=7 Hz, 1H), 4,5 (t, J=13 Hz, 1H), 4,85 (d, J=13 Hz, 1H), 7,287,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Exemplul 34. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-2-(S}-(3,5-bis(trifluormetil] benziloxi)-3(R)-fenilmorfolină. Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 17 etapa B folosind produsul din exemplul 33, etapa C drept materie primă.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): 1,75 (br s, 1H), 2,61 (td, J=12 Hz și 2 Hz, 1H), 2,83 (d, J=12 Hz, 1H), 3,33 (d, J=7 Hz, 1H], 3,48 (d, J=15 Hz, 1H), 3,78 (d, J=15 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44(d, J=13 Hz, 1H), 4,49 (d, J=7 Hz, 1H), 4,81 (d, J=13 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).

2500

2505

2510

2515

2520

2525

2530

2535

RO 114448 Bl

Exemplul 35. 4-(3-(5-Oxo-1H, 4H-(1,2,4-triazolo)metil-2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-3-(R}-fenil-morfolină. Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 18 etapele B și C folosind produsul din exemplul 33, etapa C drept materie primă.

Exemplul 36. 4-(2-(imidazolo)metil]-2-(S)-(3,5-bis[trifluormetil) benziloxi}-3-(S}· fenilmorfolină. O soluție constituită din 101 mg (0,25 mmoli) 2-(S)-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină (exemplul 15), 98 mg (1,0 mmoli) imidazol-2-carboxaldehidă, și 5 picături de acid acetic glacial în 3 ml metanol se tratează cu 1,5 ml soluție 1M de cianoborohidrură de sodiu în THF. După 16 h, reacția se stinge cu 5 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se distribuie între 40 ml acetat de etil și 20 ml apă. Stratul organic se separă, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 8 g silicagel eluând cu clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu 50:1:0,1 conduce la 54 mg (randament 44 %) compus din titlu ca solid alb.

¹H RMN (CDCI₃): 2,60 (dt, J= 3,2 Hz și 12,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2,O, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,94 (app s, 2H), 4,14 (dt, J= 2,0, 12,0 Hz, 1H), 4,43(d, J=13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J=13,6 Hz, 1H), 6,99 (app s, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H). Spectru de masă (FAB): m/z 486 (100%, M+H).

Exemplul 37. 4-(2-(imidazolo]metil}-2-(S]-(3,5-bis(tnfluormetil] benziloxi]-3-(R)fenilmorfolină. Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 36 folosind materiile prime adecvate.

¹H RMN (CDCI₃): 2,53 (td, J= 11 Hz și 3 Hz, 1H), 2,74 (d, J= 12 Hz, 1H), 3,23 (d, J=7 Hz, 1H), 3,32 (d, J=15 Hz, 1H), 3,66 (d, J=15 Hz, 1H), 3,77 (td, J=11 Hz și 2 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, J=13 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Exemplul 38. 4-(5-(imidazolo]metil]-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil] benziloxi]-3-(R]fenilmorfolină. Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 36 folosind materiile prime adecvate.

¹H RMN (CDCI₃): 2,47 (td, J= 12 Hz și 3 Hz, 1H), 2,83 (d, J= 12 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J=14Hz, 1H), 3,79 (td, J=12Hzși2Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J=13 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).

Exemplul 39. 4-(Aminocarbonilmetil)-2-(S]-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(R]fenilmorfolină. Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 15 folosind materiile prime adecvate.

¹H RMN (CDCI₃): 2,54 (td, J= 11 Hz și 2 Hz, 1H), 2,64 (d, J= 17 Hz, 1H), 2,93 (d, J=12 Hz, 1H), 3,14 (d, J=17 Hz, 1H), 3,27 (d, J=7 Hz, 1H), 3,83 (td, J=11 Hz și 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J=13 Hz, 1H), 5,62 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Exemplele 40-43. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-2-(3-(terț-butil]-5-metil-benziloxi]-3fenilmorfolină, 4-(3-(5-oxo 1H, 4H-1,2,4-triazolo]metil-2-(3-(terț-butil]-5-metilbenziloxi]-3fenil-morfolină,

4-(2-(imidazoloJmetil)-2-(3-(terț-butil)-5-metil- benzil-oxi)-3-fenilmorfolină, 4-[4(imidazolo]metil]-2-(3-(terț-butil]-5-metil-benziloxi]-3-fenil-morfolină. Compușii din titlu

RO 114448 Bl

2590 sunt preparați prin procedeele din exemplele 15,17 și 18 folosind materiile prime substituite chspunzător și reactivii potriviți.

Exemplul 44. 2-[S]-[3,5-Diclorbenziloxi)-3-(S]-fenilmorfolină

Etapa A: Ester 3,5-diclorbenzilic de trifluorurmetan-sulfonat soluție constituită din 6,09 g (34,4 mmoli) de alcool 3,5-diclorbenzilic și 8,48 g (41,3 mmoli) 2,6-di-t-butil-4-metilpiridină în 280 ml tetraclorură de carbon anhidră sub atmosferă de azot se tratează cu 5,95 ml (35,4 mmoli) anhidridă trifluormetansulfonică la temperatura camerei. La scurt timp după adăugarea anhidridei se formează un precipitat alb. După 90 min, suspensia se filtrează sub azot cu un filtru Schlenk și filtratul se concentrează sub vid. Reziduul, care este un ulei bifazic, se dizolvă sub azot în 60 ml toluen anhidru. Soluția rezultată se utilizează imediat în etapa B mai jos.

Etapa B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil morfolină

O soluție constituită din 5,11 g (19,1 mmoli) N-benzil-3-(S)-fenil-morfolin-2-onă (din exemplul 14) în 100 ml THF anhidru se răcește la -75°C sub azot și se tratează în picătură cu 20,5 ml (20,5 mmoli) soluție 1M de tri(sec-butil) borohidrură de sodiu. (L-Selectrid^[R)) în THF. După agitarea soluției la -75°C timp de 30 min, printr-o canulă se adaugă o soluție de trifluormetansulfonat de 3,5 diclorbenzil în toluen (din exemplul 44, etapa A) astfel încât temperatura internă să fie menținută sub -60°C. Soluția rezultată se agită la o temperatură cuprinsă între -38°C și -50°C timp de 9 h, și se tratează apoi cu 14 ml amoniac apos și se depozitează la -20°C timp de 12 h. Soluția se toarnă apoi peste un amestec constând din 50 ml acetat de etil și 100 ml de apă, și straturile se separă. Faza apoasă se extrage cu 2 x 100 ml acetat de etil, fiecare extract se spală cu saramură, straturile organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu, amestecul se filtrează și filtratul se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 235 g de silice eluând cu 1,5 I hexani/acetat de etil 100:2, apoi cu 1,5 1 hexani/acetat de etil 100:3, și apoi cu 1,9 I hexani/acetat de etil 100:5 pentru a da 4,4 g (54%) ulei, care prin ¹H RMN este determinat ca fiind un amestec de cis:trans morfoline.

Spectru de masă (FAB): m/Z 430,428,426 (M+H, -60%), 268 (M-ArCH_a, 100%), 252 (M-ArCH₂, 75%), 222 (20%), 159 (45%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 Mhz, ppm): δ major izomer (cis): 2,32 (td, J= 12, 3,6, 1H), 2,84 (app t, J= 13, 2H), 3,52 (d, J=2,6, 1H), 3,55 (dq, J=11,3 1,6, 1H), 3,91 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J=11,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J=13,6, 1H), 4,59 (d, J=2,9, 1H), 4,60 (d, J=13,6), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J=1,9, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H], 7,53 (br d, 2H).

Etapa C: 2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină

O soluție constituită din 0,33 g (0,77 mmoli), 4-benzil-2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)3-(S)-fenil morfolină, (din exemplul 44, etapa B) și 0,22 g (1,54 mmoli) cloroformiat de 1-clhtil în 4,5 ml 1,2-diclhtan se plasează într-o fiolă de presiune care este coborâtă într-o baie de ulei care se încălzește la 110°C. După agitare timp de 60 h soluția se răcește și se concentrează sub vid. Reziduul se dizolvă sub vid. Reziduul se dizolvă în 7 ml metanol și soluția rezultată se încălzește la reflux timp de 30 min. Amestecul se răcește și se tratează cu câteva picături de amoniac apos concentrat și soluția se concentrează. Reziduul este purificat în parte prin cromatografie rapidă pe 67 g silice eluând cu 1,5 I de clorură de metilen:metanol 100:1, și fracțiile bogate

2595

2600

2605

2610

2615

2620

2625

2630

RO 114448 Bl se purifică prin cromatografie rapidă pe 32 g silice eluând cu hexani: acetat de etil 50:50 și apoi hexani.acetat de etil.metanol 50:50:5 pentru a da 0,051 g (20%) ulei care prin ¹H RMN se determină că este cis morfolină pură.

Spectru de masă (FAB): m/Z 468,466,464 (max. 8%). 338,340, (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).

¹H RMN (CDCIg, 400 Mhz, ppm): δ 1,89 (br s, 1H), 3,08 (dd, J= 12,5, 2,9, 1H), 3,23 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,59 (dd, J=11,3 2,5, 1H), 4,03 (td, J=11,7, 3, 1H), 4,09 (d, J=2,4, 1H), 4,37 (d, J=13,5, 1H), 4,62 (d, J=13,3, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H), 6,72 (d, J=1,8, 2H), 7,14 (t, J=1,8, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).

Exemplul 45. 2-[S]-[3,5-diclorbenziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil]-3-(S]fenilmorfolină

Etapa A: N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă

O soluție constituită din 5,0 g (66,2 mmoli) cloracetonitril în 35 ml metanol anhidru se răcește la 0°C și se tratează cu 0,105 g (1,9 mmoli) metoxid de sodiu. La amestecul de reacție se adaugă apoi 0,110 ml (1,9 mmoli) acid acetic și apoi 5,8 g (64,9 mmoli) hidrazincarboxilat de metil. După agitare 30 min la temperatura camerei, suspensia se concentrează sub vid și se plasează într-o incintă în vid înalt peste noapte, pentru a da 10,5 g (98%) pulbere galbenă, din care o porțiune este folosită în etapa C de mai jos.

Etapa B: 4-(2-(N-metilcarboxi-acetamidrazonă)-2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină

O soluție constituită din 0,050 g (0,15 mmoli) de 2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3(S)-fenilmorfolină (din exemplul 44, etapa C), 0,034 g (0,21 mmoli] N-metilcarboxi-2cloracetamidrazonă (din etapa A] și 0,044 ml (0,25 mmoli) N,N-diizopropiletilamină în 1 ml acetonitril se agită la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul se distribuie între 20 ml clorură de metilen și 10 ml de apă. Straturile se separă, stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 35 g silice eluând cu 1 I clorură de metilen/metanol 50:1 apoi cu 500 ml clorură de metil:metanol:amoniac apos - 25:1:0,05 pentru a da 70 mg (-100%) produs sub forma unui solid alb.

Spectru de masă (FAB): m/Z 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).

¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (td, J=3,5, 12,2, 1H), 2,53 (d, J=

14,6, 1H), 2,90 (t, J=11,8, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,52 (d, J=2,8, 1H), 3,62 (dm, J=11,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, J=2,2, 11,8, 1H), 4,28 (d, J=13,5, 1H), 4,58 (d, J=13,6), 4,60 (d, J=2,8, 1H), 5,45 (br s, 2H), 6,74 (d, J=1,9, 2H), 7,15 (t, J=1,9, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H).

Etapa C: 2-(S)-(3.5-diclorbenziloxi]-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolină

O soluție constituită din 0,069 g (0,15 mmoli) 4-( 2-( N-metil car boxiacetamidrazono)-2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină (din etapa B)în 6 ml xilen se încălzește la reflux timp de 2 h. Soluția se răcește și se concentrează la vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 35 g silica gel eluând cu 500 ml clorură de metil:metanoLamoniac apos 50:1:0,1 apoi cu 500 ml clorură de metil:metanol:amoniac apos 20:1:0,1 pentru a da 56 mg (88%) produs ca o pulbere albă.

RO 114448 Bl

Spectru de masă (FAB): m/Z 437 (M+H, 65%). 435, (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J=11,7, 3,6, 1H), 2,88 (d, J=268o

11,6, 1H), 2,96 (t, J=14,3, 1H), 3,54 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dd, J=11,6, 1,9, 1H), 3,68 (d, J=14,6, 1H), 4,16 (t, J=11,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J=13,6), 4,58 (d, J=2,7, 1H), 4,67 (d, J=13,6, 1H), 6,65 (d, J=1,8, 2H), 7,07 (t, J=1,9, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H).

Exemplul 46. 2-[S]-(3,5-trifluormetil)benziloxi]-4-[metoxi-carbonilmetil)-3-(S}· 2685 fenilmorfolină. O soluție constituită din 300 mg (0,74 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină (din exemplul 15, etapa C) și 0,35 ml (2,0 mmoli) DIEA în 5 ml acetonitril se tratează cu 0,19 ml (0,2 mmoli) bromacetat de metil și amestecul se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Soluția este apoi concentrată sub vid și reziduul este distribuit între 30 ml eter și 15 ml KHS0₄ apos 2690 0,5 N. Straturile se separă și faza organică se spală cu 10 ml saramură și se usucă pe sulfat de magneziu. După filtrare, faza organică se concentrează sub vid și reziduul se purifică prin cromatogrtafie rapidă pe 20 g silice eluând cu hexani:eter 80:20 pentru a da 351 mg (99%) produs. (a)_D=+147,3°C (c=1,6, CHCI₃).

Spectru de masă (FAB): m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 2695 234 (90%), 227 (100%).

¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (br d, 2H), 3,13 (d, J= 16,9, 1H), 3,36 (d, J=16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, J=11,7, 2,2, 1H), 4,03 (br s, 1H), 4,234,32 (m, 1H), 4,44 (d, J=13,3, 1H), 4,68 (d, J=2,6, 1H), 4,81 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H). 2700

Analiză:

Calculat pentru C₂₂H₂₁F₆N0₄: C-55,35 H-4,43 N-2,93 F-23,88

Găsit: C-55,09 H-4,43 N-2,83 F-24,05

Exemplul47.2-(S}-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi]-4-(carboxilmetil]-3-(S)-fenilmorfolină. O soluție constituită din 0,016 mg (0,034 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis[trifluor- 2705 metil)benziloxi)-4-(metoxi-carbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină (din exemplul 46) în 2 ml THF și 0,5 ml de apă se tratează cu 0,027 ml (0,67 mmoli) hidroxid de sodiu apos 2,5 N și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 5 h. Amestecul se tratează cu 2 picături de HCI apos 2N și 3 ml de apă și soluția se extrage cu 15 ml hexani:acetat de etil -1:1. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează 2710 și se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 13 g de silice eluând cu 250 ml clorură de metilen:metanol:acid acetic - 100:3:0,1 și apoi cu 100 ml clorură de metilen:metanol:acid acetic 50:2:0,1 pentru a da 0,014 g (90%) dintr-un ulei.

Spectru de masă (FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-C0₂, 10%), 227 (ArCH₂, 2715 35%), 220 (M-0CH₂Ar, 100%), 161 (20%).

¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (app.d, 2H), 3,03 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,72 (d, 1H], 3,90 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,44 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).

Exemplul 48. Clorhidrat de 2-(S]-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-4-((2- 2720 aminoetil)aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină. □ soluție constituită din 54 mg (0,11 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolină (din exemplul 46) și 0,15 ml (2,3 mmoli) etilendiamină în 1 ml metanol se agită la 55°C

RO 114448 Bl timp de 48 h. Amestecul se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 16 g silice eluând cu 500 ml clorură de metilen:metanol:amoniac apos 50:4:0,1 pentru a da 57 mg (100 %) dintr-un ulei. Uleiul se dizolvă în eter și se tratează cu eter saturat cu HCI gazos. După concentrare sub vid se obțin 58 mg (95%) dintr-un ulei rigid.

Spectru de masă (FAB; bază liberă): m/Z 506 (M+H, 100%). 418, (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).

¹H RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, J=15,5, 1H). 2,59 (td, J= 12,0,

3,6, 1H), 2,82 (t, J=6,5, 2H), 2,96 (d, J=11,8, 1H), 3,21 (d, J=15,8, 1H), 3,253,40 (m, 2H), 3,65 (d, J=2,6, 1H), 3,67 (app dt, J=11,4, -2, 1H), 4,18 (td, J=11,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J=13,5, 1H), 4,69 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (br t, 1H),

7,71 (s, 1H).

Exemplul 49. Clorhidrat de 2-(S]-[3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-([3aminopropil]aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină. O soluție constituită din 59 mg (0,12 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolină (din exemplul 46) și 0,21 ml (2,5 mmoli) 1,3 propilendiamină în 1 ml metanol se agită la 55°C timp de 72 h. Amestecul se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 16 g silice eluând cu 500 ml clorură de metil:metanokamoniac apos - 10:1:0,05 pentru a da 56 mg (88 %) dintr-un ulei. Uleiul se dizolvă în clorură de metilen și se tratează cu clorură de metilen saturată cu HCI gazos. După concentrare sub vid se obține o pastă albă.

Spectru de masă (FAB; bază liberă): m/Z 520 (M+H, 100%). 418, (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,64 (pentet, J=6,6, 2H), 2,53 (d, J=15,5, 1H), 2,58 (td, J= 12,0, 3,6, 1H), 2,73 (t, J=6,5, 2H), 2,92 (d, J=11,8, 1H), 3,19 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J=2,6, 1H), 3,65 (app dt, J=11,4, -2, 1H), 4,16 (td, J=11,8, 2,6, 1H), 4,41 (d, J=13,5, 1H), 4,68 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (br t, 1H), 7,70 (s, 1H).

Exemplul 50. 4-benzil-5-(S),6-(R]-dimetil-3-(S}-fenilmorfolinonă și 4-benzil-5[R],6-[S]-dimet;il-3-[S]-fenilmorfolinonă. La o suspensie din 1,7 g (7,0 mmoli) de Nbenzil-(S)-fenil-glicină (exemplul 13) în 15 ml de clorură de metilen la 0°C se adaugă 6,9 ml (13,9 mmoli) trimetilaluminiu (2,0 M în toluen). După o oră, la 0°C se adaugă în picătură 0,625 ml (7,0 mmoli) (+/-)-trans-2,3-epoxi butan (dizolvat în 2,0 ml clorură de metilen) și apoi este lăsat sub agitare la 22°c timp de 16 h. Reacția este transferată apoi într-un alt balon conținând 30 ml hexan.clorură de metilen 1:1 și 30 ml tartrat de potasiu și sodiu 1M și se agită la 22°c timp de 2 h. Straturile se separă, stratul apos se extrage cu clorură de metilen (3 x 100 ml). Straturile organice combinate se spală cu 25 ml soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se concentrează sub vid.

Alcoolul brut se dizolvă în 25 ml toluen, se tratează cu 93 mg (0,49 mmoli) acid p-toluensulfonic și se încălzește la 50°C timp de 20 h. Reacția este apoi răcită și se concentrează sub vid. Reziduul se distribuie între 15 ml dietil eter și 10 ml bicarbonat de sodiu saturat. Straturile se separă, stratul organic se spală cu 3 x 10 ml apă. Straturile organice combinate se spală cu 25 ml soluție saturată de clorură

RO 114448 Bl de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează sub 2770 vid. Cromatografia rapidă pe 145 g silica gel utilizând acetat de etil/hexan - 1:4 v/v drept eluant dă 567 mg lactonă cu R_f mare (izomer A) și 388 mg lactonă cu R_f mic (izomer B).

¹H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ Izomer A: 1,04 (d, 3H, J=8,0 Hz), 1,24 (d, 3H, J=8,0 Hz), 2,92 (br qd, 1H), 3,41 (d, 1H, J=16,0), 3,62 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,38 (s, 2775 1H), 4,96 (br qd, 1H), 7,20-7,42 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2H); Izomer B: 1,04 (d, 3H, J=10,0 Hz), 1,39 (d, 3H, J=10,0 Hz), 3,06 (br qd, 1H), 3,53 (d, 1H, J=16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J=16,0), 4,33 (s, 1H), 4,67 (br qd, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H); Spectru de masă (FAB): m/Z Izomer A: 296(M+H, 100%), 294 (50%)

Izomer B: 296(M+H, 100%), 294 (50%) 27 8o

Exemplul 51. 2-(R]-3,5-bis[trifluormetil)benziloxi-(5-(S),B-(R]sau 5-[R),6-[S}· dimetil)-3-[S)-fenilmorfolină

Etapa A: 4-Benzil-2-(R)-3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-(5-(S),6-(R)sau 5-(R),6-(S)dimetil)-3-(S)-fenilmorfolină

Conform procedeului din exemplul 15, etapa B, 251 mg (0,85 mmoli) izomer 2785 A din exemplul 50 (4-benzil-[5-(S), 6-(R) sau 5-(R),-6-(S)-dimetil]-3-(S-fenilmorfolină) dau 238 mg (53%) produs sub forma unui ulei.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,03 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,13 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,61 (qd, 1H, J=2,2 6,6 Hz), 3,26 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,01 (qd, 1H, J=2,3 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J=13,1 Hz), 4,53 (d, 2790 1H, J=7,7), 4,71 (s,1H), 4,85 (d, 1H, J=13,2 Hz),7,20-7,35 (m, 9H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).

Spectru de masă (FAB): m/Z 523(M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).

Etapa B: 2-(R)-3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-[5-(S),6-(R)sau 5-(R),6-(S)-dimetil]-3- 2795 (S)-fenilmorfolinonă

Conform procedeului din exemplul 15, etapa C, 260 mg materie primă din etapa A/ derivată de la izomerul A în exemplul 50 (4-benzil-2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-[5-(S), 6-(R) sau 5-(R),-6-(S)-dimetil]-3-(S-fenilmorfolinonă) conduce la obținerea a 122 mg (57%) produs sub forma unui ulei. 2800 ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,19 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J=6,7 Hz), 2,97 (qd, 1H, J=2,9 6,9 Hz), 3,96 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,50 (d, 1H, J=13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J=13,2), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1H).

Spectru de masă (FAB): m/Z 434(M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 2805 (100%).

Exemplul 52. 2-[S)-3,5-bis(trifluormetilJbenziloxi-[5-(R],6-(S)sau 5-(S],6-(R]dimetil]-3-[S]-fenilmorfolinonă

Etapa A: 4-Benzil-2-(S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-[5-(R),6-(S)sau 5-(S),6-(R)dimetil]-3-(S)-f enilmorfolinonă 2 81 o

Conform procedeului din exemplul 15, etapa B, 449 mg (1,52 mmoli) izomer B din exemplul 50 (4-benzil-[5-(R), 6-(S) sau 5-(S),-6-(R)-dimetil)-3-(S)-fenilmorfolinonă) conduc la obținerea a 400 mg (51%) produs sub formă de ulei.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 0,90 (d, 3H, J=6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,862,89 (br qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J=15,0 Hz), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,99-4,02 (br qd, 2815

RO 114448 Bl

1H). 4,45 (d, 1H, J=13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J=2,O), 4,87 (d, 1H, J=13,5 Hz),7,177,83 (m, 13H).

Etapa B: 2-(S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-[5-(S),6-(R)sau 5-{R),6-{S)-dimetil]-3(S)-fenilmorfolinonă

Conform procedeului din exemplul 15, etapa C, 400 mg de materie primă din etapa A/ derivată de la izomerul B din exemplul 50 (4-benzil-2-(S)-{3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-[5-(R), 6-(S) sau 5-(S),-6-(R)-dimetil]-3-{S-fenilmorfolinonă) asigură obținerea a 230 mg (69%) produs sub formă de ulei.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,08 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,38 (d, 3H, J=7,0 Hz), 3,413,45 (br qd, 1H), 3,85-3,89 (br qd, 1H), 4,16 (d, 1H, J=2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J=13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,9), 4,82(d, 1H, J=13,6 Hz), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Spectru de masă (FAB): m/Z 434(M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%).

Exemplul 53. 2-[R]-(3_l5-bis(trifluormetil)benziloxi-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)[5[S], 6-(R) sau 5-(R), 6-(S)-dimetil]-3-(S]-fenilmorfolinonă

Un amestec din 62 mg (0,14 mmoli) 2-(R)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinonă (din exemplul 51, etapa B), 62 mg (0,45 mmoli) carbonat de potasiu anhidru și 26 mg (0,19 mmoli) N-formil-2-cloracetamidrazonă (din exemplul 17, etapa A] în 2,0 ml Ν,Ν-dimetilforamidă se încălzesc la 60°C timp de 2 h și apoi la 118°C timp de 1,5 h. Amestecul este lăsat apoi la rece la temperatura camarei și apoi este stins cu 5 ml apă și este diluat cu 15 ml acetat de etil. Straturile se separă și stratul organic se spală cu acetat de etil (2x10 ml). Straturile organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 42 g de silicagel utilizând drept eluant clorură de metilen/metanol 95:5 v/v dă 42 mg (57%) ulei limpede.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,13 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,5 Hz), 2,65 (qd, 1H, J=1,9 6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J=15,5 Hz), 3,65 (d, 1H, J=7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J=15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J=2,2 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,28-7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).

Spectru de masă (FAB): m/Z 516(M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (38%).

Exemplul 54.2-(21)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi-4-(3-(5-oxo-1,2,4-tiazolo)metil)[5-(S),6-(R] sau 5-[R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinonă. O soluție constituită din 96 mg (0,22 mmoli) 2-(R)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinonă (din exemplul 51, etapa B), 92 mg (0,66 mmoli) carbonat de potasiu și 48 mg (0,29 mmoli) N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă (din exemplul 18, etapa A) în 4 ml DMF se încălzește la 60°C timp de 1,5 h și apoi la 120°C timp de 3,5 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei și se distribuie între 15 ml apă și 25 ml acetat de etil. Stratul apos se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil, straturile organice combinate se spală cu 10 ml saramură, se usucă, pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează sub vid. Reziduul se purifică în parte prin cromatografie rapidă pe 42 g de silicagel utilizând 2 I clorură de metilen/metanol

RO 114448 Bl

98:2 v/v drept eluant și fracțiile bogate se purifică pentru a da 38 mg (3%) ulei limpede.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,09 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,64 (qd, 1H, J=2,4 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J=2,4 6,6 Hz). 4,41 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,2 2865 Hz), 7,25-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J=5,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).

Spectru de masă (FAB): m/Z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).

Exemplul 55. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi-4-(3-(1,2,4-tiazolo)metil]-[5- 28io [R] , 6-[S) sau 5-[S), 6-(R)-dimetil]-3-[S]-fenil-morfolinonă

Conform procedeului din exemplul 53, 75 mg (0,17 mmoli) 2-(S)-3,5bis(trifluormetil)benziloxi-[5-(R),6-(S)sau 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinonă (din exemplul 52, etapa B) dă, după cromatografie rapidă pe 73 g silica gel utilizând clorură de metilen/metanol 98:2 v/v drept eluant, 46 mg (52%) sub forma unui ulei 2875 galben.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,04 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,05-3,08 (m, 1H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,91-3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,69 (d,1H, J=3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). 2880

Spectru de masă (FAB): m/Z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).

Exemplul 56.2-(S]-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-4-(3-(5-oxo-1,2,4-tiazolo]metil}· [5-[R),6-(S] sau 5-[S],B-[R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinonă. Conform procedeului din exemplul 54, 86 mg (0,2 mmoli] 2-(S)-3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-[5-(R),6-{S)sau 5- 2885 (S) ,6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinonă (din exemplul 47, etapa B), dă după cromatografie rapidă pe 73 g silica gel utilizând drept eluant clorură de metilen/metanol 95:5 v/v, conduce la obținerea a 32 mg (30%) dintr-un ulei galben.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,03 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J=6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J=3,8 6,8 Hz), 3,44 (d, 1H, J=16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J=16,0 2890 Hz), 3,82 (d, 1H, J=3,3 Hz), 3,95 (qd, 1H, J=3,7 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J=3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).

Spectru de masă (FAB): m/Z 531 (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%). 28 95

Exemplul 57. 2-(S)-(3,5-bis[trifluormetil]benziloxi-4-[2-( 1-[4-benzil]piperidinojetil3-(S)-fenilmorfolină. La o soluție constituită din 50 mg (0,12 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină și 50 mg (0,18 mmoli) 4-benzil-1-(2clhtiljpiperidină clorhidrat în 0,5 ml acetonitril se adaugă 0,065 ml (0,36 mmoli] diizopropiletilamină la temperatura camerei. După 60 h, TLC (MeOH 5%/ Et₃N 2900 2%/AcOEt 93 %) indică faptul că reacția este completă numai în parte. Reacția se diluează cu clorură de metilen și se spală cu apă, apoi saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă. TLC preparativ (MeOH 5%/EtgN 2%/AcOEt 93%) conduce la obținerea a 36 mg (50%) compus din titlu sub forma unui ulei.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,1-1,4 (m, 2H), 1,4-1,65 (2m, 4H), 1,65-2,05 (m, 2905 3H), 2,05-2,03 (m, 1H), 2,35-2,5 (m și d, J=7 Hz, 3H), 2,55 (br, t, J= 11 Hz, 1H],

RO 114448 Bl

2,65-2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J=11 Hz, 1H], 3,50 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2 și 11 Hz, 1H), 4,15 (dt, J=2 și 12 Hz, 1H), 4,38 și 4,75 (AB q, J= 13 Hz, 2H), 4,61 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7 Hz, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).

Exemplul 58. (S)-(4-Fluorfenil)glicină

Etapa A: 3-(4-Fluorfenil)acetil-4-(S]-benzil-2-oxazoli-dinonă

Un balon de 3 I cu 3 gâturi, echipat cu un septum, admisie de azot, termometru și bară pentru agitare megnetică, uscat la etuvă, se purjează cu azot și se încarcă cu o soluție din 5,09 g (33,0 mmoli) acid 4-fluorfenilacetic în 100 ml eter anhidru. Soluția se răcește la -1O°C și se tratează cu 5,60 ml (40,0 mmoli) trietilamină urmată de 4,30 ml (35,0 mmoli) clorură de trimetilacetil. Imediat se formează un precipitat alb. Amestecul rezultat se agită la -10°C timp de 40 min, apoi se răcește la -78°C.

Un balon de 250 ml cu fund rotund, uscat la etuvă, echipat cu un septum și bară de agitare magnetică, este purjat cu azot și este încărcat cu o soluție din 5,31 g (30,0 mmol) de 4-(S)-benzil-2-oxazolidinonă în 40 ml THF uscat. Soluția se agită întro baie gheață uscată/acetonă timp de 10 min, apoi se adaugă cu încetul 18,8 ml soluție 1,6 M n-butillitiu în hexani. După 10 min, soluția de oxazolidinonă litiată se adaugă printr-o canulă la amestecul din balonul cu 3 gâturi. Baia de răcire este îndepărtată de la amestecul rezultat și temperatura este lăsată să se ridice la 0°C. Reacția se oprește cu 100 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se transferă într-un balon de 1 I și eterul și tetrahidrofuranul se îndepărtează sub vid. Amestecul concentrat se distribuie între 300 ml clorură de metilen și 50 ml apă și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 200 ml soluție apoasă 2N de acid clorhidric, 300 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 400 g silica gel utilizând drept eluant hexani/eter conduce la obținerea a 3:2 a v/v 8,95 g ulei care se solidifică cu încetul la ședere. Recristalizarea din hexani/eter 10:1 dă 7,89 g (83%) compus din titlu sub forma unui solid, p.t. 64-66°C.

Spectru de masă (FAB): m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH₂C0+H, 85%). ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,76 (dd, J=13,2 9,2), 3,26 (dd, J= 13,2, 3,2), 4,164,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H).

Analiză:

Calculat pentru C₁₈H₁₆FN0₃: C-69,00 H-5,15 N-4,47 F-6,06

Găsit: C-68,86 H-5,14 N-4,48 F-6,08

Etapa B: 3-((S)- Azido-(4-fluorfenil)acetil-4-(S]-benzil-2-oxazolidinonă

Un balon de 1 I cu 3 gâturi, uscat în etuvă, echipat cu un septum, admisie de azot, termometru și bară pentru agitare magnetică, se purjează cu azot și se încarcă cu o soluție din 58,0 ml soluție 1 M de potasiu bis(trimetilsilil)amidă în toluen și 85 ml THF și se răcește la -78°C. Un balon de 250 ml cu fund rotund, uscat la etuvă, echipat cu un septum și o bară de agitare magnetică, se purjează cu azot și se încarcă cu o soluție din 7,20 g (23,0 mmoli) 3-(4-fluorfenil)acetil-4-(S)-benzil-2oxazolidinonă (din exemplul 58, etapa A] în 40 ml THF. Soluția de acil oxazolidinonă se agită într-o baie gheață uscată/acetonă timp de 10 min, apoi se transferă, printr-o canulă, la soluția de potasiu bis(trimetilsilil)amidă cu o astfel de viteză încât temperatura internă a amestecului este menținută sub -70°C. Balonul cu acil oxazolidinonă

RO 114448 Bl

2955 se clătește cu 15 ml THF și soluția de clătire se adaugă prin canulă la amestecul de reacție și amestecul rezultat se agită la -78°C timp de 30 min. Un balon de 250 ml cu fund rotund, uscat la etuvă, echipat cu un septum și o bară de agitare magnetică, se purjează cu azot și se încarcă cu o soluție din 10,89 g (35,0 mmoli) 2,4,6triizopropilfenilsulfonil azidă în 40 ml THF. Soluția de azidă se agită într-o baie, de gheață uscată/acetonă timp de 10 min, apoi se transferă, prin canulă, la amestecul de reacție cu o astfel de viteză încât temperatura amestecului de reacție este menținută sub -70°C.

După 2 min, reacția este stopată cu 6,0 ml acid acetic glacial, baia de reacție se îndepărtează și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție stopat este distribuit între 300 ml acetat de etil și 300 ml soluție apoasă saturată 50 % de bicarbonat de sodiu. Stratul organic se separă, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 500 g silica gel utilizând hexani/clorură de metilen 2:1 v/v drept eluant dă 5,45 g (67%) compus din titlu sub formă de ulei.

Spectru IR (neat, cm'¹): 2104, 1781, 1702.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,86 (dd, J=13,2 9,6), 3,40 (dd, 1H, J= 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H).

Analiză:

Calculat pentru C_1BH₁₅FN₄0₃: C-61,01 H-4,27 N-15,81 F-5,36

Găsit: C-60,99 H-4,19 N-15,80 F-5,34

Etapa C: Acid (S)-azido-14-fluorfenil)acetic □ soluție constituită din 5,40 g (15,2 mmoli) 3-((S)-azido-(4-fluorfenil))acetil-4(S)-benzil-2-oxozalidinonă (din exemplul 58, etapa B) în 200 ml THF/apă 3:1 v/v se agită într-o baie de gheață timp de 10 min. într-o porțiune se adaugă 1,28 g (30,4 mmoli) monohidrat de hidroxid de litiu și amestecul rezultat se agită la rece timp de 30 min. Amestecul de reacție se distribuie între 100 ml clorură de metilen și 100 ml soluție apoasă saturată 25 % de bicarbonat de sodiu și straturile se separă. Stratul apos se spală cu 2 x 100 ml clorură de metilen, și se acidulează la pH 2 soluție apoasă 2N de acid clorhidric. Amestecul rezultat se extrage cu 2 x 100 ml acetat de etil; extractele se combină, se spală cu 50 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, și se concentrează la vid pentru a se obține 2,30 g (77%) compus din litiu ca un ulei care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Spectru IR (neat. cm'¹]: 2111, 1724.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 5,06 (s, 1H,), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (br s, 1H).

Etapa D: (S)-(4-fluorfenil)glicină

Un amestec din 2,30 g (11,8 mmoli) acid (s)-azido-(4-fluorfenil)acetic (din exemplul 58, etapa C), 250 mg paladiu 10 % pe carbon drept catalizator și 160 ml apă:acid acetic 3:1 v/v se agită sub atmosferă de hidrogen timp de 18 h. Amestecul de reacție se filtrează prin Celită și balonul și turta de filtrare se spală bine cu 1 I apă/acid acetic 3:1 v/v. Filtratul se concentrează sub vid la circa 50 ml de volum. Se adaugă 300 ml toluen și amestecul se concentrează pentru a da un solid. Solidul se suspendă în metanol/eter 1:1 v/v, se filtrează și se usucă pentru a se obține 1,99 g (100%) compus din titlu.

2960

2965

2970

2975

2980

2985

2990

2995

RO 114448 Bl ¹H RMN (400 MHz, D₂0 + NaOD): δ 3,97 (s, 1 H.J, 6,77 (app t, 2 H, J=8,8), 7,01 (app t, 2H, J=5,6).

Exemplul 59. 3-(S]-[4-Fluorfenil]-4-benzil-2-morfolinonă

Etapa A: N-Benzil-(S)-(4-fluorfenil)glicină

O soluție constituită din 1,87 g (11,05 mmoli) (S)-(4-fluorfenil)glicină (din exemplul 58) și 1,12 ml (11,1 mmoli) benzaldehidă în 11,1 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu și 11 ml metanol la O°C se tratează cu 165 mg (4,4 mmoli) bororhidrură de sodiu. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 30 min. La amestecul de reacție se adaugă a doua porțiune de 1,12 ml (11,1 mmoli) benzaldehidă și de 165 mg borohidrură de sodiu și agitarea se continuă timp de 1,5 h. Amestecul de reacție se distribuie între 1OO ml eter și 50 ml apă și straturile se separă. Stratul apos separat se filtrează pentru a îndepărta o mică porțiune de material insolubil. Filtratul se acidulează la pH 5 cu soluție apoasă 2N de acid clorhidric și solidul care precipită se filtrează, se spală bine cu apă, apoi cu eter și se usucă pentru a da 1,95 g compus din titlu.

¹H RMN (400 MHz, D₂0 + NaOD): δ 3,33 (AB q, 2H, J=8,4), 3,85 (s, 1 H), 6,79-7,16 (m, 4H).

Etapa B: 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă

Un amestec din 1,95 g (7,5 mmoli) N-benzil-(S)(4-fluorfenil)glicină, 3,90 ml (22,5 mmoli) N,N-diizopropil-etilamină, 6,50 ml (75,0 mmoli) 1,2-dibrometan și 40 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se agită la 1OO°C timp de 20 h (la încălzire are loc dizolvarea tuturor solidelor). Amestecul de reacție se răcește și concentrează la vid. Reziduul se distribuie între 250 ml eter și 100 ml soluție 0,5 N sulfat acid de potasiu și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 100 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, 3 x 150 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Cromatografia rapidă pe 125 g silicagel utilizând ca eluant hexani/eter 3:1 v/v dă 1,58 g (74 %) compus din titlu sub forma unui ulei.

Ή RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,65 (dt, 1H, J=3,2 12,8), 3,00 (dt, 1H, J= 12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J=13,6), 3,76 (d, 1H, J= 13,6), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, J=13,2 3,2), 4,54 (dt, 1H, J= 2,8, 13,2), 7,07-7,56 (m, 9H).

Exemplul 60. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S]-(4-fîuor-fenil)-4-benzilmorfolină. Compusul din titlu s-a preparat la un randament de 72 % din 3-(S)-(4fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă (din exemplul 59) utilizând procedurile analoge la cele din exemplul 15, etapele A și B.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,37 (dt, 1H, J=3,6 11,8), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 13,4), 4,14 (dt, 1H, J=2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J= 13,6), 4,66 (d, 1H, J=2,8), 4,79 (d, 1H, J= 13,4), 7,00-7,70 (12H).

Exemplul 61. 2-(S]-(3,5-Bis(trifluormetil]benziloxi)-3-(S]-(4-fluor-fenil}morfolină. Compusul din titlu se prepară cu randamentul 70 % din 2-(S)-(3,5Bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzilmorfolină (din exemplul 60) utilizând un procedeu analog celui din exemplul 15, etapa C.

Spectru de masă (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%).

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,80 (br s, 1H), 3,11 (app dd, 1H, J=2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1H, J=3,6, 12,4), 3,65 (app dd, 1H, J=3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J=2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J=2,2), 4,53 (d, 1H, J=13,6), 4,71 (d, 1H, J=2,2),

RO 114448 Bl

4,83 (d, 1H, J=13,6), 7,04 (t, 2H, J=7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).

Exemplul 62. 2-[S}-[3_l5-Bis(trifluormebl]benziloxi}-3-(S]-[4-fluorfenil}-4-(3-(5-oxo- 3045 1H, 4H~1,2,4-triazolo]metilmorfolină. Compusul din titlu se prepară cu randament de 69 % din 2-(S)-(3,5-Bis(trifluormetil]benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil) morfolină (din exemplul 61) utilizând un procedeu analog celui din exemplul 18.

Spectru de masă (FAB): m/Z 521 (M+H, 100%).

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,55 (dt, 1H, J=3,6, 12,0), 2,91 (d, 1H.3050 J=11,6), 2,93 (d, 1H, J=14,4), 3,57 (d, 1H, J=2,8), 3,59 (d, 1H, J=14,4), 3,673,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J=2,4, 11,6), 4,48 (d, 1H, J=13,6), 4,65 (d, 1H, J=2,8), 4,84 (d, 1H, J=13,6), 7,07 (t, 2H, J=8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H).

Analiză: 3055

Calculat pentru C₂₂H₁₉F₇N₄0₃: C-50,78 H-3,68 N-10,77 F-25,55

Găsit: C-50,89 H-3,76 N-10,62 F-25,56

Exemplul 63. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluormetil]benziloxi)-4-((3-piridil) metilcarbonil]-3(R)fenilmorfolină. O soluție constituită din 55 mg (0,315 mmoli) acid 4-piridilacetic în 1 ml CH₂CL₂, conținând 0,079 ml (0,715 mmoli) N-metilmorfolină, 53 mg (0,37 3060 mmoli) BtOH și 73 mg (0,37 mmoli) EDC se agită timp de 10 min. Se adaugă o soluție de 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolină (din exemplul 33) în 1 ml CH₂CL₂. După agitare timp de 2 h, se distribuie între apă și CH₂CL₂. Stratul organic se spală cu apă, saramură și se usucă prin filtrare prin Na₂S0₄. Filtratul se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă utilizând AcCEt 70 % 3065 hexan pentru a furniza 152 mg (100% randament) produs.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 3,0-3,85 (m, 5H), 3,95-4,4 (br s, 1H), 4,66 (d, J=13 Hz, 1H), 4,82 (d, J=13 Hz, 1H), 5,0-5,9 (br s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1-7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (br s, 2H).

Exemplul 64. 2-(S]-(3,5-Bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metilcarbonil- pentil)-3- 3070 (RJfenilmorfolinâ La o soluție din 0,259 mg (0,64 mmoli) 2-(S)-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)fenilmorfolină (din exemplul 33) în 2 ml DMF se adaugă 0,16 g (0,77 mmoli) 6-bromhexanoat de metil, 0,155 g (1,12 mmoli) K₂C0₃ și 2 cristale de nBu₄NI. Soluția rezultată se încălzește într-o baie la 60°C timp de 36 h, moment la care TLC-ul indică faptul că reacția este incompletă. Temperatura băii se 3075 ridică la 100°C. După 3 h amestecul de reacție se răcește și se diluează cu AcOEt. Soluția de AcOEt se spală de două ori cu apă, cu saramură și se usucă pe Na₂S0₄. Filtratul se concentrează și reziduul se cromatografiază utilizând AcOEt 30 % hexan pentru a izola 220 mg (65%) produs.

¹H RMN [400 MHz, CDCI₃): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J= 8 HZ, 2H), 1,95 3080 (m, 1H), 2,2 (t, J=8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J=13 Hz, 1H), 3,07 (d, J=7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, J= 8 Hz și 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=10 Hz și 2 Hz, 1H), 4,36 (d, J=7 Hz, 1H), 4,4 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Exemplul 65. 2-(S]-(3,5-Bis(trifluormetil]benziloxi}-4-(carboxi pentil)-3- 3085 (R)fenilmorfolină. O soluție din 0,15 g (0,28 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil) benziloxi)-4-(metoxicarbonilpentil)-3-(R)fenilmorfolină (din exemplul 64) în 3 ml MeOH se saponifică prin tratare cu 0,5 ml NaOH 5N timp de 40 min la 65°C. Soluția se

RO 114448 Bl răcește, se concentrează și reziduul se diluează cu apă. Soluția se ajustează la pH=6 prin adăugare de HCI 2N și se extrage cu AcOEt. Stratul organic se spală cu saramură, se usucă și se concentrează. Reziduul după cromatografie pe o coloană rapidă cu AcOEt/hexan 50 % furnizează 0,13 g (89%) produs.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,0-1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J=13 Hz, 1H), 3,08 (d, J=7 Hz, 1H), 3,82 (t, J= 8 Hz, 1H), 4,09 (d, J=7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Exemplul 66. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluormetil]benziloxi}-4-(metilamino- carbonilpentil}· 6-oxo-hexil}-3-(R]fenilmorfolină. 0 soluție din 116 mg (0,22 mmoli) 2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil)benziloxi)-4-(carboxipentil)-3-(R)fenil-morfolină (din exemplul 65) în 1 ml CH₂CI₂ se tratează cu 40 mg (0,29 mmoli) BtOH, 57 mg (0,29 mmoli) EDC și 0,037 ml N-metilmorfolină. După 10 min se adaugă 0,027 ml (0,3 mmoli) metilamină apoasă 40% și amestecul rezultat se agită timp de 4 h. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se extrage cu CH₂CI₂. Stratul de CH₂CI₂ combinat se spală cu apă, cu saramură și se usucă pe Na₂S0₄ și filtratul se concentrează. Purificarea reziduului pe o coloană rapidă cu AcOEt furnizează 0,10 g produs.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J=8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, J=5 Hz, 3H), 2,89 (d, J=12 Hz, 1H), 3,08 (d, J=7 Hz, 1H), 3,81 (t, J= 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J=11 Hz, 1H), 4,36(d, J=13 Hz, 1H), 4,39 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).

Exemplul 67. Compoziții farmaceutice conținând un compus având formula generală I

A: Capsule uscate cu umplutură conținând 50 mg ingredient activ pe capsulă

Ingredient	Cantitate de capsulă (Mg)
Ingredient activ	50
Lactoză	149
Stearat de magneziu	1
Capsulă (dimensiunea nr. 1)	200

Ingredientul activ poate fi redus într-o pulbere nr. 60 și apoi lactoza și stearatul de magneziu pot fi trecute apoi printr-o pânză nr. 60 fiind transformate în pulbere. Ingredientele combinate pot fi apoi amestecate timp de circa 10 mmin și se încarcă într-o capsulă uscată de gelatină nr. 1.

B: Tabletă

O tabletă tipică va conține 25 mg ingredientul activ, 82 mg amidon pregelatinizat USP, 82 mg celuloză microcristalină și 1 mg stearat de magneziu. C: Supozitoare

Formulări tipice de supozitor pentru administrarea rectală conține 0,08-1,0 mg ingredientul activ, 0,25-0,5 edetat disodic de calciu și 775-1600 mg polietilen glicol.

RO 114448 Bl

Alte formulări de supozitoare pot fi obținute prin înlocuirea, de exemplu cu 0,04-0,08 mg hidroxitoluen butilat al edetatului disodic de calciu și cu un ulei vegetal hidrogenat (675-1400 mg) cum ar fi Suppocine L, Welcobee FS, Welcobee M, Witepsols, și alții asemenea, de exemplu polietilen glicol.

D: Injectare 3135

O formulare injectabilă tipică conține ingredientul activ, 1,4 mg fosfat dibazic de sodiu anhidru, 0,01 ml alcool benzilic și 1,0 ml apă pentru injectare.

Revendicări

Claims

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil C^Cg, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil-alcoxi C^-Cg (e) fenil, (f), -CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹ CQR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹ CO2R¹⁰, în care R³ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹CO2R^1Q, în care R⁹ și R10 sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (m)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C^Cg,nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

RO 114448 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 7/1999 (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^g, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R10 sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (j]-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil 0_Ί-0₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil-alcoxi C^-Og (e) fenil, (f), -CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹ COaR¹⁰, în care FP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R10 sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil C^-Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

3640

RO 114448 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Cq-Cg, (d) fenil alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe:

(i) hidrogen, (ii) alchil Cq-C₆, (iii] hidroxi-alchil C,-C₆ și (iv) fenil] (i) -NR⁹ COR¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k] -C0NR⁹ R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l] -COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (n) un heterociclu, care este selectat din grupa constând din:

(A] benzimidazol, (B), benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I] izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X] 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil, (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC] pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil Cq-Cg, nesubstituit sau substituit cu halogen, CF₃, -0CH₃ sau fenil, (ii] alcoxi Cq-Cg, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v)tioxo, (vi) -SR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluorfenil, (xi)-(CH2)m-NR⁹ R¹⁰, în care m este O, 1 sau 2 și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) -NR⁹ COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (xiii)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (xv)(CH2)_m-0R⁹, în care m și R⁹ sunt definiți ca mai sus;

1) 2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi]-3-fenilmorfolină;

(1) hidrogen, (2) alchil C-j-Cg, (3) halogen, și (4)-CF₃;

Y este -O-, și Z este un atom de hidrogen sau un radical alchil C.^.

(1) hidrogen, (2) alchil Ο,-Οθ. (3) alchenil C₂-C₆, și (4) fenil;

X este -O-;

R⁴ este un radical reprezentat de formula:

3320

3325

3330

3335

3340 în care R⁵ este fenil, nesubstituit sau substituit cu un atom de halogen;

R⁶,R⁷ și R⁹ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele constând din:

(1) un radical alchil C-j-Cg,substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

RO 114448 Bl (a) un heterociclu, selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) imidazolil, (C) izooxazolil, (D) izotiazolil, (E) oxadiazolil, (F) pirazinil, (G) pirazolil, (H)piridil, (I) pirolil, (J) tetrazolil, (K) tiadiazolil, (L) triazolil, și (M) piperidinil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C-j-Cg, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF₃, -0CH₃, sau fenil, (ii) alcoxi -C-i-Cg, (iii) oxo,(iv) tioxo, (v)ciano,(vi)-SCH₃, (vii) fenil, (viii) hidroxi (ix) trifluormetil, (xXCHg^-NR⁹ R¹⁰, în care m este □, 1 sau 2, și în care R⁹ și R¹⁰ sunt selectați în mod independent dintre (I) hidrogen, (II) alchil C.|-C_B; (III) hidroxialchil ^-Cg.și (IV) fenil;

(xi) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, și (xii) -CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,

R² și R³ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil 0^4 și (3) hidroxi, cu condiția că dacă Y este -O-, Z este altul decât hidroxi,sau dacă Y este CHR¹⁵ atunci Z și R¹⁵ pot forma împreună o legătură dublă,sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestor compuși cu formula generală structurală I.

(1) o legătură simplă, (2)-0-, (3)-S-, (4J-C0-, (5)-CH_a, (6)- CHR¹⁵, și (7J-CR¹⁵ R^1Bîn care R¹⁵ și R¹⁶ sunt selectați în mod independent din grupa constând din:

(a) un radical alchil Cf-Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți, selectați dintre:

(i) hidroxi, (ii),oxo, (iii), alcoxi Cf-Cg, (iv) fenil alcoxi C.|-C₃, (v) fenil, (vi)-CN, (vii) halogen, (viii)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (ix) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (x) -NR⁹ CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xi) -CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus și (xiii) -C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(b) un radical fenil,nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) hidroxi, (ii) alcoxi C-i-Cg, (iii) alchil C^, (iv) alchenil C^-Q, (v) halogen, (vi)-CN, (vii)-NO₂, (viii)-CF₃, (ix) -(C^^-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (x) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xi)-NR⁹ CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) -CONR⁹R¹⁰, în care RP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiii) -CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv) -CORP, în care FP este definit ca mai sus, (xv)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

Z este selectat dintre:

(1) hidrogen, (2) alchil C^-Cg nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C-j-Cg, (d) fenil alcoxi C.|-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i) -NRP COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, și (m)-CO^RP, în care RP este definit ca mai sus;

(1) un atom de hidrogen; (2) un radical alchil Χ.Οθ, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenilalcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de celălalt, 3155 una din următoarele grupe:

(i) un atom de hidrogen, (ii) un radical alchil C₃ C₆, (iii) hidroxi-alchil C₃ C₆ și (iv) fenil;

(i) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ C0₂ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, 3i60 (k) -C0NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l) -C0R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (mJ-COgR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus; (n) un heterociclu, în care heterociclul este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil,(D) benzoxazolil, (E) furanil, 3165 (F) imidazolil, (G), indolil, (H) izooxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolinil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil;

(AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AG)pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) 3170 tetrahidrotienil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C-jCg, nesubstituit sau substituit cu halogen, CF₃, 0CH₃ sau fenil,(ii) alcoxi Ci-Cg.Oii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil,(xi)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m este O, 3175 1, sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii), -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt

RO 114448 Bl definiți ca mai sus, (xiii)- CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv) - C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xv) -ÎCH2)_m-OR⁹, în care m și R⁹ sunt definiți ca mai sus;

1.

Derivați de morfolină sau tiomorfolină, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I

3145 în care: 3150

R¹ este selectat din grupa constând din:
2) (2R,S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-(3R)-fenil-(6R]-metil-morfolină;

2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală structurală I, R_q este selectat din grupa constând din:
(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Cq-C₆, (d) fenil alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) 401: halogen, (h]-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^g, (d) fenil alcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (j]-C0₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-COR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, [j)-C0₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 7/1999

RO 114448 Bl

3975 (4) un radical alchinil C₂-C₆;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C^g, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-CO R⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, unde heterociclul este definit ca mai sus.

3 92 5

RO 114448 Bl (i)-N R⁹ CO R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹CQ2 R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CON R⁹ R^1D, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C02 R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (n) este un heterociclu, selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil.(T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil, (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil;

și care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil ^-Cg, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF₃,0CH₃ sau fenil, (ii) alcoxi Cq-Cg, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo,(vi)-S R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil, (xi)-(CH2]m-N R⁹ R¹⁰, în care m - este □, 1 sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) - N R⁹C0 R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (xiii) CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv)-C02 R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xv)-(CH₂)_m-0 R⁹ în care m și R⁹ sunt definiți ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi 0.,-Cg, (d) fenil-alcoxi Ο-,-Cg, (e) fenil, (f]-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-C0R⁹în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-C₆; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi 0.,-Cg, (c) alchil C₁-C_B, (d) alchenil Cg-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CFg, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (kj-NF^CO^¹⁰, în care FP și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION

RO 114448 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 7/1999

C0₂N R⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COFP în care R^1Q este definit ca mai sus, (o) - CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^g, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CON R⁹ R⁹, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i]-C0 R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

RO 114448 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil-alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre;

(a) hidroxi, (b) alcoxi C.,-Cg, (c) alchil Ο,-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CFg, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NFf CO2R¹⁰, în care F? și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m) -CO2NR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus,(o) -CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus,

R¹ și R² pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a)pirolidinil, (b)-piperidinil, (c)-pirolil, (d)piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil 0.,-Cg, (ii) alcoxi C₁-C_B, (iii)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupa constând din:

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil și în care carbociclul poate fi nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C₁-C₆, (ii) oxo,(iii)alcoxi Ο,-Cg, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (v), halogen, și (vi) trifluormetil;sau

R² și R³ pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (h) tienil.și (i) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C₁-C₆, (ii) oxo, (iii) alcoxi Ο,-C^, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definijți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R^S,R⁷ și R^a reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C₁-C₆ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi 0.,-Cg, (d) fenil alcoxi Ο-,-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NRP COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹ COaR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CGNR⁹ R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus și (m)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C.|-C₆, (d) fenil alcoxi C^g, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-CO Rf³ în care RP este definit ca mai sus, (j)-C0₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, unde heterociclul este definit ca mai sus.

(3) un radical alchenil C₂-C_B, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți 333c substituenți selectați dintre:

RO 114448 Bl

C0₂N R⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-CORP în care R¹⁰ este definit ca mai sus, (6) un atom de halogen (7) un radical -CN, (8) CF₃,(9)-N0₂, (1OJ-S R¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil Cq-CB, (11J-SO R¹⁴,în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)-S02 R¹⁴, în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (13) N R⁹C0 R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (14)-C0N R⁹C0 R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (16)-N RPCO2 R¹⁰, în care FP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi Cq-CB (19)-C0 R⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (2O)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent una dintre definițiile lui R⁶, R⁷ și R⁸, se supune reacției un compus cu formula generală VII

3880

3885

3890

3895 în care R^R^R^R¹¹ ,R¹² și R¹³ sunt definiți ca mai sus, cu o hidrură, agent reducător, selectat din grupa constând din: hidrură de diizobutilaluminiu, tri (sec-butil) borohidrură de litiu, sau hidrură de litiu aluminiu, într-un solvent organic, la temperatură joasă, izolând alcoolul rezultat, după care se alchilează alcoolul cu o halogenură de benzii, în care gruparea fenil este substituită cu R_B,R₇ și R₈, în care F^.I^.F^ sunt definiți ca mai sus în prezență de hidrură de sodiu într-un solvent organic, o perioadă de timp suficientă pentru a se obține un compus cu formula generală structurală VI.

(3) o grupă alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C-j-Cg, (d) fenilalcoxi C^Cg, 3810 (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen,(h)-CONR⁹ R¹⁰în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (j) -COgR⁹ în care RP este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, care este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: 3815 (a) hidroxi, (b) alcoxi C₁-C₆, (c) alchil Cț-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R^1Q, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (k)-NRP CO2R¹⁰, în care FP și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m) -C02NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) COR¹⁰ în care RP este definit 3320 ca mai sus, (o)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R² și R³ reprezintă în mod indenpendent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C₁-C₆ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (f)-CN, 3825 (g)halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NRP COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) - NR⁹CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus și (m)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(3) un radical alchenil C₂-C_B, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil-alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-C0NR⁹R^1Q, în care R⁹ și R^1Q sunt definiți ca mai sus, (i)-C0R⁹în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C-i-Cg, (c) alchil C^, (d) alchenil Cg-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)

-NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (k)-NRPCO₂R¹⁰, în care F? și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)RO 114448 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOPI 7/1999 (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C_rC₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) 3795 halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele:

(i) hidrogen, (ii) alchil C^Cg, (iii) hidroxi alchil C^Cg, și (iv) fenil, (i) -NR⁹ COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, 3790 (k) -CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l) -C0R⁹în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus; (n) un heterociclu,care este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil.(D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G), indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil (K) oxazolil, (L) 3795 pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil; (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (ADJ tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil.și care heterociclu este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre: 38oo (i) alchil C_q Cg, nesubstituit sau substituit cu halogen, CF₃,0CH₃ sau fenil,(ii) alcoxi C^gJiiiJJoxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil,(xi)-(CH2)m-NR⁹ R¹⁰, în care m este O, 1, sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii), -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiii)- CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv) 3805 -C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xv) -(CHjh-ORP în care RP este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

3785

3790

3795

3800

3805

3810

3815

3820

3825

3830

RO 114448 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C-j-Cg, (d) fenil-alcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (hJ-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C^-Cg, (c) alchil C^, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R^1Q sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NRf³ CO2R¹⁰, în care R³ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m) -C02NR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (η)-ΟΟ,Β³ în care Ff³ este definit ca mai sus,(o) -C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus,

R¹ și R² pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(ajpirolidinil, (b)-piperidinil, (c)-pirolil, (d)piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^, (ii) oxo, (iii) alcoxi C,-Cg, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupa constând din:

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil și în care carbociclul poate fi nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C₁-C₆, (ii) oxo,(iii)alcoxi C.j-C₆, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (v), halogen, și (vi) trifluormetil;sau

R² și R³ pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (h) tienil,și (i) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C₁-C₆, (ii) oxo, (iii) alcoxi ^-C^, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definijți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C₁-C₆ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi 0.,-Cg, (d) fenil alcoxi C^-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NFf³ COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹ CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus și (m)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(3) o grupă alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ο,-Cg, (d) fenilalcoxi C^g, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen,(h)-CONR⁹ R¹⁰în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (j) -COgR⁹ în care RP este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, care este definit ca mai sus, (4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi 0.,-Cg, (c) alchil C^, (d) alchenil C^-C^, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NFP CO2R¹⁰, în care FP și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m) -CO2NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) COR¹⁰ în care FP este definit ca mai sus, (o)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R² și R³ reprezintă în mod indenpendent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C₁-C₆ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi C.,-C₆, (d) fenil alcoxi C,^, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (i)-NRP COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus și (m)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(3) un radical alchenil C₂-C_B, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f]-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C^-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

VERSIUNE CORECTATA - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 7/1999

RO 114448 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^g, (d) fenil alcoxi C-j-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R10 sunt definiți ca mai sus, (i)-COR în care R⁹este definit ca mai sus, (j)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Cf-Cg, (d) fenil-alcoxi Cf-Cg, (e) fenil, (f)CN, (g)halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-CO₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, care este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți

O substituenți selectați dintre:

RO 114448 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi CȚ-Cg, [d] fenil alcoxi C.|-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe:

(i) hidrogen, (ii] alchil CȚ-Cg, (iii) hidroxi-alchil C^Cg și (iv) fenil) (i) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l) -COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (n) un heterociclu, care este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazol, (B), benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y)¹hexahidroazepinil, (Z) oxanil, (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil C₁-C₆, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF₃, -0CH₃ sau fenil, (ii) alcoxi Cf-Cg, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v)tioxo, (vi) -SR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluorometil, (xi)-(CH2)m-NR⁹ R¹⁰, în care m este □, 1 sau 2 și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) -NR⁹ COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (xiii)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (xiv) C0aR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus -(CH₂)_m-0R⁹, în care m și R⁹ sunt definiți ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₃, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ο-,-Οθ. (d) fenil-alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)CN, (g)halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i]-C0R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, care este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

RO 114448 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi Cq-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h]-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe:

(i) hidrogen, (ii) alchil 0_Γ0₆, (iii) hidroxi-alchil C^Cg și (iv) fenil) (i) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -C0NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l) -COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (n) un heterociclu, care este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazol, (B), benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil, (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil C^, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF₃, -OCHg sau fenil, (ii) alcoxi 0.,-Cg, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v)tioxo, (vi) -SR⁹în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluorometil, (xi)-(CH2)m-NR⁹ R¹⁰, în care m este □, 1 sau 2 și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) -NR⁹ COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (xiii)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv) C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (xv) -(CH^-OR⁹, în care m și RP sunt definiți ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Cq-C₆, (d) fenil-alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)CN, (g)halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, care este definit ca mai sus;

3) (2R,S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-(3S)-fenil-(6R)metil-morfolină;

3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹ în formula generală structurală I,reprezintă unul din radicalii având formulele de mai

3345 jos:

H

CH₃

3355

3350

3360

RO 114448 Bl n-n

H

RO 114448 Bl

3415

(3) un radical alchenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

3245

3250

3255

3260

3265

3270

RO 114448 Bl (a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi 0.,-Cg, (d) fenil-alcoxi C^-Cg, (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹ R¹°în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) o grupă -Y-alchenil C₂-C₆, în care radicalul alchenil este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) un radical hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ο,-ϋθ, (d) fenil alcoxi C^g, (e) fenil, (f)CN, (g) halogen, (h)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C_n C₆, (d) fenil alcoxi Ο.,-Ο₃, (e) fenil, (f)-CN, [g] halogen, (h)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i) -CORP, în care RP este definit ca mai sus, (j]-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(3) un radical alchenil C₂-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ο-j-Cg, (d) fenilalcoxi C.|-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen,(h)-CONR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (j) -CO₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, (k) un heterociclu, în care heterociclul este definit ca mai sus;
(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5) fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi Cq-Cg, (c) alchil Cq-Cg, (d) alchenil C₂-C₅, (e) halogen, (f)-CN, 401; (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-N R⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R^1Q, sunt definiți ca mai sus, (j) -N R⁹ CO R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,(k)-N R³ C0₂ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (I) CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus

RO 114448 Bl și (m)-C0₂N R⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, [o)-C0₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5) fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi 0.,-Cg, (c) alchil Cj-Qg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-N R⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j) -N R⁹ CO R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,(k)-N FP CO₂ R¹⁰, în care FP și R¹° sunt definiți ca mai sus, (I) CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus

3980

3985

3990

3995

4000

4005

4010

4015

RO 1X4448 Bl și (m)-C0₂N R⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C₁-C_e, (c) alchil Cj-Cg, (d) alchenil Cș-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH_a)_m-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹CO R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-N FPC02 R¹⁰, în care R³ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R⁹ sunt definiți ca mai sus, (m)C02N R⁹ R^1D, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-C0₂ R⁹ în care R¹⁰ este definit ca mai sus;

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) hidrogen, (2) alchil C^Cg nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-N FfCO R¹⁰ în care R⁹ și R⁹ sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹C02 R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (I) CO R⁹ în care R⁹este definit ca mai sus și (m)-C02 R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5)fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi 0.,-Cg, (c) alchil C^, (d) alchenil , (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂]_m-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹C0 R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-N FPC02 R¹⁰, în care F? și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R⁹ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-CO₂ R⁹ în care R¹⁰ este definit ca mai sus;

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele următoare:

(I) hidrogen, (2) alchil C_rC₆ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi Ο,-ϋθ. (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R⁹ sunt definiți ca mai sus, (i)-N R⁹C0 R¹⁰ în care R⁹ și R⁹ sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹C02 R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (I) CO R⁹ în care R⁹este definit ca mai sus și (m)-C02 R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

[a] hidroxi, (b) alcoxi C-j-Cg, (c) alchil ^-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g]-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)

-NR⁹ COR₁₀, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (k)-NR³ CO^R¹⁰, în care FP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (IJ-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)-

3695

3700

3705

3710

3715

3720

3725

RO 114448 Bl (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi 0.,-Cg, (d) fenil alcoxi C.|-C₃, (e) fenil, (f]-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele:

(i) hidrogen, (ii) alchil Ο-,-Cg, (iii) hidroxi alchil Οη-Cg, și (iv) fenil, (i) -NR⁹ COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ CO₂R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l) -C0R⁹în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus; (n) un heterociclu.care este selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil.(D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G), indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil; (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil.și care heterociclu este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C₁C₆, nesubstituit sau substituit cu halogen, CF₃,0CH₃ sau fenil,(ii) alcoxi 0.,-Cg, (iii))oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil,(xi)-(CH2)m-NR⁹ R¹⁰, în care m este O, 1, sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii), -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (xiii)- CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv) -C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xv) -(CHgta-ORP în care FP este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C^-Cg, (c) alchil C-j-Cg, (d) alchenil Cg-Q, [e] halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (k)-NR³ COaR¹⁰, în care F? și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (I) -C0NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m) -C02NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR³ în care FP este definit ca mai sus, (o]-C0₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

grupele R¹ și R² pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b)-piperidinil, (c) pirolil, (d)piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi C^Cg, (iv)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

grupele R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupa constând din:

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil,în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C-i-Cg, (ii) alcoxi C^-Q-, (iii)-NR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil; grupele R² și R³ pot de asemenea forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (h) tienil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi C^-Cg, (iv) -NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent una din grupele următoare:

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi 0,-Cg, (c) alchil 0.,-Cg, (d) alchenil Cg-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)

-NR⁹ COR_1o, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NFP CO^R¹⁰, în care FP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)-

3695

3700

3705

3710

3715

3720

3725

3730

3735

RO 114448 Bl

C0₂NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-CO_aR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C^-Cg, (c) alchil C-j-C^, (d) alchenil Cg-Q, (e) halogen, (f]-CN, (g)-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NFP C02R¹°, în care FP și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (I) -CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m) -C02NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COFP în care FP este definit ca mai sus, (o)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

grupele R¹ și R² pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b)-piperidinil, (c) pirolil, (d)piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^-Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi 0.,-Cg, (iv)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

grupele R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupa constând din:

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil,în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C₁-C_B, (ii) alcoxi Ci-Cg, (iii)-NR⁹ R¹⁰în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil; grupele R² și R³ pot de asemenea forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (h) tienil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^-Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi C^Cg, (iv) -NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent una din grupele următoare:

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi Cf-Cg, (c) alchil Cf-Q, (d) alchenil CȚ-CȚ, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NFf³ CCȚR¹⁰, în care F? și R° sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COR⁹, în care R³ este definit ca mai sus, (o)-C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe (1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C₁-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi CȚ-Cg, (d) fenil-alcoxi CȚ-Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus.

(j) -NR⁹ CO₂R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C_rC₆, (c) alchil 0.,-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NRP CC^R¹⁰, în care F? și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-CORP, în care RP este definit ca mai sus, (o)-CO2R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe (1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C₁-C₆, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^-Cg, (d) fenil-alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus.

(j) -NR⁹ CO₂R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -C0NR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (m]-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi Cq-Cg, (c) alchil Cq-Cg, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NRP CC^R¹⁰, în care F? și R¹⁰sunt definiți ca mai sus (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-CORP, în care Rf³ este definit ca mai sus, (o)-CO2R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe (1) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil Cq-Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Cq-C₆, (d) fenil-alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca (j) -NR⁹ CO₂R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -C0NR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹ este definit ca mai sus, (m)-C0₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

4) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metilcarboxamido-morfolină;

4. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală II:

3420 în care R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R^B,R¹¹,R¹²,R¹³ și Z sunt definiți în revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

(4) un radical alchinil C₂.C₆; (5) un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(а) hidroxi, (b) alcoxi C₁-C₆, (c) alchil Cf-C^, (d) alchenil C^-C^, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i) -(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus (j) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai susJkJ-NR⁹ CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (I) -C0NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m) -C02NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (n) -COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus,(o) -CO₂R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(б) un atom de halogen, (7) un radical -CN,(8)-CF₃, (9)-N0₂, (10]-SR¹⁴, în care R¹⁴ este un atom de hidrogen sau un radical alchil Cf-Cg; (11) -S0R¹⁴, în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)-S02R¹⁴, în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (13) NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (14) CONR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15) NR⁹ R¹⁰,în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus; (16) NR⁹ CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (17) o grupă hidroxi, (18) alcoxi Cf-Cg.fl 9) -COR⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din semnificațiile pentru R⁶,R⁷ și R⁸;

Y este selectat din grupa constând din:

(4) o grupă O(CO)-fenil, în care radicalul fenil este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți R⁶,R⁷,R⁸;

R⁵ este selectat din grupa constând din:

(D un radical fenil, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți R¹¹,R¹² și R¹³; (2) cicloalchil C₃-C₇; (3) heterociclu, în care heterociclul este definit ca mai sus; R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent unul de altul, una din grupele:

(D un atom de hidrogen; (2) un radical alchil C-j-Cg, nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil-alcoxi C-j-Cg, _(e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹ CO2R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus (D-CORP, în care Rf³ este definit ca mai sus, (m)-C02R⁹ _m- în care R⁹ este definit ca mai sus:

(4) un radical alchinil C₂-C₆; (5) fenil, nesubstituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C₁-C₆, (c) alchil Οτ-Cg, [d] alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h]-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k) -NRP CC^R¹⁰ în care FP și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)C02NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-CORP, în care FP este definit ca mai sus, (o)-CO2R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus:

și grupele R¹ și R² pot forma împreună un inel heterociclic selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e)imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil C-j-Og, (ii) oxo, (iii) alcoxi C-i-Cg, (iv)-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

sau grupele R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupa constând din:

RO 114448 Bl (a) un radical ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil, în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil Ο,-Cg, (ii) alcoxi C^g, (iii)-NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (iv) un atom de halogen, și (v) un radical trifluormetil; grupele R² și R³ pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (b) tienil, și (i) tiazolil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) un radical alchil 0.,-Cg, (ii) oxo, (iii) alcoxi Ο,-Cg, (iv) -NR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;

X este selectat din grupa constând din:

(D-O-, (2J-S-. (3J-S0-, și (4)-S0₂-;

R⁴ reprezintă o grupă având formula generală de mai jos,

3225

3230

3235

3240 (2) o grupă -Y-alchil Ο,-Cg, în care radicalul alchil este nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi 0.,-Cg, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h) -NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i) -NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-NR⁹ CO2R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CONR⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (l)-COR⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus, și (m)-C02R⁹, în care R⁹ este definit ca mai sus;

(4) un radical alchinil C₂-Cg; (5) fenil nesubstituit sau substituit cu unu sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi C-j-Cg, (c) alchil C^-Q, (d) alchenil , (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO_a, (h)-CF₃, (iX^L-NR⁹ R¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j) -NR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-NR⁹ COgR¹⁰ în care RP și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (I) CONR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)CO2NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n)-COFP, în care Ff este definit ca mai sus, (o) -C02R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R² și R³ reprezintă în mod independent unul de altul, una din următoarele grupe:
(5) un radical fenil,nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: 3975 (a) hidroxi, (b) alcoxi Cq-Cg, (c) alchil Cq-Qj, (d) alchenil C^-Q, (e) halogen, (f)-CN, (g)-N0₂, (h)-CF₃, (i)-(CH₂)_m-NR⁹R'¹⁰, în care m, R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k]-N R⁹CO2R¹⁰, în care R⁹și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CQN R⁹R¹⁰, în care R⁹ și R^1Q sunt definiți ca mai sus, (mjC02N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) CO R⁹în care R⁹ este 3990 definit ca mai sus, (o)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R¹ și R^a pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: 3985 (i) alchil Cq-Cg, (ii] oxo, (iii] alcoxi C,-C^, (iv]-NR⁹R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen și (vi] trifluormetil;

R^a și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupe constând din:

(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil,în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: 3990 (i) alchil Cq-Cg, (ii) alcoxi Cq-C^, (iii)-N R⁹ R¹⁰ în care R⁹ și R^1Q sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună de asemenea un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) 3995 oxazolil,() tienil sau (i) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil Cq-Cg, (ii) oxo,(iii)alcoxi Cq-C^, (iv)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R^B reprezintă în mod independent unul de altul una din grupele următoare: 4000 (I) hidrogen, (2) alchil Cq-C₆ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi Cq-C₆, (d) fenil alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i)-NR⁹COR¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹ C02 R¹⁰ în care R³ și R¹⁰ sunt definiți ca mai 4005 înainte, (k)-CCN R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (I) CO R⁹ în care R⁹este definit ca mai sus și (m]-C02 R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

(5) un radical fenil,nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi, (b) alcoxi -Ce, (c) alchil C,-^, (d) alchenil Cg-Cg, (e) halogen, (f)-CN, (g)-NO₂, (h]-CF₃, (i)-(CH₂)_m-N R⁹ R⁹, în care m, R⁹ și R⁹, sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹C0 R⁹, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-N R⁹C02 R⁹, în care R⁹și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (l)-CON R⁹ R⁹, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (m)C02N R⁹ R¹°, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (n) CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (o)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R¹ și R² pot forma împreună un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, (g) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^Cg, (b) oxo, (c) alcoxi C-j-Cg, (iv)-NR(suprscpt 0n]9[suprscpt Off)R_1o, în care R[suprscpt 0n]9[suprscpt Off] și R₁₀ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună un carbociclu selectat din grupe constând din:

(a] ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil,în care carbociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C-|-Cg, (ii) alcoxi (iii)-N R⁹ R¹⁰în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil;

R² și R³ pot forma împreună de asemenea un heterociclu selectat din grupa constând din:

(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil,() tienil sau (i) tiazolil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C^-Og, (ii) oxo,(iii)alcoxi C^-C^, (iv)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (v) halogen și (vi) trifluormetil;

R⁶,R⁷ și R⁸ reprezintă în mod independent unul de altul una din grupele următoare:

(I) hidrogen, (2) alchil Ο^θ nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi Ο-,-Cg, (d) fenil alcoxi C^g, (e) fenil, (f)-CN, (g) halogen, (h)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (i]-NR3C0 R⁹ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹ C02 R¹⁰ în care FP și R¹⁰ sunt definiți ca mai înainte, (k)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (I) CO R⁹ în care R⁹este definit ca mai sus și (m)-CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

5-(S), 6-(R)-dimetil/-3-(s)-fenilmorfolinonă;

77) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(2-(1-(4-benzil)piperidino)etil)-3-(S)-fenilmorfolinonă;

78) 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă;

79) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzilmorfolină;

80) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)morfolină;

81 )2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil]-4-(3-(5-oxo-1 Η, 4H ,1,2,4triazolojmetilmorfolină;

82) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-piridil]metil carbonil)-3-(R)-fenilmorfolinonă;

83) 2-(S)-(3,5-bis[trifluormetil)benzilaxi)-4-(metoxicarbonilpentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

84) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboxipentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

85) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metilaminocarboxipentil]-6-oxo-hexil)-3-(R)fenilmorfolină;

sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.

5) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metoxi-carbonilmetil-morfolină;

5. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula

3425 generală structurală III:

3430 în care R^R^R^FP.R^RP.R¹¹ ,R¹²,R¹³ și Z sunt definiți în revendicarea 1, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
(6) un atom de halogen (7) un radical CN, (8)-CF₃, (9)-N0₂, (10J-SR¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil Cq-Cg, (11 )-S0R¹⁴ în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)SC2R¹⁴ în care R¹⁴ este definit ca mai sus,(13) N R⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (14) CON R⁹ CO R¹⁰, în care R⁹ și R^1Q sunt definiți ca mai sus, (15) N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,(16) N F^COg R¹⁰, în care F? și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi Cq-C6, (19) CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (20) C0₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent una din definițiile lui R⁶,R⁷ și R⁸; se supune reacției un compus cu formula generală structurală IX: în care R¹,R²,R³, R¹¹,R¹² și R¹³ sunt definiți mai sus, cu o hidrură, agent reducător selecltată din grupa constând din: hidrură de diizobutilaluminiu, tri(sec-butil) borohidrură de litiu sau hidrură de litiu aluminiu, într-un solvent organic la temperatură joasă după care alcoolul/alcoxid astfel obținut se alchilează cu un reactiv conținând o grupă fenilmetil labilă în care grupa fenil este substituită cu R⁶,R⁷ și R⁰, definite ca mai sus și în care grupa care părăsește molecula,grupa labilă este selectată dintre triflat, mesilat, tosilat, p-nitrofenilsulfonat, brom sau iod,într-un solvent organic la temperatură joasă, o perioadă de timp suficientă pentru a se obține compusul de formula structurală VIII.

(6) un atom de halogen (7) un radical CN, (8]-CF₃, (9)-NO₂, (10)-SR¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil (^-Οθ, (11J-S0R¹⁴ în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)S02R¹⁴ în care R¹⁴ este definit ca mai sus,(13) N R⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹°sunt definiți ca mai sus, (14) CON R⁹ CO R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15) N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus,(16) N F^C02 R¹⁰, în care Ff și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi 0.,-Cg, (19) CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (20) CO₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent una din definițiile lui R^B,R⁷ și R⁸; se supune reacției un compus cu formula generală structurală IX;

în care R¹,R^a,R³, R¹¹,R¹² și R¹³ sunt definiți mai sus, cu o hidrură, agent reducător selecltată din grupa constând din: hidrură de diizobutilaluminiu, tri(sec-butil) borohidrură de litiu sau hidrură de litiu aluminiu, într-un solvent organic la temperatură joasă după care alcoolul/alcoxid astfel obținut se alchilează cu un reactiv conținând o grupă fenilmetil și o grupă labilă în care grupa fenil este substituită cu R⁶,R⁷ și R^B, definite ca mai sus și în care grupa care părăsește molecula,grupa labilă este selectată dintre triflat, mesilat, tosilat, p-nitrofenilsulfonat, brom sau iod,într-un solvent organic la temperatură joasă, o perioadă de timp suficientă pentru a se obține compusul de formula structurală VIII.

(6) un atom de halogen (7) un radical -CN, (8) CF₃,(9)-NO₂, (10J-S R¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil C^Cg, (11J-S0 R¹⁴,în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)-S02 R¹⁴, în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (13) N R⁹C0 R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (14)-C0N R⁹C0 R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (16)-N RPC02 R¹⁰, în care FP și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi C-j-Og (19)-CO R⁹ în care R⁹este definit ca mai sus, (20)-C0₂ R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus.

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent una dintre definițiile lui R⁶, R⁷ și R⁸, se supune reacției un compus cu formula generală VII în care R¹,R²,R³,R¹¹,R^ia și R¹³ sunt definiți ca mai sus, cu o hidrură, agent reducător, selectat din grupa constând din: hidrură de diizobutilaluminiu, tri (sec-butil) borohidrură de litiu, sau hidrură de litiu aluminiu, într-un solvent organic, la temperatură joasă, izolând alcoolul rezultat, după care se alchilează alcoolul cu o halogenură de benzii, în care gruparea fenil este substituită cu R⁶,R⁷ și R⁸, în care RP,R⁷,RP sunt definiți ca mai sus în prezență de hidrură de sodiu într-un solvent organic, o perioadă de timp suficientă pentru a se obține un compus cu formula generală structurală VI.

de morfolină sau tiomorfolină, compusului cu formula generală

3900

(6) un atom de halogen (7) un radical -CN, (8) CF₃,(9)-NO₂, (10J-SR¹⁴, în care R¹⁴ este hidrogen sau alchil C-j-Cg, (11)-S0R¹⁴,în care R¹⁴ este definit ca mai sus, (12)-S02R¹⁴, în care R¹⁴ este ca mai sus, (13) NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (14J-C0NR⁹ COR¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (15) -NR⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰, sunt definiți ca mai sus, (16J-NRP CO2R¹⁰, în care F? și R¹° sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) alcoxi 0.,-Cg (19)-C0R⁹în care R⁹ este definit ca mai sus, (2O)-CO₂R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus;

R¹¹,R¹² și R¹³ reprezintă în mod independent unul de altul, una dintre definițiile lui R⁶,R⁷ și R⁸;

Y este -O-; Z este un atom de hidrogen sau alchil C-j-C^, se supune reacției un compus de formula generală V:

în care R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R⁸,R¹¹,R¹²,R¹³ sunt definiți ca mai sus, cu un acid anorganic sau organic selectat din grupa constând din acid toluensulfonic, acid metansulfonic, acid sulfuric, acid clorhidric sau amestecuri ale acestora, într-un solvent aprotic selectat din grupa constând din: toluen, benzen, dimetilformamidă, tetrahidrofuran, dietileter dimetoxietan, acetat de etil sau amestecuri ale acestora, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la O°C la temperatura de reflux a solventului pe o perioadă de timp suficientă pentru a se obține un compus de formula generală structurală IV.

6) 2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolină;

6. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula

3435 generală structurală de mai jos,

3440

3445 în care X este oxigen, iar

R¹,R²,R³,R^b,R⁷,R^b,R¹¹,R¹²,R¹³,Y și Z sunt definiți în revendicarea 1, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
7) 3-fenil-2-(2-[3,5-bis(trifluormetil)fenil)-etil)-morfolină;

7. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula

3450 generală structurală de mai jos,

3455

RO 114448 Bl în care X este S și R¹.R²,R³,RP,R⁷,RP,R¹¹ ,R¹²,R¹³,Y și Z sunt definiți ca în revendicarea 1, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
8) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;

8. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală de mai jos, în care X este SO și R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R^B,R¹¹,R¹²,R¹³,Y și Z sunt definiți ca în revendicarea 1, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
9) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;

9. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula structurală de mai jos, în care X este SO₂ și R¹,R²,R³,R⁶,R⁷,R⁸,R¹¹,R¹²,R¹³,Y și Z sunt definiți ca în revendicarea 1, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
10) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;

10. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa constând din:
11. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează într-o metodă pentru antagonizarea efectului substanței P la situsul său receptor sau

VERSIUNE CORECTA TĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 7/1999

RO 114448 Bl pentru blocarea receptorilor de neurochinină-1 la un mamifere, prin administrarea la un mamifer a unui derivat cu formula generală structurală I într-o cantitate eficientă 3600 pentru antagonizarea efectului substanței P la situsul său receptor, la mamiferul respectiv.

11. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează într-o metodă pentru antagonizarea efectului substanței P la situsul său receptor sau

RO 114448 Bl

54) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

55) 4-( 4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetil-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

56) 4-(2-imidazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi)3-fenil-morfolină;

57) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

58) 4-(2-imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

59) 4-( 4-(imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

60) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(trifluoro-metil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

61 )4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

62) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;

63) 4-(4-(imidazolo]metil]-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi]-3-fenil-morfolină;

64) 2-(S)-(3,5-diclorobenziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;

65) 2-(S)-(3,5-diclorobenziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolină;

66) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

67) 2-(S)-(3,5-bis)trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

68) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((2-aminoetil]aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

69) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-aminopropil)aminocarbonilmetil)-3-(S)fenilmorfolină;

70) 4-benzil-5-(S),6-(R]-dimetil-3-(S)-fenilmorfolinonă și 4-benzil-5-(R),6-(S]-dimetil-3-(S)fenil-morfolinonă;

71) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-/5-(S), 6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil/-3-(S)fenilmorfolinonă;

72) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-/5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil/-3-(S]- fenilmorfolinonă;

73) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-/5-(S), 6-(RJ- sau 5- (R), 6-(S]-dimetil/-3-(S)-fenil-morfolinonă;

74) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo]metil)-/5-(S), 6-(R)sau 5-(R), 6-(S)-dimetil/-3-(S)-fenilmorfolinonă;

75) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-/5-(R),6-(S) sau 5-(S), 6-(R)-dimetil/-3-(S)-fenil-morfolinonă;

76) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil]benzi!oxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-/5-(R), 6-(S)sau

11) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)fenil-6-(S)-metil-morfolină;
12. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează într-o metodă pentru antagonizarea efectului neurochininei A la situsul său receptor sau pentru blocarea receptorilor de neurochinină-2 la un mamifer, prin administrarea 3605 la acest mamifer a unui derivat cu formula generală structurală I într-o cantitate eficientă pentru antogonizarea efectului neurochininei A la situsul său receptor la mamifer.

12) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morf olină;
13. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea durerii sau nocicepției, care poate fi 36io atribuită sau care poate fi asociată cu migrenă, la un mamifer care are nevoie de aceasta, prin administrarea la mamifer a unei cantități eficiente de derivat cu formula generală structurală I.

13) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;
14. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei afecțiuni selectată din grupa 3615 constând din: neoropatie diabetică; neuropatie periferică; neuropatie asociată cu SIDA; neuropatie indusă de chimioterapie; și neuralgie, la un mamifer care are nevoie de aceasta, prin administrarea la mamifer a unei cantități eficiente dintr-un derivat cu formula generală structurală I.

14) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;
15. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează 3620 într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea astmului la un mamifer care are nevoie de aceasta, prin administrarea la mamifer a unei cantități eficiente de derivat cu formula generală structurală I, fie singur, fie în combinație cu un antagonist al receptorului de neurochinină-2,fie cu un agonist al receptorului p₂-adrenergic.

15) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;
16. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează 3625 într-o metodă pentru tratarea fibrozei chistice la un mamifer prin administrarea la acest mamifer a unei cantități eficiente dintr-un derivat cu formula generală structurală I.

16) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină;

RO 114448 Bl
17. Procedeu de preparare a derivaților de morfolină sau tiomorfolină, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea compusului cu formula generală 3630 structurală IV

3635 sau a unei săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care: R¹ este selectat din grupa constând din:

17) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-{S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină; 3505
18. Procedeu de preparare a derivaților de morfolină sau tiomorfolină, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea compusului cu formula generală structurală VI:

sau a unei săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care: Rt este selectat din grupa constând din:

18) 4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(SH3,5-bis-(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)fenilmorfolină;
19. Procedeu de preparare a derivaților caracterizat prin aceea că, pentru prepararea structurală VIII

915 sau o sare acceptlabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care: R¹ este selectat din grupa constând din:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil C^Cg nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre: 3920 (a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi C^Cg, (d) fenil alcoxi C^Cg, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul una din următoarele grupe:

(i) hidrogen, (ii) alchil C_rCg, (iii) hidroxi alchil C^Cg și (iv) fenil,

19. Procedeu de preparare a derivaților de morfolină sau tiomorfolină, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea compusului cu formula generală

3900

3905 structurală VIII

3910 (VIII)

3915

3920 sau o sare acceptlabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, în care: R¹ este selectat din grupa constând din:

(I) un atom de hidrogen, (2) un radical alchil Cq-Cg nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(a) hidroxi,(b) oxo, (c) alcoxi Cq-C₆, (d) fenil alcoxi Cq-C₃, (e) fenil, (f)-CN, (g)halogen, (h)-N R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ reprezintă în mod independent unul de altul una din următoarele grupe:

(i) hidrogen, (ii) alchil Cq-C₆, (iii) hidroxi alchil Cq-C_B și (iv) fenil,

3925

RO 114448 Bl (i)-N R⁹ CO R¹⁰ în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (j)-N R⁹CO2 R¹⁰în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (k)-CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹° sunt definiți ca mai sus, (l)CO R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (m)-C02 R⁹în care R ⁹este definit ca mai sus, (n) este un heterociclu, selectat din grupa constând din:

(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirmidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil.(T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) oxanil, (AA) piperazinil, (AB) piperidinil, (AC) pirolidinil, (AD) tetrahidrofuranil, și (AE) tetrahidrotienil;

și care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre:

(i) alchil C-j-Cg, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF₃,0CH₃ sau fenil, (ii) alcoxi C-j-Cg, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo,(vi)-S R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil, (xi)-(CH2)m-N R⁹ R¹⁰, în care m - este O, 1 sau 2, și R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xii) - N R⁹C0 R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰sunt definiți ca mai sus, (xiii) CON R⁹ R¹⁰, în care R⁹ și R¹⁰ sunt definiți ca mai sus, (xiv)-C02 R⁹ în care R⁹ este definit ca mai sus, și (xvJ-tCHg^-O R⁹ în care m și R⁹ sunt definiți ca mai sus;

19) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;
20. Compoziție farmaceutică caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă de derivat de morfolină sau tiomorfolină având formula generală structurală I drept compus activ, asociat cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

20. Compoziție farmaceutică caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă de derivat de morfolină sau tiomorfolină având formula generală structurală I drept compus activ, asociat cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

21. Metodă de tratament a unor stări asociate cu un exces de tahichinine, caracterizată prin aceea că intervenția se realizează direct, cu un compus cu formula structurală generală I sau cu o sare acceptabilă farmaceutic, împreună cu un diluant sau un material de suport acceptabil farmaceutic, prin administrare pe căi convenționale, într-o doză de O.OO1 până la 50 mg per kg corp, de 1 până la 4 ori pe zi, de preferință o dată sau de două ori pe zi.

Președintele comisiei de examinare: chim. Mariela Hăulică

Examinator: chim. Maria Novac

Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci

RO 114448 Bl

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION Semnalat în: / Reffered to in: BOP! 7/1999 (4) un radical alchinil C₂-C₆;

20) 2-tS)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi]-3-(R)fenil-6-(R)metil-morfolină;

21 )2-(R)-(3,5-bis(trif luormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morf olină; 3510

22) 2-{S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;

23) 2-(R)(3,5-bis(trifluormetil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;

24) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;

25) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;

26) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolină; 3515

27) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolină;

28) 2-(S-)-3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolină;

29) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolină;

30) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)- morfolină; 3520

31 )2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-1 Η, 4H-1,2,4-triazolo) metil)-3-(S)-fenil-morfolină;

32) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

33) 4-(3-(1 ^^-triazoloJmetilJ^-iSHS.S-bisftrifluormetil) benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

34) 4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)- 3525 fenil-morfolină;

35) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

36) 4-(4-(imidazolo)metil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;

37) 4-(aminocarbonilmetil)-2-(S)-(3₁5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R-fenil-morfolină;

38) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3₁5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină; 3530

39) 4-( 4-imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;

40) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metilmorfolină;

41 )4-(4-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6(R)metilmorfolină; 3535

42) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((6-hidroxi)hexil)-3-(R)-fenil-morfolină;

43) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(5-(metilaminocarbonil)pentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

44) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

45) 4-(3-(5-oxo-1 H,4H,1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetil)benziloxi-3-fenil-morfolină; 3540

46) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

47) 4-i3-i5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;

48) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-terț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

49) 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil- morfolină; 3545

50) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

51 )4-(3-( 5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3fenilmorfolină;

52) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

53) 4-(3-(5-oxo-1 Η, 4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi]-3- 3550 fenil-morfolină;

RO 114448 Bl

54) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

55) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetil-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

56) 4-(2-imidazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi)3-fenil-morfolină;

57) 4-(4-(irTiidazolo)metil)-2-(3,5-di(terț-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolină;

58) 4-(2-imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

59) 4-( 4-(imidazolo)metil)-2-(3-( te rț-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

60) 4-(2-(imidazolo)metil]-2-(3-(trifluoro-metil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

61 )4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;

62)4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(tert-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;

62) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(terț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;

63) 2-(S)-(3,5-diclorobenziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;

64) 2-(S)-(3,5-diclorobenziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolină;

65) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilmetil)-3-(S]-fenilmorfolină;

66) 2-(S)-(3,5-bis)trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

67) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((2-aminoetil)aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină;

68) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-aminopropil)aminocarbonilmetil)-3-(S)fenilmorfolină;

69) 4-benzil-5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenilmorfolinonă și 4-benzil-5-(R),6-(S)-dimetil-3-(S)fenil-morfolinonă;

70) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-/5-(S)_< 6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil/-3-(S)fenilmorfolinonă;

71 )2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi]-/5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil/-3-(S)fenilmorfolinonă;

72) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-/5-(S), 6-(R)- sau 5(R), 6-(S)-dimetil/-3-(S)-fenil-morfolinonă;

73) 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-/5-(S), 6-(R]sau 5-(R), 6-(S)-dimetil/-3-(S)-fenilmorfolinonă;

74) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(1 _l2,4-triazolo)metil)-/5-(R),6-(S) sau 5-(S], 6-(R)-dimetil/-3-(S)-fenil-morfolinonă;

75) 2-{S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-/5-(R), 6-(S) sau 5-(S), 6-(R)-dimetil/-3-(s)-fenilmorfolinonă;

76) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(2-(1-(4-benzil)piperidino)etil)-3-(S)-fenilmorfolinonă;

77) 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă;

78) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzilmorfolină;

79) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)morfolină;

8Q)2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,41-1,1,2,4triazolo)metilmorfolină;

81) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-piridil)metil carbonil)-3-(R)-fenilmorfolinonă;

82) 2-(S]-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilpentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

83) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil]benziloxi)-4-(carboxipentil)-3-(R)-fenilmorfolină;

84) 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metilaminocarboxipentil)-6-oxo-hexil)-3-(R)fenilmorfolină;

sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
21. Metodă de tratament a unor stări asociate cu un exces de tahichinine, caracterizată prin aceea că intervenția se realizează direct, cu un compus cu formula structurală generală I sau cu o sare acceptabilă farmaceutic, împreună cu un diluant sau un material de suport acceptabil farmaceutic, prin administrare pe căi convenționale, într-o doză de 0,001 până la 50 mg per kg corp, de 1 până la 4 ori pe zi, de preferință o dată sau de două ori pe zi.