RO115801B1

RO115801B1 - Procedeu pentru prepararea benzenilor 1-substituiti cu grupe tetrazol

Info

Publication number: RO115801B1
Application number: RO9500772A
Authority: RO
Inventors: Richard F Shuman; Anthony O King; Robert K Anderson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1990-05-02
Filing date: 1992-10-27
Publication date: 2000-06-30

Abstract

Inventia prezinta un procedeu pentru prepararea benzenilor 1-substituiti cu grupe tetrazol cu formula generala I: in care R1 este hidrogen, t-butil, fenoxi, fenil, dialchilamino C1-C6 sau trimetilsilil; R2 este hidrogen sau tritil; R3 este alfa-hidroxibenzil, trimetilsilil, tiofenil, tiometil, carboxil, 2-hidroxietil, azida, trimetilstanil, alchil C1-C6, brom sau iod, pornind de la un ariltetrazol cu formula generala II: cu R1, R2 avand semnificatia de mai sus, care se trateaza cu un alchillitiu intr-un solvent aprotic, la o temperatura cuprinsa in intervalul -40...+10 degree C, timp de 0,5...5 h, pentru a obtine un intermediar orto-litiat care reactioneaza in situ cu un compus electrofil E1, ales dintre benzaldehida, clorura de trimetilsilil, fenildisulfura, metildisulfura, dioxid de carbon, oxid de etilena, p-toluen sulfonil azida, clorura de trimetilstanil, iodura de alchil C1-C6, brom sau iod.

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea benzenilor 1-substituiți cu grupe tetrazol, cu utilizare în terapeutică, ca agenți antihipertensivi.

Se știe că sistemul renină-angiotensină (RAS) joacă un rol central în reglarea presiunii normale, a sângelui, și pare a fi implicat, în mod critic, în dezvoltarea și menținerea hipertensiunii, precum și în atacul de cord congestiv. Angiotensină II (AII) este un hormon octapeptidic, produs, în principal, in sânge, în timpul clivajului angiotensinei I de către enzimă care transformă angiotensină (ACE), localizat pe endoteliul vaselor de sânge din plămâni, rinichi și multe alte organe. El este produsul final al sistemului reninăangiotensină (RAS) și acționează ca un vasoconstrictor arterial puternic, care își exercită acțiunea prin interacțiunea cu receptorii specifici, prezenți pe membranele celulare. Unul din modurile posibile de control a RAS este antagonismul receptor-angiotensină II. Se cunoaște că o serie de peptide analoage angiotensinei II (AII) inhibă efectul acestui hormon, prin blocarea competitivă a receptorilor, însă aplicațiile lor experimentale și clinice au fost limitate prin activitate parțial agonistă și lipsa absorbței orale (M.Antonaccio, Clin. Exp. Hypertens. A4, 27-46 (1982): D.H.P.Streeten și G.H.Andersen Jr. Handbook of Hypertension, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E.Doyle Ed. Voi.5, pp.246-271, Elsevier Science Publisher, Amsterdam, Netherland, 1984).

Au fost descriși o serie de compuși non-peptidici în calitate de oponenți AII. Ilustrativ pentru astfel de compuși sunt aceia descriși în brevetele US 4207324, 4340598, 4582847 și 4880804, în brevetele europene EP 028834, 245637, 253310, 323841 și 291969. Toate aceste referințe descriu compuși conținând imidazoli substituiți și compuși triazolici, care sunt, în general, legați printr-o punte alchil mai mică la un fenil substituit, de preferință, la un radical bifenil conținând un acid carboxilic sau un echivalent acid. în EP 245637, se descriu derivații acidului 4,5,6,7tetrahidro-2H-imidazo-(4,5-o)piridin-6-carboxilic și analogii acestuia drept agenți antihipertensivi.

Se cunosc procedee pentru prepararea 1-(tetrazol-5-il)-2-(4-tolil)-benzenului, prin cuplarea p-tolilzincului cu 1-cian-2-brom-benzen când se obține aductul bifenil, care este apoi convertit la tetrazol cu azidă de trimetilstaniu, urmată de reacția cu aductul bifenil, pentru a da tetrazolul dorit și produșii secundari corespunzători de staniu (US 4870186).

Acest procedeu prezintă dezavantaje, prin aceea că îndepărtarea acestor produși secundari este dificilă toxicității staniului.

Procedeul conform invenției, de preparare a benzenilor 1-substituiți cu grupe tetrazol, având structura corespunzătoare formulei generale I:

RO 115801 Bl constă în tratarea unui ariltetrazol cu structura corespunzătoare formulei II:

R¹ (II) în care: Rt este hidrogen, t-butil, fenoxi, fenil, dialchilamino cu 1 ...6 atomi de carbon sau trimetilsilil; R₂ este hidrogen sau tritil; cu un reactiv alchillitiu într-un solvent aprotic, la o temperatură cuprinsă în intervalul -4O...+1O°C, timp de 0,5...5 h, pentru a obține un 60 intermediar orto-litiat care reacționează in situ cu un compus electrofil Et, ales dintre benzaldehidă, clorură de trimetilsilil, fenildisulfură, metildisulfură, dioxid de carbon, oxid de etilenă, p-toluensulfonil azidă, clorură de trimetilstanil, iodură de alchil Οτ-Ο₆, brom și iod.

Alchillitiu este -alchillitiu Ct-C₆ cu catena lineară sau ramificată, Et este 65 benzaldehidă, fenildisulfură, dioxid de carbon, iodură de alchil Ct-C₆, brom sau iod și R₃este α-hidroxibenzil, feniltio, carboxil, alchil Ct-C₆, brom sau iod.

De preferință, alchillitiu este n-, s- sau t-butillitiu și solventul aprotic este tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran sau dietileter, și mai ales alchillitiu este n-butillitiu, solventul aprotic este tetrahidrofuran sau 2-metiltetrahidro-furan, electrofilul Et este 70 bromul și R₃ este brom.

Aplicarea invenției prezintă următoarele avantaje:

- se obține un produs mai ușor de realizat;

- randamente ridicate.

Compușii obținuți prin procedeul conform invenției au structura corespunzătoare 75 formulei generale I:

Se dau, în continuare, 12 exemple de realizare a invenției.

(l) în care R_q și R₂ au semnificațile de mai sus, iar R₃ este ales dintre cc-hidroxibenzil, trimetilsilil, tiofenil, tiometil, carboxil, 2-hidroxietil, azide, trimetilstanil, alchil Ct-C₆, brom și iod.

RO 115801 Bl

Exemplul 1. Prepararea 2-brom-1-(tetrazol-5-ii]benzenului

N—NH

1) n-Buti, THF

-3 la-1O°C, 1 1/2 ore

2) Br / -60 la -5O°C

3) HCI

La 0,29 g (tetrazol-5-il)benzen în 10 ml tetrahidrofuran la -25°C s-au adăugat încet 2 ml soluție (2,5M) n-butillitiu în hexan, în timp ce s-a menținut temperatura de reacție sub -15°C. După ce s-a terminat adăugarea, timp de 10 la 15 min, amestecul a fost maturat la -1O°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție a fost răcit la -6O°C și s-au adăugat, în picături 0,2 ml brom. La amestecul de reacție s-au adăugat 5 ml soluție apoasă 10% de sulfit de sodiu. 0 analiză HPLC arată un raport materie primă:produși de 3,5:96,5. Produsul a fost precipitat, prin adăugarea de 20 ml apă și acidifiere cu HCI 2N până la pH=2. Amestecul a fost maturat la O°C, timp de o oră și filtrat. Randamentul a fost 0,427 g (95%] 2-brom-1-(tetrazol-5-il)benzen.

Exemplele 2...12. Se utilizează, în esență, procedeul descris mai sus, cu deosebirea că se substituie bromul utilizat cu o cantitate echivalentă de reactiv E_vprezentat în tabelul de mai jos, pentru a prepara (tetrazol-5-il)benzen orto-substituiți, de asemenea, prezentați în tabelul de mai jos:

1) n-BuLi, THF

-30 ... -10°C, 1 1/2 ore

CPh₃

Ex. nr.	En	R_q	r₃
2	benzaldehidă	t-butil	a-hidroxibenzil
3	benzaldehidă	hidrogen	a-hidroxibenzil
4	fenil disulfură	fenil	feniltio
5	fenil disulfură	t-butil	feniltio

RO 115801 Bl

Ex. nr.	E)	Ri	r₃
6	etilen oxid	hidrogen	2-hidroxietil
7	etilen oxid	fenil	2-hidroxietil
8	dioxid de carbon	fenoxi	carboxil
9	dioxid de carbon	fenil	carboxil
10	iodură de etil	fenoxi	etil
11	iodură de butii	fenil	butii
12	tosilazidă	fenoxi	azidă

Schema de reacție este data mai ios:

145

Schema 1

N-BuLi/THF

-1O°C

N-BuLi/THF

-1O°C

150

155

160

Schema ilustrează orto-litierea speciilor protejate și neprotejate de ariltetrazoli, pentru a obține produși orto-litiați “B” și respectiv “A”.

Schema 2

165

170 în acești compuși R_q este hidrogen, t-butil, fenoxi, fenil, dialchilamino C_rC₆, sau trimetilsilil; R₂ este hidrogen sau tritil; E, este benzaldehidă, clorură de trimetilsilil, fenil

RO 115801 Bl disulfură, metil disulfură, dioxid de carbon, oxid de etilenă, tosilazidă, clorură de trimetilstanil, iodură de alchil C^Cg, iod sau brom; R₃ este α-hidroxibenzil, trimetilsilil, tiofenil, tiometil, carboxil, 2-hidroxietil, azide, trimetilstanil, alchil C^-Cg, iodură sau respectiv bromură.

Claims

1. Procedeu pentru prepararea benzenilor 1-substituiți cu grupe tetrazol, având structura corespunzătoare formulei generale I dl în care R₁ este hidrogen, t-butil, fenoxi, fenil, dialchilamino C^Cg sau trimetilsilil; R₂ este hidrogen sau tritil; R₃ este α-hidroxibenzil, trimetilsilil, tiofenil, tiometil, carboxil, 2hidroxietil, azidă, trimetilstanil, alchil C^-Cg, brom sau iod, caracterizat prin aceea că un ariltetrazol cu structura corespunzătoare formulei generale II: (II) cu R_n R₂, având semnificațiile de mai sus, se tratează cu un alchillitiu într-un solvent aprotic, la o temperatură cuprinsă în intervalul -4O...+1O°C, timp de 0,5...5 h, pentru a obține un intermediar orto-litiat care reacționează in situ cu un compus electrofil E_rales dintre benzaldehidă, clorură de trimetilsilil, fenildisulfură, metildisulfură, dioxid de carbon, oxid de etilenă, p-toluensulfonil azidă, clorură de trimetilstanil, iodură de alchil C^ C₆, brom sau iod.

2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R₇ este hidrogen, alchillitiu este alchillitiu (/-Cg, cu catenă lineară sau ramificată, electrofilul E₇ este ales dintre benzaldehidă, fenildisulfură, dioxid de carbon, iodură de alchil C-j-Cg, brom sau iod, iar R₃ este ales dintre α-hidroxibenzil, feniltio, carboxil, alchil Ci-Cg, brom sau iod.

RO 115801 Bl

230

3. Procedeu conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că alchillitiu este, de preferință, ales dintre n-, s- sau t-butillitiu și solventul aprotic este, de preferință, ales dintre tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran sau dietileter.

4. Procedeu, conform revendicărilor 1.. 3, caracterizat prin aceea că alchillitiu este /T-butillitiu, solventul aprotic este tetrahidrofuran sau 2-metiltetrahidrofuran, electrofilul E₇ este brom și R₃ este brom.