RO121117B1 - Compoziţie farmaceutică conţinând derivaţi de benzotiofen şi utilizarea acesteia - Google Patents
Compoziţie farmaceutică conţinând derivaţi de benzotiofen şi utilizarea acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO121117B1 RO121117B1 RO98-01419A RO9801419A RO121117B1 RO 121117 B1 RO121117 B1 RO 121117B1 RO 9801419 A RO9801419 A RO 9801419A RO 121117 B1 RO121117 B1 RO 121117B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- particle size
- hydrochloride
- pharmaceutical composition
- size
- raloxifene
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 62
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 50
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 45
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 45
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 41
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 32
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 31
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 30
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 29
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 25
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 25
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 23
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 18
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 17
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- -1 2-piperidino-ethoxy Chemical group 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 9
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 2
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOKJMAXRNRNEOS-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Mg] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Mg] ZOKJMAXRNRNEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXECAODZWCEHDW-UHFFFAOYSA-N CC(CC(O)=O)O.Br Chemical compound CC(CC(O)=O)O.Br GXECAODZWCEHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- AMXNXBUYYHHBLF-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)OS(=O)(=O)O.C(CCCCCCCCC(=O)O)(=O)O Chemical compound S(=O)(=O)(O)OS(=O)(=O)O.C(CCCCCCCCC(=O)O)(=O)O AMXNXBUYYHHBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- ZJMWRROPUADPEA-UHFFFAOYSA-N sec-butylbenzene Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1 ZJMWRROPUADPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
Abstract
Invenţia de faţă se referă la o compoziţie farmaceutică, conţinând derivaţi de benzotiofen, şi la utilizarea acesteia pentru prevenirea cancerului de sân, inhibarea osteoporozei la femeileaflate în postmenopauză şi reducerea lipemiei.Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică, conţinând clorhidratul nesolvat şicristalin al compusului cu formula generală I:în care respectivul compus este sub formă de microparticule, având o dimensiune medie între circa 5 şi circa 25 microni, şi cel puţin 90% din totalul particulelor respective au o dimensiune mai mică de circa 50 microni, compoziţia având în conţinut şi unul sau mai multe vehicule, diluanţi sau excipienţi, acceptate farmaceutic.
Description
Invenția de față se referă la o compoziție farmaceutică conținând derivați de benzotiofen și la utilizarea acesteia pentru prevenirea cancerului de sân, inhibarea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză și reducerea lipemiei.
Osteoporoza descrie un grup de boli având etiologii diverse, dar care sunt caracterizate prin pierderea de masă osoasă netă pe unitatea de volum. Consecința acestei reduceri a masei osoase și a fracturilor osoase care rezultă este incapacitatea scheletului de a asigura suport structural adecvat pentru organism. Unul dintre cele mai comune tipuri de osteoporoză este cel asociat cu menopauza. Cele mai multe femei pierd între circa 20% și circa 60% din masa osoasă din compartimentul trabecular al osului, în trei până la șase ani după încetarea menstruației. Această pierdere rapidă este asociată, în general, cu o intensificare a resorbției și sintezei oaselor. Totuși, ciclul resorbției domină și rezultatul este o scădere netă a masei osoase. Osteoporoza reprezintă o boală comună și serioasă pentru femeile aflate în postmenopauză.
Raloxifenul se găsește, în prezent, în faza a lll-a a testelor clinice pentru osteoporoză. Datele obținute până acum din aceste teste, precum și alte date, indică un potențial pentru raloxifen nu numai pentru terapia osteoporozei, dar și pentru utilizarea potențială în reducerea nivelului LDL (lipidele din ser), inhibând endometrioza și fibroza uterină și prevenind cancerul de sân. Progresele în utilizarea raloxifenului au fost întrucâtva limitate de caracteristicile fizice ale acestuia, atât în privința biodisponibilității, cât și a posibilităților de fabricare. De exemplu, acesta este, în general, insolubil și poate afecta în mod negativ biodisponibilitatea. Este evident că orice îmbunătățire a caracteristicilor fizice ale raloxifenului ar putea oferi o terapie ameliorată și posibilități de producere îmbunătățite.
Problema tehnică pe care invenția de față o rezolvă constă în furnizarea unei compoziții farmaceutice în care derivatul de benzotiofen este într-un domeniu dimensional al particulelor, care permite o biodisponibilitateîmbunătățită. Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică conținând clorhidratul nesolvatat și cristalin al compusului cu formula generală I,
între circa 5 și 25 μ și cel puțin 90% din totalul particulelor respective au o dimensiune mai mică de circa 50 μ, compoziția având în conținut și unul sau mai multe vehicule, diluanți sau excipienți, acceptate farmaceutic.
în plus, prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică în care particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu formula I au o dimensiune medie între circa 5 și 20 μ.
De asemenea, invenția se mai referă și la o compoziție farmaceutică în care cel puțin 90% dintre particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu formula I au o dimensiune mai mică de circa 35 μ.
RO 121117 Β1
Compozițiile farmaceutice, conform invenției, sunt condiționate sub formă de tablete 1 sau capsule, care au în conținut circa 60 mg din clorhidrat și sunt utilizate pentru inhibarea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză, precum și pentru prevenirea cancerului de 3 sân.
Prezenta invenție se mai referă la compozițiile farmaceutice care conțin sau care sunt 5 formulate utilizând unul sau mai mulți derivați de benzotiofen având formula I, conținând opțional estrogen sau progestativ, precum și la utilizarea de astfel de compuși, singuri sau 7 în combinație cu estrogen sau progestativ, pentru ameliorarea simptomelor osteoporozei, pentru reducerea nivelului de lipide și inhibarea endometriozei, fibrozei uterine și cancerului 9 de sân.
Studii recente arată că, prin procesarea derivaților de benzotiofen având formula I, 11 astfel încât dimensiunea particulelor acestora să fie adusă într-un domeniu îngust specificat, pot fi preparate compoziții farmaceutice care prezintă pentru ingredientul lor activ, atât un 13 profil consistent de dizolvare in vitro, cât și biodisponibilitate in vivo.
Pe lângă asigurarea acestor caracteristici dorite de dizolvare/biodisponibilitate, con- 15 trolul dimensiunii particulelor într-un domeniu îngust a avut, de asemenea, ca rezultat o îmbunătățire semnificativă în ceea ce privește capabilitatea de fabricație. 17
Dimensiunea medie a particulelor pentru derivații de benzotiofen având formula I, stabilită de această invenție, este mai mică de circa 25 μ, preferabil între circa 5 și circa 20 μ. 19 Pe lângă aceasta, prezenta invenție include compușii având formula I, în care cel puțin 90% dintre particule au o dimensiune mai mică de circa 50 μ și preferabil mai mică de circa 35 μ. 21
Mai preferabil, domeniul dimensiunii medii a particulelor este între circa 5 și circa 20 μ, cu cel puțin 90% dintre particule având o dimensiune mai mică de circa 35 μ. 23
Persoanele familiarizate cu tehnicile utilizate în procesul de sfărâmare vor înțelege desigur că limita stabilită pentru 90% sau mai multe dintre particule constituie o limitare 25 pentru a distinge compușii pulverulenți conform invenției de cei care prezintă o distribuție dimensională mai largă, datorită variației mari a dimensiunii care apare pentru toate mate- 27 rialele a căror dimensiune este redusă printr-un procedeu de pulverizare sau reducere a dimensiunii particulelor, utilizând o diversitate de tipuri de echipament de măcinare, disponibil 29 în prezent, de exemplu mori cu ciocane, cu ace sau hidraulice.
Prezenta invenție furnizează, de asemenea, compoziții farmaceutice care conțin sau 31 care suntformulate utilizând respectivul derivat de benzotiofen pulverulent conform invenției și unul sau mai mulți excipienți sau vehicule, acceptabili farmaceutic. Termenul „solvat” 33 reprezintă un agregat care conține una sau mai multe molecule de substanță dizolvată, cum ar fi un derivat de benzotiofen având formula I, cu o moleculă de solvent. Solvații reprezen- 35 tativi sunt formați cu metilen clorură, 1,2-dicloroetan, cloroform și 1,2,3-tricloropropan.
Numele chimical raloxifenuIui este 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi) 37 benzoil]benzo[b]-tiofen. Termenul „raloxifen” include, de asemenea, sărurile și solvații acestuia, dintre acestea fiind preferată sarea clorhidrat. 39
Compușii conform prezentei invenții pot fi produși conform procedeelor stabilite, cum ar fi cele detaliate în brevetele US 4133814,4418068 și 4380635. O formă de raloxifen clor- 41 hidrat, preferată pentru utilizarea în cadrul prezentei invenții, este forma cristalină, nesolvatată, descrisă în DE 19534744, unde sunt prezentate exemple de preparare și unde 43 este confirmată structura cristalină a acestuia cu ajutorul spectrului de difracție cu raze X (radiație de cupru). 45
Prezenta invenție furnizează, de asemenea, metode de utilizare a compușilor inhibitori având formula I. Aceste utilizări includ inhibarea osteoporozei, tratarea sau 47 prevenirea carcinomului mamar, inhibarea fibrozei uterine, inhibarea endometriozei și reducerea nivelului de colesterol din ser. 49
RO 121117 Β1 în sensul în care este utilizat, aici, termenul „cantitate eficace” semnifică o cantitate de compus având formula I, care este capabilă să amelioreze simptomele diferitelor condiții patologice descrise aici. Doza specifică de compus administrat conform prezentei invenții va fi determinată, desigur, de circumstanțele particulare asociate cazului, incluzând de exemplu compusul administrat, calea de administrare, starea de sănătate a pacientului și condiția patologică necesitând tratament. O doză zilnică tipică va conține un nivel de dozare netoxic de circa 10,0 mg până la circa 1000 mg/zi dintr-un compus conform prezentei invenții. Dozele zilnice preferate vor fi în general între circa 50 mg și circa 150 mg/zi.
Pe lângă sarea clorhidrat, compușii conform prezentei invenții formează săruri de adiție acidă sau bazică, acceptabile farmaceutic, cu o largă varietate de acizi și baze organice și anorganice, incluzând sărurile acceptabile fiziologic, care sunt utilizate deseori în chimia farmaceutică. Aceste săruri fac, de asemenea, parte din prezenta invenție. Acizii anorganici tipici, utilizați pentru a forma astfel de săruri, includ acidul bromhidric, acidul iodhidric, acidul azotic, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul hidrofosforic și alții asemenea. Potfi utilizate, de asemenea, săruri derivate din acizi organici, cum arfi acizi alifatici monoși dicarboxilici, acizi alcanoici substituiți cu fenil, acizi hidroxialcanoici și hidroxialcandioici, acizi aromatici, acizi sulfonici alifatici și aromatici. Astfel, printre aceste săruri acceptabile farmaceutic se numără acetatul, fenilacetatul, trifluoroacetatul, acrilatul, ascorbatul, benzoatul, clorobenzoatul, dinitro-benzoatul, hidroxibenzoatul, metoxibenzoatul, metilbenzoatul, o-acetoxibenzoatul, naftalen-2-benzoatul, bromură, isobutiratul, fenilbutiratul, (3-hidroxibutiratul, butin-1,4-dioatul, hexin-1,4-dioatul, capratul, caprilatul, clorură, cinamatul, cifratul, formi-atul, fumaratul, glicolatul, heptanoatul, hippuratul, lactatul, malatul, maleatul, hidroxi-maleatul, malonatul, mandelatul, mesilatul, nicotinatul, isonicotinatul, azotatul, oxalatul, ftalatul, teraftalatul, fosfatul, fosfatul monoacid, fosfatul diacid, metafosfatul, pirofosfatul, propiolatul, propionatul, fenilpropionatul, salicilatul, sebacatul, succinatul, suberatul, sulfatul, bisulfatul, pirosulfatul, sulfitul, bisulfitul, sulfonatul, benzen-sulfonatul, pbromofenilsulfonatul, clorobenzensulfonatul, etansulfonatul, 2-hidroxi-etansulfonatul, metansulfonatul, naftalen-1-sulfonatul, naftalen-2-sulfonatul, p-toluensulfonatul, xilensulfonatul, tartratul și altele asemenea. Desigur, sarea preferată este sarea clorhidrat.
Sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, sunt formate în mod tipic prin punerea în reacție a unui compus având formula I, cu o cantitate de acid echimolară sau în exces.
Compușii conform prezentei invenții pot fi administrați pe diverse căi, incluzând administrarea orală, rectală, transdermală, subcutanată, intravenoasă, intramusculară și intranazală. Acești compuși sunt formulați, de preferință, înainte de administrare, selecția acesteia fiind decisă de către medicul curant. Astfel, un alt aspect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică, conținând o cantitate eficace dintr-un compus având formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia și conținând, opțional, o cantitate eficace de estrogen sau progestativ, și un vehicul, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Ingredientul activ total din astfel de compoziții farmaceutice reprezintă între 0,1 % și 99,9% din masa compoziției. Prin „acceptabil farmaceutic” se înțelege că vehiculul, diluantul, excipientul sau sarea trebuie să fie compatibile cu celelalte ingrediente ale formulei și să nu fie dăunătoare pentru primitorul acesteia.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi preparate prin procedee cunoscute în tehnică, utilizând ingrediente bine cunoscute și disponibile cu ușurință. De exemplu, compușii având formula I, însoțiți sau nu de un compus estrogen sau progestativ, pot fi formulați cu excipienți, diluanți sau vehicule uzuale și apoi formați în tablete, capsule, suspensii, pulberi și altele asemenea. Printre exemplele de excipienți, diluanți și vehicule
RO 121117 Β1 care se pot utiliza pentru astfel de formule se numără următoarele: materiale de umplutură 1 cum arfi amidon, zaharuri, manitol și derivați de siliciu; lianți cum arfi carboximetil celuloză și alți derivați ai celulozei, alginați, gelatină și polivinil-pirolidonă; agenți umectanți cum ar fi 3 glicerolul; agenți de dezintegrare, cum ar fi carbonatul de calciu, bicarbonatul de sodiu și povidona reticulată (cros-povidona); agenți de întârziere a dizolvării, cum arfi parafina; acce- 5 leratori ai resorbției, cum ar fi compuși cuaternari de amoniu; agenți tensioactivi cum ar fi alcoolul cetilic, polisorbatul 80, glicerol monostearatul; vehicule absorbante cum arfi caolinul 7 și bentonita; și lubrifianți cum ar fi talcul, stearatul de calciu și magneziu și polietil glicoli solizi. 9
Compozițiile pot fi condiționate, de asemenea, ca elixiruri sau soluții pentru o administrare orală convenabilă, sau ca soluții potrivite pentru administrarea parenterală, de exem- 11 piu pe cale intramusculară, subcutanată sau intravenoasă. în plus, compușii sunt potriviți pentru formulare ca forme de dozare cu eliberare prelungită și altele asemenea. Formulările 13 pot fi astfel constituite, încât să elibereze ingredientul activ doar sau cu preferință într-o anumită locație fiziologică, posibil pentru o anumită perioadă de timp. învelișurile, acoperirile și 15 matricele protectoare pot fi realizate, de exemplu, din substanțe polimerice sau ceruri.
Compușii având formula I, singuri sau în combinație cu alți agenți farmaceutici, vor 17 fi administrați, în general, într-o formulare farmaceutică convenabilă.
Invenția prezintă următoarele avantaje:19
- prin procesarea derivaților de benzotiofen având formula I, astfel încât dimensiunea particulelor acestora să fie adusă într-un domeniu îngust, pot fi preparate compoziții farma- 21 ceutice care prezintă pentru ingredientul lor activ atât un profil consistent de dizolvare in vitro, cât și biodisponibilitate in vivo;23
- asigurarea caracteristicilor dorite de dizolvare/biodisponibilitate și controlul dimensiunii particulelor într-un domeniu îngust conduc la o îmbunătățire semnificativă, în ceea ce 25 privește capabilitatea de fabricație.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.27
Deseori, compușilor care au profiluri slabe ale solubilității li se poate îmbunătăți biodisponibilitatea, prin creșterea ariei suprafeței particulelor formulate. Aria suprafeței 29 crește, în general, în raport cu unitatea de volum, o dată cu scăderea dimensiunii particulei, în tehnică, sunt cunoscute diverse tehnici pentru mărunțirea sau măcinarea unei substanțe 31 medicamentoase, fiecare dintre aceste tehnici fiind utilizată, de obicei, pentru scăderea dimensiunii particulelor și creșterea ariei suprafeței acestora. Ar părea că cea mai bună cale 33 de a procesa un compus greu solubil ar fi aceea de a-l măcina până la cea mai mică dimensiune posibilă; totuși, acest lucru nu este totdeauna practic sau dezirabil. Procesul de 35 măcinare are un cost economic compus nu numai din costul procesului în sine, ci și din cel al altor factori asociați. De exemplu, materialul divizat foarte fin prezintă dificultăți și costuri 37 mai mari pentru umplerea capsulelor sau prepararea tabletelor, datorită faptului că materialul nu va curge, ci se va aglutina în mașinile de prelucrare. Astfel de dificultăți de prelucrare 39 produc neomogenități în produsul final, fapt inacceptabil pentru o substanță medicamentoasă. în plus, procesul de măcinare generează fizic căldură și presiune asupra 41 materialului, aceste condiții conducând la degradarea chimică a compusului, astfel că aceste tehnici de măcinare sunt reduse uzual la minimum. 43 în consecință, există întotdeauna un echilibru dinamicîntre proprietățile care asigură biodisponibilitatea maximă (aria suprafeței particulei) și limitele practice date de posibilitatea 45 de fabricație. Punctul de compromis, care marchează această „soluție optimă”, este unic pentru fiecare situație, ca și determinarea sa. în stadiul tehnicii, sunt cunoscute metode de 47 determinare a dimensiunii particulelor.
RO 121117 Β1
Cea care urmează este o descriere a unei metode, dar care nu se dorește a fi limitativă. De exemplu, se poate folosi metoda generală din brevetul US 4605517.
în prepararea compusului pulverulent, conform invenției, un derivat de benzotiofen având formula I, în stare brută, este mai întâi caracterizat din punct de vedere dimensional, utilizând un instrument adaptat pentru măsurarea diametrului volumului sferic echivalent, cum ar fi un Analizor cu laser al distribuției împrăștierii dimensiunilor particulelor, de tip Horiba LA900, sau un instrument echivalent. în mod tipic, este de așteptat ca un eșantion reprezentativ dintr-un derivat de benzotiofen având formula I să conțină, în stare brută, particule având un diametru al volumului sferic echivalent de circa 110-200 μ și o distribuție dimensională largă.
După ce este caracterizat dimensional în stare brută, derivatul de benzotiofen brut este măcinat, preferabil utilizând o moară cu ace, în condiții corespunzătoare de viteză de rotație a morii și rată de alimentare, pentru a aduce valoarea dimensiunii particulelor între limitele menționate mai sus, conform invenției. Eficacitatea măcinării este verificată în mod simplu, utilizând un Analizor cu laser al distribuției împrăștierii dimensiunilor particulelor, de tip Horiba LA900, dimensiunea finală a particulelor fiind verificată în mod similar. Dacă prima trecere prin moară nu produce distribuția dimensională cerută, se efectuează încă una sau mai multe treceri.
Derivatul de benzotiofen având formula I, în formă pulverulentă, având dimensiunile între limitele menționate conform invenției, poate fi apoi amestecat cu un excipient sau un vehicul, după necesități și, de exemplu, comprimat în tablete. Astfel, de exemplu, derivatul de benzotiofen pulverulent poate fi amestecat cu lactoză anhidră, lactoză monohidrat, povidonă reticulată și apoi granulat într-o dispersie apoasă de povidonă și polisorbat 80. După uscare și măcinarea în granule, materialul poate fi amestecat, în final, cu stearat de magneziu și comprimat în tablete.
Datorită faptului că particulele, în stare brută ca și după măcinare sau utilizarea altor tehnici de reducere a dimensiunii particulelor, au o formă neregulată, este necesară caracterizarea acestora nu prin măsurarea unei dimensiuni reale, cum arfi grosimea sau lungimea, ci prin măsurarea unei proprietăți a particulelor, care este legată de proprietatea eșantion a unei particule sferice, teoretice. Astfel, particulelor li se atribuie un așa-numit „diametru sferic echivalent”.
Valorile găsite în urma caracterizării unui număr mare de particule „necunoscute” pot fi folosite pentru trasarea unui grafic frecvență vs. diametru, sau în alte metode masă vs. diametru, adoptând uzual valori procentuale limită pentru frecvență sau masă. Aceasta oferă o curbă caracteristică, reprezentând distribuția dimensională a eșantionului, de exemplu curba cumulativă de distribuție pentru limita procentuală. Valorile acesteia pot fi citite direct sau pot fi reprezentate pe un grafic logaritmic, pentru a se obține o linie dreaptă corespunzătoare. Diametrul mediu al volumului sferic echivalent corespunde valorii limită de 50%.
Diametrul mediu al volumului sferic echivalent găsit este astfel o reprezentare statistică a unei particule teoretice, având aceeași proprietate ca și particula „necunoscută”.
Așa cum se indică mai sus, diametrul mediu al volumului sferic echivalent al particulelor de compus măcinat, având formula I, poate fi evaluat utilizând un Analizor cu laser al distribuției împrăștierii dimensiunilor particulelor, de tip Horiba LA900. Utilizând un astfel de instrument, pot fi obținute valorile pentru o suspensie de particule de dimensiune necunoscută, iar instrumentul poate fi monitorizat folosind un eșantion de control având particulele în domeniul dimensional, așteptat pe baza analizei statistice a eșantionului. Măsurători multiple, efectuate asupra eșantionului de control, au stabilit că deviația standard în măsurarea mediei este de 1,3 μ.
RO 121117 Β1 în cele ce urmează, se prezintă o descriere, pe bază de exemple, a preparării corn- 1 pozițiilor în conformitate cu prezenta invenție. Compusul conform invenției a fost preparat din forma sa brută, utilizând o moară cu ace, și a constat din particule având un diametru mediu 3 al volumului sferic echivalent între circa 5 și 20 μ, cel puțin 90% dintre particule având o dimensiune mai mică de circa 35 μ. 5
Dimensiunea particulei de raloxifen clorhidrat redus a fost măsurată după cum urmează. S-a efectuat analiza distribuției dimensionale, prin împrăștierea radiației laser, 7 asupra unui mic eșantion de material redus, care a fost pus în suspensie în aproximativ 180 ml de soluție de dispersie. Eșantionul se adaugă în soluția de dispersie, până la atingerea 9 unui nivel acceptabil de obturare a laserului, moment în care se măsoară distribuția dimensională a particulelor. înainte de punerea în suspensie a eșantionului, soluția de dispersie 11 a fost preparată prin adăugarea a 20 de picături de dispersant Coulter 1A, într-o soluție apoasă saturată de raloxifen clorhidrat. Soluția de dispersie a fost filtrată printr-un filtru 13 membrană microporoasă de 0,2 μ, pentru a se asigura o soluție de dispersie, lipsită de particule aflate în suspensie. 15
La cinci minute după prepararea dispersiei, s-au efectuat măsurători în triplicat ale dimensiunii particulelor. Măsurătorile triplicat sunt efectuate ca o verificare minimă a) pentru 17 a produce măsurători mai sigure și b) pentru a verifica dacă eșantionul echivalent de material pus în suspensie a fost reproductibil, respectiv dacă suspensia nu s-a decantat. 19
Rezultatele au fost înregistrate automat și afișate grafic, pentru a se obține curbele caracteristice frecvență procentuală vs. valoare limită și procent cumulativ vs. valoare limită 21 pentru eșantion. Din acestea a fost derivată valoarea diametrului mediu al volumului sferic echivalent (valoarea limită de 50%), împreună cu deviația standard a distribuției, calculată 23 ca mai sus.
în timpul trecerii compusului prin faza de dezvoltare, au fost investigate mai multe 25 proprietăți fizice ale raloxifenului clorhidrat. Printre acestea se numără dimensiunea particulei, aria suprafeței și greutatea specifică aparentă a pulberii. 27
Un factor determinat pentru influența potențială a acestor proprietăți asupra performanței produsului medicamentos este solubilitatea substanței medicamentoase în apă. 29 Raloxifenul clorhidrat are o solubilitate în apă de aproximativ 0,3 mg/ml, la temperatura de 25°C și valori semnificativ mai mici în fluid gastric simulat, USP (0,003 mg/ml) și fluid 31 intestinal simulat, USP (0,002 mg/ml), la temperatura de 37°C. Valoarea pentru solubilitatea în apă se încadrează, în clasificarea USP, ca „foarte slab solubil”, iar conform recentelor 33 indicații SUPAC („Industry Guidance Immediate Release Solid Oral Dosage Form Pre- and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, in vitro Dissolution Testing 35 and in vivo Bioequivalence Documentation” [Indicații pentru industrie: Modificări pre-și postaprobare pentru forme de dozare orală solide cu eliberare imediată: documente privind 37 chimia, fabricarea și controlul, testarea dizolvării in vitro și bioechivalența in v/'vo], document pregătit de către Grupul de lucru al experților pentru Immediate Release Scale-Up and Post 39 Approval Change [Modificări proporționale și post-aprobare pentru eliberarea imediată] (SUPAC) de la Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Commitee [Comitetul de 41 Coordonare al Controlului de Fabricație pentru Chimie] (CMC CC) al FDA [Agenția Federală pentru Medicamente]) privind formele de dozare orală cu eliberare imediată, compusul are 43 solubilitate scăzută, cu un volum de solubilizare a dozei mai mare de 250 ml. Dată fiind solubilitatea scăzută, viteza cu care se dizolvă forma de dozare în tractul gastrointestinal poate 45 afecta, în mod potențial, viteza și gradul de absorbție a compusului activ. Două proprietăți fizice asociate ale medicamentului brut, care pot altera viteza de dizolvare a formei de 47 dozare, sunt dimensiunea particulei și aria suprafeței. Impactul ariei suprafeței, care este funcție de dimensiunea particulei, este ilustrat în ecuația Noyes-Whitney prezentată mai jos: 49
RO 121117 Β1 dt h în această ecuație, C reprezintă concentrația de medicament la momentul de timp t, D reprezintă coeficientul de difuzie a medicamentului în mediu, h reprezintă grosimea stratului de difuzie, Cs reprezintă solubilitatea, la saturație, a medicamentului în stratul de difuzie și S reprezintă aria efectivă a suprafeței particulelor de medicament. Pentru evaluarea efectului dimensiunii particulelor/ariei suprafeței raloxifenului clorhidrat asupra dizolvării in vitro, au fost obținute loturi cu diferite distribuții dimensionale ale particulelor, obținute prin recristalizare și apoi modificate folosind diferite tehnologii de măcinare. Tabelul următor conține date privind patru loturi brute, produse în acest mod, incluzând date privind dimensiunile particulelor generate utilizând difracția radiației laser și date privind aria suprafeței colectate prin absorbția de azot, și analizate cu ajutorul ecuației BET (Brunauer, Emmett, Teller).
Tabelul 1
| Lotul nr. | Tehnologia de măcinare | Aria suprafeței m2/g | Dimensiunea medie a particulei (pm) | 90% mai mici decât (pm) |
| 1 | Micronizare | 6,09 | 3,9 | 6,8 |
| 2 | Recristalizare | 2,28 | 8,4 | 13,9 |
| 3 | Măcinare cu bile | 2,10 | 23,3 | 55,3 |
| 4 | Măcinare în suspensie | 0,45 | 48,1 | 89,0 |
Aceste patru loturi au fost introduse manual în capsule, pentru a furniza 60,0 mg de raloxifen clorhidrat, și apoi supuse testului de dizolvare într-un mediu apos cu 0,1% polisorbat 80, utilizând un dispozitiv USP Aparatus II, cu o viteză a padelei de 50 rpm. Au fost colectate date după 10, 20, 30 și 45 min, pentru a se obține un profil de dizolvare.
Tabelul 2
| Lotul 1 (micronizat) | Lotul 2 (control) | Lotul 3 (măcinat cu bile) | Lotul 4 (măcinat în suspensie) | ||||
| Timp (min.) | % dizolvat | Timp (min.) | % dizolvat | Timp (min.) | % dizolvat | Timp (min.) | % dizolvat |
| 10 | 51 | 10 | 41 | 10 | 31 | 10 | 15 |
| 20 | 68 | 20 | 60 | 20 | 45 | 20 | 27 |
| 30 | 78 | 30 | 68 | 30 | 54 | 30 | 35 |
| 45 | 88 | 45 | 74 | 45 | 64 | 45 | 49 |
S-a observat că, datorită diferitelor distribuții dimensionale ale particulelor de substanță medicamentoasă brută, a rezultat un domeniu al profilurilor de dizolvare, cu valori mergând de la 25% până la aproximativ 80% dizolvare, după 30 min, într-o încercare de evaluare a acestor diferențe, în cazul absorbției in vivo, a fost efectuat un studiu utilizând șobolani Fischer 344. în acest studiu, șobolanii au primit doze din aceleași patru loturi de
RO 121117 Β1 raloxifen în dietă (0,4% procent de masă), timp de șapte zile. Concentrațiile în plasmă ale 1 raloxifenului neconjugat au fost cuantificate prin HPLC, pentru cele patru loturi. Tabelul care urmează demonstrează corelația liniară excelentă, obținută între procentul de raloxifen 3 clorhidrat, dizolvat după 10 min sau 30 min în testul de dizolvare in vitro, și valorile medii ale suprafeței de sub curbă (area under curve - AUC, ng-h /ml), obținute la șobolani pentru 5 fiecare dintre loturile de medicament.
Tabelul 3 7
| Lot | % dizolvat după 10 min | % dizolvat după 30 min | AUC (ng-h/ml) |
| 1 - Micronizat | 50 | 78 | 10056 |
| 2 - Recristalizat | 41 | 68 | 8037 |
| 3 - Măcinat cu bile | 31 | 55 | 5743 |
| 4 - Măcinat în suspensie | 15 | 35 | 3329 |
Această corelație între testele in vitro și in vivo vine în sprijinul capacității de discri- 15 minare a metodei de dizolvare, evidențiind necesitatea unei strategii de control fie al distribuției dimensionale a particulelor, fie al ariei suprafeței substanței medicamentoase brute. 17 Evaluarea suplimentară a acestor date a arătat că datele legate de dimensiunea particulelor se corelează mai bine cu diferențele notate în datele de dizolvare și absorbția in vivo. 19 Aceasta se poate explica pe baza ecuației Noyes-Whitney, care leagă dizolvarea de aria suprafeței efective. S-a postulat că aria suprafeței măsurate prin absorbția de azot, pentru 21 diferitele tipuri de raloxifen măcinat, nu reprezintă o predicție pentru aria suprafeței efective, accesibilă mediului de dizolvare. Acest fapt este demonstrat prin compararea lotului 23 recristalizat (de control - lotul 2), cu lotul măcinat cu bile (lotul 3). Deși acestea au valori foarte similare ale ariei suprafeței, 2,28 și respectiv 2,10 m2/g, lotul recristalizat are o 25 dimensiune medie mai mică a particulei, 8,4 μ în comparație cu 23,3 μ pentru lotul măcinat cu bile. Fotomicrografia SEM a particulelor măcinate cu bile a prezentat suprafețe foarte 27 neregulate, cu numeroase crăpături și fisuri care conduc la o arie mărită a suprafeței, măsurată prin absorbția de azot, dar care nu pot asigura o arie a suprafeței accesibilă mediului de 29 dizolvare, ceea ce are ca rezultat o arie mai mică a suprafeței efective. Acest motiv poate explica mai buna corelație între diferențele dintre dimensiunile particulelor și diferențele de 31 dizolvare in vitro și absorbție in vivo, în comparație cu similaritatea ariei suprafeței pentru cele două loturi. Pe baza acestor descoperiri, s-a luat decizia de a urmări distribuția dimen- 33 sională a particulelor, ca parametru de control, pentru a asigura o performanță constantă a produsului medicamentos, în ceea ce privește eliberarea componentei medicamentoase. 35 Pentru investigarea în continuare a impactului dimensiunii particulelor de raloxifen clorhidrat, asupra performanței produsului medicamentos, măsurată prin dizolvarea in vitro 37 și absorbția in vivo, a fost elaborat un studiu al concentrației plasmatice vs. timp, pentru o doză unică, pe maimuțe Cynomolgus. Studiul a comparat absorbția din două loturi de raloxi- 39 fen, care au prezentat o dimensiune a particulelor de 48,1 și respectiv 9,0 μ. Loturile au fost formulateîn matrice de granulare reprezentative pentru granulările care apar la compactarea 41 în tablete de uz uman. în plus, lotul brut, având dimensiunea medie a particulei de 9,0 μ, a fost obținut prin tehnologia de măcinare cu ace, care reprezintă metoda de măcinare 43 preferată comercial. Tabelul de mai jos prezintă datele dimensionale ale particulelor din cele două loturi brute. 45
RO 121117 Β1
Tabelul 4
| Lot brut/Lot granulat | Tehnologia de măcinare | 10% mai mic de (pm) | 50% mai mic de (pm) | 90% mai mic de (pm) | Dimensiunea medie a particulelor |
| Lot 5A | Suspensie | 11,4 | 44,1 | 90 | 48,1 |
| Lot5B | Cu ace | 3,2 | 8,6 | 15,1 | 9,0 |
în scopul producerii unui profil de dizolvare, loturile granulate au fost introduse manual în capsule, pentru a furniza echivalentul a 60 mg de raloxifen clorhidrat. Datele de dizolvare, produse în mediu apos Tween 0,1%, utilizând metoda padelei la 50 rpm, sunt prezentate mai jos.
Tabelul 5
| Lotul 5A (măcinat în suspensie) | Lotul 5B (măcinat cu ace) | ||
| Timp (min.) | % dizolvat | Timp (min.) | % dizolvat |
| 10 | 33 | 10 | 63 |
| 20 | 55 | 20 | 91 |
| 30 | 65 | 30 | 95 |
| 45 | 74 | 45 | 97 |
Aceste diferențe în distribuția dimensională a particulelor produc din nou diferențe semnificative ale profilului de dizolvare în mediu de dizolvare apos cu 0,1% polisorbat 80. în studiu, maimuțele au primit fiecare formulă, conform unui proiect de studiu încrucișat și încorporând o perioadă de replicare pentru a ține cont de variabilitatea intrasubiect. Tabelul 6 care urmează prezintă concentrațiile plasmatice medii pentru raloxifenul total, după administrarea, către maimuțe, a unei doze orale de 25 mg/kg.
Tabelul 6
| Lotul 5A (măcinat în suspensie) | Lotul 5B (măcinat cu ace) | ||
| Timp (ore) | ng raloxifen total/ml plasmă | Timp (ore) | ng raloxifen total/ml plasmă |
| 1,4 | 78 | 1,4 | 108 |
| 3,6 | 67 | 3,6 | 84 |
| 8,2 | 81 | 8,2 | 121 |
| 12,1 | 60 | 12,1 | 95 |
| 24,3 | 45 | 24,3 | 70 |
| 30,0 | 32 | 30,0 | 51 |
| 36,4 | 22 | 36,4 | 34 |
| 48,6 | 14 | 48,6 | 23 |
RO 121117 Β1
După cum se observă din profilurile concentrației plasmatice în funcție de timp, 1 prezentate în tabelul 6, formula având particule mai fine ale substanței medicamentoase brute a furnizat concentrații plasmatice mai mari pentru raloxifenul total, la toate momentele 3 de timp de eșantionare. Absorbția superioară,din formula conținând particule cu dimensiunea mai mică, este reflectată atât în viteza, cât și în gradul de absorbție, fapt ilustrat în următorul 5 rezumat al parametrilor farmacocinetici obținuți în acest studiu.
| Lot nr. | Cmax (ng/ml) | AUC (ng-h/ml) |
| 5A (9,0 μ) | 131 | 3608 |
| 5B (48,1 μ) | 96 | 2357 |
Diferențele prezentate au fost găsite ca semnificative, prin analiza statistică (AUC, p < 0,005 și Cmax, p < 0,02). Aceste date constituie încă o dovadă a naturii critice a 13 distribuției dimensionale a particulelor ,în privința impactului asupra biodisponibilității. Studiul confirmă, de asemenea, capacitatea discriminatorie a metodei de dizolvare in vitro și relația 15 acesteia cu absorbția in vivo. încă o dată, diferențele observate în profilurile de dizolvare in vitro s-au tradus în diferențe de absorbție in vivo. 17
Pe baza studiului de mai sus și a datelor generate privind proprietățile fizice, s-a stabilit o specificație privind dimensiunea particulelor. Prezenta invenție prevede ca dimen- 19 siunea medie a particulei, determinată prin difracția radiației laser, să fie mai mică de circa 25 μ. Pe lângă aceasta, 90% dintre particule (procent de volum) trebuie să aibă o 21 dimensiune mai mică de 50 μ, ceea ce permite caracterizarea distribuției. Preferabil, dimensiunea este între circa 5 și circa 20 μ, iar 90% dintre particule au o dimensiune mai 23 mică de circa 35 μ. Pentru a justifica acest domeniu, au fost produse loturi primare prin măcinare cu ace, iar eșantioane din extremele disponibile au fost formulate în tablete și 25 testate pentru dizolvare in vitro. într-un studiu, au fost primite șase loturi primare de raloxifen clorhidrat (circa 1 kg), care au fost formulate în tablete conținând câte 60 mg de raloxifen 27 clorhidrat, reprezentative pentru tabletele care sunt utilizate în testele clinice din faza a lll-a. Datele dimensionale ale particulelor pentru loturile utilizate sunt prezentate în tabelul 7 care 29 urmează.
Tabelul 7 (Toate dimensiunile particulelor, în microni) 33
| Lot | 10% mai mici de | 50% mai mici de | 90% mai mici de | Medie |
| 6 | 2 | 6 | 12 | 6 |
| 7 | 3 | 8 | 21 | 10 |
| 8 | 3 | 11 | 31 | 15 |
| 9 | 3 | 12 | 30 | 14 |
| 10 | 2 | 5 | 10 | 6 |
| 11 | 3 | 9 | 23 | 11 |
RO 121117 Β1
Profilurile de dizolvare în polisorbat 80 0,1% apos, pentru toate cele șase loturi primare formulate în tablete, sunt comparabile în toate cazurile. în plus, toate loturile au prezentat un profil de dizolvare relativ rapidă, cu valori mai mari de 90% dizolvare, după 20 min. Datele sunt prezentate în tabelul 8.
Tabelul 8 % dizolvat - raloxifen clorhidrat din miezurile tabletelor
| Timp (min) | Numărul lotului | |||||
| 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | |
| 10 | 89,2 | 88,1 | 81,1 | 74,5 | 84,1 | 80,5 |
| 20 | 92,3 | 92,6 | 95,4 | 91,3 | 96,0 | 93,7 |
| 30 | 93,2 | 93,9 | 97,0 | 93,3 | 96,3 | 94,0 |
| 45 | 93,0 | 94,1 | 98,4 | 93,9 | 96,1 | 94,6 |
Pentru evaluarea statistică a dizolvării, ca funcție de dimensiunea particulei, s-a utilizat programul JMP Statistical and Graphics Guide software (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina), generându-se un grafic în care s-a reprezentat procentul de dizolvare după 20 min, în funcție de dimensiunea medie a particulei pentru fiecare lot.
împrăștierea observată în acest grafic, împreună cu valoarea p ridicată (0,81), susțin concluzia unui efect nesemnificativ al dimensiunii particulelor asupra dizolvării, în acest domeniu de dimensiuni ale particulelor. Au fost efectuate analize similare și pentru celelalte momente de timp, de 10, 30 și 45 min, obținându-se valori p calculate de 0,11, 0,76 și respectiv 0,40. Aceste valori p ridicate, împreună cu observația că apar pante atât negative, cât și pozitive, la diferite momente de timp, sprijină din nou adecvarea acestui domeniu de dimensiuni ale particulelor.
Un alt studiu similar a fost efectuat cu șapte distribuții diferite ale dimensiunilor particulelor de medicament brut, fiecare dintre acestea fiind formulată în tablete de 60 mg. Datele dimensionale ale particulelor din aceste loturi sunt prezentate în tabelul 9.
Tabelul 9 (Toate dimensiunile particulelor, în microni)
| Lot | 10% mai mici de | 50% mai mici de | 90% mai mici de | Medie |
| 70B | 3,3 | 14,5 | 39,3 | 18,8 |
| 70E | 2,8 | 10,5 | 26,3 | 13,0 |
| 70F | 3,4 | 16,0 | 50,2 | 22,9 |
| 71B | 3,1 | 12,9 | 38,9 | 17,8 |
| 71D | 2,8 | 10,1 | 25,6 | 12,6 |
| 71G | 3,3 | 14,6 | 42,1 | 19,6 |
| 71H | 2,9 | 11,1 | 28,2 | 13,7 |
RO 121117 Β1
Datele de dizolvare colectate în polisorbat 80 apos 0,1% pentru aceste șapte loturi 1 primare, formulate în tablete, sunt prezentate în tabelul următor.
Tabelul 10 % dizolvat - raloxifen clorhidrat 5
| Timp (min.) | Numărul lotului | ||||||
| 70B | 70E | 70F | 71B | 71D | 71G | 71H | |
| 10 | 76 | 81 | 73 | 76 | 75 | 61 | 68 |
| 20 | 94 | 96 | 91 | 93 | 88 | 85 | 91 |
| 30 | 98 | 99 | 95 | 98 | 91 | 88 | 95 |
| 45 | 99 | 99 | 97 | 99 | 97 | 97 | 98 |
Ca și în cazul precedentului set de distribuții dimensionale ale particulelor, profilurile de dizolvare comparabile obținute pentru aceste distribuții dimensionale ale particulelor 15 susțin domeniul de dimensiuni ale particulelor conform prezentei invenții. Dată fiind relația demonstrată între dizolvarea in vitro și absorbția in vivo, rezultă că domeniul de distribuții 17 dimensionale ale particulelor, revendicat în acest brevet, va furniza caracteristici surprinzător de consistente de absorbție/biodisponibilitate in vivo. 19
Pe lângă rolul jucat de dimensiunea particulei în dizolvarea in vitro și absorbția in vivo, un alt aspect important este rolul acesteia în diferite operații din cadrul procesului de 21 fabricație a produsului medicamentos. în timp ce specificația privind dimensiunea particulei asigură o livrare consistentă a moleculei de medicament, către zonele de absorbție din 23 tractul gastrointestinal, aceasta permite, de asemenea, un control mai bun în timpul etapei de granulare umedă din procesul de fabricație a tabletelor. Prin controlul dimensiunii 25 particulelor, este redusă variația cantității de apă necesară pentru a provoca progresia corespunzătoare a curbei consumului de energie pentru granulare. Prin menținerea 27 dimensiunii particulelor în limitele menționate anterior, cantitățile prestabilite de apă pot fi impuse în eticheta de fabricație, pentru fabricația de rutină a lotului. Etapa de granulare este 29 uzuală pentru multe operații de fabricație a tabletelor și capsulelor și este realizată în mod tipic prin adăugarea de apă, până la atingerea punctului final necesar granulării. O unitate 31 operațională consecutivă, dependentă de punctul final al granulării, este măcinarea granulatului uscat, caracterizată prin distribuția dimensională a particulelor rezultate după 33 granulare. S-a descoperit că dimensiunea particulelor de ingredient activ, introduse în proces, afectează de asemenea și distribuția dimensională finală a particulelor pentru 35 aglomeratele măcinate uscate, formate în timpul granulărilor. Pentru o cantitate fixă de apă, o distribuție mai grosieră va conduce la o distribuție dimensională, mai fină, a aglomeratelor 37 măcinate uscate. O distribuție de granulație prea fină poate conduce la o curgere slabă a granulatului și la un control slab al masei tabletelor individuale, în timpul etapei de 39 comprimare. Astfel, limitele înguste, menționate anterior pentru dimensiunilor particulelor, au avut ca rezultat, de asemenea, obținerea unui proces mai susceptibil de a fi automatizat, 41 prin reducerea variațiilor privind cantitatea de apă necesară în timpul etapei de granulare, precum și producerea de granule măcinate uscate, având distribuția corespunzătoare pentru 43 a preveni respingerea tabletelor în timpul etapei de comprimare, datorită unei mase inacceptabile a tabletei. 45
RO 121117 Β1
Exemplele care urmează, referitoare la condiționarea compoziției conform invenției, sunt numai ilustrative și nu intenționează să limiteze domeniul de acoperire al prezentei invenții.
în exemplele care urmează, raloxifenul clorhidrat are dimensiunea particulelor stabilită prin prezenta invenție.
Exemplul 1: Capsule gelatinoase
Capsulele gelatinoase tari sunt preparate utilizând următoarele:
Ingredient Cantitate (mg /capsulă)
Raloxifen clorhidrat ........................................ 10,0-1000
Amidon, NF 0-650
Pulbere fluidă de amidon0-650
Silicon fluid 350 centistoke0-15
Modul de condiționare prezentat mai sus poate fi modificat în conformitate cu variațiile rezonabile furnizate.
Compozițiile pentru tablete pot fi preparate utilizând ingredientele de mai jos.
Exemplul 2: Tablete
Ingredient Cantitate (mg /tabletă)
Raloxifen clorhidrat ......................................... 2,5-1000
Celuloză, microcristalină ...................................... 220-650
Dioxid de siliciu, afumat........................................10-650
Acid stearic....................................................5-15
Ingredientele sunt amestecate și comprimate pentru a forma tablete. Alternativ, se pot realiza tablete conținând fiecare câte 2,5 -1000 mg de raloxifen, după cum urmează:
Exemplul 3: Tablete
Ingredient Cantitate (mg /tabletă)
Raloxifen clorhidrat ......................................... 2,5-1000
Amidon 45
Celuloză, microcristalină 35
Polivinilpirolidonă (soluție 10% în apă) 4
Carboximetil celuloză sodică4,5
Stearat de magneziu 0,5
Talc 1
Raloxifenul, amidonul și celuloza sunt trecute printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 45 și amestecate intim. Soluția de polivinilpirolidonă este amestecată cu pulberea rezultată, care apoi este trecută printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 14. Granulele astfel produse sunt uscate la temperatura de 50-60°C și trecute printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 18. Carboximetil celuloza sodică, amidonul, stearatul de magneziu și talcul, trecute în prealabil printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 60, sunt apoi adăugate la granulat care, după mixare, este comprimat într-o mașină de tabletat, pentru a se obține tablete.
Suspensii, fiecare conținând câte 0,1-1000 mg de medicament la o doză de 5 ml, sunt realizate după cum urmează:
Exemplul 4: Suspensii
Ingredient
Raloxifen clorhidrat ......
Carboximetil celuloză sodică Sirop..................
Soluție de acid benzoic ... Aromatizant ............
Colorant...............
Apă purificată până la .....
Cantitate (mg/5 ml) . . . . 0,1 -1000 mg
.......... 50mg
.........1,25mg
......... 0,10ml
............ q v. ............ qv.
............5ml
RO 121117 Β1
Clorhidratul de raloxifen este trecut printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 45 și apoi amestecat cu carboximetil celuloza sodică și siropul, pentru a forma o pastă fină. Soluția de acid benzoic, aromatizantul și colorantul sunt diluate cu o parte din apă și adăugate în pastă, cu agitare. Se adaugă apoi suficientă apă pentru a se obține volumul cerut.
Compoziția pentru aerosol poate fi preparată conținând următoarele ingrediente: Exemplul 5: Aerosol
Ingredient Cantitate (% din masă)
Raloxifen clorhidrat 0,25
Etanol 25,75
Propellant 22 (clorodifluorometan) 70,00
Clorhidratul de raloxifen este amestecat cu etanol și amestecul este adăugat într-o parte din gazul propulsor Propellant 22, răcit la 30°C, și transferat într-un dispozitiv de umplere. Cantitatea necesară este apoi introdusă într-un container din oțel inoxidabil, fiind diluată cu restul de gaz propulsor. Containerului i se montează apoi unitatea valvei. Supozitoarele sunt preparate după cum urmează:
Exemplul 6: Supozitoare
Ingredient
Raloxifen clorhidrat.....
Cantitate (mg/supozitor)
................250
Gliceride ale acizilor grași saturați ................................ 2.000
Clorhidratul de raloxifen este trecut printr-o sită U.S. cu ochiuri nr. 60 și apoi pus în suspensie în gliceridele acizilor grași saturați, topite în prealabil utilizând cantitatea de căldură minimă necesară. Amestecul este apoi turnat într-o formă pentru supozitoare având capacitatea nominală de 2g și lăsat să se răcească.
Compoziția farmaceutică intravenoasă este preparată după cum urmează:
Exemplul 7: Soluție intravenoasă
Ingredient Cantitate
Raloxifen clorhidrat............................................50 mg
Soluție salină izotonică....................................... 1.000 ml
Compoziția farmaceutică injectabilă, conținând clorhidrat de raloxifen, este administrată intravenos pacientului, cu o rată de circa 1 ml/min.
Exemplul 8; Capsulă combinată I
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Raloxifen clorhidrat50
Premarin1
Avicel pH 101 50
Amidon 1500 ................................................ 117,50
Ulei siliconic 2
Tween 80 0,50
Cab-O-Sil 0,25
Exemplul 9: Capsulă combinată II
Ingredient
Raloxifen clorhidrat............
Noretilnodrel
Avicel pH 101 Amidon 1500 Ulei siliconic Tween 80 ..
Cantitate (mg/capsulă)
................50 . . . 543
82,50 . . 9045
...2
0,5047
RO 121117 Β1
Exemplul 10: Tabletă combinată
Ingredient
Raloxifen clorhidrat ..........
Cantitate (mg/tabletă)
............... 50
Premarin........................................................
Amidon de porumb NF 50
Povidonă, K29-32 6
Avicel pH 10141,50
Avicel pH 102 ................................................ 136,50
Crospovidonă XL102,50
Stearat de magneziu 0,50
Cab-O-Sil0,50
Exemplul 11
Ingredient
Raloxifen clorhidrat
Cantitate (mg/tabletă)
...........................................60-150
Polivinilpirolidonă15,75
Polisorbat80 5,25
Lactoză anhidră.............................................. 264,62
Polivinilpirolidonă reticulată 31,5
Acid stearic5,25
Stearat de magneziu 2,63
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu acid stearic, stearat de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale.
Exemplul 12
Ingredient Raloxifen clorhidrat
Cantitate (mg/tabletă)
........................................... 60-150
Polivinilpirolidonă15,75
Polisorbat 80 5,75
Lactoză anhidră..............................................132,06
Dextroză....................................................132,06
Polivinilpirolidonă reticulată 31,5
Acid stearic5,25
Stearat de magneziu 2,63
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră, dextroză și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție alcoolică de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearat de magneziu, acid stearic și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale.
Exemplul 13
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat ...........................................60-150
Hidroxipropil celuloză16,00
Laurilsulfat de sodiu10,00
Dextroză....................................................154,00
Carboximetilceluloză sodică reticulată16,00
Stearat de magneziu 4,00
RO 121117 Β1
Compoziția de raloxifen clorhidrat, dextroză și carboximetilceluloză sodică reticulată este granulată cu o soluție apoasă de hidroxipropil celuloză și laurilsulfat de sodiu. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearat de magneziu. Compoziția este comprimată în tablete individuale.
Exemplul 14
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat 30,00
Lactoză anhidră ............................................. 144,00
Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare 36,00
Polivinilpirolidonă 12,00
Polisorbat .................................................. 802,40
Polivinilpirolidonă reticulată 14,40
Stearat de magneziu 1,20
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearatul de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.
Exemplul 15
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat 30,00
Lactoză anhidră ............................................. 160,00
Hidroxipropil celuloză 11,00
Poloxamer 7,00
Carboximetilceluloză sodică reticulată 23,00
Acid stearic 2,00
Stearat de magneziu 4,00
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră și o parte din carboximetilceluloză sodică reticulată este granulată cu o soluție apoasă de poloxamer și hidroxipropil celuloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu acidul stearic și stearatul de magneziu. Compoziția este apoi comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.
Exemplul 16
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat 30,00
Lactoză 89,00
Dextroză 89,00
Hidroxipropil metilceluloză 10,00
Laurilsulfat de sodiu 5,00
Polivinilpirolidonă sodică reticulată 12,00
Acid stearic 5,00
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză, dextroză și polivinilpirolidonă reticulată 43 este granulată cu o soluție apoasă de hidroxipropil metilceluloză și laurilsulfat de sodiu. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu 45 acidul stearic. Compoziția este apoi comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg. 47
RO 121117 Β1
Exemplul 17
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat ............................................60,00
Lactoză anhidră..............................................156,00
Polivinilpirolidonă...............................................7,20
Polisorbat 80 7,20
Polivinilpirolidonă sodică reticulată 7,20
Stearat de magneziu 2,40
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearatul de magneziu. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.
Exemplul 18
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat 60,00
Lactoză anhidră
120,00
Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare30,00
Polivinilpirolidonă12,00
Polisorbat 80 2,40
Polivinilpirolidonă sodică reticulată 14,40
Stearat de magneziu 1,20
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu stearatul de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.
Exemplul 19
Ingredient
Raloxifen clorhidrat
Manitol.........
Dextroză........
Cantitate (mg/tabletă)
.............60,00
.............77,00
.............73,00
Hidroxipropil metilceluloză
Polisorbat 80
7,00
4,00
Glicolat de amidon sodic 14,00
Acid stearic4,00
Stearat de magneziu 1,00
Compoziția de raloxifen clorhidrat, manitol, dextroză și glicolat de amidon sodic este granulată cu o soluție apoasă de polisorbat 80 și hidroxipropil metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu acidul stearic și stearatul de magneziu. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 240 mg.
Exemplul 20
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat ...........................................150,00
Lactoză anhidră...............................................41,00
Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare............................10,25
RO 121117 Β1
Polivinilpirolidonă ............................................. 11,501
Polisorbat 80 2,30
Polivinilpirolidonă sodică reticulată................................ 13,803
Stearat de magneziu 1,15
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză anhidră, lactoză apoasă uscată prin 5 pulverizare și o parte din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune 7 corespunzătoare și amestecate cu stearatul de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei 9 de 230 mg.
Exemplul 2111
Ingredient Cantitate (mg/tabletă)
Raloxifen clorhidrat........................................... 150,0013
Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare 56,00
Polivinilpirolidonă .............................................. 7,0015
Polisorbat 80 1,20
Polivinilpirolidonă sodică reticulată................................ 13,8017
Stearat de magneziu 2,00
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și o parte 19 din polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de polivinilpirolidonă și polisorbat 80. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și 21 amestecate cu stearatul de magneziu și restul de polivinilpirolidonă reticulată. Compoziția este comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 230 mg.23
Exemplul 22
Ingredient Cantitate (mg/tabletă) 25
Raloxifen clorhidrat........................................... 150,00
Lactoză anhidră .............................................. 52,4027
Polivinilpirolidonă 11,50
Polisorbat 80 .................................................. 4,6029
Polietilen glicol 8000 11,50
Compoziția de raloxifen clorhidrat și lactoză anhidră este granulată cu o soluție 31 apoasă de polisorbat 80 și polivinilpirolidonă. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu polietilen glicol 8000. Compoziția este 33 comprimată în tablete individuale, obținându-se o masă a tabletei de 230 mg. Se pot prepara capsule, utilizând ingredientele și procedeele descrise mai jos: 35
Exemplul 23
Ingredient Cantitate (mg/capsulă) 37
Raloxifen clorhidrat 30,00
Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare .......................... 178,3039
Laurilsulfat de sodiu 4,60
Polivinilpirolidonă reticulată ...................................... 9,2041
Hidroxipropil metilceluloză 6,90
Dioxid de siliciu coloidal ......................................... 1,0043
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de laurilsulfat de sodiu și hidroxipropil45 metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu dioxidul de siliciu coloidal. Compoziția este apoi introdusă în capsule gela- 47 tinoasetari, de mărimea 3, utilizând echipament de încapsulare convențional, fiecare capsulă conținând 230 mg din amestecul final. 49
RO 121117 Β1
Exemplul 24
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Raloxifen clorhidrat ............................................60,00
Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare...........................148,30
Laurilsulfat de sodiu.............................................4,60
Polivinilpirolidonă reticulată 9,20
Hidroxipropil metilceluloză6,90
Dioxid de siliciu coloidal1,00
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de laurilsulfat de sodiu și hidroxipropil metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu dioxidul de siliciu coloidal. Compoziția este apoi introdusă în capsule gelatinoase tari, de mărimea 3, utilizând echipament de încapsulare convențional, fiecare capsulă conținând 230 mg din amestecul final.
Exemplul 25
Ingredient Cantitate (mg/capsulă)
Raloxifen clorhidrat ...........................................150,00
Lactoză apoasă, uscată prin pulverizare58,30
Laurilsulfat de sodiu4,60
Polivinilpirolidonă reticulată 9,20
Hidroxipropil metilceluloză6,90
Dioxid de siliciu coloidal1,00
Compoziția de raloxifen clorhidrat, lactoză apoasă uscată prin pulverizare și polivinilpirolidonă reticulată este granulată cu o soluție apoasă de laurilsulfat de sodiu și hidroxipropil metilceluloză. Granulele sunt uscate, reduse până la o dimensiune corespunzătoare și amestecate cu dioxidul de siliciu coloidal. Compoziția este apoi introdusă în capsule gelatinoase tari, de mărimea3, utilizând echipament deîncapsulare convențional,fiecare capsulă conținând 230 mg din amestecul final.
Claims (7)
- Revendicări1. Compoziție farmaceutică conținând clorhidratul nesolvatatși cristalin al compusului cu formula generală I, o dimensiune medie între circa 5 și circa 25 μ și cel puțin 90% din totalul particulelor respective au o dimensiune mai mică de circa 50 μ, compoziția având în conținut și unul sau mai multe vehicule, diluanți sau excipienți, acceptați farmaceutic.RO 121117 Β1
- 2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că 1 particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu formula I au o dimensiune medie între circa 5 și 20 μ.
- 3. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că cel puțin 90% dintre particulele de clorhidrat nesolvatat și cristalin ale compusului cu 5 formula I au o dimensiune mai mică de circa 35 μ.
- 4. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 1 la 3, caracterizată prin aceea 7 că este sub formă de tabletă sau capsulă.
- 5. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că 9 forma de capsulă sau tabletă are în conținut circa 60 mg din clorhidrat.
- 6. Utilizarea compoziției farmaceutice conform revendicărilor 1 până la 5, pentru 11 inhibarea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză.
- 7. Utilizarea compoziției farmaceutice conform revendicărilor 1 până la 5, pentru 13 prevenirea cancerului de sân.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1416796P | 1996-03-26 | 1996-03-26 | |
| GBGB9607110.5A GB9607110D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Benzothiopenes formulations containing same and methods |
| PCT/US1997/004259 WO1997035571A1 (en) | 1996-03-26 | 1997-03-20 | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121117B1 true RO121117B1 (ro) | 2006-12-29 |
Family
ID=26309061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-01419A RO121117B1 (ro) | 1996-03-26 | 1997-03-20 | Compoziţie farmaceutică conţinând derivaţi de benzotiofen şi utilizarea acesteia |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2266560A1 (ro) |
| JP (5) | JP2000507268A (ro) |
| CN (1) | CN1162153C (ro) |
| AR (1) | AR006387A1 (ro) |
| AT (1) | ATE464897T1 (ro) |
| AU (1) | AU723797B2 (ro) |
| BR (1) | BR9708248A (ro) |
| CA (1) | CA2250191C (ro) |
| CO (1) | CO4780022A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ300341B6 (ro) |
| DE (1) | DE69739855D1 (ro) |
| DK (1) | DK0910369T3 (ro) |
| EA (1) | EA001257B1 (ro) |
| ES (1) | ES2341399T3 (ro) |
| ID (1) | ID19813A (ro) |
| IL (2) | IL126320A (ro) |
| ME (2) | MEP18308A (ro) |
| MY (1) | MY115533A (ro) |
| NO (1) | NO320894B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ332036A (ro) |
| PL (1) | PL191148B1 (ro) |
| PT (1) | PT910369E (ro) |
| RO (1) | RO121117B1 (ro) |
| SI (1) | SI0910369T1 (ro) |
| TR (1) | TR199801915T2 (ro) |
| TW (1) | TW513421B (ro) |
| UA (1) | UA57596C2 (ro) |
| WO (1) | WO1997035571A1 (ro) |
| YU (1) | YU41898A (ro) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA001257B1 (ru) * | 1996-03-26 | 2000-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Бензотиофены, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения патологических состояний с их использованием |
| ZA992858B (en) | 1996-10-30 | 1999-07-29 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer. |
| CA2219377A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-04-30 | Eli Lilly And Company | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer |
| EP1832583A1 (en) | 2002-09-30 | 2007-09-12 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene sulphuric acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
| US8344149B2 (en) | 2006-10-17 | 2013-01-01 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
| EP2242483B1 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-20 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| EP2277874B1 (en) * | 2008-04-15 | 2018-06-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Activator for peroxisome proliferator-activated receptor |
| SI3202420T1 (sl) * | 2008-12-11 | 2020-08-31 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermalni farmacevtski sestavki, ki obsegajo serm |
| WO2011000581A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| GB201515391D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
| GB201515387D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
| PL3251661T3 (pl) | 2016-05-30 | 2021-06-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Kompozycja raloksyfenu do posypywania |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| JPS63112519A (ja) * | 1986-10-28 | 1988-05-17 | Shin Etsu Chem Co Ltd | ニフエジピン製剤の製造方法 |
| NL9000634A (nl) * | 1990-03-20 | 1991-10-16 | Catharina Ziekenhuis Stichting | Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding. |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| ES2124794T3 (es) * | 1992-10-09 | 1999-02-16 | Kanegafuchi Chemical Ind | Procedimiento para producir granulados finos. |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
| WO1995017382A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CA2143263C (en) * | 1994-03-02 | 2002-01-08 | Kerry John Hartauer | Orally administrable raloxifene formulations |
| US5567820A (en) * | 1994-05-20 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Glucopyranoside benzothiophenes |
| US5494920A (en) * | 1994-08-22 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting viral replication |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5494929A (en) * | 1995-01-12 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting growth hormone effects |
| US5532254A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Modulation of calcium channels using benzothiophenes |
| EA001257B1 (ru) * | 1996-03-26 | 2000-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Бензотиофены, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения патологических состояний с их использованием |
-
1997
- 1997-03-20 EA EA199800865A patent/EA001257B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 RO RO98-01419A patent/RO121117B1/ro unknown
- 1997-03-20 EP EP09165873A patent/EP2266560A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-20 ES ES97915139T patent/ES2341399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 DE DE69739855T patent/DE69739855D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 AU AU22154/97A patent/AU723797B2/en not_active Expired
- 1997-03-20 IL IL12632097A patent/IL126320A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 DK DK97915139.6T patent/DK0910369T3/da active
- 1997-03-20 PT PT97915139T patent/PT910369E/pt unknown
- 1997-03-20 EP EP97915139A patent/EP0910369B1/en not_active Revoked
- 1997-03-20 AT AT97915139T patent/ATE464897T1/de active
- 1997-03-20 NZ NZ332036A patent/NZ332036A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 CN CNB971932492A patent/CN1162153C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 PL PL329051A patent/PL191148B1/pl unknown
- 1997-03-20 ME MEP-183/08A patent/MEP18308A/xx unknown
- 1997-03-20 IL IL140742A patent/IL140742A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 SI SI9730794T patent/SI0910369T1/sl unknown
- 1997-03-20 ME MEP-2008-183A patent/ME00074B/me unknown
- 1997-03-20 CA CA002250191A patent/CA2250191C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-20 WO PCT/US1997/004259 patent/WO1997035571A1/en not_active Ceased
- 1997-03-20 JP JP9534467A patent/JP2000507268A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-20 UA UA98095028A patent/UA57596C2/uk unknown
- 1997-03-20 TR TR1998/01915T patent/TR199801915T2/xx unknown
- 1997-03-20 BR BR9708248A patent/BR9708248A/pt active IP Right Grant
- 1997-03-20 CZ CZ0305398A patent/CZ300341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 CO CO97015459A patent/CO4780022A1/es unknown
- 1997-03-24 MY MYPI97001237A patent/MY115533A/en unknown
- 1997-03-24 ID IDP970956A patent/ID19813A/id unknown
- 1997-03-25 AR ARP970101196A patent/AR006387A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 TW TW086103861A patent/TW513421B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 NO NO19984444A patent/NO320894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 YU YU41898A patent/YU41898A/sh unknown
-
2008
- 2008-09-04 JP JP2008227311A patent/JP2009019057A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-06-04 JP JP2013118034A patent/JP2013166797A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-06-09 JP JP2015116526A patent/JP6095725B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-03-23 JP JP2016059108A patent/JP6095821B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6095725B2 (ja) | ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 | |
| US6458811B1 (en) | Benzothiophenes formulations containing same and methods | |
| KR0161300B1 (ko) | 뼈 손실 예방에 유용한 벤조티오펜 | |
| CZ288503B6 (cs) | Terapeutický prostředek pro inhibici alespoň jedné poruchy centrálního nervového systému u post-menopauzální ženy | |
| HUT71337A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting turner's syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| KR19990087091A (ko) | 벤조티오펜, 이를 함유하는 조성물 및 방법 | |
| KR100514014B1 (ko) | 벤조티오펜,그를함유한제제및방법 | |
| HUP9902750A2 (hu) | Raloxifén sói és szolvátjai, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására | |
| JPH08253417A (ja) | 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤 | |
| HK1152488A (en) | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods | |
| HK1020671B (en) | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods | |
| HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EA004871B1 (ru) | УСТОЙЧИВЫЕ КОМПОЗИЦИИ 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ) БЕНЗО[b] ТИОФЕНА И ЕГО СОЛЕЙ |