RO121271B1 - Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali - Google Patents
Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali Download PDFInfo
- Publication number
- RO121271B1 RO121271B1 ROA200101084A RO200101084A RO121271B1 RO 121271 B1 RO121271 B1 RO 121271B1 RO A200101084 A ROA200101084 A RO A200101084A RO 200101084 A RO200101084 A RO 200101084A RO 121271 B1 RO121271 B1 RO 121271B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- pyridyl
- thienyl
- furyl
- alkynyl
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 178
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 37
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- -1 alkenoxy Chemical group 0.000 claims description 171
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 163
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 115
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 76
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 73
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 62
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 75
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 71
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 63
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 63
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 61
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 61
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 53
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 claims 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 23
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 13
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 7
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000021336 beef liver Nutrition 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 4
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxy)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)COCCO FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N(C)C(=O)C(F)(F)F HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLVPINBLDRZCJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4,5,5,6,6-octachlorocyclohex-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)C1=O CZLVPINBLDRZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 244000153888 Tung Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKFYCQGYMVFKR-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O YEKFYCQGYMVFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- SBHCLVQMTBWHCD-UHFFFAOYSA-N icosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O SBHCLVQMTBWHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la taxani substituiţi cu carbonat la C7, cu formula generală: (loc formulă), utilizaţi ca agenţi antitumorali.
Description
Prezenta invenție se referă la noi taxani substituiți cu carbonat la C-7, care au utilizări excepționale ca agenți antitumorali.
Familia taxanilor, din cadrul terpenelor care cuprind ca membri baccatin III și taxol, a constituit un subiect de interes deosebit atât în domeniul științelor biologice, cât și chimice, însuși compusul taxol a fost folosit ca agent chemoterapeutic în cazul cancerului și posedă un interval larg de activitate inhibatoare tumorală. Taxolul are o configurație 2'R,3'S și următoarea formulă structurală:
în care Ac este acetil.
Colin și colab. descriu în brevetul US 4814470 că anumiți analogi ai taxolului au o activitate semnificativ mai mare decât cea a taxolului. Unul dintre acești analogi, cunoscut în mod obișnuit ca docetaxel, are următoarea formulă structurală:
CeH5OH tBuOCONH O
Deși taxolul și docetaxelul sunt agenți chemoterapeutici utili, există limitări ale eficienței lor, incluzând eficiența limitată față de anumite tipuri de cancer și toxicitatea față de subiecți la administrarea în doze variate. De aceea, există o nevoie de agenți chemoterapeutici suplimentari, cu eficiență sporită și toxicitate scăzută.
Astfel, printre obiectele prezentei invenții se află stipulați taxani, care sunt comparabili cu taxolul și docetaxelul în ceea ce privește eficiența ca agenți antitumorali și în ceea ce privește toxicitatea. în general, acești taxani posedă un substituent carbonat la C-7, un substituent hidroxi la C-10 și un interval de catene laterale cu C(2), C(9), C(14) și C(13)ca substituenți.
Pe scurt, prezenta invenție este, de aceea, orientată către compoziții cu taxan, în sine către compoziții farmaceutice cuprinzând taxan și un purtător acceptabil farmaceutic, ca și către metode de administrare.
Alte obiecte și elemente ale acestei invenții vor fi în parte aparente și, în parte precizate în cele ce urmează.
într-o realizare a prezentei invenții, taxanii invenției de față corespund structurii 1:
d)
RO 121271 Β1 unde1
R2 este aciloxi;
R7 este carbonat;3
R9 este ceto, hidroxi sau aciloxi;
R14 este hidrido sau hidroxi;5
X3 este alchil, alchenil, alchinil sau heterociclo substituit sau nesubstituit, în care gruparea alchil cuprinde cel puțin doi atomi de carbon;7
X5 este -COX10, -COOXW sau -CONHX10
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo;9
Ac este acetil; și
R7, Rg și R10 independent au configurație stereochimică alfa sau beta.11 într-o realizare, R2 este un ester (R2aC(O)O-), un carbamat (R2aR2bNC(O)O-), un carbonat (R2aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R2aSC(O)O-), în care R2a și R2b sunt independent13 hidrogen, hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. într-o realizare preferată, R2 este un ester (R2aC(O)O-), unde R2a este arii sau un ciclu heteroaromatic. într-o altă realizare 15 preferată, R2 este un ester (R2aC(O)O-), în care R2a este fenil substituit sau nesubstituit, furii tienil sau piridil. într-o realizare preferată, deosebită, R2 este benzoiloxi. 17 într-o realizare, R7 este R7aOCOO-, în care R7a este (i) alchil C, la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) 19 alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar 21 sau ramificat), precum etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit; sau (v) heterociclo substituit sau nesubstituit, precum furii, tienil sau piridil. 23 Substituenții potfi hidrocarbil sau orice heteroatom conținând substituenți identificați oriunde aici, pentru hidrocarbil substituit. într-o realizare preferată, R7a este metil, etil, propil liniar, 25 ramificat sau ciclic, butii liniar, ramificat sau ciclic, hexil liniar, ramificat sau ciclic, propenil liniar sau ramificat, izobutenil, furii sau tienil. într-o altă realizare, R7a este etil substituit, propil 27 substituit (liniar, ramificat sau ciclic), propenil substituit (liniar sau ramificat), izobutenil substituit, furii substituit sau tienil substituit, în care substituentul (substituenții) este/sunt selectați 29 din grupul constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchiniloxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, resturi ester și eter, dar nu resturi 31 conținând fosfor.
Dacă Rg este ceto într-o realizare a prezentei invenții, în alte realizări, Rg poate avea 33 configurație stereochimică alfa sau beta, preferabil configurație stereochimică beta și poate fi, de exemplu, a- sau β-hidroxi sau a- sau β-aciloxi. De exemplu, când Rg este aciloxi, 35 acesta poate fi un ester (R9aC(O)O-), un carbamat (R9aR9bNC(O)O-), un carbonat (R9aOC(O)O-) sau un tiocarbamat (R9aSC(O)O-), în care R9a și R9b sunt independent hidro- 37 gen, hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. Dacă R9 este un ester (RgaC(O)O-), R9a este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, arii substituit sau 39 nesubstituit sau un ciclu heteroaromatic substituit sau nesubstituit. încă și mai preferabil, R9 este un ester (R9aC(O)O-), în care R9a este fenil substituit sau nesubstituit, furii substituit sau 41 nesubstituit, tienil substituit sau nesubstituit sau piridil substituit sau nesubstituit. într-o realizare, R9 este (R9aC(O)O-), în care R9a este metil, etil, propil (liniar, ramificat sau ciclic), butii 43 (liniar, ramificat sau ciclic), pentil (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexil (liniar, ramificat sau ciclic). într-o altă realizare R9 este (R9aC(O)O-), în care R9a este metil substituit, etil substituit, 45 propil substituit (liniar, ramificat sau ciclic), butii substituit (liniar, ramificat sau ciclic), pentil substituit (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexil substituit (liniar, ramificat sau ciclic), în care 47 substituentul (substituenții) este/sunt ales(aleși) din grupul constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, 49 cetal, acetal, resturi ester și eter, dar nu acele resturi conținând fosfor.
RO 121271 Β1
Substituenții X3 caracteristici includ alchil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, heterocicluri cu 5 sau 6 atomi substituiți sau nesubstituiți. Substituenții X3 preferați caracteristici includ etil substituit sau nesubstituit, propti, butii, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, izobutenil, furii, tienil și piridil.
Substituenții X5 caracteristici includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10, în care X10este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil, fenil sau un radical heteroaromatic. Substituenții X5 preferați caracteristici includ -COX10, -COOX10 sau -CONHX10, în care X10este (i) alchil C, la C8 substituit sau nesubstituit, precum metil substituit sau nesubstituit, etil, propil (liniar, ramificat sau ciclic), butii (liniar, ramificat sau ciclic), pentil (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexil (liniar, ramificat sau ciclic); (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, precum etenil substituit sau nesubstituit, propenil (liniar, ramificat sau ciclic), butenil (liniar, ramificat sau ciclic), pentenil (liniar, ramificat sau ciclic) sau hexenil (liniar, ramificat sau ciclic); (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit, precum etinil substituit sau nesubstituit, propinil (liniar sau ramificat), butinil (liniar sau ramificat), pentinil (liniar sau ramificat) sau hexinil (liniar sau ramificat); (iv) fenil substituit sau nesubstituit sau (v) radical heteroaromatic substituit sau nesubstituit, precum furii, tienil sau piridil, în care substituentul (substituenții) este/sunt selectat (selectați) din grupul constând din heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, resturi estersau eter, dar nu resturi conținând fosfor.
într-o realizare, taxanii prezentei invenții corespund structurii (2):
(2) în care
R7 este carbonat;
R10 este hidroxi;
X3 este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil, alchinil sau heterociclo, în care alchil cuprinde cel puțin doi atomi de carbon;
X5 este -COX10, -COOX10 sau -CONHX10; și
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo.
De exemplu, în această realizare preferată în care taxanul corespunde structurii (2), R7 poate fi R7aOCOO-, în care R7a este metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil substituit sau nesubstituit, mai preferabil metil, etil sau propil substituit sau nesubstituit, încă și mai preferabil metil, etil sau propil substituit sau nesubstituit, încă și mai preferabil metil, etil substituit sau nesubstituit și încă și mai preferabil metil sau etil nesubstituit. Dacă R7a este ales dintre aceștia, într-o realizare, X3 este ales dintre alchil substituit sau nesubstituit, alchenil sau heterociclo, mai preferabil alchenil substituit sau nesubstituit, heterociclo, încă mai preferabil fenil substituit sau nesubstituit sau heterociclo și încă și mai preferabil heterociclo precum furii, tienil sau piridil. Dacă R7a și X3 sunt aleși dintre aceștia, într-o realizare, X5 este ales dintre -COX10, în care X10 este fenil, alchil sau heterociclo, mai preferabil fenil. Reciproc, dacă R7a și X3 sunt selectați dintre aceștia, într-o realizare, X5 este selectat dintre -COX10, în care X10 este fenil, alchil sau heterociclo, mai preferabil fenil sau X5 este -COOX10, în care X10 este
RO 121271 Β1 alchil, preferabil f-butil. De aceea, printre cele mai preferate realizări se află taxanii corespun- 1 zând structurii (2), în care (i) X5 este -COOX10, în care X10 este terț-butil sau X5 este -COX10, în care X10 este fenil, (ii) X3 este cicloalchil, alchenil, fenil sau heterociclo substituit sau 3 nesubstituit, mai preferabil izobutenil, fenil, furii, tienil sau piridil substituit sau nesubstituit, încă mai preferabil izobutenil, furii, tienil sau piridil nesubstituit și (iii) R7a este metil, etil sau 5 propil nesubstituit, mai preferabil metil sau etil.
Printre realizările preferate, așadar, sunt taxanii corespunzători structurii 1 sau 2, în 7 care R7 este R7aOCOO-, în care R7a este metil. în această realizare, X3 este preferabil cicloalchil, izobutenil, precum p-nitrofenil sau heterociclo, mai preferabil heterociclo, încă mai 9 preferabil furii, tienil sau piridil; și X5 este preferabil benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil. într-o variantă a 11 acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxi- 13 carbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidrido. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai 15 preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14este hidrido. în altă variantă a acestei realizări, 17 X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este 19 benzoil, R9 este ceto și R14 este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, 21 f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; 23 X5este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi 25 și R14 este hidrido. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxi- 27 carbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxi- 29 carbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este aciloxi și R14este hidrido. în 31 fiecare dintre variantele acestei realizări, când taxanul are structura 1, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică alfa, R7 poate avea configurația stereochimică alfa, în timp 33 ce R10 are configurația stereochimică beta sau R7 poate avea configurația stereochimică beta, în timp ce R1o are configurația stereochimică alfa. 35
De asemenea, printre realizările preferate sunt taxanii corespunzând structurii 1 sau
2, în care R7 este R7aOCOO- în care R7a este etil. în această realizare, X3 este preferabil 37 cicloalchil, izobutenil, fenil, fenil substituit precum p-nitrofenil, sau heterociclo, mai preferabil heterociclo, încă și mai preferabil furii, tienil sau piridil; și X5 este preferabil benzoil, alcoxi- 39 carbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil. într-o variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau 41 heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrido. într-o altă variantă 43 a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxi- 45 carbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidrido. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociclocarbonil, mai 47 preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil f-butoxicarbonil;
RO 121271 Β1
R2 este benzoil, R9 este ceto și R14este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este hidroxi și R14este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabilt-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este hidroxi și R14este hidrido. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este aciloxi și R14 este hidrido. în fiecare dintre variantele acestei realizări, atunci când taxanul are structura 1, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică beta, R7 și R10 pot avea fiecare configurația stereochimică alfa, R7 poate avea configurația stereochimică alfa, în timp ce R10 are configurația stereochimică beta sau R7 poate avea configurația stereochimică beta, în timp ce R10 are configurația stereochimică alfa.
De asemenea, printre realizările preferate sunttaxani corespunzători structurii 1 sau 2, în care R7 este R7aOCOO-, în care R7a este propil. în această realizare, X3 este preferabil cicloalchil, izobutenil, fenil, fenil substituit, precum p-nitrofenil, sau heterociclo, mai preferabil heterociclo, încă și mai preferabil furii, tienil sau piridil; și X5 este preferabil benzoil, alchiloxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil. într-o variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidrido. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, Rg este ceto și R14 este hidrido. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este ceto și R14 este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este hidroxi și R14 este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, f-butoxicarbonil sau t-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este hidroxi și R14 este hidrido. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil f-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este aciloxi și R14 este hidroxi. într-o altă variantă a acestei realizări, X3 este heterociclo; X5 este benzoil, alcoxicarbonil sau heterociciocarbonil, mai preferabil benzoil, t-butoxicarbonil sau f-amiloxicarbonil, încă și mai preferabil t-butoxicarbonil; R2 este benzoil, R9 este aciloxi și R14 este hidrido. în fiecare din alternativele acestei realizări, când taxanul are structura 1, R7 și R10 poate avea fiecare configurația stereochimică beta, R7 și R10 poate avea fiecare configurația stereochimică alfa, R7 poate avea configurația stereochimică alfa, dacă R10 are configurația stereochimică beta sau R7 poate avea configurația stereochimică beta, dacă R10 are configurația stereochimică alfa.
RO 121271 Β1
Taxani având formula generală 1 pot fi obținuți prin tratarea unei β-lactame cu un 1 alcoxid având nucleul tetraciclic taxanic și la C-13 un substituent oxid metalic, pentru a se forma compuși având un substituent β-amido ester la C-13 (după cum se descrie mai pe larg 3 în brevetul lui Holton, US 5466834), urmată de îndepărtarea grupărilor protectoare hidroxi. β-Lactama are următoarea formulă structurală (3): 5
în care P2 este o grupare protectoare hidroxi și X3 și X5 sunt definiți anterior, iar alcoxidul are formula structurală 4: 13
(4) în care M este un metal sau amoniu, P10 este o grupare protectoare hidroxi și R2, R9, R7 și 23 R14 sunt așa cum au fost definite anterior.
Alcoxidul 4 poate fi preparat din 10-deacetilbaccatin III (sau un derivat al acestuia) 25 prin protejarea selectivă a grupării C-10 hidroxil și apoi acilarea grupării hidroxil din poziția C-7 urmată de tratarea cu o amidă metalică. într-o realizare a prezentei invenții, gruparea 27 C(10) hidroxil de la 10-deacetilbaccatina III este protejată selectiv cu o grupare silii folosind, de exemplu, o sililamidă sau o bissililamidă ca agent de sililare. Agenții de sililare preferați 29 cuprind tri(hidrocarbil)siIil-trifluormetilacetamide și bis tri(hidrocarbil)-sililtrifluormetilacetamide (cu restul hidrocarbil fiind alchil sau arii substituit sau nesubstituit), precum N,O-bis- 31 (trimetilsilil)trifluoracetamidă, N,O-bis-(trietilsilil)trifluoracetamidă, N-metil-N-trietilsililtrifluoracetamidă și N,O-bis(f-butildimetilsilil)trifluoracetamidă. Agenții de sililare pot fi utilizați fie 33 singuri, fie în combinație cu o cantitate catalitică dintr-o bază, cum ar fi o bază a unui metal alcalin. Sunt preferate amidele metalelor alcaline, cum ar fi catalizatorii amidici de litiu, în 35 general, și hexametilsilazida de litiu, în special. Solventul pentru o reacție selectivă de sililare este preferabil să fie un solvent eteral, precum tetrahidrofuranul. Totuși, alternativ, mai pot 37 fi utilizați alți solvenți, cum ar fi eterul sau dimetoxietanul. Temperatura la care se desfășoară sililarea selectivă la C-10 nu este limitată în mod strict. Totuși, în general, se desfășoară la 39 0°C sau peste.
Acilarea selectivă a grupării hidroxil de la C(7) dintr-un taxan protejat la C( 10) pentru 41 a forma un carbonat în poziția C(7) poate fi realizată folosind oricare dintr-o multitudine de agenți de acilare uzuali, cum ar fi haloformații. în general, acilarea grupării hidroxil din C(7) 43 a unui taxan protejat la C(10) este mai eficientă și mai selectivă decât sunt acilările la C(7) a unui 7,10-dihidroxi taxan, cum ar fi 10-DAB; pe de altă parte, odată ce gruparea hidroxil 45 de la C(10) a fost protejată, este o diferență semnificativă în privința reactivității grupărilor hidroxil rămase la C(7), C(13) și C(1). Aceste reacții de acilare pot fi opțional efectuate în 47 prezența sau absența unei baze aminice.
RO 121271 Β1
Din stadiul tehnicii, se cunosc derivați ai 10-deacetilbaccatinei III, având substituenti alternativi la C(2), C(9) și C(14) și procedeele pentru prepararea lor. Derivații de taxan având substituenți aciloxi, alții decât benzoiloxi la C(2), pot fi preparați, de exemplu, așa cum este descris în Holton și alții, brevet US 5728725, sau Kingston și alții, brevet US 6002023. Taxanii având substituenți aciloxi sau hidroxi la C(9) în locul grupării ceto pot fi preparați, de exemplu, așa cum se descrie în Holton și alții, brevet US 6011056, sau Gunawardana și alții, brevet US 5352806. Taxanii având un substituent beta-hidroxi la C(14) pot fi preparați din produsul natural 14-hidroxi-10-deacetilbaccatina III.
Procedeele pentru prepararea și rezoluția materiei prime β-lactamă sunt, în general, binecunoscute. De exemplu, β-lactama poate fi preparată după cum este descris în Holton, brevet US 5430160, iar amestecul enantiomeric de β-lactame rezultat poate fi supus rezoluției printr-o hidroliză stereoselectivă, utilizând o lipază sau enzimă, după cum este descris, de exemplu, de Patel, în brevetul US 5879929 și în brevetul US 5567614, sau un omogenat de ficat, așa cum este descris, de exemplu, în cererea de brevet de invenție PCT nr. 00/41204. într-o realizare preferată, în care β-lactama este furii substituită în poziția C(4), βlactama poate fi preparată după cum este ilustrat în următoarea schemă de reacție:
NHj
Q-cho +
Etapa A totuen toiuen
NEt3
Etapa B
Etapa C
Etapa E
KOH
Rezoluție
Ficat de vită
CAN. CHjCN
Etapa D
(*) 11
Etapa F p-TsOH •^OMe
în care Ac este acetil, NEt3 este trietilamină, CAN este nitrat ceric de amoniu și p-TsOH este acid p-toluensulfonic. Rezoluția ficatului de vită poate fi efectuată, de exemplu, prin combinarea amestecului enantiomeric de β-lactamă cu o suspensie de ficat de vită (preparată, de exemplu, prin adăugarea a 20 g ficat de vită congelat într-un amestecător și apoi adăugând un tampon de pH=8, pentru a aduce la un volum total de 1 I).
Componenții cu formula I din prezenta invenție sunt utili pentru inhibarea creșterii tumorii la mamifere, inclusiv la om, și sunt administrați, de preferință sub forma unei compoziții farmaceutice cuprinzând o cantitate eficientă de component antitumoral din prezenta invenție, în combinație cu cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic sau farmacologic.
RO 121271 Β1
Purtătorul, de asemenea cunoscut din stadiul tehnicii ca un excipient, vehicul, auxiliar, adju- 1 vânt sau diluant, este orice substanță care este inertă din punct de vedere farmaceutic, conferă o consistență sau o formă convenabilă compoziției și nu diminuează eficiența terapeu- 3 tică a compușilor antitumorali. Purtătorul este acceptabil farmaceutic sau farmacologic” dacă acesta nu produce o reacție adversă, alergică sau secundară, când este administrat la un 5 mamifer sau om, ca fiind necesar.
Compozițiile farmaceutice conținând compuși antitumorali din prezenta invenție pot 7 fi formulate în orice mod convențional. Formularea adecvată depinde de calea de administrare aleasă. Compozițiile din invenție pot fi formulate pentru orice cale de administrare atât 9 timp cât țesutul țintă se află plasat pe acea cale. Căile convenabile de administrare includ, dar nu se limitează la administrarea orală, parenterală (de exemplu intravenos, intraarterial, 11 subcutanat, rectal, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraperitoneal sau intrasternal), topică (nazal, transdermal, intraocular), intravezicală, intratecală, enterală, 13 pulmonară, intralimfatică, intracavitală, vaginală, transuretrală, intradermală, auriculară, intramamară, bucală, ortotopică, intratraheală, intralezională, percutanată, endoscopicală, trans- 15 mucozală, sublinguală și intestinală.
Purtătorii acceptabili farmaceutic pentru utilizarea în compozițiile din prezenta invenție 17 sunt binecunoscuți specialiștilor din domeniu și sunt selectați pe baza unui număr de factori: compusul antitumoral specific utilizat și concentrația sa, stabilitatea și biodisponibilitatea 19 nominală; maladia, disfuncția sau stadiul care este tratat cu compoziția; subiectul, vârsta sa, mărimea și condiția generală; și calea de administrare. Un specialist în domeniu determină 21 ușor purtătorii convenabili (vezi, de exemplu, J.G. Nairn, în Remington's Pharmaceutical Science (ed. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pag. 1492-1517, al 23 cărui conținut a fost încorporat ca referință).
Compozițiile sunt preferabil formulate ca tablete, pulberi dispersabile, pilule, capsule, 25 capsule gelatinoase, geluri, lipozomi, granule, soluții, suspensii, emulsii, siropuri, elixiruri, trochiști, drajeuri, comprimate sau orice alte forme de dozare, care pot fi administrate pe cale 27 orală. Tehnici și compoziții pentru fabricarea formelor de dozare orale, utile în prezenta invenție, sunt descrise în următoarele referințe: 7Modem Pharmaceutics, cap. 9 și 10 29 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman și alții, PharmaceuticalDosaqe Forms: Tablets (1981); și Ansei, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Edition (1976). 31
Compozițiile din invenție pentru administrare orală conțin o cantitate eficientă de component antitumoral din invenție într-un purtător acceptabil farmaceutic. Purtătorii conve- 33 nabili pentru formele de dozare solide includ zaharuri, amidon și alte substanțe convenționale incluzând lactoză, talc, sucroză, gelatină, carboximetilceluloză, agar, manitol, sorbitol, fosfat 35 de calciu, carbonat de calciu, carbonat de sodiu, caolin, acid alginic, accacia, amidon de porumb, amidon de cartof, zaharină sodică, carbonat de magneziu, tragacanta, celuloză 37 microcristalină, dioxid de siliciu coloidal, talc, stearat de magneziu și acid stearic. în plus, astfel de forme de dozare solide pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin tehnici cunoscute, 39 de exemplu, prin întârzierea dezintegrării și absorbției.
Compușii antitumorali din prezenta invenție sunt, de asemenea, formulați, preferabil 41 pentru, de exemplu, injectare pe cale intravenoasă, intraarterială, subcutanată, rectală, subcutanată, intramusculară, intraorbitală, intracapsulară, intraspinală, intraperitoneală sau intra- 43 sternală. Compozițiile din invenție pentru administrare parenterală cuprind o cantitate antitumorală eficientă din compusul antitumoral, într-un purtător acceptabil farmaceutic. Formele 45 de dozare convenabile pentru administrarea parenterală includ soluții, suspensii, dispersii, emulsii sau oricare altă formă de dozare care poate fi administrată parenteral. Tehnicile și 47 compozițiile pentru fabricarea formelor de dozare parenterale sunt cunoscute în stadiul tehnicii. 49
RO 121271 Β1
Purtătorii convenabili utilizați în formularea formelorde dozare lichide pentru administrare parenterală sau orală includ solvenți polari neapoși, acceptabili farmaceutic, cum ar fi uleiuri, alcooli, amide, esteri, eteri, cetone, hidrocarburi sau amestecuri ale acestora, ca și apă, soluții saline, soluții de dextroză (de exemplu, DW5), soluții electrolitice sau orice alte lichide apoase acceptabile farmaceutic.
Solvenții polari neapoși acceptabili farmaceutic includ, dar nu se limitează la alcooli (de exemplu α-glicerol formal, β-glicerol formal, 1,3-butilenglicol, alcooli alifatici sau aromatici având 2-30 atomi de carbon, cum ar fi metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, tbutanol, hexanol, octanol, hidrat de amilenă, alcool benzilic, glicerina (glicerol), glicol, hexilenglicol, alcool tetrahidrofurfurilic, alcool laurilic, alcool cetilic, alcool stearic, esteri acizilor grași cu alcooli grași, cum ar fi polialchilen glicoli (de exemplu polipropilen glicol, polietilen glicol), sorbitan, sucroză și colesterol); amide (de exemplu dimetilacetamida(DMA), benzii benzoatde DMA, dimetilformamidă, N-(P-hidroxietil)-lactamidă, amide N,N-dimetilacetamidă, 2-pirolidinonă, 1-metil-2-pirolidinonăsau polivinil pirolidonă); esteri (de exemplu 1-metil-2pirolidinonă, 2-pirolidinonă), esteri acetat, cum ar fi monoacetin, diacetin și triacetin, esteri aromatici sau alifatici, cum ar fi caprilat de etil sau octonat, oleat de alchil, benzoat de benzii, acetat de benzii, dimetilsulfoxid (DMSO), esteri de glicerina, cum ar fi tartrat sau citrat de mono, di sau trigliceril, benzoat de etil, acetat de etil, carbonat de etil, lactat de etil, oleat de etil, esterii acizilor grași cu sorbitan, esteri derivați de PEG și acizi grași, monostearat de gliceril, esteri gliceridici cum ar fi mono-, di- sau tri-gliceride, esteri ai acizilor grași cum sunt miristrat de izopropil, esteri derivați de PEG ai acizilor grași, precum PEG-hidroxioleat și PEG-hidroxistearat, N-metil-pirolidonă, pluronic 60, poliesteri sorbitol oleici de polietilenă, cum sunt poli(etoxilat)30330 sorbitol poli(oleat)2_4, poli(oxietilen)15_20monooleat, poli(oxietilen)15. 20mono 12-hidroxistearat și poli(oxietilen)15.20monoricinoleat, esteri sorbitan- polioxietilenici cum sunt monooleatul de polioxietilen-sorbitan, monostearatul de polioxietilen-sorbitan, și Polysorbat^O, 40,60, sau 80 de la ICI Americas, Wilmington, DE, polivinilpirolidona, esteri ai acizilor grași modificați cu alchilenoxi precum ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 și uleiuri de ricin polioxietilați (de exemplu, soluție Cremophor® EL sau soluție Cremophor® RH), esteri de acizi grași cu zaharidă (adică, produsul de condensare al unei monozaharide (de exemplu, pentoze cum sunt riboza, ribuloza, arabinoza, xiloza, lixoza și xiluloza, hexoze cum sunt glucoza, fructoza, galactoza, manoza și sorboza, trioze, tetroze, heptoze și octoze), dizaharidă (de exemplu, zaharoza, maltoza, lactoza și trehaloza) sau oligozaharide sau amestecul acestora cu acid(zi) gras(și) C4-C22 (de exemplu, acizi grași saturați cum sunt acidul caprilic, acidul capric, acidul lauric, acidul miristic, acidul palmitic și acidul stearic și acizii grași nesaturați, cum sunt acidul palmitoleic, acidul oleic, acidul elaidic, acidul erucic și acidul linoleic)) sau esteri steroidali); eteri de alchil, arii sau ciclici având 20-30 atomi de carbon (de exemplu, dietileter, tetrahidrofuran, izosorbură de dimetil, eter de dietilenglicol monoetilic); glicofurol (eter polietilenglicol de alcool tetrahidrofurfurilic); cetone având 3-30 atomi de carbon (de exemplu, acetona, metiletilcetona, metilizobutilcetona); hidrocarburi alifatice, cicloalifatice sau aromatice având 4-30 atomi de carbon (de exemplu, benzen, ciclohexan, diclorometan, dioxolani, hexan, n-decan, n-dodecan, n-hexan, sulfolan, tetrametilensulfonă, tetrametilensulfoxid, toluen, dimetilsulfoxid (DMSO) sau tetrametilensulfoxid); uleiuri de origine minerală, vegetală, animală, esențiale sau sintetice (de exemplu, uleiuri minerale cum sunt hidrocarburile alifatice sau pe bază de ceruri, hidrocarburi aromatice, hidrocarburi în amestec alifatice și aromatice și ulei de parafină rafinat, uleiuri vegetale cum ar fi ulei de semințe de in, tung, floarea soarelui, de soia, de ricin, de semințe de bumbac, de arahide, de semințe de rapiță, de cocos, de palmier, de măsline, de germeni de grâu, de susan, persic și de alune și gliceride cum sunt mono-, di sau trigliceride, uleiuri animale ca
RO 121271 Β1 uleiul de pește, uleiul marin, uleiul de spermanțet, uleiul de ficat de cod, uleiul de ficat de 1 diferiți pești cum sunt haliver, squalene, squalan, și rechin, uleiuri oleice și ulei de ricin polioxietilat); halogenuri de arii sau alchil având 1-30 atomi de carbon și eventual mai mult 3 decât un substituent halogen; clorură de metilen; monoetanolamină; benzină petroleum; trolamină; acizi grași omega-3 polinesaturați (de exemplu, acid alfa-linolenic, acid 5 eicosapentenoic, acid docosapentenoic sau acid docosahexenoic); ester poliglicolic al acidului 12-hidroxistearic și polietilenglicol (Solutol®HS-15 de la BASF, Ludwigshafen, DE); 7 polioxietilenglicerol; laurat de sodiu; oleat de sodiu sau monooleat de sorbitan.
Alți solvenți acceptabili din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare în cadrul 9 invenției sunt bine cunoscuți de specialiști în domeniu și sunt identificați în The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of 11 Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington D.C., and ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain, London, England, 1968), (G. Bankerș.a., ed.3- 13
a)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing, PharmaceuticalDosaqe Forms, 15 (H. Lieberman ș. a.,)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A.Gennaro, ed. 19-a)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The 17 United States Pharmacopeia 24, The Național Formular 19. (Național Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel ș.a., and Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral 19 Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, voi. 52, nr. 10, pag. 917-927(1963).
Solvenți preferați includ pe cei cunoscuți pentru stabilizarea compușilor antitumorali, 21 cum sunt uleiuri bogate în trigliceride, de exemplu, ulei de floarea soarelui, ulei de soia sau amestecuri ale acestora și esteri de acizi grași de alchilenoxi modificați, cum sunt ulei de 23 ricin hidrogenat polioxil 40 și uleiuri de ricin polioxietilați (de exemplu, soluție Cremophor® EL sau soluție Cremophor® RH 40). Trigliceridele corespunzătoare disponibile în comerț 25 includ ulei de soia emulsificat Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Suedia), emulsie Nutralipid® (McGaw, Irvine, California), emulsie 20% Liposyrf (o soluție de emulsie grasă 27 20% conținând 100 mg ulei de floarea soarelui, 100 mg de ulei de soia, 12 mg fosfatide de ouă și 25 mg glicerina per ml de soluție; Abbott Laboratories, Chicago, lllinois), emulsie de 29 Liposin® III 2% (o soluție de emulsie grasă 2% conținând 100 mg ulei de floarea soarelui, 100 mg de de ulei de soia, 12 mg fosfatide de ouă și 25 mg glicerină per ml de soluție; 31 Abbott Laboratories, Chicago, lllinois), derivați de glicerol natural sau sintetic conținând grupul docosahexaenoil la nivele între 25 și 100% în greutate față de conținutul total de acid 33 gras (Dhasco® (de la Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (de la Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® și Travemulsion®. Etanolul este un solvent preferat 35 pentru utilizare în dizolvarea compusului antitumoral pentru a se forma soluții, emulsii și altele asemenea. Componenți minori adiționali pot fi incluși în compoziții conform invenției 37 pentru o diversitate de scopuri binecunoscute în industria farmaceutică. Acești componenți vor avea în cea mare parte proprietăți care măresc retenția compusului antitumoral la locul 39 administrării, vor proteja stabilitatea compoziției, controlul pH-ului, vor facilita procesarea compusului antitumoral în compoziții farmaceutice și altele asemenea. Preferabil, fiecare 41 dintre acești componenți este prezent individual într-o proporție mai mică de 15% în greutate din compoziția totală, mai preferabil mai puțin decât 5% în greutate și mult mai preferabil mai 43 puțin decât 0,5% în greutate din compoziția totală. Unii componenți, cum ar fi materiale de umplutură sau diluanți, pot constitui până la 90% în greutate din compoziția totală, așa cum 45 bine se cunoaște în domeniul formulărilor. Astfel de aditivi includ agenți crioprotectori pentru prevenirea reprecipitării taxanului, agenți de suprafață activi, agenți de umezire sau de 47
RO 121271 Β1 emulsifiere (de exemplu, lecitină, polisorbat-80, Tween® 80, pluronic 60, stearat de polioxietilenă), agenți de conservare (de exemplu, p-hidroxibenzoat de etil), agenți de conservare microbieni (de exemplu, alcool benzilic, fenol, m-crezol, clorbutanol, acid sorbic, thimerosal și paraben), agenți pentru corectarea pH-ului sau agenți de tamponare (de exemplu, acizi, baze, acetat de sodiu, monolaurat de sorbitan), agenți pentru ajustarea osmolaritâții (de exemplu, glicerina), agenți de îngroșare (de exemplu, monostearat de aluminiu, acid stearic, alcool cetilic, alcool stearilic, gumă guar, metilceluloză, hidroxipropilceluloză, tristearină, esteri ceroși cetilici, polietilenglicol), coloranți, vopsele, agenți de curgere, siliconi nevolatili (de exemplu, ciclometicon), argile (de exemplu bentonite), adezivi, agenți de umflare, aromatizanți, îndulcitori, adsorbați, materiale de umplutură (de exemplu, zaharuri cum arfi lactoză, zaharoză, manitol sau sorbitol, celuloză sau fosfat de calciu), diluanți (de exemplu, apă, soluție salină, soluții de electroliți), lianți (de exemplu, amidonuri cum arfi amidon de porumb, amidon de grâu, amidon de orez sau amidon de cartof, gelatină, gumă tragacanta, metilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu, polivinilpirolidonă, zaharuri, polimeri, accacia), agenți de dezintegrare (de exemplu, amidonuri cum ar fi amidon de porumb, amidon de grâu, amidon de orez, amidon de cartof sau carboximetilamidon, polivinil pirolidonă reticulată, agar, acid alginic sau o sare a acestora cum ar fi alginat de sodiu, croscarmeloză de sodiu sau crospovidonă), lubrifianți (de exemplu, silice, talc, acid stearic sau săruri ale acestora, cum ar fi stearatul de magneziu sau polietilenglicol), agenți de acoperire (de exemplu, soluții de zahăr concentrate incluzând gumă arabică, talc, polivinilpirolidonă, gel carbopol, polietilenglicol sau dioxid de titan) și antioxidant (de exemplu, metabisulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, sulfit de sodiu, dextroză, fenoli și tiofenoli).
într-o formă de realizare preferată, o compoziție farmaceutică, conform invenției, cuprinde cel puțin un solvent neapos, acceptabil farmaceutic și un compus antitumoral având o solubilitate în etanol de cel puțin circa 100, 200, 300,400, 500, 600, 700 sau 800 mg/ml. Nefiind legat de o teorie specială, se crede că solubilitatea în etanol a compusului antitumoral poate fi direct proporțională cu eficiența sa. Compusul antitumoral poate fi, de asemenea, apt de a fi cristalizat dintr-o soluție. Cu alte cuvinte, un compus antitumoral cristalin, cum este compusul 1393, poate fi dizolvat într-un solvent pentru a forma o soluție și apoi recristalizat prin evaporarea solventului, fără a se forma un compus antitumoral amorf. Este de asemenea, de preferat ca produsul antitumoral să aibă o valoare ID50 (adică concentrația medicamentului să producă 50% inhibarea formării coloniei) de cel puțin 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 ori mai mică decât cea a paclitaxelului, atunci când este determinată conform protocolului stabilit în exemplele de lucru.
Forma de dozare pentru administrarea pe aceste căi poate fi continuă sau intermitentă, depinzând, de exemplu, de condiția fiziologică a primitorului, dacă scopul administrării este terapeutic sau profilactic, și de alți factori cunoscuți unui specialist din domeniu.
Dozele și și regimurile pentru administrarea compozițiilor farmaceutice din invenție pot fi ușor determinate de către aceștia prin metode obișnuite în tratarea cancerului. Este de înțeles că dozarea compușilor antitumorali va depinde de vârsta, sexul, starea de sănătate și greutatea primitorului, felul tratamentului concurent, dacă există, frecvența tratamentului și natura efectului dorit. Pentru orice mod de administrare, actuala cantitate de compus antitumoral furnizat, ca și schema de dozare necesară pentru atingerea efectelor avantajoase descrise aici vor depinde, de asemenea, în parte, și de factori precum biodisponibilitatea compusului antitumoral, boala de tratat, doza terapeutică dorită și alți factori care vor fi evidente specialistului în domeniu. Doza administrată unui animal, în special, unui om, în contextul prezentei invenții ar fi suficientă pentru a provoca răspunsul terapeutic dorit la animal într-o perioadă rezonabilă de timp. Preferabil, o cantitate eficientă de compus antitumoral, dacă se administrează oral sau pe altă cale, este orice cantitate care ar rezulta dintr-un răspuns terapeutic de referință, atunci când se administrează pe această cale.
RO 121271 Β1
Preferabil, compozițiile pentru administrarea orală sunt preparate astfel încât o singură doză 1 în una sau mai multe preparații conține cel puțin 20 mg de compus antitumoral per m2 de suprafață corporală a pacientului sau cel puțin 50, 100, 150, 200, 300, 400 sau 500 mg de 3 compus antitumoral per m2 de suprafață corporală a pacientului, în care media suprafeței corporale pentru om este 1,8 m2. Preferabil, o singură doză dintr-o compoziție pentru admi- 5 nistrare orală conține de la circa 20 la circa 600 mg de compus antitumoral per m2 de suprafață corporală a pacientului, mai preferabil de la circa 25 la circa 400 mg/m2, chiar mai prefe- 7 rabil de la circa 40 la circa 300 mg/m2 și chiar mai preferabil de la circa 50 la circa 200 mg/m2. Preferabil, compozițiile pentru administrare parenterală sunt preparate astfel 9 încât o singură doză conține cel puțin 20 mg de compus antitumoral per m2 de suprafață corporală a pacientului, sau cel puțin 40,50,100,150,200,300,400 sau 500 mg de compus 11 antitumoral per m2 de suprafață corporală a pacientului. Preferabil, o singură doză dintr-una sau mai multe preparate parenterale conține de la circa 20 la circa 500 mg de compus anti- 13 tumoral per m2 de suprafață corporală a pacientului, mai preferabil de la circa 40 la circa 400 mg/m2 și chiar mai preferabil, de la circa 60 la circa 350 mg/m2. Totuși, dozarea poate 15 varia depinzând de schema de dozare care poate fi reglată după necesități, pentru a se obține efectul terapeutic dorit. Trebuie notat că intervalele de dozare eficiente, prevăzute aici, 17 nu înseamnă că limitează invenția și reprezintă intervalele de dozare preferate. Cea mai preferată dozare va fi adaptată subiecților individuali, așa cum este înțeles și determinabil 19 de către o persoană specializată din domeniu, fără o experimentare prealabilă.
Concentrația compusului antitumoral într-o compoziție farmaceutică lichidă este 21 cuprinsă, preferabil, între circa 0,01 și circa 10 mg per ml de compoziție, mai preferabil între circa 0,1 și circa 7 mg per ml, chiar mai preferabil între circa 0,5 și circa 5 mg per ml, și mai 23 preferabil între circa 1,5 și circa 4 mg per ml. Concentrații relativ scăzute sunt preferate în general, deoarece compusul antitumoral este mai solubil în soluția de concentrații joase. 25 Concentrația compusului antitumoral într-o compoziție farmaceutică solidă pentru administrare orală este preferabil cuprinsă între circa 5 și circa 50% în greutate, având la bază 27 greutatea totală a compoziției, mai preferabil între circa 8 și circa 40% în greutate și, mai preferabil între circa 10 și circa 30% în greutate. 29 într-o realizare, soluțiile pentru administrare orală sunt preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în orice solvent acceptabil farmaceutic, capabil să dizolve compusul (de 31 exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a forma o soluție. Un volum adecvat al unui suport care este o soluție, precum soluție Cremophor(R) EL, se adaugă la soluție sub agitare, 33 pentru a forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare orală unui pacient. Dacă se dorește, astfel de soluții pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimală de, sau 35 pentru a fi lipsite de etanol, care este cunoscut din stadiul tehnicii că ar provoca efecte fiziologice adverse atunci când este administrat la anumite concentrații în formulări orale. 37 într-o altă realizare, pudre sau tablete pentru administrare orală se prepară prin dizolvarea unui compus antitumoral în orice solvent acceptabil farmaceutic, capabil să dizolve 39 compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a forma o soluție. Solventul poate fi, opțional, capabil să se evapore atunci când soluția se usucă sub vid. Un suport 41 adițional poate fi adăugat la soluție înaintea uscării, cum ar fi soluție Cremophor*^ EL. Soluția rezultată se usucă sub vid, pentru a forma o oglindă. Oglinda este apoi amestecată cu un 43 liant pentru a forma o pudră. Pudra poate fi amestecată cu materiale de umplutură sau alți agenți de tabletare convenționali și prelucrată pentru a forma o tabletă pentru administrare 45 orală unui pacient. Pudra poate fi, de asemenea, adăugată oricărui suport lichid descris mai sus, pentru a forma o soluție, emulsie, suspensie sau alte forme pentru administrare orală. 47
RO 121271 Β1
Emulsii pentru administrare parenterală pot fi preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în orice solvent acceptabil farmaceutic, capabil să dizolve compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a forma o soluție. Un volum adecvat de suport, care este o emulsie precum emulsia Liposyn(R) II sau Liposyn(R) III, se adaugă unei soluții sub agitare pentru a forma o emulsie acceptabilă farmaceutic pentru administrare parenterală unui pacient. Dacă se dorește, astfel de emulsii pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimală de, sau sunt lipsite de etanol sau soluție Cremophor(R), care, se cunoaște din stadiul tehnicii, că produce efecte fiziologice adverse atunci când se administrează în anumite concentrații în formulări parenterale.
Soluții pentru administrare parenterală pot fi preparate prin dizolvarea unui compus antitumoral în orice solvent acceptabil farmaceutic, capabil de a dizolva compusul (de exemplu, etanol sau clorură de metilen) pentru a forma o soluție. Un volum adecvat de suport, care este o soluție precum soluția Cremophor(R), se adaugă soluției sub agitare, pentru a forma o soluție acceptabilă farmaceutic pentru administrare parenterală unui pacient. Dacă se dorește, astfel de soluții pot fi formulate pentru a conține o cantitate minimă de, sau este lipsită de etanol, sau soluție de Cremophor® despre care se cunoaște în domeniu că determină efecte fiziologice adverse când se administrează la anumite concentrații în compoziții parenterale.
Dacă se dorește, emulsiile sau soluțiile descrise mai sus pentru administrare orală sau parenterală pot fi ambalate în pungi IV, flacoane sau alte containere convenționale în formă concentrată sau diluată cu oricare lichid acceptabil farmaceutic, cum ar fi o soluție salină, obținându-se o concentrație acceptabilă de taxan înainte de utilizare, după cum se cunoaște în domeniu.
Definiții
Termenii hidrocarbură sau hidrocarbil, așa cum se utilizează aici, descriu compușii organici sau radicalii care constau exclusiv din elementele carbon și hidrogen. Acești radicali includ alchil, alchenil, alchinil, și radicali arii substituiți cu grupări de hidrocarburi alifatice sau ciclice, cum sunt alcaril, alchenaril și alchinaril. Fără alte indicații, acești radicali, preferabil, cuprind 1 până la 10 atomi de carbon.
Radicalii hidrocarbil substituit descriși aici sunt radicali de hidrocarbil care sunt substituiți cu cel puțin un atom, altul decât carbonul, incluzând radicalii în care un atom de carbon din catenă este substituit cu un heteroatom, cum arfi un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Acești substituenți includ halogen, heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Termenul heteroatom înseamnă alți atomi decât carbon și hidrogen.
Radicalii metil heterosubstituit” descriși aici sunt grupări metil în care atomul de carbon este legat covalent la cel puțin un heteroatom și opțional cu hidrogen, heteroatomul fiind, de exemplu, un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Heteroatomul poate fi substituit, în schimb, cu alți atomi, pentru a se forma un radical heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Radicalii acetat heterosubstituit descriși aici sunt grupări acetat în care atomul de carbon al grupării metil este legat covalent la cel puțin un heteroatom și opțional cu hidrogen, heteroatomul fiind, de exemplu, un atom de azot, oxigen, siliciu, fosfor, bor, sulf sau de halogen. Heteroatomul poate fi substituit, în schimb, cu alți atomi pentru a se forma un radical heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
RO 121271 Β1
Fără alte indicații, grupările alchil descrise aici sunt preferabil alchil inferior conținând 1 de la 1 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă liniară sau ramificată sau ciclică și includ metil, etil, propil, izopropil, butii, hexil și 3 alții asemănători.
Fără alte indicații, grupările alchenil descrise aici sunt preferabil alchenil inferior, 5 conținând de la 1 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă liniară sau ramificată sau ciclică și includ etenil, propenil, izopropenil, 7 butenil, izobutenil, hexenil și alții asemănători.
Fără alte indicații, grupările alchinil descrise aici sunt preferabil alchinil inferior, 9 conținând de la 1 la 8 atomi de carbon în catena principală și până la 20 atomi de carbon. Acestea pot fi o catenă liniară sau ramificată sau ciclică și includ etinil, propinil, butinil, izo- 11 butinil, hexinil și alții asemănători.
Termenii arii sau ar așa cum se utilizează singuri sau ca parte a unei alte grupări 13 se referă la grupări aromatice homociclice, opțional substituite, preferabil grupări monociclice sau biciclice, conținând de la 6 la 12 atomi de carbon în porțiunea ciclului, cum ar fi bifenil, 15 naftil, fenil substituit, bifenil substituit sau naftil substituit.
Termenii halogen sau halo așa cum se utilizează singuri sau ca parte a unei alte 17 grupări se referă la clor, brom, fluor și iod.
Termenii heterociclo sau heterociclic așa cum se utilizează singuri sau ca parte 19 a unei alte grupări indică grupări aromatice sau nearomatice, monociclice sau biciclice, complet saturate sau nesaturate, opțional substituite, având cel puțin un heteroatom în cel puțin 21 un ciclu și preferabil 5 sau 6 atomi în fiecare ciclu. Gruparea heterociclo are preferabil 1 sau 2 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf și/sau 1 până la 4 atomi de azot în ciclu și poate fi 23 legată la partea rămasă a moleculei printr-un atom de carbon sau heteroatom. Exemple de heterociclo includ radicali heteroaromatici cum ar fi furii, tienil, piridil, oxazolil, pirolil, indolil, 25 chinolinil sau izochinolinil și alții asemănători. Exemple de substituenți includ una sau mai multe din următoarele grupări: hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, 27 acil, aciloxi, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, halogen, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri. Termenul heteroaromatic utilizat aici singur sau ca parte a unei alte 29 grupări se referă la grupări aromatice, opțional substituite, având cel puțin un heteroatom în cel puțin un ciclu și preferabil 5 sau 6 atomi în fiecare ciclu. Gruparea heteroaromatică 31 preferabil are 1 sau 2 atomi de oxigen, 1 sau 2 atomi de sulf și/sau 1 până la 4 atomi de azot în ciclu și poate fi legată la partea rămasă a moleculei printr-un atom de carbon sau hetero- 33 atom. Exemple de grupări heteroaromatice includ una sau mai multe din următoarele grupări: hidrocarbil, hidrocarbil substituit, ceto, hidroxi, hidroxi protejat, acil, aciloxi, alcoxi, alchenoxi, 35 alchinoxi, ariloxi, halogen, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetali, esteri și eteri.
Termenul acil utilizat aici singur sau ca parte a unei alte grupări se referă la radicalul 37 format prin îndepărtarea grupării hidroxil din gruparea -COOH a unui acid carboxilic organic, de exemplu, RC(O)-, în care R este R1, R1O-, R1R2N- sau R1S-, R1 este hidrocarbil, 39 hidrocarbil heterosubstituit sau heterociclo și R2 este hidrogen, hidrocarbil sau hidrocarbil substituit. 41
Termenul aciloxi utilizat aici singur sau ca parte a unei alte grupări se referă la o grupare acil, așa cum s-a descris mai sus, legată printr-o legătură de oxigen (-O-), de 43 exemplu, RC(O)O- în care R este definit în legătură cu termenul acil.
Fără alte indicații, radicalii alcoxicarboniloxi descriși aici cuprind hidrocarburi 45 inferioare sau hidrocarburi substituite sau radicali de hidrocarburi substituite.
Fără alte indicații, radicalii carbamoiloxi descriși aici sunt derivați ai acidului carbamic, 47 în care unul sau ambii atomi de hidrogen ai aminei este înlocuit cu un radical hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo. 49
RO 121271 Β1
Termenii grupare protectoare pentru hidroxil și grupare protectoare pentru hidroxi utilizați aici se referă la o grupare capabilă să protejeze o grupare liberă hidroxil (hidroxil protejat) care, ulterior reacției pentru care protecția este folosită, poate fi îndepărtată fără a deranja restul moleculei. O varietate de grupări de protecție pentru gruparea hidroxil și sinteza acestora poate fi găsită în Proiective Groups in Organic Synthesis de T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981 sau Fieser & Fieser. Exemple de grupări de protecție pentru hidroxil includ metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil, (beta-trimetilsililetoxi)metil, tetrahidropiranil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, f-butil(difenil)silil, trialchilsilil, triclorometoxicarbonil și 2,2,2tricloroetoximetil.
Așa cum se utilizează aici, Ac înseamnă acetil; Bz înseamnă benzoil; Et înseamnă etil; Me înseamnă metil; Ph înseamnă fenil; iPr înseamnă izopropil; tBu și t-Bu” înseamnă terf-butil; R înseamnă alchil inferior dacă nu este altfel definit; py” înseamnă piridină sau piridil; TES înseamnă trietilsilil; TMS înseamnă trimetilsilil; LAH înseamnă hidrură de litiu și aluminiu; 10-DAB înseamnă 10-dezacetilbaccatină III; grupă protectoare pentru amină include, dar nu se limitează la carbamați, de exemplu, 2,2,2-tricloroetilcarbamat sau ferț-butilcarbamat; hidroxi protejat înseamnă OP în care P este o grupă de protecție pentru hidroxi; tBuOCO și BOC înseamnă tert-butoxicarbonil; tAmOCO înseamnă tert-amiloxicarbonil; PhCO înseamnă fenilcarbonil; 2-FuCO înseamnă 2furilcarbonil; 2-ThCO înseamnă 2-tienilcarbonil; 2-PyCO înseamnă 2-piridilcarbonil; 3PyCO înseamnă 3-piridilcarbonil; 4-PyCO înseamnă 4-piridilcarbonil; C4H7CO înseamnă butenilcarbonil; EtOCO înseamnă etoxicarbonil; ibueCO înseamnă izobutenilcarbonil; iBuCO” înseamnă izobutilcarbonil; iBuOCO înseamnă izobutoxicarbonil; iPrOCO înseamnă izopropiloxicarbonil; nPrOCO înseamnă n-propiloxicarbonil; nPrCO înseamnă n-propilcarbonil; tC3H5CO înseamnă irans-propenilcarbonil; ibue înseamnă izobutenil; THF înseamnă tetrahidrofuran; DMAP înseamnă 4-dimetilaminopiridină; LHMDS înseamnă hexametildisilazanidă de litiu.
Următoarele exemple ilustrează invenția.
Exemplul 1. 10-TrietilsiliMO-deacetil-baccatina III
| OTES | |
| NTES | |
| LHMDS | ΗΟβζέΑοό^° |
La o soluție de 1 g (1,84 mmol) de 10-deacetilbaccatină III în 50 ml de THF la -10°C în atmosferă de azot, s-au adăugat 0,857 ml (2,76 mmol, 1,5 mol echiv.) de N,O-(bis)-TEStrifluoracetamidă într-un interval de 3 min. în continuare, s-au adăugat 0,062 ml dintr-o soluție THF 0,89M de bis(trimetilsilil)amidă de litiu (0,055 mmol, 0,03mol echiv.). După 10 min s-au adăugat 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol echiv.) de etanol și după alte 5 min s-au adăugat 4 ml (0,055 mmol, 0,03 mol echiv.) de acid acetic. Soluția a fost diluată cu 300 ml de acetat de etil și spălată de 2 ori cu 100 ml saturată de bicarbonat de sodiu. Straturile apoase combinate au fost extrase cu 100 ml de acetat de etil, iar straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu și concentrate sub presiune redusă. La reziduu s-au adăugat 100 ml de hexan și faza solidă (1,23 g, 101%) a fost colectată prin filtrare. Recristalizarea fazei solide prin dizolvare în acetat de etil la fierbere (20 ml, 17 ml/g) și răcirea la temperatura camerei au condus la 1,132 g (94%) de substanță solidă albă: p. t. 242°C; [a]D 25 -60,4 (c 0,7, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz)
RO 121271 Β1
5(ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 7,5 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, d, Jo =1
7.5 Hz, Bzm), 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2), 5,26 (1H, s, H10), 4,97 (1H, dd, J6p = 2,2 Hz,
J6a = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14a = 8,9 Hz, J14p = 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, J20p =3
8.5 Hz, H20a), 4,23 (1H, ddd, J7OH =4,5 Hz, J6a = 6,6 Hz, J60 = 11,0 Hz, H7), 4,15(1 H, d, J20a = 8,5 Hz, Η20β), 4,00 (1H, d, J2 =6,9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,95
Hz, J6P = 14,5 Hz, H6a), 2,28 - 2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (3H, s, 18Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H7OH), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η6β),7
1,68 (3H, s, 19Me), 1,56 (1H, s, OH1), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H, s, 17Me),
1,06 (3H, s, 16Me), 0,98 (9H, t, JCH2(TES) = 7,3 Hz, CH3(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH3(TES) 9 = 7,3 Hz, CH2(TES)).
10-Trietilsilil-10-deacetil-7-metoxicarbonil baccatina III11
La o soluție de 9,3 g (14,1 mmol) de 10-trietilsilil-10-deacetil baccatina III și 10,35 g 21 (84,6 mmol) de DMAP în 500 ml de diclormetan la 0’C în atmosferă de azot, s-au adăugat 2,15 ml (22,7 mmol, 1,5 mol echiv.) de clorformiat de metil. Amestecul a fost agitat la 0°C, 23 timp de 4 h, diluat cu 300 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și extras de două ori cu 200 ml acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu 500 ml de soluție apoasă 25 de sulfat de cupru 10%, 500 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, 100 ml de soluție salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu și concentrat sub presiune redusă. Produsul 27 brut a fost recristalizat din acetat de etil și s-au obținut 8,92 g (88%) de 10-trietilsilil-10deacetil-7-metoxicarbonilbaccatină III. P.t. 260-262°C; [a]D 25 -54,3 (c 0,89, CHCI3); 1H RMN 29 (CDCI3, 500MHz) 5 (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 8,5Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 8,5Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 8,5Hz, Bzm), 5,64 (1H, d, J3 = 7,0 Hz, H2), 5,31 (1H, dd, J6a = 7,0Hz, 31
J6p = 10,0 Hz, H7), 5,28 (1H, s, H10), 4,96 (1H, d, J6a = 8,5 Hz, H5), 4,86 (1H, t, J14a = 14,0 Hz, Λ14β = 7,0 Hz, H13), 4,31 (1H, d, J20p = 8,0 Hz, H20a), 4,16 (1H, d,33
J20a = 8,0 Hz, H20p), 4,06 (1H, d, J2 = 7,0 Hz, H3), 3,77 (3H, s, Ome) 2,65 (1H, ddd, J7 = 7,0 Hz, J5= 8,5 Hz, 76β = 10,0 Hz, H6a), 2,29-2,26 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β, 2,08 (3H,35 s, 18Me), 2,01 (1H, d, 13OH), 1,92 (3H, ddd, J7 = 10,0 Hz, J5 = 2,3 Hz, J5 = 2,3 Hz, J6a =10,0 Hz, Η6β), 1,80 (3H, s, 19Me), 1,18 (3H, s, 18Me), 1,05 (3H, s, 16Me), 0,97 (9H, t, 37 JCH2(TES) = 8,0 Hz, CH3(TES)), 0,59 (6H, dq, JCH3(TES) = 8,0Hz, CH2(TES)).
2'-O-MOP-3'-desfenil-3l-(2-tienil)-10-trietilsilil-7-metoxicarbonil taxoter39
RO 121271 Β1
La o soluție de 495 mg (0,690 mmol) de 10-trietilsilil-10-deacetil-7-metoxicarbonil baccatină III în 4ml THF anhidru sub atmosferă de azot la -45 ’C, s-au adăugat 0,72 ml (0,72 mmol) de soluție 1M de LiHMDS în THF. După 0,5 h, s-a adăugat o soluție de 278 mg (0,814 mmol) de p-lactamă în 2 ml de THF anhidru. Amestecul a fost încălzit la 0 ’C și după 2 h s-au adăugat 0,5 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul a fost diluat cu 50 ml de acetat de etil și s-a spălat de două ori cu 5 ml de saramură. Faza organică a fost uscată pe sulfat de sodiu și s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da o substanță solidă galben pal. Substanța solidă s-a recristalizat prin dizolvare în 12 ml de amestec 1:5 de acetat de etil și hexan la reflux și apoi s-a răcit la temperatura camerei, pentru a da 679 mg (93%) de substanță cristalină albă care a fost utilizată direct în reacția următoare:
3'-Desfenil-3'-(2-tienil)-7-metoxicarbonil taxoter
La o soluție de 211 mg (0,199 mmol) de 2'-O-MOP-3'-desfenil-3'-(2-tienil)-10-trietiIsiIiI7-metoxicarbonil taxoter în 1,7 de piridină și de piridină și 5,4 ml de acetonitril la 0°C, s-au adăugat 0,80 ml (2,0 mmol) de soluție apoasă conținând 49% HF. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei timp de 14 h și a fost apoi diluat cu 20 ml acetat de etil și spălat de trei ori cu câte 2 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apoi cu 8 ml de saramură. Faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da 174 mg (100%) de substanță solidă albă. Produsul brut s-a recristalizat cu 2 ml de solvent (CH2CI2:hexan=1:1,7) pentru a da 168 mg (97%) de cristale albe. p.t. 142,5143°C; [al0 25 -25,1 (c 0,53, CHCI3); Anal. Calc, pentru C43H53NO16S: C, 59,23; H, 6,13. Găsit: C, 58,99; H, 6,25. 1H RMN (500 MHz, CDCI3):
| Proton | d (ppm) | Model | J (Hz) |
| 2 | 5,69 | d | H3(6,5) |
| o-benzoat | 8,12 | d | m-benzoat (7,5) |
| m-benzoat | 7,51 | t | o-benzoat (7,5),p-benzoat(7,5) |
| p-benzoat | 7,62 | t | m-benzoat (7,5) |
| 3 | 4,01 | d | H2(6,5) |
| 4Ac | 2,39 | s | |
| 5 | 4,93 | d | H6a(8,0) |
| 6a | 2,53 | ddd | H7(7,5), H5(9,5), H6b(15,0) |
| 6b | 2,00 | ddd | H7(11,0), H5(2,5), H6a(15,0) |
| 7 | 5,29 | dd | H6a(7,5), H6b(11,0) |
| OMe | 3,76 | s | |
| 10 | 5,39 | s | |
| 10-OH | 4,06 | brs | |
| 13 | 6,23 | t | H14a(9,0), H14b(9,0) |
| 14a+14b | 2,34 | m | |
| 16Me | 1,11 | s | |
| 17Me | 1,23 | s |
RO 121271 Β1
| 18Me | 1,93 | s | 1 | |
| 19Me | 1,86 | s | ||
| 20a | 4,33 | d | H20b(8,5) | 3 |
| 20b | 4,21 | d | H20a(8,5) | |
| 2' | 4,64 | br | 5 | |
| 2ΌΗ | 3,43 | br | ||
| 3' | 5,51 | br | 7 | |
| 3 | 7,10 | d | H4(3,5) | |
| 4 | 7,01 | dd | H5(5,0), H3(3,5) | 9 |
| 5” | 7,28 | d | H4”(5,0) | |
| NH | 5,34 | d | H3'(9,5) | 11 |
| (CH3)3C | 1,35 | s |
Exemplul 2. S-au repetat procedurile descrise în exemplul 1, dar β-lactama din exemplul 1 a fost înlocuită cu alte β-lactame protejate convenabile, pentru a obține o serie 15 de compuși având formula structurală 13, având variantele substituenților identificate în tabelul următor. 17
| Compus | X5 | X3 | r7 |
| 4144 | iPrOCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 4151 | iPrOCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4164 | ibueCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4188 | PhCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4222 | 2-FuCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 4234 | tBuOCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4244 | ibueCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 4262 | tBuOCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 4304 | 2-FuCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4355 | iBuOCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 4363 | iBuOCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4411 | PhCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 4424 | 2-ThCO | 2-tienil | MeOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| Compus | X5 | x3 | Rt |
| 4434 | tBuOCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| 4455 | 2-ThCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4474 | tBuOCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 4484 | tBuOCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| 4500 | tBuOCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| 4515 | iBuOCO- | 3-tienil | AcO- |
| 4524 | tBuOCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| 4533 | tBuOCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 4555 | tBuOCO- | ciclopropil | AcO- |
| 4584 | iBuOCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| 4566 | tBuOCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| 4575 | tBuOCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 4624 | iBuOCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 4644 | iBuOCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| 4656 | iBuOCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 4674 | iBuOCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 4688 | iBuOCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| 4696 | iBuOCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 4744 | tC3H5CO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 4766 | tC3H5CO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 5466 | ibueCO- | 2-furil | BnOCOO- |
| 6151 | ibueCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 6246 | tAmOCO- | 2-furil | BnOCOO- |
| 5433 | tBuOCO- | 2-furil | BnOCOO- |
| 4818 | tC3H5CO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 6566 | tC3H5CO- | 2-tienil | BnOCOO- |
| 4855 | tC3H5CO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4464 | tBuOCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 4904 | tC3H5CO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 4877 | tC3H5CO- | 3-furil | MeOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel(continuare) 1
| Compus | X5 | X3 | Rr |
| 4979 | iBuOCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| 4444 | tBuOCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 4999 | tC3H5CO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| 4969 | tC3H5CO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 5225 | iBuOCO- | cpro | EtOCOO- |
| 5211 | iBuOCO- | cpro | MeOCOO- |
| 5165 | tBuOCO- | cpro | EtOCOO- |
Exemplul 3. Urmând procedeele descrise în exemplul 1 și în altă parte în prezenta invenție, pot fi preparați următorii taxani specifici, având formula structurală 14, în care R7 este așa cum a fost definit anterior, inclusiv în care R7 este R7a OCOO, iar R7a este (i) alchil C, la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar sau ramificat) precum etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit; sau (v) heterociclo substituit sau nesubstituit precum furii, tienil sau piridil. Substituenții pot fi hidrocarbil sau orice heteroatom conținând substituenți selectați din grupul constând din resturi heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchiniloxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi substituit, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și eter, dar nu resturi conținând fosfor.
| x5 | x3 | X7 |
| tBuOCO- | 2-furil | RgOCOO- |
| tBuOCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| tBu OCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | izopropil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| tBuOCO- | fenil | RaOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | X? |
| benzoil | 2-furil | RaOCOO- |
| benzoil | 3-furil | RaOCOO- |
| benzoil | 2-tienil | RaOCOO- |
| benzoil | 3-tienil | RaOCOO- |
| benzoil | 2-piridil | RaOCOO- |
| benzoil | 3-piridil | RaOCOO- |
| benzoil | 4-piridil | RaOCOO- |
| benzoil | izobutenil | RaOCOO- |
| benzoil | izopropil | RaOCOO- |
| benzoil | ciclopropil | RaOCOO- |
| benzoil | ciclobutil | RaOCOO- |
| benzoil | ciclopentil | RaOCOO- |
| benzoil | fenil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | izopropil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| 2-FuCO- | fenil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | Xz |
| 2-ThCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | izopropil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| s2-ThC0- | ciclopentil | RaOCOO- |
| 2-ThCO- | fenil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | izopropil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| 2-PyCO- | fenil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-tienl | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | izopopil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| 3-PyCO- | fenil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furil | RaOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | x3 | Xy |
| 4-PyCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | izopropil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| 4-PyCO- | fenil | RaOCOO- |
| C4H7CO- | 2-furil | RaOCOO- |
| c4h7co- | 3-furil | RaOCOO- |
| c4h7co- | 2-tienil | RaOCOO- |
| c4h7co- | 3-tienil | RaOCOO- |
| c4h7co- | 2-piridil | RaOCOO- |
| c4h7co- | 3-piridil | RaOCOO- |
| c4h7co- | 4-piridil | RaOCOO- |
| c4h7co- | izobutenil | RaOCOO- |
| c4h7co- | izopropil | RaOCOO- |
| c4h7co- | ciclopropil | RaOCOO- |
| c4h7co- | ciclobutil | RaOCOO- |
| c4h7co- | ciclopentil | RaOCOO- |
| c4h7co- | fenil | RaOCOO- |
| EtOCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| EtOCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| EtOCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| EtOCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| EtOCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| EtOCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| EtOCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| EtOCO- | izobutenil | RaOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | *3 | Xz |
| EtOCO- | izopropil | RaOCOO- |
| EtOCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| EtOCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| EtOCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| EtOCO- | fenil | RaOCOO- |
| ibueCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| ibueCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| ibueCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| ibueCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| ibueCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| ibueCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| ibueCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| ibueCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| ibueCO- | izopropil | RaOCOO- |
| ibueCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| ibueCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| ibueCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| ibueCO- | fenil | RaOCOO- |
| iBuCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| iBuCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| iBuCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| iBuCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| iBuCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| iBuCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| iBuCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| iBuCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| iBuCO- | izopropil | RaOCOO- |
| iBuCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| iBuCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| iBuCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| iBuCO- | fenil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 3-furil | RaOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | x3 | X7 |
| iBuOCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | izopropil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| iBuOCO- | fenil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | izopropil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | ciclopopil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| iPrOCO- | fenil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 2-furil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 3-furil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 2-tienil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 2-piridil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 3-piridil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | 4-piridil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | izobutenil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | izopropil | RaOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | X7 |
| nPrOCO- | ciclopropil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | ciclobutil | RaOCOO- |
| nPrOCO- | ciclopentil | RgOCOO- |
| nPrOCO- | fenil | RaOCOO- |
| nPrCO- | 2-furil | RgOCOO- |
| nPrCO- | 3-furil | RgOCOO- |
| nPrCO- | 2-tienil | RgOCOO- |
| nPrCO- | 3-tienil | RaOCOO- |
| nPrCO- | 2-piridil | RgOCOO- |
| nPrCO- | 3-piridil | RgOCOO- |
| nPrCO- | 4-piridil | RgOCOO- |
| nPrCO- | izobutenil | RgOCOO- |
| nPrCO- | izopropil | RaOCOO- |
| nPrCO- | ciclopropil | RgOCOO- |
| nPrCO- | ciclobutil | RgOCOO- |
| nPrCO- | ciclopentil | RaOCOO- |
| nPrCO- | fenil | RgOCOO- |
| tBuOCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | izopropil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| tBuOCO- | fenil | EtOCOO- |
| benzoil | 2-furil | EtOCOO- |
| benzoil | 3-furil | EtOCOO- |
| benzoil | 3-tienil | EtOCOO- |
| benzoil | 2-piridil | EtOCOO- |
| benzoil | 3-piridil | EtOCOO- |
| benzoil | 4-piridil | EtOCOO- |
| benzoil | izobutenil | EtOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | X7 |
| benzoil | izopropil | EtOCOO- |
| benzoil | ciclopropil | EtOCOO- |
| benzoil | ciclobutil | EtOCOO- |
| benzoil | ciclopentil | EtOCOO- |
| benzoil | fenil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | izopropil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| 2-FuCO- | fenil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | izopropil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| 2-ThCO- | fenil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| x5 | x3 | X? |
| 2-PyCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | izopropil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| 2-PyCO- | fenil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | izopropil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| 3-PyCO- | fenil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | izopropil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
RO 121271 Β1
| 1 | Tabel (continuare) | ||
| X5 | x3 | x. | |
| 3 | 4-PyCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| 4-PyCO- | fenil | EtOCOO- | |
| 5 | C4H7CO- | 2-furil | EtOCOO- |
| c4h7co- | 3-furil | EtOCOO- | |
| 7 | c4h7co- | 2-tienil | EtOCOO- |
| c4h7co- | 3-tienil | EtOCOO- | |
| 9 | c4h7co- | 2-piridil | EtOCOO- |
| c4h7co- | 3-piridil | EtOCOO- | |
| 11 | c4h7co- | 4-piridil | EtOCOO- |
| c4h7co- | izobutenil | EtOCOO- | |
| 13 | c4h7co- | izopropil | EtOCOO- |
| c4h7co- | ciclopropil | EtOCOO- | |
| 15 | c4h7co- | ciciobutil | EtOCOO- |
| c4h7co- | ciclopentil | EtOCOO- | |
| 17 | c4h7co- | fenil | EtOCOO- |
| EtOCO- | 2-furil | EtOCOO- | |
| 19 | EtOCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| EtOCO- | 2-tienil | EtOCOO- | |
| 21 | EtOCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| EtOCO- | 2-piridil | EtOCOO- | |
| 23 | EtOCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| EtOCO- | 4-piridil | EtOCOO- | |
| 25 | EtOCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| EtOCO- | izopropil | EtOCOO- | |
| 27 | EtOCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| EtOCO- | ciciobutil | EtOCOO- | |
| 29 | EtOCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| EtOCO- | fenil | EtOCOO- | |
| 31 | ibueCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| ibueCO- | 3-tienil | EtOCOO- | |
| 33 | ibueCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| ibueCO- | 3-piridil | EtOCOO- | |
| 35 | ibueCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | Xy |
| ibueCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| ibueCO- | izopropil | EtOCOO- |
| ibueCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| ibueCO- | ciciobutil | EtOCOO- |
| ibueCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| ibueCO- | fenil | EtOCOO- |
| iBuCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| iBuCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| iBuCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| iBuCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| iBuCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| iBuCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| iBuCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| iBuCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| iBuCO- | izopropil | EtOCOO- |
| iBuCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| iBuCO- | ciciobutil | EtOCOO- |
| iBuCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| iBuCO- | fenil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | izopropil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | ciciobutil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| iBuOCO- | fenil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | x7 |
| iPrOCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | izopropil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| iPrOCO- | fenil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | 4-piridil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | izopropil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| nPrOCO- | fenil | EtOCOO- |
| nPrCO- | 2-furil | EtOCOO- |
| nPrCO- | 3-furil | EtOCOO- |
| nPrCO- | 2-tienil | EtOCOO- |
| nPrCO- | 3-tienil | EtOCOO- |
| nPrCO- | 2-piridil | EtOCOO- |
| nPrCO- | 3-piridil | EtOCOO- |
| nPrCO- | 4-piridi! | EtOCOO- |
| nPrCO- | izobutenil | EtOCOO- |
| nPrCO- | izopropil | EtOCOO- |
| nPrCO- | ciclopropil | EtOCOO- |
| nPrCO- | ciclobutil | EtOCOO- |
| nPrCO- | ciclopentil | EtOCOO- |
| nPrCO- | fenil | EtOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | X7 |
| tBuOCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| tBuOCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| tBuOCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| tBuOCO- | izopropil | MeOCOO- |
| tBuOCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| tBuOCO- | ciciopentil | MeOCOO- |
| tBuOCO- | fenil | MeOCOO- |
| benzoil | 2-furil | MeOCOO- |
| benzoil | 3-furil | MeOCOO- |
| benzoil | 3-tienil | MeOCOO- |
| benzoil | 2-piridil | MeOCOO- |
| benzoil | 3-piridil | MeOCOO- |
| benzoil | 4-piridil | MeOCOO- |
| benzoil | izobutenil | MeOCOO- |
| benzoil | izopropil | MeOCOO- |
| benzoil | ciclopropil | MeOCOO- |
| benzoil | ciclobutil | MeOCOO- |
| benzoil | ciciopentil | MeOCOO- |
| benzoil | fenil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | izopropil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | ciciopentil | MeOCOO- |
| 2-FuCO- | fenil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furil | MeOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | x7 |
| 2-ThCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | izopropil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | ciclopentil | MeOCOO- |
| 2-ThCO- | fenil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | izopropil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | ciclopentil | MeOCOO- |
| 2-PyCO- | fenil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | izopropil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | X7 |
| 3-PyCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | ciciopentil | MeOCOO- |
| 3-PyCO- | fenil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | izopropil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | ciciopentil | MeOCOO- |
| 4-PyCO- | fenil | MeOCOO- |
| C4H7CO- | 2-furil | MeOCOO- |
| c4h7co- | 3-furil | MeOCOO- |
| c4h7co- | 2-tienil | MeOCOO- |
| c4h7co- | 3-tienil | MeOCOO- |
| c4h7co- | 2-piridil | MeOCOO- |
| c4h7co- | 3-piridil | MeOCOO- |
| c4h7co- | 4-piridil | MeOCOO- |
| c4h7co- | izobutenil | MeOCOO- |
| c4h7co- | izopropil | MeOCOO- |
| c4h7co- | ciclopropil | MeOCOO- |
| c4h7co- | ciclobutil | MeOCOO- |
| c4h7co- | ciciopentil | MeOCOO- |
| c4h7co- | fenil | MeOCOO- |
| EtOCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| EtOCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| EtOCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| EtOCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | X3 | X7 |
| EtOCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| EtOCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| EtOCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| EtOCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| EtOCO- | izopropil | MeOCOO- |
| EtOCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| EtOCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| EtOCO- | ciclopentil | MeOCOO- |
| EtOCO- | fenil | MeOCOO- |
| ibueCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| ibueCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| ibueCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| ibueCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| ibueCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| ibueCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| ibueCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| ibueCO- | izopropil | MeOCOO- |
| ibueCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| ibueCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| ibueCO- | ciclopentil | MeOCOO- |
| ibueCO- | fenil | MeOCOO- |
| iBuCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| iBuCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| iBuCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| iBuCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| iBuCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| iBuCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| iBuCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| iBuCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| iBuCO- | izopropil | MeOCOO- |
| iBuCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| iBuCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| iBuCO- | ciclopentil | MeOCOO- |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| X5 | x3 | X7 |
| iBuCO- | fenil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | izopropil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | ciclopentil | MeOCOO- |
| iBuOCO- | fenil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | izopropil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | ciclopropil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | ciclobutil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | ciclopentil | MeOCOO- |
| iPrOCO- | fenil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 2-furil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 3-furil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 2-tienil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 3-tienil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 2-piridil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 3-piridil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | 4-piridil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | izobutenil | MeOCOO- |
| nPrOCO- | izopropil | MeOCOO- |
RO 121271 Β1
Exemplul 4. Urmând procedeele descrise în exemplul 1 și în oricare altă parte a descrierii, pot fi preparați următorii taxani specifici, având formula structurală 15, în care în fiecare din serii (adică, fiecare din seriile A până la K),R10este hidroxi și R7 este așa cum s-a definit anterior, inclusiv unde R7 este R7aOCOO, iar R7a este (i) aichil C, la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil; (ii) alchenil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar, ramificat sau ciclic), precum etenil, propenil, butenil, pentenil sau hexenil; (iii) alchinil C2 la C8 substituit sau nesubstituit (liniar sau ramificat), precum etinil, propinil, butinil, pentinil sau hexinil; (iv) fenil substituit sau nesubstituit, preferabil fenil nesubstituit; sau (v) heteroaromatic substituit sau nesubstituit, preferabil nesubstituit, precum furii, tienil sau piridil.
în seriile A de compuși, X10 este de asemenea definit aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu terț-butil), substituiți sau nesubstituiți, și R7 și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile B de compuși, X10 și R2a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu, terț-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior, substituți sau nesubstituți și R7 și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile C de compuși, X10 și R9a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu, terț-butil), substituiți sau nesubstituiți, Rga este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior, substituiți sau nesubstituiți, și R7, R9 și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile D și Έ de compuși, X10 este de asemenea definit aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu, ferf-butil), substituiți sau nesubstituiți, și R7, R9 (numai seriile D) și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile F” de compuși, X10, R2a și R9a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, Xw este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu, terț-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior și R7, Rg și R10au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile G de compuși, X10 și R2a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu, terț-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior și R7, R9 și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile H de compuși, X10 este de asemenea definit aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu, terț-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior și R7 și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile I de compuși, X10 și R2a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior (de exemplu, terț-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau aichil inferior și R7 și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
RO 121271 Β1
In seriile J de compuși, X10 și R2a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil.substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior (de exemplu, ferf-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior și R7, Rg și R10 au, fiecare, configurație stereochimică beta.
în seriile K de compuși, X10, R2a și R9a sunt de asemenea definiți aici. De preferință, heterociclo este furii, tienil sau piridil, substituiți sau nesubstituiți, X10 este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior (de exemplu, te/f-butil), substituiți sau nesubstituiți, R2a este de preferință furii, tienil, piridil, fenil, sau alchil inferior și R7, R9 și R10au, fiecare, configurație stereochimică beta.
Oricare substituent al fiecăruia dintre X3, X5, R2, R7 și Rg poate fi hidrocarbil sau oricare dintre substituenții care conțin heteroatom sunt selectați din grupul constând din radicali heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protejat, ceto, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetal, acetal, ester și etc, dar nu conțin radicali fosforoși.
(15)
| Serii | x5 | x3 | Rz | R2 | Rg | Ru |
| A1 | -coox10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A2 | -cox10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A5 | -cox10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | X5 | x3 | r7 | R2 | r9 | r14 |
| A12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| B1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B2 | -COX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B5 | -COX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| C1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | C6H5COO- | R9aCOO- | H |
| C2 | -cox10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C5 | -COX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | Rgacoo- | H |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | X5 | x3 | R7 | r2 | R9 | Rl4 |
| C9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| D1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D2 | -COX10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D5 | -COX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D8 | -cox10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | OH | H |
| D9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgH5COO- | OH | H |
| D10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | OH | H |
| D11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | OH | H |
| D12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | OH | H |
| E1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E2 | -COX10 | heterociclo | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | X5 | x3 | Rr | r2 | r9 | Rl4 |
| E5 | -cox10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| E6 | -CONHX1o | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | 0 | OH |
| E7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| E10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | C6H5COO- | 0 | OH |
| E11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | o | OH |
| E12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHgCOO- | 0 | OH |
| F1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | H |
| F2 | -cox10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | H |
| F3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | H |
| F5 | -COX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | H |
| F8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | H |
| F9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | H |
| F11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | X5 | x3 | R7 | r2 | r9 | Rl4 |
| G1 | -coox10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G2 | -cox10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G5 | -cox10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G8 | -cox10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| H1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H2 | -COX10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H5 | -COX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | CgHjCOO- | OH | OH |
| H9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | X5 | x3 | R7 | r2 | r9 | Ru |
| H10 | -coox10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| 11 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I2 | -cox10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I5 | -cox10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I8 | -cox10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| I9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | O | OH |
| 110 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 111 | -COX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| 112 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | 0 | OH |
| J1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J2 | -cox10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J5 | -COX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
RO 121271 Β1
Tabel (continuare)
| Serii | x5 | x3 | r7 | r2 | R9 | R,4 |
| J7 | -coox10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| JS | -cox10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J11 | -cox10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| K1 | -COOX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9acoo- | OH |
| K2 | -COX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K3 | -CONHX10 | heterociclo | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K4 | -COOX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K5 | -COX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K6 | -CONHX10 | alchil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K7 | -COOX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K8 | -COX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K9 | -CONHX10 | alchenil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K10 | -COOX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K11 | -COX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K12 | -CONHX10 | alchinil C2 la C8 opțional substituiți | R7aOCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
RO 121271 Β1
Exemplul 5. Citotoxicitatea in vitro, măsurată prin testul de formare a coloniilor de celule
Patru sute de celule (HCT116) au fost dispersate pe plăci Petri de 60 mm, conținând 2,7 ml mediu (mediu McCoy 5a modificat, conținând 10% serfetal de bovină și 100 unități/ml penicilină și 100 g/ml streptomicină). Celulele au fost incubate într-un incubator cu CO2 la 37°C timp de 5 h, pentru alipirea pe fundul plăcilor Petri. Compușii identificați în exemplul 2 au fost prelucrați în mediu proaspăt, la o concentrație de 10 ori concentrația finală și apoi sau adăugat 0,3 ml din această soluție stoc la 2,7 ml de mediu din placă. Celulele au fost apoi incubate cu medicamente timp de 72 h, la 37’C. La terminarea incubării, mediul care conține medicamentul s-a decantat, plăcile au fost clătite cu 4 ml soluție salină de echilibru Hank (HBSS), s-au adăugat 5 ml de mediu proaspăt și plăcile s-au reintrodus în incubator pentru formarea coloniei. Coloniile de celule au fost numărate, utilizând un numărător de colonii, după incubare timp de 7 zile. S-au calculat celulele care au supraviețuit și s-au determinat, pentru fiecare compus testat, valorile ID50 (concentrația de medicament care produce 50% inhibarea formării coloniei).
| Compus | IN VITRO ID50(nm)HCT116 |
| taxol | 2,1 |
| docetaxel | 0,6 |
| 4144 | <1 |
| 4151 | <1 |
| 4164 | <1 |
| 4188 | <10 |
| 4222 | <1 |
| 4234 | <1 |
| 4244 | <1 |
| 4262 | <1 |
| 4304 | <10 |
| 4355 | <1 |
| 4363 | <10 |
| 4411 | <1 |
| 4424 | <1 |
| 4434 | <1 |
| 4455 | <1 |
| 4474 | <1 |
| 4484 | <1 |
| 4500 | <1 |
Claims (175)
1. Taxan având formula:
caracterizat prin aceea că
R2 este aciloxi;
R7 este R7aOCOOR7a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo, în care hidrocarbilul substituit este substituit cu o grupare aleasă dintre heterociclo, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, ariloxi, hidroxi protejat, ceto, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, ciano, tiol, cetali, acetali, esteri și eteri; Rg este ceto, hidroxi sau aciloxi;
R10 este hidroxi;
R14 este hidrogen sau hidroxi;
X3 este alchil, alchenil, alchinil, sau heterociclo, substituiți sau nesubstituiți;
X5 este -COX10, - COOX10, sau -CONHX10;
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo; și
Ac este acetil.
2. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R7 este R7aOCOO- și R7a este alchil C1-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
3. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
4. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 estefenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8 substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
5. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil, sau X5 este - COOX10 și X10 este f-butil.
6. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen.
7. Taxan conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
8. Taxan conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil ΟΓΟ8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
9. Taxan conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
10. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
11. Taxan conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
RO 121271 Β1
12. Taxan conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 1 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, 3 alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
13. Taxan conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 5 este fenil sau X5este -COOX10 și X10 este t-butil.
14. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 7 R9 este ceto.
15. Taxan conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 9 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
16. Taxan conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 11 este fenil, 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1o este alchil C^Cg, 13 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
17. Taxan conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 15 este fenil sau X5este -COOX10 și X10 este t-butil.
18. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și 17 Rg este ceto.
19. Taxan conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că X3 este 2- furii, 3-furil, 19 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
20. Taxan conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 21 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, 23 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
21. Taxan conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 25 este fenil sau X5este -COOX10 și X10 este t-butil.
22. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 27 R2 este benzoiloxi.
23. Taxan conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 29 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
24. Taxan conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1031 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C1-C8,33 alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
25. Taxan conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1035 este fenil sau X5este -COOX10 și X10 este t-butil.
26. Taxan conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, Rg 37 este ceto și R2 este benzoiloxi.
27. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 39 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C,-C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-Ce.
28. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 41 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, 43 alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
29. Taxan conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 45 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
30. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R7 este R7aOCOO- și 47 R7a este alchil CrC8.
RO 121271 Β1
31. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
32. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
33. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5este -COOX10 și X10 este t-butil.
34. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen.
35. Taxan conform revendicării 34, caracterizat prin aceea că X3 este 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil -C8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
36. Taxan conform revendicării 34, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C-i-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
37. Taxan conform revendicării 34, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
38. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
39. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Og, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
40. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
41. Taxan conform revendicării 38, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
42. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și R9 este ceto.
43. Taxan conform revendicării 42, caracterizat prin aceea că X3este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Οβ, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
44. Taxan conform revendicării 42, caracterizat prin aceea că X5este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
45. Taxan conform revendicării 42, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
46. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și R9 este ceto.
47. Taxan conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
48. Taxan conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2- furii, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
49. Taxan conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
50. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi.
RO 121271 Β1
51. Taxan conform revendicării 50, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 1 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
52. Taxan conform revendicării 50, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 3 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, 5 alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
53. Taxan conform revendicării 50, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 7 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
54. Taxan conform revendicării 30, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, R9 9 este ceto și R2 este benzoiloxi.
55. Taxan conform revendicării 54, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 11 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
56. Taxan conform revendicării 54, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 13 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Ca, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X1Q este alchil C^-Cg, 15 alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
57. Taxan conform revendicării 54, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 17 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
58. Taxan conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R7 este R7aOCOO- și 19 R7a este metil sau etil.
59. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X3 este 2- furii, 3-furil, 21 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC81 alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
60. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1023 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil Ο,-Ο^25 alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
61. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1027 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
62. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen. 29
63. Taxan conform revendicării 62, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil,
2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.31
64. Taxan conform revendicării 62, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrCa, alchenil C2-C833 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.35
65. Taxan conform revendicării 62, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.37
66. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi.
67. Taxan conform revendicării 66, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 39 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
68. Taxan conform revendicării 66, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1041 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil CrC8, 43 alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
69. Taxan conform revendicării 66, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X1045 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
70. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și 47 R9 este ceto.
RO 121271 Β1
71. Taxan conform revendicării 70, caracterizat prin aceea că X3este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
72. Taxan conform revendicării 70, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Cf-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
73. Taxan conform revendicării 70, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
74. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R2 este benzoiloxi și R9 este ceto.
75. Taxan conform revendicării 74, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
76. Taxan conform revendicării 74, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-Ce sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
77. Taxan conform revendicării 74, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
78. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen și R2 este benzoiloxi.
79. Taxan conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
80. Taxan conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil 0,-Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
81. Taxan conform revendicării 78, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
82. Taxan conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că R14 este hidrogen, R5 este ceto și R2 este benzoiloxi.
83. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
84. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 estefenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
85. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
86. Taxan conform revendicării 82, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
87. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
88. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil.
89. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil.
90. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este 2- tienil.
91. Taxan conform revendicării 86, caracterizat prin aceea că X3 este cicloalchil.
RO 121271 Β1
92. Taxan având formula caracterizat prin aceea că,
R2 este benzoiloxi;
R7 este R7aOCOO-;
R10 este hidroxi;
X3 este alchil, alchenil, alchinil, sau heterociclo, substituiți sau nesubstituiți;
X5 este -COX10, - COOX10, sau -CONHX10;
X10 este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo;
R7a este hidrocarbil, hidrocarbil substituit sau heterociclo și Ac este acetil.
93. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Οθ. alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
94. Taxan conform revendicării 93, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
95. Taxan conform revendicării 93, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
96. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil.
97. Taxan conform revendicării 96, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
98. Taxan conform revendicării 96, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
99. Taxan conform revendicării 93, caracterizat prin aceea că X3 este cicloalchil.
100. Taxan conform revendicării 99, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C1-Ca, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil Ci-Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
101. Taxan conform revendicării 99, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
102. Taxan conform revendicării 93, caracterizat prin aceea că X3 este izobutenil.
103. Taxan conform revendicării 102, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil CrC8, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
104. Taxan conform revendicării 102, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
RO 121271 Β1
105. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că R7 este R7aOCOOși R7a este metil, etil sau propil.
106. Taxan conform revendicării 105, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, 3furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
107. Taxan conform revendicării 106, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil CpCg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
108. Taxan conform revendicării 106, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
109. Taxan conform revendicării 105, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil.
110. Taxan conform revendicării 109, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
111. Taxan conform revendicării 109, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
112. Taxan conform revendicării 105, caracterizat prin aceea că X3este cicloalchil.
113. Taxan conform revendicării 112, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
114. Taxan conform revendicării 112, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
115. Taxan conform 105, caracterizat prin aceea că X3 este izobutenil.
116. Taxan conform revendicării 115, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
117. Taxan conform revendicării 115, caracterizat prin aceea că X5 este - COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
118. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este furii sau tienil, R7a este metil sau etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
119. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este furii substituit sau nesubstituit, R7a este metil sau etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
120. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este tienil substituit sau nesubstituit, R7a este metil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este COOX10 și X10 este f-butil.
121. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este izobutenil, R7a este etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX1o și X10 este f-butil.
122. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este alchil, R7a este metil sau etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
123. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil sau 2-tienil, R7a este metil sau etil, X5 este -COOX10 și X1o este f-butil.
RO 121271 Β1
124. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este 2-furil, R7a 1 este metil sau etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
125. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este 2-tienil, R7a 3 este metil sau etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
126. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este izobutenil, 5 X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
127. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X3 este cicloalchil, 7 R7a este metil sau etil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
128. Compoziție farmaceutică cuprinzând taxan conform revendicării 1 și cel puțin 9 un purtător acceptabil farmaceutic.
129. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 128, caracterizată prin aceea 11 că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8. 13
130. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 15 alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este COOX10 și X1Q este alchil C^Cg, alchenil C2-C8sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți. 17
131. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.19
132. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 128, caracterizată prin aceea că R7a este metil, etil sau propil.21
133. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 132, caracterizată prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C823 sau alchinil C2-C8.
134. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 133, caracterizată prin aceea 25 că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este -27
COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
135. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 133, caracterizată prin aceea 29 că X5 este - COX10și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
136. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea 31 că X3 este furii sau tienil, R7a este metil sau etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil. 33
137. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X3 este furii substituit sau nesubstituit, R7a este metil sau etil și X5 este -COX10 și X10 este 35 fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.
138. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea 37 că X3 este tienil substituit sau nesubstituit, R7a este metil sau etil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5este -COOX10 și X10 este f-butil.39
139. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X3 este izobutenil, R7a este metil sau etil și X5 este -COXW și X10 este fenil sau X5 este -41
COOX10 și X10 este f-butil.
140. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea 43 că X3 este alchil, R7a este metil și X5 este -COX10 și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.45
141. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X3 este 2-furil sau 2-tienil, R7a este metil, X5 este -COOX10 și X10 este f-butil.47
RO 121271 Β1
142. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X3 este 2-furil, R7a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
143. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X3 este 2-tienil, R7a este etil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
144. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X3 este izobutenil, X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
145. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 129, caracterizată prin aceea că X3 este cîcloalchil, R7a este metil, X5 este-COOX10 și X10 este t-butil.
146. Compoziție farmaceutică cuprinzând taxan conform revendicării 92 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
147. Compoziție farmaceutică cuprinzând taxan conform revendicării 96 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
148. Compoziție farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând taxan conform revendicării 1 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
149. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 148, caracterizată prin aceea că X3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-c8.
150. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 149, caracterizată prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C-pCg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este COOX10 și X10 este alchil C^-Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
151. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 149, caracterizată prin aceea că X5 este -COX10și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X10 este t-butil.
152. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 148, caracterizată prin aceea că R7a este metil, etil sau propil.
153. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 152, caracterizată prin aceea căX3 este 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8.
154. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 153, caracterizată prin aceea că X5 este -COX10 și X10 este fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți, sau X5 este COOX10 și X10 este alchil C^Cg, alchenil C2-C8 sau alchinil C2-C8, substituiți sau nesubstituiți.
155. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 153, caracterizată prin aceea că X5 este -COX10și X10 este fenil sau X5 este -COOX10 și X1o este t-butil.
156. Compoziție pentru administrare orală cuprinzând taxan conform revendicării 92 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
157. Compoziție pentru administrare orală cuprinzând taxan conform revendicării 96 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic.
158. Utilizarea compoziției farmaceutice cuprinzând taxan conform revendicării 1 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic pentru inhibarea dezvoltării tumorii la un mamifer.
159. Utilizarea compoziției farmaceutice cuprinzând taxan conform revendicării 92 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic pentru inhibarea dezvoltării tumorii la un mamifer.
160. Utilizarea compoziției farmaceutice cuprinzând taxan conform revendicării 96 și cel puțin un purtător acceptabil farmaceutic pentru inhibarea dezvoltării tumorii la un mamifer.
161. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și X10 este izopropil sau izobutil, X3 este 2-tienil și R7a este metil sau etil.
RO 121271 Β1
162. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 1 X10 este t-butil, X3 este 2-tienil și R7a este metil sau etil.
163. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 3 X10 este f-butil sau izobutil, X3 este 3-tienil și R7a este metil sau etil.
164. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 5 X,o este f-butil sau izobutil, X3 este 2-furil și R7a este metil sau etil.
165. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 7 X10 este t-butil sau terț-amil, X3 este 2-furil și R7a este benzii.
166. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 9 X10 este f-butil sau izobutil, X3 este 3-furil și R7a este metil sau etil.
167. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 11 X10 este f-butil sau izobutil, X3 este izobutenil și R7a este metil sau etil.
168. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COOX10 și 13 X10 este t-butil sau izobutil, X3 este ciclopropil și R7a este metil sau etil.
169. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 15 X10 este 2-furil sau 2-tienil, X3 este 2-tienil și R7a este metil sau etil.
170. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 17 X10 este trans-propenil, X3 este 3-tienil și R7a este metil sau etil.
171. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 19 X10 este trans-propenil, X3 este 2-furil și R7a este metil sau etil.
172. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 21 X10 este fenil, trans-propenil sau izobutenil, X3 este 2-tienil și R7aeste metil sau etil.
173. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 23 X10 este trans-propenil, X3 este 3-furil și R7a este metil sau etil.
174. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 25 X10 este trans-propenil, X3 este 2-tienil și R7a este benzii.
175. Taxan conform revendicării 92, caracterizat prin aceea că X5 este -COX10 și 27 X10 este izobutenil, X3 este 2-furil și R7a este etil sau benzii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17967100P | 2000-02-02 | 2000-02-02 | |
| PCT/US2001/003554 WO2001057030A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121271B1 true RO121271B1 (ro) | 2007-02-28 |
Family
ID=22657501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200101084A RO121271B1 (ro) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6780879B2 (ro) |
| EP (1) | EP1165552A1 (ro) |
| JP (1) | JP2003522170A (ro) |
| KR (1) | KR20010112395A (ro) |
| CN (1) | CN1362958A (ro) |
| AU (1) | AU776122B2 (ro) |
| BG (1) | BG64890B1 (ro) |
| BR (1) | BR0104351A (ro) |
| CA (1) | CA2368540A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ20013429A3 (ro) |
| GE (1) | GEP20043226B (ro) |
| HK (1) | HK1047934A1 (ro) |
| HU (1) | HUP0200756A3 (ro) |
| IL (1) | IL145637A0 (ro) |
| MX (1) | MXPA01009906A (ro) |
| NO (1) | NO20014755L (ro) |
| NZ (1) | NZ514380A (ro) |
| PL (1) | PL350315A1 (ro) |
| RO (1) | RO121271B1 (ro) |
| RU (1) | RU2265019C2 (ro) |
| SK (1) | SK13702001A3 (ro) |
| TR (1) | TR200102857T1 (ro) |
| UA (1) | UA74331C2 (ro) |
| WO (1) | WO2001057030A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA200108051B (ro) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL145637A0 (en) * | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| CN100522955C (zh) * | 2002-08-02 | 2009-08-05 | 伊缪诺金公司 | 含有新型强效紫杉烷的细胞毒性剂及其治疗用途 |
| US7390898B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
| HN2005000054A (es) * | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| US20060189679A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| RU2370261C2 (ru) * | 2007-08-03 | 2009-10-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения |
| JP2011517455A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| SG46582A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| PT552041E (pt) | 1992-01-15 | 2000-12-29 | Squibb & Sons Inc | Processo enzimaticos para a resolucao de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios para a preparacao de taxanos |
| FR2687150B1 (fr) | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5698712A (en) | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| US5939561A (en) | 1992-03-10 | 1999-08-17 | Rhone-Poulence Rorer S.A. | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues |
| US5470866A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ATE253563T1 (de) * | 1993-02-05 | 2003-11-15 | Bryn Mawr College | Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| ES2145829T3 (es) * | 1993-06-11 | 2000-07-16 | Upjohn Co | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| IL109926A (en) | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| FR2711369B1 (fr) | 1993-10-20 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| AU8052194A (en) * | 1993-10-20 | 1995-05-08 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US5824701A (en) * | 1993-10-20 | 1998-10-20 | Enzon, Inc. | Taxane-based prodrugs |
| EP0788493A1 (en) | 1994-10-28 | 1997-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| US5801191A (en) | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
| TW354293B (en) | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| CA2231837A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| WO1997042181A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US5912264A (en) | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| IL145637A0 (en) | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| KR20010111580A (ko) | 2000-02-02 | 2001-12-19 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물 |
| RO121269B1 (ro) * | 2000-02-02 | 2007-02-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxani substituiţi cu carbonat la c10, folosiţica agenţi antitumorali |
| MXPA01009900A (es) * | 2000-02-02 | 2003-08-20 | Univ Florida State Res Found | Formulaciones de taxano que tienen solubilidad mejorada. |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
-
2001
- 2001-02-02 IL IL14563701A patent/IL145637A0/xx unknown
- 2001-02-02 WO PCT/US2001/003554 patent/WO2001057030A1/en not_active Ceased
- 2001-02-02 CZ CZ20013429A patent/CZ20013429A3/cs unknown
- 2001-02-02 HK HK03100166.5A patent/HK1047934A1/zh unknown
- 2001-02-02 TR TR2001/02857T patent/TR200102857T1/xx unknown
- 2001-02-02 NZ NZ514380A patent/NZ514380A/en unknown
- 2001-02-02 MX MXPA01009906A patent/MXPA01009906A/es active IP Right Grant
- 2001-02-02 AU AU34793/01A patent/AU776122B2/en not_active Ceased
- 2001-02-02 JP JP2001557862A patent/JP2003522170A/ja active Pending
- 2001-02-02 SK SK1370-2001A patent/SK13702001A3/sk unknown
- 2001-02-02 PL PL01350315A patent/PL350315A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 CN CN01800313A patent/CN1362958A/zh active Pending
- 2001-02-02 KR KR1020017012603A patent/KR20010112395A/ko not_active Abandoned
- 2001-02-02 BR BR0104351-0A patent/BR0104351A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 US US09/776,137 patent/US6780879B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 RU RU2001129502/04A patent/RU2265019C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 UA UA2001106732A patent/UA74331C2/uk unknown
- 2001-02-02 GE GEAP20016128A patent/GEP20043226B/en unknown
- 2001-02-02 HU HU0200756A patent/HUP0200756A3/hu unknown
- 2001-02-02 RO ROA200101084A patent/RO121271B1/ro unknown
- 2001-02-02 EP EP01906952A patent/EP1165552A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 CA CA002368540A patent/CA2368540A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-01 NO NO20014755A patent/NO20014755L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 BG BG105966A patent/BG64890B1/bg unknown
- 2001-10-01 ZA ZA200108051A patent/ZA200108051B/xx unknown
-
2003
- 2003-12-22 US US10/743,581 patent/US6992104B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-17 US US11/082,380 patent/US7226944B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL145637A0 (en) | 2002-06-30 |
| BG64890B1 (bg) | 2006-08-31 |
| KR20010112395A (ko) | 2001-12-20 |
| BR0104351A (pt) | 2002-01-02 |
| NO20014755L (no) | 2001-11-29 |
| CA2368540A1 (en) | 2001-08-09 |
| PL350315A1 (en) | 2002-12-02 |
| US20040138267A1 (en) | 2004-07-15 |
| MXPA01009906A (es) | 2003-07-28 |
| HK1047934A1 (zh) | 2003-03-14 |
| CZ20013429A3 (cs) | 2002-04-17 |
| BG105966A (en) | 2002-07-31 |
| GEP20043226B (en) | 2004-04-26 |
| NO20014755D0 (no) | 2001-10-01 |
| RU2265019C2 (ru) | 2005-11-27 |
| US6780879B2 (en) | 2004-08-24 |
| US20050165051A1 (en) | 2005-07-28 |
| AU776122B2 (en) | 2004-08-26 |
| UA74331C2 (uk) | 2005-12-15 |
| JP2003522170A (ja) | 2003-07-22 |
| CN1362958A (zh) | 2002-08-07 |
| US20020065304A1 (en) | 2002-05-30 |
| TR200102857T1 (tr) | 2002-06-21 |
| SK13702001A3 (sk) | 2002-06-04 |
| AU3479301A (en) | 2001-08-14 |
| WO2001057030A1 (en) | 2001-08-09 |
| HUP0200756A2 (hu) | 2002-07-29 |
| NZ514380A (en) | 2005-03-24 |
| EP1165552A1 (en) | 2002-01-02 |
| HUP0200756A3 (en) | 2005-02-28 |
| ZA200108051B (en) | 2003-12-01 |
| US6992104B2 (en) | 2006-01-31 |
| US7226944B2 (en) | 2007-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2265017C2 (ru) | С7 сложноэфирзамещенные таксаны в качестве противоопухолевых средств | |
| US6664275B2 (en) | C10 heterosubstituted acetate taxanes | |
| US6660866B2 (en) | C10 carbonate substituted taxanes | |
| US6673833B2 (en) | C7 heterosubstituted acetate taxanes | |
| RO121271B1 (ro) | Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali | |
| US7524869B2 (en) | Taxanes having a C10 ester substituent | |
| US6359154B2 (en) | C7 carbamoyloxy substituted taxanes | |
| IL145638A (en) | Texans are converted to a buster at 10 C as anti-cancer agents |