RO123352B1

RO123352B1 - Derivaţi fluorochinolon-piperazinil-sulfonil-fenoxiacetici şi procedeu de preparare a acestora

Info

Publication number: RO123352B1
Application number: ROA200800125A
Authority: RO
Inventors: Corneliu Oniscu; Lucia Pintilie; Anca-Mihaela Mocanu; Corina Cernătescu; Teodor Căproiu Miron
Original assignee: Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf
Priority date: 2008-02-19
Filing date: 2008-02-19
Publication date: 2011-10-28

Abstract

Invenţia se referă la noi derivaţi fluorochinolon-piperazinil-sulfonil-fenoxiacetici şi la un procedeu de preparare a acestora. Derivaţii conform invenţiei au formula generală I:în care Rreprezintă un radical alchil sau cicloalchil; Rreprezintă un atom de hidrogen, un atom de clor, o grupare metil, o grupare metoxi, şi sunt solide cristaline insolubile în apă, solubile în solvenţi organici. Procedeul conform invenţiei constă în condensarea sulfoclorurilor esterilor fenoxiacetici, substituiţi sau nesubstituiţi în nucleu, cu esteri ai acizilor 7-piperazinil-6-fluoro-1-alchil/cicloalchil-chinolon-3-carboxilici, în mediu de solvent organic, la temperatura de 50...70°C, timp de 0,5...1 h, urmată de hidroliza esterilor obţinuţi în soluţie de NaOH sau KOH, la o temperatură de 80...100°C, timp de 0,5...1 h, şi, în continuare, purificarea finală, din amestec de dimetilformamidă-alcool-apă.

Description

Invenția se referă la derivați fluorochinolon-piperazinil-sulfonil-fenoxiacetici și la un procedeu de preparare al lor, utilizați ca agenți antimicrobieni cu proprietăți terapeutice superioare și spectru larg de acțiune.

Se cunosc derivați de R-fenil-sulfonil-7-piperazinil-6-floro-1 -alchil/cicloalchil chinolon-3carboxilici precum și derivații 4-acilamino-benzensulfonamido-7-piperazinil-6-fluoro-1alchil/cicloalchil-chinolon-3-carboxilici, obținuți prin condensarea 7-piperazinil-fluorochinolonelor cu R-fenilsulfoclorura în mediu de acetonă anhidră.

Astfel din brevetul US 5395936 și European Journal of Medicinal Chemistry, 40(2005) 361-369, se cunosc derivați:

în care:

R-i - reprezintă un rest alchil sau cicloalchil;

R₂ - reprezintă un rest de benzensulfonamidă, 4-aminobenzensulfonamidă, 4-nitrobenzensulfonamidă, 4-dimetilamino-benzensulfonamidă.

Din brevetul US 5395936, sulfonil fluorochinolonele cu denumirea chimică 7-[4-(4-Rfenil(benzen)sulfonil)-1-piperazinil fluorochinolonele sau 7-(4-[4-R-fenil/benzen]-sulfonil)-1piperazinil)-fluorochinolone se obțin conform reacțiilor:

SO₂CI 4solvent t, «c

O

F COjC,!!,

l)Na()H

N N ²) HCI

RSO

O

FCOJI

NN

...........N..........................¹Sj

K

RO 123352 Β1 unde: 1

R = H, Ac-NH, CH₃-NH, (CH₃)₂N-, -NO₂.

Dacă în literatură sulfonil fluorochinolonele au fost sintetizate și apoi studiate farma- 3 cologic, farmacocinetic și farmacodinamicîn ideea de a îmbina activitatea antibacteriană a sulfamidelor cu acțiune asupra germenilor gram-pozitivi cu cea a fluorochinolonelor cu efect 5 sinergie și a obținerii de noi produse biologic active, denumite sulfonil-fluorochinolone, cu spectru larg pe germeni gram-pozitivi, invenția abordează sinteza de noi sulfonil-fluorochino- 7 lone de pe alte criterii. S-a plecat de la faptul, demonstrat prin studii farmacologice, că unii derivații sulfonamidați ai acizilor clor fenoxiacetici acționează favorabil asupra sistemului 9 imunitar prin acțiuni pozitive asupra peroxidazelor și a limfocitelor T[5],

Problema tehnică pe care o rezolvă prezenta invenție constă în obținerea prin sinteză 11 a unor noi derivați chinolonici cu spectru larg de acțiune pe germeni gram-pozitivi. Soluția propusă în prezenta invenție constă în reunirea în aceeași moleculă acizii clorfenoxiacetici 13 sulfonamidați și fluorochinolonele prin legare la azotul 4 al piperazinei din fluorochinolone obținând astfel noi sulfonil-fluorochinolone cu următoarea formula generală I: 15

	(J	19
F	COOH
		N I	N	21
	........	.........I	R,
	SOi			23
HOCO ClHl· O
W			I	25

în care R₁ reprezintă un rest alchil C_rC₄ sau cicloalchiIC₃-C₅ iar R₂ este un atom de hidrogen, 29 un atom de clorîn pozițiile orto și para, o grupă metil în poziția orto și para sau o grupa metoxil în poziția orto și para. 31

De asemenea invenția se referă la un procedeu de preparare a derivaților fluorochinolon-piperazinil-sulfonil-fenoxiacetici cu formula I prin condensarea sulfoclorurilor 33 esterilorfenoxiacetici substituiți și nesubstituițiîn nucleu cu esterii etilici ai acizilor7-piperazinil6-fluoro-1 -alchil/cicloalchil chinolon-3-carboxilici utilizând solvenți anhidri precum: acetona, 35 metil etil cetona, dimetilformamida, acetat de etil, benzen la temperaturi cuprinse între 50 și 70°C, timp de 0,5-1 oră folosind un raport molar sulfoclorură/chinolonă de 1,05/1 -1,1/1, 37 după care esterii fenoxi-sulfonil-piperazinil chinolonici rezultați se supun reacției de hidroliză în mediu bazic cu soluție 10% NaOH sau KOH la temperatura de 80-100°C, timp deO,5-1 oră 39 urmată de decolorare cu cărbune activ, acidulare cu acid clorhidric, precipitare, filtrare, uscare, iarîn final recristalizarea produsului uscat din amestec de solvenți: dimetilformamidă:etanol: 41 apă în proporții volumetrice 5:5:1,5 așa cum este redat în Schema 1 de mai jos.

RO 123352 Β1

COOQHg

Ri

SOjCI

......K

Ν' solvent anhidru

--►

HN

.....COOCjH_s

IJNaOH

...................................................................................►

2) HCI

CjHjOCO.........CHj

SCfe

.....cot»

N'

HOCOCHj O „,N SO,

Schema 1

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:

Exemplul 1. Sinteza acidului ciprofloxacin-sulfonil-2-cloro-fenoxiacetic într-un balon de 250 cm³ prevăzut cu agitator mecanic, refrigerent, termometru, se introduc4,78mmoli (1,718 g) 7-piperazinil-6-fluoro-1-ciclopropil-chinolon-3-carboxilatdeetil, peste care se adaugă 70-75 ml acetonă anhidră sau dimetilformamidă anhidră. Se pornește agitarea și se adaugă în porțiuni 5,258 mmoli (1,646 g) ester etilic al acidului 2-clorofenoxiacetic-sulfoclorurat bine uscat și 5,258 mmoli (0,74 ml) trietil amina. Masa de reacție se încălzește la reflux și se menține timp de 65-70 min, după care se oprește încălzirea și se răcește conținutul vasului la temperatura de 15-20°C și se menține la această temperatură timp de 1-1,5 h pentru cristalizare, iar masa cristalină separată se filtrează și se usucă. Solventul utilizat, acetona sau dimetilformamidă, se separă prin distilare, se anhidrizeză și se refolosește. Produsul uscat se suspendă în 100 ml soluție 10% NaOH sau KOH, după care masa de reacție se încălzește la reflux și se menține 60 min, iar în final se adaugă cărbune activ și se filtrează la cald. Soluția rezultată se răcește la 20-25°C, se aciduleză apoi cu soluție HC110% până la pH = 3, când are loc precipitarea acidului ciprofloxacin-sulfonil-2cloro-fenoxiacetic. Acesta se filtrează, se usucă și în final se recristalizează din amestecul dimetilformamidă:alcool etilic:apă în raport volumetric 5:5:8 v/v/v, folosind următoarea tehnică: se dizolvă la cald produsul brut obținut în 50 ml amestec echivolumic de dimetilformamidă:apă, după care se adaugă 7 ml apă dedurizată și se răcește la 15-20°C timp de 2-3 h când rezultă produsul pur cu randament de 82% și p.t = 262-263°C.

RO 123352 Β1

Catracterizare spectrală: în spectrul IR se constată absența benzii de la 3376,5 cm^-1, 1 specifică funcției aminice secundare din piperazină și apariția benzilor foarte intense de la 1163 cm^-1 și 1328 cm^-1 specifice vibrației simetrice, respectiv asimetrice a grupării SO₂ din 3 funcția sulfonamidică din legătura realizată la piperazină (SO₂-N<).

Pe lângă aceste benzi mai apar benzile specifice substituției 1,2,4- din nucleul aromat 5 sulfoclorurat la 810,1 cm^-1 și 844 cm^-1 și substituție 1,2,4,5- din nucleul aromat al chinolonei la 898 cm^-1. 7

Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși:

Exemplul 1a. Acidulciprofloxacin-sulfonil-4-cloro-fenoxiacetic: randament 84%, p.t. 9 = 269-271 °C

Caracterizare spectrală: în spectrul IR se constată apariția benzilor foarte intense de 11 la 1161 cm^-1 și 1332,8 cm^-1 specifice vibrației simetrice, respectiv asimetrice a grupării SO₂din funcția sulfonamidică din legătura realizată la piperazină (SO₂-N<). 13

Exemplul 1b. Acidul ciprofloxacin-sulfonil-o-crezoxiacetic: randament 80%, p.t. = 223-224 C 15

Caracterizare spectrală: în spectrul IR se constată apariția benzilor foarte intense de la 1160 cm^-1 și 1346 cm^-1 specifice vibrației simetrice, respectiv asimetrice a grupării SO₂ din 17 funcția sulfonamidică din legătura realizată la piperazină (SO₂-N<).

Exemplul 2. Sinteza acidului norfloxacin-sulfonil-2-cloro-fenoxiacetic 19 într-un balon de 250 cm³ prevăzut cu agitator mecanic, refrigerent, termometru, se introduc4,78 mmoli (1,660g) 7-piperazinil-6-fluoro-1-etil-chinolon-3-carboxilatdeetil, peste 21 care se adaugă 70-75 ml acetonă anhidră sau dimetilformamidă anhidră. Se pornește agitarea și se adaugă în porțiuni 5,258 mmoli (1,646 g) ester etilic al acidului 2-cloro- 23 fenoxiacetic-sulfoclorurat bine uscat și 5,258 mmoli (0,74 ml) trietilamină. Masa de reacție se încălzește la reflux și se menține timp de 65-70 min, după care se oprește încălzirea și 25 se răcește conținutul vasului la temperatura de 15-20°C și se menține la această temperatură timp de 1-1,5 h pentru cristalizare, iar masa cristalină separată se filtrează și se usucă. 27 Solventul utilizat, acetona sau dimetilformamidă, se separă prin distilare, se anhidrizeză și se refolosește. Produsul uscat se suspendă în 100 ml soluție 10% NaOH sau KOH, după 29 care masa de reacție se încălzește la reflux și se menține 60 min, iar în final se adaugă cărbune activ și se filtrează la cald. Soluția rezultată se răcește la 20-25°C, se aciduleză apoi 31 cu soluție HC110% până la pH = 3, când are loc precipitarea acidului norfloxacin-sulfonil-2cloro-fenoxiacetic. Acesta se filtrează, se usucă și în final se recristalizează din amestecul 33 dimetilformamidă:alcool etilic:apă în raport volumetric 5:5:8 v/v/v, folosind următoarea tehnică: se dizolvă la cald produsul brut obținut în 50 ml amestec echivolumic de 35 dimetilformamidă-apă, după care se adaugă 7 ml apă dedurizată și se răcește la 15-20°C timp de 2-3 h când rezultă produsul pur cu randament de 85% și p.t. = 237-238°C. 37

Catracterizare spectrală: în spectrul IR se constată absența benzii de la 3376,55 cm^-1, specifică funcției aminice secundare din piperazină și apariția benzilor foarte intense de la 39 1163,07 cm^-1 și 1346 cm^-1 specifice vibrației simetrice, respectiv asimetrice a grupării SO₂din funcția sulfonamidică din legătură realizată la piperazină (SO₂-N<). 41

Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși:

Exemplul 2a. Acidul norfloxacin-sulfonil-4-cloro-fenoxiacetic: randament 80%, 43

p.t. = 239-241 °C

Caracterizare spectrală: în spectrul IR se constată apariția benzilor foarte intense de 45 la 1161,4 cm^-1 și 1330,8 cm^-1 specifice vibrației simetrice, respectiv asimetrice a grupării SO₂din funcția sulfonamidică din legătura realizată la piperazină (SO₂-N<). 47

RO 123352 Β1

Exemplul 2b. Acidulnorfloxacin-sulfonil-fenoxiacetic: randament 86%, p.t. =231-232 °C

Caracterizare spectrală: în spectrul IR se constată apariția benzilor foarte intense de la 1163 cm^-1 și 1338 cm^-1 specifice vibrației simetrice, respectiv asimetrice a grupării SO₂ din funcția sulfonamidică din legătura realizată la piperazină (SO₂-N<).

Exemplul 2c. Acidul norfloxacin-sulfonil-o-crezoxiacetic: randament 80%, p.t. = 210- 213 Ό

Caracterizare spectrală: în spectrul IR se constată apariția benzilor foarte intense de la 1162,2 cm^-1 și 1352 cm^-1 specifice vibrației simetrice, respectiv asimetrice a grupării SO₂din funcția sulfonamidică din legătura realizată la piperazină (SO₂-N<).

Procedeul, conform invenției, prezintă ca avantaj posibilitatea de obținere a unui mare număr de derivați fenoxisulfonil-piperazin-chinolon-carboxilici cu toxicitate redusă printr-o 11 tehnologie ușor acecesibilă.

Claims

Revendicări

1. Derivații fluorochinolon-piperazinil-sulfonil-fenoxiacetici, cu formula generală I 3

HOCO................(3¾....................O

COOH

...........N

SOî

N ii caracterizați prin aceea că R₁ este un rest alchil C_rC₄ sau cicloalchil C₃-C₅, iar R₂este un atom de hidrogen, un atom de clor, o grupare metil, o grupare metoxil.
2. Procedeu de preparare a derivațilorfluorochinolon-piperazinil-sulfonil-fenoxiacetici, definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se condenseză o sulfoclorură a unui ester fenoxiacetic substituit sau nesubstituit în nucleu, cu formula:

SOjCl

CjHjOCO^CHj^O în care R₂ este un atom de hidrogen, un atom de clor în pozițiile orto și para, o grupă metil în poziția orto și para sau o grupă metoxil în poziția orto și para;

cu un ester al acidului 7-piperazinil-6-fluoro-1-alchil/cicloalchil-chinolon-3-carboxilic cu formula:

o _xCOOCjBe r 'n

ώ......

NT'

R1 în care R₁ reprezintă un rest alchil C_rC₄ sau cicloalchil C₃-C₅ în mediu de solvenți selectați dintre: acetonă, metil etil cetonă, acetat de etil, benzen anhidru la temperatura 50-70°C, timp de 0,5-1 oră, la un raport molar sulfoclorură-chinolonă 1,05/1 -1,1/1, cu obținerea unor esteri cu formula:

.„COOCjHs

CjWOCO.........CHj...........O

............N

J

Rj

RO 123352 Β1

1 în care R₁ și R₂ au semnificațiile de mai sus, urmată de hidroloza esterilor noi obținuți cu NaOH sau KOH 10% la temperatura 80-100°C, timp 0,5-1 oră, cu purificare finală din 3 amestec de dimetilformamidă-alcool-apă.