RO127722A2 - Preparate farmaceutice, de tip ape de gură, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents
Preparate farmaceutice, de tip ape de gură, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO127722A2 RO127722A2 ROA201001222A RO201001222A RO127722A2 RO 127722 A2 RO127722 A2 RO 127722A2 RO A201001222 A ROA201001222 A RO A201001222A RO 201001222 A RO201001222 A RO 201001222A RO 127722 A2 RO127722 A2 RO 127722A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- chlorhexidine
- metal complexes
- water
- chx
- pharmaceutical preparations
- Prior art date
Links
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 24
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 87
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 title claims description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 abstract description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 abstract description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- -1 silver ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241001479543 Mentha x piperita Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091020100 Gingipain Cysteine Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010018286 Gingival pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FXRDDHAARFQORE-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methylpropyl)cyclohexyl] acetate Chemical compound CC(C)CC1CCCCC1OC(C)=O FXRDDHAARFQORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001795 coordination polymer Polymers 0.000 description 1
- QERCPFJHWSKYKL-UHFFFAOYSA-N copper dihydrochloride Chemical compound [Cu].Cl.Cl QERCPFJHWSKYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000593 microemulsion method Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940098804 peridex Drugs 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- CYHJQZZQPLFFBX-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=N1 CYHJQZZQPLFFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un preparat farmaceutic, tip apă de gură şi la un procedeu de obţinere a acestuia. Preparatul conform invenţiei cuprinde 0,03...0,1% complecşi metalici ai ciclohexidinei şi substanţe auxiliare, constând din polioxietilen-20 sorbitan monooleat, ulei de ricin polioxil-40 hidrogenat, glicerină, alcool etilic, ulei de mentă şi apă, care se prezintă sub formă de soluţii limpezi, de culoare violet, cuH slab acid şi densitate relativă mai mare decât a apei. Procedeul conform invenţiei constă din cântărirea materiilor prime şi amestecarea, triturarea, dizolvarea la cald, completarea la masă, controlul şi condiţionarea produsului finit.
Description
Invenția de față se referă la preparate farmaceutice de tip ape de gură pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei și la un procedeu de obținere a acestora. Preparatele farmaceutice de tip ape de gură cu acțiune la nivelul mucoasei orofaringiene sunt destinate domeniului sănătății umane și veterinare după caz, privind acțiunea dezinfectantă și antimicotică, putând fi utilizate pentru igiena cavității orofaringiene, având acțiune antimicrobiană, dezinfectantă.
în ultimii ani există o preocupare și o cerere crescută de realizare de agenți antimicrobieni frecvent comercializați, ca principali ingredienti activi alaturi de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen fiind si clorhexidina (CHX). CHX este activa împotriva bacteriilor Gram pozitive si mai puțin activa împotriva bacteriilor Gram negative, fungi, si specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor tipuri de virusuri (hepatita, herpes simplex, HIV, citomegalovirus si virus respirator). CHX - activitate redusa împotriva micobacteriilor si nula pentru endospori si chisturi ale protozoarelor. CHX actioneaza asupra: membranei celulare provocând distrugerea acesteia si pierderea materialului intracelular, inhibiția respiratorie si coagularea citoplasmatica.
Clorhexidina (DCI) este o baza tare cu solubilitate redusa in apa. Pentru creșterea solubilitatii in apa, CHX formează săruri cu acizi: gluconic (CHX-digluconat 20g/100 mL, CHX-acetat 1.9 g/100 mL) [US 2006/0051385 Al].
In ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizeaza complecși ai metalelor cu relevanta biologica semnificativa, cum sunt zincul, cuprul si argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiana si cicatrizanta a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L., Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key in preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxmed.com/monographs]. Este cunoscută combinația complexă a Ag(I) cu sulfodiazina, polimer de coordinație în care ionul Ag+ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa si Staphylococcus aureus [US 20030035848 Al/2003], [US 2002/0072480 Al].
Preparatele farmaceutice de tip ape de gură cu activitate antimicrobiana, propuse in cadrul brevetului, destinate exercitării acțiunii dezinfectante a complecșilor metalici printr-un efect sinergie datorat reunirii acțiunii antibacteriene si antifungice a clorhexidinei si a derivatilor sai cu cea a ionilor metalici Zn, Cu si Ag, concomitent cu creșterea eficacității terapeutice, se pot utiliza atat pentru igienizarea cavității orofaringiene cât și a suprafețelor si a instrumentarului medical.
Capacitatea antibacteriana a ionilor de argint este corelata cu starea de oxidare si este dovedit faptul ca ionii de argint in stări de oxidare II si III au o acțiune antibacteriana mai buna/mai eficienta si mai puternica decât Ag(I). Totuși, AgNCh si alti complecși, cum ar fi Ag(I)-sulfadiazina sunt agenți antibacterieni eficienți cu Ag(I). Un complex Ag(III)-CHX sub forma nanocristalina - sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse- a prezentat activitate antibacteriana puternica pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacterium acnes (ATCC 6919)) si Gram-negative (Acinetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacter freundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), si Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) si pe tulpini rezistente la meticilina de Staphylococcus aureus. Concentrațiile inhibitorii minime (MIC) ale complexului Ag(III)-CHX au fost mult mai mici de [Synthesis of Higl Eun Jeong Yoon, 2009,131, 16147cat cele ale ligandului liber, (clorhexidina baza), AgNCh si AgCîfc hly Antibacterial Nanocry stal line Trivalent Silver Polydigu Yu Kyung Tak, Eung Chil Cboi, and Jtoeun Myong Song, Jjftț 16155].
r2 9 -Π- ZUW
Complecși ai clorhexidinei cu Ag(III) au fost obținuți sub forma de compoziții stabile la temperatura ambianta, compatibile cu materialele utilizate ca substrat in dispozitivele medicale, si au fost utilizate in tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590
Al], [US 2006/0051385 Al]
Acțiunea antimicrobiana a unor astfel de complecși CHX-Ag(III) este superioara celei a ligandului .liber sau a ionului Ag(I) in compușii AgNOț sau Ag(I)-sulfadiazina, utilizați deja in tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar cu pelicula antiseptica, e.g. sonde de intubare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente antimicrobiene bioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(III) (prin imersare in soluția de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(III) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate (cativa ani) la presiunea si temperatura ambianta in ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(III) dispersat prin amestecare mecanica in IntraSite Gel (Smith&Nephew Medical Ltd.) conduce la obținerea unui hidrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiana fata de Staphylococcus aureus (zona de inhibitie=6.4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibitie=5.4 mm) [US 2002/0072480 Al], [US WO 2007/000590 Al],
Complecși ai CHX cu Ag(I) si Ag(II): [Ag(CHX)]+ si [Ag(CHX)]2+ au prezentat activitate antibacteriana superioara si viteze letale mai mari in comparație cu clorhexidină si AgNOî si pot reprezenta o noua generatie/clasa de agenti antibacterieni in tratamentul rănilor. Acești complecși [Ag(CHX)](NOs) si [Ag(CHX)](NOj)2 au fost sintetizați prin precipitare din soluții apoase neutre sau slab acide (H2SO4, 2N) de clorhexidină (CHX) si AgNOi Complexul [Ag(CHX)](NO3)2 cu Ag(II) a fost obtinut in 2 etape: oxidarea Ag(I) din soluția CHX:AgNO3 cu sodiu persulfat (Na2S2Os), formarea complexului CHXAg(II) [Metallopharmaceuticals based on silver(l) and silver(II) polydiguanide complexes: activity against bum wound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, Song JM, J Antimicrob Chemother. 2010;65(10):2134-40|. Activitatea antibacteriana a acestor complecși a fost stabilita prin determinarea concentrațiilor MIC si MBC pe 4 bacterii Gram-pozitive si pe 4 bacterii Gram-negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]+ si [Ag(CHX)]2+ au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNOț si complexului Ag-sulfadiazina. Vitezele letale/biocide ale complecșilor [Ag(CHX)]+ si [Ag(CHX)]2+ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau AgNC>3 la concentrații egale cu MIC sau de 4 ori mai mari decât aceasta.
In studiile clinice, produsele de îngrijire orala (pasta de dinți, ape de gura) ce conțin amestecuri clorhexidină: Zn(II) s-au dovedit mult mai eficienți in controlul formarii plăcii dentare, gingivitei si a compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucala (i.e. respirație mirositoare, halena) decât produsele care au in componenta doar clorhexidină.
Apa de gura cu CHX este extensiv utilizata ca adjuvant in tratamentul periodontitei si exista studii preliminare care arata ca CHX inhiba numeroase activitati glicozidice si proteolitice ale bacteriilor orale, e.g. P.gingivalis [Inhibition of Porphyromonas gingivalis proteinases (gingipains) by chlorhexidine: synergistic effect of Zn(II), C. A. Cronan, J. Potempa, J. Travis, J. A. Mayo, Oral Microbiology Immunology 2006: 21: 212-217], Activitățile enzimelor răspunzătoare de durerea gingivala lys (Kgp) si arg (2 forme, RgpB si HrgpA) au fost măsurate in prezenta unor concentrații variabile de CHX si in prezenta amestecului CHX:Zn. Constantele de inhibiție (Kj) au fost determinate in ambele cazuri. RgpB, HrgpA si Kgp au fost inhibate de clorhexidină cu K cu valori in domeniul micromolar. Pentru RgpB si HrgpA, efectele inhibitorii ale CHX au fost potentate de 30 de ori la adaugarea Zn(II). Interactia CHX-Zn(II) determina un efect sinergie in inhibarea HrgpA si RgpB. Pentru Kgp, efectele Zn(II) si CHX in activitatea de inhibiție au fost antagonice
Ionii de zinc si clorhexidină prezintă un efect inhibitoriu sinergie asupra creste sobrinus si S. sanguis. Efectele asupra plăcii bacteriene au fost determinate pentru 8. CHX si a combinării celor doua, mai eficienta combinația (E. Gierstein, A. A. S Scandinavian Journal of P«iitSÎ7Resfca.rch, 1988,96(6), 54U550].
^ERE%^
C\-2 Ο 1 Ο - Ο ? ζ 2 - 2 9 -11- 2CW
CHX si a combinării celor doua, mai eficienta combinația [E. Gierstein. A. A. Scheie, G. Rolla. Scandinavian Joumal of Dental Research, 1988, 96(6), 541-550.].
Ionii de zinc, clorhexidina (CHX) si clorura de cetilpiridiniu sunt compuși cunoscut! pentru inhibarea compușilor volatili pe baza de S (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut, este de dorit sa fie eficienți la concentrații mai mici.
CHX are gust neplăcut la 0.2%. Zn are cel mai bun efect anti-VCS in concentrația de 1%, lh, CHX are același efect la 0.2%, in 3h [A. Young, G. Jonski, G. Rolla, European Joumal of Oral Sciences, 2003,111(5), 400.].
Cuprul este un metal de interes clinic, metal esențial in nutriția umana si are toxicitate redusa.
Clorhexidina si Cu2+, soluții de 1.1 mM au fost folosite in experimente vizând reducerea plăcii bacteriene. Clorhexidina, in concentrația 1.1 mM, este mai eficienta decât Cu2+ [S. M. Waler, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982, 90(2), 131-133].
Complecși pe bază de CHX-I, se regăsesc în următoarele formulări: (GB1128833/1966] și [PEP1340490B1/2003], colutoriu pe baza de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orala bazata pe clorhexidina si acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de clorhexidina si acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe3+ la Fe2+, împiedicarea reacțiilor Maillard) se adauga sodiu metabisulfit care are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidarii acestuia) in soluție apoasa. Cu citrat de sodiu /?H-ul colutoriului este pastrat la valori: 5.7-6.3, domeniu in care activitatea clorhexidinei este maxima
Alte patente ce conțin compuși pe bază de clorhexidină [WO 03/096999 Al], Formulări pentru mascarea gustului neplăcut (compoziția 1.4% wt. NaF, 4.3% wt. clorhexidina acetat, 14.3% aspartam, 74.0-74.3% celuloza microcristalină, 5.7% polioxietilenglicol 4000, 0.0-0.3% ulei de menta; [WO 03/084461 A2], Formulări orale ce conțin clorhexidina sau săruri (digluconat, diacetat, diclorhidrat), sare de zinc, gluconat de zinc și agent de mascare/aromatizare - zaharina sau sare a zaharinei; [US 2005/0191247 Al], complecși ai clorhexidinei cu săruri de Cu2+și Zn2+, sunt prezente in concentrații 1%, 0.5%, 0.1%, cel puțin 0.01%.
In prezent se produc si se comercializează un număr însemnat de medicamente antiseptice care conțin ca substanța activa clorhexidina, administrate sub forma de soluții, ape de gura sau geluri, pentru uz extern, ca OTC [1], Agenda Medicala. Editura Medica, București, 2009, Memomed, Ediția 15, Editura Minesan si Editura Universitara, 2009, in.
1. Afecțiuni oro-dentare, protetica-ortodontie (Corsodyl Mint Mouthwash soluție - SmithKline Beecham/Anglia; Corsodyl gel - SmithKline Beecham/Anglia; Klorhexidin Dental soluție - ACO; Plack out soluție -Santa/Grecia; Plack out gel - Santa/Grecia; Peridex - Procter & Gambie Comp.; Dentosmin-P- Arzneimittelwerk/Germania; Trachisan- Engelhard/Germania)
2. Afecțiuni cutanate, ginecologice si antisepsia suprafețelor (Betagin - Biofarm S.A./Romania; Chlorhexidine-Gifrer Barbezat/Franta; Chlorhexidine gluconat - Ferrosan; Clorhexidin -Biofarm
S.A./Romania; Clohexin-A, -B, -C- Pharma Labor/Romania; Desmanol- Schulke Mayr/Germania; Hibiscrub - Zeneca Ltd./Anglia; Hibitane - ICI-Zeneca/Anglia; Septofort - Pharmavit)
Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ in actualele preparate farmaceutice comercializate:
Transformarea ligandului intr-o forma hidrosolubila. CHX (baza libera) este insolubila in apa si exista doar la/>H>12. CHX este folosita ca sare a unor acizi organici: CHX diacetat, CHX diclorhidrat, CHX digluconat. Totuși, posibilitatea unor interactii nedorite a ionului metalic cu alte specii organice sau anorganice sau coprecipitarea face din aceste specii - surse nu foarte potrivite de li întrucât valorile pKa pentru CHX (2.2 si 10.3) arata ca CHX este diprotonata pe intr valori corespunzătoare //H-ului fiziologic., solubilizarea acesteia se poate ușor reali H2SO4 diluat si transformarea in CHX2+-2(HSO4').
Limitările clorhexidinei prezente ca principiu activ in actualele fi
HX comercializate, constau în farinhc^tîcglichide (a
(\-ι.: ’ c - ?'; 2 2
9 -IV Zllli
a concentrației clorhexidinei la nivelul cavității orale prin diluare rapidă cu saliva, reacții adverse, limitarea activității antimicrobiene ca și durata efectului terapeutic
Problema tehnica pe care o rezolva invenția si ce dezavantaje' înlătură invenția:
Prin asocierea clorhexidinei si a sărurilor acesteia, cu ioni metalici cu activitate farmacologica proprie (antibacteriana, antifiingica, cicatrizanta, antiinflamatoare) in compuși cu proprietăți dezinfectante și antimicotice, se pot elimina problemele generate de utilizarea CHX libere.
Invenția rezolvă următoarele probleme biofarmaceutice si anume:
- creșterea contactului preparatului cu mucoasa bucală, respectiv cale topică, respectiv prelungirea acțiunii terapeutice, precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite
- eliminarea reacțiilor adverse (dermatite iritante de contact -CHX libera) si minimalizarea efectelor secundare (gingivite descuamative, decolorarea dinților si a limbii, alterarea gustului, alergii care pot conduce la soc anafilactic)
- gasirea unei formulari/compozitii farmaceutice care sa aiba o solubilitate in medii apoase superioara concentrației minime inhibitorii (MIC) a organismului tratat
- alegerea excipientilor astfel incat sa se evite formarea complecșilor insolubili de tip, CHX-excipient anionic
-preparate farmaceutice stabile chimic in domeniul de pH = 5.5-7, domeniul de eficacitate maxima al CHX
- evitarea contaminării produsului in procesul de sinteza - pentru pastrarea activitatii biologice nealterate
Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip ape de gură pe baza de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prezintă următoarele avantaje:
- alegerea solventului-cosolvenți și a celorlalți excipienți din formulă, principiilor active complecșii Cu(II) cu diacetat și diclorhidrat de clorhexidină, au permis obținerea de: forme farmaceutice lichide cu o vâscozitate și densitate aparentă mai mare, ceea ce prelungește timpul de contact cu mucoasa bucală a substanței active, implicit durata acțiunii terapeutice
- forma farmaceutică se încadrează în parametrii de calitate oficinali pentru apele de gură
- complecșii metalici utilizați ca principii active, au prezentat o acțiune antioxidantă și antimicrobiană superioară liganzilor organici (clorhexidină) folosiți sau a sării metalice.
Pentru obținerea apelor de gură s-au folosit ca substanțe active, complecși metalici pe bază de clorhexidină. Complecșii se prezintă ca pulberi de culoare violet până la violet - închis care au o solubilitate scăzută în solvenții polari. Complexul metalic este parțiali solubil în etanol si acetonă, solubil in dimetilsulfoxid la rece și parțial solubil în dimetilformamidă. Pentru obținerea apelor de gură a fost necesară creșterea gradului de solubilitate al complecșilor în solvenți polari prin hidrotropie și solubilizare micelară.
Compușii cu grupări puternic polare hidrofile, glicerina și sorbitolul, în molecula lor măresc solubilitatea substanțelor greu solubile prin hidrotropie, care se bazează pe activarea punților de hidrogen și pe scăderea tensiunii interfaciale.
Pentru aducerea în soluție a substanțelor active greu solubile în apă complecși metalici ai clorhexidinei, s-a efectuat o solubilizare micelară prin legături active la suprafață, care sunt capabile să transfere substanța activă în soluții apoase clare sau cel mult opalescente, iară ca prin acest proces să se modifice structura chimică a substanței medicamentoase. Ca agenți de solubilizare se folosesc substanțe tensioactive bipolare.
Ca mediatori ai dizolvării pentru soluțiile studiate s-a utilizat ulei de castor p hidrogenat și polioxietilen-20 sorbitan monooleat, capacitatea de solubilizare bazându-s
(Λ-2 9 1 Ο - Ο 1 2 2 2 - 2 9 -11- 2010
Alcoolii (glicerol, sorbitol, etanol) utilizați la preparare conform invenției, îmbunătățesc capacitatea de solubilizare a tensioactivilor încorporându-se peste punțile de hidrogen în stratul palisadic al micelelor și potențează tăria acestora, prin cosolubilizare.
Glicerolul este un alcool polihidric, obținut prin saponificarea grăsimilor, solvent polar și hidrofil, miscibil în orice proporție cu apa și alcoolul. Puterea solubilizantă a glicerolului, lichid dens, siropos, crește prin încălzire, când vâscozitatea scade. Nu trebuie depășită însă temperatura de 130°C când se descompune formând acroleină. Este utilizat în brevetul de față ca și cosolvent.
Polioxietilen-20 sorbitan monooleat este un tensioactiv neionic constituit dintr-un amestec de monoesteri ai acidului oleic cu sorbitolul sau cu anhidridele acestuia (sorbitani), copoiimerizați cu aproximativ 20 de molecule de oxid de etilen pentru fiecare moleculă de sorbitol sau sorbitan. Este un lichid vâscos, limpede, galben până la galben-brun, cu miros slab caracteristic și gust slab amar urmat de o senzație de căldură. Diluat cu apă produce prin agitare o spumă abundentă.
Uleiul de mentă sau uleiul volatil de izmă bună este un ulei volatil obținut prin distilare cu vapori de apă din frunzele și vârfurile înflorite ale plantei Mentha piperita L. (fam. l.abiatae) Este un lichid incolor sau galben-deschis până la galben-verzui, cu miros caracteristic de mentă și gust arzător, răcoritor, însă nu amar. Conține cel puțin 50,0% alcooli totali exprimați în mentol (C10H20O) și cel puțin 4% esteri exprimați în acetat de metil (C12H22O2).
Se amestecă principiul activ complexul metalic al clorhexidinei cu ulei de castor polioxil-40hidrogenat, respectiv polioxietilen-20 sorbitan monooleat, prin triturare într-o patentulă și se încălzește pe baia de apă.
Separat, se prepară o soluție prin dizolvarea în cantitățile corespunzătoare de alcool concentrat, glicerină și apă. Soluția se aduce, prin încălzire pe baia de apă, la aceeași temperatură și se adaugă treptat și continuă agitare peste amestecul obținut anterior.
După preparare soluțiile obținute au fost supuse controlului calitativ, în care s-au determinat atât proprietățile organoleptice, /?H-ul și densitatea relativă, conform F.R.X, s-au condiționat în flacoane de sticlă, pline, bine închise și s-au depozitat la loc răcoros, ferit de lumină.
Se dau 2 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură cu Tabelul nr. 1 și cu Figura nr. 1, care reprezintă schema tehnologică a procedeului de obținere a apelor de gură pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei.
Tabel nr. 1. Exemple nelimitative de realizare a invenției
| Materiale componente | Exemplul Kg) | Exemplul 2(g) |
| complexul metalic diacetatde l,l’-hexamelilen-bis-[5-(4clorfenil)- biguanido] nitrat, cupru | 0,03-0,1 | |
| complexul metallic diclorhidrat de bis 1,1’- hexametilen-bis-|5-(4clorfenil) biguanid] cupru | 0,04-0,1 | |
| Polioxietilen-20 sorbitan monooleat | 0,1-0,5 | - |
| Ulei de castor polioxil-40-hidrogenat | 1 - 10 | 10-20 |
| Glicerină | 20-80 | 20-50 |
| Alcool etilic | 25-35 | 10-50 |
| Ulei de mentă | 0,05-0,10 | 0,05-0.10 |
| Apă | 5 - 35 | 20-50 |
Se obțin preparate farmaceutice de tip ape de gură conform invenției, cu caracteristicile fizico -
v
0<ΐ Μ C - Ο ‘ 1 Ί1 - <9 -ii- <ο ο
Tabel nr. 2. Caracteristici fizico - chimice ale preparatelor farmaceutice de tip ape de gură pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei
| Caracteristica | Rezultate |
| Examen organoleptic | Soluții colorate, slab violet, limpede, cu miros caracteristic de mentă |
| PH | 5,00 - 6,00 |
| Densitate relativă | 1,1200- 1, 300 |
Procedeul de obținere a apei de gură conform tehnologică prezentată în Figura nr. 1.
invenției, constă în următoarea schemă
(\-2010-01222-2 9 -îi- 2010 în urma studiului efectuat privind activitatea antimicrobiană s-a observat că preparatele farmaceutice de tip ape de gură care conțin complecși metalici ai clorhexidinei prezintă activitate antimicrobiană față de tulpinile microbiene Staphylococcus aureus (diametrul de inhibiție 1-18 mm), Escherichia coli (diametrul de inhibiție 1-10 mm), Candida albicans (diametrul de inhibiție 1-8 mm), mai ridicată comparativ cu liganzii organici și combinațiile complexe din care au fost obținute.
Preparatele farmaceutice cu aplicare pe mucoasa orofaringiană pe baza de complecși metalici ai clorhexidinei, condiționate sub forma de ape de gură au fost testate in vitro in culturi de fibroblaste. Aceste teste au rolul de a reduce numărul de animale pe care se vor efectua experimentele in vivo prin stabilirea concentrației de la care produsele analizate nu mai prezintă efect citotoxic. Pentru testarea efectului compușilor studiati asupra celulelor s-au analizat viabilitatea celulara (prin metoda cu MTT) si morfologia celulara. Citotoxicitatea a fost testata prin metoda extractului, luând in lucru mai multe concentrații ale extractelor si mai multe grade de dilutie ale produselor sub forma de soluție. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat efect citotoxic al produselor in forma in care au fost obținute, comparativ cu proba martor (cultura de celule). La dilutii mai mici de 1:4 a produselor condiționate ca ape de gură nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea avand o viabilitate de peste 95% după 24 ore de cultivare in prezenta respectivelor extracte.
Testarea activitatii antioxidante a preparatelor farmaceutice de tip ape de gură pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prin metoda chemiluminiscentei, a evidențiat că acestea prezintă valori ale activității antioxidante in domeniul 50-95%, ceea ce le indică drept agenți antioxidanți eficienți.
Claims (3)
- Revendicări1. Preparate farmaceutice de tip ape de gură pe baza de complecși metalici ai clorhexidinei caracterizate prin aceea câ sunt constituite din principiul activ complecși metalici ai clorhexidinei în proporții cuprinse între 0,03% - 0,1%, și substanțe auxiliare în proporții cuprinse între (0,1 - 0,5%, polioxietilen-20 sorbitan monooleat, ulei de castor polioxil-40hidrogenat (1 - 20%), glicerină (20 - 80%), alcool etilic (10 - 50%), ulei de mentă (0,05 0,10%), apă (5 - 50%), procentele fiind în greutate.
- 2. Preparate farmaceutice de tip ape de gură pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform Revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă de soluții limpezi, colorate în violet, cu un pH slab acid, densitate relativă mai mare ca a apei.
- 3. Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip ape de gură pe baza de complecși metalici ai clorhexidinei de la Revendicarea 1 caracterizat prin aceea că se amestecă principiul activ complecși metalici ai clorhexidinei cu ulei de castor polioxil-40-hidrogenat, respectiv polioxietilen-20 sorbitan monooleat, prin triturare într-o patentulă și se încălzește pe baia de apă. Separat, se prepară o soluție prin dizolvarea în cantitățile corespunzătoare de alcool concentrat, glicerină și apă. Soluția se aduce, prin încălzire pe baia de apă, la aceeași temperatură și se adaugă treptat și continuă agitare peste amestecul obținut anterior, apoi se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, pH-ul și densitatea relativă, conform F.R. X, se condiționează în flacoane de sticlă, pline, bine închise și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină. Preparatele farmaceutice conform invenției, topice de uz extern, prezintă activitate antimicrobiană și antioxidantă, având acțiune dezinfectantă și antimicotică, sunt biocompatibile, au toxicitate redusă sau neglijabilă și nu sunt factori poluanți ai mediului.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201001222A RO127722B1 (ro) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Preparate farmaceutice, de tip apă de gură, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201001222A RO127722B1 (ro) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Preparate farmaceutice, de tip apă de gură, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO127722A2 true RO127722A2 (ro) | 2012-08-30 |
| RO127722A8 RO127722A8 (ro) | 2012-11-29 |
| RO127722B1 RO127722B1 (ro) | 2013-11-29 |
Family
ID=46724067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201001222A RO127722B1 (ro) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Preparate farmaceutice, de tip apă de gură, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO127722B1 (ro) |
-
2010
- 2010-11-29 RO ROA201001222A patent/RO127722B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO127722A8 (ro) | 2012-11-29 |
| RO127722B1 (ro) | 2013-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7526849B2 (ja) | 銅化合物、亜鉛化合物、及びｌ－メントールを含有する組成物 | |
| ES2925740T3 (es) | Complejos de cobre-zinc-amonio solubilizados en ácido, composiciones, preparaciones, métodos y usos | |
| JP5740393B2 (ja) | 皮膚および爪の真菌感染症の局所治療に適した組成物 | |
| EP2775838B1 (en) | Aqueous antimicrobial composition containing coniferous resin acids | |
| JPH03128316A (ja) | 液体重合体組成物及びその使用方法 | |
| ES2726052T3 (es) | Composiciones que contienen ácido pirrolidona carboxílico (pca) y sales metálicas | |
| CN105055642A (zh) | 一种复方胍类消毒剂及其制备方法 | |
| CN105031609A (zh) | 含抗菌肽Cbf-14的消毒剂及其制备和用途 | |
| CN109077945A (zh) | 用于化妆品的溶菌酶组合抑菌剂 | |
| JP6420951B2 (ja) | 保存安定性に優れた口腔用抗菌剤および口腔ケア用組成物 | |
| CN104000869A (zh) | 一种含苦豆草总生物碱的外用凝胶型洗剂的制法和应用 | |
| US20260034092A1 (en) | Biocidal composition | |
| CN109010098A (zh) | 抗菌漱口液及其制备方法 | |
| WO2008104076A1 (en) | Electrocolloidal silver and echinacea root antimicrobial formulation | |
| CN112545978A (zh) | 具有持效抗幽门螺杆菌作用的口腔护理凝胶及其制备方法 | |
| CN102670648B (zh) | 液态碘消毒制剂、制备方法及使用的容器 | |
| JP2009167139A (ja) | 外用組成物 | |
| RO127722A2 (ro) | Preparate farmaceutice, de tip ape de gură, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora | |
| CN111700825B (zh) | 一种口腔健康护理用的油性组合物、其制备方法及其应用 | |
| CN105168360A (zh) | 一种治疗痤疮、粉刺的植物提取物复方擦剂及其制备方法 | |
| CN116870028B (zh) | 一种抑菌口腔喷雾及其制备方法 | |
| RO127721A2 (ro) | Preparate farmaceutice de tip creme, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora | |
| RO127726B1 (ro) | Preparate farmaceutice, de tip geluri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora | |
| RO127727B1 (ro) | Preparate farmaceutice, de tip discuri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora | |
| CN110090219A (zh) | 一种快速治疗牙疼和口腔炎症的药物及其制备方法 |