RO131616A2 - Analogi prostaglandinici poliesterici - Google Patents
Analogi prostaglandinici poliesterici Download PDFInfo
- Publication number
- RO131616A2 RO131616A2 ROA201500457A RO201500457A RO131616A2 RO 131616 A2 RO131616 A2 RO 131616A2 RO A201500457 A ROA201500457 A RO A201500457A RO 201500457 A RO201500457 A RO 201500457A RO 131616 A2 RO131616 A2 RO 131616A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- group
- prostaglandin
- amino acid
- ethyl
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 title 1
- -1 prostaglandin compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims 1
- QZRSVBDWRWTHMT-UHFFFAOYSA-M silver;3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ag+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O QZRSVBDWRWTHMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-2-[(e,3r)-4-(3-chlorophenoxy)-3-hydroxybut-1-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- QTDBPWPSHBVVMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCOC(C)=O QTDBPWPSHBVVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical class CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N (e)-1-chlorooctadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCl IFABLCIRROMTAN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCl YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 241000563924 Mitu Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- SVWLIIFHXFGESG-UHFFFAOYSA-N formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O SVWLIIFHXFGESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTWGGFOIJENPU-UHFFFAOYSA-N formic acid;propan-1-ol Chemical compound OC=O.CCCO XNTWGGFOIJENPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la compuşi prostaglandinici poliacilaţi cu efect îmbunătăţit la transportul substanţei prin membrană celulară, şi la un procedeu de preparare a acestora. Compuşii conform invenţiei au formula generală II:în care: R este un radical prostaglandinic; Reste H, O, N sau S; Reste H, o grupă alchil liniară sau ramificată cu 1...10 atomi de C, o grupă -(CH)n-OH, cu n=2...10, o grupă -(CH)Ph cu grupa fenil nesubstituită sau substituită în o, m, p; R, Reste o grupă amidică, în care Reste N, Reste o grupă alchil, -(CH)n-OH, cu n=2...10, un radical aminoacid sau aminoalcool al unui aminoacid; Reste o grupă alchil liniară sau ramificată cu 1...20 atomi de C, care poate conţine 1...4 duble legături.
Description
Invenția se referă la compuși prostaglandinici poliacilați si la un procedeu de preparare a acestora.
Se cunoaște că prin acilarea grupelor hidroxil a substanțelor active medicamentoase cu grupe hidrofobe, se obțin substanțe prodrug care penetrează membrana celulară mult mai ușor decît compușii inițiali cu grupe hidroxil neprotejate. De ex., compusul CP-4055, care este esterul cu acid elaidic al 5’-citarabinei, penetrează membrana celulară independent de mecanismul de transport al nucleozidelor prin intermediul proteinelor si mai important determină o activitate farmacologică prelungită în interiorul celulelor tumorale [C. M. Galmarini, F. Popowycz and B. Joseph, Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 1072-1082]. Esterul cu acid elaidic al gemcitabinei, CP-4126, mărește transportul cellular și are activitate antitumorală la administrare orală pe modele xenograft. Și alte nucleozide cu activitate antivirală au fost protejate în poziția 5’ sub formă de esteri ai acizilor elaidic, oleic, cis- și trans-eicosanoic [B. Borrentzen, US 6153594/2000].
In domeniul prostaglandinelor, au fost sintetizate prostaglandine F2o(cu catena ω a prostaglandinelor naturale C5H11) monoacilate în pozițtia 11, ca de ex.: 11-pivaloil, 11-acetil, 11-izobutiril, 11-valeroil și 11- izo-valeroil [US Ser. Nr. 386835/27.07.1989] sau diacilate în pozițiile: 11,15, 11,15 și 9,11 [M.F. Chan, C. Gluchowski, D.F. Woodward, US5034413], precum si derivați monoacilați ai Bimatoprostului [D. F. Woodward et al., US2015/0005377 Al], care pastreaza acțiunea antihipertensivă oculară și reduce iritarea oculară la aplicare topică.
Acest efect este de așteptat să se realizeze și în cazul prostaglandinelor prin esterificarea grupelor hidroxil. Deasemenea, se cunoaște că în cazul prostaglandinelor functionalizarea grupei 1-carboxil prin esterificare, amidare, reducere la grupa hidroxil, etc. elimină atît unele efecte secundare, ca de ex. iritarea oculară în cazul medicamentelor pentru reducerea presiunii intraoculare, dar au si effect îmbunătățit la penetrarea membranei celulare.
Esterificarea grupelor hidroxilice din scheletul prostaglandinic ar putea conduce la o penetrare chiar mai bună a membranei celulare, urmată de deprotejarea enzimatică a grupelor esterice și eliberarea intracelulară a compusului prostaglandinic.
Problema tehnica a invenției este de a furniza derivați de prostaglandine de tip prodroguri, cu activitate îmbunătățită, iar soluția la această problemă este esterificarea grupelor hidroxil a acestora.
DESCRIEREA INVENȚIEI
Invenția se referă la esterificarea unui compus prostaglandinic cu formula generală I:
Λ-1 ο 1 5 - - 004570 1 -07- 2015
R
ΟΗ
ΟΗ în care:
-R este ο grupă alchil liniară sau ramificată cu 4 la 6 atomi de carbon, cu sau fără o dublă legătură, o grupă CH2Ph cu grupa fenil nesubstituită sau substituită cu un atom de halogen: F, CI, Br, I, o grupă CF3> hidroxil, metoxi, etoxi, CN, alchil, nitro, etc. în o, m sau p, o grupă fenoxi nesubstituită sau substituită cu un atom de halogen: F, CI, Br, I, o grupă CF3, hidroxil, metoxi, etoxi, CN, alchil, nitro, etc. în o, m sau p,
-R1 este Η, O, N sau S
-R2 este H, o grupă alchil liniară sau ramificată cu unul la 10 atomi de carbon, o grupă -(CH2)n-OH, cu n = 2 la 10, o grupă -(CH2)2Ph cu grupa fenil nesubstitultâ sau substituită în o, m, p cu o grupă hidroxil, metoxi, etoxi, CF3, CN, alchil, nitro, halogen: F, CI, Br, I,
-R1, R2 este o grupă amidică, în care R1 este N, R2 este o grupă -(CH2)n-OH, cu n = 2 la 10, un rest de aminoacid amidat la grupa amino, un rest de aminoalcool al unui aminoacid, etc.
-Liniile punctate reprezintă o dublă legătură sau o legătură simplă, la un derivat poliacilat (peracilat) II:
COF^R2 in care:
-R, R1, R2 si linia punctată au semnificația de mai sus,
-R3 este o grupă metil, etil sau un radical alchil cu 3 la 20 atomi de carbon liniar sau ramificat, ce poate conține una, două, trei sau patru duble legături; R3 este o grupă -(CH2)nPh, sau -(CH2)n-Ciloalchil, cu n = 0 la 4, iar Ph poate fi substituit ca mai sus; R3 este un rest de aminoacid.
CT. - 2 Ο 1 5 - - 00157tu -07-a»
Acilarea compușilor prostaglandinici I se realizează prin acilare cu o anhidridă acidă sau o clorură acidă în prezența unei baze organice terțiare, ca de ex. piridină, trietilamină, triisopropilamină, etc., care poate fi utilizată și ca solvent, cu sau fără un cosolvent inert, ca de ex.: toluen, xilen, diclormetan, dicloretan, cloroform, metilcloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-ierf-butileter, dimetoxietan, etc, cu sau fără DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între O°C și 60-80°C, de preferat cuprinse între O°C și temperatura camerei, cu un raport de agent de acilare/grupa hidroxil cuprins între 1:1 și 3:1, de preferat cuprins între 1.1:1 și 2:1, sub agitare energică la un timp determinat prin CSS.
Acilarea poate fi efectuată și prin anhidridă mixtă cu un cloroformiat sau cu o carbodiimidă, prin metode cunoscute.
După prelucrarea obișnuită a amestecului de reacție, produsul brut este purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel, utilizînd ca eluent sisteme de solvenți adaptate fiecărui compus de purificat, în principal hexan-acetonă sau hexan-acetat de etil, diclormetan-acetonă, diclormetanmetanol.
Compușii prostaglandinici poliacilați sunt prodroguri ale prostaglandinelor neesterificate și pot fi utilizați cu adjuvanți, excipienți și suporturi uzuale, pentru obținerea de preparate farmaceutice sub formă de soluții sterile injectabile apoase sau uleioase, pentru aplicare parenterală (intravenoasă, intramusculară, epidurală, intratecală, subcutanată, intradermală, intracardiacă, intraoculară și intraarticulară) sau comprimate, drajeuri, capsule, suspensii orale, soluții orale, siropuri, extracte alcoolice, emulsii, pulberi orale, comprimate și drajeuri orodispersabile pentru aplicare orală, unguente, geluri, sisteme transdermice, soluții sau spray-uri pentru administrare dermică, colire, unguente sau spray-uri pentru aplicare oculară, unguente, creme, ovule, comprimate sau soluții pentru aplicare vaginală, aerosoli pentru administrare inhalatorie, supozitoare, soluții pentru administrare intrarectală. Pentru condiționare, compușii prostaglandinici poliacilați pot fi înglobați în ciclodextrine sau sub formă de nanoparticole, iar în formulare se folosesc adjuvanții curent utilizați pentru formulările corespunzătoare. Dozele utilizate sunt cuprinse între 1-1500 pg/kg coip/zi.
In continuare invenția este ilustrată prin următoarele exemple, care nu limitează aplicarea și la alți compuși prostaglandinici de tipul I.
Exemplul 1. Sinteza 9,11,15-triacetatului de cloprostenol isopropyl ester
1.1 g (2.36 mmoli) (+)-Cloprostenol isopropilester s-au dizolvat în 6 mL piridină, soluția s-a răcit pe baie de gheață, s-a picurat apoi 2.2 mL anhidridă acetică și s-a agitat peste noapte monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, Rf m = 0.48, Rf iriacetate = 0. 81). S-a turnat amestecul de reacție pe gheață pisată, s-a agitat 1 h, produsul a fost extras cu diclormetan (3x25 mL), soluțiile diclormetanice s-au spălat cu soluție saturată NaHCOa (25 mL),
CV 2 Ο 15 - - 00157- < q
-07- 2ϋό J / soluție saturată de CuSO4 (2x30 mL), saramură (30 mL), s-au uscat (Na2SO4) și concentrat la sec.
Produsul brut (1.48 g) a fost purificat pe o coloană de silicagel preparată în hexan și eluată cu sistemul hexan-acetonă (3:1), rezultînd 1.18 g 83.9%) produs pur sub formă de ulei, [a]D = +28.9°(1% in EtOH),
Ή-ΗΜΝ-300 MHz (CDC13, δ ppm, J Hz): 7.20 (t, IH, H-5’, 8.1), 6.98 (ddd, IH, H-4’, 0.9, 2.0,
8.1), 6.90 (t, IH, H-2’, 2.1), 6.79 (ddd, IH, H-6’, 0.9, 2.1, 8.1), 5.73 (dd, IH, H-13, 7.6, 15.1), 5.67 (dd, IH, H-14, 5.9,15.1), 5.60 (br dt, IH, H-15, 4.7, 5.9), 5.37 (dd, IH, H-5 or H-6, 6.2, 10.9), 5.30 (dd, IH, H-5 or H-6, 6.0, 10.9), 5.09 (td, IH, H-9, 1.4, 5.8), 4.99 (sept, IH, H-i-Pr, 6.2), 4.92 ( dt, IH, H-ll, 4.4, 7.4), 4.07 (dd, IH, H-16, 5.9, 10.2), 4.02 (dd, IH, H-16, 4.4, 10.2), 2.60 (dt, IH, H12, 7.6, 12.1), 2.53 (ddd, IH, H-10, 5.6, 8.9, 15.9), 2.23 (t, 2H, H-2, 7.4), 2.11 (m, 2H, H-7), 2.10 (s, 3H, CH3CO), 2.07 (s, 3H, CH3CO), 2.04 (m, 2H, H-4), 2.02 (s, 3H, CH3CO), 1.61 (qv, 2H, H-3, 7.3), 1.76-1.55 (m, 2H, H-8, H-10), 1.22 (d, 6H, CHa-i-Pr, 6.2), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 172.90 (Cq), 170.50 (Cq), 170.29 (Cq), 169.90 (Cq), 159.07 (C1’), 134.79 (C-3’), 134.59 (C-13), 130.19 (C-5’), 130.07 (C-6 or 5), 127.60 (C-5 or 6), 127.15 (C14), 121.28 (C-4’), 115.05 (C-2’), 112.98 (C-6’), 77.55 (C-ll), 74.20 (C-9), 71.66 (C-15), 69.11 (C16), 67.35 (CH, C-i-Pr), 51.93 (C-12), 47.34 (C-8), 38.83 (C-10), 33.92 (C-2), 26.47 (C-4), 24.78 (C-7), 24.67 (C-3), 21.73 (CH3, i-Pr), 21.11 (CH3CO), 21.03 (CH3CO), 20.96 (CH3CO), Analiză elementală calc. pentru C3iH4iC10g: th.(%) C: 62.77, CI: 5.98, găsit: C: 63.00, Cl: 6.00.
Exemplul 2. Sinteza (+)-9,11,15-triacetatului de cloprostenol
2.01 g (4.73 mmoli) (+)- Cloprostenol s-au dizolvat în 15 mL piridină, soluția s-a răcit pe baie de gheață, s-a picurat apoi 4 mL anhidridă acetică și s-a agitat la temperatura camerei monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0.1, Rf Cetate = 0.74). S-a turnat amestecul de reacție pe gheață pisată, s-a agitat 1 h, produsul a fost izolat prin extracție cu diclormetan ca la exemplul precedent, rezultînd 2.70 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetonă, 3:1) rezultînd 1.74 g (74%) produs pur sub formă de ulei, [a] D = +16.88°(1% in EtOH),
Exemplul 3. Sinteza (+)-9,11,15-tripivaloatului de cloprostenol isopropyl ester
1.1 g (2.36 mmoli) Cloprostenol isopropilester s-au dizolvat în 6 mL piridină, soluția s-a răcit pe baie de gheață, s-a picurat apoi 1.4 mL clorură de pivaloil și s-a agitat peste noapte monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, Rfin= 0.48, Rf uiacetate — θ· 83). A doua zi adăugat încă 0.2 mL clorură de pivaloil și s-a agitat încă 5 h. S-a turnat amestecul de reacție pe gheață pisată, s-a agitat 1 h, produsul a fost extras cu eter etilic (3x35 mL), soluțiile eterice s-au spălat cu soluție saturată NaHCO3 (25 mL saramură (30 mL), uscat (Na2SO4), concentrat la sec și coevaporat cu toluen (2x25 mL). Produsul brut (2.40 g) a fost purificat pe o coloană de silicagel preparată în hexan și eluată cu hexan, rezultînd 1.59 g (93.6%) produs pur sub
Λ- IΟ 1 5 - - 0 0 15 70 1 -07- 2015 formă de ulei, analiză elemental: calculat pentru C40H59CIO9: th. (%), C: 66.78, H: 8.27, Cl: 4.93, găsit: C: 66.50, H: 8.45, Cl: 5.33, [a] D = +19.65°(1% in EtOH),
Ή-Ι<ΜΝ-300 MHz (CDC13, <5 ppm, J Hz): 7.19 (t, 1H, H-5’, 8.2), 6.94 (ddd, 1H, H-4’, 0.9, 1.9,
8.2), 6.88 ( br. t, 1H, H-2’, 1.9), 6.77 (ddd, 1H, H-6’, 0.9, 2.5, 8.2), 5.75 (dd, 1H, H-13, 7.7, 15.2),
5.67 (dd, 1H, H-14, 5.9, 15.2), 5.57 (br dt, 1H, H-15, 4.7, 5.9), 5.37 (dt, 1H, H-5 or H-6, 5.7, 11.0), 5.34 (dt, 1H, H-5 or H-6, 5.7, 11.0), 5.10 (br t, 1H, H-9, 4.3), 4.98 (sep, 1H, H-16, 4.7, 10.2), 4.91 (dt, 1H, H-ll, 4.1, 7.7), 4.06 (dd, 1H, H-16, 6.3, 10.2), 4.00 (dd, 1H, H-16, 4.7, 10.2), 2.62 (dt, 1H, H-12, 7.4, 12.3), 2.54 (ddd, 1H, H-10, 5.5, 9.3, 16.0), 2.22 (t, 2H, H-2, 6.9), 2.13 (m, 2H, H-7, 1.99 (m, 2H, H-4), 1.72 (m, 1H, H-8), 1.63 (qv, 2H, H-3, 7.4), 1.53 (ddd, 1H, H-10, 1.1, 4.0, 16.0), 1.22 (s, 9H, t-Bu), 1.21 (d, 6H, 2Me-i-Pr, 6.2), 1.19 (s, 9H, t-Bu), 1.15 (s, 9H, t-Bu), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 177.93 (C„), 177.52 (Cq), 177.30 (Cq), 172.91 (Cq), 159.31 (ΟΙ’), 134.91 (C-3’), 134.69 (C-14 or 13), 130.24 (C-6 or 5), 130.21 (C-5’), 127.64 (C-5 or 6), 127.50 (C-13 or 14), 121.34 (C-6’), 115.20 (C-2’), 113.13 (C-4’), 77.29 (C-ll), 74.17 (C-9), 71.36 (C-15), 69.36 (C-16), 67.40 (CH, C-/-Pr), 52.53 (C-12), 47.86 (C-8), 39.17 (C-10), 38.95 (Cq, t-Bu), 38.82 (Cq, t-Bu), 38.47 (Cq, t-Bu), 34.03 (C-2), 27.12 (3CH3, t-Bu), 27.07 (3CH3, t-Bu), 27.04 (3CH3, tBu), 26.63 (C-4), 24.99 (C-7), 24.76 (C-3), 21.83 (CH3, i-Pr).
Exemplul 4. Sinteza (+)-9,11,15-tristearatului de cloprostenol isopropyl ester
2.12 g (4.54 mmoli) (+)-Cloprostenol isopropilester s-au dizolvat în 38 mL piridină, soluția s-a răcit pe baie de gheață, s-au picurat 8.9 mL (25.7 mmoli) clorură de stearoil (98%) și s-a agitat în continuare peste noapte la temperature camerei, monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (hexanacetat de etil, 10:1, Rf n, = 0.00, Rf uistearat = 0.55). A doua zi s-au mai adăugat 1.4 mL clorură de stearoil și s-a agitat încă 5 h. S-a turnat amestecul de reacție peste gheață pisată, s-a agitat >1 h, s-au adăugat 50 mL dicloimetan, s-au separate fazele, faza organică a fost reextrasă cu 6*50 mL sol. 20% KHCO3 pentru îndepărtarea acidului stearic, 50 mL saramură, uscată (Na2SO4), filtrată și concentrată la sec. Produsul brut (10.2 g) a fost purificat de două ori prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent 1: hexan-acetat de etil, 10:1, eluent 2: tetraclorură de carbon-acetat de etil, 10:1), rezultînd 3.72 g (64.7%) compus pur, ce a fost cristalizat din acetonă-metanol, rezultînd 1.85 g (fracția 1) cu p.t. 45-47°C, analiză elementală: calculat pentru CreHi^ClOg: th. (%), C: 74.92, H: 10.91, Cl: 2.80, găsit: C: 75.05, H: 10.80, Cl: 2.78, 1H-RMN-300 MHz (CDC13, <5 ppm, J Hz): 7.18 (t, 1H, H-5’, 8.2), 6.93 (br d, 1H, H-4’, 8.2), 6.89 (t, 1H, H-2’, 2.2), 6.77 (dd, 1H, H-6’, 2.2, 8.2), 5.79-5.55 (m, 3H, H-13, H-14, H-15), 5.33 (m, 2H, H5, H-6), 5.10 (br t, 1H, H-9, 4.4), 4.99 (sept, 1H, H-i-Pr, 6.2), 4.92 (m, 1H, H-ll), 4.03 (m, 2H, H16, 4.3, 5.7, 9.9), 2.64-2.46 (m, 2H, H-12, H-10), 2.36-2.18 (m, 9H, 6H-a-CO-stearoil. 2H-2, H-), 2.15-1.92 (m, 4H, 2H-7, 2H-4), 1.75-1.52 (m, 10H, 6H-P-CO-stearoil, 2H-3, H-10, H-8), 1.35-1.23 (m, 84H, CHî-stearoil), 1.21 (d, 6H, 2Me-i-Pr, 6.2), 0.88 (t, 9H, Me-stearoil, 6.9), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 173.30 (Cq, CO), 173.06 (Cq, CO), 172.91 (Cq, CO), 172.74 (Cq, CO), 159.18 (C-l’), 134.89 (C-3’), 134.67 (C-14 or 13), 130.21 (C-5’), 130.11 (C-6 or 5), 127.72 (V 2 Ο 15 - - 0 0 4 5 70 1 -07- 20Î5 (C-5 or 6), 127.19 (C-13 or 14), 121.32 (C-6’), 115.13 (C-2’), 113.03 (C-4’), 77.42 (C-ll), 74.11 (C-9), 71.41 (C-15), 69.25 (C-16), 67.37 (CH, C-i-Pr), 52.20 (C-12 or C-8), 47.62 (C-8 or C-12), 39.10 (C-10), 34.57 (CH2, C-2’, C3a-stearoil), 34.41 (CH2, C-2’, C3a-stearoil), 34.35 (CH2, C3astearoil, C-2”), 33.99 (CH2, C-2’, C3a-stearoil), 31.91 (CH2), 29.70 (CH2), 29.65 (CH2), 29.53 (CH2), 29.50 (CH2), 29.35 (CH2), 29.30 (CH2), 29.21 (CH2), 29.16 (CH2), 29.12 (CH2), 26.57 (C-4), 25.01 (CH2), 24.97 (C-7), 24.77 (CH2), 22.67 (CH2), 21.83 (CH3, i-Pr), 14.10 (3CH3, stearoil).
Exemplul 5. Sinteza 9,11,15-trioleatului de cloprostenol isopropyl ester
1.32 g (2.83 mmoli) (±)-Cloprostenol isopropilester s-au dizolvat în 23 mL piridină, soluția s-a răcit pe baie de gheață, s-au picurat 6.3 mL (18.96 mmoli) clorură de oleoil (-90%) și s-a agitat în continuare peste noapte la temperatura camerei, monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (tetraclorură de carbon-acetat de etil, 10:1, Rf j„ = 0.00, Rf uioieat = 0.75). A doua zi s-a mai adăugat 1.0 mL clorură de oleoil și s-a agitat peste noapte. S-a turnat amestecul de reacție peste gheață pisată, s-a agitat >1 h, s-au adăugat 50 mL diclormetan, s-au separat fazele, faza organică a fost spălată cu 6><50 mL sol. 20% KHCOa pentru îndepărtarea acidului oleic, 50 mL apă, 50 mL saramură, uscată (Na2SO4), filtrată și concentrată la sec. Produsul brut (9.9 g) a fost purificat de două ori prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel ca la tristearat (eluent 1: hexan-acetat de etil, 10:1, eluent 2: tetraclorură de carbon-acetat de etil, 10:1), rezultînd 3.72 g (64.7%) compus pur, sub formă de ulei [și 1.70 g 29.5%) produs ușor impur], cu RMN prezentînd semnalele caracteristice pentru produs: Ή-RMN-SOO MHz (CDC13, δ ppm, J Hz): 7.19 (t, 1H, H-5’, 8.1), 6.93 (br d, 1H, H-4’, 8.1), 6.90 (t, 1H, H-2’, 2.5), 6.78 (dd, 1H, H-6’, 2.5, 8.1), 5.70 (m, 1H, H-13), 5.67 (m, 1H, H-14), 5.62 (m, 1H, H-15), 5.35 (m, 8H, H-5, H-6, 3H-9”, 3H-10”), 5.10 (m, 1H, H-9), 4.99 (m, 1H, H-i-Pr, 6.3), 4.93 (m, 1H, H-ll), 4.03 (m, 2H, H-16), ... 1.21 (d, 6H, 2Me-i-Pr, 6.3), 0.90 (t, 9H, Me-lauroil, 6.9), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 173.25 (Cq, CO), 173.01 (Cq, CO), 172.88 (Cq, CO), 172.70 (Cq, CO), 159.13 (C-l’), 134.83 (C-3’), 134.60 (C-13), 130.40 (C-5’), 130.17 (C-6 or 5), 129.94 (CH-), 129.60 (C-), 127.66 (C-5 or 6), 127.14 (C-14), 121.27 (C-6’), 115.05 (C-2’), 112.96 (C-4’),
Exemplul 6. Sinteza (+)-9,11,15-trioleatului de cloprostenol isopropil ester
In condițiile prezentate la exemplul 5, pornind de la (+)- cloprostenol isopropilester, s-a obținut (+)9,11,15-trioleat de cloprostenol isopropil ester sub formă de ulei, cu [a] D = +18.7 °(2% in CHC13), IR: 2923vs, 2854s, 1734s, 1595w, 1465m, 1374w, 1246m, 1231m, 1168br m, 1109m, 1043w, 967w, Ή-ΚΜΝ-300 MHz (CDC13, δ ppm, J Hz): 7.11 (t, 1H, H-5’, 8.0), 6.86 (ddd, 1H, H-4’, 0.8, 2.3, 8.0), 6.82 (tti, 1H, H-2’, 1.4, 2.3), 6.70 (ddd, 1H, H-6’, 0.8, 2.3, 8.0), 5.70-5.50 (m, 3H, H-13, H-14, H-15), 5.32-5.21 (m, 8H, 3H-9”, 3H-10”-oleoil, H-5, H-6), 5.03 (t,, 1H, H-9, 4.5), 4.91 (mhep., 1H, CH-i-Pr, 6.3), 4.85 (dt, 1H, H-ll, 4.4, 8.8 ), 3.98 (dd, 1H, H-16, 6.0,10.2), 3.93 (dd, 1H, H-16, 4.7,
10.2) , 2.52 (dt, 1H, H-12, 7.4,12.1), 2.45 (dddi, 1H, H-10, 5.2, 8.4, -16.0), 2.25 (t, 6H, H-2”-oleoil,
7.2) , 2.17 (t, 2H, H-2, 7.6), 2.04 (br t, 2H, H-4), 1.98-1.87 (m, 12H, 2H-7, 2H-8”, 2H-11”, H-),
Ο 1 5 - - 0 0 4 5 70 1 -07- 20Î5
1.66-1.44 (m, 9Η, Η-), 1.34-1.10 (m, ηΗ, CH2-oleoil), 1.21 (d, 6H, 2Me-i-Pr, 6.3), 0.91 (t, 9H, Meoleoil, 7.1), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 173.43 (Cq, CO), 173.19 (Cq, CO), 173.07 (Cq, CO), 172.87 (Cq, CO), 159.32 (C-l’), 135.03 (C-3’), 134.79 (C-13), 130.26 (C-5’), 129.95 (C-6 or 5), 129.60 (C-14), 127.32 (C-5 or 6), 121.35 (C-6’), 115.26 (C-2’), 113.16 (C-4’), 77.42 (C-ll) în semnalul cloroformului, 74.28 (C-9), 71.53 (C-15), 69.39 (C-16), 67.42 (CH, C-i-Pr), 52.32 (C-12 or C-8), 47.72 (C-8 or C-12), 39.12 (C-10), 34.53 (CH2, C3a-oleoil, C-2”), 34.11 (CH2, C-2’, C3a-oleoil), 32.02 (CH2), 29.78 (nCH2), 29.64 (nCH2), 29.43 (CH2), 27.33 (nCH2), 26.69 (C-4), 25.09 (nCH2), 24.89C-7), 22.80 (3CH2), 22.03, 21.89 (CH3, i-Pr), 14.22 (3CH3, oleoil),
Exemplul 7. Sinteza (+)-9,11,15-tri-O-acetil-Bimatoprost
139 mg (0.33mM) Bimatoprost s-au dizolvat în 2 mL piridină și 4 mL toluen anhidru, s-au adăugat 55 mg DMAP, soluția s-a răcit pe baie de gheață, apoi s-au picurat 0.15 mL anhidridă acetică și s-a agitat peste noapte monitorizînd sfîrșitul reaacției prin CSS (Acetonă-diclormetan-metanol-acid formic 80%, 10:80:7:2, Rf ωΰ3ι = 0.13, Rf mitiai = 0.72). Soluția s-a turnat pe gheață mărunțită ce conține și 200 mg NaHCO3 solid, s-a agitat 1 h, s-au separat fazele, faza apoasă s-a extras cu toluen (3 x5 mL), fazele organice reunite s-au uscat (Na2SO4), filtrat, concentrat la sec, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, rezultînd 145 mg (80%) produs pur sub formă de ulei, [a]D = +35.80 ° (1% în EtOH),
IR: 3308brw, 2934m, 2865e, 1734vs, 1648m, 1540w, 1453w, 1372m, 1236vs, 1023m, 'H-RMN-300 MHz (CDC13, δ ppm, J Hz): 7.29 (ti, 2H, H-3’, H-5’, 6.8), 7.18 (m, 3H, H-2’, H-4’, H6’), 5.62-5.49 (m, 2H, H-13, H-14), 5.35 (dd, 1H, H-5 sau 6, 4.7, 10.7), 5.32 (dd, 1H, H-6 sau 5,
4.4, 10.7), 5.26 (ddt, 1H, H-15, 2.7, 5.5, 7.4), 5.09 (td, 1H, H-9, 1.4, 5.5), 4.89 (ddd, 1H, H-ll, 4.4,
7.4, 8.8), 3.25 (br q, 2H, CH2CH3 7.1), 2.65 (dd, 1H, H-17 sau 16, 2.8, 6.6), 2.61 (dd, 1H, H-17 sau 16, 2.5, 6.6), 2.57 (dt, 1H, H-12, 7.2, -11.2), 2.52 (ddd, 1H, H-10, 5.8, 9.1, 16.0), 2.20-1.87 (m 8H), 1.70-1.60 (m, 4H, H-8, H-10, 2H-), 1.10 (t, 3H, CH3-CH2, 7.1), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 172.83 (CONH), 170.76 (COO), 170.64 (COO), 170.48 (COO), 141.39 (C-l’), 132.45 (CH, C-13), 131.23 (CH, C-5 sau 6), 130.43 (CH, C-6 sau 5), 128.61 (CH, 2C-m), 128.45 (2C-o), 127.78 (CH, C-14), 126.17 (CH, C-p), 77.89 (C-ll), 74.33 (C-9), 73.48 (C15), 51.97 (C-12), 47.73 (C-8), 39.06 (C-10), 36.21 (CH2, C-16 sau 17), 34.42 (QH2NH), 31.67 (CH2, C-17 sau 16), 26.88 (CH2, C-4), 25.65 (CH2, C-7), 24.96 (CH2, C-3), 21.35 (3CH3CO), 14.99 (CH3).
Exemplul 8. Sinteza (+)-9,11,15-tri-O-acetil-Cloprostenol 2’-acetoxietil-l-amide
485 mg (1.03mM) D-cloprostenol-l-etanolamidă s-au dizolvat în 5 mL piridină și 10 mL toluen anhidru, s-au adăugat 100 mg DMAP, soluția s-a răcit pe baie de gheață, apoi s-au picurat 0.58 mL anhidridă acetică și s-a agitat peste noapte monitorizînd sfîrșitul reaacției prin CSS (Acetonădiclormetan-metanol-acid formic 80%, 10:80:7:2, Rf mitu = 0.06, Rf produs - 0.67). Soluția s-a turnat α-2015-- 00457ο 1 -07- 20i5 pe gheață mărunțită ce conține și 1.5 g NaHCO3 solid, s-a agitat 1 h, s-au separat fazele, faza apoasă s-a extras cu toluen (3 *20 mL), fazele organice s-au spălat succesiv cu sol. sat. NaHCO3 (2x10 mL), s-au uscat (Na2SO4), filtrat, concentrat la sec, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 5:2), rezultînd 600 mg (93.4%) produs pur sub formă de ulei, [a]D = +11.86 °(1% în EtOH),
IR: 2938w, 1731vs, 1654m, 1594m, 1539w, 1481w, 1432w, 1371m, 1223vs, 1037s, 970w, 681w, Ή-ΚΜΝ-300 MHz (CDC13, <5 ppm, J Hz): 7.14 (t, 1H, H-5’, 8.2), 6.88 (ddd, 1H, H-4’, 0.8, 1.9,
8.2) , 6.84 (t, 1H, H-2’, 2.2), 6.72 (ddd, 1H, H-6’, 0.8, 2.2, 8.2), 5.85 (br t, 1H, NH), 5.68-5.55 (m, 3H, H-13, H-14, H-15), 5.30 (dd, 1H, H-5 or H-6, 5.8, 11.0), 5.26 (dd, 1H, H-5 or H-6, 6.0, 11.0), 5.03 (td, 1H, H-9, 1.4, 5.8), 4.86 (ddd, 4.2, 7.4, 8.5), 4.08 (t, 2H, CH2OAc, 5.8), 4.00 (dd, 1H, H16, 5.8, 10.2), 3.95 (dd, 1H, H-16, 4.4, 10.2), 3.44 (q, 2H, CH2NH, 5.8), 2.55 (br dt, 1H, H-12, 4.7, 7.4), 2.46 (ddd, 1H, H-10, 5.5, 8.8, 15.9), 2.04 (s, 3H, CH3CO), 2.00 (s, 6H, CH3CO), 1.95 (s, 3H, CH3), 2.11-1.89 (m, 6H, 2H-2, 2H-7, 2H-4), 1.65-1.56 (m, 2H-3, H-8, H-10), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 173.02 (Cq), 171.23 (Cq), 170.76 (Cq), 170.61 (Cq), 170.29 (Cq), 159.29 (C-l’), 135.03 (C-3’), 134.60 (C-13), 130.45 (C-5’), 130.35 (C-6 or 5), 127.84 (C-5 or 6), 127.35 (C-14), 121.55 (C-4’), 115.29 (C-2’), 113.23 (C-6’), 77.71 (C-ll), 74.40 (C-9), 71.90 (C15), 69.34 (C-16), 63.49 (CH2OAc), 52.11 (C-12), 47.74 (C-8), 39.08 (CH2NH), 38.77 (C-10), 36.06 (C-2), 26.84 (C-4), 25.51 (C-7), 24.93 (C-3), 21.38 (CH3CO), 21.27 (CH3CO), 21.19 (CH3CO), 21.01 (CH3CO).
Exemplul 9. Sinteza (+)-9,11,15-O-tripivaloil-Cloprostenol 2’-pivalolloxietil-l-amide 485 mg (1.03mM) D-cloprostenol-l-etanolamidă s-au dizolvat în 5 mL piridina și 10 mL toluen anhidru, s-au adăugat 100 mg DMAP, soluția s-a răcit pe baie de gheață, apoi s-au picurat 0.8 mL clorură de pivaloil și s-a agitat peste noapte monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (Acetonădiclormetan-metanol-acid formic 80%, 10:80:7:2, Rt ωύ3ι = 0.06, Rf prodUS = 0.74; hexan-acetat de etilacid acetic, 5:3:0.1, Rf produs = 0.80). Soluția s-a turnat pe gheață mărunțită ce conține și 1.5 g NaHCO3 solid, s-a agitat 1 h, s-au separat fazele, faza apoasă s-a extras cu toluen (3 x20 mL), fazele organice s-au spălat succesiv cu sol. sat. NaHCO3 (2x10 mL), s-au uscat (Na2SO4), filtrat, concentrat Ia sec, coevaporat cu 20 mL toluen, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 5:2), rezultînd 682 mg (85%) produs pur sub formă de ulei, [a]D = +11.86° (1% în EtOH),
Ή-ΚΜΝ-300 MHz (CDC13, <5 ppm, J Hz): 7.12 (t, 1H, H-5’, 8.0), 6.86 (ddd, 1H, H-4’, 1.1, 2.1, 8.0), 6.84 (t, 1H, H-2’, 2.1), 6.70 (ddd, 1H, H-6’, 1.1, 2.1, 8.0), 5.85 (br t, 1H, NH), 5.68 (dd, 1H, H13 or 14, 7.1, 15.4), 5.60 (dd, 1H, H-14 or 13, 5.8, 15.4), 5.50 (q, 1H, H-15, 5.5), 5.30 (dd, 1H, H-5 or H-6, 4.7,10.6), 5.25 (dd, 1H, H-5 or H-6, 5.7,10.6), 5.03 (br t, 1H, H-9, 4.7), 4.84 (br dt, 1H, H11, 3.8, 7.4), 4.08 (t, 2H, CH2OAPiv, 5.8), 3.98 (dd, 1H, H-16, 6.6, 10.2), 3.93 (dd, 1H, H-16, 4.7,
10.2) , 3.76 (t, 2H, CH2NH, 5.8), 2.56 (br dt, 1H, H-12, 7.7, 12.4), 2.48 (ddd, 1H, H-10, 5.5, 9.3, 15.9), 2.36 (t, 2H, H-2, 7.4), 2.05 (m, 2H, H-7), 1.94 (mq, 2H, H-4, 7.1), 1.61 (qv, 2H, H-3, 7.4),
0 1 5 - - 0 0 4 5 701 -07- 2ύί5
1.47 (dd, 1Η, H-10, 3.8, 15.9), 1.26-0.80 (m, 1Η, H-8), 1.23 (s, 9H, CH3-'Bu), 1.15 (s, 9H, CH3•Bu), 1.11 (s, 9H, CH3-‘Bu), 1.10 (s, 9H, CHr'Bu), 1.08 (s, 9H, CHr'Bu), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 178.40 (COO-Piv), 178.12 (COO-Piv), 177.70 (COO-Piv), 177.46 (COO-Piv), 175.46 (C-1), 159.37 (C-1’), 134.97 (C-3’), 134.75 (C-13), 130.40 (C-5’), 130.20 (C-6 or 5), 127.89 (C-5 or 6), 127.64 (C-14), 121.44 (C-4’), 115.26 (C-2’), 113.20 (C-6’), 77.60 (C-ll), 74.29 (C-9), 71.43 (C-15), 69.41 (C-16), 62.54 (CH2OPiv), 52.66 (C-12), 47.92 (C-8), 39.28 C-10), 39.20 (CH2NH), 39.08 (Cq-'Bu), 38.93 (Cq-'Bu), 38.86 (C-10), 38.59 (Cq-'Bu), 35.38 (C-2), 28.49 (CHr'Bu), 27.16 (CHr'Bu), 26.71 (C-4), 25.14 (C-7), 25.00 (C-3).
Exemplul 10. Sinteza (+)-9,11,15-O-trilauroil-Cloprostenol 2’-lauroiloxietil-l-amide
485 mg (1.03mM) D-cloprostenol-l-etanolamidă s-au dizolvat în 5 mL piridină și 10 mL toluen anhidru, s-au adăugat 100 mg DM AP, soluția s-a răcit pe baie de gheață, apoi s-au picurat 1.5 mL clorură de laurii și s-a agitat peste noapte monitorizînd sfîrșitul reaacției prin CSS (Acetonădiclormetan-metanol-acid formic 80%, 10:80:7:2, Rf = 0.06, Rf produs = 0.8; Hexan-acetat de etil, 5:3,). Soluția s-a turnat pe gheață mărunțită ce conține și 1.5 g NaHCO3 solid, s-a agitat 1 h, s-au separat fazele, faza apoasă s-a extras cu toluen (3 *20 mL), fazele organice s-au spălat succesiv cu sol. sat. NaHCO3 (2*10 mL), s-au uscat (Na2SO4), filtrat, concentrat la sec, coevaporat cu 20 mL toluen, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 5:2), rezultînd 1085 mg (88.0%) produs pur cristalizat, p. t. = 49-50 °C, [oc]D = +24.1° (2% în CHCL), 'H-RMN-SOO MHz (CDC13, δ ppm, J Hz): 7.18 (t, 1H, H-5’, 8.2), 6.87 (ddd, 1H, H-4’, 8.2), 6.82 (ti, 1H, H-2’, 2.2), 6.71 (dd,, 1H, H-6’, 2.0, 8.2), 5.87 (t,, 1H, NH, 5.2), 5.68-5.55 (m, 3H, H-13, H-14, H-15), 5.28-5.24 (m, 2H, H-5, H-6), 5.04 (br t, 1H, H-9, 5.2), 4.87 (ddd, 1H, H-ll, 3.8, 7.7, 8.5), 4.07 (t, 2H, CH2OCO, 5.8), 3.98 (dd, 1H, H-16, 5.2, 10.2), 3.93 (dd, 1H, H-16, 4.7, 10.2), 3.43 (q, 2H, CH2NH, 5.8), 2.52 (dt, 1H, H-12, 8.5, -12.1), 2.43 (m, 1H, H-10, 5.8), 2.29-2.15 (m, 11H, 8Hα-CO-lauroil, 2H2, H-), 2.08-1.90 (m, 4H, 2H-7, 2H-4), 1.62-1.50 (m, 12H, 8H-P-CO-lauroil, 2H-3, H-10, H-8), 1.26-1.14 (m, 54H, CH2-lauroil), 0.81 (t, 12H, Me-lauroil, 6.8), 13C-RMN-75 MHz (CDC13, δ ppm): 174.07 (Cq, COO), 173.53 (Cq, COO), 173.35 (Cq, COO), 173.12 (Cq, COO), 159.31 (C-1’), 135.02 (C-3’), 134.59 (C-13), 130.41 (2C, C-5’, C-6 or 5), 127.88 (C-5 or 6), 127.31 (C-13 or 14), 121.50 (C-6’), 115.28 (C-2’), 113.19 (C-4’), 77.49 (C-ll), 74.22 (C-9), 71.59 (C-15), 69.41 (C-16), 63.21 (CH2OOC-Laur), 52.33 (C-12), 47.93 (C-8), 39.27 (CH2NH), 38.86 (C-10), 36.06 (2CH2), 34.76 (2CH2, C-2’, C-3a-lauroil), 34.59 (CH2, C-2’, C-3alauroil), 34.49 (2CH2, C-3a-lauroil, C-2”), 34.28 (CH2, C-2’, C-3a-lauroil), 32.04 (4CH2), 29.75 (nCH2), 29.64 (nCH2), 29.47 (nCH2), 29.29 (nCH2), 26.85 (C-4), 25.52 (C-7), 25.14 (3CH2), 25.03 (C-3, +1CH2), 22.81 (4CH2), 14.24 (4CH3, lauroil).
Claims (9)
1. Derivați prostaglandinici poliacilați racemici sau enantiomeric puri (+)- sau (-)-corespunzători, cu formula generală II:
REVENDICĂRI:
O în care:
-R este o grupă alchil liniară sau ramificată cu 4 la 6 atomi de carbon, cu sau fără o dublă legătură, o grupă CH2Ph cu grupa fenil nesubstituită sau substituită cu un atom de halogen: F, Ci, Br, I, o grupă CF3, hidroxil, metoxi, etoxi, CN, alchil, nitro, etc. în o, m sau p, o grupă fenoxi nesubstituită sau substituită cu un atom de halogen: F, Ci, Br, I, o grupă CF3, hidroxil, metoxi, etoxi, CN, alchil, nitro, etc. în o, m sau p,
-R1 este Η, O, N sau S
-R2 este H, o grupă alchil liniară sau ramificată cu unul la 10 atomi de carbon, o grupă -(CH2)n-O-, cu n = 2 la 10, o grupă -{CH2)2Ph cu grupă fenil nesubstituită sau substituită în o, m, p cu o grupă hidroxil, metoxi, etoxi, CF3, CN, alchil, nitro, halogen: F, Ci, Br, I, o grupă -(CH2)n-Cicloalchil cu n = 0 la 4.
-R1, R2 este o grupă amidică, în care R1 este N, R2 este o grupă -(CH2)n-O2CR3, cu n = 2 la 10, un rest de aminoacid amidat la grupa amino, un rest de aminoalcool al unul aminoacid, etc.
-Liniile punctate reprezintă dublă legătură, o legătură simplă 5,6, o legătură simplă 13,14 sau două legaturi simple 5,6 si 13,14.
-R3 este o grupă metil, etil sau un radical alchil cu 3 la 20 atomi de carbon liniar sau ramificat, ce poate conține una, două, trei sau patru duble legături; R3 este o grupă -{CH2)nPh sau -{CH2)n-Cicloaalchil, cu n = 0 la 4, iar Ph poate fi substituit ca mai sus sau este un rest de aminoacid.
Invenția nu cuprinde triacetatul de ester metilic al PGF2a [U. Axen, Biochem.Biophys. Res. Commun, 1971, 45(2), 519-525],
2. Derivați prostaglandinici 9, 11, 15-triacilați, racemici sau enantiomeric puri (+)- sau (-)corespunzători, cu formula generală III:
(V 2015- - 004570 1 -07- 20Î5
Ο
Λ în care;
-R1 este O,
-R2 este metil, etil, Isopropil,
-X este H, F, CI, CF3 în poziția o, m sau p, de preferat în poziția m,
-Y este O sau CH2,
-R3 este metil, etil, isopropil, butii, izobutil sau terf-butil.
-linia punctată reprezintă legătură dublă, legătură simplă 5,6, legătură simplă 13,14 sau două legaturi simple 5,6 si 13,14.
3. Derivați prostaglandinici 9, 11, 15-triacilați, racemici sau enantiomeric puri (+)- sau (-)corespunzători, conform revendicării 2, cu formula generală III:
în care:
-R1, R2, X, Y și linia punctată au semnificația de mai sus,
-R3 este o catenă liniară saturată sau care conține una sau mai multe duble legături, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 5 si 17 atomi de carbon.
4. Derivați prostaglandinici 9, 11, 15-triacilați, racemici sau enantiomeric puri (+)- sau (-)corespunzători, conform revendicării 4, cu formula generala III, în care:
- R1 este NH,
- R2, X, Y și linia punctată au semnificația de mai sus, -R3 este conform revendicărilor 2-4.
5. Derivați prostaglandinici 9, 11, 15-triacilați, racemici sau enantiomeric puri (+)- sau (-)corespunzători, conform revendicării 2, cu formula generala III, în care:
- R1 este NH,
- R2 este etil, Y este CH2 și linia punctată are semnificația de mai sus, -R3 este conform revendicărilor 2-4.
6. Derivați prostaglandinici tetraacilați 9, 11, 15 și la grupa hidroxil terminală, racemici sau enantiomeric puri (+)- sau (-)-corespunzători, cu formula generală IV:
X- 2 Ο 15 - - 0 0 4 5 701 -07- 2ι1ί5
3/ ο
X 2CONH-(CH2)n-O-CO-R3 în care:
-X este Η, F, CI, CF3 în poziția ο, m sau p, de preferat în poziția m,
-Y este O sau CH2,
-n = 2 la 10,
-R3 este metil, etil, izopropil, butii, izobutil sau tert-butil sau un radical R3 este o catenă liniară saturată sau care conține una sau mai multe duble legături, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 5 si 17 atomi de carbon.
-linia punctată reprezintă legătură dublă, legătură simplă 5,6, legătură simplă 13,14 sau două legaturi simple 5,6 si 13,14.
7. Procedeu de obținere a derivaților prostaglandinici 9, 11, 15-triacilati II și III prin acilarea compușilor prostaglandinici I și care se realizează prin reacția acestora cu o anhidridă acidă sau o clorură acidă în prezența unei baze organice terțiare, ca de ex. piridină, trietilamină, triisopropilamină, etc., care poate fi utilizată și ca solvent, cu sau fără un cosolvent inert, ca de ex.: toluen, xilen, diclormetan, dicloretan, cloroform, metilcloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-tert-butileter, dimetoxietan, etc., cu sau fără DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între 0°C și 60-80°C, de preferat cuprinse între 0°C și temperatura camerei, cu un raport de agent de acilare/grupă hidroxil cuprins între 1:1 și 2.5:1, de preferat cuprins între 1.1:1 și 1.5:1, sub agitare energică la un timp determinat prin CSS. Acilarea se poate realiza și prin anhidridă mixtă cu un cloroformiat sau cu o carbodiimidă, prin metode cunoscute.
8. Procedeu de obținere a derivaților prostaglandinici tetraacilați 9, 11, 15 și la grupa hidroxil terminal, IV, prin acilarea compușilor prostaglandinici I (unde R1 este NH, R2 este o grupă -(CH2)nOH, cu n = 2 la 10, un rest de aminoacid amidat la grupa amino, un rest de aminoalcool al unui aminoacid, etc.) și care se realizează prin reacția acestora cu o anhidridă acidă sau o clorură acidă în prezența unei baze organice terțiare, ca de ex. piridină, trietilamină, triisopropilamină, etc., care
3^ (λ* 2 Ο 15 - - 00457ΰ 1 -07- 20(5 poate fi utilizată și ca solvent, cu sau fără un cosolvent inert, ca de ex.: toluen, xilen, diclormetan, dicloretan, cloroform, metilcloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-tert-butileter, dimetoxietan, etc., cu sau fără DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între O°C și 60-80°C, de preferat cuprinse între O°C și temperatura camerei, cu un raport de agent de acilare/grupă hidroxil cuprins între 1:1 și 2.5:1, de preferat cuprins între 1.1:1 și 1.5:1, sub agitare energică la un timp determinat prin CSS. Acilarea se poate realiza și prin anhidridă mixtă cu un cloroformiat sau cu o carbodiimidă, prin metode cunoscute.
9.Un compus medicamentos bazat pe unul sau mai mulți compuși de tip prodog, conform revendicărilor 1-7, cu adjuvanți, excipienți și suporturi uzuale, pentru obținerea de preparate farmaceutice sub formă de soluții sterile injectabile apoase sau uleioase, pentru aplicare parenterală (intravenoasă, intramusculară, epidurală, intratecală, subcutanată, intradermală, intracardiacă, intraoculară și intraarticulară) sau comprimate, drajeuri, capsule, suspensii orale, soluții orale, siropuri, extracte alcoolice, emulsii, pulberi orale, comprimate și drajeuri orodispersabile pentru aplicare orală, unguente, geluri, sisteme transdermice, soluții sau spray-uri pentru administrare dermică, cobre, unguente sau spray-uri pentru apbcare oculară, unguente, creme, ovule, comprimate sau soluții pentru aplicare vaginală, aerosoli pentru administrare inhalatorie, supozitoare, soluții pentru administrare intrarectală. Pentru condiționare, compușii prostaglandinici poliacilați pot fi înglobați în ciclodextrine sau sub formă de nanoparticole, iar în formulare se folosesc adjuvanții curent utilizați pentru formulările corespunzătoare. Dozele utibzate sunt cuprinse între 1-1500 pg/kg corp/zi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO201500457A RO131616B1 (ro) | 2015-07-01 | 2015-07-01 | Analogi prostaglandinici poliesterici |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO201500457A RO131616B1 (ro) | 2015-07-01 | 2015-07-01 | Analogi prostaglandinici poliesterici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO131616A2 true RO131616A2 (ro) | 2017-01-30 |
| RO131616B1 RO131616B1 (ro) | 2021-03-30 |
Family
ID=57860091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO201500457A RO131616B1 (ro) | 2015-07-01 | 2015-07-01 | Analogi prostaglandinici poliesterici |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO131616B1 (ro) |
-
2015
- 2015-07-01 RO RO201500457A patent/RO131616B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO131616B1 (ro) | 2021-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shi et al. | Synthesis and tumor cell growth inhibitory activity of biotinylated annonaceous acetogenins | |
| EP0749432B1 (en) | 9-deoxotaxane compounds | |
| EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
| EP2970184A1 (en) | Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin | |
| US20020032158A1 (en) | Novel glycolipid derivatives | |
| WO2002070472A2 (en) | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility | |
| CN103012420B (zh) | 石蒜碱衍生物与以其为活性成分的兽药及其应用 | |
| CN106588946A (zh) | 10‑羟基喜树碱衍生物、合成方法及其应用 | |
| RO131616A2 (ro) | Analogi prostaglandinici poliesterici | |
| CA2253914C (en) | Camptothecin-skeleton compounds isolated from mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents | |
| CN103880915A (zh) | 一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 | |
| JP2016506359A5 (ro) | ||
| RU2450007C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| US7842720B2 (en) | Anticancer and antiprotozoal dihydroartemisinene and dihydroartemisitene dimers with desirable chemical functionalities | |
| CN105777769A (zh) | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱的衍生物及其制备方法与应用 | |
| HK1244814A1 (zh) | 一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN104098594A (zh) | 生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用 | |
| US20110301187A1 (en) | Bis [o-(14-benzoylaconine-8-yl)] esters | |
| CN102659639A (zh) | 一种益母草碱的制备工艺 | |
| CN106699772A (zh) | 一种光甘草定脂肪酸酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| TAKAMURA et al. | Syntheses and antitumor activities of N6, N6-dimethyladenosine carboxylate analogues | |
| CN103709227B (zh) | 双键取代雷公藤内酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102718696A (zh) | Baculiferin L 及其类似物的制备方法和抗艾滋病用途 | |
| RO133477A2 (ro) | Analogi alifatici de izoniazidă ()substituită | |
| JP2004161728A (ja) | ナキテルピオシン誘導体及びこれを有効成分とする抗癌剤 |