RO136080A2 - Derivaţi de chinolonă cu activitate antitumorală - Google Patents
Derivaţi de chinolonă cu activitate antitumorală Download PDFInfo
- Publication number
- RO136080A2 RO136080A2 ROA202100277A RO202100277A RO136080A2 RO 136080 A2 RO136080 A2 RO 136080A2 RO A202100277 A ROA202100277 A RO A202100277A RO 202100277 A RO202100277 A RO 202100277A RO 136080 A2 RO136080 A2 RO 136080A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- quinoline
- carboxylic acid
- benzyl
- dihydro
- fluoro
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title description 5
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- -1 4-methyl-piperidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- OWLRMIOPPADFMK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)F)=O)C(=O)O Chemical group C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)F)=O)C(=O)O OWLRMIOPPADFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WZWFUSKOYHUXNG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 WZWFUSKOYHUXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSSAOYGNGJHIPY-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O1C(=O)CC(=O)OC1NC1=CC=CC=C1 RSSAOYGNGJHIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N vosaroxin Chemical group C1[C@H](OC)[C@@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- OXMIDRBAFOEOQT-WDSKDSINSA-N (2s,5s)-2,5-dimethyloxolane Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](C)O1 OXMIDRBAFOEOQT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHVRYRBCLWNRY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-chloro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 HJHVRYRBCLWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- NSCMYVGVTPVYGC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)=O)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)=O)C(=O)O NSCMYVGVTPVYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZQOSSDCZOVMEU-UHFFFAOYSA-N CC1CCN(CC1)C1=CC=C2C=C(C=NC2=C1)C(=O)O Chemical class CC1CCN(CC1)C1=CC=C2C=C(C=NC2=C1)C(=O)O KZQOSSDCZOVMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122205 Chamaeleonidae Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010024774 Localised infection Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIMVWVBWNBADO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-7-chloro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)Cl)=O)C(=O)OCC HZIMVWVBWNBADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKBWBGHUCFAIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=CC=CC=C1 VAKBWBGHUCFAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi de acid chinolin-3-carboxilic cu acţiune citotoxică şi antiproliferativă, utilizaţi pentru prepararea unui medicament antitumoral. Derivaţii, conform invenţiei, au formula generală I, în care R6, este un atom de fluor sau hidrogen, R7 este 4-metil-piperidinil sau morfolinil.
Description
Data depozit
Derivati de chinolona cu activitate antitumorala
Invenția se refera la derivati cu structura chinolonica cu activitate antitumorala si procedee de preparare al lor.
In practica medicala sunt utilizati un număr mare de agenti antimicrobieni cu structura chinolonica, unii dintre ei fiind considerati de specialiștii farmacologi ca medicamente de prima necesitate in terapia antiinfectioasa umana si veterinara. Chinolonele prezintă un spectru larg si o activitate antibacteriana puternica. Ele se caracterizează printr-o farmacocinetica ce permite utilizarea lor in toate infecțiile localizate.
In ultimul timp, studiile farmacologice au dovedit ca chinolonele poseda si alte activitati biologice: activitate antitumorala, activitate antimicobacteriana, activitate antivirala pe virusul herpes, in inhibarea bolilor neurovegetative, a infecțiilor ischemice si in stocarea produselor alimentare (datorita proprietăților bactericide).
Primul derivat din clasa chinolonelor cu activitate antitumorala este Voreloxin : acid (+)l,4-dihidro-7-(3S,4S)-3- metoxi-4-(metil amino)-l-pirrolidinil-4- oxo-l-(2-tiazolil)-l,8naftiridine-3-carboxilic (US 2017/0035741)
Voreloxin
Se cunosc si dervatii substituiti ai acizilor l-benzil-chinolin-3-carboxilici definiti prin structura generala:
in care substituentii au diferite semnificatii; R = H, alchil, Râ = halogen, care prezintă activitate antibacteriana atat împotriva bacteriilor gram-pozitive cat si a celor gram-negative [Koga H.;
Itoh A.; Murayama S.; J.Med. Chem. ,1980,23, 1358-1363; Bouzard D.; Di Cesare
P.;J.Med.Chem., 1989,32, 537-542]
Se cunosc, de asemenea derivatii substituiti ai acizilor 7-(4-metil-piperidinil)-chinolin-3carboxilici definiti prin structura generala:
in care substituentii au diferite semnificatii; R.6 este F, CI, H, metil iar Ri este alil, izopropil sau benzii si un procedeu de preparare a lor [L. Pintilie si altii, Biotehnol.Lett.,2003,8(2), 1200; L. Pintilie si altii, Roumanian Biotehnological Letters., 2003 , 8(3), 1303-1309, L. Pintilie si altii, Roum. Biotehnol.Lett.,2003,8(2),1215, L. Pintilie si altii, RO 134117A2 /29.05.2020]
Problema tehnica pe care isi propune sa o rezolve prezenta invenție consya in obținerea unor derivati de acid chinolin-3-carboxilic cu activitate antitumorala.
Soluția propusa consta intr-un grup de derivati de acid chinolin-3-carboxilic cu substituție specifica avand activitate antitumorala.
Prezenta invenție lărgește gama derivatilor de acid chinolin-3-carboxilic cu activitate antitumorala cu noi compuși care corespund formulei generale I:
in care: Râ este un atom de fluor sau hidrogen, R? este 4-metil-piperidinil, morfolim!
Acești derivati se prepara prin metoda Gould-Jacobs - schema de Reacții Nr.l. care consta consta in reacția de condensare a 3-substituit/nesubstituit-4-cloro-anilinei (1) cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 130°C, timp de 1,5 ore si ciclizarea anilinometilenmalonatului (2) obtinut in dowterm la 240-250°C, timp de 45 minute. Intermediarul (3) (esterul etilic al acidului 6- substituit/nesubstituit-7-cloro-4-hidroxi-chinolinRO 136080 A2
3carboxilic) este supus in continuare reacției de alchilare cu clorură de benzii, in prezenta de carbonat de potasiu si in mediu de Ν,Ν-dimetilformamida. Esterul etilic (4) este supus in continuare, unei reacții de hidroliză, iar acidul chinolin-3carboxilic (5) in urma unor reacții de substituție regiospecifica a clorului din poziția 7 conduce la compușii (6).
Schema de reacții Nr.l
Exemplul 1: Sinteza esterului etilic al acidului 6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic (6FQE)
Soluția formata din 0,35 moli 3-cloro-4-fluoro-anilina (53,6 g) si 0,35 moli etoximetilenmalonatul de etil (75,7 g) se încălzește timp de 1,5 ore, sub agitare, la temperatura de 130°C, cu îndepărtarea concomitenta a alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare. [(3-cloro4-fluoro-anilino)-metilen]-malonatul de dietil rezultat, fara a fi separat din masa de reacție, se toama peste 250 ml Dowterm încălzit la 245°C. Se încălzește amestecul de reacție, sub agitare intensa, timp de 45 de minute, la aceeași temperatura, când are loc si îndepărtarea alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare. Se răcește la 20°C si se filtrează precipitatul format, care se spala cu acetona si se usucă. Se obțin 75,5 g ester etilic al acidului 6fluoro-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic(p.t.= 308-311 °C; randamentul global = 80 %).
Prin același procedeu s-a preparat si următorul compus:
Exemplul la: Esterul etilic al acidului 7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (HQE) : p.t.= 310-312 °C; randamentul global = 85 %.
Tabel 1 Esterul etilic al acidului 6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic (3)
OH O
| Compus | R« | RMN spectru | IR spectru | p.t. °C | Rund. % |
| 6FQE | F | ‘H-RMN(dmso-d6, δ ppm, J Hz): 8.63(s, 1H, H-2); 7.97(d, 1H, H-5, V(19F-‘H)=9.6 Hz); 7.87(d, 1H, H-8, V(,9F-‘H)=6.3 Hz); 4.23(q, 2H, H-12, 7.1); 1.28(t, 3H, H-13, 7.1). | FT-IR(solid in ATR, v cm1): 3154m; 3099s; 2984m;2907w; 1691vs; 1610vs; 1551s; 1530s; 1470s; 1379m; 1358m; 1293tn; 1271m; 1251m; 1219w; 1190m; 1170tn; 1104w; 1036m;968w; 934w; 901w; 855w; 828w; 800m; 770w; 734w; 655w; 621w; 555w. | 308- 313 | 80 |
| HQE | H | 'H-RMN(dmso-d6, δ ppm, J Hz): 8.60(s, 1H, H-2); 8.15(d, 1H, H-5, 8.5); 7.68(d, 1H, H-8, 1.7); 7.44(dd, 1H, H-6, 1.7, 8.5); 4.22(q, 2H, H-12, 7.1); 1.28(t, 3H, H-13, 7.1). | FT-lR(solid in ATR, v cm-1): 3102s; 2981s; 2904m; 1694vs; 161 Ivs; 1588m; 1548s; 1528s; 1461m; 1401w; 1378m; 1350m; 1291m; 1270m; 1194s; 1140m; 1106w; 1076m; 1031w;937w; 910w; 887w; 855w; 830w; 788s; 751w; 678w; 623w; 513w. | 310- 312 | 85 |
Exemplul 2: Sinteza esterului etilic al acidului l-benzil-6-fluoro-7-cloro -1,4dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (6FBzQE)
Se încălzește, sub agitare un amestec format din Ν,Ν-dimetilformamida - 300 ml, ester etilic al acidului 6-fluoro-7-dicloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (6FQE) (13,47 g), 0,05 moli), si carbonat de potasiu (17,62 g ; 0,125 moli) sub agitare timp de 1 ora la 100°C, după care se răcește la 80°C. Se adauga apoi clorură de benzii (31,64 G ; 0,25 moli) si se încălzește masa de reacție sub agitare la 100°C, timp de 4 ore. La sfârșitul regimului, masa de reacție se răcește sub agitare la 20°C, după care se diluează cu 500 ml apa, se aduce la pH 4-4,5 prin picurare de acid acetic, se filtrează si se spala cu apa. Produsul umed obtinut, după uscare, se recristalizeaza din Ν,Ν-dimetilformamida. Se obțin 11,44 g produs pur (p.t. 203,4-208,3°C; randament global reacție + purificare 63,6 %).
Prin același procedeu s-a preparat si următorul compus:
Exemplul 2a: Esterul etilic al acidului l-benzil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HBzQE): p.t.= 167-171 °C; randamentul global = 57,65 %.
Tabel 2 Esterul etilic al acidului l-benzil-6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (4)
| Compus | RMN spectru | IR spectru | p.t. °C | Rund. % | |
| 6FBzQE | F | ‘H-NMR(500MHz, CDCh, δ ppm, J Hz): 8.56(s, 1H, H-2); 8.21(d, 1H, H-5, J(F-H3)=9.0); 7.17(dd, 2H, H-14, H-18, 2.2, 8.1); 7.44+7.35(m, 4H, H-8, H-15, H-16, H-17); 5.36(s, 2H, H12); 4.38(q, 2H, H-10, 7.0); 1.40(t, 3H, H-ll, 7.0). 13C-NMR( 125MHz, CDCh, δ ppm): 172.76(d, C-4, J(FC4)=2.3 Hz); 165.15(C-9); 155.49(d, C-6, J(F-C6)=249.8 Hz); 135.77(d, C-la, J(F-Cla)=2.3 Hz); 133.38(C-13); 129.44(d, C4a, J(F-C4a)=4.5 Hz); 127.14(d, C-7, J(F-C7)= 21.3 Hz); 111.02(C-3); 149.83(C-2); 129.57(C-15, C-17); 128.95(C-16); 126.07(C-14, C-18); 118.98(d, C-8); 114.09(d, C-5, J(F- C5)=22.8 Hz); 61.13(C-10); 57.68(C-12); 14.36(C-11) | FT-IR(ATR in solid, v cm'1): 3052w; 298 Iw; 2930w; 1716vs; 1605s; 1546m; 1475vs; 1378m; 1302m; 1264w; 1215m; 1159m; 1093m; 1034m; 901w; 807w; 724m; 703w. | 203,4- 208,3 | 63,6 |
| HBzQE | H | 'H-NMR(500MHz, CDCh, δ ppm, J Hz): 8.54(s, H, H-2); 8.41(d, 1H, H-5, 8.6); 7.37(s, 1H, H-8); 7.43+7.28(m, 3H, H15, H-16, H-17); 7.16(dd, 2H, H-14, H-18, 2.2, 8.0); 5.35(s, 2H, H-12); 4.37(q, 2H, H-10, 7.0); 1.38(t, 3H, H-ll, 7.0). i3C-NMR( 125MHz, CDCh, δ ppm): 173.56(C-4); 165.25(C-9); 139.92(C-7); 139.03(C-la); 133.63(C-13); 127.46(C-4a); 111,72(C-3); 149.98(C-2); 129.44(C-16, C-15, C-17); 128.78(C-5); 126.15(C-14, C-18); 125.75(C-6); 116.31(C-8); 61.01 (C-10); 57.28(C-12); 14.34(C-11). | FT-IR(ATR in solid, v cm'1): 3055w; 2977w; 2919w; 1710m; 1677m; 1634sh; 1595vs; 1541m; 1458s; 1374m; 1301m; 1215s; 1154m; 1081m; 1019m; 845w; 790m; 722m; 696w. | 167171 | 57,65 |
Exemplul 3: Sinteza acidului l-benzil-6-fluoro-7-cloro -l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (6FBzQA)
Se încălzește la reflux, sub agitare timp de 1,5 ore amestecul de reacție format din esterul etilic al acidului l-benzil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4oxo-chinolin-3-carboxilic (6FBzQE) (11,04; 0,03 moli) si o soluție apa-etanol de hidroxid de sodiu (NaOH - 6,73; 0,168 moli; apa120 ml, etanol-30 ml). Se adauga cărbune activ, se agita inca 30 de minute la aceeași temperatura, se filtrează, se mai adauga 120 ml apa si se precipita acidul l-benzil-6-fluoro-7-cloro-l,4dihidro-4oxo-chinolin-3-carboxilic (6FBzQA) prin picurare de acid acetic glacial, pana la pH 4,5. Se filtrează produsul brut, se spala cu apa pana la pH neutru si se usucă. După recristalizarea din Ν,Ν-dimetilformamida se obțin 5,54 g (p.t. 251,1-253,5°C, randament reacție +purificare 55,68 %)
Prin același procedeu s-a preparat si următorul compus:
Exemplul 3a: Acidului l-benzil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HBzQA):
p.t.= 243,3—246,7 °C; randamentul global = 69.85 %.
Tabel 3 Acidul l-benzil-6-(substituit/nesubstituit)-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (4)
| Compus | R« | RMN spectra | IR spectra | p.t. °C | Rând. % |
| 6FBzQA | F | 'H-NMR(300 MHz, dmso-d6, δ ppm, J Hz): 9.23(s, 1H, H2); 8.20(d, 1H, H-5, J(F-H5)=9.1); 8.16(d, 1H, H-8, J(FH8)=6.1); 7.41-7.26(m, 5H, H-14-41-18); 5.89(s, 2H, H12). 13C-NMR(75 MHz, dmso-d6, δ ppm): 176.47(C-4); 165.15(C-9); 154.73(d, C-6, J(F-C6)=248.4 Hz); 136.46(Cla); 134.72(C-13); 126.96(d, C-7, J(F-C7)=20.2 Hz); 126.15(d, C-4a, J(F-C4a)=5.1 Hz); 108.02(C-3);150.42(C-2); 128.83(C-15, C-17); 128.06(C-16); 126.63(C-14, C-18); 121.18(C-8); 111,94(d, C-5, J(F-C5)=22.8 Hz); 56.40(C-12). | FT-1R(ATR in solid, v cm-1): 3042w; 1715s; 1608s; 1540w; 1447vs; 1381m; 1305wm; 1260m; 1209m; 1024w; 900w; 804w; 758w; 700w. | 251.1- 253.5 | 55,68 |
| HBzQA | H | 'H-NMR(300 MHz, dmso-d6, δ ppm, J Hz): 9.22(s, Η, H2); 8.34(d, 1H, H-5, 8.6); 7.95(s, 1H, H-8); 7.62(d, 1H, H-6, 8.6); 7.42-7.22(m, 5H, H-I4+H-18); 5.86(s, 2H, H-12). I3C-NMR(75 MHz, dmso-d6, δ ppm): 177.21(C-4); 165.34(C-9); 140.24(C-7); 138.93(C-la); 134.89(C-13); 124.42(C-4a); 108.39(C-3); 150.64(C-2); 128.85(C-15, ΟΙ?); 128.00(C-5); 127.92(C-6); 126.56(C-14, C-18, C-16); 118.05(C-8); 56.19(C-12). | FT-IR(ATR in solid, v cm-1): 3117w;3043w; 1697s; 1599vs; 1497m; 1446vs; 1363tn; 1304m; 1204m; 1148m; 1080m; 1029w; 990w; 917m; 847m; 795m; 755w; 704m. | 243.3- 246.7 | 69,85 |
Exemplul 4: Sinteza acidului l-benzil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil) -1,4-dihidro4-oxo-chinolin-3-carboxilic (6FPQ11)
Un amestec format din acid l-benzil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (6FBzQA) (1,66 g ; 0,005 moli), 4-metil-piperidina (2,48 g ; 0,025 moli) si N,Ndimetilformamida (50 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 22 ore la 120-130°C. La sfârșitul regimului, masa de reacție răcită la 20°C, se diluează cu 50 ml apa si se neutralizează cu acid acetic conc., după care se răcește timp de 24 de ore (0-5°C) pentru precipitarea completa a compusului. Produsul brut obtinut se purifica prin recristalizare din Ν,Ν-dimetilformamida. Se obțin 1,52 g produs pur (p.t. = 253,5-256,4°C; randament reacție + purificare 77 %).
'H-NMR(300 MHz, dmso-d6, δ ppm, J Hz): 9.16(s, 1H, H-2); 7.85(d, 1H, H-5, J(F-H5)=12.6);
7.47-7.27(m, 5H, H-arom); 7.02(d, 1H, H-8, J(F-H8)=7.4); 5.83(s, 2H, H-10); 3.50(m, 2H, H-17,
H-22); 2.78(m, 2H, H-17, H-22); 1.64(3H, H-18, H-19, H-21); 1.14(m, 2H, H-18, H-21); 0.89(d,
3H, H-20, 6.3).
13ONMR(75 MHz, dmso-d6, δ ppm): 176.20(04); 165.83(C-9); 154.27(d, C-6, J(F-C6)=243.6 Hz); 144.93(07, J(F-C6)=24.9 Hz); 137.43(C-la); 135.21(011); 131.00(C-4a); 106.98(C-3); 149.31(02); 128.82(013, C-15); 127.95(014); 126.63(012, 016); 111.07(08); 106.71(d, O 5, J(F-C5)=20.7 Hz); 56.78(010); 49.71(d, 017, 022, 4./(F-O7’22)=4.8); 33.12(018, 021); 29.82(019); 21.44(020).
FT-IR(ATR in solid, v cm ’): 3101w; 305 Iw; 2936w; 2908w; 2853w; 2803w; 1705vs; 1617vsl548m; 1487vs; 1379m; 1298m; 1250m; 1203m; 938m; 820w; 762w; 703m.
Prin același procedeu s-a preparat si următorul compus:
Exemplul 4a: Acidul l-benzil-7-(4-metil-piperidinil)-l,4-dihidrO-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HPQ11): p.t. = 261-263° C; randament reacție + purificare 65 %).
HPQ-ll
Ή NMR (300 MHz, dmso-i/6, δ ppm, J Hz): 9.0l(s, 1H, H-2); 8.80(d, 1H, H-5, 9.4); 7.38-7.25(m, 5H, H-arom); 7.22(dd, 1H, H-6, 1.1, 9.4); 6.78(d, 1H, H-8, 1.1); 5.76(s, 2H, H-10); 3.89(m 2H, H-17, H-22); 2.86(m, 2H, H-17, H-21); 1.63-1.56(m, 4H, H-18, H-21); 0.97(m, 1H, H-19); 0.84(d, 3H, H-20, 6.5).
Datorită aranjamentului axial sau ecuatorial în planul piperidinic, multiplicitatea și deplasările chimice ale perechilor de protoni H-17 și H-18 vor fi diferite. Oricum perechile de protoni metilenici formează în fiecare caz sisteme de tip AB.
13C NMR (75 MHz, dmso-i/6, δ ppm): 176.34(04); 166.33(09); 153.47(07); 141.50(Ola); 135.53(011); 115.80(O4a); 106.59(03); 149.22(02); 128.77(015, 017); 127.61(014); 126.93(05); 126.68(012, 016); 114.38(06); 99.02(08); 56.28(010); 47.07(017, 022); 32.68(018, 021); 30.15(019); 21.48(020).
FT-IR(ATR in solid, v cm '): 3041w; 2929w; 2860w; 2823w; 2707w; 1698m; 1613vs; 1525m; 1449s; 1367m; 1315w; 1278w; 1239m; 1122w; 994w; 949w; 837w; 804w; 742w; 706w.
Exemplul 5: Sinteza acidului l-benziI-6-fluoro-7-morfoliniI-l,4-dihidro-4-oxochinoIin-3-carboxilic (6FPQ16)
Un amestec format din acid l-benzil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 carboxilic (6FBzQA) (1,66 g ; 0,005 moli), morfolina (2,18 g ; 0,025 moli) si dimetilsulfoxid (50 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 25 ore la 120-130°C. La sfârșitul regimului, masa de reacție răcită la 20°C, se diluează cu 50 ml apa, după care se răcește timp de 24 de ore (0-5°C) pentru precipitarea completa a compusului. Produsul brut obtinut se purifica prin recristalizare din Ν,Ν-dimetilformamida. Se obțin 1,03 g produs pur (p.t. = 288.8-291,1°C; randament reacție + purificare 54 %).
'H-NMR(300 MHz, dmso-d6, δ ppm, J Hz): 9.17(s, 1H, H-2); 7.92(d, 1H, H-5, J(F-H5)=12.9); 7.48-7.25(m, 5H, H-arom); 7.02(d, 1H, H-8, J(F-H8)=7.6); 5.84(s, 2H, H-10); 3.7l(m, 4H, H-18, H-19); 3.14(m, 4H, H-17, H-21).
13C-NMR(75 MHz, dmso-d6, δ ppm): 176.23(04); 165.80(09); 152.54(d, C-6, J(F-C6)=247.9 Hz); 144.57(d, 07, J(F-C7)=24.7 Hz); 137.38(C-la); 135.13(011); 119.46(O4a); 107.10(03); 149.40(02); 128.86(013, 015); 128.08(014); 126.90(012, 016); 111.15(d, 05, , J(FC5)=22.8 Hz); 106.58(d, 08); 65.60(018, 019); 56.74(0 10); 49.64(d, 017, 021, V(FC17’22)=4.7 Hz).
FT-IR(ATR in solid, v cm'1): 3034w; 2975w; 2893w; 2845w; 1714s; 1612s; 1476vs; 1441vs; 1385m; 1367m; 1299m; 1254m; 1206m; UlOm; 1032m; 929m; 873w; 819w; 758w;707m.
Prin același procedeu s-a preparat si următorul compus:
Exemplul 5b: Acidul l-benzil-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ16) : p.t. = 257,6-260,2°C; randament reacție + purificare 50 %
HPQ-16
Ή NMR (300 MHz, dmso-46, δ ppm, J Hz): 9.1 l(s, 1H, H-2); 8.13(d, 1H, H-5, 9.4); 7.39+7.22(m, 5H, H-arom); 7.02(d, 1H, H-6, 1.1, 9.4); 6.89(bs, 1H, H-8); 5.79(s, 2H, H-10); 3.70(m 4H, H-18, H-19); 2.98(m, 4H, H-17, H-21).
13CNMR(75 MHz, dmso-46, δ ppm): 176.55(C-4); 166.29(C-9); 154.05(C-7); 141.33(C-la);
135.42(011); 116.69(C-4a); 110.44(03); 149.37(02); 128.81(C-13, C-15); 127.93(014);
126.76(C-5); 126.84(012,016); 114.24(06); 99.25(08); 65.55(018, 019); 56.16(010); 46.69(017, 022).
FT-IR(ATR in solid, vcm1): 3049w; 2978w; 2897w; 2854w; 2715w; 1690m; 1613vs; 1522m; 1470s; 1369m; 1236m; I113m; 1037w; 963w; 796; 742w; 701 w.
Evaluarea efectelor citotoxice s-a efectuat pe liniile celulare L-929 (ATCO ATCO CCL-1) control non-tumoral și Caco2 (ATCOHTB-37) - linie umană de carcinom colorectal. Probele, la concentrații între 5 și 100pg/mL au fost aplicate pe culturi semiconfluente alte celulelor utilizate, s-au incubat timp de 24 de ore la incubator (5% CO2, 37°C, 95% umiditate), după care s-a procedat la schimbarea mediului și efectuarea testului MTS.
Evaluarea efectelor antiproliferative s-a efectuat pe lina celulară Caco2 (ATCOHTB-37), prin aplicarea probelor pe culturi sub-confluente, cărora li s-au aplicat concentrații între 5 și 100pg/mL. Culturile au fost incubate 24 și 48 de ore la incubator (5% CO2, 37°C, 95% umiditate), după care s-a procedat la schimbarea mediului și efectuarea testului MTS.
Pentru testul MTS, S-a procedat la înlocuirea mediului cu câte 100 microL reactiv MTS, diluat 1:10 cu mediu proaspăt. Celulele s-au incubat timp de 3 ore la întuneric în incubator cu 5% CO2, apoi s-au măsurat densitățile optice la 492 nm, cu ajutorul unui Microplate Reader (Chameleon V Plate Reader, LKB Instruments).
Pentru efectul citotoxic, pe celule CaCo2, compușii 6FPQU și 6FPQ16 au manifestat o clară dependență de doză, dar fără a se putea calcula valoarea IC50 (Figura 1,2).
Nu s-au înregistrat citotoxicități relevante pe linia L929.
6FPQ11 - Efect citotoxic
0500
0450
0400
0.350 c 0.300 g 0.250 q 0.200 ° 0.150
0.100
0.050
0.000
40
100 120
Concentrație, microG/mL
Figura 1. Efectul citotoxic pe celule CaCo2 pentru compusul 6FPQ11
6FPQ16 - Efect citotoxic
0500
0450
0400
0.350
C 0.300 g 0.250 q 0.200 ° 0.150
0.100
0.050
0.000
40
100 120
Concentrație, microG/mL
Figura 2. Efectul citotoxic pe celule CaCo2 pentru compusul 6FPQ16
Pentru acțiunea antiproliferativă (Figura 3,4), compușii 6FPQ11 Și 6FPQ16 au manifestat o clară dependență de doză Și au putut fi calculate valorile IC50 de 52,01 microG/mL Și respectiv, 88,52 micrograme/mL.
6FPQ11 - Efect antiproliterativ
w bO
Concentrate, m:croG/m»
Figura 3. Efectul antiproliferativpentru compusul 6FPQ11
6FPQ16- Efect antiproliferativ
ΐϋ cu c-îj
C oncc^trate, moG/m _
Figura 4. Efectul antiproliferativ pentru compusul 6FPQ16
Claims (5)
1. Derivatii de acid chinolin-3-carboxilic cu activitate antitumorala, cu formula generala I
caracterizati prin aceea ca Re este un atom de fluor sau hidrogen, R? este 4-metilpiperidinil sau morfolinil
2. Derivat de acid chinolin-3-carboxilic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1 -benzil-6-fluoro-7-morfolinil-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic
3. Derivat de acid chinolin-3-carboxilic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1 -benzil-7-morfolinil-l ,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic
4. Utilizarea derivatului de acid chinolin-3-carboxilic, definit in revendicarea 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-benzil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic in prepararea unui medicament antitumoral
5. Utilizarea derivatului de acid chinolin-3-carboxilic, definit in revendicarea 2, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-benzil-6-fluoro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic in prepararea unui medicament antitumoral
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA202100277A RO136080A2 (ro) | 2021-05-25 | 2021-05-25 | Derivaţi de chinolonă cu activitate antitumorală |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA202100277A RO136080A2 (ro) | 2021-05-25 | 2021-05-25 | Derivaţi de chinolonă cu activitate antitumorală |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO136080A2 true RO136080A2 (ro) | 2022-11-29 |
Family
ID=84191788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA202100277A RO136080A2 (ro) | 2021-05-25 | 2021-05-25 | Derivaţi de chinolonă cu activitate antitumorală |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO136080A2 (ro) |
-
2021
- 2021-05-25 RO ROA202100277A patent/RO136080A2/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171330B1 (da) | Pyridoncarboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt antibakterielt farmaceutisk præparat | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US20070117842A1 (en) | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same | |
| JPH0543551A (ja) | 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP3395817B1 (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidone analog, crystal form thereof, intermediate thereof and preparation method therefor | |
| KR920006236B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR19990062717A (ko) | 퀴놀리논 유도체, 제조방법 및 항알러지제 | |
| AU676729B2 (en) | 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivative | |
| CN107955019B (zh) | 一种egfr抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 | |
| JPH07316109A (ja) | フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体 | |
| Lumma Jr et al. | Piperazinylquinoxalines with central serotoninmimetic activity | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP0417669A2 (en) | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use | |
| JPH04502317A (ja) | 抗菌性キノロン化合物 | |
| RO136080A2 (ro) | Derivaţi de chinolonă cu activitate antitumorală | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| DK161457B (da) | Quinolincarboxylsyreforbindelse eller hydrater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling samt antibakterielle farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| RU2636751C1 (ru) | Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина | |
| Jubie et al. | Synthesis and antimicrobial activity of some novel ciprofloxacin analogues | |
| Rabbani et al. | Synthesis and Characterization of Some NH-Analogues of Ciprofloxacin on Antibacterial, Antifungal, and Cytotoxic Activities | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| Rabbani et al. | Synthesis and Characterization of Some Mannich Base Analogues of Ciprofloxacin: Antibacterial, Antifungal, and Cytotoxic Activities | |
| AU623475B2 (en) | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| RO137326A2 (ro) | Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică |