RS100204A - 1,2-diaza-dibenzoazuleni kao inhibitori stvaranja faktora tumorske nekroze i međuproizvodi za njihovo pripremanje - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 1,2-diaza-dibenzoazulena, na njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvore, na postupke i intermedijere za njihovu proizvodnju, kao i na njihova antiinflamatorn delovanja, posebno na inhibiciju produkcije tumor nekrotičnog faktora - α (TNF - α) i produkciju interleukina-1 (IL-1) kao i na njihovo analgetičko delovanje.

Description

1,2-DIAZA- DIBENZOAZULENI KAO INHIBITORI PRODUKCIJE TUMOR NEKROTIČNOG FAKTORA IINTERMEDIJERI ZA NJIHOVU PROIZVODNJU

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 1,2-diaza-dibenzoazulena, na njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvore, na postupke i intermedijere za njihovu proizvodnju, kao i na njihova antiinflamatorna delovanja, posebno na inhibiciju produkcije tumor nekrotičnog faktora - a (TNF- a) i produkciju interleukina -1 (IL-1) kao i na njihovo analgetičko delovanje.

Prethodna iskustva u oblasti

Postoje brojni literaturni podaci o različitim 1,2 - i 1,3 - diaza dibenzoazulenima i o njihovoj proizvodnji. Dobro je poznato da neka jedinjenja ove strukture, kao i njihove soli, imaju antiinflamatorno delovanje i predstavljaju novu klasu jedinjenja koja ima takvo delovanje. Dibenzoazuleni klase imidazola, sa različitim 2 - supstituentima, kao što su trifluormetil, piridinil, naftil, fenil i supstituisani fenil, koji poseduju antiinflamatorno delovanje, su opisani u seriji patenata (US 3,711,489, US 3,781,294 i CA 967,573). Odgovarajući imidazoli sa 2 - alkiltio supstituentima u 2 - poziciji, takodje poseduju slično delovanje (US 4,198,421; EP 372,445 i WO 9,118,885).

Takodje su poznati 2-supstituisani dibenzoazuleni klase tetrahidro pirazola, sa supstituentima kao što su acil, alkiloksikarbonil, fenil ili supstituisani fenili (Gansser C. i sar., Ann. Pharm. 1984,41:465- 471; ili Olivera R. i sar.,Tetrahedron Lett., 2000, 41:4353 - 4356 i 4357 - 4360). Neki primeri 2-supstituisanih dibenzoazulena klase pirazola su takodje opisani. Jedino, iz literature poznati supstituenti, su alkili (Kawashiha K. TakedaKenkyusho Ho1978,37:6 -11, Fishou D. i sar.,Tetrahedron,1984,40:5121 - 5133), fenili ili supstituisani fenili (FR 2,504,140).

Dalje, poznati su derivati 1-tia-dibenzoazulena koji imaju aminoalkiloksi supstituente natiofenom prstenu, koji poseduju antiinflamatorno delovanje (WO 01/87890).

Prema našem saznanju i prema dostupnim literaturnim podacima, aromatični dibenzoazuleni klase pirazola, sa hidroksialkil, alkiloksi ili aminoalkiloksi supstituentima na pirazolovom prstenu, još nisu proizvedeni ili opisani do sada. Nije poznato takodje da takva jedinjenja mogu posedovati antiinflamatorno delovanje (inhibitori sekrecije TNF-a i IL-1) ili analgetičko delovanje, što je predmet ovog pronalaska.

Godine 1975., TNF-a je definisan kao serum faktor koji je indukovan endotoksinima i koji prouzrokuje nekrozu tumorain vitroiin vivo(Carswell E.A. i sar.,Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1975, 72:3666 - 3670). Pored antitumornog delovanja, TNF-a takodje poseduje brojna biološka delovanja, važna u homeostazi organizma i u patofiziološkim stanjima. Glavni izvor TNF-a su monocitni makrofazi, T-limfociti i mastociti.

Otkriće da anti- TNF-a antitela (cA2) imaju delovanje u lečenju pacijenata sa reumatidnim artritisom, (RA) (ElliottM. i sar.,Lancet,1994,344:1105-1110) dovelo je do povećanog interesa za pronalaženje novih TNF-a inhibitora kao mogućih jakih lekova za RA. Reumatidni artritis je jedno autoimuno hronično inflamatorno oboljenje, koje se karakteriše ireverzibilnim patološkim promenama u zglobovima. Pored delovanja u lečenju RA, TNF-a antagonisti mogu takodje da se koriste u brojnim patološkim stanjima i oboljenjima kao što su spondilitis, osteoartritis, giht, i druga artritična stanja, sepse, septični šok, sindrom toksičnog šoka, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, psorijaza, glomerulonefritis, lupus eritematozus, skleroderma, astma, kaheksija, hronično opstruktivno oboljenje pluća, kongestivna kardijalna areza, rezistencija insulina, fibroza pluća, multipla skleroza, Kronova bolest, ulcerativni

kolitis, virusne infekcije i AIDS.

Neki od dokaza koji ukazuju na biološki značaj TNF-a su dobijeni uin vivoeksperimentima na miševima, u kojima su inaktivisani misiji geni za TNF-a ili njegove receptore. Takve životinje su rezistentne na artritis indukovan kolagenom (Mori L. isar.,/. Immunol, 1996, 157:3178 - 3182) i na šok prouzrokovan endotoksinom (Pfeffer K. i sar.,Cell,1993,73:457 - 467). U eksperimentima na životinjama, gde je nivo TNF-a povećan, javljao se hronični inflamatorni poliartritis (Georgopoulos S. i^ r. J. Inflamm.,1996,46:86 - 97; Keffer J. i sar.,EMBOJ.,1991,10:4025 - 4031) i njegova patološka slika je bila ublažena pomoću inhibitora produkcije TNF-a. Tretman ovakvih inflamatornih i patoloških stanja obično uključuje primenu nesteroidnih antiinflamatornih lekova, a u mnogo ozbiljnijim slučajevima, primenjivane su zlatne soli, D-penicilinamin ili metotreksat. Navedeni lekovi deluju u ublažavanju simptoma ali ne i u zaustavljanju patološkog procesa. Novi pristupi u terapiji reumatidnog artritisa su zasnovani na lekovima kao što su tenidap, leflunomid, ciklosporin, FK-506 i na biomolekulima koji neutrališu delovanje TNF-a . Danas postoji komercijalno dostupan etanercept (Enbrel, Imuneks/Viet), spojeni protein rastvornog TNF-a receptora i infliksimab (Remikad, Centokor), himerično monoklono antitelo ljudi i miševa. Pored upotrebe u RA terapiji, etanercept i infliksimab su takodje registrovani za terapiju Kronove bolesti( Exp. Opin. Invest

Drugs, 20W, 9:103).

U jednoj optimalnoj terapiji RA, pored inhibicije sekrecije TNF-a, veoma je važna i inhibicija sekrecije IL-1, s obzirom daje IL-1 važan citokin u ćelijskoj regulaciji i imunoregulaciji, kao i u patološkim stanjima kao što su inflamatorni (Dinarello C.A. i sar.,Rev. Infect. Disease,1984,6:51). Dobro poznate biološke aktivnosti IL-1 su: aktivacija T-ćelija, indukcija povišene temperature, stimulacija sekrecije prostaglandina ili kolagenaze, hemotaksa neutrofila i smanjenje nivoa gvoždja u plazmi (Dinarello C.A.,/. ClinicalImmunology,1985,5 :287). Dva receptora, za koje se IL-1 može vezati, su dobro poznata: IL-1 RI i IL-1 RII. IL-1 RI prenosi signal intracelularno, dok IL-1 RII, iako postavljen na površinu ćelije, ne prenosi signal unutar ćelije. Pošto IL-1 RII, kao i IL-1 RI, vezuje IL-1, on može delovati kao negativni regulator delovanja IL-1. Pored ovog mehanizma, regulacije prenosa signala, još jedan prirodni antagonist IL-1 receptora, IL-1 ra, je prisutan u ćelijama. Ovaj protein se vezuje za IL-1 RI, ali ne ostvaruje njegovu stimulaciju. Potentnost IL-1 ra u zaustavljanju prenosa signala nije visoka i njegova koncentracija mora biti 500 puta veća od koncentracije IL-1, da bi se postigao prekid u prenosu signala. Rekombinantni humani IL-1 ra (Amgen) je klinički testiran (Bresnihan B. i sar.,Arthrit. Rheum.,1996,39:73) i dobijeni rezultati su ukazali na popravljanje kliničke slike kod pacijenata sa RA, u poredjenju sa placebo grupom. Ovi rezultati ukazuju na važnost inhibicije delovanja IL-1 u lečenju oboljenja kao što je RA, gde je produkcija IL-1 poremećena. Pošto postoji sinergističko delovanje TNF-a i IL-1, dualni inhibitori TNF-a i IL-1, mogu se koristiti u tretmanu stanja i oboljenja koja su povezana sa pojačanom sekrecijom TNF-a i IL-1.

Rešenje tehničkog problema

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja 1,2-diaza-dibenzoazulena, formule

I:

gde

X može biti CH2ili hetero atom kao što je 0, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>, gde je R<a>

vodonik ili protektivna grupa;

Y i Z, nezavisno jedan od drugog, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata, povezanih na bilo koji dostupan ugljenični atom i mogu biti vodonik, halogen, CrC4 alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, halo- CrC4 alkil, hidroksi, CrC4 alkoksi, trifluormetoksi, C1-C4alkanoil, amino, amino- CrC4 alkil, A/"-(C1-C4 alkil)amino, A/,AIdi(C1-C4 alkil) amino, tiol, CrC4 alkiltio, sulfonil, CrC4 alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil, karboksi, CrC4 alkoksikarbonil, cijano,

nitro;

R<1>može biti CHO, CH2OH, jedan supstituent formule II:

gde

R<3>i R<4>, istovremeno ili nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Ci-C4alkil, aril ili

zajedno sa N imaju značenje da su opciono supstituisani heterocikl ili heteroaril; m i n predstavljaju jedan ceo broj od 0 do 3;

Qi i Q2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, kiseonik, sumpor ili grupe:

gde supstituenti

y±i y2, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, halogen, jedan opciono supstituisan CrC4 alkil ili aril, hidroksi, CrC4 alkoksi, CrC4alkanoil, tiol, CrC4alkiltio, sulfonil, CrC4alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil, cijano, nitro ili zajedno formiraju karbonilnu ili imino grupu;

ili R<1>može biti vodonik, obezbedjujući da je R 2 istovremeno (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2 ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2;

R<2>ima značenje daje vodonik, (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori.

Poželjna su jedinjenja: a) gde X ima značenje daje S ili 0; b) Y ima značenje daje H i Z ima značenje daje H ili Cl; c) R<1>ima značenje daje vodonik obezbedjujući daje R<2>istovremeno (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)20CH2CH2ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2; CHO ili CH2OH i R2 ima značenje daje H, (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2ili CH2CH2OH; d) R<1>ima značenje daje formula II; e) simbol m ima značenje daje 1, Qi ima značenje daje 0, n ima značenje daje 1 ili 2, Q2ima značenje daje CH2, R<2>ima značenje daje H, (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2ili supstituent formule II, gde R<3>i R<4>imaju značenje da su H ili CH3.

Termini "halo", "hal" ili "halogen" se odnose na atom halogena koji može biti fluor, hlor, brom ili jod.

Termin "alkil" se odnosi na alkil grupe sa značenjem alkana od kojih potiču radikali, gde radikali mogu biti ravni, razgranati ili ciklični ili kombinacija ravnih i cikličnih i razgranatih i cikličnih. Poželjni ravni ili razgranati alkili su, na primer, metil, etil, propil, ;>opropil, butil, seM>util i ferc-butil. Poželjni ciklični alkili su na primer, ciklopentil ili cikloheksil.

Termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupe koje moraju biti supstituisane sa najmanje jednim atomom halogena. Najčešći haloalkili su, na primer, hlormetil, dihlormetil, trifluormetil ili 1,2-dihlorpropil.

Termin "alkenil" se odnosi na alkenil grupe koje imaju značenje da su ugljovodonični radikali, koji mogu biti ravni, razgranati ili ciklični ili kombinacija ravnih i cikličnih, ili razgranatih i cikličnih, ali imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Najčešći alkenili su etenil, propenil, butenil ili cikloheksenil.

Termin "alkinil" se odnosi na alkinil grupe koje imaju značenje da su ugljovodonični radikali, koji su ravni ili razgranati i sadrže najmanje jednu i najviše dve trostruke veze ugljenik-ugljenik. Najčešći alkinili su, na primer etinil, propinil ili butinil.

Termin "alkoksi" se odnosi na ravne ili razgranate lance alkoksi grupa. Primeri takvih grupa su metoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.

Termin "aril" se odnosi na grupe koje imaju značenje da su aromatični prsten, na primer fenil, kao i spojeni aromatični prstenovi. Aril sadrži jedan prsten sa najmanje 6 ugljenikovih atoma ili dva prstena sa ukupno 10 ugljenikovih atoma i sa naizmeničnim dvostrukim (rezonantnim) vezama izmedju ugljenikovih atoma. Najčešće korišćeni arili su na primer, fenil ili naftil. Uopšteno, aril grupe mogu biti vezane za ostatak molekula pomoću bilo kog dostupnog atoma ugljenika preko direktne veze ili preko CrC4alkilen grupa kao što su metilen ili etilen.

Termin "heteroaril" se odnosi na grupe koje imaju značenje da su aromati i delimične aromatične grupe monocikličnih ili bicikličnih prstenova sa od 4 do 12 atoma, gde je najmanje jedan od njih hetero atom kao što je 0, S ili N, i gde je dostupan atom azota ili atom ugljenika, vezujuće mesto grupe za ostatak molekula, bilo preko direktne veze ili preko CrC4 alkilen grupe, ranije definisane. Primeri ovog tipa su tiofenil, pirolil, imidazolil, piridinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil, kinolinil ili triazinil.

Termin "heterocikl" se odnosi na petočlane ili šestočlane, potpuno zasićene ili delimično nezasićene heterociklične grupe koje sadrže najmanje jedan heteroatom kao što je 0, S ili N, i dostupan atom azota ili atom ugljenika je vezujuće mesto grupe za ostatak molekula, bilo preko direktne veze ili preko CrC4alkilen grupe, ranije definisane. Najčešći primeri su morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirazinil ili imidazolil.

Termin "alkanoil" grupa se odnosi na ravan lanac acilnih grupa kao što su formil, acetil ili propanoil.

Termin "aroil" grupa se odnosi na aromatične acil grupe kao što je benzoil.

Termin "opciono supstituisani alkil" se odnosi na alkilne grupe koje mogu biti opciono dodatno supstituisane sa jednim, dva, tri ili više supstituenata. Takvi

supstituenti mogu biti atom halogena (poželjno fluor ili hlor), hidroksi, CrC4 alkoksi (poželjno metoksi ili etoksi), tiol, CrC4 alkiltio (poželjno metiltio ili etiltio), amino,N-(CrC4) alkilamino (poželjno A^metilamino ili A^etilamino), A^dKCrC^allđO-amino (poželjno dimetilamino ili dietilamino), sulfonil, CrC4 alkilsulfonil (poželjno

metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, CrC4alkilsulfinil (poželjno metilsulfinil).

Termin "opciono supstituisani alkenil" se odnosi na alkenil grupe opciono dodatno supstituisane sa jednim, dva ili tri atoma halogena. Takvi supstituenti mogu biti na primer 2-hloretenil, 1,2-dihloretenil ili 2-brom-propen-l-il.

Termin "opciono supstituisan aril, heteroaril ili heterocikl" se odnosi na aril, heteroaril ili heterociklične grupe koje mogu biti opciono dodatno supstituisane sa jednim ili dva supstituenta. Supstituenti mogu biti halogen (poželjno hlor ili fluor), CrC4alkil (poželjno metil, etil ili izopropil), cijano, nitro, hidroksi, CrC4 alkoksi (poželjno metoksi ili etoksi), tiol, C1-C4alkiltio (poželjno metiltio ili etiltio), amino,7V-

(CrC4) alkilamino (poželjno TVmetilamino ili jV-etilamino), ACAz:di(C1-C4-alkil)-amino (poželjno TVjA^dimetilamino ili A^TVdietilamino), sulfonil, CrC4 alkilsulfonil (poželjno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, C1-C4alkilsulfinil (poželjno metilsulfinil).

Kada X ima značenje da je NRa i R<a>ima značenje da je protektivna grupa, tada se R<a>odnosi na grupe kao što su alkil (poželjno metil ili etil), alkanoil (poželjno acetil), alkoksikarbonil (poželjno metoksikarbonil ili terc-butoksikarbonil), arilmetoksikarbonil (poželjno benziloksikarbonil), aroil (poželjno benzoil), arilalkil (poželjno benzil), alkilsilil (poželjno trimetilsilil) ili alkilsililalkoksialkil (poželjno trimetilsililetoksimetil).

Kada R<3>i R<4>, zajedno sa N imaju značenje da su heteroarili ili heterocikli, to znači da takvi heteroarili ili heterocikli imaju najmanje jedan ugljenikov atom zamenjen atomom azota preko koga su grupe vezane za ostatak molekula. Primeri takvih grupa su morfolin-4-il, piperidin-l-il, pirolidin-l-il, imidazol-l-il ili piperazin-l-il.

Termin "farmaceutski pogodne soli" se odnose na soli jedinjenja formule I i uključuju na primer soli sa CrC4 alkilhalidima (poželjno metilbromid, metilhlorid)

(kvaternarne amonijumove soli), sa neorganskim kiselinama (hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna ili sumporna kiselina) ili sa organskim kiselinama (tartarna, sirćetna, limunska, maleinska, mlečna, fumarna, benzoeva, sukcinilna, metansulfonska ili/rtoluensulfonska kiselina).

Neka jedinjenja formule I mogu stvarati soli sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama i ona su takodje uključena u ovaj pronalazak.

Solvati (najčešće hidrati) koji se mogu stvoriti pomoću jedinjenja formule I ili njihove soli, takodje su predmet ovog pronalaska.

U zavisnosti od prirode odredjenih supstituenata, jedinjenja formule I mogu imati geometrijske izomere i jedan ili više hiralnih centara, tako da mogu postojati enantiomeri ili dijastereoizomeri. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na takve izomere i njihove smeše, uključujući racemate.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na sve moguće tautomerne oblike odredjenih jedinjenja formule I.

Dalji predmet ovog pronalaska se odnosi na proizvodnju jedinjenja formule I, prema postupcima koji obuhvataju: a) za jedinjenja formule I, gde R<1>ima značenje daje CHO, formilaciju jedinjenja formule III b) za jedinjenja formule I, gde Qiima značenje daje -0-, reakciju alkohola formule IV sa jedinjenjima formule V

gde L<1>ima značenje daje odlazeća grupa,

c) za jedinjenja formule I, gde Q\ima značenje daje -0-, -NH-, -S- ili - C=C-, reakciju jedinjenja formule VI

gde L ima značenje daje odlazeća grupa,

sa jedinjenjima formule VII

d) za jedinjenja formule I, gde Qiima značenje da je -0-, -NH- ili -S-, reakciju jedinjenja formule VIII

sa jedinjenjima formule V, gde L<1>ima značenje da je odlazeća grupa;

e) za jedinjenja formule I, gde Qiima značenje daje -C=C-,

reakciju jedinjenja formule VIII, gde Qiima značenje daje karbonil, sa fosfornim

ilidima.

Metode za proizvodnju:

a) Jedinjenja formule I, gde R<1>ima značenje daje CHO, može se dobiti formilacijom jedinjenja formule III, gde R<2>ima značenje da je protektivna grupa,

delovanjem/7-butil-litijuma na sniženoj temperaturi (poželjno - 80°C)

u toku više od pola sata, nakon čega se dodaje A^dimetilformamid i reakcija se nastavlja na sobnoj temperaturi. Proizvod se može izolovati i prečistiti pomoću kristalizacije ili pomoću homatografije, na koloni sa silikagelom.

Početne supstance za proizvodnju jedinjenja formule III, odgovarajući dibenzoazuleni formule IX, koji se obično sastoje od tautomernih izomera EXA i EXB

su već poznati ili su proizvedeni pomoću metoda opisanih za proizvodnju analognih jedinjenja. Tako, na primer, jedinjenja formule III se mogu proizvesti počevši od enaminoketon dibenzo-oksepina ili dibenzo-tiepina, koji su proizvodi reakcije odgovarajućeg ketona i dimetil-formamid-dimetilacetala (WO 98/52937). Pomoću reakcije opciono supstituisanog hidrazina i enaminoketona može se proizvesti 1- ili 2-supstituisani derivati formule III, dok se pomoću reakcije hidrazin hidrata, formira nesupstituisani pirazolni prsten formule IX. Slobodna NH grupa jedinjenja formule IX može se protektovati pomoću reakcije sa jedinjenjima formule X

gde L<2>ima značenje da je odlazeća grupa, kao što je halogen (najčešće hlor ili brom) gde se formira proizvod III u obliku smeše izomera. Reakcija se izvodi u nekom organskom rastvaraču kao što su A^jV-dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, benzen ili toluen uz dodatak jake baze kao što je natrijum hidrid, na povišenoj temperaturi od 50 °C do 150 °C u toku od 1 do 5 sati. Sirovi proizvod se može izolovati i prečistiti pomoću rekristalizacije ili pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom.

b) Jedinjenja formule I prema ovim postupcima mogu biti proizvedena pomoću reakcije alkohola formule IV i jedinjenja formule V, gde L<1>ima značenje da je

odlazeća grupa, koja može biti atom halogena (najčešće brom, jod ili hlor) ili sulfoniloksi grupa (najčešće trifluormetilsulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi). Reakcije kondenzacije se može izvesti prema metodama opisanim za proizvodnju analognih jedinjenja (Menozzi G. i sar.,/. Heterocyclic Chem.,1997,34:963 - 968 ili WO 01/87890). Reakcija je izvedena na temperaturi od 20 °C do 100 °C, tokom od 1 do 24 sata u dvofaznom sistemu (poželjno sa 50 % NaOH/toluen) u prisustvu fazno prenosnog katalizatora (poželjno benzil trietil amonijum hlorid, benzil trietil amonijum bromid, cetil trimetil bromid). Nakon tretiranja reakcione smeše, nastali proizvod je izolovan pomoću rekristalizacije ili pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom.

Početna jedinjenja, alkoholi formule IV, mogu se proizvesti iz jedinjenja formule I, gde R<1>ima značenje da je pogodna funkcionalna grupa. Tako, na primer, alkoholi formule IV, mogu se dobiti redukcijom jedne aldehidne, karboksilne ili alkiloksikarbonilne grupe (na primer, metiloksikarbonil ili etiloksikarbonil), korišćenjem metalnih hidrida kao što su litijum aluminijum hidrid ili natrijum borhidrid. Dalje, alkoholi formule IV mogu se proizvesti hidrolizom odgovarajućih estara, u baznim ili kiselim medijumima.

Početna jedinjenja formule V su već poznata ili su proizvedena prema metodama opisanim za proizvodnju analognih jedinjenja.

c) Jedinjenja formule I, prema ovom postupku, mogu se proizvesti pomoću reakcije jedinjenja formule VI, gde L ima značenje daje odlazeća grupa, ranije

definisana zaL 1,i jedinjenja formule VII, gde Qiima značenje daje kiseonik, azot, sumpor ili - C=C-. Najpogodnija reakcija kondenzacije je reakcija nukleofilne supstitucije na zasićenom ugljenikovom atomu, kako je opisano u literaturi.

Početna jedinjenja formule VI (najčešće halidi) mogu se dobiti pomoću halogenacije (na primer brominacije ili hlorinacije) jedinjenja formule IV sa uobičajenim agensima halogenacije (bromovodonična kiselina, PBr3, SOCl2ili PC15) postupcima opisanim u literaturi. Dobijena jedinjenja se mogu izolovati ili se mogu koristiti bez izolovanja, kao pogodni intermedijeri za proizvodnju jedinjenja formule I.

Početna jedinjenja formule VII su već poznata ili su proizvedena prema metodama opisanim za proizvodnju analognih jedinjenja. d) Jedinjenja formule I, gdeQiima značenje daje -0-, -NH- ili -S-, mogu se proizvesti pomoću kondenzacije jedinjenja formule VIII i jedinjenja formule V, gde L<1>ima značenje daje odlazeća grupa, kako je ranije definisano. Reakcija se može izvesti u reakcionim uslovima opisanim u metodi b) ili u uslovima reakcija nukleofilne supstitucije, opisanim u literaturi. Početni alkoholi, amini i tioli se mogu dobiti reakcijom vode, amonijaka ili vodonik sulfida sa jedinjenjima VI, prema postupcima opisanim u literaturi.

e) Alkoholi strukture IV, mogu biti oksidovani do odgovarajućih jedinjenja formule VIII, gde Qiima značenje daje karbonil i koji mogu dalje, pomoću

reakcije sa odgovarajućim ilidnim agensom, rezultirati u produženju lanca i u formiranju jednog alkenil supstituenta sa karbonilnim ili estarskim grupama, kako je opisano u HR patentnoj prijavi Br. 20000310.

Pored gore pomenutih reakcija, jedinjanja formule I se mogu proizvesti transformacijom drugih jedinjenja formule I i podrazumeva se da ovaj pronalazak takodje obuhvata takva jedinjenja i postupke. Specijalan primer promene funkcionalne grupe je reakcija aldehidne grupe sa odabranim fosfornim ilidima, što rezultuje u produženju lanca i formiranju alkenil supstituenta sa karbonilnim ili estarskim grupama, kako je opisano u HR patentnoj prijavi Br. 20000310. Ove reakcije su izvedene u rastvaračima kao što su benzen, toluen ili heksan, na povišenoj temperaturi (najčešće na temperaturi ključanja).

Pomoću reakcije jedinjenja formule VI sa 1-alkin, u baznom medijumu (kao što je natrijum amid u amonijaku), dobijena su jedinjenja formule I, gde je Q^ -CsC-. Reakcioni uslovi ovog postupka su opisani u literaturi. Pri sličnim reakcionim uslovima (nukleofilne supstitucije), različiti etri, tioetri ili derivati amina, mogu se proizvesti.

Formilacija jedinjenja formule I, pomoću postupaka kao što su, na primer, Vilsmajerova reakcija acilovanja ili reakcija n-BuLi i A^dimetilformamida, je sledeći opšti primer transformacije. Reakcioni uslovi ovih postupaka su dobro poznati u literaturi.

Pomoću hidrolize jedinjenja formule I, koja imaju nitril, amid ili estarske grupe, mogu se proizvesti jedinjenja sa karboksilnom grupom, koja su pogodni intermedijeri za proizvodnju drugih jedinjenja sa novim funkcionalnim grupama, kao što su na primer, estri, amidi, halidi, anhidridi, alkoholi ili amini.

Reakcije oksidacije ili redukcije su dalje mogućnosti za izmenu supstituenata u jedinjenjima formule I. Najčešće korišćeni agensi za oksidaciju su peroksidni (vodonik peroksid, .m-hlorperbenzoeva kiselina ili benzoil peroksid) ili permanganatni, hromatni ili perhloratni joni. Tako na primer, oksidacijom alkoholne grupe sa piridinil dihromatom ili piridinil hlorhromatom, formira se jedna aldehidna grupa koja se može prevesti u karboksilnu grupu daljom oksidacijom. Pomoću oksidacije jedinjenja formule I, gde R<1>ima značenje daje alkil, sa olovo tetraacetatom u sirćetnoj kiselini ili sa A^bromsukcinimidom, korišćenjem katalitičke količine benzoil peroksida, dobijen je odgovarajući karbonil derivat.

Pomoću selektivne oksidacije alkiltio grupe, mogu se poizvesti, alkilsulfinil ili alkilsulfonil grupe.

Pomoću redukcije jedinjenja sa nitro grupom, moguće je proizvesti amino jedinjenja. Reakcija je izvedena pod uobičajenim uslovima za katalitičku hidrogenizaciju ili elektrohemijski. Pomoću katalitičke hidrogenizacije, korišćenjem paladijuma na ugljeniku, alkenil supstituenti se mogu prevesti do alkil ili se nitrilne grupe mogu prevesti do aminoalkil.

Različiti supstituenti aromatične strukture, u jedinjenjima formule I, mogu se uvesti standardnim reakcijama supstitucije ili pomoću običnih izmena individualnih funkcionalnih grupa. Primeri takvih reakcija su aromatične supstitucije, alkilacije, halogenacije, hidroksilacije, kao i oksidacije ili redukcije supstituenata. Reagensi i reakcioni uslovi su poznati iz literature. Tako na primer, pomoću aromatične supstitucije, uvodi se nitro grupa, u prisustvu koncentrovane azotne kiseline i sumporne kiseline. Korišćenjem acil halida ili alkil halida, moguće je uvodjenje acilne grupe ili alkilne grupe. Reakcija je izvedena u prisustvu Luisovih kiselina, kao što su aluminijum - ili gvoždje-trihlorid u uslovima Fridel-Krafcove reakcije. Pomoću redukcije nitro grupe, dobijena je amino grupa, koja je pomoću reakcije diazotovanja, prevedena u pogodnu početnu grupu, koja može biti zamenjena sa jednom od sledećih grupa: H, CN, OH, Hal.

U cilju sprečavanja neželjenih interakcija u hemijskim reakcijama, često je potrebno zaštititi neke grupe, kao što su na primer, hidroksi, amino, tio ili karboksi. U te svrhe, veliki broj protektivnih grupa se mogu koristiti [Green T.W., Wuts P.GH., Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1999] a njihov izbor, korišćenje i eliminacija su konvencionalne metode u hemijskim sintezama.

Pogodna protekcija za amino ili alkilamino grupe su grupe kao što su na primer, alkanoil (acetil), alkoksikarbonil (metoksikarbonil, etoksikarbonil iliterc-butoksikarbonil), arilmetoksikarbonil (benziloksikarbonil), aroil (benzoil) ili alkilsilil (trimetilsilil ili trimetilsililetoksimetil) grupe. Uslovi za uklanjanje protektivnih grupa zavise od izbora i karakteristika te grupe. Tako, na primer, acil grupe, kao što su alkanoil, alkoksikarbonil ili aroil, mogu se eliminisati pomoću hidrolize u prisustvu baze (natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid), ferc-butoksikarbonil ili alkilsilil (trimetilsilil) mogu se eliminisati tretiranjem sa pogodnom kiselinom (hlorovodoničnom, sumpornom, fosfornom ili trifluorosirćetnom kiselinom), dok se arilmetoksikarbonil grupa (benziloksikarbonil), može eliminisati pomoću hidrogenizacije, korišćenjem katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.

Soli jedinjenja formule I se mogu proizvesti opšte poznatim postupcima, kao što su na primer, reakcije jedinjenja formule I sa odgovarajućim bazama ili kiselinama u odgovarajućim rastvaračima ili smešama rastvarača, kao što su etri (dietiletar) ili alkoholi (etanol, propanol ili izopropanol).

Još jedan predmet ovog pronalaska se odnosi na korišćenje ovih jedinjenja u terapiji inflamatornih oboljenja i stanja, posebno svih oboljenja i stanja indukovanih prekomernom sekrecijom TNF-a i IL-1.

Efikasna doza inhibitora produkcije citokina ili inflamatornih posrednika, koji su predmet ovog pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se koristiti u proizvodnji lekova za tretman i profilaksu bilo kog patološkog stanja ili oboljenja, indukovanog prekomernom neregulisanom produkcijom citokina ili inflamatornih posrednika.

Ovaj pronalazak se posebno odnosi na efikasnu dozu inhibitora TNF-a, koja se može odrediti uobičajenim metodama.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži efikasne netoksične doze ovih jedinjenja kao i farmaceutski prihvatljive nosače ili rastvore.

Priprema farmaceutskih formulacija može obuhvatati mešanje, granulisanje,

tabletiranje i ratvaranje sastojaka. Hemijski nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Čvrsti nosači mogu biti laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, magnezijum stearat, masne kiseline i drugo. Tečni nosači mogu biti sirupi, ulja, kao što je maslinovo ulje, suncokretovo ulje ili sojino ulje, voda i drugo. Slično, nosači mogu takodje da sadrže komponente za kontrolisano otpuštanje aktivne supstance, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat. Različite forme farmaceutskih formulacija se mogu koristiti. Korišćenjem čvrstog nosača, mogu se proizvesti tablete, tvrde želatinozne kapsule, praškovi ili granule, koje se mogu primeniti u kapsulama per os. Količina čvrstog nosača može varirati, ali je uglavnom od 25 mg do 1 g. Ako je korišćen tečni nosač, formulacija će biti u formi sirupa, emulzije, mekih želatinoznih kapsula, sterilnih tečnosti u vidu injekcija, kao što su ampule ili bezvodne tečne suspenzije.

Jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu primeniti per os, parenteralno, lokalno, intranazalno, intrarektalno i intravaginalano. Parenteralna primena ovde označava intravenoznu, intramuskularnu i subkutanu primenu. Pogodne formulacije ovih jedinjenja se mogu koristiti u profilaksi kao i u tretmanu inflamatornih oboljenja i stanja indukovanih prekomernom neregulisanom produkcijom citokina ili inflamatornih posrednika, pre svega TNF-a. Ona obuhvataju reumatidni artritis, reumatidni spondilitis, osteoartritis i druga artritična patološka stanja i oboljenja, ekceme, psorijazu i druga inflamatorna stanja kože, inflamatorna oboljenja oka, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis i astmu.

Inhibitorno delovanje ovih jedinjenja, na sekreciju TNF-a i IL-1 je odredjeno sledećimin vitroiin vivoeksperimentima: Odredjivanje sekrecije TNF-a i IL-1 u humanim mononuklearnim ćelijama periferne krviin vitro

Humane mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su pripremljene iz heparinizovane cele krvi, nakon separacije PBMC na Ficoll-Paque™Plus (Amersham-Pharmacia). Za odredjivanje nivoa TNF-a, kultivisano je 3,5-5 x IO<4>ćelija, u ukupnoj zapremini od 200 ul, u toku 18 do 24 sata, u mikrotitarskim pločama sa ravnim dnom (96 bunarčića, Falcon) u RPMI1640 medijumu, u koji je dodat 10 % FBS (Fetal Bovine Serum, Biowhittaker) prethodno inaktivisan na 56 °C/30 min, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina i 20 mM HEPES (GIBCO). Ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi sa 5 % C02i 90 % vlažnosti. U negativnoj kontroli, ćelije su kultivisane samo u medijumu (NC), dok je u pozitivnoj kontroli, sekrecijaTNF-a inicirana dodatkom 1 ng/ml lipopolisaharida (LPS,E. coliserotip0111: B4, SIGMA) (PC). Efekat testiranih supstanci na sekreciju TNF-a je ispitivan nakon njihovog dodavanja u kulturu ćelija, stimulisanih sa LPS (TS). Nivo TNF-a u ćelijskom supernatantu je odredjivan pomoću ELISA procedure, prema uputstvu proizvodjača (R&D Systems). Osetljivost testa je bila < 3 pg/ml TNF-a . Nivo IL-1 je odredjivan analizom pod istim uslovima i sa istim brojem ćelija i pri istoj koncentraciji stimulanta, pomoću ELISA procedure (R&D Svstems). Procenat inhibicije produkcije TNF-a ili IL-1 je obračunat pomoću jednačine:

Vrednost IC5q je definisana kao koncentracija supstance pri kojoj je inhibirano 50 % produkcije TNF-a .

Jedinjenja koja su pokazivala IC5q pri 20 uM ili nižoj koncentraciji, su smatrana aktivnim.

Odredjivanje sekrecije TNF-a i IL-1 kod peritonealnih makrofaga miševain vitro

Za dobijanje peritonealnih makrofaga, mužjacima miševa, soja Balb/C, starosti od 8 do 12 nedelja, su date injekcije sa 300 ug zimosana (SIGMA), rastvorenog u fosfatnom puferu (PBS), u ukupnoj zapremini od 0,1 ml/po mišu. Nakon 24 sata, miševi su eutanizovani prema pravilniku o rukovanju laboratorijskim životinjama. Peritonealna šupljina je isprana sa sterilnim fiziološkim rastvorom (5 ml). Dobijeni peritonealni makrofagi su isprani dva puta sa sterilnim fiziološkim rastvorom i, nakon poslednjeg centrifugiranja (350 g/ 10 min), resuspendovani u RPMI1640, u koji je dodat 10 % FBS. Za odredjivanje sekrecije TNF-a, 5 x IO<4>ćelija/bunarčiću je kultivisano u ukupnoj zapremini od 200 jal, u toku 18 do 24 sata, u mikrotitarskim pločama sa ravnim dnom (96 bunarčića, Falcon) u RPMI 1640 medijumu, u koji je dodato 10 % seruma govedjeg fetusa (FBS , Biowhittaker) koji je inaktivisan zagrevanjem, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 20 mM HEPES i 50 jJVl 2-merkaptoetanola (sve od GIBCO). Ćelije su inkubirane na 37 °C u atmosferi sa 5 % C02i 90 % vlažnosti. U negativnoj kontroli, ćelije su kultivisane samo u medijumu (NC), dok je u pozitivnoj kontroli, sekrecija TNF-a, inicirana dodatkom 10 ng/ml lipopolisaharida (LPS,Rco//serotip 0111: B4, SIGMA) (PC). Efekat supstanci na sekreciju TNF-a je ispitan nakon njihovog dodavanja u kulturu ćelija, stimulisanih sa LPS (TS). Nivo TNF-a i IL-1 u ćelijskom supernatantu je odredjivan pomoću ELISA procedure, specifične za TNF-a i IL-1 (R&D Svstems, Biosource). Procenat inhibicije produkcije TNF-a ili IL-1, je obračunat pomoću jednačine:

Vrednost IC50 je definisana kao koncentracija supstance pri kojoj je inhibirano 50 % produkcije TNF-a.

Jedinjenja koja su pokazala IC50pri 10 uM ili pri nižoj koncentraciji, su smatrana aktivnim.

In vivomodel prekomerne sekrecije TNF -a ili IL-1 indukovane sa LPS kod miševa

Sekrecija TNF-a ili IL-1, kod miševa je indukovana prema već opisanom metodu (Badger A.M. isar., / Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461). Mužjaci Balb/C, starosti od 8 do 12 nedelja, u grupama od po 6 do 10 životinja, su korišćeni u testu. Životinje su tretirane p.o., bilo samo sa rastvorom (u negativnim i pozitivnim kontrolama) ili sa rastvorom supstanci, 30 minuta pre i.p. tretmana sa LPS( E. coliserotip 0111: B4, Sigma) u dozama od 1 - 25 ug/po životinji. Dva sata kasnije, životinje su eutanizovane pomoću i.p. Roumpun (Bayer) i Ketanest (ParkeDavis) injekcija. Uzorak krvi svake životinje je uzeta u Vakutajner epruvete (Becton Dickinson) i odvojena je plazma, prema uputstvu proizvodjača. Nivo TNF-a u plazmi je odredjivan pomoću ELISA procedure (Biosource, R&D Svstems), prema uputstvu proizvodjača. Osetljivost testa je bila < 3 pg/ml TNF-a. Nivo IL-1 je odredjivan pomoću ELISA procedure (R&D Svstems). Procenat inhibicije produkcije TNF-a ili

IL-1 je obračunat pomoću jednačine:

Aktivnim su smatrana jedinjenja koja su pokazala 30 % ili više, inhibiciju produkcije TNF-a, pri dozama od 10 mg/kg.

Ispitivanja analgetičke aktivnosti praćenjem inhibicije abdominalnih grčeva

U ovom ispitivanju, bol je indukovan injekcijom sa iritantom, najčešće sa sirćetnom kiselinom, u peritonealnu šupljinu miša. Životinje reaguju sa karakterističnim abdominalnim grčevima, što je i dalo ime ispitivanju (VVrithing assay) (Collier H.O.J. i sar.,Pharmac. Chemother.,1968,32: 295- 310; Fukawa K. i sar.,/. Pharmacol. Meth.,1980,4: 251 -259; Schweizer A. i sar.,AgentsActions, 1988, 23:29-31). Ispitivanje je pogodno za odredjivanje analgetičke aktivnosti jedinjenja. Procedura: korišćeni su mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italy), starosti od 8 do 12 nedelja. Kontrolna grupa je dobijala metil celulozu p.o., 30 minuta pre i.p. aplikacije sirćetne kiseline u koncentraciji od 0,6 %, dok su testirane grupe dobijale standardnu (acetilsalicilnu kiselinu) ili test supstance u metil celulozi p.o., 30 minuta pre i.p. aplikacije 0,6 % sirćetne kiseline (zapremina 0,1 ml/10 g). Miševi su postavljeni pojedinačno pod staklena zvona i u toku 20 minuta, registrovan je broj abdominalnih grčeva za svaku životinju. Procenat inhibicije abdominalnih grčeva je obračunat prema jednačini: % inhibicije = (srednja vrednost broja abdominalnih grčeva u kontrolnoj grupi - broj abdominalnih grčeva u testiranoj grupi) / broj abdominalnih grčeva u kontrolnoj grupi<*>100.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju takvu analgetičku aktivnost kao i acetilsalicilna kiselina ili bolju.

In vivomodel LPS indukovanog šoka kod miševa

Mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italy), starosti od 8 do 12 nedelja, su korišćeni. LPS, izolovan izSerratie marcessans(Sigma, L-6136) je rastvoren u sterilnom fiziološkom rastvoru. Prva injekcija sa LPS je primenjena intradermalno, u dozi od 4 ug/po mišu. 18 do 24 sata kasnije, LPS je primenjen i.v., u dozama od 90 - 200 ug/po mišu. Kontrolna grupa je dobila dve LPS injekcije, kako je opisano ranije. Test grupe su dobile supstance p.o., polovinu sata pre svake LPS aplikacije. Posmatrano je preživljavanje nakon 24 sata.

Aktivnim su smatrane supstance kod kojih je preživljavanje, uočeno pri dozama od 30 mg/kg, bilo 40 % ili više.

Jedinjenja iz Primera 3 do 9 su pokazala aktivnost u najmanje dve ispitane analize, mada ti rezultati predstavljaju samo ilustraciju biološke aktivnosti jedinjenja i ne limitiraju pronalazak ni na koji način.

POSTUPCI ZA PROIZVODNJU SA PRIMERIMA

Primer 1

2-( 8- 0ksa- l, 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen- l- il)- etanol(14A)

2-( 8- 0ksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 2- il)- etanol(14B)

Etanolni rastvor11- dimetilaminometilen- ll U- dibenzo [b,f] okse<pi>n- 10- ona (2,8mmola u 10 ml etanola) je ohladjeno do 0 °C i u to je dodat etanol hidrazin (3,1 mmola). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 0 - 5 °C u toku 2 sata. Zatim je rastvor uparen i upareni sadržaj je ekstrahovan sa etil acetatom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom, nakon čega je izolovan proizvod u formi ulja.

Prema gore navedenom postupku, polazeći od

11- dimetilaminometilen- ll R- dibenzo [ b, f] tiepin- 10- ona

takodje su izolovani tautomerni izomeri:

2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- l- il)- etanol (15A)i

2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 2- il)- etenol(15B).

Primer 2

( 2- Fenetil- 2W- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, Xi\ azulen- 3- il)- metanol(16B)

U metanolni rastvor jedinjenja 9B (1,64 mmola) koji je ohladjen do 0 °C, dodat je NaBH4(2 mmola). Reakciona smeša je mešana 2 sata na temperaturi od 0 do 5 °C. Zatim je reakciona smeša neutralizovana dodatkom sirćetne kiseline, rastvor je uparen pod sniženim pritiskom i suvi ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom. Sirovi organski proizvod (žuto ulje) je rastvoren u maloj količini etil acetata i dodatkom heksana, dobijen je čist proizvod u obliku belog kristala.

Prema gore opisanom postupku, polazeći od: 10B, 11B, 12B, 13B proizvedeni su i izolovani alkoholi:( 2- Fenetil- 2H- 8- tiarl, 2- diaza- dibenzo \ eh~\ azulen- 3- il)- metanol(17B),

[ 2-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2}\- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azuien- 3- il]-metanol ( 18B),

[ 2 - ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2 H - 8- tia- l, 2 - diaza- dibenzo [e ,h] azulen- 3 - il] -

metanol ( 19B),

[ ll- hlor- 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimeitl)- 2 H - 8- oksa- l , 2- diaza-

dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilJ - metanol(20B).

Primer 3

a)Dimetil-{ 2-[ 2 -( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen- l- il)- etoksi] - etil) amin

( IA;X= % Y=Z = R1=H, R2= ( CH3) 2N( CH2) 2OCH£H2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (1,1 mmola) u 50% natrijum hidroksidu (5 ml), dodati su benziltrieitlamonijum hlorid (katalitička količina) i rastvor alkohola 15A (0,17 mmola) u toluenu (5 ml). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi ključanja pod uslovima snažnog mešanja u toku 4 sata. Zatim je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Nakon prečišćavanja uparenog ostatka pomoću hromatografije na koloni, izolovan je uljani proizvod.<1>H NMR (ppm, CDC13): 2,29 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,93 - 4,11 (m, 2H); 4,38-4,59 (m, 2H); 7,14 - 7,74 (m, 8H);7,85 (s, IH).

MS( m/ ž): 366 [MH]<+>.

b)Dimetil- { 3- [ 2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo[e,h]azulen- l- il)- etoksi] - propil) amin

( M;X=S, Y=Z = R1 = H, R2 = ( CHJ^ CHJsOCH^ HJ

Reakcijom alkohola 15A (0,17 mmola) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorid (0,95 mmola), dobijen je jedan uljani proizvod.

<1>H NMR (ppm, CDCI3): 1,8 (m, 2H); 2,34 (s, 6H); 2,47 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,91 - 4,03 (m, 2H); 4,39 - 4,52 (m, 2H); 7,29 - 7,74 (m, 8H); 7,86 (s, IH).

MS{ m/ ž): 380,1 [MH]+.

Primer 4

a)Dimetil-{ 2-[ 2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 2- il)- etoksi] - etiljamin

( IB;X= S, Y=Z = R<1=>H, R<2=>( CH3) 2N( CH2) 2OCH2CH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (2,1 mmola) u 50 % -tnom natrijum hidroksidu (10 ml), dodato je benziltrietilamonijum hlorida (20 mg) i rastvor alkohola 15B (0,34 mmola) u toluenu (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi ključanja u uslovima snažnog mešanja u toku 4 sata. Zatim je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Nakon prečišćavanja uparenog ostatka pomoću hromatografije na koloni, izolovan je uljani proizvod. MS( m/ ž): 366,2 [MH]<+>.

b) Dimetil-{ 3-[ 2-( 8- ita- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 2- il)- etoksiJ - propiljamin

( IB;X= S, Y=Z = R] = H, R2 = ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2CH2)

Pomoću reakcije alkohola 15B (0,34 mmola) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (1,9 mmola), dobijen je uljani proizvod.

MS( m/ ž): 380,2 [MH]<+>.

Primer 5

a)Dimetil - [ 2-( 2 - fenetil- 2W- 8- oksa- l, 2 - diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3-

ilmetoksi)- etilJ - amin ( IB;X= 0, Y= Z = H, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2, R2 =

C6H5CH2CH2)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (5,2 mmola) u 50 % -tnom natrijum hidroksidu (5 ml), dodato je benziltrieitlamonijum hlorid (50 mg) i rastvor alkohola 16B (0,41 mmola) u toluenu (15 ml). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi ključanja u uslovima snažnog mešanja u toku 3 sata. Zatim je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Nakon prečišćavanja uparenog ostatka pomoću hromatografije na koloni, izolovan je uljani proizvod.<1>H NMR (ppm, CDCI3): 2,28 (m, 6H); 2,56 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,61 (t, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,15 - 7,85 (m, 13H).

MS( m/ z): 440,4 [MH]<+>.

b)Dimetil - [ 3-( 2- feneitl- 2R- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen - 3 -

ilmetoksi)- propil] - amin ( IB;X= 0, Y=Z = H, R1= ( CHy 2N( CH^ sOCH^ R2 =

CgHsCH^ H^

Pomoću reakcije alkohola 16B (0,41 mmola) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (5,1 mmola), dobijen je uljani proizvod.

<1>H NMR (ppm, CDC13): 2,04 (m, 2H); 2,55 (s, 6H); 2,78 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 3,57 (t, 2H); 4,32 (s, 2H); 4,51 (t, 2H); 7,13-7,86 (m, 13H).

MS( m/ ž): 454,4 [MH]<+>.

Primer 6

a)Dimetil'-[ 2- ( 2- fenetil- 2Yt- 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e,)\\ azulen - 3-

ilmetoksi)- etil]- amin ( IB;X= S, Y=Z = H, R] = ( CH3) 2N( CH2) 20CH2, R2 =

C§H^ CH^ H/)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (5,2 mmola) u 50 % -tnom natrojum hidroksidu (5 ml), dodato je benziltrieitlamonijum hlorida (50 mg)i rastvor alkohola 17B (3,3 mmola) u toluenu (15 ml). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi ključanja u uslovima snažnog mešanja u toku 4 sata. Zatim je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Nakon prečišćavanja uparenog ostatka pomoću hromatografije na koloni, izolovan je uljani proizvod.<1>H NMR (ppm, CDCI3): 2,72 (d, 6H); 3,08 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,15 - 4,27 (m, 2H); 4,58 (m, 2H); 7,11 - 7,84 (m, 13H),

MS( m/ ž): 456,1 [MH]<+>,

b)Dimetil-[ 3-( 2- fenetil- 2W- 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen - 3 -

ilmetoksi)- propil]- amin ( IB;X= S, Y=Z = H, R] = ( CH^^ fCH^ sOCH^ R2 =

C6H5CH2CH2)

Pomoću reakcije alkohola 17B (0,33 mmola) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (5,1 mmola), dobijen je uljani proizvod.

<1>H NMR (ppm, CDCI3): 1,96 (m, 2H); 2,44 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 3,32 (m, IH); 3,55 (m, IH); 3,89 (m, 2H); 4,2 - 4,55 (m, 2H); 7,1 - 7,8 (m, 13 H), MS( m/ ž): 470,1 [MH]<+>,

Primer 7

a)Dimetil - { 2-[ 2- ( 2 - trimetilsilil- etoksimetil)- 2H- 8- oksa- l, 2 - diazadibenzo

[ e, h] azulen- 3- ilmetoksi]- eitl}- amin ( IB;X= 0, Y= Z = H, R1 =

( CH3) 2N( CH2) 20CH2, R<2=>( CHJsStfCH^ OCHJ

Dimetil-[ 2- ( 1 U- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- Umetoksi)- etilJ -

amin ( IA;X= O, Y=Z =R1 = ( CHs) 2N( CH2) 20CH2, R<2>=H)

Dimetil-[ 2- ( 2W- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etilJ -

amin ( IB;X=0,Y=Z =R1 = ( CH^^ CCH^^ CH^ R2=H)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (2,43 mmola) u 50 % -tnom natrijum hidroksidu (5 ml), dodato je benziltrietilamonijum hlorida (katalitička količina) i rastvor alkohola 18B (0,35 mmola) u toluenu (5 ml). Reakciona smeša je zagrevana u uslovima snažnog mešanja i refluks, u toku 4 sata. Zatim je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Nakon prečišćavanja uparenog ostatka pomoću hromatografije na koloni, izolovan je uljani proizvod. Dobijeni proizvod,dimetil- { 2-[ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimeitl)- 2Y{- 8- oksa- l, 2- diazadibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ - eitlj- amin uobliku ulja je korišćen u daljim sintezama, bez dodatnog prečišćavanja.

U 0,5M HC1 u metanolu (4 ml),dimetil- { 2-[ 2- ( 2- tnmeitlsilil- etoksimeitl)- 2U- 8-oksa- 1, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ - eitl}- amin jerastvoren i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi ključanja u toku 4 sata. Zatim je reakciona smeša neutralizovana dodatkom zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i organski proizvod je ekstrahovan sa dihlormetanom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom, nakon čega je dobijena, tautomerna smeša,

dimetil- [ 2-( 1 H- 8- oksa- l, 2 - diaza- dienzo [ e, h] azulen- 3 - ilmetoksi) - etilj- aminai

dimetil-[ 2- ( 2H- 8- oksa- l, 2 - diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ- eitlJ- aminau

obliku ulja.

MS( m/ ž): 336 [MH]<+>; 335 [M-H]\

b)Dimetil- { 3-[ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2Yi- 8- oksa- l , 2 - diaza- dibenzo

[ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ- propil}- amin ( IB;X= 0, Y= Z = H, R1 =

( CH3) 2N( CH2) 30CH2R2= ( CHJjSiCCH^ OCHJ

Dimetil-[ 3- ( 1 H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)-propilj- amin ( IA;X= 0, Y=Z = H, R] = ( CHgJ^ CCH^ jOCH^ R<2=>H)

Dimetil - [ 3-( 2H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azu/ en- 3- ilmetoksi)-propil] - amin ( IB;X= 0, Y=1 = H, R1= ( CH^^ iCH^ sOCH^ R<2=>H)

Pomoću reakcije alkohola 18B (0,2 mmola) i 3-dimetilaminopropilhlorid - hidrohlorida (1,9 mmola), dobijen jedimetil- { 3-[ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2 H-& oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ - propilj- aminu obliku ulja.<1>H NMR (ppm, CDC13): 0,06 (s, 9H); 0,92 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 3,67-3,73 (m,2H);4,78 (s, 2H);5,67 (s, 2H); 7,18 - 7,81 (m, 8H), MS( m/ ž): 480,3 [MH]<+>.

Nakon uklanjanja N-protektivne grupe i prečišćavanja proizvoda, pomoću hromatografije na koloni, dobijena je tautomerna smeša

dimetil-[ 3- ( 1 YL- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ - amina

i

dimetil-[ 3- ( 2H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ - amina

u obliku ulja.

MS( m/ ž): 350,2 [MH]<+>.

Primer 8

a)Dimetil- { 2-[ 2'-( 2- tiimetilsilil- etoksimetil)- 2E- 8- tia- l, 2- diaza -

dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ - eitlj- amin ( IB;X=S,Y=Z =H, R<1>=

( CH^ NfCH^ OCH^, R<2=>( CH^ ifCH^ OCH^

Dimetil-[ 2-( 1 YL- 8- tia- l, 2 - diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi) - etiljamin ( 1A- X=S, Y=Z = H, RJ= ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2, R<2>=H)

Dimetil - [ 2-( 2U- 8- tia- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etilJ -

amin ( IB;X= S, Y=Z = H, R} = ( CH^ CCH^ CH^, R<2=>H)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (2,1 mmola) u 50%-tnom natrijum hidroksidu (2,5 ml), dodato je benziltrietilamonijum hlorida (50 mg) i rastvor alkohola 19B (0,21 mmola) u toluenu (15 ml). Reakciona smeša je zagrevana u uslovima snažnog mešanja, na temperaturi ključanja, u toku 4 sata. Zatim je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Nakon prečišćavanja uparenog ostatka pomoću hromatografije na koloni, izolovan je

dimetil - { 2- [ 2-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2W- 8- tia- l, 2- diaza - dibenzo

[ e, h] azulen- 3- UmetoksiJ- eitlj- aminuobliku ulja.

MS( m/ z): 482,2 [MH]<+>.

Nakon uklanjanja N-protektivne grupe i prečišćavanja proizvoda pomoću hromatografije na koloni, kako je opisano u Primeru 7, dobijena je tautomerna smeša

dimetil -[ 2-( IH - 8- tia- l, 2 - diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3- ilmetoksi) - etilj- aminai

dimetil - [ 2-( 2H- 8- tia- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etil] - amin

u obliku ulja.

MS( m/ z): 352 [MH]<+>; 350 [M-H]\

b)Dimetil- { 3- [ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2Yi- 8- ita- l, 2- diaza - dibenzo

[ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ- propilJ- amin ( IB;X=S,Y= Z=H, R1 =

( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R<2>=( CH^ 0( CH^ CH^

Dimetil -/3-( 1 H- 8- tia- l, 2 - diaza- dibenzo[e,h]azulen- 3 - ilmetoksi)- propil] -

amin ( IA;X= S, Y=Z = H, R] = ( CH3) 2N( CH2) 30CH2„ R<2=>H)

Dimetil -/3-( 2H- 8- tia- l , 2 - diaza- dibenzo[e,h]azulen- 3 - ilmetoksi)- propil] -

amin ( W;X= S, Y=Z = H, R1 = ( CH^ CCH^ OCH^ R2 = H)

Pomoću reakcije alkohola 19B (0,15 mmola) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (1,8 mmola), dobijen jedimetil- { 3-[ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2 U- 8- tia- l, 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ - propilj- aminu obliku uljanog proizvoda.

MS( m/ ž): 496 [MH]<+>.

Nakon uklanjanja N-protektivne grupe i prečišćavanja proizvoda pomoću hromatografije na koloni, kako je opisano u Primeru 7, dobijena je tautomerna smeša

dimetil-[ i- ( 1 H- 8- tia- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3 - ilmetoksi)- propil] - amina

i

dimetil - [ i- ( 2W - 8- tia- l , 2 - diaza- dibenzo[e,h]azulen- 3 - ilmetoksi)- propil]- aminau obliku ulja.

MS( m/ ž): 366 [MH]<+>; 364 [M-H]\

Primer 9

a){ 2- [ 11- hlor- 2-( 2- trimetHsilil- etoksimetil)- 2H- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo

[ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ- etilJ- dimetil- amin ( IB;X= O, Y=H, Z = 11- C1, R1 =

( CHd^ CCHJ& CHz, R<2=>( CHJjSiCCH^ OCHJ

[ 2- ( 11- hlor- l W- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etil] -

dimetil- amin ( IA;X= 0, Y=H, Z = 11- C1, R] = ( CH^^ fCH^^ CH^ R<2>=H)

[ 2- ( ll- hlor- 2\{- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etilJ-

dimetil- amin ( IB;X= 0, Y=H, Z = 11- C1, R1 = ( CHJsNfCH^ fiCHz R<2=>H)

U rastvor 2-dimetilaminoetilhlorid-hidrohlorida (2,4 mmola) u 50 % -tnom natrijum hidroksidu (5 ml), dodat je benziltrieitlamonijum hlorid (50 mg) i rastvor alkohola 20B (0,23 mmola) u toluenu (15 ml). Reakciona smeša je zagrevana u uslovima snažnog mešanja, na temperaturi ključanja, u toku 4 sata. Zatim je ohladjena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Nakon prečišćavanja uparenog ostatka pomoću hromatografije na koloni, izolovan je{ 2- [ 11- hlor- 2- ( 2

- trimetilsilil- etoksimetil)- 2 H - 8- oksa- l , 2 - diaza- dibenzo [e ,h] azulen- 3- ilmetoksi] -

eđl}- dimetil- aminu obliku ulja.

MS( m/ z): 500,2 [MH]<+>.

Nakon uklanjanja N-protektivne grupe i prečišćavanja proizvoda pomoću hromatografije na koloni, dobijena je tautomerna smeša:[ 2- ( 11- hlor- l H- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etilJ -

dimetil- aminai

[ 2- ( ll- hlor- 2W- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etilJ-

dimetil- amina

u obliku ulja.

MS( m/ z): 370,1 [MH]<+>,

b){ 3- [ ll- hlor- 2-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2B.- 8- oksa- l , 2- diaza -

dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ- propil}- dimetil- amin ( IB;X= O, Y= H,Z =11- C1,

R! = ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R<?>= ( CH^ i( CH^^) CH^

[ 3- ( 11- hlor- l H- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ-

dimetil- amin ( IA;X= O, Y=H, Z = 11- C1, R<J>= ( CHJJSlCCHdjOCHz, R<2>= H)

[ 3- ( ll- hlor- 2Yl- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ-

dimetil- amin ( IB;X= O, Y=H, Z = 11- C1, R1 = ( CH^^ lCCH^^ OCHz, R2 = H)

Pomoću reakcije alkohola 20B (0,23 mmola) i 3-dimetilaminopropilhlorid-hidrohlorida (2,2 mmola), dobijen je{ 3 -[ ll- hlor- 2-( 2- trimeitlsilil- etoksimetil)- 2

H- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ- propil}- dimetii- aminu

obliku ulja.

MS( m/ z): 514,2 [MH]<+>.

Nakon uklanjanja N-protektivne grupe i prečišćavanja proizvoda pomoću hromatografije na koloni, dobijena je tautomerna smeša

[ 3 - ( 11- hlor- l K- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ-

dimetil- aminai

[ 3- ( ll- hlor- 2W- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- iJmetoksi)- propil]-dimetil- amina

u obliku ulja.

MS( m/ z): 384,2 [MH]<+>.

PROIZVODNJAPOČETNIHJEDINJENJA

Postupak A

1 H- 8- 0ksa- l, 2' - diaza- dibenzo [ e, h) azulen(1A)

2 H- 8- 0ksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen(1B)

Etanolni ratvor11- dimetilaminometilen- ll H- dibenzo [ b, f] oksepin- 10- ona (6

mmola) je ohladjeno do 0 °C i u tako ohladjen rastvor, dodat je hidrazin hidrat (3 ml). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 0 do 5 °C u toku 2 sata, zatim je rastvor uparen pod sniženim pritiskom i suvi ostatak je rastvoren u smeši vode i dihlormetana. Sirovi proizvod, dobijen nakon ekstrakcije sa dihlormetanom je

prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom, nakon čega je dobijen žuto obojen proizvod u formi kristala.

Prema gore navedenom postupku, polazeći od jedinjenja

11- dimetilaminometilen- ll H- dibenzo [ b, f] tiepin- 10- on

proizvedena je tautomerna smeša koja sadrži

1 H- 8- tia- l , 2- diaza- dibenzo [ e\ v] azulen(2A) i

2H- 8- tia- l, 2 - diaza- dibenzo [ e, h] azulen(2B)

i polazeći od jedinjenja

8- hlor- ll- dimetilaminometilen- ll H- dibenzo [b,f] oksepin- 10- on

proizvedena je tautomerna smeša koja sadrži

11- hlor- l H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen(3A) i

ll- hlor- 2H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen(3B).

Postupak B

2- Fenetil- 2H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen(4B)

Tautomerna smeša jedinjenja1 H- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [ efc\ azulena(1A) i2H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulena(1B) (3,93 mmola) je rastvorena u tethrahidrofuranu (10 ml). U rastvor je polako dodat natrijum hidrid (60 % -tna disperzija u mineralnom ulju, 200 mg). Po prestanku razvijanja vodonika

(otprilike 30 minuta), dodati su /7-tetrabutilamonijum jodid (u katalitičkoj količini) i 2-feniletdl bromid (8 mmola). Zatim je reakciona smeša zagrevana na temperaturi ključanja u toku 5 sati, rastvor je uparen pod sniženim pritiskom i suvi ostatak je rastvoren u smeši vode i dihlormetana. Organski proizvod je ekstrahovan sa dihlormetanom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom, nakon čega je izolovan proizvod žute boje u formi kristala.

Prema gore navedenom postupku, polazeći od tautomerne smeše 2A i 2B, proizveden je2- Fenetil- 2\{- 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azuJen(5B).

Postupak C

2- ( 2- Trimetilsilil- etoksimetil)- 2Y{- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen(6B)

Tautomerna smeša jedinjenja1 ¥L- 8- oksa- i, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen(1A) i2H-8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e,\\\ azulen(1B) (5,1 mmola) je rastvorena u tetrahidrofuranu (25 ml). U rastvor je polako dodat natrijum hidrid (60 % -tna disperzija u mineralnom ulju, 475 mg). Po prestanku razvijanja vodonika (otprilike 30 minuta), dodat je 2-hlormetoksietil-trimetil silan (5,7 mmola) i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi ključanja u toku 5 sati, rastvor je uparen pod sniženim pritiskom i suvi ostatak je rastvoren u smeši vode i dihlormetana. Organski proizvod je ekstrahovan sa dihlormetanom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom, nakon čega je izolovan proizvod žute boje u formi kristala.

Polazeći od tautomerne smeše 2A i 2B, proizveden je izomer2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2Y{- 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen(7B). Polazeći od tautomerne smeše 3A i 3B, proizveden je izomer

ll- hlor- 2- ( 2'- trimeitlsilil- etoksimetil)- 2H- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azuien

(8B).

Postupak D

2- Fenetil- 2U- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- karbaidehid(9B)

Jedinjenje 4B (1,5 mmola), u struji argona, rastvoreno je u suvomTHF (15 ml) i rastvor je ohladjen do -78 °C. U rastvor je dodat n-BuLi (IM rastvor u THF, 3,6 mmola) u kapima. Reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 60 minuta i zatim je dodat dimetil formamid (1 ml). Zatim je reakciona smeša postepeno zagrevana do sobne temperature, na kojoj je mešana u toku 30 minuta. Zatim je dodata mala količina vode (1 ml) u reakcionu smešu i organski proizvod je ekstrahovan sa dihlormetanom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni sa silikagelom, nakon čega je izolovan proizvod u formi ulja.

Prema gore navedenom postupku, pomoću formilacije jedinjenja 5B, 6B, 7B, 8B, proizvedena su jedinjenja:

2- Fenetil- 2H- 8- tia- l, 2 - diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3- karbaldehid(10B)

2- ( 2- tiimetilsilil- etoksimetil)- 2Vi- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3-

karbaldehid (11B)

2- ( 2- trimeitlsilil- etoksimetil)- 2W- 8- ita- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3-

karbaldehid (12B)

ll- hlor- 2- ( 2 - trimetilsilil- etoksimetil)- 2U- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3-

karbaldehid'(13B)

Claims (11)

1. Jedinjenja formule I gde X može biti CH2ili hetero atom kao što su 0, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>, gde je R a vodonik ili protektivna grupa; Y i Z, nezavisno jedan od drugog, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata, povezanih na bilo koji dostupan ugljenični atom i mogu biti vodonik, halogen, CrC4 alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, halo-Cr-C4alkil, hidroksi, CrC4 alkoksi, trifluormetoksi, CrC4alkanoil, amino, amino-CrC4 alkil,N-( CrC4alkil) amino, A^iV-dKCi-Ct alkil)amino, tiol, CrC4alkiltio, sulfonil, CrC4 alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil, karboksi, CrC4 alkoksikarbonil, cijano, nitro; R<1>može biti CHO, CH2OH, jedan supstituent formule II: gde R<3>i R<4>, istovremeno ili nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC4 alkil, aril ili zajedno sa N imaju značenje da su opciono supstituisani heterocikl ili heteroaril; m i n predstavljaju jedan ceo broj od 0 do 3; Qli Q2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, kiseonik, sumpor ili grupe: gde supstituenti Yii y2, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, halogen, jedan opciono supstituisan C1-C4alkil ili aril, hidroksi, C1-C4alkoksi, C1-C4alkanoil, tiol, C1-C4alkiltio, sulfonil, CrC4alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil, cijano, nitro ili zajedno formiraju karbonilnu ili imino grupu; ili R<1>može biti vodonik, obezbedjujući da je R2 istovremeno (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2; R<2>ima značenje daje vodonik, (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2 ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori, gde za sve ranije pomenute supstituente aril je grupa koja ima značenje daje aromatični prsten, kao i značenje spojenih aromatičnih prstenova, koji sadrži jedan prsten sa najmanje 6 ugljenikovih atoma ili dva prstena sa ukupno 10 ugljenikovih atoma i sa naizmeničnim dvostrukim vezama izmedju ugljenikovih atoma; gde je heteroaril grupa koja je aromatična ili delimično aromatična grupa monocikličnih ili bicikličnih prstenova sa od 4 do 12 ugljenikovih atoma, gde je najmanje jedan od njih hetero atom kao što je 0, S ili N; gde je heterocikl petočlana ili šestočlane, potpuno zasićena ili delimično nezasićena heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom kao što je 0, S ili N; gde je opciono supstituisani alkil, jedna alkil grupa sa jednim, dva, tri ili više supstituenata, koji su atom halogena, hidroksi, CrC4alkoksi, tiol, CrC4 alkiltio, amino, vV-(Ci-C4) alkilamino, A/;AIdi(C1-C4-alkil)-amino, sulfonil, C4-C4alkilsulfonil, sulfinil, CrC4 alkilsulfinil i gde jedan opciono supstituisani aril, heteroaril ili heterocikl je jedna aril, heteroaril ili heterociklična grupa koja je supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, koji su halogen, CrC4 alkil, cijano, nitro, hidroksi, Ci-C4alkoksi, tiol, CrC4 alkiltio, amino, 7V-(CrC4) alkilamino, A^A<J->di(C1-C4-alkil)-amino, sulfonil, CrC4alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde X ima značenje daje S ili 0.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde Y ima značenje da je H i Z ima značenje daje H ili Cl.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde R<1>ima značenje daje vodonik, obezbedjujući daje R<2>istovremeno (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2 ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2; CHO ili CH2OH i R 2 ima značenje daje H, (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, ili CH2CH2OH.

5. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde R<1>ima značenje daje formula II.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde simbol m ima značenje da je 1, Qjima značenje daje 0, n ima značenje daje 1 ili 2, Q2ima značenje daje CH2, R<2>ima značenje daje H, (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2ili supstituentformule II, gde R<3>i R<4>imaju značenje da su H ili CH3.

7. Odabrana jedinjenja prema zahtevu 4:2- ( 8- Oksa- l, 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen- l- il)- etanol;2-( 8- Oksa- l, 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen- 2- il)- etanol;2-( 8- Tia- l, 2- diaza- dibenzo[ e, h] azulen- l- il)- etanol;2-( 8- Tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azuJen- 2- il)- etanol; ( 2- Fenetil- 2Yi- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- il)- metanol; ( 2- Fenetil- 2H- 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3- il)- metanol; [ 2-( 2- Trimetilsilil- etoksimetil)- 2W- 8- oksa- l , 2 - diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3 - il] - metanol; [ 2 -( 2- Trimetilsilil- etoksimeitl)- 2H- 8- ita- l , 2 - diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3 - il] - metanol; [ ll- Hlor- 2-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2\{- 8- oksa- l, 2- diazadibenzo [ e, h] azulen- 3- il] - metanol.

8. Odabrana jedinjenja i soli prema zahtevu 6: ,Dimetil- { 2-[ 2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- l- il)- etoksi]- eitlj- amin; Dimetil- { 3- [ 2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen- l- il)- etoksi] - propilj- amin; Dimetil- ( 2-[ 2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 2- il)- etoksi]- eitlj- amin; Dimetil- { 3-[ 2-( 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, k\ azulen- 2- il)- etoksiJ - propilj- amin; Dimetil - [ 2-( 2 - fenetil- 2W- 8- oksa- l, 2 - diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi) - etil] - amin; Dimetil-[ 3 -( 2- fenetil- 2Y[- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen - 3 - ilmetoksi) - propil] - amin; Dimetil - [ 2-( 2 - fenetil- 2U- 8- tia- l, 2 - diaza- dibenzo [ e, h] azulen-3- ilmetoksi) - etil] - amin; Dimetil-[ 3-( 2- fenetil- 2U- 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen - 3 - ilmetoksi) - propil] - amin; Dimetil-{ 2-[ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2Yi- 8- oksa- l, 2 - diaza' dibenzo [e,h] azulen- 3- ilmetoksi] - etilj- amin; Dimetil-[ 2- ( 1 R- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ efc\ azulen- 3- ilmetoksi)- etil]-amin; Dimetil-[ 2- ( 2E- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3- ilmetoksi)- etil] - amin; Dimetil - { 3- [ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2\{- 8- oksa- l, 2 - diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3- ilmetoksi] - propil} - amin; Dimetil-[ 3- ( 1 U- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ - amin; Dimetil-[ 3-( 2U- 8- oksa- l, 2- diaza- dibenzo [ e, b.] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ - amin; Dimetil-( 2-[ 2'-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2H-& tia- l, 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ - eitlj- amin; Dimetil-[ 2-( 1 U- 8- tia- l, 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi) - etilj- amin; Dimetil -[ 2-( 2\{ - 8- tia- l , 2 - diaza- dibenzo [e ,h] azulen- 3- ilmetoksi )- etil] - amin; Dimetil- { 3-[ 2- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2U- 8- tia- l, 2- diaza - dibenzo [e,h] azulen- 3- ilmetoksi] - propilj- amin; Dimetil - [ 3- ( 1 H- 8- tia- l , 2 - diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3 - ilmetoksi)- propil] - amin; Dimetil - [ 3- ( 2H- 8- tia- l , 2 - diaza- dibenzo [e,h] azulen- 3 - ilmetoksi)- propil]- amin; ( 2- [ 11- hlor- 2-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2U- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo[e,h]azulen- 3- ilmetoksiJ - etilJ- dimetil- amin; [ 2- ( 11- hlor- l H- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etilJ - dimetil- amin; [ 2- ( ll- hlor- 2¥l- 8- oksa- l , 2- diaza- dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- etilJ-dimetil- amin; { 3-[ ll- hlor- 2-( 2- trimetilsilil- etoksimetil)- 2U- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksiJ- propilJ- dimetil- amin; [ 3- ( 11- hlor- l H- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ-dimetil- amin; [ 3- ( ll- hlor- 2H- 8- oksa- l , 2- diaza - dibenzo [ e, h] azulen- 3- ilmetoksi)- propilJ-dimetil- amin.

9. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I: gde X može biti CH2ili hetero atom kao što su 0, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>, gde je R<a> vodonik ili protektivna grupa; Y i Z, nezavisno jedan od drugog, označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata, povezanih na bilo koji dostupan ugljenični atom i mogu biti vodonik, halogen, CrC4 alkil, C2-C4alkenil, CTCAalkinil, halo-CrC4alkil, hidroksi, CrC4alkoksi, trifluormetoksi, CrC4 alkanoil, amino, amino-CrC4 alkil,7V-(CrC4alkil)amino, AfiV-dKCr-Cjalkil)amino, tiol, CrC4alkiltio, sulfonil, CrC4alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil, karboksi, CrC4 alkoksikarbonil, cijano, nitro; R<1>može biti CHO, CH2OH, jedan supstituent formule II: gde R<3>i R<4>, istovremeno ili nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, CrC4 alkil, aril ili zajedno sa N imaju značenje da su opciono supstituisani heterocikl ili heteroaril; m i n predstavljaju jedan ceo broj od 0 do 3; Qi i Q2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, kiseonik, sumpor ili grupe: gde supstituenti Yii y2, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, halogen, jedan opciono supstituisan CrC4alkil ili aril, hidroksi, CrC4 alkoksi, CrC4 alkanoil, tiol, CrC4alkiltio, sulfonil, CrC4alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil, cijano, nitro ili zajedno formiraju karbonilnu ili imino grupu; ili R<1>može biti vodonik, obezbedjujući da je R<2>istovremeno (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2; R2 ima značenje daje vodonik, (CH3)3SiCH2CH2OCH2, C6H5CH2CH2, CH2CH2OH, (CH3)2N(CH2)2OCH2CH2 ili (CH3)2N(CH2)3OCH2CH2; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori, gde za sve ranije pomenute supstituente aril je grupa koja ima značenje da je aromatični prsten, kao i značenje spojenih aromatičnih prstenova, koji sadrži jedan prsten sa najmanje 6 ugljenikovih atoma ili dva prstena sa ukupno 10 ugljenikovih atoma i sa naizmeničnim dvostrukim vezama izmedju ugljenikovih atoma; gde je heteroaril grupa koja je aromatična ili delimično aromatična grupa monocikličnih ili bicikličnih prstenova sa od 4 do 12 ugljenikovih atoma, gde je najmanje jedan od njih hetero atom kao što je 0, S ili N; gde je heterocikl petočlana ili šestočlana, potpuno zasićena ili delimično nezasićena heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom kao što je 0, S ili N; gde je opciono supstituisani alkil, jedna alkil grupa sa jednim, dva, tri ili više supstituenata, koji su atom halogena, hidroksi, CrC4 alkoksi, tiol, CrC4 alkiltio, amino,N- iC^- C^alkilamino, 7V,7V<:>di(C1-C4-alkil)-amino, sulfonil, CrC4 alkilsulfonil, sulfinil, CrC4alkilsulfinil i gde jedan opciono supstituisani aril, heteroaril ili heterocikl je jedna aril, heteroaril ili heterociklična grupa koja je supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, koji su halogen, CrC4alkil, cijano, nitro, hidroksi, CrC4 alkoksi, tiol, CrC4 alkiltio, amino,<y>V-(CrC4) alkilamino,<y>V,<y>Vdi(CrC4-alkil)-amino, sulfonil, CrC4 alkilsulfonil, sulfinil, CrC4 alkilsulfinil, naznačeno time, da postupci proizvodnje obuhvataju a) za jedinjenja formule I, gde R<1>ima značenje da je CHO, formilaciju jedinjenja formule III b) za jedinjenja formule I, gde Qiima značenje daje -0-, reakciju alkohola formule IV sa jedinjenjima formule V gde L<1>ima značenje daje odlazeća grupa. c) za jedinjenja formule I, gde Qjima značenje daje -0-, -NH-, -S- ili -C=C-, reakciju jedinjenja formule VI gde L ima značenje da je odlazeća grupa, sa jedinjenjima formule VII d) za jedinjenja formule I, gde Q:ima značenje da je -0-, -NH- ili -S-, reakciju jedinjenja formule VIII sa jedinjenjima formule V, gde L<1>ima značenje da je odlazeća grupa. e) za jedinjenja formule I, gde Qiima značenje daje -C=C-, reakcija jedinjenja formule VIII, gde Qiima značenje daje karbonil, sa fosfornim ilidima.

10. Korišćenje jedinjenja formule I, prema zahtevu 4, kao intermedijera za proizodnju novih jedinjenja klase 1,2-diaza dibenzoazulena, koja imaju antiinflamatorno delovanje.

11. Korišćenje jedinjenja formule I, prema zahtevu 5, kao inhibitora produkcije citokina ili inflamatornih posrednika u tretmanu ili profilaksi bilo kog patološkog stanja ili oboljenja indukovanih prekomernom, neregulisanom produkcijom citokina ili inflamatornih posrednika pomoću primene netoksične doze odgovarajućeg farmaceutskog preparata, peroralno, parenteralno ili lokalno.