RS101204A - Derivati n-acilaminobenzena kao selektivni inhibitori monoamin oksidaze b - Google Patents

Derivati n-acilaminobenzena kao selektivni inhibitori monoamin oksidaze b

Info

Publication number
RS101204A
RS101204A YUP-1012/04A YUP101204A RS101204A RS 101204 A RS101204 A RS 101204A YU P101204 A YUP101204 A YU P101204A RS 101204 A RS101204 A RS 101204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
phenyl
benzyloxy
malonamide
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-1012/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Synese Jolidon
Sarmiento R.M. Rodriguez
Andrew William Thomas
Rene Wyler
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of RS101204A publication Critical patent/RS101204A/sr
Publication of RS51642B publication Critical patent/RS51642B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na N-acilamino-aril-derivate opšte formule (I), u kojoj R1 označava halogen, halogen-(C1-C6)-alkil, cijan, (C1-C6)-alkoksi ili halogen alkoksi ili halogen (C1-C6)-alkoksi; R21, R22, R23 i R24 nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C6)-alkila, halogena, halogen-(C1-C6)-alkila, hidroksi, (C1-C6)-alkoksi ili ÇHO; R3 oznacava vodonik ili (C1-C3)-alkil; R4 i R5 nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C6)-alkila, (C1-C6)-alkoksi ili -COO(C1-C6)-alkila; ili R4 i R5 zajedno sa C-atomom za koji su vezani formiraju (C3-C7)-cikloalkil-prsten; R6 oznacava -CO-NR7R8, -COO(C1-C6)-alkil, -CN, -NR2 ili -NHC(O)R; R7 i R8 nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C6)-alkila, NH2 ili hidroksi; R označava vodonik ili (C1-C6)- alkil; n je 0, 1, 2 ili 3, X oznacava -CHRO, -OCHR, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-, CH=CH- ili -C=C-; i na njihove farmaceutski aktivne kiselinske adicione soli. Nadjeno je da su jedinjenja opšte formule (I) selektivni inhibitori monoamin oksidaze B i da su zbog toga korisna u lečenju bolesti posredovanih sa inhibitorima monoamin oksidaze B, na primer, za lečenje Alchajmerove bolesti ili senilne demencije.

Description

DERIVATI N-ACILAMINOBENZENA IkAO SELEKTIVNI INHIBITORI
MONOAMIN OKSIDAZE B
Ovaj pronalazak se odnesi na N-acilamino-aril-derivate opšte formule
u kojoj
R<1>označava halogen, halogen-(C1-C6)-alkil, cijan,
(C1-C6) -alkoksi ili halogen- ( C±- C^) -alkoksi,
R21,R22,R2<3>i R<24>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6) - alkila, halogena, halogen-{ Ci- Cs)-alkila,
hidroksi, (Ci-C6) -alkoksi ili -CHO,
R<3>označava vodonik ili (C1-C3)-alkil,
R<4>,R<5>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)-alkila, (Cj-Ce)-alkoksi ili -COO (Ci-C6) -alkila,
ili R<4>i R<5>zajedno sa C-atomom za koji su
vezani formiraju (C3-C7)-cikloalkil-prsten,
R<6>• označava -CO-NR<7>R<8>, -C00 (Ci-C6)-alkil, -CN, -NR2
ili -NHC(0)R,
R<7>iR<8>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)-alkila, NH2ili hidroksi,
R označava vodonik ili (Ci-C6)-alkil,
n je 0, 1, 2 ili 3,
X označava -CHRO, -OCHR, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-,
-CH=CH- ili -OC-,
i na njihove farmaceutski aktivne kiselinske adicione soli.
Nađeno je da su jedinjenja opšte formule I selektivni inhibitori monoamin oksidaze B.
Monoamin oksidaza B (MAO, EC 1.4.3.4) je enzim koji sadrži flavin i koji je odgovoran za oksidativnu deaminaciju endogeničnih monoaminskih neurotransmitera kao što su dopamin, serotonin, adrenalin ili noradrenalin, i amina u tragovima, npr., feniletilamina, kao i više aminskih ksenobiotika. Ovaj enzim postoji u dva oblika, MAO-A i MAO-B, koji su kodirani pomoću različitih gena (A. W. Bachet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA85 (1988) 4934-4938) i koji se razlikuju u distribuciji u tkivu, strukturi i specifičnosti supstrata. MAO-A ima veći afinitet prema serotoninu, oktopaminu, adrenalinu i noradrenalinu, dok su prirodni supstrati za MAO-B feniletilamin i tiramin. Misli se da se dopamin oksiduje pomoću oba izooblika. MAO-B je široko raspodeljen u nekoliko organa uključujući mozak (A.M. Cesura and A. Pletscher,Prog. Drug Research38 (1992) 171-297). Izgleda da se moždana MAO-B aktivnost povećava sa starošću. Ovo povećanje je pripisano gliozi koja je u vezi sa starenjem (C.J. Fowleret al., J. Neural. Transm.49(1980) 1-20) . Pored toga, MAO-B aktivnost je znatno viša u mozgovima pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (P. Dostert etal., Biochem. Pharmacol.38(1989) 555-561) i nađeno je da je visoko izražena u astrocitima oko senilnih pločica (Saura etal., Neuroscience70(1994) 755-774). U ovom kontekstu, kako oksidativna deaminacija primarnih monoamina pomoću MAO proizvodi NH3, aldehide i H2O2, agense sa utvrđenom ili potencijalnom toksičnošću, predlaže se da postoji racionalan razlog za primenu selektivnih MAO-B inhibitora za lečenje demencije i Parkinsonove bolesti. Inhibicija MAO-B prouzrokuje smanjenje u enzimskoj inaktivaciji dopamina i na taj način produžava raspoloživost ovog neurotransmitera u dopaminergičnim neuronima. Procesi degeneracije koji su u vezi sa starošću i Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću takođe se mogu pripisati oksidativnom stresu koji je posledica povećane aktivnosti MAO i kao posledica toga povećanom formiranju H2O2pomoću MAO-B. Otuda, MAO-B inhibitori mogu delovati kako smanjenjem formiranja kiseoničnih radikala tako i povišenjem nivoa monoamina u mozgu.
Kako je data implikacija MAO-B u gore pomenutim neurološkim poremećajima, postoji značajan interes da se dobiju snažni i selektivni inhibitori koji bi mogli omogućiti kontrolisanje ove enzimske aktivnosti. Farmakologija nekih poznatih MAO-B inhibitora je, na primer, diskutovana od strane D. Bentue-Ferrer-a etal.,uCNS Drugs6 (1996) 217-236. Uzevši u obzir da je glavno ograničenje ireversibilne i neselektivne MAO inhibitorske aktivnosti potreba da se posmatraju dijetne mere predostrožnosti kao posledica opasnosti od indukovanja hipertenzivne krize kada se u stomak unosi dijetni tiramin, kao i potencijal za interakcije sa drugim lekovima (D. M. Gardner etal., J. Clin. Psychiatry57 (1996) 99-104), ovi štetni događaji su od manjeg značaja sa reversibilnim i selektivnim MAO inhibitorima, naročito MAO-B inhibitorima. Otuda, postoji potreba za MAO-B inhibitorima sa visokom selektivnošću i bez štetnih sporednih efekata tipičnih za ireversibilne MAO inhibitore sa niskom selektivnošću za ovaj enzim.
Otuda je predmet ovog pronalaska da obezbedi jedinjenja koja moraju zadovoljavati gore pomenute kriterijume. Nađeno je da jedinjenja formule I ovog pronalaska pokazuju potencijal da budu visoko selektivni MAO-B inhibitori. Predmeti ovog pronalaska su dalje postupak za proizvodnju jedinjenja formule I kao i primena jedinjenja formule I u suzbijanju ili prevenciji bolesti koje su posredovane pomoću inhibitora monoamin oksidaze B, i, odnosno, njihova primena za proizvodnju odgovarajućih lekova.
Sledeće definicije opštih termina koji su upotrebljeni u ovoj patentnoj prijavi primenjuju se bez obzira da li se dotični termini pojavljuju sami ili u kombinaciji. Mora se primetiti da, kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, singularni oblici uključuju i pluralne oblike ukoliko sam kontekst očigledno ne diktira drugačije.
Termin «Ci-C6-alkil» («niži alkil») koji se upotrebljava u ovoj prijavi označava pravolančane ili račvaste zasićene ugljovodonične ostatke sa 1-6 C-atoma, pogodno sa 1-3 C-atoma, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil,sek- butil,terc-butil i slično. Prema tome, termin «Ci-C3-alkil» označava pravolančani ili račvasti zasićeni ugljovodonični ostatak sa 1-3 C-atoma.
Termin «halogen» označava fluor, hlor, brom i jod.
«Halogen-(Ci-Ce)-alkil» ili «halogen- (C1-C6) -alkoksi» označavaju niži alkil-ostatak odnosno niži alkoksi-ostatak kao što je ovde definisan koji je supstituisan u bilo kojem položaju sa jednim ili više atoma halogena kao što su ovde definisani. Primeri halogenalkil-ostataka uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, 1,2-difluorpropil, 1,2-dihlorpropil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 2,2,2-trihloretil i 1,1,1-trifluorpropil, i slično. «Halogenalkoksi» uključuje trifluormetiloksi.
«Ci-C6-Alkoksi» označava ostatak -0-R, u kojem R označava niži alkil-ostatak kao što je ovde definisan. Primeri alkoksi-radikala uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, metoksi, etoksi, izopropoksi i slično.
Termin «C3-C7-cikloalkil» označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži 3-7 C-atoma. Na primer, cikloalkil-grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, i ove grupe opciono mogu biti supstituisane sa jednim ili dva Ci-C4-alkil-supstituenta, na primer, sa metilom ili etilom.
«Farmaceutski prihvatljive soli» nekog jedinjenja označavaju soli koje su farmaceutski prihvatljive, koje su uopšte bezbedne, netoksične i nisu biološki niti drugačije nepoželjne i koje imaju željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Ove soli se izvode iz neorganske ili organske kiseline ili baze. Ako je to
moguće, jedinjenja formule I se mogu pretvoriti u farmaceutske soli. Treba razumeti da su farmaceutski prihvatljive soli uključene u ovaj pronalazak.
Među jedinjenjima ovog pronalaska neka jedinjenja formule I su pogodna, na primer, jedinjenja formule Ia
u kojoj
R<1>označava halogen, halogen-(Ci-C6)-alkil, cijan,
(C!-C6) -alkoksi ili halogen-(Ci-C6)-alkoksi,
R<21>, R<22>, R<23>i R<24>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i
halogena,
R<3>označava vodonik ili (C1-C3)-alkil,
R<4>označava vodonik ili (C1-C6) -alkil,
R<5>označava vodnik ili (Ci-Ce) -alkil,
ili R<4>i R5 zajedno sa C-atomom za koji su
vezani formiraju (C3-C7)-cikloalkil-prsten,
R<6>označava -CO-NR<7>R<8>, -COOR<9>ili -CN,
R<7>iR<8>nezavisno jedan od drugog označavaju
vodonik, metil ili etil,
R<9>označava (Ci-C6) -alkil i n je 1, 2 ili 3,
i njihove farmaceutski aktivne kiselinske adicione soli.
Dalje su pogodna ona jedinjenja formule I, u kojima X označava CH2O, R<1>označava fluor ili trifluormetil i R<6>označava -COOCH3, na primer, sledeća jedinjenja: metil-estarN-[ 4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar N-[3-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar N-[4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estarN-[2-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar W-[4-(2,4-difluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar AJ-[4- (2-fluor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar A7—[4 — (2,4, 5-trif luor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar N-[2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar AJ-[4- (3, 5-bis-trif luormetil-benziloksi) - 2-fluor-fenil]-malonaminske kiseline,
metil-estar AJ-[4- (3-f luor-benziloksi) -3-metil-f enil]-malonaminske kiseline ili
metil-estar N-[3-hlor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline.
Dalje su pogodna jedinjenja formule I, u kojima X označava CH20 i R<6>označava -CONH2, na primer, sledeća j edinj enj a: [4- (3-f luor-benziloksi) -fenil]-amid amida ciklopropan-1,1-dikarboksilne kiseline, AJ-[4- (3-f luor-benziloksi) -f enil]-malonamid, N-[ A- (3-fluor-benziloksi) -fenil]-2-metil-malonamid, A7- [3-f luor-4- (3-f luor-benziloksi) -f enil]-malonamid, AJ-[4- (4-fluor-benziloksi) -f enil]-malonamid, J\7-[4- (2, 4-difluor-benziloksi) -fenil]-malonamid, A7-[4- (2, 4, 5-trif luor-benziloksi) -fenil]-malonamid, AJ-[4- (2-f luor-benziloksi) -fenil]-malonamid,
N- (4-benziloksi-fenil)-malonamid,
A7-[4- (4-hlor-benziloksi) -fenil]-malonamid,
A7-[4- (3-fluor-benziloksi) -2-hidroksi-fenil]-malonamid,
N-[2-f luor-4- (4-f luor-benziloksi) -f enil]-malonamid, N-[4- (3-fluor-benziloksi) -3-metil-fenil]-malonamid, A7-[3-hlor-4- (3-f luor-benziloksi) -fenil]-malonamid ili
[2-fluor-4- (4-fluor-benziloksi) -fenil]-amid amida ciklopropan-1,1-dikarboksilne kiseline.
Pogodna su jedinjenja formule I u kojima X označava
-OCH2- i R<6>označava -NHCOCH3ili -NHCOH. Primeri takvih jedinjenja su sledeća jedinjenja: 2-acetilamino-AJ-[2-f luor-4- (4-f luor-benziloksi) - f enil]-acetamid,
2-acetilamino-A7-[2-f luor-4- (3-f luor-benziloksi) - f enil]-acetamid,
A7-[2-f luor-4- (4-f luor-benziloksi) -fenil]-2-formilamino-acetamid ili
N-[ 2- fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-2-formilamino-acetamid.
Takođe su pogodna jedinjenja formule I u kojima X označava -OCH2- i R<6>označava -NH2. Sledeće jedinjenje je primer takvih jedinjenja: 2-amino-N-[2-f luor-4- (4-f luor-benziloksi) -fenil]-acetamid.
Druga pogodna grupa jedinjenja formule I su ona, u kojima X označava -CH=CH- i R<6>označava -COOCH3ili
-CONH2, na primer, sledeća jedinjenja:
metil-estar N-{4-[2- (4-f luor-fenil) -vinil]-f enil}-malonaminske kiseline, W-{4-[2- (3-fluor-fenil) -vinil]-fenil}-malonamid, N-{ 4-[ 2- (4-f luor-fenil) -vinil]-fenil}-malonamid ili metil-estar N-{4-[2- ( 3-f luor-f enil) - vinil]-f enil}-malonaminske kiseline. Jedinjenja opšte formule I mogu se proizvesti reagovanjem jedinjenja formule sa jedinjenjem formule tako da se dobije jedinjenje formule
i, ako se to želi, pretvaranjem jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so.
Prema ovom pronalasku, mogućnost da se dobiju jedinjenja opšte formule I je prikazana na shemi 1: Ključni intermedijeri A su pristupačni preko nukleofilne supstitucije aromatičnih nitro-jedinjenja koja sadrže p-supstituisane odlazeće grupe sa benzilnim alkoholima ili tiolima. p-Supstituisane odlazeće grupe mogu biti, na primer, halogeni (F, Cl, Br, J), tozilati, mezilati ili triflati. Ove supstitucione reakcije mogu se vršiti bez rastvarača ili u inertnim rastvaračima kao što su, na primer, toluen ili ksilen. Pogodne reakcione temperature su između 50°C i 150°C. Alternativno tome, jedinjenja A se mogu dobiti pomoću Williamson-ove sinteze etara, polazeći od p-nitro-fenola i benzilnih halogenida, tozilata, mezilata ili triflata. Upotrebljene baze mogu biti, na primer, alkoholati ili karbonati (natrijum, kalijum ili cezijum-karbonat). Pogodni rastvarači su niži alkoholi, acetonitril ili niži ketoni pri temperaturama između 20°C i temperature refluksovanja. Drugi pristup je Mitsunobu-kuplovanje benzilnih alkohola sa p-nitrofenolima. Ova reakcija se obično vrši u inertnim rastvaračima kao što su, na primer, dietil-etar ili tetrahidrofuran, uz primenu dialkil-azo-dikarboksilata u prisustvu fosfina (na primer, tributil- ili trifenil-fosfina).
Ključni intermedijeri A se redukuju do amino-jedinjenja B uz primenu katalitičkog hidrogenovanja (na primer, uz primenu platine na uglju u nižim alkoholima, etil-acetatu ili tetrahidrofuranu). Alternativa je redukcija nitro-grupe pomoću metala kao što su gvožđe, kalaj ili cink u kiselim medijima kao što su razblažena hlorovodonična kiselina ili sirćetna kiselina. Metali se takođe mogu zameniti sa metalnim solima (na primer, kalaj(II)-hloridom).
Intermedijeri B se mogu acilovati pomoću poznatih postupaka dajući željena jedinjenja C. Ove reakcije se mogu vršiti sa hloridima kiselina i sa bazama (na primer, trialkilaminima, natrijum-karbonatom ili kalijum-karbonatom, natrijum-bikarbonatom ili kalijum-bikarbonatom), u datom slučaju u prisustvu katalizatora za acilovanje (npr., 1 do 10 molskih % N,N-dimetil-4-aminopiridina) u rastvaračima kao što su dihlormetan, etil-acetat ili acetonitril, pogodno pri sobnoj temperaturi. Alternativa je dobro poznato kuplovanje kiseline sa aminom B uz primenu reagenasa za kuplovanje kao što su A/,A/'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) , N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-karbodiimid-hidrohlorid (EDC) ili 1,1'-karbonil-diimidazol (CDI) u rastvaračima kao što su dihlormetan, dietil-etar ili THF, pogodno pri 0°C do 40°C. Intermedijeri B takođe mogu primarno biti monoalkilovani pomoću poznatih postupaka( videti,na primer, Johnstone etal., J. Chem. Soc. ( C)(1969) 2233 ili Krishnamurthvet al., Tetrahedron Lett.23 (1982) 3315) dajući jedinjenja D. Ova se zatim aciluju kao što je prethodno opisano vodeći do željenih jedinjenja I-B.
Jedinjenja sa obrnutim (invertnim) etarskim ili tioetarskim vezačima mogu se dobiti pomoću sličnih reakcija, kao što je prikazano na shemi la. Ključni intermedijeri AV_ se zatim dalje transformišu u finalne proizvode pomoću reakcionih nizova koji su već pomenuti u shemi 1.
Dopunske manipulacije sa funkcionalnom grupom mogu se izvršiti pomoću standardnih postupaka na acilovanim jedinjenjima tako da se dobiju jedinjenja formule I (na primer, funkcionaliziranje malonskog položaja deprotonovanjem i reakcijom sa elektrofilima).
Alternativno tome, prema ovom pronalasku, jedinjenja B se takođe mogu dobiti alkilovanjem N-zaštićenihp-hidroksianilina sa benzilnim halogenidima ili pomoću Mitsunobu-kuplovanjaN-zaštićenihp-hidroksianilina sa benzilnim alkoholima (shema 2) uz primenu postupaka koji su ranije pomenuti. Zaštitne grupe PG mogu biti, na primer, N-Boc (N-terc-butoksikarbonil) ili N-acetil. Deprotekcija F vodi do intermedijera B.
Očigledno, jedinjenja sa obrnutim (invertnim) etarskim ili tioetarskim vezačima mogu se dobiti pomoću sličnih reakcionih nizova, obrnuvši (invertujući) modele (uzore) uvođenja supstituenta na aromatičnim vrstama.
Drugi postupak za dobivanje jedinjenja tipa D ili ]> B uključuje reakcije unakrsnog kuplovanja aril-stanana (Lamet al., Tetrahedron Lett.43 (2002) 3091), arilborata (Lam et al.,Synlett5 (2000) 674; Chan etal., Tetrahedron Lett.39 (1998) 2933) ili aril-halogenida (Buchwald etal., J. Amer. Chem. Soc.118
(1996) 7215) sa odgovarajućim aminima ili amidima (shema 3) .
Još jedan put, jedinjenja sa obrnutim (invertnim) etarskim i tioetarskim vezačima mogu se dobiti pomoću sličnih reakcionih nizova, obrnuvši (invertujući) modele (uzore) uvođenja supstituenta na aromatičnim vrstama.
Mogućnost dobivanja jedinjenja formule I u kojima X označava -CH2CH2- ili -CH=CH- je prikazana na shemi 4. Wittig- ili Wittig-Horner-ove reakcije između fosfornih ilida i aromatičnih aldehida pod standardnim uslovima vode do derivata stirena G. Ovi intermedijeri se mogu redukovati do intermedijera H ili J. Obično, redukcija G primenom uslova Bechamp-ovog tipa vodi do jedinjenja H, koja se zatim dalje mogu redukovati do jedinjenja J primenom katalitičkog hidrogenovanja. Primenjujući drastične (oštre) uslove hidrogenovanja, jedinjenja G se mogu redukovati u jednom stupnju dajući jedinjenje J. Jedinjenja H ili J se zatim dalje procesuiraju (prerađuju) pomoću postupaka koji su prikazani na shemi 1 tako da daju finalne proizvode formule I. Drugi postupak za dobivanje jedinjenja tipa G uključuje nitrovanje derivata stirena.
Kao što je već pomenuto, jedinjenja formule I su inhibitori monoamin oksidaze B i mogu se primeniti za lečenje ili prevenciju bolesti u kojima bi inhibitori MAO-B mogli biti korisni. Ove bolesti uključuju akutne i hronične neurološke poremećaje, poremećaje saznanja i deficite memorije. Neurološki poremećaji koji se mogu lečiti su, na primer, traumatični ili hronični degenerativni procesi nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, drugi tipovi demencije, minimalno pogoršanje saznanja ili Parkinsonova bolest. Druge indikacije uključuju psihijatrijske bolesti kao što su depresija, anksioznost (brižnost), napad panike, društvena fobija, shizofrenija, poremećaji u jedenju i metabolizmu kao što je gojaznost kao i prevencija i lečenje sindroma povlačenja indukovanih zloupotrebom alkohola, nikotina i drugih lekova (droga) zavisnosti. Druge indikacije koje se mogu lečiti mogu biti sindrom nedostatka nagrade (G.M. Sullivan, Međunarodna patentna prijava br. W0 01/34172 A2), periferna neuropatija prouzrokovana hemoterapijom kancera (G. Bobotas, Međunarodna patentna prijava br. WO 97/33572 Al) ili lečenje multiple skleroze (R.Y. Harris, Međunarodna patentna prijava br. WO 96/40095 Al) i druge neurozapaljive (neuroinflamatorne) bolesti.
Jedinjenja formule I su naročito korisna za lečenje i prevenciju Alchajmerove bolesti i senilne demencije.
Farmakološka aktivnost ovih jedinjenja je testirana uz primenu sledećeg postupka: Humani MAO-A i MAO-B koji su kodirani sa cDNA su prelazno transfektirani u EBNA ćelije uz primenu postupka koji su opisali E. -J. Schlaeger i K. Christensen (Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture;Cytotechnology15 (1998) 1-13). Posle transfekcije, ćelije su homogenizovane pomoću Polytron-ovog homogenizatora u 20 mM Tris-HCl puferu, pH 8,0, koji sadrži 0,5 mM EGTA i 0,5 mM fenilmetansulfonil-fluorid. Membrane ćelija su dobivene centrifugiranjem pri 45.000 x g i, posle dva stupnja ispiranja sa 20 mM Tris-HCl puferom, pH 8,0, koji sadrži 0,5 mM EGTA, membrane su u datom slučaju ponovo suspendovane u gore datom puferu i alikvoti su skladišteni na -80°C do upotrebe.
Enzimska aktivnost MAO-A i MAO-B je analizirana u pločama sa 96 udubijenja uz primenu spektrofotometrijske analize koja je adaptirana iz postupka koji su opisali M. Zhou i N. Panchuk-Voloshina (A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activitv,Analytical Biochemistry253(1997) 169-174). Ukratko, alikvoti membrana su inkubirani u 0,1M kalijum-fosfatnom puferu, pH 7,4, u toku 30 minuta pri 37°C sa ili bez različitih koncentracija testiranih jedinjenja. Posle ovog perioda, startovana je enzimska reakcija dodavanjem MAO supstrata tiramina zajedno sa 1 U/ml peroksidaze iz rena (Roche Biochemicals) i 80 uMN-acetil-3,7-dihidrofenoksazina (Amplex Red, Molecular Probes). Uzorci su dalje inkubirani u toku 30 minuta na 37°C u finalnoj zapremini od 200 ul i apsorbanca je zatim određena na talasnoj dužini od 570 nm uz primenu čitača sa SpectraMax pločom (Molecular Devices). Osnovna (nespecifična) apsorbanca je određena u prisustvu 10 u.M klorgilina (clorgvline) za MAO-A ili 10 \ iM L-deprenila za
MAO-B.
Vrednosti IC50su određene iz krivih inhibicije koje su dobivene uz primenu 9 koncentracija inhibitora u duplikatu, podešavanjem (fitovanjem) dobivenih podataka prema logaritamskoj jednačini sa četiri parametra uz primenu računarskog programa.
Jedinjenja ovog pronalaska su specifični MAO-B inhibitori. Vrednosti IC50pogodnih jedinjenja formule I kao što je izmereno u gore opisanoj probi su u opsegu od 1000 nM ili manje, tipično 100 nM ili manje, i idealno 50 nM ili manje.
U donjoj tabeli su obelodanjene neke vrednosti IC50(nM) pogodnih jedinjenja.
Jedinjenja formule I mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, davanje se takođe može vršiti i rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u obliku rastvora za injekcije.
Jedinjenja formule I mogu se procesuirati (preraditi) sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Kao nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti, na primer, laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni nosači za kapsule sa tvrdim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično; međutim, u zavisnosti od prirode aktivne supstance, u slučaju kapsula sa mekim želatinom, nosači nisu ni potrebni. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Za vodene injekcione rastvore koji sadrže soli jedinjenja formule I koje su rastvorljive u vodi, mogu se upotrebiti adjuvansi, kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, ali kao pravilo nisu neophodni. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.
Pored toga, ovi farmaceutski preparati mogu sadržati prezervative (konzervanse), rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za ukus i miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Ovi farmaceutski preparati takođe mogu sadržati i druge terapeutski dragocene supstance.
Kao što je ranije pomenuto, lekovi koji sadrže jedinjenje formule I i terapeutski inertan ekscipijent su takođe predmet ovog pronalaska, kao i postupak za proizvodnju takvih lekova koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik doziranja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Doziranje može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom pojedinačnom slučaju. Uzevši uopšte, efikasno doziranje za oralno ili parenteralno davanje je između 0,01-20 mg/kg/dan, pri čemu je doziranje od 0,1-10 mg/kg/dan pogodno za sve opisane indikacije. Prema tome dnevno doziranje za odraslo humano biće koje teži 70 kg leži između 0,7 i 1400 mg na dan, pogodno između 7 i 700 mg na dan.
Sledeći primeri su dati za ilustrovanje ovog pronalaska. Oni se ne mogu smatrati kao ograničavajući za opseg ovog pronalaska, već samo kao reprezentativni za ovaj pronalazak.
Primer 1
Metil- estarN -\ A - ( 3- f luor- benziloksi) - f enil"|- malonaminske
kiseline
a) 1-( 3- Fluor- benziloksi)- 4- nitro- benzen
Smeša 3-fluorbenzilalkohola (5,04 g, 40 mmol) i
tris(dioksa-3,6-heptil)-amina (1,29 g, 4 mmol) je tretirana sa kalijum-hidroksidom (2,47 g, 44 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta a zatim je polako kroz kapalicu dodat 4-fluor-nitrobenzen (5,55 g, 44 mmol). Smeša je držana 45 minuta na 80°C, ohlađena na sobnu temperaturu i potom razblažena vodom (75 ml). Ekstrahovanje sa etil-acetatom i ispiranje kombinovanih ekstrakata sa 2M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline dalo je žućkastu organsku fazu koja je osušena i uparena. Dobiveni ostatak je prekristalisan iz metanola dajući naslovno jedinjenje (6,07 g, 61%). Žuti kristali, t.t. 104-105°C.
b) 4-( 3- Fluor- benziloksi)- fenilamin
1-(3-Fluor-benziloksi)-4-nitrobenzen (3 g, 12,1
mmol) je rastvoren u metanolu (125 ml). Dodata je 5%-na platina na uglju (150 mg) i izvršeno je hidrogenovanje pri sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u toku 17 sati. Katalizator je odfiltriran i rastvor je uparen dajući sirov braonkasti materijal (2,51 g, 95%). MS: m/e = 218,4 (M++H) .
c) Metil- estarN -\ 4 -( 3- fluor- benziloksi)- fenil]-malonaminske kiseline
Rastvor metil-estra hlorkarbonil-sirćetne kiseline (242 mg, 1,77 mmol) u dihlormetanu (2 ml) je ukapavanjem dodat u ledom ohlađen rastvor 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina (350 mg, 1,61 mmol) u piridinu (7 ml). Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim razblažerna vodom, zakiseljena razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil-acetatom. Organska faza je osušena. Hromatografija (silikagel, etil-acetat/heksan 1:1) je dala naslovno jedinjenje (99 mg, 19%). Žućkasta čvrsta materija. MS: m/e = 418,1 (M<+>+H).
Primer 2
[ 4-( 3- Fluor- benziloksi)- fenill- amid amida ciklopropan- 1, 1-
dikarboksilne kiseline
Rastvor 1-(aminokarbonil)-1-ciklopropan-karboksilne kiseline (126 mg, 1 mmol) i 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina (koji je dobiven kao u primeru lb), 212 mg, 1 mmol) u dihlormetanu (10 ml) je ohlađen na 0°C i potom tretiran saN-(3-dimetilaminopropil)- N1 -etil-karbodiimid-hidrohloridom (EDCI) (206 mg, 1,1 mmol). Reakciona smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi, uparena i zakiseljena sa razblaženom limunskom kiselinom. Ekstrahovanje sa etil-acetatom i prekristalizacija iz metanola su dali naslovno jedinjenje (178 mg, 56%). Žućkasta čvrsta materija; MS: m/e = 329,3 (M<+>+H).
Primer 3
A7-[ 4- ( 3- Fluor- benziloksi) - fenill- malonamid
Metil-estar AJ-[4- (3-f luor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline (99 mg, 0,31 mmol) je rastvoren u smeši tetrahidrofurana (0,5 ml) i 25%-nog vodenog rastvora amonijum-hidroksida (1,0 ml). Reakcioni sud je zatvoren i držan 2,5 sati na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena, uparena do suva i razblažena vodom. Filtriranje je dalo naslovno jedinjenje (48 mg, 51%) u obliku svetložute čvrste materije. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Primer 4
2- Ci j an- I\ J-[ 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enil]- acetamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 2, polazeći od 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina (koji je dobiven kao u primeru lb) i cijansirćetne kiseline. Prinos posle prekristalizacije iz metanola je bio 50%. Bezbojni kristali sa t.t. 164-166°C.
Primer 5
Metil- estarN -\ 4 - ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- 2- metil-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 2, polazeći od 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina
(koji je dobiven kao u primeru lb) i monometil-estra 2-metil-malonske kiseline'(Nader etal., Chem. Ber.119
(1986) 1196). Prinos posle fleš hromatografije sa smešom dihlormetan/metanol 98:2 bio je 40%. Bezbojna čvrsta materija. T.t. 119°C.
Primer 6
N -\ 4 - ( 3- Fluor- benziloksi) - fenil"|- 2- metil- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estraN-[ 4-(3-fluor-benziloksi) -fenil]-2-metil-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Bezbojna čvrsta materija. T.t. 206°C.
Primer 7
N-[ 4- ( 3- Fluor- benziloksi) - fenil"!- 2 , 2- dimetil- malonamid
a) Etil- estarN -\ 4 - ( 3- f luor- benziloksi) - fenil~|- 2, 2-
dimetil- malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 2, polazeći od 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina i monoetil-estra 2,2-dimetil-malonske kiseline (Holmes etal., J. Amer. Chem. Soc.106(1984) 2353). Prinos posle fleš hromatografije sa smešom cikloheksan/etil-acetat 7:3 bio je 79%. Bezbojno ulje. MS: m/e = 359 (M+) .
b) A7-[ 4- ( 3- Fluor- benziloksi) - f enil"|- 2, 2- dimetil- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno
primeru 3, polazeći od etil-estra A7-[4-(3-f luor-benziloksi )-fenil]-2, 2-dimetil-malonaminske kiseline i
amonijum-hidroksida. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 331,4 (M<+>+H).
Primer 8
Metil- estar N- p- f luor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenil]-malonaminske kiseline
a) 3- Fluor- 4-( 3- fluor- benziloksi)- nitrobenzen
Smeša 2-fluor-4-nitrofenola (10,0 g, 64 mmol), 3-fluorbenzil-bromida (13,24 g, 70 mmol) i kalijum-karbonata (17,6 g, 127 mmol) u metiletilketonu (200 ml) je zagrevana preko noći pri 80°C. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan etil-acetatom, osušen i uparen. Prekristalizacija iz smeše dietil-etar/heksan je dala slabožutu čvrstu materiju (12,68 g, 75%). MS: m/e = 265,1
(M+) .
b) 3- Fluor- 4-( 3- fluor- benziloksi)- fenilamin
3-Fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-nitrobenzen (12,68 g,
47,8 mmol) u etil-acetatu (150 ml) je tretiran sa 5%-nom platinom na uglju (1,27 g) i hidrogenizovan u toku 6 sati pri sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Katalizator je odfiltriran i rastvor je uparen dajući tamnosmeđe ulje (11, 03, 98%). MS: m/e = 235, 1 (M+) .
c) Metil- estar N- p- f luor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenil]-malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, polazeći od 3-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina i metil-estra hlorkarbonil-sirćetne kiseline.
Prinos: 65%. Svetložuta čvrsta materija. MS: m/e = 336,2
(M++H) .
Primer 9
N-[ 3- Fluor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra A7-[3-f luor-4-(3-f luor-benziloksi )-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Svetložuta čvrsta materija. MS: m/e = 321,2
(M++H) .
Primer 10
Metil- estar A7- f4- ( 4- f luor- benziloksi) - f enil]- malonaminske
kiseline
a) 4-( 4- Fluor- benziloksi)- nitrobenzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno l-(3-fluorbenziloksi)-4-nitrobenzenu, polazeći od 4-fluor-nitrobenzena i 4-fluor-benzilalkohola. Prinos: 86% slabožute čvrste materije. T.t. 124-126°C.
b) 4-( 4- Fluor- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilaminu, hidrogenovanjem 4-(4-fluor-benziloksi)-nitrobenzena. Prinos: 100% slabocrvene čvrste materije. MS: m/e = 218,2 (M<+>+H).
c) Metil- estarN -\ 4 -( 4- fluor- benziloksi)- fenil]-malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, polazeći od 4-(4-fluor-benziloksi)-fenilamina i metil-estra hlorkarbonil-sirćetne kiseline. Prinos: 75%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 318,2 (M<+>+H).
Primer 11
N-[ 4- ( 4- Fluor- benziloksi) - fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estraN-[ 4-(4-fluor-benziloksi ) -fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 80%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Primer 12
Metil- estarN -\ 4 -( 4- trifluormetil- benziloksi)- fenil]-malonaminske kiseline
a) 4-( 4- Trifluormetil- benziloksi)- nitrobenzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno l-(3-fluorbenziloksi)-4-nitro-benzenu, polazeći od 4-fluor-nitrobenzena i 4-trifluormetil-benzilalkohola. Posle prekristalizacije iz metanola dobivena je braonkasta čvrsta materija (prinos 82%). T.t. 80,5-81,5°C.
b) 4-( 4- Trifluormetil- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilaminu, hidrogenovanjem 4-(4-trifluormetil-benziloksi)-nitrobenzena. Prinos: 98% slabožute čvrste materije. MS: m/e = 268,3 (M<+>+H).
c) Metil- estarN -\ 4 -( 4- trifluormetil- benziloksi)- fenil]-malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, polazeći od 4-(4-trifluormetil-benziloksi)-fenilamina i metil-estra hlorkarbonil-sirćetne kiseline. Prinos: 71%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 368,1
(M++H) .
Primer 13
N-|" 4- ( 4- Trifluormetil- benziloksi) - f enill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra A7-[4-(4-trif luormetil-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 65%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 353,1 (M<+>+H).
Primer 14
Metil- estarN -\ 2 - f luor- 4-( 3- fluor- benziloksi)- fenil]-malonaminske kiseline
a) 2- Fluor- 4-( 3- fluor- benziloksi)- nitrobenzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno 3-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-nitrobenzenu, polazeći od 3-fluor-4-nitrofenola i 3-fluor-benzilbromida. Posle prekristalizacije iz smeše dietil-etar/heksan dobivena je bela čvrsta materija (prinos: 100%). MS: m/e = 265,0
(M<+>) .
b) 2- Fluor- 4-( 3- fluor- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno 3-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenilaminu, hidrogenovanjem 2-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-nitrobenzena. Prinos: 98% tamno-smeđeg ulja. MS: m/e = 235, 0 (M+) .
c) Metil- estarN -\ 2 - f luor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenil"|-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, polazeći od 2-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina i metil-estra hlorkarbonil-sirćetne kiseline. Prinos: 47%. Braonkasta čvrsta materija. MS: m/e = 336,1
(M<+>+H) .
Primer 15
M-[ 2- Fluor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estraN-[ 2- fluor-4-(3-fluor-benziloksi )-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 87%. Slabožuta čvrsta materija. MS: m/e = 321,3 (M<+>+H).
Primer 16
Metil- estarN -\ 4 -( 3- fluor- fenoksimetil)- fenill-
malonaminske kiseline
a) l- Nitro- 4-( 3- fluor- fenoksimetil)- benzen
Rastvor 4-nitrobenzilalkohola (2,0 g, 13 mmol) i
trifenilfosfina (3,60 g, 13,7 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) je tretiran sa 3-fluorfenolom (1,54 g, 13,7 mmol). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i polako je
dodat dietil-aza-dikarboksilat (2,39 g, 13,7 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Tetrahidrofuran je isparen, uljast ostatak je trljan sa dietil-etrom, filtriran i koncentrovan. Hromatografija (silikagel, etil-acetat/heksan 1:9) je dala naslovno jedinjenje (2,52 g, 78%) u obliku slabožute čvrste materije. MS: m/e = 247, 1 (M++H) .
b) 4-( 3- Fluor- fenoksimetil)- fenilamin
l-Nitro-4-(3-fluor-fenoksimetil)-benzen (1,0 g, 4
mmol) u metanolu (40 ml) je tretiran sa 5%-nom platinom na uglju (0,25 g) i hidrogenovan u toku 1 sat pri sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom. Katalizator je odfiltriran i rastvor je uparen dajući sirovo naslovno jedinjenje (0,98 g) u obliku žutog ulja. MS: m/e = 218,3
(M<+>+H).
c) Metil- estar Af-[ 4- ( 3- f luor- f enoksimetil) - fenill-
malonaminske kiseline
Sirov 4-(3-fluor-fenoksimetil)-fenilamin (211 mg, 1 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (3 ml). Dodat je trietilamin (110 mg, 1,1 mmol), reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i zatim je ukapavanjem dodat metil-malonil-hlorid (132 mg, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana još 30 minuta u ledenom kupatilu a zatim 45 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana vodom, zakiseljena limunskom kiselinom i ekstrahovana (3 x) sa dihlormetanom . Organska faza je osušena i uparena. Hromatografija (silikagel, etil-acetat/heksan 1:1) je dala naslovno jedinjenje (98 mg, 32%) u obliku bezbojne čvrste materije. MS: m/e = 318,2 (M<+>+H).
Primer 17
A7-[ 4- ( 3- Fluor- fenoksimetil) - fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estraN-[ A-(3-fluor-fenoksimetil)-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 37%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Primer 18
[ 4-( 3- Fluor- fenoksimetil)- fenill- amid amida ciklopropan-1, 1- dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 2, polazeći od 4-(3-fluor-fenoksimetil)-fenilamina i 1-(aminokarbonil)-1-ciklopropan-karboksilne kiseline. Prinos: 42%. Bezbojna čvrsta materija; MS: m/e = 329,3
(M++H) .
Primer 19
Metil- estar N-[ 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- 2- metoksi-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 2, polazeći od 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina i monometil-estra 2-metoksi-malonske kiseline (Swan etal., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1985) 1757-1766). Prinos: 41%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 348,2
(M++H) .
Primer 20
Metil- estar N -\ 4 -( 3- fluor- benziloksi)- 2- trifluormetil-
fenill- malonaminske kis' eline
a) 4-( 3- Fluor- benziloksi)- l- nitro- 2- trifluormetil- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
polazeći od 4-nitro-3-(trifluormetil)-fenola i 3-fluor-benzilbromida. Prinos: 85%. Žućkasta čvrsta materija. MS (ISP): m/e = 333,2 (M++NH4) .
b) 4-( 3- Fluor- benziloksi)- 2- trifluormetil- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 4-(3-fluor-benziloksi)-l-nitro-2-trifluormetil-benzena. Prinos: 93%. Slabožuto ulje. MS: m/e = 286,1 (M<+>+H).
c) Metil- estar N -\ A -( 3- fluor- benziloksi)- 2- trifluormetil-
fenill- malonaminske kiseline
4-(3-Fluor-benziloksi)-2-trifluormetil-fenilamin (0,515 g, 1,8 mmol) je rastvoren u etil-acetatu (20 ml). Dodat je natrijum-bikarbonat (0,38 g, 4,51 mmol) i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Polako je u toku perioda od oko 15 minuta ukapan rastvor metil-malonil-hlorida (0,27 g, 2,0 mmol) u etil-acetatu (5 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je 2M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (10 ml), organski sloj je odvojen i osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Isparavanje rastvarača je dalo slabožutu čvrstu materiju koja je prekristalisana iz metanola. Prinos: 58%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 386,1 (M<+>+H).
Primer 21
N -\ 2 , 5- Dif luor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- malonamid
a) 1, 4- Difluor- 2-( 3- fluor- benziloksi)- 5- nitrobenzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru la)
iz 2,4,5-trifluor-nitrobenzena i 3-fluor-benzilalkohola. Bezbojna čvrsta materija (prinos: 55%). MS: m/e = 283,1
(M<+>) .
b) 2, 5- Difluor- 4- ( 3- fluor- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 1,4-difluor-2-(3-fluor-benziloksi)-5-nitrobenzena. Prinos: 96%. Smeđa čvrsta materija. MS: m/e = 253,2 (M+) .
c) Metil- estarN -\ 2 , 5- difluor- 4-( 3- fluor- benziloksi)-fenill- malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 2,5-difluor-4-(3-fluor-benziloksi ) -fenilamina i metil-malonil-hlorida. Sivkasta čvrsta materija. Prinos: 73%. MS: m/e = 354,1 (M<+>+H).
d)N -\ 2 , 5- Dif luor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno
primeru 3, polazeći od metil-estraN-[ 2,5-difluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 56%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 339,3 (M<+>+H).
Primer 22
Metil- estarN -\ 4 - ( 3- f luor- benziloksi) - f enil"|- Af- metil-
malonaminske kiseline
a) [ 4- ( 3- Fluor- benziloksi) - fenil"|- metil- amin
Anhidrid sirćetne kiseline (0,855 g, 8,4 mmol) je
ohlađen na 0°C i ukapavanjem je dodata sirćetna kiselina (0,475 g, 10,3 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 2 sata na 55°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa anhidrovanim tetrahidro-furanom (0,5 ml). Ukapavanjem na sobnoj temperaturi je dodat rastvor 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina (0,7 g, 3,2 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml). Dobivena reakciona smeša je mešana 3 sata. Uparavanje je dalo čvrstu materiju koja je ponovo rastvorena u tetrahidrofuranu (2 ml) i ohlađena na 0°C. Uz mešanje i hlađenje je polako dodat kompleks boran-metil-sulfida (0,64 g, 8,1 mmol). Smeša je mešana 1 sat na 0°C a zatim 2 sata na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metanola (5 ml), mešanje je nastavljeno još 1 sat. Smeša je tretirana sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml) i potom mešana preko noći. Organski rastvarači su uklonjeni u vakuumu i vodena faza je podešena na pH = 10 dodavanjem kalijum-karbonata. Ekstrahovanje dietil-etrom, sušenje i uparavanje su dali bezbojnu čvrstu materiju (0,57 g, 76%). MS: m/e = 232,2 (M<+>+H).
c) Metil- estarN -\ 4 - ( 3- f luor- benziloksi) - f enil]- i\/- metil-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od [4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-metilamina i metil-malonil-hlorida. Žućkasto ulje. Prinos: 70%. MS: m/e = 332,3 (M<+>+H).
Primer 23
Metil- estar N -\ A -( 3- fluor- benzilsulfanil)- fenil]-malonaminske kiseline
a) l- Fluor- 3-( 4- nitrofenilsulfanilmetil)- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno
primeru 8 iz 4-nitrotiofenola i 3-fluor-benzilbromida. Žućkasta čvrsta materija. Prinos: 54%.
b) 4-( 3- Fluor- benzilsulfanil)- fenilamin
l-Fluor-3-(4-nitrofenilsulfanilmetil)-benzen (1,75
g, 6,7 mmol) i gvožđe u prahu (5,55 g, 100 mmol) su suspendovani u smeši vode (35 ml) i sirćetne kiseline (0,2 ml). Reakciona smeša je zagrevana preko noći na 90°C, zatim ohlađena i tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Suspenzija je filtrirana, izolovana čvrsta materija je nekoliko puta isprana etil-acetatom i vodena faza je ekstrahovana etil-acetatom (3 x). Spojene organske faze su osušene i uparene dajući žućkastu voskastu čvrstu materiju (1,18 g, 76%). MS: m/e = 234,3
(M++H) .
c) Metil- estarN -\ A - ( 3- f luor- benzilsulf anil) - fenil~|-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-(3-fluor-benzilsulfanil)-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Žućkasta čvrsta materija. Prinos: 64%. MS: m/e = 334,2 (M<+>+H).
Primer 24
N-[ 4- ( 3- Fluor- benzilsulfanil) - fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra N-[4-(3-fluor-benzilsulf anil)-fenill-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 47%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 319,3 (M++H) .
Primer 25
Metil- estarN -\ A -( 2, 4- difluor- benziloksi)- fenill-
malonaminske kiseline
a) 2, 4- Difluor- 1-( 4- nitro- fenoksimetil)- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
iz 4-nitrofenola i 2,4-difluor-benzilbromida. Bezbojna čvrsta materija (prinos: 86%). MS: m/e = 265, 1 (M+) .
b) 4-( 2, 4- Difluor- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 2,4-difluor-l-(4-nitro-fenoksimetil)-benzena. Prinos: 99%. Smeđa čvrsta materija. MS: m/e = 235, 1 (M+) .
c) Metil- estar AJ-[ 4- ( 2 , 4- dif luor- benziloksi) - f enill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-(2,4-difluor-benziloksi)-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 99%. MS: m/e = 336,2 (M<+>+H).
Primer 2 6
Metil- estarN -\ 4 - ( 2- f luor- benziloksi) - f enill- malonaminske
kiseline
a) l- Fluor- 2-( 4- nitro- fenoksi)- metil- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
iz 4-nitrofenola i 2-fluor-benzilbromida. Bezbojna čvrsta materija (prinos: 74%). MS: m/e = 247, 1 (M+) .
b) 4- ( 2- Fluor- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 1-fluor-2-(4-nitro-fenoksi)-metil-benzena. Prinos: 99%. Smeđe ulje. MS: m/e = 217,2 (M+) .
c) Metil- estar A7-[ 4- ( 2- fluor- benziloksi) - fenill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-(2-fluor-benziloksi)-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 70%. MS: m/e = 318,2 (M<+>+H).
Primer 27
Metil- estar AJ-[ 4- ( 2, 4, 5- trifluor- benziloksi) - fenill-
malonaminske kiseline
a) 1, 2, 4- Trifluor- 5-( 4- nitro- fenoksimetil)- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8 iz 4-nitrofenola i 2,4,5-trifluor-benzilbromida. Bezbojna čvrsta materija (prinos: 92%). MS: m/e = 283, 0 (M+) .
b) 4-( 2, 4, 5- Trifluor- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 1,2,4-trifluor-5-(4-nitro-fenoksimetil)-benzena. Prinos: 97%. Slabocrvena čvrsta materija. MS: m/e = 254,1 (M<+>+H).
c) Metil- estar A7- f4- ( 2, 4, 5- trif luor- benziloksi) - fenil]-malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-(2,4,5-trifluor-benziloksi)-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 91%. MS: m/e = 352,2 (M<+->H).
Primer 28
N- f4- ( 2, 4- Dif luor- benziloksi) - fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estraN-[ 4-(2,4-difluor-benziloksi )-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 49%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 321,1 (M<+>+H).
Primer 29
N -\ 4 - ( 2, 4, 5- Trif luor- benziloksi) - fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra N-[ 4-(2,4,5-trifluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 52%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 339,2 (M<+>+H).
Primer 30
AJ-[ 4- ( 2- Fluor- benziloksi) - fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estraN-[ 4-(2-fluor-benziloksi )-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 30%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 303,2 (M<+>+H).
Primer 31
Af-{ 4- fl- ( 3- Fluor- fenil) - etoksil- f enilj- malonamid
a) l- Fluor- 3-[ l- ( 4- nitro- f enoksi) - etill- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru
16a) iz 1-(3-fluor-fenil)-etanola (Balasubramanian etal., Synth. Commun.24(8)(1994) 1049) i 4-nitrofenola. Žuto ulje. Prinos: 77%. MS: m/e = 261,2 (M+) .
b) 4- fl- ( 3- Fluor- fenil) - etoksil- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 1-fluor-3-[l- (4-nitro-fenoksi)-etil]-benzena. Prinos: 95%. Žućkasto ulje. MS: m/e = 232,2
(M++H) .
c) Metil- estar N -{ 4 -\ l ~ ( 3- f luor- f enil) - etoksil- f enil}-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-[l-(3-fluor-fenil)-etoksi]-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Žućkasta čvrsta materija. Prinos: 30%. MS: m/e = 332,4 (M<+>+H).
d) A7-{ 4-|" l- ( 3- Fluor- fenil) - etoksil- f enilj- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno
primeru 3, polazeći od metil-estra N-{ 4-[l- (3-fluor-fenil) -etoksi]-fenil}-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 55%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 317,3 (M<+>+H).
Primer 32
Metil- estarN -( 4- benziloksi- fenil)- malonaminskekiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-benziloksianilina i metil-malonil-hlorida. Žućkasta čvrsta materija. Prinos: 62%. MS: m/e = 300,2 (M<+>+H).
Primer 33
N - ( 4- Benziloksi- fenil)- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estraN- (4-benziloksi-fenil)-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 85%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 285,1
(M++H) .
Primer 34
A7-|~ 4- ( 4- Hlor- benziloksi) - fenill- malonamid
a)N -( 4- Hidroksi- fenil)- malonamid
SuspenzijaN- (4-benziloksi-fenil)-malonamida(6,0 g,
18,5 mmol) u metanolu (150 ml) je tretirana sa 5%-nim paladijumom na uglju (0,8 g). Hidrogenovanje je izvršeno preko noći na sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom. Reakciona smeša je dovedena do refluksovanja i zatim na vruće filtrirana. Hlađenje filtrata je dalo naslovno jedinjenje (3,56 g, 99%) u obliku bezbojne čvrste materije. MS: m/e = 285,1 (M<+>+H).
b) A7- f4- ( 4- Hlor- benziloksi) - fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno
primeru 8, polazeći odN-(4-hidroksi-fenil)-malonamidai 4-hlor-benzilbromida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 18%. MS: m/e = 319,1 (M<+>+H).
Primer 35
Af-[ 4- ( 3- Fluor- benziloksi) - fenill- 2- hidrazinokarbonil-
acetamid
Suspenzija metil-estra AJ-[4-(3-fluor-benziloksi) - fenil]-malonaminske kiseline (0,35 g, 1,1 mmol) u metanolu (7 ml) je tretirana sa hidrazin-hidratom (83 mg, 1,7 mmol). Reakciona smeša je refluksovana u toku 2 sata, zatim je dodata druga porcija hidrazin-hidrata (300 mg, 6 mmol) i refluksovanje je nastavljeno još 8 sati. Reakciona smeša je ohlađena i držana preko noći u frižideru. Talog je odfiltriran i prekristalisan iz metanola dajući prljave, bezbojne iglice (0,043 g, 12%). MS: m/e = 318,3 (M<+>+H).
Primer 36
N -\ 4 - ( 3- Fluor- benziloksi) - f enill- AT- hidroksi- malonamid
Rastvor natrijum-metilata je napravljen rastvaranjem natrijuma (0,23 g, 10 mmol) u metanolu (10 ml). Ovaj rastvor je ohlađen na 0°C i zatim su dodati hidroksilamin-hidrohlorid (0,25 g, 5 mmol) a potom metil-estar A/-[4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline (0,317 g, 1 mmol). Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, razblažena vodom (25 ml) i zakiseljena do pH = 3 dodavanjem limunske kiseline. Talog je odfiltriran i prekristalisan iz etil-acetata dajući naslovno jedinjenje (0,123 g, 39%) u obliku bezbojne čvrste materije. MS: m/e = 319,3 (M<+>+H).
Primer 37
Dimetil- estar 2-[ 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenil"|-
malonaminske kiseline
Metil-estar A7— [4 — (3-f luor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline (0,15 g, 0,47 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (7 ml) i ohlađen na 0°C. Dodat je natrijum-hidrid (u obliku 55-65%-ne disperzije u ulju, 38 mg, 1 mmol) i reakciona smeša je mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Posle ponovnog hlađenja na 0°C, polako je pomoću šprica (brizgalice) za injekcije dodat rastvor metil-hlorformijata (56 mg, 0,6 mmol) u tetrahidrofuranu (0,5 ml). Žućkasti rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, tretiran sa vodom (oko 40 ml), zakiseljen do pH = 3 dodavanjem limunske kiseline i ekstrahovan etil-acetatom (3 x). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući žutu gumu (212 mg). Hromatografija (silikagel, etil-acetat/cikloheksan 1:1) je dala slabožutu čvrstu materiju (62 mg, 35%). MS: m/e = 376,3 (M<+>+H).
Primer 38
A7-|" 4- ( 3- Fluor- benziloksi) - 2- hidroksi- fenill- malonamid
a) 3-( 3- Fluor- benziloksi)- fenol
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno
primeru 8, polazeći od rezorcinola i 3-fluor-benzilbromida. Bezbojno ulje. Prinos: 7%. MS: m/e = 218,1 (M+) .
b) 5-( 3- Fluor- benziloksi)- 2- nitro- fenol
3-(3-Fluor-benziloksi)-fenol (1,0 g, 5 mmol) je
rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 ml) i ohlađen na 10°C. 65%-na azotna kiselina (0,44 g, 5 mmol) je rastvorena u sirćetnoj kiselini (10 ml) i polako dodata u prethodni rastvor. Obojena smeša je mešana 15 minuta pri 10°C a zatim 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (50 ml) i proizvod je ekstrahovan etil-acetatom (3 x). Hromatografija (silikagel, dihlor-metan/metanol 98:2) je dala željeni proizvod (0,38 g, 32%) u obliku žute čvrste materije. MS: m/e = 262,1 (M<+->H).
c) 2- Amino- 5-( 3- fluor- benziloksi)- fenol
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 5- (3-fluor-benziloksi)-2-nitro-fenola. Prinos: 95%. Sivkasta čvrsta materija. MS: m/e = 234,3
(M++H) .
d) Metil- estarN -\ 4 -( 3- fluor- benziloksi)- 2- hidroksi-
fenill- malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 20c) iz 2-amino-5-(3-fluor-benziloksi)-fenola i metil-malonil-hlorida. Žućkasta čvrsta materija. Prinos: 90%. MS: m/e = 334,3 (M<+>+H).
e) N-[ 4- ( 3- Fluor- benziloksi) - 2- hidroksi- fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 3,
polazeći od metil-estra A/-[4-(3-fluor-benziloksi) -2-hidroksi-fenil]-malonaminske kiseline i amonijum-hidroksida. Prinos: 23%. Bezbojna čvrsta materija.MS: m/e = 319,4 (M<+>+H).
Primer 39
Metil- estarN -\ 2 - f luor- 4-( 4- fluor- benziloksi)- fenill-
malonaminske kiseline
a) 1- ( 2- Fluor- 4- jod- fenil)- 2, 5- dimetil- lH- pirol
Rastvor 2-fluor-4-jodanilina (25,3 g, 107 mmol),
acetonilacetona (14,9 g, 131 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (203 mg, 1 mmol) u anhidrovanom toluenu je zagrevan uz refluksovanje u toku 1 sat sa Dean-Stark-ovim trapom (za hvatanje izdvojene vode). Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen, ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i zatim prokuvan sa ugljem za obezbojavanje. Filtriranje radi uklanjanja uglja za obezbojavanje i naredno isparavanje su dali naslovno jedinjenje (33,2 g, 98%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije. MS: m/e = 315,1
(M++H) .
b) l- f2- Fluor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) - fenill- 2, 5- dimetil-
lff- pirol
Rastvor 1-(2-fluor-4-jod-fenil)-2,5-dimetil-lH-pirola (33,18 g, 105 mmol), 4-fluorbenzilalkohola (26,6 g, 211 mmol), cezijum-karbonata (68,6 g, 211 mmol), kupro(I)-jodida (2,0 g, 11 mmol) i 1,10-fenantrolina (3,8 g, 21 mmol) u toluenu (52 ml) je zagrevan na 100°C u autoklavu u toku 48 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana i sipana u IN vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Dobivena smeša je ekstrahovana toluenom i organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni i upareni. Ostatak je trljan sa ključalim heksanom dajući naslovno jedinjenje (24,7 g, 75%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije. MS: m/e = 314,1 (M<+>+H).
c) 2- Fluor- 4-( 4- fluor- benziloksi)- fenilamin ( 1:1)
hidrohlorid
Rastvor l-[2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-2, 5-dimetil-lH-pirola (23,7 g, 76 mmol), kalijum-hidroksida (8,5 g, 151 mmol), hidroksilamin-hidrohlorida (62,5 g, 899 mmol) u smeši vode (125 ml) i propan-2-ola (250 ml) je zagrevan 36 sati na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u vodu i ekstrahovana dietil-etrom. Spojeni organski slojevi su zatim ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni i dobiveni rastvor je razblažen sa rastvorom hlorovodonika u dietil-etru. Izdvojeni talog je zatim odfiltriran dajući naslovno jedinjenje (15,2 g, 74%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije. MS: m/e = 236,0 (M<+->C1).
d) Metil- estarN -\ 2 - f luor- 4- ( 4- f luor- benziloksi ) - fenil]-malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 1 iz 2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorida. Svetložuta čvrsta materija. Prinos: 95%. MS: m/e = 236,2 (M<+>+H).
Alternativno se 2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid može dobiti na sledeći način.
e) 2- Fluor- 4-( 4- fluor- benziloksi)- nitrobenzen
Rastvor 3-fluor-4-nitrofenola (5,0 g, 32 mmol) i 4-fluorbenzil-bromida (6,3 g, 33 mmol) u acetonu (50 ml) koji sadrži kalijum-karbonat (5,3 g, 38 mmol) je zagrevan uz refluksovanje u toku 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana i uparena dajući naslovno jedinjenje (7,3 g, 86%) u obliku svetložute čvrste materije. MS: m/e = 265,1 (M<+>+H).
f) 2- Fluor- 4-( 4- fluor- benziloksi)- fenilamin ( 1:1)
hidrohlorid
Rastvor 2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-nitrobenzena (7,3 g, 27 mmol) u etil-acetatu (160 ml) je hidrogenovan u prisustvu 5%-ne Pt/C (1,1 g) pri sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Smeša je zatim filtrirana i dodat je rastvor hlorovodonika u dietil-etru. Izdvojeni talog je odfiltriran i osušen dajući naslovno jedinjenje (7,3 g, 99%) u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 236,2 (M<+->Cl) .
Primer 40
AJ-|~ 2- Fluor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) - f enill- malonamid
Rastvor metil-estra N-[ 2- f luor-4-(4-f luor-benziloksi )-fenil]-malonaminske kiseline (150 mg, 0,45 mmol) i amonijum-hidroksida (2,0 ml) u THF (1,0 ml) u zatopljenoj cevi je zagrevan na 55°C u toku 6 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je uparena i naslovno jedinjenje (60 mg, 42%) je prečišćeno trljanjem sa dietil-etrom. MS: m/e = 321,2 (M<+>+H).
Primer 41
Metil- estar N -\ 4 -( 3, 5- bis- trifluormetil- benziloksi)- 2-fluor- fenill- malonaminske kiseline
a) 4-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benziloksi)- 2- fluor-nitrobenzen
Na način kao što je opisano u primeru 39e), 3-fluor-4-nitrofenol (5 g, 32 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (12,2 g, 99%) [primenjujući 3,5-bis(trifluormetil)benzil-bromid (10,3 g, 33 mmol) umesto 4-fluor-benzil-bromida] koje je dobiveno kao svetložuta čvrsta materija. MS: m/e = 383,0 (M+) .
b) 4-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benziloksi)- 2- fluor- fenilamin
( 1:1) hidrohlorid
Na način kao što je opisano u primeru 39f), 4-(3,5-bis-trifluormetil-benziloksi)-2-fluor-nitrobenzen (12,2 g, 32 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (8,3 g, 66%) koje je dobiveno kao svetloružičasta čvrsta materija. MS: m/e = 388,2 (M<+->H).
c) Metil- estarN -\ 4 -( 3, 5- bis- trifluormetil- benziloksi)- 2-fluor- fenill- malonaminske kiseline
Na način kao što je opisano u primeru 39d), 4-(3,5-bis-trifluormetil-benziloksi)-2-fluor-fenilamin (1:1) hidrohlorid (500 mg, 1 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (590 mg, 92%) koje je dobiveno kao beličasta čvrsta materija. MS: m/e = 454,2 (M<+>+H).
Primer 42
AT—[ 4 — ( 3, 5- Bis- trif luormetil- benziloksi) - 2- f luor- f enill-
malonamid
Na način kao što je opisano u primeru 40, metil-estar N-[ A-(3, 5-bis-trifluormetil-benziloksi)-2-fluor-fenil]-malonaminske kiseline (250 mg, 0,56 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (84 mg, 35%) koje je dobiveno kao bela čvrsta materija posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu uz eluiranje smešom dihlormetan:MeOH (9:1). MS: m/e = 439,2 (M<+>+H).
Primer 43
Metil- estarN -\ 2 - f luor- 4-( 4- trifluormetil- benziloksi)-fenill- malonaminske kiseline
a) 2- Fluor- 4-( 4- trifluormetil- benziloksi)- nitrobenzen
Na način kao što je opisano u primeru 39e), 3-fluor-4-nitrofenol (5 g, 32 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (9,9 g, 99%) [primenjujući 3-(trifluormetil)-benzil-bromid (8,0 g, 33 mmol) umesto 4-fluorbenzil-bromida] koje je dobiveno kao svetložuta čvrsta materija. MS: m/e = 315, 0 (M+) .
b) 2- Fluor- 4-( 4- trifluormetil- benziloksi)- fenilamin ( 1:1)
hidrohlorid
Na način kao što je opisano u primeru 39f), 2-fluor-4-(4-trifluormetil-benziloksi)-nitrobenzen (4,9 g, 15 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (3,0 g, 60%) koje je dobiveno kao siva čvrsta materija.
c) Metil- estarN -\ 2 - f luor- 4-( 4- trifluormetil- benziloksi)-fenill- malonaminske kiseline
Na način kao što je opisano u primeru 39d), 2-fluor-4-(4-trifluormetil-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (500 mg, 1 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (700 mg, 98%) koje je dobiveno kao beličasta čvrsta materija. MS: m/e = 386,2 (M<+>+H).
Primer 44
N-[ 2- Fluor- 4- ( 4- trif luormetil- benziloksi) - f enill- malonamid
Na način kao što je opisano u primeru 40, metil-estarN-[ 2- fluor-4-(4-trifluormetil-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline (250 mg, 0,65 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (94 mg, 39%) koje je dobiveno kao bela čvrsta materija posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu uz eluiranje smešom dihlormetan:MeOH (9:1). MS: m/e = 371,2 (M<+>+H).
Primer 45
Metil- estarN -\ 4 -( 3- fluor- benziloksi)- 3- metoksi- fenill-
malonaminske kiseline
a) 1-( 3- Fluor- benziloksi)- 2- metoksi- 4- nitro- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
iz 4-nitrogvajakola i 3-fluor-benzilbromida. Bezbojno ulje. Prinos: 74%. MS: m/e = 277, 1 (M+) .
b) 4-( 3- Fluor- benziloksi)- 3- metoksi- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 1-(3-fluor-benziloksi)-2-metoksi-4-nitrobenzena. U sledećem stupnju je upotrebljena sirova reakciona smeša bez prečišćavanja.
c) Metil- estarN -\ 4 -( 3- fluor- benziloksi)- 3- metoksi- fenill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-(3-fluor-benziloksi)-3-metoksi-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Žućkasta čvrsta materija. Prinos: 89%. MS: m/e = 348,2 (M<+>+H).
Primer 46
N -\ 4 - ( 3- Fluor- benziloksi) ) - 3- metoksi- fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra N-[ 4-(3-fluor-benziloksi )-3-metoksi-fenil]-malonaminske kiseline i 7M rastvora amonijaka u metanolu. Prinos: 71%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 333,0 (M<+>+H).
Primer 47
Metil- estarN -\ 4 -( 3- fluor- benziloksi)- 3- metil- fenill-
malonaminske kiseline
a) 1-( 3- Fluor- benziloksi)- 2- metil- 4- nitro- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
iz 2-metil-4-nitrofenola i 3-fluor-benzilbromida. Bezbojno ulje. Prinos: 62%. MS: m/e = 261,1 (M+) .
b) 4-( 3- Fluor- benziloksi)- 3- metil- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 1-(3-fluor-benziloksi)-2-metil-4-nitrobenzena. U sledećem stupnju je upotrebljena sirova reakciona smeša bez prečišćavanja.
c) Metil- estarN -\ 4 -( 3- fluor- benziloksi)- 3- metil- fenill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-(3-fluor-benziloksi)-3-metil-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 98%. MS: m/e = 332,0 (M<+>+H).
Primer 4 8
N -\ 4 - ( 3- Fluor- benziloksi) ) - 3- metil- fenill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra N-[ 4-(3-fluor-benziloksi )-3-metil-fenil]-malonaminske kiseline i 7M rastvora amonijaka u metanolu. Prinos: 60%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 317,0 (M<+>+H).
Primer 49
Metil- estar N-[ 3- hlor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenil~|-
malonaminske kiseline
a) 2- Hlor- l- ( 3- fluor- benziloksi)- 4- nitro- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
iz 2-hlor-4-nitrofenola i 3-fluor-benzilbromida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 84%. MS: m/e = 281,0 (M+) .
b) 3- Hlor- 4-( 3- fluor- benziloksi)- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 2-hlor-l-(3-fluor-benziloksi)-4-nitrobenzena. U sledećem stupnju je upotrebljena sirova reakciona smeša bez prečišćavanja.
c) Metil- estar A/- f3- hlor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 3-hlor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 78%. MS: m/e = 352,1 (M<+>+H).
Primer 50
N-[ 3- Hlor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) ) - f enill- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra A7-[3-hlor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline i 7M rastvora amonijaka u metanolu. Prinos: 100%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 337,1 (M<+>+H).
Primer 51
r2- Fluor- 4- ( 4- fluor- benziloksi) - fenill- amid amida
ciklopropan- 1, 1- dikarboksilne kiseline
Smeša 2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorida (272 mg, 1 mmol), 1-karboksiciklopropan-karboksamida (129 mg, 1 mmol),N- (3-dimetilaminopropil)-N' -etil-karbodiimid-hidrohlorida(EDCI, 211 mg, 1,1 mmol) i trietilamina (111 mg, 1,1 mmol) u dihlormetanu (7 ml) je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša sipana u vodu i ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su zatim osušeni i upareni dajući naslovno jedinjenje (130 mg, 38%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije posle prečišćavanja pomoću hromatografije na silikagelu uz eluiranje smešom etil-acetat/heptan (1:1 do 3:1). MS: m/e = 347,0 (M<+>+H).
Primer 52
Metil- estar N- f2- fluor- 4-( 4- fluor- benziloksi)- fenill- 2, 2-
dimetil- malonaminske kiseline
Smeša metil-estraN-[ 2- fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline (335 mg, 1 mmol), natrijum-hidrida (u obliku 55%-ne disperzije u ulju, 873 mg, 2 mmol) i jodmetana (213 mg, 1,5 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Zatim je smeša sipana u vodu i ekstrahovana etil-acetatom. Spojeni organski ekstrakti su zatim osušeni i upareni dajući naslovno jedinjenje (83 mg, 23%) u obliku svetložute čvrste materije posle prečišćavanja pomoću hromatografije na silikagelu uz eluiranje smešom etil-acetat/heptan (1:1 do 3:1). MS: m/e = 364,1 (M<+>+H).
Primer 53
Etil- estarN -\ 2 - f luor- 4-( 4- fluor- benziloksi)- fenil]-malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 1, polazeći od 2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorida [primenjujući etil-malonil-hlorid umesto metilmalonil-hlorida]. Svetložuta čvrsta materija. Prinos: 84%. MS: m/e = 350,3 (M<+>+H).
Primer 54
Metil- estar A7-[ 4- ( 3- f luor- benziloksi) - 3- f ormil- f enill-
malonaminske kiseline
a) 2-( 3- Fluor- benziloksi)- 5- nitro- benzaldehid
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
iz 2-hidroksi-5-nitro-benzaldehida i 3-fluor-benzilbromida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 95%. MS: m/e = 275, 1 (M+) .
b) 5- Amino- 2-( 3- fluor- benziloksi)- benzaldehid
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8b)
hidrogenovanjem 2-(3-fluor-benziloksi)-5-nitro-benzaldehida. U sledećem stupnju je upotrebljena sirova reakciona smeša bez prečišćavanja.
c) Metil- estar A7-[ 4- ( 3- f luor- benziloksi) - 3- f ormil- f enill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 5-amino-2-(3-fluor-benziloksi)-benzaldehida i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 3%. MS: m/e = 344,1 (M<+->H).
Primer 55
2- Etil- N-[ 4- ( 3- f luor- benziloksi) ) - f enill- malonamid
Rastvor natrijum-etanolata je napravljen rastvaranjem natrij uma (46 mg, 2 mmol) u etanolu (5 ml) . Dodati su N-[4-(3-fluor-benziloksi) )-fenil]-malonamid (302 mg, 1 mmol) a zatim etil-jodid (343 mg, 2 mmol). Reakciona smeša je refluksovana u toku 2,5 sati, hidrolizovana i ekstrahovana etil-acetatom. Hromatografija (silikagel, dihlormetan/metanol) je dala naslovno jedinjenje (45 mg, 14%) u obliku bezbojne čvrste materije. MS: m/e = 331,3
(M++H) .
Primer 56
Metil- estar AJ-{ 4-[ 2- ( 4- f luor- f enil) - vinill- f enill-
malonaminske kiseline
a) Dietil- estar ( 4- nitro- benzil)- fosfonske kiseline
4-Nitrobenzil-bromid (10 g, 46,3 mmol) i trietil-fosfit (10,03 g, 60,3 mmol) su rastvoreni u dimetil-formamidu (25 ml). Reakciona smeša je održavana na 155°C u toku 1,5 sati, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (3 x). Organska faza je osušena i koncentrovana dajući
sirovo naslovno jedinjenje (8,35 g, 66%). MS: m/e = 274,1
(M<+>+H).
b) 4-[ 2- ( 4- Fluor- fenil) - vinil"|- l- nitro- benzen
Natrijum-hidrid (2,63 g) je dodat u dimetilformamid
(50 ml). Smeša je ohlađena na 0°C i u porcijama je dodat dietil-estar (4-nitro-benzil)-fosfonske kiseline (16 g, 58,6 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1,5 sati, zatim je ohlađen na -10°C. U ovu smesu je na -10°C polako dodat rastvor 4-fluor-benzaldehida (6,09 g, 50 mmol). Reakciona smeša je mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je dodata voda (250 ml) pri čemu se izdvojio talog koji je odfiltriran i prekristalisan iz smeše etanol/voda 85:15 dajući žutu čvrstu materiju (10,81 g, 91%). MS: m/e = 243, 1 (M+) .
c) 4-[ 2- ( 4- Fluor- f enil) - vinil" l- fenilamin
Rastvor 4-[2- (4-fluor-fenil)-vinil]-l-nitro-benzena
(7,3 g, 30 mmol) u etanolu (250 ml) je tretiran sa 25%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (80 ml). Smeša je zagrejana na 110°C i u porcijama je dodat kalaj (5 g, 42 mmol). Posle mešanja u toku 3 sata na 110°C, suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu, neutralisana dodavanjem vodenog rastvora natrijum-hidroksida i ekstrahovana dihlormetanom (3 x ). Sušenje iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparavanje su dali bezbojnu čvrstu materiju (5,46 g, 85%). MS: m/e = 214,2
(M<+>+H).
d) Metil- estarN -{ 4 -\ 2 - ( 4- f luor- f enil) - vinil"|- f enil}-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-[2-(4-fluor-fenil)-vinil]-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 97%. MS: m/e = 314,0 (M<+>+H).
Primer 57
N -{ 4 -\ 2 - ( 4- Fluor- f enil) - vini l]- f enilj- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra W-{4-[2-(4-fluor-fenil) -vinil]-fenil}-malonaminske kiseline i 7M rastvora amonijaka u metanolu. Prinos: 89%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 299,2 (M<+>+H).
Primer 58
Metil- estar AJ-{ 4-[ 2- ( 3- f luor- f enil) - vinil" l- f enill-
malonaminske kiseline
a) 4-[ 2- ( 3- Fluor- fenil) - vinil"|- l- nitro- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 8
iz dietil-estra (4-nitro-benzil)-fosfonske kiseline i 3-fluor-benzaldehida. Žuta čvrsta materija. Prinos: 82%. MS: m/e = 243, 0 (M+) .
b) 4-[ 2- ( 3- Fluor- f enil) - vinil~ l- f enilamin
4-[2-(3-Fluor-fenil)-vinil]-l-nitro-benzen (2,41 g,
10 mmol) je rastvoren u etil-acetatu (25 ml) i tretiran sa 5%-nom platinom na uglju (240 mg). Hidrogenovanje je izvršeno pri sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom u toku 4 sata. Katalizator je odfiltriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je kristalisan iz smeše dietil-etar/heptan dajući narandžastu čvrstu materiju (1,32 g, 62%) . MS: m/e = 213,1 (M+) .
c) Metil- estarN -{ 4 -\ 2 - ( 3- f luor- f enil) - vinill- f enil}-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-[2-(3-fluor-fenil)-vinil]-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 99%. MS: m/e = 313,9 (M<+>+H).
Primer 59
AJ-{ 4-[ 2- ( 3- Fluor- f enil) - vinill- fenilj- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra N-{4-[2-(3-fluor-fenil )-vinil]-fenil}-malonaminske kiseline i 7M rastvora amonijaka u metanolu. Prinos: 68%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 299,2 (M<+>+H).
Primer 60
Metil- estarN -\ 4 -\ 2 - ( 4- fluor- fenil)- etill- fenil}-
malonaminske kiseline
a) 4-[ 2- ( 4- Fluor- fenil)- etill- fenilamin
4-[2-(4-Fluor-fenil)-vinill-fenilamin (3,46 g) je
rastvoren u tetrahidrofuranu (100 ml) i tretiran sa 10%-nim paladijumom na uglju (350 mg). Hidrogenovanje je izvršeno pri sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom u toku 4 sata. Katalizator je odfiltriran i filtrat je koncentrovan dajući žutu čvrstu materiju (3,46 g, 99%). MS: m/e = 216,9 (M<+>+H).
c) Metil- estar N -\ 4 -\ 2 - ( 4- f luor- f enil) - etill- f enill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 99%. MS: m/e = 316,0 (M<+>+H).
Primer 61
A7-{ 4-[ 2- ( 4- Fluor- fenil) - etill- fenil|- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra N-{ 4-[ 2- (4-fluor-fenil ) -etil]-fenil}-malonaminske kiseline i 7M rastvora amonijaka u metanolu. Prinos: 94%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 301,1 (M<+>+H).
Primer 62
Metil- estar N-{ 4- T2-( 3- fluor- fenil)- etill- fenill-
malonaminske kiseline
a) 4-[ 2- ( 3- Fluor- fenil) - etill- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru
60b) hidrogenovanjem 4-[2-(3-fluor-fenil)-vinil]-fenilamina. Žuta čvrsta materija. Prinos: 100%. MS: m/e = 215,1 (M+) .
b) Metil- estar N -{ 4 -\ 2 - ( 3- f luor- f enil) - etill- f enill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-[2-(3-f luor-f enil)-etil]-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 95%. MS: m/e = 316,0 (M<+>+H).
Primer 63
Metil- estarN -\ 4 -\ 2 - ( 4- metoksi- fenil) - vinill- fenill-
malonaminske kiseline
a) 4-[ 2- ( 4- Metoksi- fenil) - vinill- fenilamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru
56b) polazeći od dietil-estra (4-nitro-benzil)-fosfonske kiseline i 4-metoksi-benzaldehida. Žuta čvrsta materija. Prinos: 69%. MS: m/e = 225, 9 (M+) .
b) Metil- estarN -{ 4 -\ 2 - ( 4- metoksi- f enil) - vinill- f enill-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-[2-( 4-metoksi-f enil)-vinil]-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 66%. MS: m/e = 326,1 (M<+>+H).
Primer 64
Metil- estar N -{ 4 -\ 2 - ( 4- hlor- fenil) - vinill- fenill-
malonaminske kiseline
a) 4 —[ 2 — ( 4- Hlor- fenil) - vinil~ l- l- nitro- benzen
Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru
56b) polazeći od dietil-estra (4-nitro-benzil)-fosfonske
kiseline i 4-hlor-benzaldehida. Žuta čvrsta materija. Prinos: 95%. MS: m/e = 259, 1 (M+) .
b) 4- f2- ( 4- Hlor- fenil) - etill- fenilamin
Rastvor 4-[2-(4-hlor-fenil)-vinil]-l-nitro-benzena
(5,0 g, 19,2 mmol) u etil-acetatu (100 ml) je tretiran sa 5%-nom platinom na uglju (200 mg). Hidrogenovanje je izvršeno preko noći na sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom. Katalizator je odfilftriran i filtrat je uparen dajući slabožutu čvrstu materiju (3,17 g, 71%). MS: m/e = 231,9 (M<+>+H).
c) Metil- estarN -\ A -\ 2 - ( 4- hlor- fenil)- etill- fenil}-
malonaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 20c), polazeći od 4-[2-(4-hlor-fenil)-etil]-fenilamina i metil-malonil-hlorida. Bezbojna čvrsta materija. Prinos: 99%. MS: m/e = 332,1 (M<+>+H).
Primer 65
A7-{ 4- f2- ( 4- Hlor- fenil) - etill- fenilj- malonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći analogno primeru 3, polazeći od metil-estra A7-{4-[2- (4-hlor-fenil) - etil]-fenil}-malonaminske kiseline i 7M rastvora amonijaka u metanolu. Prinos: 65%. Bezbojna čvrsta materija. MS: m/e = 317,1 (M<+>+H).
Primer 66
2- Amino- N-[" 2- f luor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) - f enill- acetamid
( 1:1) hidrohlorid
a) terc- Butil- estar {[ 2- fluor- 4-( 4- fluor- benziloksi) -
fenilkarbamoil" l- metil}- karbaminske kiseline
Smeša 2-f luor-4-(4-f luor-be'nziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorida (272 mg, 1 mmol), Boc-glicina (263 mg, 1,5 mmol) , A/,A7'-dicikloheksilkarbodiimida (206 mg, 1 mmol) i piridina (127 mg, 1,6 mmol) u etil-acetatu (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Posle tog vremena, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su zatim ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni . Filtriranje i uparavanje su dali naslovno jedinjenje (180 mg, 46%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije posle hromatografije na silikagelu uz eluiranje smešom etil-acetat/heptan (1:1 do 4:1). MS: m/e = 393,1 (M<+>+H).
b) 2- Amino- A7-[ 2- f luor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) - fenil{-
acetamid ( 1:1) hidrohlorid
Rastvor terc-butil-estra {[2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi) -fenilkarbamoil]-metil}-karbaminske kiseline (148 mg, 0,4 mmol) u 4M rastvoru hlorovodonika u dioksanu (3 ml) je mešan pri sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Dobiveni talog je odfiltriran dajući naslovno jedinjenje (112 mg, 90%) u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 293, 1 (M+-C1) .
Primer 67
( R ) - 2- Amino- A/-[ 2- f luor- 4- ( 4- fluor- benziloksi) - fenil]-propionamid
Na način kao što je opisano u primeru 66a) i 66b), 2-fluor-4- ( 4-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (200 mg, 0,7 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (127 mg, 39%) [primenjujući Boc-D-Ala-OH umesto Boc-glicina] koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 307,0 (M<+>+H).
Primer 68
2- Amino- A7-[ 2- f luor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) - fenil]-propionamid
Na način kao što je opisano u primeru 66a) i 66b), 2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (200 mg, 0,7 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (41 mg, 15%) [primenjujući Boc-DL-Ala-OH umesto Boc-glicina] koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 306,9 (M<+>+H).
Primer 69
1- [ 2- f luor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) - f enilkarbamoil]- 2. S-metil- propil- amonij um- hlorid
Na način kao što je opisano u primeru 66a) i 66b), 2- fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (200 mg, 0,7 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (47 mg, 12%) [primenjujući Boc-L-Valin umesto Boc-glicina] koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 335,2 (M<+>+H).
Primer 70
2- Acetilamino- A/-[ 2- fluor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) - fenil]-acetamid
Rastvor 2-amino-N-[2-f luor-4- ( 4-f luor-benziloksi) - fenil]-acetamid (1:) hidrohlorida (50 mg, 0,15 mmol), acetil-hlorida (14,4 mg, 0,18 mmol), trietilamina (31 mg, 0,30 mmol) je mešan na 0°C u toku 4 sata. Zatim je smeša razblažena vodom i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Organski sloj je zatim ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen, filtriran i uparen dajući naslovno jedinjenje (50 mg, 99%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 335,2 (M<+>+H).
Primer 71
( R ) - 2- Acetilamino- Af-[ 2- fluor- 4- ( 4- f luor- benziloksi) -
f enill- propionamid
Na način kao što je opisano u primeru 70,( R)- 2-amino-N-[2-f luor-4- (4-f luor-benziloksi) -f enil]-propionamid (50 mg, 0,15 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (43 mg, 76%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 349,4 (M<+>+H).
Primer 72
N-[ 2- Fluor- 4- ( 4- fluor- benziloksi) - fenil~|- 2- formilamino-
acetamid
Stupanj 1: Smeša anhidrida sirćetne kiseline (40 mg, 0,39 mmol) i mravlje kiseline (22 mg, 0,48 mmol) je mešana na 0°C i zatim zagrevana 1 sat na 60°C. Stupanj 2: Za vreme ovog perioda vremena, 2-amino-A7-[2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-acetamid (1:1) hidrohlorid (50 mg, 0,15 mmol) je ekstrahovan sa dihlormetanom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarobnata i organski sloj je uparen. Zatim u smešu anhidrida sirćetne-mravlje kiseline (stupanj 1) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (0,5 ml) je dodat rastvor amina (stupanj 2) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1 ml) pri sobnoj temperaturi i dobivena smeša je mešana u toku 10 minuta. Zatim je reakciona smeša uparena dajući naslovno jedinjenje (44,1 mg, 91%) u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 321,1 (M<+>+H).
Primer 73
( R ) - A7- r2- Fluor- 4- ( 4- fluor- benziloksi) - fenil"|- 2-
formilamino- propionamid
Na način kao što je opisano u primeru 72,( R)- 2-amino-N-[2-f luor-4- (4-f luor-benziloksi) -f enil]-propionamid (50 mg, 0,15 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (16 mg, 30%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 333, 1 (M+-H) .
Primer 74
2- Amino- N-|" 2- f luor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enil"|- acetamid-
hidrohlorid ( 1:1)
Na način kao što je opisano u primeru 66a) i 66b) , 2-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (500 mg, 2,1 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (300 mg, 44%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 293,1 (M<+->C1).
Primer 75
2- Acetilamino- Z\ J-[ 2- f luor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenil]-acetamid
Na način kao što je opisano u primeru 70, 2-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (150 mg, 0,45 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (127 mg, 84%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 335,2 (M<+>+H).
Primer 76
AJ-[ 2- Fluor- 4- ( 3- f luor- benziloksi) - fenil]- 2- f ormilamino-
acetamid
Na način kao što je opisano u primeru 72, 2-fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (133 mg, 0,4 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (115 mg, 89%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 321,1 (M<+>+H).
Primer 77
2- Amino- Af-|" 2- f luor- 4- ( 4- trifluormetil- benziloksi) - fenil"|-
acetamid ( 1:1) hidrohlorid
Na način kao što je opisano u primeru 66a) i 66b), 2-fluor-4-(4-trifluormetil-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (600 mg, 2,1 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (155 mg, 20%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 343,1 (M<+->C1).
Primer 78
2- Acetilamino- A/'-|" 2- fluor- 4- ( 4- trifluormetil- benziloksi) -
f enill- acetamid
Na način kao što je opisano u primeru 70, 2-fluor-4-(4-trifluormetil-benziloksi)-fenilamin (1:1) hidrohlorid (120 mg, 0,32 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (119 mg, 98%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 385,2 (M++H) .
Primer 792- Amino- A/-|" 4- ( 3, 5- bis- trifluormetil- benziloksi) - 2- fluor-
fenill- acetamid ( 1:1) hidrohlorid
Na način kao što je opisano u primeru 66a) i 66b), 4-(3,5-bis-trifluormetil-benziloksi)-2-fluor-fenilamin (1:1) hidrohlorid (500 mg, 1,4 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (180 mg, 30%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 411,2 (M<+->C1).
Primer 80
2- Acetilamino- Af-|" 4- ( 3, 5- bis- trif luormetil- benziloksi) - 2-fluor- fenill- acetamid
Na način kao što je opisano u primeru 70, 4-(3,5-bis-trifluormetil-benziloksi)-2-fluor-fenilamin (1:1) hidrohlorid (130 mg, 0,29 mmol) je pretvoren u naslovno jedinjenje (107 mg, 81%) koje je dobiveno u obliku bele čvrste materije. MS: m/e = 453,2 (M<+>+H).
Primer 81
2- Amino- A/- r4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- acetamid;
hidrohlorid
a) terc- Butil- estar {[ 4-( 3- fluor- benziloksi)-fenilkarbamoill- metilj- karbaminske kiseline
Smeša 4-(3-fluor-benziloksi)-fenilamina (0,345 g, 1,59 mmol) i N-terc-butiloksi-glicina (0,278 g, 1,59 mmol) je rastvorena u etil-acetatu (10 ml), ohlađena na 0°C i u jednoj porciji je dodat A7,A/'-dicikloheksil-karbodiimid (0,328 g, 1 mmol). Dobivena suspenzija (mutljag) je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana. Filtrat je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (3 x), osušen i koncentrovan. Dobiveni ostatak je trljan sa dietiletrom (20 ml) dajući naslovno jedinjenje (0,353 g, 59%) u obliku bezbojne čvrste materije. MS: m/e = 375,4 (M<+>+H). b) 2- Amino- A7-| 4- ( 3- f luor- benziloksi) - f enill- acetamid;
hidrohlorid
Suspenzija (mutljag) terc-butil-estra {[4-(3-fluor-benziloksi) -fenilkarbamoil]-metil}-karbaminske kiseline (0,166 g, 0,44 mmol) u dietil-etru (1 ml) je tretirana sa zasićenim rastvorom gasovitog hlorovodonika u dietil-etru (3 ml). Smeša je refluksovana u toku 4 sata, sipana u vodu i zaalkalisana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrij um-karbonata. Ekstrahovanje sa etil-acetatom je dalo žućkastu čvrstu materiju koja je rastvorena u dietil-etru (oko 1 ml) i tretirana sa nekoliko kapi zasićenog rastvora gasovitog hlorovodonika u dietil-etru. Izdvojeni talog je odfiltriran dajući naslovno jedinjenje (0,051 g, 37%) u obliku bezbojne čvrste materije. MS: m/e = 275,2 (M<+>+H).
Primer A
Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:
Primer B
Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:
Primer C
Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:
Aktivni sastojak koji ima pogodnu veličinu delića, kristalna laktoza i mikrokristalna celuloza su međusobno homogeno pomešani, prosejani i potom su umešani talk i magnezijum-stearat. Finalna smeša je punjena u kapsule sa tvrdim želatinom pogodne veličine.
Primer D
Rastvor za injekcije može imati sledeći sastav i proizveden je na uobičajeni način:

Claims (19)

1. Jedinjenja opšte formule u kojoj R<1>označava halogen, halogen-(Ci-C6) -alkil, cijan, (C1-C6)-alkoksi ili halogen- (Ci-C6) -alkoksi, R<21>, R<22>, R23 i R<24>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)-alkila, halogena, halogen-(Ci-C6)-alkila, hidroksi, (Ci-C6) -alkoksi ili -CHO, R<3>označava vodonik ili (C1-C3)-alkil,R<4>,R<5>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cg)-alkila, (Ci-C6)-alkoksi ili -C00 (Ci-C6)-alkila, ili R<4>i R5 zajedno sa C-atomom za koji su vezani formiraju (C3-C7)-cikloalkil-prsten, R<6>označava -CO-NR<7>R<8>, -C00 (Ci-C6)-alkil, -CN, -NR2 ili -NHC(0)R, R<7>iR<8>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)-alkila, NH2ili hidroksi, R označava vodonik ili (Ci-Cg) -alkil, n je 0, 1, 2 ili 3, X označava -CHRO, -OCHR-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- ili -C=C-, i njihove farmaceutski aktivne kiselinske adicione soli.
2. Jedinjenja opšte formule u kojoj R<1>označava halogen, halogen-(C1-C6)-alkil, cijan, ( Ci~ C6) -alkoksi ili halogen- (Ci-C6) -alkoksi, R<21>, R<22>, R23 iR2<4>nezavisno jedan od drugog su odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i halogena, R<3>označava vodonik ili (C1-C3) -alkil, R<4>označava vodonik ili (Ci-Cg) -alkil, R<5>označava vodonik ili (Ci-C6) -alkil, ili R<4>i R5 zajedno sa C-atomom za koji su vezani formiraju (C3-C7)-cikloalkil-prsten, R<6>označava -CO-NR<7>R<8>, -COOR<9>ili -CN, R<7>iR<8>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, metil ili etil, R<9>označava (Ci-C6) -alkil i n je 1, 2 ili 3, i njihove farmaceutski aktivne kiselinske adicione soli.
3. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što X označava CH20, R<1>označava fluor ili trifluormetil i R<6>označava -COOCH3.
4. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što su metil-estar N-[4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline, metil-estar A/-[3-f luor-4- (3-f luor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline, metil-estar N-[ 4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline, metil-estarN-[ 2- fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline, metil-estar N-[ 4- (2, 4-dif luor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline, metil-estar AJ-[4- (2-fluor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline, metil-estarN-[ 4- (2, 4, 5-trif luor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline, metil-estar N-[ 2- fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-malonaminske kiseline, metil-estar W-[4-(3,5-bis-trifluormetil-benziloksi)-2-fluor-fenil]-malonaminske kiseline, metil-estar N-[ 4-(3-fluor-benziloksi)-3-metil-fenil]-malonaminske kiseline ili metil-estar AJ-[3-hlor-4- (3-f luor-benziloksi) -fenil]-malonaminske kiseline.
5. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što X označava CH20 i R<6>označava -CONH2.
6. Jedinjenja prema zahtevu 5, naznačena time, što su
[4- (3-f luor-benziloksi) -fenil]-amid amida ciklopropan-1,1-dikarboksilne kiseline,
N-[4- (3-fluor-benziloksi) -fenil]-malonamid, N-[ 4- (3-f luor-benziloksi) -f enil]-2-metil-malonamid, N-[ 3- fluor-4- (3-fluor-benziloksi) -fenil]-malonamid,
N-[4- (4-fluor-benziloksi) -fenil]-malonamid, jW-[4- (2, 4-dif luor-benziloksi) -f enil]-malonamid,N-[ 4- (2,4, 5-trif luor-benziloksi) -f enil]-malonamid,N-[ 4- (2-f luor-benziloksi) -fenil]-malonamid, N-(4-benziloksi-fenil)-malonamid,N-[ 4- (4-hlor-benziloksi) -fenil]-malonamid,N-[ 4-(3-fluor-benziloksi)-2-hidroksi-fenil]-malonamid,N-[ 2- fluor-4- (4-fluor-benziloksi) -fenil]-malonamid,N-[ 4- (3-f luor-benziloksi) -3-metil-fenil]-malonamid,A7-[3-hlor-4- (3-f luor-benziloksi) -f enil]-malonamid ili [2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-amid amida ciklopropan-1,1-dikarboksilne kiseline.
7. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što X označava -OCH2- i R<6>označava -NHCOCH3ili -NHCOH.
8. Jedinjenja prema zahtevu 7, naznačena time, što su 2-acetilamino-N-[2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-acetamid, 2-acetilamino-Af-[2-f luor-4- (3-f luor-benziloksi) - fenil]-acetamid, A7-[2-fluor-4- (4-fluor-benziloksi) -fenil]-2-formilamino-acetamid ili N-[ 2- fluor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]-2-formilamino-acetamid.
9. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što X označava -OCH2- i R<6>označava -NH2.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time, što je 2-amino-N-[2-fluor-4-(4-fluor-benziloksi)-fenil]-acetamid.
11. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što X označava -CH=CH- i R<6>označava -COOCH3ili -CONH2.
12. Jedinjenja prema zahtevu 11, naznačena time, što su metil-estar N-{4-[2- (4-f luor-f enil) -vinil]-f enil}-malonaminske kiseline,
N-{4-[2- (3-f luor-f enil) -vinil]-f enil}-malonamid, N-{ 4-[ 2- (4-f luor-f enil) -vinil]-f enil}-malonamid ili metil-estar N-{ 4-[ 2- (3-f luor-f enil) -vinil]-f enil}-malonaminske kiseline.
13. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I prema bilo kojem od zahteva 1-12, naznačen time, što obuhvata reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule tako da se dobije jedinjenje formule i, ako se to želi, pretvaranje jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so.
14. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od zahteva 1-12, kada je proizvedeno pomoću postupka prema zahtevu 13.
15. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-12 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente za lečenje i prevenciju bolesti koje su posredovane sa inhibitorima monoamin oksidaze B.
16. Lek prema zahtevu 15 za lečenje i prevenciju Alchajmerove bolesti i senilne demencije.
17. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od zahteva 1-12 kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje ili prevenciju bolesti.
18. Primena jedinjenja formule I prema bilo kojem od zahteva 1-12 kao i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lekova za lečenje i prevenciju bolesti koje su posredovane sa inhibitorima monoamin oksidaze B.
19. Primena prema zahtevu 18, naznačena time, što je bolest Alchajmerova bolest ili senilna demencija.
YU101204A 2002-05-29 2003-05-21 Derivati n-acilaminobenzena kao selektivni inhibitori monoamin oksidaze b RS51642B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02011639 2002-05-29
PCT/EP2003/005297 WO2003099763A1 (en) 2002-05-29 2003-05-20 N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS101204A true RS101204A (sr) 2007-02-05
RS51642B RS51642B (sr) 2011-10-31

Family

ID=29558293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU101204A RS51642B (sr) 2002-05-29 2003-05-21 Derivati n-acilaminobenzena kao selektivni inhibitori monoamin oksidaze b

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6762320B2 (sr)
EP (1) EP1511718B1 (sr)
JP (1) JP4223003B2 (sr)
KR (1) KR100706739B1 (sr)
CN (1) CN100482638C (sr)
AR (1) AR040133A1 (sr)
AT (1) ATE430726T1 (sr)
AU (1) AU2003240681B2 (sr)
BR (1) BR0311338A (sr)
CA (1) CA2486380C (sr)
CY (1) CY1109220T1 (sr)
DE (1) DE60327522D1 (sr)
DK (1) DK1511718T3 (sr)
EA (1) EA009372B1 (sr)
ES (1) ES2324214T3 (sr)
GT (1) GT200300119A (sr)
HR (1) HRP20041087B8 (sr)
IL (1) IL165055A0 (sr)
MA (1) MA27208A1 (sr)
MX (1) MXPA04011594A (sr)
MY (1) MY139027A (sr)
NO (1) NO329387B1 (sr)
NZ (1) NZ536538A (sr)
PA (1) PA8574401A1 (sr)
PE (1) PE20040520A1 (sr)
PL (1) PL212708B1 (sr)
PT (1) PT1511718E (sr)
RS (1) RS51642B (sr)
SI (1) SI1511718T1 (sr)
TN (1) TNSN04234A1 (sr)
TW (2) TWI340641B (sr)
UA (1) UA79284C2 (sr)
UY (1) UY27825A1 (sr)
WO (1) WO2003099763A1 (sr)
ZA (1) ZA200408965B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1511718B1 (en) * 2002-05-29 2009-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors
ATE455772T1 (de) * 2003-07-21 2010-02-15 Merck Serono Sa Alkinylarylcarbonsäureamide
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
AU2004283452A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
WO2007008963A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
JP2011525538A (ja) * 2008-06-24 2011-09-22 バレアント プハルマセウトイカルス インターナショナル カリウムチャネルモジュレーターとして有用なベンジルオキシアニリド誘導体
US9006371B1 (en) * 2010-09-28 2015-04-14 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of oligomeric silsesquioxane monomers for high performance polymers
IT1404729B1 (it) * 2011-01-27 2013-11-29 Univ Pisa Inibitori altamente selettivi dell'attivita' di adams
CN110015962B (zh) 2011-01-28 2022-03-15 肯塔基大学研究基金会 茋类似物和治疗癌症的方法
CN105237567B (zh) * 2015-11-09 2017-09-29 河北工业大学 一种含芳甲基膦酸酯的制备方法
US12552808B2 (en) 2020-09-03 2026-02-17 Amgen Inc. Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution
JP2023099776A (ja) * 2021-08-31 2023-07-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法
CN117327000A (zh) * 2023-10-07 2024-01-02 海南因瑞生物医药科技有限公司 一种联苯四氢吡咯化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1003753B (de) * 1953-11-07 1957-03-07 Dr Karl Kindler Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoacylaminophenolaethern
JPH05262718A (ja) * 1992-03-23 1993-10-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ５−置換アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
EP0906090A1 (en) 1996-03-15 1999-04-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neurophathy by administering selegiline
AU1359801A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
EP1511718B1 (en) * 2002-05-29 2009-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag N-acylaminobenzene dervatives as selective monoamine oxidase b inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003099763A1 (en) 2003-12-04
US7053245B2 (en) 2006-05-30
TWI340641B (en) 2011-04-21
CY1109220T1 (el) 2014-07-02
WO2003099763A8 (en) 2004-03-18
PT1511718E (pt) 2009-06-12
US20030232883A1 (en) 2003-12-18
EA200401519A1 (ru) 2005-06-30
CN1656057A (zh) 2005-08-17
HRP20041087B8 (hr) 2025-09-12
EP1511718A1 (en) 2005-03-09
NZ536538A (en) 2007-08-31
ATE430726T1 (de) 2009-05-15
PE20040520A1 (es) 2004-08-24
SI1511718T1 (sl) 2009-08-31
US20040210079A1 (en) 2004-10-21
MA27208A1 (fr) 2005-01-03
BR0311338A (pt) 2005-03-22
RS51642B (sr) 2011-10-31
EA009372B1 (ru) 2007-12-28
TW201036607A (en) 2010-10-16
DE60327522D1 (de) 2009-06-18
ZA200408965B (en) 2006-06-28
PL212708B1 (pl) 2012-11-30
HRP20041087A2 (en) 2005-06-30
GT200300119A (es) 2004-03-15
IL165055A0 (en) 2005-12-18
MY139027A (en) 2009-08-28
PL375311A1 (en) 2005-11-28
TW200401632A (en) 2004-02-01
TNSN04234A1 (fr) 2007-03-12
US20050283019A1 (en) 2005-12-22
EP1511718B1 (en) 2009-05-06
TWI331917B (en) 2010-10-21
JP4223003B2 (ja) 2009-02-12
CA2486380C (en) 2011-10-25
PA8574401A1 (es) 2003-12-19
DK1511718T3 (da) 2009-06-22
UY27825A1 (es) 2003-12-31
AU2003240681A1 (en) 2003-12-12
HRP20041087B1 (hr) 2013-06-30
US6762320B2 (en) 2004-07-13
MXPA04011594A (es) 2005-03-07
ES2324214T3 (es) 2009-08-03
KR20050016460A (ko) 2005-02-21
HK1081529A1 (en) 2006-05-19
AR040133A1 (es) 2005-03-16
NO20044806L (no) 2004-12-29
JP2005527617A (ja) 2005-09-15
NO329387B1 (no) 2010-10-11
CN100482638C (zh) 2009-04-29
AU2003240681B2 (en) 2008-10-09
UA79284C2 (en) 2007-06-11
KR100706739B1 (ko) 2007-04-11
CA2486380A1 (en) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS101204A (sr) Derivati n-acilaminobenzena kao selektivni inhibitori monoamin oksidaze b
JP4108679B2 (ja) シンナミド誘導体
HRP20050261A2 (en) 4-pyrrolidino-phenyl-benzyl ether derivatives
HRP20040952A2 (en) Isoquinoline derivatives
RU2392267C2 (ru) Ингибиторы моноаминоксидазы (мао-в)
HK1081529B (en) N-acylaminobenzene derivatives as selective monoamine oxidase b inhibitors