RS109104A

RS109104A - Azabiciklo-oktan i derivati nonana sa aktivnošću inhibicije ddp-iv

Info

Publication number: RS109104A
Application number: YUP-1091/04A
Authority: RS
Inventors: Peter Aranyi; Laszlo Balazs; Imre Bata; Sandor Batori; Eva Boronkay; Zoltan Kapui; Edit Susan; Tibor Szabo; Lajos Nagy; Szabo Katalin Urban; Marton Varga
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 2002-06-14
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2007-02-05
Also published as: ZA200409907B; JP4502804B2; EA200500017A1; IL165434A0; AU2003244880B2; WO2003106456A2; KR100756761B1; NZ537633A; EA008166B1; JP2005532369A; EP1517907B1; PL372799A1; DE60335717D1; AU2003244880A1; BR0311771A; IS7638A; MXPA04012691A; US20050153973A1; US20110118305A1; HRP20050027A2

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja opšte formule (I) koja imju DPP-IV inhibitornu aktivnost. Ova jedinjenja imaju blokove koji grade tropan (B).

Description

AZABICIKLO- OKTAN I DERIVATI NONANA SAAKTIVNOŠĆU

INHIBICIJE DDP- IV

ObJast-pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja opšte formule (I) koja poseduju aktivnost inhibiranja enzima dipeptidil-peptidaze-IV, kao i njihove soli, solvate i izomere, na farmaceutske preparate koji ih sadrže, na terapeutsku primenu jedinjenja opšte formule (I), na postupak pripremanja jedinjenja opšte formule (I) i nove intermedijere opšte formule (II), (IV),

(V), (VII), (VIII) i (IX).

Stanje tehnike

Enzim dipeptidil-peptidaze-IV (DPP-IV), koji je identičan sa glikoproteinom CD26 površine limfocita, polipeptid sa molekularnom masom od 110 k Daltona, formiran je u tkivima i organima sisara. Ovaj enzim se može naći, među ostalima, u jetri, u Langerhans-ovim ostrvcima, u bubrežnom kodeksu, u plućima i određenim tkivima prostate i tankog creva. Značajna DPP-IV aktivnost može se dalje zapaziti u telesnim tečnostima (kao što je, na primer, plazma, serum i urin).

DPP-iV je tip enzima serin proteaze, koji ima jedinstvenu specifičnost da iseca dipdptide iz N-krajeva peptida, gde je pretposlednja aminokiselina primarno prolin, alanin ili hidroksi-prolin.

DPP-IV enzim je odgovoran za razlaganje peptida nalik na glukagon, peptid-1 (GLP-1) i GIP (želudačni inhibitorni polipeptid) u telu. Enzim GLP-1 snažno stimuliše produkciju insulina u pankreasu, prema tome ima direktni koristan efekt na homeostazis glukoze, prema tome inhibitori DPP-IV su pogodni za tretman diabetesa melitusa koji nije zavisan od insulina (NIDDM) i drugih bolesti koje su vezane sa aktivnosti DPP-IV enzima uključujući, ali bez ograničenja na, dijabetes, gojaznost, hiperlipidemiju, dermatološke ili mukozne poremećaje membrane, psorijazu, crevni poremećaj, konstipaciju, autoimune poremećaje kao što je encefalomielitis, potpuno posredovane poremećaje kao što je glomerulonefritis, lipodistrofija i oštećenja tkiva, psihoso-matske, depresivne i neuropsihijatrijske bolesti kao što je anksioznost, depresija, insomija, shi-zofrenija, epilepsija, spazam i hronični bol, HIV infekcija, alergije, upale, artritis, odbacivanje tra-nsplantantna, visoki krvni pritisak, kongestivno otkazivanje srca, tumori i abortusi indukovani stre-som. Postoji jedan broj DPP-IV inhibitora poznatih u literaturi, ali oni imaju nedostatke u odnosu na svoju aktivnost, toksičnost, stabilnost i dužinu delovanja.

Opis pronalaska

Naš cilj je bio da pripremimo nove i efektivne inhibitore DPP-IV.

Utvrdili smo da jedinjenja opšte formule (I) gde R predstavlja:

- jedno ili dvo-prstenastu aromatičnu grupu koja sadrži azot, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksa-diazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolii, benzizotiazolil, benzoksazolil ili benzizoksazolil grupa koja je po potrebi mono- ili disupstituisana nezavisno sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenometili grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom, C2-5 alkoksikarbonil grupama ili karbo-ksamido grupom, ili

- p-tolilsulfonil grupom; ili

- Ru-CH2-grupom, gde je značenje Rlavodonik, C1-4 alkil grupa, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, nafti I, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, tienil, furil ili p-toluensulfonil grupe nezavisno supstituisane sa jednom ili više C1-4 alkil grupe, C1-4 alkoksi grupe, alkilendioksi grupom, atomom halogena, trihalogenometil, nitro ili cijano grupom, ili - R16-CO-grupom, gde je značenje RlbC1-4 alkil grupa, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, ili kvinoksalinil grupe nezavisno supstituisane sa jednom ili više C1-4 alkil grupe, C1-4 alkoksi grupe, alkilendioksi grupom, atomom halogena, trihalogenometil, nitro ili cijano grupom; mono- ili disupsti-tuisanom amino grupom, zasićenom heterocikličnom grupom koja sadrži N, poželjno grupom koja sadrži pirolidino, piperidino, piperazino ili morfolino prsten;

B predstavlja grupu u skladu sa formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4);

Z predstavlja grupe formule (A) ili (B) ili (C) ili (D) ili (E) ili (F);

i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate gornjih jedinjenja koja poseduju značajne prednosti svoje aktivnosti, stabilnosti i toksičnosti.

U skladu sa prihvaćenom terminologijom, konfiguracija atoma ugljenika u susedstvu azota pentacikličnog prstena koji sadrži N je poželjno R ako Z predstavlja formulu (A) i poželjno S ako Z predstavlja formulu (B), (C), (D), (E) ili (F). Termin "atom halogena" označava atom fluora, hlora, broma ili joda. Termin "C1-4 alkil grupa" označava metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil ili tert-butil grupu. Termin "C1-4 alkoksi grupa" označava metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi ili tert-butoksi grupu. U terminu "trihalogenmetil grupa" halogen označava fluor, hlor, brom ili jod. Termin "C2-5 alkoksikarbonil" označava metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil ili tert-butoksikarbonil grupu. Jedna od poželjnih grupa opšte formule (I) - gde R označava pirimidinii-, piridinil-, pirazinil-, piridazinii, benzotiazolil-, benzizotiazolil-, benzoksazolil-, benzizoksazolil-grupa koja je u datom slučaju nezavisno jedna od druge mono- ili disupstitusana sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama; C1-4 alkoksi grupama, atom halogena, nitro grupama, cijano grupama, C2-5 alkoksikarbonil grupama ili karboksamido grupama, ili

p-tolilsulfonil-grupa; ili

R,a-CH2-grupom, gde je značenje R1abenzil grupa ili feniletenil grupa supstituisana u datom slučaju nezavisno sa jendom ili više C1-4 alkil ili alkilen dioksi grupa; ili

R1bCO-grupa gde je značenje R1bfenil, benzil, feniletil, feniletenil ili piperidino grupa koja je u datom slučaju supstituisana nezavisno jedna od druge sa alkilendioksi grupom;

B predstavlja grupu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4);

Z predstavlja grupu formule (A) ili formule (B); - i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili njihove solvate.

Posebno su korisna jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R 2-pirimidil, 2-piridazil ili 2-piridil grupa supstituisana sa nitro ili cijano grupom gde Z predstavlja formulu (A) ili (B); takva jedinjenja su, na primer, (4R)-3-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il]egzo-amino}acetil)tia zolidin-4-karbonitril, (4R)-3-(2-{[8-(5-cijano-piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]egzo-amino}ace til)tiazolidin-4-karbonitril, (4R)-3-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]oktan-3-il]endo-amino} acetil)tiazolidin-4-karbonitril, (4R)-3-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]egzo-amino}ace til)tiazolidin-4-karbonitril i (2S)-1-(2-{[8-(5-nitrpiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]oktan-3-il]egzo-amino} acetil)tiazolidin-4-karbonitril.

Jedinjenja opšte formule (I) u skladu sa pronalaskom - gde je značenje R i B i Z definisano kao i gore - mogu se pripremiti putem alkilacije cikličnih primarnih amina opšte formule (II) sa derivatima hloracetilkarbonitrila opšte formule (III) - gde je značenje B i Z definisano kao i gore - i, ako je potrebno, nastala jedinjenja su transformisana u njihove soli ili solvate (shema 1).

U postupku alkilacije, derivati hloracetilkarbonitrila opšte formule (III) ili primarni ciklični amini opšte formule (II) primenjeni su u višku i nastali vodonik hlorid je vezan različitim agensima koji vezuju kiseline, poželjno sa bazama kao što je, na primer, 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undek-7-ene (DBU), trietilamin, kalijum karbonat ili polimerom podržani 2-terc-butilamino-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforin (PBEMP), koji je poznat kao super baza. Reakcija je poželjno obavljena na temperaturi između 25 i 75°C tokom 3-16 časova.

Primarni amini opšte formule (II) su pripremljeni u sintezi u dva koraka (shema 2). U prvom koraku početni zaštićeni ciklični sekundarni amin - jedinjenje opšte formule (IV), gde Y predstavlja fert-butoksikarbonil grupu - je ariliran sa jedinjenjem opšte formule (X), gde je X atom halogena u R-X jedinjenjima, poželjno atom hlora ili broma. U zavisnosti od značenja R, arilacija se može izvesti u polarnom, protičnom ili aprotičnom rastvaraču, poželjno u alkoholu (etanol, n-butanol, n-pentanol), na temperaturi između 78 i 136°C, ili bez rastvarača u mikro-talasnoj pećnici, koristeći višak amina ili DBU kao agens za vezivanje kiseline.

Kao polazni materijal koriste se zaštićeni ciklični sekundarni amini opšte formule (IV) - po-znati u literaturi, tert-butil 8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il]egzo-karbamat (B = formula (1)) i tert-butil 8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]endo-karbamat (B = formula (2))( J. Med. Chem.1991, 34, 656), iii tert-butil 9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il]egzo-karbamat (B = formula (3)) i tert-butil 9-azabiciklo[3.3.1]okt-3-iljendo-karbamat (B = formula (4)),[ J. Med. Chem.1993, 36, 3707)) (Y = tert-butoksikarbonil grupa).

U drugom koraku zaštitna Y grupa je uklonjena putem kisele hidrolize iz ariliranog amina opšte formule (V) - gde su značenja R i Y kao što je definisano gore. Reakcija je obavljena u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini ili u etanoličnom rastvoru vodonik hlorida, na temperaturi između 25 i 78 °C, da se produkuju ciklični primarni amini opšte formule (II) - gde je značenje R isto kao što je definisano gore.

U slučajevima gde R je Rla-CH2- ili Rlb-CO grupa, jedinjenje opšte formule (IV) je reagovano sa jedinjenjem opšte formule (X), naime R,a-CH2X ili R1b-COX jedinjenje - gde je značenje X grupa koja se otpušta, poželjno atom hlora - poželjno na temperaturi oko 0°C, ko-risteći neorgansku ili organsku bazu, poželjno trietilamin kao agens za vezivanje kiseline. Iz nastalog jedinjenja opšte formule (V) zaštitna grupa Y - gde je značenje Y fert-butoksikarboni grupa - je isečeno pod kiselim uslovima, poželjno pomoću trifluorsirćetne kiseline u rastvoru dihlormetana na temperaturi između 0°C i 30°C, dobijajući tako jedinjenje opšte formule (II) - gde je značenje R, R1a-CH2- ili R1b-CO grupa.

Poznata su hloracetilcijano jedinjenja opšte formule (III) - gde je značenje Z kao što je definisano gore - (Z = (B)): Viilhauer i sar.J. Med. Chem.2002,45, 2362) ili su pripremljena u sintezi u četriri koraka (shema 3).

Polazna jedinjenja su pentaciklične karboksilne kiseline koje sadrže N sa azotom zašti-ćenim sa ferf-butoksikarbonil grupom - jedinjenja opšte formule (VI) - gde je značenje Z kao što je definisano gore. Ova jedinjenja mogu se pripremiti postupcima napisnim u literaturi (Z = (A): J. Kitcin i sar.J. Med. Chem.1994, 37, 3707; Z = (C); S. Conti i sar.Tetrahedron1994,50, 13493; Z = (D): S.C. Mayer i sar.J. Org. Chem.1994, 59, 5192)) ili komercijalno dostupni

(Z = (E):Aldrich).

U prvom koraku mešani anhidrid je pripremljen sa pivaloil hloridom ili etil estrom hloroformne kiseline, zatim su karbonil derivati opšte formule (VII) - gde je značenje Z isto kao i gore - formirani sa vodenim amonijakom. Reakcija je poželjno obavljena u halogenizovanom rastvaraču (hloroform, dihlormetan) ispod -5°C tokom 2-4 časa reakcije.

U drugom koraku terf-butoksikarboni grupa je isečena etanoličnim rastvorom vodonik hlorida. Hidroliza se odigrava na 0-25°C tokom 3-5 časova i dobijeni su hidrohloridi karboksiamida opšte formule (VIII) - gde je značenje Z isto kao što je definisano gore.

Nastali pentaciklični karboksiamidi opšte formule (VIII) su u trećem koraku acilirani sa hloracetil hloridom, poželjno na 0°C u halogenizovanom rastvaraču (hloroform, dihlormetan) tokom 2-4 časa da se dobiju hloracetilkarbamoil derivati opšte formule (IX) - gde je značenje Z isto kao što je definisano gore.

U četvrtom koraku derivati hloracetilkarbamoila opšte formule (IX) - gde je značenje Z isto kao što je definisano gore - su dehidrirani da daju derivate hloracetilkarbonitrila opšte formule (III). Dehidratacija je poželjno obavljena sa oksalil hloridom u DMF na temperaturi ispod 0°C ili sa fosfornim oksihioridom u dihlormetanu na tački ključanja.

Biološka istraživanja

Inhibitorne aktivnosti jedinjenja opšte formule (I) na DPP-IV enzim određene su sledećim postupkom:

Primenjeni uslovi ogleda:

DPP-IV, poreklo: rastvoreni sirovi ekstrakt iz CaCo/Tc-7 ćelija

sadržaj: 0.8-1 ug/ogled

Supstrat: H-gli-pro-AMC (Bachem)

Reakcija: 1 čas preinkubacije sa inhibitorima na 37°C,

30 min reakciono vreme na 37°C

Rastvor za zaustavljanje: 1M Na-acetatni pufer (pH=4.2)

Reakciona mešavina: 10 u.l rastvora enzima

10U.I test jedinjenja ili oglednog pufera

55 u.l oglednog pufera

25 u.l supstrata

300 u,l stop rastvora

Merenja: spektrofluorometrijsko određivanje pomoću Tekan čitača ploča

(Eks: 360 nm em: 465 nm)

Reakcija DPP-IV enzima i H-gli-pro-AMC supstrata je zabeležena putem oslobađanja AMC (7-amino-4-metilkumarin) na 37°C u 100 mM tris-HCI, pH=7.5(ogledni pufer). Standardna kriva AMC je linearna sve do 31.25 u,M koncentracije, zato smo upotrebili relativnu jedinicu fluorescencije (RFU) AMC formatirani. Detektovan je koristeći 360 nm ekscitacije i 465 nm emisionim filterima (30 u,s vreme integracije, Gain 25, br. ispiranja 50) pomoću Tečan Spectroflour Plus čitača ploča. Pod tim uslovima enzimska reakcija je linearna tokom najmanje 30 minuta, i enzimska zavisnost je linearna sve do 2.5 u.g proteina (sve do 700 RFU). Koristeći 1-0.8 u,g ekstrahovanog proteina Kmza H-gli-pro-AMC je 50 u.M. Više od 500 u,M koncentracije supstrata uzrokovalo je probleme detekcije fluorescencije (efekt unutrašnjeg filtera) koji se mogu rešiti razblaživanjem uzoraka.

Ogled je dizajniran da se detektuju što je moguće efikasnije aktivni inhibitori koristeći preinkubaciju od 60 minuta na 37°C. Ogled je izveden dodavanjem 0.8-1 u.g ekstrakta proteina u 10 u.l rastvora enzima (koristeći ogledni pufer: 100 mM tris-HCI, pH=7.5) u bunarčiće koji sadrže test jedinjenja u 10 uf zapremine i 55 uJ oglednog puferaa (65 u.l oglednog pufera u slučaju kontrola). Nakon preinkubacionog perioda, reakcija je započeta dodavanjem 25 u,l 1 mM H-gli-pro-AMC rastvora supstrata (250 u.M konačna koncentracija). Konačna test zapremina je 100 u.l i test rastvor sadrži 1% DMSO koji dolazi iz rastvora test jedinjenja. Vreme reakcije je 30 minuta na 37°C, i reakcija je zaustavljena dodavanjem 300 u,l 1M Na-acetatnog pufera, pH = 4.2. Fluorescencija (RFU) formiranog AMF je detektovana koristeći 360 nm ekscitacije i 465 emisione filtere Tečan spectrofluor Plus čitač ploča (30 us, Gain 25 br. ispiranja 50).

Procenti inhibicije su izračunati koristeći RFU kontrole i RFU slepe probe.

IC50vrednosti karakteristične za inhibitorni enzimski efekat jedinjenja opšte formule (I). Ova jedinjenja pokazuju nisku IC50vrednost u poređenju sa poznatim jedinjenjima. Ona su jaki i dugotrajni inhibitori enzima.

Jedinjenja opšte formule (I) i njihove soli, solvati i izomeri mogu se formulisati za oralno ili parenteralno primenjive farmaceutske preparate postupcima poznatimper se,putem njihovog mešanja sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih materijala za podršku ili razblaživačima i mogu se davati kao oblici jedinične doze.

Odgovarajući jedinstveni dozni oblik sadrži oralne oblike, kao što su tablete, čvrste ili želatinske kapsule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, podjezični, bukalni, intraokularni, intranazalni oblici, putem inhalacije, površinski, transdermalni, podkožni, intramuskularni ili intra-venski oblici, rektalni oblici i implatanti. Za površinsku primenu, jedinjenja pronalaska mogu se upotrebiti kao kremovi, gelovi, pomade i losioni.

Kao primer, jedinični dozni oblik za jedinjenje u skladu sa pronalaskom, u obliku tablete, može sadržati sledeće sastojke:

Jedinjenje opšte formule (I) 50.0 mg

Manitol 223.7 mg

Natrijum kroskarameloza 6.0 mg

Kukuruzni škrob 15.0 mg

Hidroksipropil metilceluloza 2.25 mg

Magnezijum stearat 3.0 mg

Dnevna doza jedinjenja opšte formule (I) zavisi od nekoliko faktora, kao što je od prirode i ozbiljnosti bolesti pacijenta, od načina primene jedinjenja samog po sebi.

Dalji detalji pronalaska su prikazani niže datim primerima, bez ograničenja patentnih zahteva samo na primere.

Slika 1 pokazuje jedinjenja opšte formule (I),

Slika 2 pokazuje jedinjenja opšte formule (II),

Slika 3 pokazuje jedinjenja opšte formule (III),

Slika 4 pokazuje jedinjenja opšte formule (IV),

Slika 5 pokazuje jedinjenja opšte formule (V),

Slika 6 pokazuje jedinjenja opšte formule (VI),

Slika 7 pokazuje jedinjenja opšte formule (VII),

Slika 8 pokazuje jedinjenja opšte formule (VIII),

Slika 9 pokazuje jedinjenja opšte formule (IX),

Slika 10 pokazuje jedinjenja opšte formule (X),

Slika 11 pokazuje formulu (1),

Slika 12 pokazuje formulu (2),

Slika 13 pokazuje formulu (3),

Slika 14 pokazuje formulu (4),

Slika 15 pokazuje formulu (A),

Slika 16 pokazuje formulu (B),

Slika 17 pokazuje formulu (C),

Slika 18 pokazuje formulu (D),

Slika 19 pokazuje formulu (E),

Slika 20 pokazuje formulu (F),

Primer 1.

(4f?)-3-(2-{[8-(2-pirimidinii)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il]egzo-amino}acetil) tiazolidin-4-karbonitril Značenje R je 2-pirimidinil grupa, B označava grupu formule (1), Z označava grupu formule (A) u opštoj formuli (I).

a) tert-butil 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-karbamat sa opštom formulom (V) - gde su R i B dati gore, Y je rert-butoksikarbonil grupa

14.7 g (65 mmola) tert-butil 8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-karbamata( J. Med. Chem.1991, 34, 656) i 8.93 g (78 mmola) 2-hlorpirimidina i 12.7 ml (85 mmola) 1,8-diazabici-klo[5.4.0]undek-7-ene je rastvoreno u 230 ml n-pentanola i zagrejano pod refluksom tokom 4 časa. Rastvarači su ispareni i ostatak je rastvoren u 250 ml hloroforma i ispran sa 2 x 300 ml vode, osušen preko natrijum sulfata i prečišćen kolonskom hromatografijom koristeći n-heksan - etil acetat - hloroform (1:1:1) kao ispirač da se dobiju beli kristali koji su izmrvljeni sa n-heksanom. Prinos: 13,25 g (67%). T.t.: 113-115°C. 'H-NMR (CDCI3): 5 1.34 (s, 9H), 1.49 (t, 2H), 1.66-1.97 (m, 6H), 3.89 (br, 1H), 4.61 (d, 2H), 6.60 (t+br, 1+1H), 8.34 (d, 2H).

b) 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-amin

sa opštom formulom (II), gde su R i B dati u koraku 1a).

13 g (43 mmola) tert-butil 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilregzo-karbamata je rastvoreno u mešavini 120 ml trifluorsirćetne kiseline i 120 ml dihlormetana. rastvor je mešan tokom 30 minuta i isparen. Ostatak je rastvoren u 50 ml dihlormetana i isparen. Postupak je po-novljen tri puta i konačni organski rastvor je ekstrahovan sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je isprana sa 4x50 ml dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i ispareni da daju beli prah koji je smrvljen sa/>heksanom. Prinos: 6,7 g (77%). T.t.: 56-59°C.<1>H-NMR (DMSO-d8): 5 1.29 (t, 2H), 1.64-1.98 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 4.58 (dd, 2H), 6.57 (t, 1H), 8.33 (d, 2H).

c) fert-butil (4f?)-4-(aminokarbonil)tiazolidin-3-karboksilat

sa opštom formulom (VII), gde Z označava grupu formule (A)

11.1 g (47.6 mmola) (4f7)-3-(ferf-butoksikarbonil)tiazolidin-4-karboksilne kiseline( J. Med.

Chem.1994, 37, 3707) je rastvoreno u 125 ml dihlormetana i dodano je 8 ml (57.5 mmola) trietilamina. Nastaloj mešavini 5.85 ml (47.6 mmola) pivaloil hlorida je dodano kap po kap na - 15°C, mešavina je mešana na toj temperaturi jedan dodatni čas, zatim je dodano 12.5 ml vodenog amonijaka i mešanje je produženo tokom 1 časa. Reakciona mešavina je uzastopno ispirana sa vodom, rastvorom 1 N NaOH i vodom, osušena preko natrijum sulfata: 5,9 g (88%) očekivanog produkta je dobijeno kao bezbojno ulje.. 'H-NMR (DMSO-ds): 8 1.39 (s, 9H), 3.00 i 3.25 (q, 2x1 H), 4.32 i 4.57 (q, 2x1 H), 4.34-4.59 (br, 1H), 7.11 i 7.43 (s, 2x1 H).

d) (4fl)-tiazolidin-4-karboksamid hlorovodonik

sa opštom formulom (VIII), gde Z označava grupu formule (A)

9.25 g (39.8 mmola) fen*-butil (4/^-4-(aminokarbonil)tiazolidin-3-karboksilata je rastvoreno u 45 ml 25% etanolskog rastvora vodonik hlorida i mešano tokom 5 časova. Nastali beli kristali su isfiltrirani, isprani sa dietil etrom. Prinos: 5.42 g (81%), tt.: 216-217°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 3.04 i 3.6 (q, 2x1 H), 4.8 (q, 2H), 4.8 (q, 1H), 7.6 i 8.17 (s, 2x1 H), 10.09 (široki, 2H).

e) (4fl)-3-(2-hloracetil)tiazolidin-4-karboksamid

sa opštom formulom (IX), gde Z označava grupu formule (A)

Suspenzija od 8.83 g (52.3 mmola) (4fl)-t,iazolidin-4-karboksamid hlorovodonika je su-spendovana u 180 ml dihlormetana 14.7 ml (105 mmola) trietilamina, zatom su dodani kap po kap na 0°C 4.46 ml (56 mmola) hloracetil hlorida u 20 ml dihlormetana. Mešavina je mešana tokom 30 minuta, ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana dodatna 2 časa. Nastala mešavina je ekstrahovana sa 3 x 200 ml vode, kombinovana vodena faza je koncentrisana u vakumu do - 1/3 svoje zapremine i napravljena alkalnom sa 20% rastvorom NaOH. Očekivani produkt je dobijen kao beli kristali. Prinos: 8.12 g (75%) tt.: 119-121°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 3.05 i 3.23 (q, 2x1 H), 4.39-4.54 (m, 3H), 4.71 (d, 2H), 7.20 i 7.43 (S, 2x1 H).

f) (4fl)-3-(2-hloracetil)tiazolidin-4-karbonitril

sa opštom formulom (III), gde Z označava grupu formule (A)

7.78 g (37.3 mmola) (4fl)-3-(2-hloracetil)tiazolidin-4-karboksamida je suspendovano u 65 ml suvog acetonitrila, suspenziji 3.7 ml suvog dimetilformamida, je zatim na -10°C, kap po kap dodan rastvor 3.51 ml (40.6 mmola) oksalil hlorida u 8 ml acetonitrila.. Mešavina je mešana tokom 1 časa i 6.6 ml suvog piridina je nakapano u nju. Nakon 1 časa mešana mešavina je isparena do suvog, ostatak je pomešan sa vodom i ekstrahovan sa dihlormetanom. Kombinovana organska faza je isprana sa 1:1 hlorovodoničnom kiselinom, zatim vodom. Nakon sušenja i isparavanja očekivani proizvod kristalizuje iz etanola: 3.09 g (43%).

Tt.: 106-108°C. 'H-NMR (CDCI3): 5 3.33 (d, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 5.27 (s, 1H).

g) (4fl)-3-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril

245 mg (1.2 mmola) 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-amina i 191 mg (1

mmol) (4R)-3-(2-hloracetil)tiazolidin-4-karbonitrila i 0.42 ml (3 mmola) trietilamina su rastvoreni u 20 ml suvog acetonitrila i mešani na 70°C tokom 4 časa i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je mešavina isparena da se dobije žuto gusto ulje koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom koristeći hloroform-metanol (9:1) kao ispirač da se kao rezultat dobije beli proizvod koji je kristaiizovan iz dietil etra. Prinos: 191 mg (53%). T.t. 135-136°C. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.33 (td, 2H), 1.6-2.0 (m, 5H), 3.05 (tt, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.44 (ddd, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.23 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 8.33 (m, 2H).

Primer 2.

(4/^-3-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8^^ dihlorovodonik

U opštoj formuli (I) R predstavlja 5-cijanopiridin-2-il grupu, B označava grupu formule (1), Z predstavlja grupu formule (A).

a. ) Tert-butil 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-karbamat

sa opštom formulom (V), gde su R i B dati gore, Y je fe/t-butoksikarbonil grupa.

Rastvor 415 mg (3 mmola) 2-hloro-5-cijanopiridina, 679 mg (3 mmola) fert-butil 8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-karbamata i 0.46 ml (3.1 mmola) diazabiciklo[5.4.0]undekena u 25 ml n-propanola je refluksovan tokom 8 časova, nastali rastvor je isparen u vakumu, ostatak je rastvoren u dihlormetanu, ispran sa vodom i osušen preko natrijum sulfata. Nakon prečišćavanja putem hromatografije koristeći n-heksan - etil acetat - hloroform (2:2:1) kao ispirač dobijeno je 608 mg (62%) naslovnog materijala. T.t. 141-143°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 1.38 (s, 9H), 1.44-1.68 (t, 2H), 1.67-2.01 (m, 6H), 3.88 (m, 1H), 4.60 (bs, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H).

b. ) 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-amin

sa opštom formulom (II) - gde su R i B dati u koraku 2a).

Rastvor 657 mg (2 mmola)fert-butil 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-karbamata u 20 ml 12% rastvora etanoličnog vodonik hlorida je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Nastaloj beloj suspenziji dodato je 20 ml vode da se dobije rastvor koji je alkalizovan do pH>lO sa 40% kalijum hidroksida i ekstarhovan sa dihlormetanom. Organska fa-za je osušena preko natrijum sulfata i isparena. Ostatak je kristalizovan iz n-heksana da se dobije 259 mg (57%) naslovnog jedinjenja. T.t. 123-124°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 1.26 (t, 2H), 1.68-1.93 (m, 6H), 3.12 (m, 1H), 4.57 (b, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H).

c. ) (4f?)-3-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]eg^o-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril dihlorovodonik

114 mg (0.6 mmola) 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-amina i 114 mg (0.8 mmola) (4f?)-3-(2-hloracetil)tiazolidin-4-karbonitrila su rastvoreni u 20 ml acetonitrila i dodan je rastvor 460 mg (1.1 mmol) PBEMP. Mešavina je mešana na 55°C tokom 16 časova, čistačka smola je isfiltrirana i filtrat je isparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći hloroform - metanol (9:1) kao ispirač. Nakon zakišeljavanja sa rastvorom etanoličnog vodonik hlorida i taloženja sa dietil etrom dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku belih kristala: 75 mg (32%), t.t. 204-206°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 8 1.70-1.78 (m, 4H), 2.01 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.76-4.79 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.01 (bs, 2H).

Primer 3.

(4F?)-3-(2-{[8-(2-piranizil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino jace til)tiazolidin-4- karbonitril dihlorovodonik

Značenje R je 2-pirazinil grupa, B označava grupu formule (1), Z označava grupu formule (A) u opštoj formuli (I). a) Tert-butil 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-karbamat sa opštom formulom (V), gde su R i B dati gore, Y je fert-butoksikarbonil grupa.

0.54 ml (6 mmola) hlorpirazina, 1.13 g (6 mmola) fert-butil 8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-karbamata i 0.97 ml (6.5 mmola) 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ene je rastvoreno u 40 ml n-pentanola i zagrevano pod refluksom tokom 50 časova. Rastvarač je isparen, ostatak je rastvoren u 50 ml hloroforma, ispran sa 4x30 ml vode, osušen preko natrijum sulfata i prečišćen pomoću kolonske hromatografije koristeći n-heksan - etil acetat - hloroform (3:1:1) kao ispirač

da bi se dobili beli krisatli koji' su smrvljeni sa n-heksanom. Prinos: 0.55 g (36%). T.t. 122-

123°C. 'H-NMR (DMSO-d6): S 1.34 (s, 9H), 1.44-1.66 (m, 2H), 1.67-1.99 (m, 6H), 3.88 (m, 1H),

4.56 (bs, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.77'(d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H). b) 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-amin sa opštom formulom (II), gde su R i B dati u koraku 3a).

3.84 g (1.26 mmola) fert-butil 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-karbamata je rastvoreno u 20 ml 12% etanolične hlorovodonične kiseline i rastvor je mešan tokom 7 časova.

Zatim je formiranoj suspenziji dodano 20 ml vode i pH je podignut do 11 sa vodenim kalijum hidroksidom. Slojevi su razdvojeni, organska faza je osušena, isparena i prečišćena kolonskom hromatografijom koristeći etil acetat - metanol - 25% vodeni rastvor amonijaka (17:3:1) kao ispirač da se dobije bledo žuto ulje. Prinos je bio 167 mg (65%). 'H-NMR (DMSO-d6): 5 1.29 (t,

2H), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 4.57 (dd, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.05 (dd,

1H), 8.15 (d, 1H).

c) (4f?)-3-(2-{[8-(2-piranizil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino}acetil)tiazoiidin-4-karbonitril dihlorovodonik

107 mg (0.52 mmola) 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-amina i 86 mg (0.45 mmola) (4/7)-3-(2-hloracetil)tiazolidin-4-karbonitrila su rastvoreni u 15 ml acetonitrila i dodani rastvoru 0.21 ml (1.5 mmola) trietilamina. Mešavina je mešana tokom 4 časa na 75°C i .zatim isparena u vakumu. Ostatak je prečišćen putem hromatografije koristeći hloroform - metanol (6:1) kao ispirač. Nakon zakišeljavanja sa rastvorom etanoličnog vodonik hlorida i taloženja sa dietil etrom, dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku belih kristala: 37 mg (19%), t.t. 165-170°C.

'H-NMR (DMSO-d6): 5 1.76-1.80 (m, 4H), 1.95-2.01 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.05

(m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.78 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H),

8.15 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.99 (bs, 2H).

Primer 4.

(2S)-l-(2-{[8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]oktan-3-ii]egzo-amino}acetil)pirolidin-2-karbonitril

Značenje R je 5-nitropiridin-2-il grupa, B označava grupu formule (1), Z označava grupu formule (B) u opštoj formuli (I). a) fert-butil 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-karbamat sa opštom formulom (V), gde su R i B dati gore, Y je fert-butoksikarbonil grupa.

476 mg (3 mmola) 2-hloro-5-nitropiridina, 679 mg (3 mmola) fert-butil 8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-karbamata i 0.46 ml (3.1 mmola) 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ene je rastvoreno u 25 ml n-pentanola i izagrevano pod refluksom tokom 1 časa. Rastvarač je isparen, ostatak je rastvoren u 40 ml hloroforma, ispran sa 40x40 ml vode, osušen preko natrijum sulfata i isparen. Čvrsti ostatak je smrvljen sa dietil etrom da kao rezultat da žute kristale. Prinos: 731 mg (70%). T.t. 212-214°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 8 1.34 (s, 9H), 1.41-1.54 (m, 2H),

1.81-2.16 (m, 6H), 4.00 (m, 1H), 4.75 (bs, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.98 (d, 1H),

b) 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-amin

sa opštom formulom (II), gde su R i B dati u koraku 4a).

651 mg (3 mmola) fert-butil 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.l]okt-3-il-egzo-karbamata (1.87 mmola) je rastvoreno u 20 ml 12% etanolične hlorovodonične kiseline i rastvor je mešan tokom 3 časa. Nakon hlađenja 90 ml 1N natrijum hidroksida je dodano formiranoj suspenziji koja je ekstrahovana sa 4 x 50 ml dihlormetana. Slojevi su razdvojeni, organska faza je osušena, isparena i ostatak je izmrvljen sa n-heksanom da bi se dobili žuti kristali. Prinos je bio 426 mg (92%). T.t. 175-178°C. 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 1.29 (t, 2H), 1.68-1.98 (m, 6H), 3.17 (m, 1H), 4.64 (dd, 2H), 6.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.95 (d, 1H).

c) (2S)-1-(2-([8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-egzo-amino}acetil)pirolidin-2-karbonitril

112 mg (0.45 mmola) 8-(5-nitropiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il-egzo-amina je reagovano sa 103 mg (0.54 mmola) (2S)-1-(2-hloracetil)pirolidin-2-karbonitrila( J. Med. Chem.2002, 45, 2362) u prisustvu 450 mg (1.13 mmola PBEMP u 20 ml acetonitrila, kao što je opi-sano u primeru 2c). Nakon produkcije i hromatografskog prečišćavanja (hloroform - metanol 9:1) proizvod je kristalizovan iz etil acetata: 75 mg (41%). T.t.: 177-179°C. 'HNMR (DMSO-d6): 8 1.34 (t, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.50 (b, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.92 (b, 1H), 6.81 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H).

Primer 5.

(4S)-3-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-egzo-amino}acetil)-1,3-oksazolidin-4-karbonitril

Značenje R je pirimidin-2-il grupa, B označava grupu formule (1), Z označava grupu formule (C) u opštoj formuli (I). a) Tert-butil (4£)-4-(aminokarbonil)-1,3-oksazolidin-3-karboksilat sa opštom formulom (VII), gde Z označava grupu formule (C).

15.8 g (73 mmola) (4S)-3-(fert-butoksikarbonil)-1,3-oksazolidin-4-karboksiiične kiseline( Tetrahedron,1994, 50, 13493) je rastvoreno u 100 ml dihlormetana i rastvoru je dodano 8 ml (73 mmola) 4-metilmorfolina. Nastaloj mešavini dodano je kap po kap, na -15 °C, (73 mmola) etil hloroformata i mešavina je mešana na toj temperaturi tokom 1 časa, zatim je kap po kap dodano 30 ml 25% rastvora vodenog amonijaka i mešavina je mešana tokom 1 časa. Reakciona mešavina je isprana sa vodom, rastvorom 1 N NaOH, zatim sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i isparena. Nakon dodavanja dietil etra kristalizovano je 9.10 g (58%) gornjeg produkta. T.t.: 95-96°C. 'HNMR (CDCI3): 8 1.49 (s, 9H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.80 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.58 (bs, 1H).

b) (4S)-1,3-oksazolidin-4-karboksamid hlorovodonik sa opštom formulom (VIII), gde Z označava grupu formule (C)

5.4 g (15.7 mmola) fert-butil (4S)-4-(aminokarbonil)-1,3-oksazolidin-3-karboksiliata je rastvoreno u 25 25% rastvora etanoličnog vodonik hlorida i mešano na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Nastaloj suspenziji dodano je 150 ml dietil etra, nastali beli kristalni materijal je isfiltriran. Dobijeno je 3.74 g (98%) gornjeg produkta.

T.t.: 155-158°C. 'HNMR (DMSO-d6): 5 4.00 (m, 1H), 4.21-4.39 (m, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.12 (br, 2H).

c) (4S)-3-(2-hloracetil)-1,3-oksazolidin-4-karboksamid sa opštom formulom (IX), gde Z označava grupu formule (C)

2.82 g (18 mmola) (4S)-l,3-oksazolidin-4-karboksamid hlorovodonika je suspendovano u 50 ml dihlormetana i u suspenziju je dodano 5.6 ml (40 mmola) trietilamina. Nastaloj mešavini je kap po kap, na temperaturi -10 °C, dodano 1.60 ml (20 mmola) hloracetil hlorida u 20 ml dihlormetana. Nakon 2 časa mešanja suspenzija je izlivena u 500 ml etil acetata, Istaloženi trietilamin hlorovodonik je isfiltriran, filtrat je isparen i ostatak je kristalizovan iz dihlormetana. 2.30 g (65%) gornjeg produkta je dobijeno u obliku bež kristala. T.t.: 131-133°C. 'HNMR (DMSO-d6): 8 3.91 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 5.00 (q, 2H), i 7.45 (s, 2x1 H).

d) (4S)-3-(2-hloracetil)-1,3-oksazolidin-4-karbonitril sa opštom formulom (III), gde Z označava grupu formule (C)

2.12 g (11 mmola) (4S)-3-(2-hloracetil)-1,3-oksazolidin-4-karboksamida je rastvoreno u 200 ml dihlormetana i zatim je u to dodano 20 ml acetonitrila i 2.62 ml (28 mmola) fosfornog oksihlorida. Mešavina je zagrevana tokom 24 časa (ako je postojao preostali polazni materijal onda je dodatno refluksovan). Tokom refluksa rastvor je postao crven i lepljivi čvrsti materijal je istaložen. Rastvor je odliven i u njega je dodano 50 g kalijum karbonata. Nakon mešanja tokom jednog sata čvrste soli su isfiltriane i rastvor je isparen. Dobijeno je crveno ulje koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom (dihlormetan - metanol 9:1). Sakupljeni su beli kristali i smrvljeni sa dietil etrom. Prinos: 1.1 g (53%). T.t.: 99-100°C. 'HNMR (CDCI3): 8 3.88-4.10 (m, 2H), 4.10-4.32 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 5.08 (q, 2H).

e) (4S)-3-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-egzo-amino}acetil)-1,3-oksazolidin-4-karbonitril

245 mg (1.2 mmola) 8-(pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-amina i 175 mg (1 mmol) (4S)-3-(2-hloracetil)-l ,3-osazolidin-4-karbonitrila i 0.42 ml (3 mmola) trietilamina je rastvoreno u 20 ml suvog acetonitrila i mešano na 70°C tokom 4 časa i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je mešavina isparena da se dobije žuto gusto ulje koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom koristeći dihlormetan - metanol (9:1) kao ispirač da se dobije čvrsti beli proizvod koji je kristalizovan iz dietil etra. Prinos: 248 mg (73%). T.t.: 122-125°C. 'HNMR (CDCI3): 8 1.60 (td, 2H), 1.72-1.92 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.55 (b, 1H), 4.48 (m, 3H). 5.03 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 8.32 (dd, 2H).

Primer 6

(2S)-1-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-egzo-amino}acetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-karbonitril dihlorovodonik

Značenje R je 5-cijanopiridin-2-il grupa, B označava grupu formule (1), Z označava grupu formule (D) u opštoj formuli (I).

a)fert-butil (2S)-2-(aminokarbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirol-1-karboksilat sa opštom formulom (VII), gde Z označava grupu formule (D)

Rastvoru 4.04 g (18.9 mmola) (2S)-2,5-dihidro-1 H-pirol-2-karboksilne kiseline( J. Org. Chem.1994, 59, 5192) u 60 ml dihlormetana dodano je 2.9 ml (21 mmola) trietilamina. Dodan je kap po kap pivaloil hlorid (2.4 ml, 20 mmola) u 9 ml dihlormetana na -5°C i mešavina je mešana na toj temperaturi tokom 1 časa i zatim je dodano 9.5 ml 25% vodenog rastvora amonijaka i mešavina je mešana tokom 4 časa. Reakciona mešavina je isprana sa 3x100 ml vode. Kombinovani vodeni sloj je ekstrahovan sa 7x50 ml dihlormetana. Kombinovam organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i isparen. Uljani proizvod je polako kristalizovan. Dobijeno je 3.09 g (77%) gornjeg proizvoda. T.t.: 127-133°C. 'HNMR (DMSO-d6): 5 1.36 (s, 9H), 4.07 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.99 (br, 1H), 7.38 (br, 1H).

b) (2S)-2J5-dihidro-1 H-pirol-2-karboksamid hlorovodonik

sa opštom formulom (VIII) gde Z označava grupu formule (D)

6.27 g (29.5 mmola) fert-butil (2S)-2-(aminokarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-T-karboksilat je rastvoreno u 170 ml 25%, rastvora etanoličnog vodonik hlorida i mešano na sobnoj temperaturi tokom 6.5 časova. Nastaloj suspenziji dodan je dietil etar (300 ml), nastali beli materijal je isfiltriran. Dobijeno je 2.98 g (70%) gornjeg produkta.

T.t.: 181-184°C. 'HNMR (DMSO-d6): 5 4.00 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.71 (br, 1H), 10.87 (br, 1H).

c) (2S)-1 -(2-hloacetil)-2,5-dihidro-1 H-pirol-2-karboksamid

sa opštom formulom (IX) gde Z označava grupu formule (D)

Rastvoru 0.44 g (3 mmola) (2S)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-karboksamid hlorovodonika u 20 ml dihlormetana dodano je 4.1 ml (29.3 mmola) trietilamina na ispod -5°C. Ovoj mešavini dodan je rastvor od 0.66 g (6.5 mmola) hloracetil hlorida u 10 ml dihlormetana kap po kap. Nakon mešanja tokom 30 minuta na -5°C i 3 časa na sobnoj temperaturi suspenzija je isparena. Ostatak je suspendovan u 50 ml etil acetata, isfiltriran i ispran sa etil acetatom. Filtrat je isparen i ostatak je podvrgnut hromatografiji u dihlormetan - metanol (40:1,□ 10:1) kao ispiraču. Dobijeno je 0.26 g (46%) gornjeg u vidu bezbojnog ulja.

'HNMR (DMSO-d6): 5 4.32 (m, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.77 (m, glavno) (1H) i 5.12 (m, minor) (1H), 5.83 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 7.01 (br, glavno) i 7.33 (br, minor) (1H), 7.38 (m, glavno) i 7.96 (br, minor) (1H).

d) (2S)-1 -(2-hloacetil)-2,5-dihidro-1 H-pirol-2-karbonitril

sa opštom formulom (III) gde Z označava grupu formule (D)

Rastvoru 0.25 g (1.32 mmola) (2S)-1-(2-hloacetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-karboksamida u 8 ml acetonitrila i 0.15 ml dimetil-formamida dodano je 0.13 ml (1.45 mmola) fosfornog oksihlorida u 2 ml acetonitila na ispod -5°C. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa i zatim razblažena sa 50 ml dihlormetana i isprana sa vodom i vodenim natrijum vodonik karbonatom, osušena i isparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom u dihlormetan - metanol (100:1) kao ispiraču. Prinos: 84 mg (37%) bezbojnog ulja. 'HNMR (CDCI3): 5 4.08 (m, 2H), 5.40 i 5.60 (m, 1H), 5.86 (m, minor) i 5.92 (m, glavno) (1H), 6.15 (m, glavnii) i 6.24 (m, minor) (1H).

e) (2S)-1-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-egzo-amino}acetil)-2,5-dihidro-

1 H-pirol-2-karbonitril dihloriovodonik

Rastvoru 0.25 g (1.1 mmola) 8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-amina i 0.16 ml (1.2 mmola) trietilamina u 10 ml acetonitrila 0.17 g (1 mol) (2S)-1-(2-hloracetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-karbonitril su dodati i rekciona mešavina je mešana na 70°C tokom 3 časa. Reakciona mešavina je isparena i ostatak je rastvoren u 50 ml dihlormetana, zatim ispran sa vodom, osušen i isparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći CH2CI2-MeOH (10:1) mešavinu kao ispirač. nakon zakišeljavanja sa rastvorom etanoličnog vodonik hlorida i taloženja sa dietil etrom, dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku belih kristala: 174 mg (39%), t.t. 305-9°C. 'HNMR (DMSO-d6): 5 1.76 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 4.05 (t, 2H) 4.39 (m, 2H), 4.71 (br, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.00 (m, 1H) 6.28 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.00 (br, 2H).

Primer 7

(2S,4/^-4-hidroksi-1-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-egzo-amino}acetil)-pirolidin-2-karbonitril dihlorovodonik

Značenje R je pirimidin-2-il grupa, B označava grupu formule (1), Z označava grupu formule (E) u opštoj formuli (I).

a)ferf-butil(2S,4f?)-2-(aminokarbonil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat sa opštom formulom (VII), gde Z označava grupu formule (E)

36.32 g (157 mmola) (2S,4/=?)-1-(ferf-butoksikarbonil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne Kiseline{ Aldrich)je rastvoreno u 450 ml tetrahidro-furana i rastvoru je dodano 24 ml (172 mmola) trietilamina. Nastaloj mešavini dodano je kap po kap na -10°C 16.3 ml (172 mmola) etil hloroformata i na istoj temperaturi je mešano tokom 1 časa. Održavajući temperaturu ispod -5°C, 110 ml 25% rastvora vodenog amonijaka je dodano kap po kap i mešavina je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je izlivena u 270 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida. Nakon razdvajanja vodeni sloj je ekstrahovan sa 2x 50 mL tetrahidrofurana. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i isparen. Nakon dodavanja dietil etra kristalizovano je 21.19 g (59%) gornjeg produkta. T.t.: 130-132°C. (MH") = 231.

b) (2S,4fl)-1-(2-hloracetil)-4-hidroksipirolidin-1-karbonitril

sa opštom formulom (III), gde Z označava grupu formule (E)

(2S,4f?)-1-(ferf-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril

7.82 g (34 mmola) tert-butil (2S,4R)-2-(aminokarbonil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata je rastvoreno u 80 ml piridina i kap po kap je rastvoru dodano 12 ml (84 mmola) trifluoroacetik anhidrida na -20°C. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom dana. Višak anhidrida je hidrolizovan dodavanjem nekoliko kapi vode. Ovoj mešavini dodato je 200 ml etil acetata i isprano je sa 10% vodenog vodonik hlorida (do pH 3-5), 50 ml 2 N rastvora natrijum hidroksida i 50 ml slanog rastvora. Organski rastvor je osušen preko natrijum sulfata i isparen da bi dao ulje. Prinos: 5.35 g (74%). (MH") = 213, (MH")2= 426.

(2S,4R)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril-4-metilbenzensulfonat

6.40 g (30 mmola) (2S,4R)-1-(tert-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitrila je rastvoreno u 100 ml acetonitrila i 8.56 g (45 mmola) monohidrata 4-metilbenzensulfonične kiseline je dodano rastvoru. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 časa i isparena pod redukovanim pritiskom. 50 ml ditetil etra je dodano nastalom braon ulju. Mešano je 10 minuta i držano u frižideru tokom noći. Nastali beli kristalni materijal je isfiltriran i ispran sa dietil etrom. Dobijeno je 6.31 g (73%) gornjeg produkta. T.t.: 110-113°C.

(2S,4R)-1-(2-hloracetil)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril

6.31 g (22 mmola) (2S,4fl)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitril-4-metilbenzensulfonata je suspendovano u 37 ml dihlormetana i 4.41 ml (48 mmola) trietilamina je dodano njemu. Održavajući temperaturu mešavine ispod -10°C, 2.1 ml (26 mmola) hloracetil hlorida u 28 ml dihlormetana je dodano kap po kap tome. Nakon dva časa mešanja suspenzija je izlivena u 450 ml etil acetata, talog je isfiltriran, filtrat je isparen i prečišćen kolonskom hromatografijom koristeći linearni gradijent metanola u dihlormetanu (0220% v/v) ispirač. Dobijeno je 3.51 g (84%) gornjeg produkta u obliku bezbojnog ulja. (MH") = 189.

c) (2S,4fl)-4-hidroksi-1 -( Z-{ [8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il]-egzo-amino}acetil)-pirolidin-2-katbonitril

204 mg (1 mmol) 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-amina, 189 mg (1 mmola) (2S,4R)-1-(2-hloracetil)-4-hidroksipirolidin-2-karbonitrila i 0.25 ml (1.8 mmola) trietilamina su rastvoreni u 15 ml suvog acetonitrila i mešani na 70°C tokom 5 časova i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Acetonitril je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je rastvoren u 15 ml dihlormetana i 15 ml slanog rastvora. Nakon razdvajanja vodeni sloj je ispran sa dihlormetanom i kombinovani organski rastvor je osušen i isparen. Formirano braon ulje je prečišćeno putem kolonske hromatografije koristeći linerani gradijent metanola u dihlormetanu (0 □ 20% v/v) kao ispirač. Ispareni produkt je tretiran sa n-heksanom. Prinos: 133 mg (38%). T.t.: 165-167°C, (MH<+>) = 357.<1>HNMR (DMSO-d8): 5 1.35 (td, 2H), 1.6-2.0 (m, 7H), 2.20 (dd, 2H) 3.02 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H) 4.61-4.67 (m, 3H), 5.30 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 8.34 (m, 2H).

Primer 8

(2SH-oksQ-J-C2_-{[84^ karbonitril dihlorovodonik

Značenje R je pirimidin-2-il grupa, B označava grupu formule (1), Z označava grupu formule (F) u opštoj formuli (I).

357 mg (1 mmola) (2S,4fl)-4-hidroksi-1-(2-{[8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-egzo-amino}acetil)-pirolidin-2-karbonitrila je rastvoreno u 20 ml acetona. Na temperaturi ispod 0°C rastvoru koji se meša dodano je kap po kap 1.25 ml 8N Jones-ovog reagensa. Mešavina je mešana tokom 16 sati na istoj temperaturi. Rastvor je odliven i lepljiva crna čvrsta masa je isprana sa 2x5 ml acetona. Kombinovanom rastvoru acetona dodan je zasićeni rastvor kalijum karbonata sve do pH 10. Aceton je uklonjen i ostatak je ekstrahovan sa 3x20 ml etila acetata. Kombinovani ekstrakti su isprani sa 15 ml slanog rastvora, osušeni preko natrijum sulfata i ispareni. Braon ulje je prečišćeno kolonskom hromatografijom koristeći linearni gradijent metanola u dihlormetanu (0 C 50% v/v) kao ispirač. Ispareni produkt bio je žuto ulje. Prinos: 77 mg (22%). (MH<+>) = 355.

Sledeći postupke, koji se odnose na primere 1-8, jedinjenja nabrojana u tabeli 1 pripremljena su kao slobodna baza ili kao so.

Sledeći postupke date za primere 1a), 2a), 3a) i 4a), pripremljena su jedinjenja V nabrojana u tabeli 2.

Sledeći postupke date za primere 1b), 2b), 3b) i 4b), pripremljena su jedinjenja II nabrojana u tabeli 3.

Claims

1. Jedinjenja opšte formule (I), naznačena time što R označava - jedno ili dvo-prstenastu aromatičnu grupu koja sadrži azot, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolii, izoksazolil, oksa-diazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksazolil ili benzizoksazolil grupa koja je po potrebi mono-ili disupstituisana nezavisno sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenometili grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom, C2-5 alkoksikarbonil grupama ili karbo-ksamido grupom, ili - p-tolilsulfonil grupom; ili - R1a-CH2-grupom, gde je značenje R1avodonik, C1-4 alkil grupa, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, tienil, furil ili p-toluensulfonil grupe nezavisno supstituisane sa jednom ili više C1-4 alkil grupe, C1-4 alkoksi grupe, alkilendioksi grupom, atomom halogena, trihalogenometil, nitro ili cijano grupom, ili - R1b-CO-grupom, gde je značenje R1bC1-4 alkil grupa, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, ili kvinoksalinil grupe nezavisno supstituisane sa jednom ili više C1-4 alkil grupe, C1-4 alkoksi grupe, alkilendioksi grupom, atomom halogena, trihalogenometil, nitro ili cijano grupom; mono- ili disupsti-tuisanom amino grupom, zasićenom heterocikličnom grupom koja sadrži N, poželjno grupom koja sadrži pirolidino, piperidino, piperazino ili morfolino prsten; B predstavlja grupu u skladu sa formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4); Z predstavlja grupe formule (A) ili (B) ili (C) ili (D) ili (E) ili (F); i soli, izomeri, tautomeri, hidrati ili njihovi solvati.

2. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time što R predstavlja - jedno ili dvo-prstenastu aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolii, izoksazolil, oksadiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksazolil ili benzizoksazolil prstenovi koji u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisana sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupom, C1-4 alkoksi grupom, atomom halogena, trihalogenometili grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili - p-tolilsulfonil grupom; ili -R1a-CH2-grupom, gde je značenje R1avodonik, C1-4 alkil grupa, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, tienil, furil ili p-tolilsulfonil grupe koje su u datom slučaju nezavisno jedna od druge supstituisane sa jednom ili više C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, alkilendioksi grupom, atomom halogena, trihalogenometil, nitro ili cijano grupom, ili - R1b-CO-grupom, gde je značenje R1bC1-4 alkil grupa, fenil, benzil, feniletil, feniletenil, naftil, piridil, kvinolil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, ili kvinoksalinil grupe nezavisno supstituisane sa jednom ili više C1-4 alkil grupe, C1-4 alkoksi grupe, alkilendioksi grupom, atomom halogena, trihalogenometil, nitro ili cijano grupom; mono- ili disupstitu-isanom amino grupom, zasićenom heterocikličnom grupom koja sadrži N, poželjno grupom koja sadrži pirolidino, piperidino, piperazino ili morfolino prsten; B predstavlja grupu u skladu sa formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4); Z predstavlja grupe formule (A) ili (B) ili (C) ili (D) ili (E) ili (F); i soli, izomeri, tautomeri, hidrati ili njihovi solvati.

3. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time što R označava pirimidinil-, piridinil-, pirazinil-, piridazinil, benzotiazolil-, benzizotiazolil-, benzoksazolil-, benzizoksazolil-grupa koja je u datom slučaju nezavisno jedna od druge mono- ili disupstitusana sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama; C1-4 alkoksi grupama, atom halogena, nitro grupama, cijano grupama, C2-5 alkoksikarbonil grupama ili karboksamido grupama, ili p-tolilsulfonil-grupu; ili Rla-CH2-grupom, gde je značenje R1abenzil grupa ili feniletenil grupa supstituisana u datom slučaju nezavisno sa jendom ili više C1-4 alkil ili alkilen dioksi grupa; ili R1bCO-grupa gde je značenje R1bfenil, benzil, feniletil, feniletenil ili piperidino grupa koja je u datom slučaju supstituisana nezavisno jedna od druge sa alkilendioksi grupom; B predstavlja grupu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4); Z predstavlja grupu formule (A) ili formule (B); - i njihove soli, izomeri, tautomeri, hidrati ili njihovi solvati.

4. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time što R označava pirimidinil-, piridinil-, pirazinil-, piridazinil, benzotiazolil-, benzizotiazolil-, benzoksazolil-, benzizoksazolil-grupa koja je u datom slučaju nezavisno jedna od druge mono- ili disupstitusana sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama; C1-4 alkoksi grupama, atom halogena, nitro grupom, cijano grupom; ili p-tolilsulfonil-grupa; ili R1a-CH2-grupu, gde je značenje R1abenzil grupa ili feniletenil grupa supstituisana u datom slučaju nezavisno sa jendom ili više C1-4 alkil ili alkilen dioksi grupa; ili R1bCO-grupa gde je značenje R1bfenil, benzil, feniletil, feniletenil ili piperidino grupa koja je u datom slučaju supstituisana nezavisno jedna od druge sa alkilendioksi grupom; B predstavlja grupu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4); Z predstavlja grupu formule (A) ili formule (B); - i njihove soli, izomeri, tautomeri, hidrati ili njihovi solvati.

5. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time što R označava pirimidil ili piridil ili pirazinii grupu supstituisanu sa nitro ili cijano grupom, B označava grupe formule (1) ili (2) i Z označava grupu formule (A) ili (B), kao i njihove soli, izomere, tautomere, hidrate ili solvate.

6. (4fl)-3-(2- {[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il]egzo-amino} acetil)tiazolidin-4-karbonitril.

7. (4fl)-3-(2-{ [8-(5-cijano-piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktan-3-il]egzo-amino} acetil)tiazolidin-4-karbonitril.

8. (4/^-3-(2-{[8-(5-cijanopiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]endo-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril.

9. (4/=0-3-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]egzo-amino}acetil)tiazolidin-4-karbonitril.

10. (2S)-1 -(2-{ [8-(5-nitrpiridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktan-3-il]egzo-amino} acetil)tiazolidin-4-karbonitril.

11. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži jedinjenje opšte formule (I) - gde su zna-čenje R, B i Z ista kao što je definisano u zahtevu 1 - ili njihovi izomeri ili solvati, u obliku slobodnog jedinjenja ili soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog materijala za potporu ili razblaživača.

12. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), gde su značenja R, B i Z ista kao što je definisano u zahtevu 1 - okarakterisan reagovanjem jedinjenja opšte formule (II) - gde je značenje R isto kao što je definisano gore - sa jedinjenjem opšte formule (III) - gde je značenje Z kao što je ranije definisano - i izolovanja nastalog jedinjenja opšte formule (I) ili njegove soli iz reakcione mešavine.

13. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) gde su značenja R, B i Z ista kao što je definisano u zahtevu 1 - okarakterisana time što je za pripremanje farmaceutskih preparata pogodnih za inhibiciju aktivnosti DPP-IV enzima, pogodnih na taj način za tretiranje bolesti vezanih sa koncentracijom DPP-IV enzima.

14. Postupak za inhibiciju DPP-IV enzima i tretman bolesti vezanih sa koncentracijom DPP-IV enzima, naznačen time što je jedinjenje opšte formule (I) kao što je definisano u zahtevu 1 primenjeno u terapeutski efektivnoj količini, u obliku slobodnog jedinjenja ili soli.

15. Jedinjenja opšte formule (II), naznačena time što su značenja R i B ista kao što je definisano u zahtevu 1, i njihove soli.

16. Jedinjenja opšte formule (V), naznačena time što su značenja R ista kao što je definisano u zahtevu 1, i Y označava tert-butoksikarbonil grupu.

17. Jedinjenja opšte formule (VII), naznačena time što je značenje Z isto kao što je definisano u zahtevu 1.

18. Jedinjenja opšte formule (VIII), naznačena time što je značenje Z isto kao što je definisano u zahtevu 1, i njihove soli.

19. Jedinjenja opšte formule (IX), naznačena time što je značenje Z isto kao što je definisano u zahtevu 1.

20. Jedinjenja opšte formule (III), naznačena time što je značenje Z isto kao što je definisano u zahtevu 1.