RS112904A

RS112904A - Mikrokapsule za odloženo i kontrolisano oslobađanje perindoprila

Info

Publication number: RS112904A
Application number: YUP-1129/04A
Authority: RS
Inventors: Bruno Huet De Barochez; Patrick Wutrich; Valerie Legrand; Catherine Castan; Remi Meyrueix
Original assignee: Les Laboratoires Servier,
Priority date: 2002-06-24
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2007-02-05
Also published as: SI1515704T1; ME00452B; CN100345541C; MXPA05000086A; OA12875A; HRP20050055A2; AU2003260620A1; JP2005533079A; KR20050023337A; ES2326218T3; EP1515704B1; ECSP055570A; MA27262A1; CA2491172A1; JP4723243B2; FR2841140B1; IL165896A0; CN1665491A; CR7648A; IS2679B

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na mikrokapsule koje omogućavaju odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu oralnim putem.

Description

MIKROKAPSULE ZA ODLOŽENO I KONTROLISANO OSLOBADJANJE

PERINDOPRILA

Ovaj pronalazak se odnosi na mikrokapsule koje omogućavaju odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, namenjenog primeni oralnim putem.

Preciznije, pronalazak se odnosi na odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u obliku mikročestica, za koje su odložena i kontrolisana faza oslobadjanja kontrolisane na poseban način, dualnim mehanizmom: "vremenski zavisno" oslobadjanje, pokrenuto na kraju odredjenog rezidencijalnog vremena u stomaku, i "pH-zavisno" oslobadjanje, izazvano promenom pH vrednosti kada čestice dospeju u tanko crevo. Mikročestice u ovom pronalasku su mikrokapsule sa granulometrijom od 100-1200 mikrona koje sadrže perindopril i od kojih je svaka pojedinačno prevučena bar jednim zaštitnim filmom koji omogućava odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila.

Perindopril u obliku terobutilaminske soli se prodaje na tržištu za tretman arterijske hipertenzije i zastojnog popuštanja srca. Posebno deluje inhibitorno u slučaju pojedinih enzima, kao sto su karboksipolipeptidaze, encefalinaze ili kininaza II. Na primer, delovanjem na konverzioni enzim inhibira konverziju dekapeptida angiotenzina I u oktapeptid angiotenzin II, koji je u nekim slučajevima odgovoran za arterijsku hipertenziju.

Upotreba perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u terapiji omogućava smanjenje ili čak supresiju aktivnosti enzima odgovornih za hipertenziju ili srčanu slabost. Delovanje kininaze II povećava količinu bradikinina u cirkulaciji i samim tim i smanjenje arterijskog pritiska.

Trenutno,/erc-butilaminska so perindoprila se dozira oralno u obliku tablete sa trenutnim oslobadjanjem.

Dozira se ujutro u jednoj dnevnoj dozi. Za bolje lečenje arterijske hipertenzije neophodno je ne samo kontrolisati arterijski pritisak tokom celog perioda od 24 h, već i osigurati da tretman omogući prevenciju rasta pritiska uočenu posebno u jutarnjim časovima, pri ustajanju. Ovo povećanje pritiska, nazvano "pikovi u rano jutro", je jako teško kontrolisati i odgovorno je za brojne kardiovaskularne akcidente kod pacijenata sa visokim pritiskom.

Perindopril tablete trenutno prisutne na tržištu omogućavaju kontrolu pritiska tokom celog perioda od 24 h ali ne daju potpunu zaštitu od povećanja pritiska koji se javlja kod hipertenzivnih pacijenata rano ujutro. Klinička studija na pacijentima sa visokim krvnim pritiskom je pokazala da, korišćenjem trenutno postojećih tableta, koncentracija aktivnog sastojka dostignuta izmedju 4 i 8 sati ujutro nije dovoljna za potpuno suzbijanje povećanja pritiska uočenog u jutarnjim časovima.

Da bi se resio ovaj problem, bilo je neophodno razviti novu galensku formu koja bi se dozirala jednom dnevno i garantovala oslobadjanje i apsorpciju aktivnog sastojka u željenom momentu i omogućavala efikasnu kontrolu arterijske hipertenzije tokom celog dana i posebno ujutro.

Posmatranja su pokazala da većina galenskih formi sa odloženim oslobadjanjem ne omogućava pouzdano oslobadjanje aktivnog sastojka u propisanom periodu.

Forme sa odloženim oslobadjanjem se u stvari dobijaju prevlačenjem aktivnog sastojka slojem unutarnjeg polimera, na primer kopolimera metakrilne kiseline i metil-estra metakrilne kiseline: EUDRAGIT<®>L. Za ovaj tip unutarnje zaštite je poznato da ima smanjenu permeabilnost u kiseloj sredini stomaka, kao i da se razlaže kada se pH vrednost poveća do nivoa približnog onom koji preovladjuje u tankom crevu, na taj način oslobadjajuci aktivni sastojak (AS). Medjutim, individualne varijacije gastričnih pH uslova i trajanje gastričkog pražnjenja ne dozvoljavaju precizno odredjivanje vremena oslobadjanja AS nakon definisanog perioda vremena.

Čisto "vremenski-zavisni" sistemi odloženog oslobadjanja, tj. oni gde se oslobadjanje AS dešava na kraju odredjenog residencijalnog vremena u gastrointestinalnom traktu, takodje nisu zadovoljavajući. U stvari zbog intra- i inter-individualnih varijacija u gastričnom rezidencijalnom vremenu, oslobadjanje perindoprila se može dogoditi nakon što je prošao adsorpcioni prozor, koji je u slučaju

perindoprila lociran u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. Bioapsorpcija u tom slučaju je ili veoma slaba ili je nema.

U tom kontekstu bi bilo naročito značajno postojanje galenske forme za odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila, koja bi omogućila njegovo sigurno oslobadjanje pomoću dualnog okidajućeg mehanizma za oslobadjanje perindoprila : "vremenski-zavisno" oslobadjanje, pokrenuto na kraju kontrolisanog vremena u stomaku, i "pH-zavisno" oslobadjanje, izazvano povećanjem pH vrednosti sredine kada galenska forma predje u creva. Ova dva faktora za pokretanje oslobadjanja perindoprila u sukscesiji bi osigurala priličnu pouzdanost upotrebe galenskog sistema. Oslobadjanje perindoprila bi stoga bilo garantovano nakon kontrolisanog prethodnog latentnog perioda čak i u slučaju da se promena pH ne desi kao okidač.

Takodje bi bilo značajno za galensku formu za odloženo i kontrolisano oslobadjanje da bude sastavljena od mnoštva mikrokapsula prečnika manjeg od 1200 mikrona. Kod ovakvih formi, doza AS za administraciju je praktično podeljena na veliki broj mikrokapsula i kao rezultat ima sledeće prednosti : ■ Vreme zadržavanja mikrokapsula u gornjim delovima trakta se može produžiti, što omogućava produženje vremena prolaska perindoprila kroz apsorpcione prozore i stoga maksimizira dostupnost perindoprila u organizmu. ■ Upotreba mešavine mikrokapsula sa različitim profilima odloženog i kontrolisanog oslobadjanja omogućava oslobadjanje AS u više navrata ili osigurava, odgovarajućom kontrolom različitih frakcija, konstantan nivo AS u krvnoj plazmi. ■ Varijacije gastričnog pražnjenja su manje jer se u ovom slučaju pražnjenje dešava kroz veliki broj čestica i statistički je reproducibilnije. ■ Izbegava se dodir tkiva sa povećanom dozom perindoprila, (takozvano "DOSE DUMPING").

Svaka mikrokapsula praktično sadrži minimalnu dozu perindoprila. Sledstveno tome nema rizika od propadanja tkiva izazvanog prevelikom lokalnom koncentracijom perindoprila. ■ Moguće je kombinovati veliki broj galenskih formi sa različitom kinetikom oslobadjanja (trenutno oslobadjanje i/ili odloženo oslobadjanje i/ili produženo oslobadjanje) koje sadrže različite aktivne sastojke dozirane u isto vreme sa perindoprilom u ovakvim ' multimikrokapsularnim' sistemima.

■ Mikrokapsule mogu biti pakovane u obliku vrećica, želatinskih kapsula ili tableta.

Najzad, bilo bi značajno da zaštitni sloj oko mikrokapsula bude tanak. I zaista, zaštitni sloj znatne debljine bi imao odredjen broj negativnih posledica: (a) maseni udeo ekscipijenta u galenskoj formi bio bi suviše veliki, što bi rezultiralo u prevelikoj masi medikamenta za gutanje i sledstveno tome, problemima u sprovodjenju terapije, dovodeći uspeh tretmana u pitanje ;

(b) vreme potrebno za proizvodnju kapsula bi bilo veoma dugo, tipično nekoliko sati.

Ovaj problem se pooštrava u slučaju perindoprila koji je veoma dobro rastvorljiv u vodenoj sredini.

Shodno tome, bilo bi od posebnog interesa da postoji galenska forma za odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila, koja istovremeno ima sledeće osobine: ■ Oslobadjanje perindoprila može se izazvati na dva načina: "vremenski-zavisnim" oslobadjanjem gde rezidencijalno vreme čestica u stomaku prevazilazi željeni latentni period pre oslobadjanja perindoprila; ili "pH-zavisno" oslobadjanje po prolasku sistema u creva. Kada ova dva faktora za pokretanje oslobadjanja perindoprila slede jedan za drugim, oni garantuju oslobadjanje perindoprila nakon prethodnog kontrolisanog latentnog perioda čak i ukoliko promena pH nije izazvala oslobadjanje perindoprila ; ■ Sastavljen je od mnoštva prevučenih malih mikrokapsula perindoprila ;

■ Maseni udeo zaštitnih ekscipijenata je ograničen.

Odloženo ili kontrolisano oslobadjanje aktivnih sastojaka je predmet brojnih radova.

Patentna prijava FR-A-00 14876 opisuje medikament za lečenje dijabetesa tipa II, koji se sastoji od nekoliko hiljada mikrokapsula anti-hiperglikemika (metformin), gde se svaka mikrokapsula sastoji od jezgra koje sadrži bar jedan anti-hiperglikemik i od zaštitnog filma (npr. stearinska kiselina i etil-celuloza), prevučenog preko jezgra, koji omogućava produženo oslobadjanje anti-hiperglikemikain vivo.Te mikrokapsule imaju granulometriju od 50 do 1000 um.

Patentna prijava FR-A-00 14876 ne navodi kako se postiže odloženo i kontrolisano oslobadjanje AS pomoću "vremenski-zavisnog" i "pH-zavisnog" pokretačkog mehanizma oslobadjanja AS.

Evropska patentna prijava EP-A-0 609 961 objavljuje morfinske granule za oralnu upotrebu koje omogućavaju kontrolisano oslobadjanje AS, ubrzano povećanjem pH vrednosti.

Granule se sastoje od:

o Šećernog jezgra (0 = 100 do 1700 um),

o Prevučene su aktivnim slojem koji sadrži vezivnu supstancu (PVP ili hidroksipropil-metil-celulozu: HPMC),

o I spoljnog omotača zasnovanog na:

■ Polimeru nerastvornom pri bilo kojoj vrednosti pH (etil-celuloza ili kopolimer metakrilnog estra i amonijum-metakrilata: EUDRAGIT® RS ili RL), ■ unutarnjeg polimera nerastvornog u kiseloj sredini (kopolimer metakrilne kiseline i metil-estra metakrilne kiseline: EUDRAGIT® L), ■ Komponente delimično rastvorne u kiseloj sredini (polietilen-glikol, PVP, HPMC, polivinil-alkohol: PVA),

■ Opcionalno i plastinatora (dietil-ftalat),

■ Opcionalno i punilaca (talk).

Maseni udeli AS su, npr. : 41%, 38,0%, 29% ; a maseni udeli spoljnog omotača su npr. : 14,1%, 21,5% i 12,3% (suva težina).

Oslobadjanje AS se dogadja pri svim pH vrednostima i povećava se kada se pH vrednost promeni od pH 1,2 do pH 7,5 . To je stoga oblik produženog, a ne odloženog oslobadjanja.

Patentna specifikacija US-A-6,033,687 opisuje formulaciju zasnovanu na diltiazemu, koja se sastoji od mešavine dva tipa diltiazemskih granula (0=1,4 mm): granula kratkog latentnog perioda i granula dugog latentnog perioda. Profili oslobadjanja su mereni pri pH 1. Ove granule sadrže :

► neutralno šećerno jezgro (0 = 0,5 - 1,5 mm),

► sloj diltiazema u kombinaciji sa vezivnom supstancom (hidroksipropil-celuloza, karboksimeti-celuloza, etil-celuloza, polivinilpirolidon, alginat, EUDRAGIT<®>),

► jednostruki spoljni sloj zasnovan na lubrikantima (talk), 2 kopolimerima metakrilnog estra i amonijum-metakrilata (EUDRAGIT<®>RS i EUDRAGIT<®>RL); surfaktantima (natrijum-lauril-sulfat) i plastinatorima (trietil-citrat).

Kod granula sa kratkim latentim periodom, maseni udeo zaštitnog sloja je 12,3% za razliku od 30,3% kod granula sa dugim latentnim periodom. Ova procedura medjutim ne omogućava postizanje dugih perioda latencije u slučajevima kada je udeo zaštitnog filma ispod 30%. Zatim, zbog postojanja intra I inter-individualnih varijacija rezidencijalnog vremena u želucu, ovaj "vremenski-zavisan" sistem odloženog oslobadjanja može osloboditi AS nakon što je prošla svoj apsorpcioni prozor, što ima za posledicu znatan gubitak njene dostupnosti u organizmu.

Patentna specifikacija EP-B-0 263 083 opisuje sastav zaštitnog sloja za mikrokapsule koji omogućava dobijanje profila oslobadjanja AS nultog reda i njegovu reproducibilnost. Taj zaštitni sloj se sastoji od mešavine : o Polimernog očvršćivača, koji osigurava mehaničke osobine ove membrane i koji može biti

npr. : etil-celuloza ili kopolimer(i) metakrilne kiseline (Eudragit<®>E, LS ili RS),

o Lipofilnog jedinjenja, npr. stearinske kiseline ili parafina,

o I talka.

Ovaj zaštitni sloj je prisutan u mikrokapsulama u količini od 15 do 35% suve težine, na primer. Udeli polimernog očvršćivača/lipofilnog jedinjenja su, na primer, 44 i 42%, redosledom, u primerima 4 i 5.

Dobijeni profili su profili bez latentnih perioda različite dužine. Ne postoji nijedna informacija ili pominjanje kako dobiti odloženi i kontrolisani profil oslobadjanja pokrenut na kraju latentnog perioda i/ili promenom pH vrednosti.

Patentna prijava W0 01/58424 Al objavljuje "plutajuće" mikrokapsule presvučene unutarnjim zaštitnim slojem, na primer zasnovanim na Eudragit-u® L, magnezijum-stearatu, talku i plastinatoru kao što je dibutil-sebakat. Ovaj zaštitni sloj može biti prevučen "bioadhezivnim" filmom zasnovanim na primer na hitosanu. Kao i svaki unutarnji zaštitni sloj, svrha unutarnjeg zaštitnog sloja prema prijavi W0 01/58424 je "pH-zavisno" oslobadjanje a ne kombinacija "vremenski-zavisnog" i "pH-zavisnog"oslobadjanja. Zatim, Slike 1 i 3 iz te prijave pokazuju da jednostavan cilj "pH-zavisnog" oslobadjanja nije u potpunosti dostignut, s obzirom da se samo do 20% AS oslobadja tokom dva sata pri konstantnom kiselom pH. S obzirom da čestice opisane u toj prijavi "plutaju"u stomaku, njihovo rezidencijalno vreme u želucu je opisano kao produženo, tako da se može pretpostaviti da "pH-izazvano" oslobadjanje može potpuno odsustvovati. Najzad, oslobadjanje je nekontrolisano, kao rezultat sporednih gubitaka AS u stomaku.

Kod svih ovih napred opisanih procedura, oslobadjanje AS se postiže bilo kao rezultat rezidencijalnog vremena provedenog u gastrointestinalnom traktu, bilo kao rezultat povećanja pH vrednosti koje se dešava po prelazu iz stomaka u tanko crevo. U prvom slučaju, nemoguće je imati latentni period bez oslobadjanja AS (oslobadjanje nije odloženo) i može se pretpostaviti da će izvesne količine AS biti oslobodjenein vivoiznad svog apsorpcionog prozora (gornji delovi gastrointestinalnog trakta), i stoga neće biti apsorbovani, kada je želudačno pražnjenje suviše brzo. U drugom slučaju, kada se galenska forma nalazi u stomaku, nije podložna promeni pH vrednosti sredine, i stoga je stepen oslobadjanja AS vrlo mali ili se uopšte ne dešava. Jasno je daje ovakva situacija nepovoljna, s obzirom da dovodi do suviše slabe apsorpcije ili do nepostojanja apsorpcije AS i sledstveno tome do neefikasnosti terapije, što se može pokazati ozbiljnim.

Prethodno stanje stvari stoga ne uključuje galenski sistem koji bi omogućio odlaganje oslobadjanja i sa sigurnošću garantovao oslobadjanje aktivne supstance pomoću dualnog mehanizma "vremenski-zavisnog" i "pH-zavisnog" oslobadjanja.

Sa druge strane, trenutno ne postoji nijedna forma odloženog i kontrolisanog oslobadjanja antihipertenziva koji inhibira angiotenzin-konvertujuci enzim.

U odnosu na ovakvo stanje stvari, jedan od ključnih ciljeva ovog pronalaska je obezbedjivanje novog multi-mikropartikulnog galenskog sistema za oralnu primenu perindoprila, sistema odloženog i kontrolisanog oslobadjanja koji omogućava oslobadjanje perindoprila sa sigurnošću, zahvaljujući svom dualnom mehanizmu "vremenski-zavisnog" i "pH-zavisnog" oslobadjanja. Ova dva faktora, koja sukcesivno izazivaju oslobadjanje perindoprila, garantuju oslobadjanje perindoprila nakon kontrolisanog latentnog perioda, čak i ukoliko se promena pH vrednosti ne pojavi kao okidač.

Ključni cilj ovog pronalaska je predlog nove galenske forme sastavljene od mnoštva mikrokapsula koje omogućavaju oslobadjanje perindoprila pri pH vrednosti od 1,4, u skladu sa odloženim profilom oslobadjanja, koja ima latentni period čije se trajanje može podesiti izmedju 1 i 8 sati, najbolje izmedju 1 i 5 sati, praćenim fazom oslobadjanja čije je poluvreme oslobadjanjaty2izmedju 0,5 i 25 sati.

Ključni cilj ovog pronalaska je predlog nove galenske forme sastavljene od mnoštva mikrokapsula koje omogućavaju oslobadjanje perindoprila u skladu sa kontrolisanim profilom kada se pH vrednost promeni od 1,4 do 6,8.

Sledeći cilj ovog pronalaska je predlog galenske forme sastavljene od velikog broja mikrokapsula, na primer reda veličine nekoliko hiljada mikrokapsula, gde mnoštvo statistički omogućava dobru reproducibilnost kinetike tranzita perindoprila u ćelom gastro-intestinalnom traktu, tako da je rezultat bolja kontrola dostupnosti perindoprila u organizmu i stoga njegova veća efikasnost.

Suštinski cilj ovog pronalaska je predlog galenske forme perindoprila sastavljene od mnoštva mikrokapsula sa zaštitnim slojem čime se izbegava upotreba velikih količina zaštitnog sloja.

Suštinski cilj ovog pronalaska je predlog farmaceutske forme sastavljene od mnoštva mikrokapsula sa zaštitnim slojem što omogućava predstavljanje perindoprila u obliku koji je lak za gutanje : vrećice,

tablete koje se razgradjuju, želatinske kapsule itd.

Suštinski cilj ovog pronalaska je predlog farmaceutske forme sastavljene od mnoštva mikrokapsula sa zaštitnim slojem, što omogućava mešanje perindoprila sa mnoštvom drugih aktivnih sastojaka. Sledeci cilj ovog pronalaska je predlog farmaceutske forme sastavljene od mnoštva mikrokapsula sa zaštitinim slojem od kojih svaka sadrži neutralno jezgro.

Za dostizanje gore navedenih (izmedju ostalih) ciljeva, zaslužni su pronalazači koji su napravili praktičan, većinom multi-mikrokapsularni galenski sistem u cilju obezbedjivanja oslobadjanja i dobre bioapsorpcije perindoprila, čija je osnovna karakteristika dualni mehanizam pokretanja oslobadjanja perindoprila. Upravo ovo predstavlja najveći napredak u poredjenju sa već poznatim sistemima kontrolisanog oslobadjanja AS, kod kojih se oslobadjanje perindoprila izaziva jednim faktorom : rezidencijalnim vremenom u gastrointestinalnom traktu za neke sisteme, promenom pH vrednosti za druge.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na mikrokapsule - "rezervoare" za odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za oralnu primenu, naznačen time da su ove mikrokapsule : o Sastavljene od mikročestica perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde je svaka od njih prevučena bar jednim zaštitnim filmom, a zaštitni film se formira od kompozitnog materijala koji se sastoji od : ■ Bar jednog hidrofilnog polimera A sa jonizovanim grupama pri neutralnoj pH vrednosti sredine, ■ Bar jednog hidrofobnog jedinjenja B, čiji je maseni udeo (% težine u odnosu na ukupnu masu mikrokapsula) manji ili jednak 40,

o I imaju prečnik manji od 1200 mikrona

Hidrofilni polimer A koji nosi grupe jonizovane pri neutralnom pH se odabira iz grupe celuloznih jedinjenja: celuloznog acetata ftalata, hidroksipropil-metil-celuloznog ftalata, hidroksipropil-celuloznog acetata sukcinata; kopolimera metakrilne kiseline i estra metakrilne kiseline, kopolimera metakrilne kiseline i estra akrilne kiseline (Eudragit<®>S ili L) i njihovih mešavina.

U idealnom slučaju, hidrofilni polimer A je kopolimer metakrilne kiseline i metil- metakrilata (Eudragit<®>LI00 / Eudragit<®>SI00), ili kopolimer metakrilne kiseline i etil- akrilata (Eudragit<®>LI 00-55).

Hidrofobno jedinjenje B se odabira iz grupe biljnih voskova (Dvnasan<®>P60, Dynasan®Pl 16), hidrogenizovanih biljnih ulja, hidrogenizovanih triglicerida ili njihove mešavine.

U idealnom slučaju, hidrofobno jedinjenje Bje hidrogenizovano biljno ulje.

Preciznije, zaštitni film za mikrokapsule perindoprila se formira od mešavine hidrofilnog polimera A i hidrofobnog jedinjenja B u kome je težinski odnos B/A izmedju 0,2 i 4, najbolje izmedju 0,5 i 2. Odnos se podešava u zavisnosti od prirode sastojaka i to: - pri konstantnom pH od 1,4, profil razlaganja uključuje latentnu fazu od pola sata ili dužu - najbolje izmedju 1 i 8 sati i duže, naročito od 1 do 5 sati, - prelaz, u bilo kom trenutku u toku latentne faze, sa pH 1,4 na pH 6,8 ima za rezultat oslobadjanje perindoprila.

Jedna od definišućih prednosti multi-mikrokapsularnog galenskog sistema za odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila prema ovom pronalasku je delovanje dva faktorain vivokoji izazivaju oslobadjanje perindoprila u gastrointestinalnom traktu (GIT), a ti faktori su sledeći:

-rezidencijalno vreme u stomaku : "vremenski-izazvano" oslobadjanje,

-promena pH vrednosti: "pH-izazvano" oslobadjanje.

Ova dva faktora koja izazivaju oslobadjanje perindoprila slede jedan za drugim, što potvrdjuje znatnu pouzdanost galenskog sistema pri upotrebi. Oslobadjanje perindoprila je stoga garantovano nakon prethodnog latentnog perioda čak i u slučaju da se pH vrednost ne pojavi kao okidač. Problemi inter-individualnih varijacija su time prevazidjeni. Efektivnost medikamenta koji sadrži dati galenski svstem je osigurana, poštovanjem hronobiologije koja je prethodno odredjena i prilagodjena traženom terapeutskom učinku.

U prilog tome, u slučaju perindoprila, koji ima limitiran prozor apsorpcije, posebno je značajno da forma sa odloženim i kontrolisanim oslobadjanjem predstavlja mnoštvo mikrokapsula - "rezervoara" i shodno tome ima sledeće prednosti: • rezidencijalno vreme mikrokapsula u gornjim delovima trakta se može produžiti, što omogućava produženo vreme prolaska perindoprila kroz njegov apsorpcioni prozor i tako maksimizira njegovu dostupnost u organizmu, • upotreba mešavine mikrokapsula koje imaju različite profile odloženog i kontrolisanog oslobadjanja omogućava postizanje profila oslobadjanja sa nekoliko talasa oslobadjanja ili osigurava, odgovarajućom kontrolom različitih frakcija, konstantan nivo perindoprila u krvnoj plazmi, • manju osetljivost sistema na varijacije kod gastričnog pražnjenja s obzirom da je pražnjenje, koje se ovde odvija preko velikog broja čestica, statistički reproducibilnije, • mogućnost pakovanja mikrokapsula u obliku, na primer, vrećice, želatinske kapsule ili tablete.

Istovremeno ekonomičan, postojan i jednostavan za uzimanje, multi-mikrokapsularni galenski sistem prema pronalasku omogućava odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila u GIT sa sigurnošću, zahvaljujući postojanju dva okidača, i kao rezultat omogućava zanemarivanje inter- i intra-individualnih varijacijain vivopH vrednosti tokom gastričnog pražnjenja.

Prema posebno značajnoj osobini izvedbe :

■ pri konstantnom pH od 1,4, faza kontrolisanog oslobadjanja koja sledi nakon latentne faze je takva daje vreme oslobadjanja 50% težine perindoprila (t1/2) definisano na sledeći način (u satima) : 0,25st V2 <.35, a još pre 0,5<. t V%s 20.

U praksi, faza oslobadjanja kodin vitroprofila oslobadjanja perindoprila pri konstantnom pH od 1,4 ima poluvreme oslobadjanja koje se da prilagoditi.

Prema sledećoj interesantnoj osobini najbolje izvedbe :

■ faza oslobadjanja nakon prelaska sa pH 1,4 na pH 6,8 je takva da se vreme oslobadjanja 50% težine perindoprila (t1/2) definiše na sledeći način (u satima) : 0,25^tV2^20, a još pre 0,5st'/2S 15.

U idealnom slučaju, mikrokapsule prema ovom pronalasku sadrže jedan AB kompozitni zaštitni film. Ovo pojednostavljuje njihovu pripremu i ograničava količinu zaštitnog sloja.

U mikrokapsulama prema pronalasku, perindopril će najpre biti u oblikuferc-butilaminske soli ili soli arginina.

U idealnom slučaju, perindopril se nalazi na neutralnom jezgru prečnika od 50 do 600 mikrona.

Iako bez ikakvih ograničenja u datom slučaju, pokazalo se poželjnim da neutralno jezgro bude od saharoze, dekstroze, laktoze ili celuloze.

Perindopril se nanosi tehnikama poznatim upućenim osobama, na primer tehnikom prevlačenja raspršivanjem u fluidizovanom vazdušnom gnezdu na neutralna jezgra od dekstroze ili saharoze koja imaju prečnik od 200 do 600 mikrona.

Posmatrano količinski, zaštitni monosloj predstavlja maksimalno 40% težine, bolje maksimalno 30% težine mikrokapsula. Ova ograničena količina zaštitnog filma omogućava dobijanje galenskih jedinica od kojih svaka sadrži visoku dozu rastvornog aktivnog sastojka ne prelazeći u veličinu koja bi onemogućila njeno gutanje. Pridržavanje terapije, te tako i uspeh tretmana, ovim mogu biti samo poboljšani.

Gore opisane mikrokapsule mogu biti korišćene za proizvodnju novih farmaceutskih kompozicija zasnovanih na perindoprilu, koje imaju optimizovane terapeutske osobine i koje su u obliku tableta (koje imaju tu prednost da podležu razlaganju i posebno mogu biti čak i orodisperzibilne), u obliku praha ili u obliku želatinskih kapsula, najbolje u obliku želatinskih kapsula.

Ove mikrokapsule su još interesantnije s obzirom na to da ih organizam odlično podnosi, posebno želudac, a dobijaju se na lak i ekonomičan način.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na one nove farmaceutske kompozicije koje su nove po strukturi, prezentaciji i sastavu. Farmaceutske kompozicije se obično uzimaju oralno uveče pre odlaska u krevet.

Potrebno je zabeležiti da može biti interesantno pomešati, u istoj želatinskoj kapsuli, istoj tableti ili prahu, najmanje dva tipa mikrokapsula sa različitom kinetikom oslobadjanja ali koje su sadržane u karakterističnom konceptu ovog pronalaska.

Takodje je moguće na sličan način pomešati mikrokapsule prema pronalasku sa odredjenom količinom perindoprila koji biva trenutno dostupan u organizmu.

Kombinacija mikrokapsula koje sadrže perindopril i mikrokapsula koje sadrže aktivne sastojke različite od perindoprila je takodje moguća. Po želji, moguće je kombinovati mikrokapsule indapamida sa mikrokapsulama perindoprila.

Ove farmaceutske kompozicije, dobijene polazeći od mikrokapsula prema ovom pronalasku, korisne su u tretmanu arterijske hipertenzije i slabosti srca.

Klinička studija radjena na pacijentima koji su koristili želatinske kapsule koje su sadržale mikrokapsule iz ovog pronalaska, dozirane u roku od 2200 sati, je pokazala da su koncentracije aktivnog sastojka u krvnoj plazmi bile takve da su omogućile značajno smanjenje jutarnjeg povećanja pritiska i omogućile unapredjivanje kontrole pritiska u tom periodu vremena.

Sa druge strane, pokazano je u kliničkoj studiji da je, upotrebom mikrokapsula iz ovog pronalaska, zaštita pritiska bila izvrsna tokom celog perioda od 24 h, da je broj pacijenata sa normalizovanim arterijskim pritiskom bio veći nego kod tableta sa trenutnim oslobadjanjem i, na kraju, daje uočeno neto poboljšanje kod interindividualnih varijacija.

Na kraju, klinička studija je pokazala da, za razliku od tableta sa trenutnim oslobadjanjem trenutno prisutnih na tržištu, koje moraju biti uzete pre obroka jer unos hrane menja dostupnost aktivnog sastojka u organizmu, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu se uzimati pre ili posle obroka, pri čemu nema razlike u dostupnosti aktivne supstance u organizmu.

Sledeći primeri formulacija mikrokapsula perindoprila ilustruju pronalazak ali ga ni na koji način ne ograničavaju.

1 -Priprema mikrokapsula perindoprila

Korak A: Priprema mikročestica perindoprila

157 g terc-butilaminske soli perindoprila i 17g hidroksipropil-celuloze se disperguju ili rastvore u 1300 g acetona. Suspenzija se nanosi Glatt GPCG3 raspršivačem na 1500 g šećernih mikrosfera koje imaju prosečni prečnik od 355 do 500um.Uslovi za nanošenje zaštitnog filma su: temperatura produkcije: 37-39°C, brzina raspršivanja : 42 g/min, pritisak atomizacije : 1,8 bar.

Korak B : Priprema mikrokapsula perindoprila

Hidrofilni polimer A i hidrofobno jedinjenje B se rastvore u izopropanolu zagrejanom do 65 -75°C. Rastvor se raspršuje Glatt GPCG3 raspršivačem na mikročestice perindoprila pripremljene u Koraku A. Uslovi formiranja zaštitnog filma: temperatura produkcije : 36-41°C, brzina raspršivanja : 8-12 g/min, pritisak atomizacije : 1,5 bar.

2- Primeri formulacija

Primeri formulacija su dati u donjoj Tabeli:

Primedbe:količine izopropanola korišćene za pripremu formulacija od 1 do5 su, ovim redosledom, 840 g, 2100 g, 2100 g, 1576 g i 1575 g.

Mikrokapsule formulacija 1-5 su testirane Dissolutest-om, prema farmakopeji, držane na 37°C i mešane na 100 obrtaja/min pri konstantnom pH ili sa rastućim pH vrednostima.

Rezultati ovih testova su predstavljeni na pratećim dijagramima 1-5.

Dijagram 1: Formulacije 1 i 2

Ove mikrokapsule su testirane u hlorovodoničnoj kiselini pri pH 1,4. Profili oslobadjanja dobijeni za ove dve formulacije su karakteristični za odloženo i produženo oslobadjanje. Kod obe formulacije, faza oslobadjanja započinje bez promene pH vrednosti sredine nakon latentnih perioda od 1, odnosno 3 sata. Mora se naglasiti daje, uprkos latentnim periodima različite dužine, odgovarajući izbor odnosa količina Eudragit<®>LS100/palminovo ulje u svakom pojedinačnom slučaju, omogućio slične kinetike oslobadjanja u fazi oslobadjanja.

Dijasram 2 : Formulacija 2

Ove mikrokapsule su bile testirane u hlorovodoničnoj kiselini tri sata pri pH 1,4 a zatim isto

toliko vremena pri pH 6,8.

Profili oslobadjanja su karakteristični za odloženo i produženo oslobadjanje. Faza oslobadjanja je pokrenuta promenom pH vrednosti nakon t = 3 sata. Uporedno istraživanje profila oslobadjanja pri pH 1,4 i sa promenom pH stoga pokazuje da oslobadjanje može biti izazvano promenom pH vrednosti ili bez promene pH.

Dijagram 3 : Formulacija 3

Ove mikrokapsule su testirane u hlorovodoničnoj kiselini pri pH 1,4. Profil oslobadjanja je karakterističan za odloženo i produženo oslobadjanje. Faza oslobadjanja je započela bez promene pH nakon latentnog perioda od 6 sati.

Dijagram 4: Formulacija 4

Ove mikrokapsule su testirane ili pri konstantnom pH (1,4) ili pri promeni pH (tri sata pri 1,4

a onda 6,8). Profili oslobadjanja su karakteristični za odloženo i produženo oslobadjanje. Potvrdjeno je da, u slučaju koji uključuje i promenu pH, faza oslobadjanja je pokrenuta

dvaput, i to na t = 1 bez promene pH, a zatim promena pH na t = 3 sata izaziva drugo oslobadjanje.

Dijagram 5: Formulacija 5

Ove mikrokapsule su testirane pri pH 1,4. Profil oslobadjanja je karakterističan za odloženo i produženo oslobadjanje. Faza oslobadjanja je izazvana bez promene pH nakon latentnog perioda od 2,5 sata.

Claims

1- Mikrokapsule -"rezervoari" za odloženo i kontrolisano oslobadjanje perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za oralnu primenu, naznačene time da su te mikrokapsule : ■ sastavljene od mikročestica perindoprila ili od njegove farmaceutski prihvatljive soli, i svaka od njih je prevučena bar jednim zaštitnim filmom, koji se formira od kompozitnog materijala koji se sastoji od : o Bar jednog hidrofilnog polimera A sa grupama jonizovanim pri neutralnom pH, o Bar jednog hidrofobnog jedinjenja B, čiji je maseni udeo (% težine u odnosu na ukupnu masu mikrokapsule) manji ili jednak 40, ■ i imaju prečnik manji od 1200 mikrona.

2- Mikrokapsule perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema patentnom zahtevu 1, naznačene time da se hidrofilni polimer A odabira iz grupe celuloznih jedinjenja, kopolimera metakrilne kiseline i estra metakrilne kiseline, kopolimera metakrilne kiseline i estra akrilne kiseline i mešavina navedenog.

3- Mikrokapsule prema patentnom zahtevu 2, naznačene time da je hidrofilni polimer A kopolimer metakrilne kiseline i metil-metakrilata ili kopolimer metakrilne kiseline i etil-akrilata.

4- Mikrokapsule prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2 i 3, naznačene time da se hidrofobno jedinjenje B odabira iz grupa biljnih voskova, hidrogenizovanih biljnih ulja, hidrogenizovanih triglicerida i mešavina navedenog.

5- Mikrokapsule prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, naznačene time da je hidrofobno jedinjenje B hidrogenizovano biljno ulje.

6- Mikrokapsule prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, naznačene time da je njihov zaštitni film sastavljen od mešavine hidrofilnog polimera A i hidrofobnog jedinjenja B gde je težinski odnos B/A izmedju 0,2 i 4.

7- Mikrokapsule prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, gde zaštitni film omogućava: - pri pH 1,4, dobijanje profila razlaganja koji sadrži latentnu fazu trajanja od pola sata ili duže - najbolje izmedju 1 i 8 sati i više, posebno od 1 do 5 sati, - pokretanje faze oslobadjanja perindoprila u bilo kom trenutku tokom latentne faze nakon promene pH sa 1,4 na 6,8.

8- Mikrokapsule prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačene time da je perindopril u obliku terobutilenske soli.

9- Mikrokapsule prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačene time da je perindopril u obliku argininske soli.

10- Mikrokapsule prema patentnom zahtevu 8 ili 9, naznačene time daje perindopril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so nanesena na neutralno jezgro prečnika 50-600 mikrona.

11- Mikrokapsule prema patentnom zahtevu 10, naznačene time da je neutralno hidrofilno jezgro napravljeno od saharoze, dekstroze, laktoze ili od celuloze.

12- Mikrokapsule prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, naznačene time da su kombinovane sa mikrokapsulama indapamida.

13- Upotreba mikrokapsula prema bilo kojem patentnom zahtevu od 1 do 12 za pripremu farmaceutskih kompozicija najčešće u obliku tableta, praha ili želatinskih kapsula.

14- Farmaceutska kompozicija naznačena time da se sastoji od mikrokapsula prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12.

15- Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, naznačena time da je predstavljena u obliku tableta, praha ili želatinskih kapsula, najbolje želatinskih kapsula.

16- Farmaceutska kompozicija prema patentnoj prijavi 14 ili 15, za upotrebu u tretmanu arterijske hipertenzije i slabosti srca.