RS12104A - Formulacije opioidnog agonista sa oslobodivim i izdvojenim antagonistom - Google Patents

Formulacije opioidnog agonista sa oslobodivim i izdvojenim antagonistom

Info

Publication number
RS12104A
RS12104A YUP-121/04A YUP12104A RS12104A RS 12104 A RS12104 A RS 12104A YU P12104 A YUP12104 A YU P12104A RS 12104 A RS12104 A RS 12104A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
opiate
antagonist
dosage form
naltrexone
releasable
Prior art date
Application number
YUP-121/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Breder
Benjamin OSHLACK
Curtis WRIGHT
Original Assignee
Euroceltique S.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euroceltique S.A., filed Critical Euroceltique S.A.,
Publication of RS12104A publication Critical patent/RS12104A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Opisani su oralni oblici za doziranje koji sadrže: (i) terapeutski efikasnu količinu opijatnog agonista; (ii) opijatni antagonist u obliku iz koga se može osloboditi; i (iii) izolovani opijatni antagonist koji se ne oslobadja, ukoliko se oblik za doziranje ordinira netaknut, i postupci za njihovo dobijanje.

Description

FORMULACIJE OPIJATNOG AGONISTA SA
ANTAGONISTOM KOJI SE MOŽE
OSLOBODITI IIZOLOVATI
Formulacije opijata su ponekad predmet zloupotrebe. To su naročito doze oksikodona koje mogu delovati snažnije kada se ordiniraju parenteralno, u odnosu na istu dozu ordiniranu oralno. Takođe, neke formulacije se mogu namerno oštetiti sa ciljem da se opijatni agonist koji se u njima nalazi učini upotrebljivijim za nedopustivo korišćenje. Na primer, formulacija opijatnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem se može smrviti, kako bi se opijat koji se u njoj nalazi učinio dostupnim za neposredno oslobađanje, nakon oralnog ili parenteralnog ordiniranja. Formulacija opijata može biti zloupotrebljena takođe i ordiniranjem veće od prepisane doze leka.
Opijatni antagonisti se kombinuju sa nekim opijatnim agonistima sa ciljem odvraćanja od zloupotrebe opijatnih agonista parenteralnim putem. U prethodnom stanju tehnike, korišćena je kombinacija pentazocina i naloksona (naloxone) za neposredno oslobađanje u tabletama, koja je komercijalno dostupna u SAD kao Talwin<®>Nx, iz firme Sanofi-VVinthorp. Talwin<®>Nx sadrži pentazocin hidrohlorid za neposredno oslobađanje koji je ekvivalentan 50 mg baze, i nalokson hidrohlorid, ekvivalentan 0,5 mg baze. Fiksna kombinacija koja sadrži tilidine (50 mg) i nalokson (4 mg) dostupna je u Nemačkoj za regulisanje bola još od 1978. godine (Valoron<®>N, iz firme Goedecke). Fiksna kombinacija buprenorfina (buprenorphine) i naloksona je uvedena na Novom Zelandu 1991. godine (Temgesic<®>Nx, iz firme Reckitt & Colman) za tretiranje bola.
Purdue Pharma L.P. danas prodaje oksikodon (oxycodone) sa uzdržanim oslobađanjem u oblicima za doziranje sa 10, 20, 40 i 160 mg oksikodon hidrohlorida, pod trgovačkim imenom OxyContin.
U U.S. Patent-ima No. 5,266,331, 5,508,042, 5,549,912 i 5,656,295 opisane su formulacije oksikodona sa uzdržanim uslobađanjem.
U U.S. Patent-ima No. 4,769,372 i 4,785,000, priznatim Kreek-u, opisane su metode za tretiranje pacijenata koji pate od hroničnog bola ili hroničnog kašlja, i izazivanja intestinalnog dismotiliteta usled ordiniranja 1 do 2 jedinične doze, koje se sastoje od 1,5 do 100 mg opijatnog anelgetika ili antitusiva, i od oko 1 do oko 18 mg opijatnog antagonista koji ima malu ili nikakvu sistemsku aktivnost antagonista, ako se ordinira oralno od 1 do 5 puta na dan.
U U.S. Patent No. 6,228,863, priznat Palermo-u et al., opisani su preparati i metodi prevencije od zloupotrebe oblika za doziranje opijata.
U WO 99/32119, priznat Kaiko-u et al., opisani su preparat i metodi za prevenciju od zloupotrebe oblika za doziranje opijata.
U U.S. Patent No. 5,472,943, priznat Crain-u et al., opisani su metodi za poboljšavanje snage analgetika bimodalnim delovanjem opijatnih agonista ordiniranjem agonista sa opijatnim antagonistom.
Svi dokumenti koji se ovde citiraju, uključujući naredne, priključeni su u celini i za sve svrhe, njihovim citiranjem.
Predmet ovog pronalaska je davanje oralnog oblika za doziranje opijatnog agonista, koji je koristan za smanjenje potencijala zloupotrebe opijatnog agonista sadržanog u njemu.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje oralnog oblika za doziranje opijatnog agonista koji je koristan za umanjenje potencijala zloupotrebe opijatnog agonista, bez uticanja na analgetičke efekte opijatnog agonista ili izlaganja riziku ubrzane apstinencije ukoliko se uzima nedirnut.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje oralnog oblika za doziranje opijatnog agonista koji je otporan na pogrešnu upotrebu, zloupotrebu ili naopaku upotrebu, gde pomenuti otpor ne zavisi od individualnih razlika specifičnih za pacijente, u pogledu efekata istovremenog ordiniranja smeša opijatnog agonista i antagonista.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje oralnog oblika za doziranje koji sadrži efikasnu dozu opijatnog agonista, zajedno sa dozom opijatnog antagonista, koja ne menja analgetičku efikasnost opijatnog agonista kada se nedirnut oblik za doziranje ordinira oralno, ali koji može da spreči zloupotrebu tog oblika za doziranje ukoliko se svesno ošteti, interferiranjem sa efektom opijatnog agonista.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje postupka za sprečavanje zloupotrebe oralnog oblika za doziranje opijata, kada oblik za doziranje ima takođe i dozu izolovanog opijatnog antagonista, npr. koji nije bioupotrebljiv kada se doza ordinira nedirnuta, ali je bioupotrebljiv kada se oblik za doziranje namemo ošteti (npr. u pokušaju da se pogrešno upotrebi doza opijatnog analgetika), pa se doza antagonista oslobodi, dajući željeni efekat. Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje oralnog oblika za doziranje namenjenog ili pogodnog za upotrebu u regulisanju akutnog ili hroničnog bola, gde se mora izbeći izmena analgetičkih efekata opijatnog agonista u hepatičkom mehanizmu ili fiziologiji, kao u slučaju tolerancije, fizičke zavisnosti ili individualne varijabilnosti.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku još je i davanje postupka za tretiranje bola kod humanih pacijenata sa oralnim oblikom za doziranje opijatnog agonista, uz smanjivanje njegove zloupotrebe oralnim pareneteralnim, intranazalnim i/ili sublingvalnim putem.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika koji ima manji potencijal za zloupotrebu oralnim putem, nego prethodni komercijalno dostupni oblici za doziranje.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika i postupka koji daje terapeutsku analgeziju, a takođe daje negativno "odbojno" iskustvo, kada se uzima prepisana količina ili velika količina opijata, npr. 2-3 puta veća od uobičajeno prepisane doze, ili kada se ordinira fizički zavisnoj osobi.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika i postupka koji daje terapeutsku anageziju, na način koji ne predstavlja toliko pozitivno pojačanje kod osoba koje nisu fizički zavisne, a uzimaju istu ili veću od uobičajeno prepisane doze, npr. oko 2-3 puta veću od uobičajeno prepisane doze opijata, u poređenju sa istom količinom opijata bez antagonista.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje postupka za tretiranje bola kod humanih pacijenata sa oralnim oblikom za doziranje opijatnog analgetika, uz smanjenje potencijala oralne zloupotrebe oblika za doziranje. Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje postupka za proizvodnju takvog oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika, koji ima manji potencijal oralne zloupotrebe.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje preparata i postupka za pojačavanje analgetičkog potencijala opijatnih agonista blokiranjem njihovih anti-analgetičkih sporednih efekata.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje preparata i postupka za umanjivanje fizičke zavisnosti, tolerancije, hiperekscitabilnosti, hiperanalgezije i drugih nepoželjnih sporednih efekata, izazvanih hroničnim ordiniranjem opijatnih agonista.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje preparata i postupka za detoksikaciju i tretiranje zavisnika od opijata, korišćenjem antagonista opijatnog receptora.
Predmet nekih realizacija u ovom pronalasku je davanje preparata koji pojačava anagletičke efekte opisatnih agonista, dok istovremeno prigušuje nepoželjne sporedne efekte izazvane pomenutim opijatnim agonistima, uključujući fizičku zavisnost, toleranciju, hiperekscitabilnosti i hiperanalgeziju.
Neki od gornjih predmeta ovog pronalaska su usmereni na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) terapeutski efikasnu količinu opijatnog agonista; (ii) opijatni antagonist u obliku iz koga se može osloboditi; i (iii) izolovani opijatni antagonist, koji se ne oslobađa kada se oblik za doziranje ordinira nedirnut.
Neke realizacije iz ovog pronalaska su usmerene na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) prvu komponentu, koja se sastoji od terapeutski efikasne količine opijatnog agonista; (ii) drugu komponentu, koja se sastoji od opijatnog antagonista u obliku iz koga se može osloboditi; i (iii) treću komponentu, koja se sastoji od izolovanog antagonista koji se ne oslobađa kada se oblik za doziranje ordinira netaknut.
Neke realizacije iz ovog pronalaska su usmerene na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) prvu komponentu, koja se sastoji od terapeutski efikasne količine opijatnog agonista; (ii) drugu komponentu, koja se sastoji od opijatnog antagonista u obliku iz koga se može osloboditi i izolovanog opijatnog antagonista koji se ne oslobađa ukoliko se oblik za doziranje ordinira nedirnut.
Neke realizacije iz ovog pronalaska su usmerene na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) prvu komponentu, koja se sastoji od terapeutski efikasne količine opijatnog agonista i opijatnog antagonista u obliku iz koga se može osloboditi; i (ii) drugu komponentu, koja se sastoji od izolovanog antagonista, koji se ne solobađa ukoliko se oblik za doziranje ordinira netaknut.
Neke realizacije iz ovog pronalaska su usmerene na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) prvu komponentu, koja se sastoji od terapeutski efikasne količine opijatnog agonista i opijatnog antagonista u obliku iz koga se može osloboditi; i (ii) druge komponente, koja se sastoji od izolovanog opijatnog antagonista koji se u suštini ne oslobađa kada se oblik za doziranje ordinira netaknut.
Neke realizacije iz ovog pronalaska su usmerene na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) prvu komponentu, koja se sastoji od terapeutski efikasne količine opijatnog agonista; (ii) drugu komponentu, koja se sastoji od opijatnog antagonista u obliku iz koga se može osloboditi; i (iii) treću komponentu, koja se sastoji od izolovanog opijatnog antagonista, koji se u suštini ne oslobađa kada se oblik za doziranje ordinira nedirnut.
Neke realizacije iz ovog pronalaska su usmerene na oblik za doziranje koji je formulisan tako da je odnos količne antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle namernog oštećenja, prema količini antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje oko 3:1 ili veći, na bazi 1 h rastvaranjain vitrotog oblika za doziranje u 900 mL simuliraniog želudačnog soka, koristeći aparat Type II (lopatica), sa 75 o/min na 37°C, kako to propisuje USP.
U realizacijama iz ovog pronalaska gde je antagonist u obliku iz koga se ne oslobađa, ovaj može biti u obliku multizmastog materijala obloženog sa materijalom za izolovanje, a ovaj multizmasti materijal može biti u obliku inertnih perlica obloženih sa antagonistom i prevučenih tim materijalom ili alternativno, u obliku granulata koji sadrži antagonist i taj materijal. Multizmasti materijal se može dispergovati u matricu koja sadrži opijatni agonist, ili se može nalaziti u kapsuli sa opijatnim agonistom.
U realizacijama iz ovog pronalaska gde je antagonist dispergovan u matrici koja se sastoji od izolacionog materijala, koji u suštini sprečava oslobađanje antagonista, ova matrica može biti u obliku peleta. Pelete se mogu dispergovati u drugoj matrici koja se sastoji od opijatnog agonista, ili da se nalazi u kapsuli sa opijatnim agonistom.
U drugim realizacijama iz ovog pronalaska deo antagonista je u matrici, i/ili deo antagonista, je u obloženim perlicama.
U nekim realizacijama ovog pronalaska koje ispoljavaju gore-pomenuti odnos od oko 3:1 ili veći, a koji se odnosi na količinu antagonista koji se oslobodi iz oblika za doziranje posle namemog oštećenja, sa količinom pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje, na bazi 1 h rastvaranja tog oblika za doziranje u 900 mL simuliranog želudačnog soka, upotrebom aparata Type II (sa lopaticom), pri 75 o/min i na 37°C, kako propisuje USP, iz nedirnutog oblika za doziranje, posle 1 h oslobodi se 22,5% ili manje antagonista, a iz namerno oštećenog oblika za doziranje oslobodi se posle 1 h 67,5% ili više antagonista. U drugoj realizaciji, nedirnuti oblik za doziranje oslobodi posle 1 h 20% ili manje pomenutog antagonista, a namemo oštećeni oblik za dozianje oslobodi posle 1 h 60% ili više antagonista. U sledećoj realizaciji, nedirnuti oblik za doziranje oslobodi posle 1 h 10% ili manje pomenutog antagonista, a namemo oštećeni oblik za doziranje oslobodi posle 1 h 30% ili više antagonista. U drugoj realizaciji nedirnuti oblik za doziranje oslobodi posle 1 h 5% ili manje pomenutog antagonista, a namemo oštećeni oblik za doziranje oslobodi posle 1 h 15% iii više antagonista.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, odnos količine antagonista oslobođenog posle namernog oštećenja, prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika je 4:1 ili veći, 10:1 ili veći, 50:1 ili veći ili 100:1 ili veći, a sve to na bazi 1 h rastvaranja oblika za doziranje u 900 mL simuliranog želudačnog soka, upotrebom aparata Type II (sa lopaticom), pri 75 o/min i na 37°C, kako propisuje USP.
Ovaj pronalazak je usmeren na postupke za prevenciju zloupotrebe opijatnog agonista, korišćenjem oblika za doziranje koji su ovde opisani. Ovaj postupak se može sastojati u davanju opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje, zajedno sa opijatnim antagonistom u obliku iz koga se ne oslobađa posle prolaska kroz digestivni trakt, ukoliko se održi integritet oblika za doziranje dok ne počne digestija, ali koji postaje bioupotrebljiv ukoliko se namemo ošteti (npr. mrvljenjem, silama smicanja koje lome oblik za doziranje itd., rastvaračima na temperaturi većoj od 45°C).
Sledeća realizacija ovog pronalaska usmerena je na postupak za smanjivanje zloupotrebe opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje, koji se sastoji u dobijanju oblika za doziranje koji je ovde opisan. Na primer, ovaj postupak se može sastojati u dobijanju oblika za doziranje koji sadrži opijatni antagonist u obliku iz koga se ne može osloboditi, tako da pomenuti oblik za doziranje obezbeđuje željeni analgetički efekat, a pomenuti antagonist suštinski ne blokira analgetički efekat opijatnog agonista, ukoliko se pomenuti oblik za doziranje nedirnut ordinira oralno. U alternativnim realizacijama efekat opijatnog agonista je bar delimično blokiran ako se pomenuti oblik za doziranje namemo ošteti, npr. žvakanjem, mrvljenjem ili rastvaranjem u rastvaraču, pa ordinira oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za tretiranje bola sa oblicima za doziranje koji su ovde opisani.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupke za dobijanje oblika za doziranje koji su ovde opisani. U nekim realizacijama ovaj pronalazak sadrži postupak za dobijanje oralnog oblika za doziranje koji se sastoji u prethodnom tretmanu opijatnog antagonista takvom da se ne može oslobađati; pa kombinovanjem ovog prethodno tretiranog antagonista sa opijatnim agonistom i opijatnim antagonistom u obliku iz koga se može osloboditi, na način koji održava integritet oblika antagonista iz koga se ne može osloboditi.
Neke realizacije ovog pronalaska su usmerene na formulacije u kojima su agonist, antagonist koji se može osloboditi i antagonist koji se ne može osloboditi uzamjamno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u tri razdvojena sloja. Neke realizacije ovog pronalaska imaju dva od ova tri agensa uzajamno dispergovana unutar trećeg, u odvojenom i različitom sloju. U drugim realizacijama, najmanje dva od svih ovih sastojaka su delimično međusobno dispergovana. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije ovih agenasa, međusobno dispergovane ili delimično međusobno dispergovane, u bilo kojoj kombinaciji.
Naziv "analgetička efikasnost" definiše se za potrebe ovog pronalaska kao zadovoljavajuće umanjenje ili eliminisanje bola, uporedo sa tolerantnim nivoom sporednih efekata, kod humanog pacijenta. Fraza "u suštini ne blokira analgetički efekat opijatnog agonista" znači da opijatni antagonist ne blokira efekte opijatnog agonista u dovoljnoj meri, čime bi se oblik za doziranje učinio terapeutski manje efikasnim u obezbeđivanju analgezije.
Naziv "opijatni antagonist u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa" odnosi se na opijatni antagonist koji se ne oslobađa ili se u suštini ne oslobađa 1 h posle oralnog ordiniranja iz nedirnutog oblika za doziranje (tj. koji nije namemo oštećen), koji sadrži i opijatni agonist i opijatni antagonist. Za potrebe ovog pronalaska, količina koja se oslobodi posle oralnog ordiniranja nedirnutog oblika za doziranje meri sein vitro,posle 1 h rastvaranja tog oblika za doziranje u 900 mL simuliranog želudačnog soka, upotrebom aparata Type II (sa lopaticom), pri 75 o/min i na 37°C, kako propisuje USP. Ovakav oblik za doziranje se takođe podrazumeva da sadrži "izolovani antagonist".
Mada poželjne realizacije ovog pronalaska sadrže opijatni antagonist u obliku koji potpuno sprečava oslobađanje tog opijatnog antagonista, ovaj pronalazak obuhvata takođe i antagonist u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa. Naziv "u suštini ne oslobađa" odnosi se na antagonist koji se može osloboditi u maloj količini, sve dok ta oslobođena količina ne utiče značajno na analgetičku efikasnost, ukoliko se taj oblik za doziranje oralno ordinira humanim bićima kojima je namenjen.
U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska oblik antagonista koji se u suštini ne oslobađa sadrži opijatni antagonist koji je formulisan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala, tako da se taj antagonist ne oslobađa ili u suštini ne oslobađa za vreme prolaska kroz gastrointestinalni trakt, kada se ordinira oralno, i bez namernog oštećenja.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, oblik koji u suštini ne oslobađa, ili oblik koji ne oslobađa opijatni antagonist, u oralnom obliku za doziranje osetljiv je na mehanička, termalna i/ili hemijska namema oštećenja, npr. namerno oštećenje mrvljenjem, smicanjem, mlevenjem, žvakanjem i/ili rastvaranjem u nekom rastvaraču u kombinaciji sa zagrevanjem (npr. iznad oko 45°C). Kada se ovako namemo ošteti integritet oblika koji se u suštini ne oslobađa, ili oblika koji se ne oslobađa, opijatni antagonist će biti izložen i postati dostupan oslobađanju. U nekim realizacijama, kada se oblik za doziranje sažvaće, izmrvi ili rastvori i zagreva u nekom rastvaraču, pa ordinira oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno, analgetički ili euforični efekat opijata se umanjuje ili eliminiše. U nekim realizacijama, efekat opjatnog agonista je bar delimično blokiran opijatnim antagonistom. U nekim drugim realizacijama, efekat opijatnog agonista je u suštini blokiran opijatnim antagonistom.
U nekim realizacijama, količina antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje je u odnosu prema agonistu je dovoljna da izazove odbojnost kod fizički zavisnih humanih bića, ako se oblik za doziranje ordinira sa istom količinom ili većom količinom od terapeutski efikasne količine.
U nekim realizacijama, količina antagonista koji se oslobodi iz prve komponente je dovoljna da izazove odbojnost kod fizički zavisnih humanih bića, ukoliko se oblik za doziranje ordinira u istoj ili većoj količini od terapeutski efikasne količine.
U nekim realizacijama količina antagonista oslobođenog iz prve komponente je manja od količine dovoljne da izazove odbojnost kod fizički zavisnih humanih bića, ukoliko se oblik za doziranje ordinira u istoj ili većoj količini od terapeutski efikasne količine.
U nekim realizacijama, količina antagonista koja se oslobodi iz druge komponente je dovoljna da izazove odbojnost kod fizički zavisnih humanih bića, ukoliko se oblik za doziranje ordinira u istoj ili većoj količini od terapeutski efikasne količine.
U nekim realizacijama, količina antagonista koja se oslobodi iz druge komponente je manja od količine koja izaziva odbojnost kod fizički zavisnih humanih bića, ukoliko se oblik za doziranje ordinira u istoj ili većoj količini od terapeutski efikasne količine.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak sadrži dodatak za uzdržano oslobađanje, koji obezbeđuje uzdržano ozlobađanje opijatnog agonista.
U nekim realizacijama, ovaj pronalazak sadrži dodatak za uzdržano oslobađanje, koji obezbeđuje uzdržano ozlobađanje opijatnog antagonista koji može da se oslobodi.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak sadrži dodatak za uzdržano oslobađanje, koji obezbeđuje uzdržano ozlobađanje opijatnog agonista i opijatnog antagonista.
U nekim realizacijama, izolovani antagonist je u obliku multizrnaca individualno obloženih sa materijalom koji sprečava oslobađanje izolovanog antagonista.
U nekim realizacijama izolovani antagonist je u obliku multizrnaca individualno obloženih sa materijalom koji u suštini sprečava oslobađanje izolovanog antagonista.
U nekim realizacijama, izolovani antagonist je dispergovan u matrici koja se sastoji od izolacionog materijala koji sprečava oslobađanje izolovanog antagonista.
U nekim realizacijama, izolovani antagonist je dispergovan u matrici koja se sastoji od izolacionog materijala koji u suštini sprečava oslobađanje izolovanog antagonista.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist u obliku za oslobađanje je isto što i izolovani antagonist.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist u obliku za oslobađanje se razlikuje od izolovanog antagonista.
U nekim realizacijama, antagonist se bira iz grupe koju čine naltrexone, naloxone, nalmephene, cvclazocine, levallorphan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
U nekim realizacijama, antagonist koji može da se oslobodi bira se iz grupe koju čine naltrekson, nalokson, nalmefen, ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše, a izolovani antagonist se bira iz grupe koju čine naltrekson, nalokson, nalmefen, ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
U nekim realizacijama opijat se bira iz grupe koju čine morfijum, hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
U nekim realizacijama, antagonist koji može da se oslobodi je antagonist sa minimalnom oralnom aktivnošću, kao što je nalokson u obliku za oslobađanje ili u "ne-izolovanom" obliku, a izolovani antagonist je oralno bioupotrebljiv antagonist, kao što je naltrekson. Ovakav oblik za doziranje bio bi nepogodan za parenteralnu, nazalnu i oralnu zloupotrebu oblika za doziranje, nakon ordiniranja namemo oštećenog oblika za doziranje. Uključivanje oralno ne-bioupotrebljivog antagonista koji se može osloboditi sa opijatnim agonistom čini formulaciju otpornijom prema zloupotrebi time što ovu formulaciju čini otpornom prema parenteralnoj zloupotrebi, čak i ako se izolovani antagonist izdvoji iz oblika za doziranje, a ne utiče na agonist, ako se ordinira nedirnuta.
U nekim realizacijama oblik za doziranje ima odnos opijatnog antagonista koji se može osloboditi prema opijatnom agoistu koji je analgetički efikasan kada se ta kombinacija ordinira oralno, a odbojan je fizički zavisnim humanim bićima, ako se ordinira u istoj količini ili u većoj količini od terapeutski efikasne količine.
U nekim realizacijama, odnos opijatnog antagonista koji se može osloboditi prema opijatnom agonistu održava analegitički efekat, ali ne povećava efikasnost analgezije opijatnog agonista, relativno prema istoj terapeutskojkoličini opijatnog analgetika, ukoliko se ordinira humanim apcijentima bez opijatnog antagonista.
U nekim realizacijama opijatni agonist je oksikodon, a antagonist koji se može osloboditi je naltrekson.
U nekim realizacijama, odnos naltreksona koji se može osloboditi prema hidrokodonu je od oko 0,03:1 do oko 0,27:1.
U nekim realizacijama, odnos naltreksona koji se može osloboditi prema hidrokodonu je od oko 0,05:1 do oko 0,20:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je oksikodon, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema oksikodonu od oko 0,037:1 do oko 0,296:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je kodein, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema kodeinu od oko 0,005:1 do oko 0,044:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je hidromorfon, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema hidromorfonu od oko 0,148:1 do oko 1,185:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je levorfanol, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema levorfanolu od oko 0,278:1 do oko 2,222:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je meperidin, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema meperidinu od oko 0,0037:1 do oko 0,0296:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je metadon, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema metadonu od oko 0,056:1 do oko 0,444:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je morfijum, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema morfijumu od oko 0,018:1 do oko 0,148:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je oksikodon, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema oksikodonu od oko 0,056:1 do oko 0,222:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je kodein, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema kodeinu od oko 0,0083:1 do oko 0,033:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je hidromorfon, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi hidromorfonu od oko 0,222:1 do oko 0,889:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je levorfanol, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema levorfanolu od oko 0,417:1 do oko 1,667:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je meperidin, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema meperidinu od oko 0,0056:1 do oko 0,022:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je metadon, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema metadonu od oko 0,083:1 do oko 0,333:1.
U nekim realizacijama, opijatni antagonist koji se može osloboditi je naltrekson, a opijatni agonist je morfijum, gde je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema morfijumu od oko 0,028:1 do oko 0,111:1.
U nekim realizacijama, antagonist koji se može osloboditi je u količini koja prigušuje sporedne efekte opijatnog agonista, koji se biraju iz grupe koju čine anti-analgezija, hiper-analgezija, hiperekscitabilnost, fizička zavisnost, tolerancija i kombinacija bilo kojih od prethodnih.
U nekim realizacijama količina antagonista oslobođenog tokom intervala doziranja pojačava potencijal analgezije opijatnog agonista.
U nekim realizacijama, količina antagonista opijatnog receptora koja se može osloboditi je oko 100- do oko 1000-struko manja od količine opijatnog agonista.
U nekim realizacijama, odnos antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle namemog oštećenja, prema količini antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje je oko 3, 4, 10, 50 ili 100:1( m:m)ili veći, na osnovu rastvaranja oblika za doziranjein vitro,tokom 1, 8, 24 i/ili 36 h, u 900 mL simuliranog želudačnog soka, upotrebom aparata Type II (sa lopaticom), pri 75 o/min i na 37°C, kako propisuje USP, sa ili bez prelaska na simulirani želudačni sok posle 1 h.
Naziv "namemo oštećenje" označava bilo koju manipulaciju mehaničkim, termalnim i/ili hemijskim putem koja menja fizička svojstva oblika za doziranje, npr. oslobađa opijatni agonist za neposredno oslobađanje, ukoliko je u obliku za uzdržano oslobađanje, ili čini opijatni agonist dostupnim za neodgovarajuću upotrebu, kao što je ordiniranje alternativnim putem, npr. parenteralno. Namemo oštećenje može biti, npr. mrvljenjem smicanjem, mlevenjem, žvakanjem, rastvaranjem u nekom rastvaraču, zagrevanjem (npr. iznad oko 45°C) ili bilo kojom kombinacijom ovih.
Naziv "bar delimično blokiranje opijatnog efekta" definiše se za potrebe ovog pronalaska sa značenjem da opijatni antagonist bar značajno blokira euforične efekte opijatnog agonista, smanjujući time potencijal za zloupotrebu opijatnog agonista u obliku za doziranje.
U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, oblik opijatnog antagonista koji se u suštini ne oslobađa ili koji se ne oslobađa, sadrži čestice opijatnog antagonista u prevlaci koja u suštini sprečava, ili sprečava oslobađanje tog antagonista. U poželjnim realizacijama ova prevlaka sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala. Poželjno je da je ova prevlaka nepropustljiva za opijatni antagonist koji se nalazi unutar nje i da je nerastvorna u gastrointestinalnom sistemu, sprečavajući tako u suštini oslobađanje opijatnog antagonista, ukoliko se oblik za doziranje ordinira oralno.
Prema tome, kada oralni oblik za doziranje nije namemo oštećen čime bi se ugrozio integritet ove prevlake, opijatni antagonist koji se nalazi unutar nje u suštini se neće oslobađati tokom 1. sata njenog prolaska kroz gastrointestinalni sistem, pa stoga neće biti dostupan za absorpciju. U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska hidrofobni materijal čini polimer celuloze ili akrilni polimer, koji su nerastvomi u gastrointestinalnim fluidima, a nepropustljivi za opijatni antagonist.
Naziv "čestice" opijatnog antagonista, se ovde koristi da označi granule, sferoide, perlice ili pelete koje sadrže opijatni antagonist. U nekim poželjnim realizacijama, čestice opijatnog antagonista su prečnika od oko 0,2 do oko 2 mm, poželjnije oko 0,5 do oko 2 mm u prečniku.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, antagonist koji može da se oslobodi i antagonist koji ne može da se oslobodi mogu da se sadrže u istoj komponenti. Na primer, kada se opijatni antagonist oblaže prevlakom koja u suštini sprečava njegovo oslobađanje, a zatim pomeša sa opijatnim agonistom, pa presuje u tablete, izvesna količina te obloge može da ispuca, čime se opijatni antagonist izlaže oslobađanju nakon oralnog ordiniranja. Ovo oslobađanje se može modifikovati i kontrolisati, da bi se dobio željeni efekat, kao što se ovde opisuje.
Poželjno je da se opijatni agonist, koristan za ovaj pronalazak, može izabrati iz grupe koju čine morfijum, hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon i njihove smeše. Poželjni primeri opijatnog antagonista, korisnog u ovom pronalasku, su naltrekson, nalmefen, ciklazin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
U nekim realizacijama iz ovog pronalaska maseni odnos opijatnog agonista i opijatnog antagonista, prisutnog u celokupnoj formulaciji (uključujući oblik koji se oslobađa i oblik koji se ne oslobađa), je od oko 1:1 do oko 50:1, poželjno od oko 1:1 do oko 20:1, ili 15:1 do oko 30:1. Maseni odnos opijatnog agonista prema opijatnom antagonistu, koji se koristi u ovoj prijavi, odnosi se na masu aktivnih sastojaka. Tako na primer, masa opijatnog antagonista isključuje masu obloge ili matrice, koja čini da se opijatni antagonist u suštini ne oslobađa, ili druge moguće dodatke koji su povezani sa česticama antagonista. U nekim poželjnim realizacijama , ovaj maseni odnos je od oko 1:1 do oko 10:1. Pošto je deo opijatnog antagonista u obliku koji se ne oslobađa, količina tog antagonista unutar oblika za doziranje može da se varira šire nego kombinacija opijatnog agonista/antagonista u obliku za doziranje gde su oba raspoloživa za oslobađanje nakon ordiniranja, pošto za ispravno funkcionisanje ta formulacija ne zavisi od diferencijalnog metabolizma ili prolaska kroz jetru. Iz bezbednosnih razloga opijatni antagonist, koji je prisutan u celokupnom obliku za doziranje, se bira tako da nije štetan po humana bića, čak i ako se oslobodi namemim oštećenjem oblika za doziranje.
U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, opijatni agonist sadrži hidrokodon, oksikodon, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, a opijatni antagonist u obliku koji se u suštini ne oslobađa, čini nalokson, naltrekson, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Orali oblik za doziranje koji sadrži opijatni agonist u kombinaciji sa opijatnim antagonistom u obliku koji se oslobađa i u obliku koji se ne oslobađa, su, ali bez ograničavanja istima, tablete ili kapsule. Oblik za doziranje iz ovog pronalaska može da sadrži bilo koji željeni farmaceutski dodatak, koji je poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike. Oralni oblici za doziranje mogu dalje da pružaju neposredno oslobađanje opijatnog agonista. U nekim realizacijama, oralni oblici za doziranje iz ovog pronalaska pružaju uzdržano oslobađanje opijatnog agonista iz njih, ili kombinaciju za kontrolisano i neposredno oslobađanje agonista. Ovi oblici za doziranje opijatnog agonista se mogu dobiti u skladu sa formulacijama/postupcima proizvodnje koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike farmaceutskog formulisanja.
Koristi od oblika za doziranje koji je otporan na zloupotrebu su naročito velike kod oralnih oblika za doziranje jakih opijatnih agonista (npr. oksikodon ili hidrokodon), koji daju kvalitetnu analgeziju, ali mogu biti predmet zloupotrebe. Ovo je naročito istinito za proizvode opijatnog agonista sa uzdržanim oslobađanjem, koji imaju veliku dozu poželjnog opijatnog agonista, koji je namenjen oslobađanju iz svake jedinične doze tokom nekog perioda vremena. Oni koji zloupotrebljavaju lekove uzimaju ovakav proizvod za uzdržano oslobađanje i mrve, melju, ekstrahuju ili na drugi način oštećuju taj proizvod, tako da čitav sadržaj oblika za doziranje postane dostupan za neposrednu absorpciju. Pošto ovakvo namerno oštećivanje oblika za doziranje iz ovog pronalaska dovodi do toga da i opijatni antagonist (pored antagonista koji može da se oslobodi) takođe postaje dostupan za absorpciju, ovaj pronalazak predstavlja način koji onemogućava takvu zloupotrebu. Pored toga, ovaj pronalazak sprečava rizik od preterane doze kod običnih pacijenata usled efekta "deponovanja" celokupne doze opijatnog agonista, ukoliko se proizvod slučajno sažvaće ili smrvi.
Naziv "uzdržano oslobađanje" se defmiše za potrebe ovog pronalaska kao oslobađanje opijatnog agonista iz oralnog oblika za doziranje takvom brzinom da se koncentracije (sadržaji) u krvi (npr. plazmi) održavaju unutar terapeutskog opsega (iznad minimalne efikasne analgetičke koncentracije, ili "MEAC"), ali ispod toksičnih sadržaja, u periodu od 8 do 24 h, poželjno u periodu vremena koji je indikativan za formulaciju dva-puta-na dan ili jedan-put na dan.
Ovaj pronalazak može da pruži sigurniji proizvod (npr. manju respiratornu depresiju) ukoliko se proizvod zloupotrebi, kao i proizvod sa manje rizika od zloupotrebe.
U nekim realizacijama u formulaciji je kombinacija dva opijatna agonista. U sledećim realizacijama, sadrži se jedan ili više agonista i još takođe ne-opijatni lek. Ovi ne-opijatni lekovi poželjno je da daju dodatnu analgeziju, a to su, na primer, aspirin, acetaminofen, ne-steroidni anti-inflamacioni lekovi ("NSAID"), antagonisti NMDA i inhibitori ciklooksigenaze-ll ("inhibitori COX-H").
U sledećim realizacijama, može se dodati ne-opijatni lek koji pruža željeni efekat, koji se razlikuje od analgezije, npr. antitusiv, ekspektorant, dekongestant ili antihistaminik, i slično.
Za svrhe ovog pronalaska, naziv "opijatni agonist" je zamenjiv sa nazivom "opijat" ili "opijatni analgetik", i obuhvatiće kombinacije više od jednog opijatnog agonista, a takođe i bazu opijata, pomešani agonist-antagonist, parcijalne agoniste, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove stereoizomere, njihove etre i estre i njihove smeše.
Za svrhe ovog pronalaska naziv "opijatni antagonist" obuhvata kombinacije više od jedong opijatnog antagonista, a takođe obuhvata i bazu, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove stereoizomere, njihove etre i estre i njihove smeše.
Podrazumeva se da ovde opisani pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljive soli opisanih opijatnih agonista i antagonista. Farmaceutski prihvatljive soli su, ali ne i ograničene njima, soli metala, kao što su natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so i slično; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so, magnezijumova so i slično; soli organskih amina, kao što je trietilaminska so, piridinska so, pikolinska so, etanolaminska so, trietanolaminska so, dicikloheksilaminska so, N,N'-dibenziletilendiaminska so i slično; soli neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat i slično; soli organskih kiselina, kao što su formijat, acetat, trifiuoroacetat, maleat, tartarat i slično; sulfonati, kao što je metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i slično; soli aminokiselina, kao što su arginat, asparaginat, glutamat i slično.
Neki od opijatnih agonista i antagonista, koji se ovde opisuju, mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara, pa da tako daju enatiomere, dijastereomere i druge stereoizomerne oblike. Ovim pronalaskaom su takođe obuhvaćeni svi ti mogući oblici, kao i njihovi racemski i izdvojeni oblici i njihove smeše. Ukoliko jedinjenje koje se ovde opisuje sadrži olefinski dvogubu vezu ili drugi centar geometrijske asimetrije, i ako se drugačije ne naznači, obuhvaćeni su E i Z geometrijski izomeri. Isto tako ovim pronalaskom su obuhvaćeni svi tautomeri.
Naziv "stereoizomeri", koji se ovde koristi, je opšti naziv za sve izomere pojedinih molekula koji se razlikuju samo u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. Time su obuhvaćeni enantiomeri i izomeri jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra, koji se jedan prema drugom ne odnose kao predmet i lik u ogledalu (dijastereomeri).
Naziv "hiralni centar" se odnosi na atom ugljenika za koji su vezane četiri različite grupe.
Naziv "enantiomer" ili "enantiomerni" se odnosi na molekul koji se ne poklapa sa njegovim likom u ogledalu, pa je stoga optički aktivan, pri čemu enantiomer rotira ravan polarizovanoe svetlosti u jednom smeru, a njegov lik u ogledalu rotira ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.
Naziv "racemski" se odnosi na smešu jednakih delova enantiomera, koja je optički neaktivna.
Naziv "razdvajanje" se odnosi na separaciju ili koncentrisanje ili osiromašavanje jednog od dva enantiomerna oblika molekula.
Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za smanjenje potencijala zloupotrebe opjatnog agonista iz oralnog oblika za doziranje. Taj postupak sadrži opijatni agonist u oralnom obliku za doziranje koji je ovde opisan.
Predpostavljeno je da postoje najmanje tri podvrste opijatnih receptora, koje su obeležene sa mi, kapa i delta. U okviru toga, smatra se da mi receptor izaziva superkičmenu analgeziju, respiratornu depresiju, euforiju i fizičku zavisnost. Kapa receptor, smatra se da indukuje kičmenu analgeziju, miozu i sedaciju. Aktiviranje gama receptora izaziva disforiju i halucinacije, kao i respiratorne u vazomotome stimulativne efekte. Receptor koji se razlikuje od mi receptora, a obeležen kao gama, opisano je da kod miša izaziva vazo-opuštanje, Lord et al.,Nature1977, 267. 495-99. Smatra se da opijatni agonisti ispoljavaju njihova agonistička dejstva prvenstveno na mi receptom, a u manjem stepenu na kapa receptom. Postoji nekoliko lekova za koje se smatra da deluju kao delimični agonisti na jednoj ili drugoj vrsti receptora. Ti lekovi ispoljavaju plafonski efekat. Ti lekovi su nalorphine, propiram i buprenorphine. Neki drugi lekovi deluju kao kompetitivni antagonisti na mi receptom i blokiraju efekte lekova nalik morfijumu, ispoljavanjem njihovih dejstava na kapa i omega receptorima. Naziv agonist-antagonist je smišljen da opiše takav mehanizam delovanja.
Ovaj pronalazak je usmeren na opijatne analgetike sa kontrolisanim oslobađanjem, koji su po analgetičkom spektru slični opijatnim analgeticima sa kontrolisanim oslobađanjem, koji su formulisani sa ciljem da smanje i minimizuju zloupotrebu i nedozvoljeno uživanje. U nekim realizacijama ove karakteristike se postižu dodavanjem opijatnog antagonista, kao što je naltrekson HCI, koji je sam formulisan u jedinstvenoj matrici za kontrolisano oslobađanje. Svojstva ove formulacije su razvijena tako da se antagonist oslobađa pod uslovima pogrešne upotrebe ili namemog oštećenja, a ipak zanemarljiva količina antagonista će se osloboditi (količina koja ne utiče na analgeziju koju oseća pacijent) pod prepisanim uslovima upotrebe.
U nekim realizacijama ovog pronalaska oslobađanje komponente antagonista iz formulacije se iskazuje preko odnosa oslobađanja koje se postiže posle namemog oštećenja, npr. mrvljenjem ili žvakanjem, relativno prema količini oslobođenoj iz nedirnute formulacije. Stoga se ovaj odnos iskazuje kao [izmrvljen]/[ceo], i želja je da ovaj odnos padne u brojčani opseg od najmanje 3:1 ili veći (oslobađanje izmrvljene za 1 h / oslobađanje nedirnute za 1 h).
U nekim poželjnim realizacijama opijatni antagonist je u obliku koji se u suštini ne oslobađa, zato što sadrži čestice antagonista sa prevlakom koja u suštini sprečava njegovo oslobađanje. U poželjnim ralizacijama ta prevlaka oblaže čestice antagonista, nepropustljiva je za lek i nerastvoma u gastrointestinalnom sistemu. Kada se humanim bićima oralno ordinira oblik za doziranje iz ovog pronalaska, opijatni antagonist se u suštini ne oslobađa, pa stoga nije dostupan za absorpciju u telo. Dakle, opijatni antagonist, iako je prisutan u obliku za doziranje, u suštini ne blokira analgetičku efikasnost opijatnog agonista. Međutim, ako se oralni oblik za doziranje iz ovog pronalska namemo ošteti da se naruši integritet njegove prevlake, opijatni antagonist koji je sadržan u njemu postaje dostupan tako da bar delimično blokira efekat opijatnog agonista. Ova karakteristika umanjuje potencijal zloupotrebe ili pogrešne upotrebe opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje. Na primer, ukoliko neko pokuša da zloupotrebi lek sadržan u oralnom obliku za doziranje iz ovog pronalaska, npr. žvakanjem, mrvljenjem, mlevenjem ili rastvaranjem u rastvaraču uz zagrevanje (npr. iznad oko 45°C do oko 50°C), prevlaka će se oštetiti i neće više sprečavati oslobađanje opijatnog antagonista. Nakon ordiniranja, opijatni antagonist će se osloboditi i značajno blokirati euforički efekat opijatnog agonista.
U nekim realizacijama ovog pronalaska odnos opijatnog agonista prema obloženom opijatnom antagonistu je takav da kad se oralni oblik za doziranje namemo ošteti tako da se naruši integritet ove obloge, koja čini da se opijatni antagonist u suštini ne oslobađa, euforični efekat agonista će biti poništen sa opijatnim antagonistom, ukoliko ga humano biće zloupotrebi oralno, parenteralno, intranazalno ili sublingvalno. U nekim poželjnim realizacijama euforični efekat opijatnog agonista će biti poništen opijatnim antagonistom kada se zloupotrebi parenteralno ili sublingvalno.
U nekim drugim realizacijama ovog pronalaska, opijatni antagonist u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, sadrži opijatni antagonist dispergovan u matrici koja čini da se antagonist u suštini ne oslobađa, pri čemu ta matrica sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala. Iz ove matrice antagonist se u suštini ne oslobađa, dakle nije dostupan da se absorbuje tokom njegovog prolaska kroz gastrointestinalni sistem.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, opijatni antagonist u matrici koja čini da se antagonist u suštini ne oslobađa, sadrži opijatni antagonist dispergovan u matrici ekstrudiranoj iz rastopa, pri čemu ova matrica sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala.
Čitava diskusija ovde je usmerena na komponentu koja se ne oslobađa i na njeno oslobađanje nakon namernog oštećenja, kao što je i celokupna diskusija pored toga usmerena na antagonist koji može da se oslobađa iz nedirnutog oblika za doziranje. Kao što je rečeno, oblik antagonista koji se može osloboditi, može da se oslobodi iz iste komponente kao i oblik koji se ne oslobađa, iz odvojene komponente, ili iz kombinacije obe ove komponente.
Antagonist koji može da se oslobodi iz ovog pronalaska može da sadrži neku količinu opijatnog antagonista, kao što je naltrekson, i to u količini: (i) koja ne izaziva smanjenje nivoa analgezije na ne-terapeutski nivo, koju daje oblik za doziranje nakon oralnog ordiniranja, i (ii) koji pruža bar blago negativno "odbojno" iskustvo kod fizički zavisnih humanih bića, na primer fizičkih zavisnih narkomana (npr.ubrzani apstinencijalni sindrom) kada uzmu jedan ili više oblika za doziranje. Poželjno je da količina antagonista koja je u nedirnutom obliku za doziranje (iii) manje pozitivno pojačava (npr. manje je "poželjna") kod humanih bića koja nisu fizički zavisna, npr. opijatnih narkomana, nego uporedivi oralni oblik za doziranje, bez priključenog antagonista.
Količina antagonista koja je korisna za postizanje parametara (i) - (iii), opisanih u prethodnom pasusu, može se odrediti, bar delimično, na primer, preko korišćenja "surogat" testova, kao što je skala VAS (gde osoba ocenjuje njegovu/njenu percepciju efekta oblika za doziranje) i/ili prekao merenja kao što je veličina ženice (merenje pupilometrijom). Ovakva merenja dozvoljavaju onome ko je verziran u stanje tehnike da odredi dozu antagonista relativno prema dozi agonista, koja izaziva umanjenje opijatnih efekata agonista. Zatim, onaj ko je verziran u stanje tehnike može da odredi sadržaj opijatnog antagonista koji izaziva odbojne efekte kod fizički zavisnih osoba, kao i sadržaj opijatnog antagonista koji minimizira "privlačne ocene" ili pojačavajuća svojstva opijata kod narkomana koji nisu fizički zavisni. Kada se ovi sadržaji opijatnog antagonista odrede, tada je moguće odrediti opseg doziranja antagonista na ovom ili ispod ovog sadržaja, koji će biti korisni za postizanje parametara (i) - (iii), opisanih u prethodnom pasusu.
U nekim realizacijama , opijatni agonist ili analgetik se bira iz grupe koju čine hidrokodon, morfijum, hidromorfon, oksikodon, kodein, levrpfanol, meperidin, metadon ili njihove soli, ili njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama, opijatni agonist je hidrokodon ili oksikodon. Ekvianalgetičke doze ovih opijata, u poređenju sa dozom od 15 mg hidrokodona, su date uu Tabeli 1, u nastavku.
Na osnovu odnosa naltreksona koji se može osloboditi u količini od oko 0,5 do oko 4 mg na 15 mg hidrokodona, približan odnos naltreksona prema 1 mg svakog od opijata je dat u Tabeli 2.
Na osnovu odnosa od oko 0,75 mg do oko 3 mg naltreksona po naltreksonu iz 15 mg hidrokodona, približan odnos naltreksona na 1 mg svakog od opijata je dat u Tabeli 3.
Odnosi opijata prema drugim antagonistima, izuzev naltreksona, mogu se dobiti upotređivanjem ekvivalentnih doza drugih antagonista sa jednakim dozama naltreksona. Prijava i primeri iz PCT/US98 / 27257, koja opisuje formulacije opijatni antagonist koji se može osloboditi / agonist, ovde je priključena kroz citat, u kombinaciji sa izolovanim antagonistom, koja je ovde opisana.
Antagonist koji može da se oslobodi iz ovog pronalaska može da sadrži količinu opijatnog antagonista koja može selektivno da pojača snagu opijatnog agnista, a istovremeno da prigušuje neželjene sporedne efekte, uključujući fizičku zavisnost izazvanu hroničnim ordiniranjem pomenutih opijatnih agonista. Morfijum i drugi opijatni agonisti bimodalnog dejstva (inhibitorski/ekscitatorni), vezuju se i aktiviraju inhibitorske i ekscitatome opijatne receptore na nociceptivnim neuronima u posredovanju bola. Aktiviranje inhibitorskih receptora pomenutim agonistima dovodi do anti-analgetičkih efekata, razvoja fizičke zavisnosti, tolerancije, hipereksitabilnosti, hiperalgezije i drugih neželjenih spordnih efekata. Istovremeno ordiniranje opijatnog antagonista koji se može osloboditi, a koji se vezuje i inaktivira ekscitatome opijatne receptore, dovodi do blokiranja ekscitatomih i anti-analgetičkih sporednih efekata pomenutih opijatnih agonista na ovim neuronima, dovodeći tako da pojačanja analgetičke snage, što dozvoljava upotrebu nižih doza morfijuma ili drugih konvencionalnih opijatnih analgetika. Prijava i primeri u U.S. Patent No. 5,472,943, gde se opisuju takve formulacije i postupci priključeni su ovde kroz citat, u kombinaciji sa izolovanim antagonistima koji se ovde opisuju.
Sve poznate reference opijatnih antagonista koji se mogu oslobađati sa opijatnim agonistima, kao što su U.S. Patent No. 3,773,955 (Patcher et al.); U.S. Patent No. 3,493,657 (Lewenstein et al.); U.S. Patent No.4,457,933 (Gordon et al.); U.S. Patent No. 4,582,835 (Lewis); U.S. Patent No. 5,512,578; 5,472,943; 5,580,876 i 5,767,125 (Crain) i U.S. Patent No. 4,769,372 i 4,785,000 (Kreek), mogu se kombinovati sa izolovanim antagonistom, kako je ovde opisano, pa su sve ove reference ovde priključene kroz citat.
U U.S. Provisional Application No. 60/181,369 i 60/181,358, obe podnete 6. februara 2000, ovde su priključene kroz citat, u kombinaciji sa trokomponentim pronalaskom koji je ovde opisan.
Svi komercijalni proizvodi opijatnog agonista i antagonista koji mogu da se oslobode mogu se kombinovati sa izolovanim antagonistom, kako je ovde opisano. Na primer, može se fomnulisati Talwin NX sa izolovanim antagonistom za umanjivanje oralne zloupotrebe i parenteralne zloupotrebe opijata u njemu.
U poželjnim realizacijama, opijatni agonisti koji su korisni za ovaj pronalazak su, ali bez ograničavanja, alfentanil, allvlprodine, alphaprodine, anileridine, benzilmorphine, benzitramide, buprenorohine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihvdrocodeine, dihvdromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetitiambuten, dioxafetilbutirat, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, etilmetiltiambuten, ethvlmorfijum, etonitazene, etorphine, dihidroetorpfm, fentanvl i derivati, heroin, hvdrocodone, hidromorphone, hidroksipetidin, isomethadone, ketobemidone, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, metopon, morfijum, myrophine, narcene, nicomorphine, norievorphanol, mormethadone, nalorphine, nalbuphene, normorfijum, norpipanone, opijum, oxycodone, oxymorphone, papavertum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, fenopiperidin, piminodine, piritramide, propheptazine, promedol, properidine, propoxyphen, sufentanil, tiiidine, tramadol, smeše bilo kojih od prethodnih, soli bilo koga od prethodnih i slično. U nekim realizacijama, količina opijatnog agonista u preparatu koji se štiti može biti od oko 75 ng do 750 mg.
Mada su hidrokodon i oksikodon efikasni u regulisanju bola, povećana je njihova zloupotreba od strane pojedinaca koji su psihološki zavisni od opijata ili koji pogrešno koriste opijate u ne-terapeutske svrhe. Prethodno iskustvo sa drugim opijatima je ukazalo na smanjenje potencijala zloupotrebe kada se opijati ordiniraju u kombinaciji sa narkotičkim antagonistima, naročito kod pacijenata koji su biši narkomani. VVeinhold L.L et al. "Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrekson in Non-Dependent Humans" uDrug and Alcohol Dependence,1992, 30, 263-274; Mendelson J. et al., "Buprenorphine and Nalokson Interactions in Opiate-dependent Volunteers" uClin. Phann. Ther.1996, 60, 105-114; oba ova rada su ovde priključena kroz citate. Međutim, ove kombinacije ne sadrže opijatni antagonist koji je u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa. Nego, opijatni antagonist se oslobađa u gastrointestinalnom sistemu kada se ordinira oralno, pa je dostupan za absorpciju, a zavisno od fiziologije domaćina različito se metabolišu agonist i antagonist koji poništi efekte agonista.
Hidrokodon je polusintetski narkotički analgetik i antitusiv sa delovanjem na centralni nervni sistem i na gastrointestinalni sistem. Hemijski, hidrokodon je 4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-on, a poznat je takođe i kao dihidrokodeinon. Kao i drugi opjati, hidrokodn može da stvara naviku i može da izazove zavisnost od leka, tipa morfijuma. U povećanim dozama hidrokodon, kao i drugi opijatni derivati, umanjuje respiraciju.
Oralni hidrokodon je takođe dostupan u Evropi (Belgija, Nemačka, Grčka, Italija, Luksemburg, Norveška i Švajcarska) kao antitusivni agens. Parenteralna formulacija je takođe dostupna u Nemačkoj kao antitusivni agens. Za upotrebu kao analgetik, hidrokodon bitartarat je komercijalno dostupan u SAD, samo kao fiksna kombinacija sa ne-opijatnim lekovima (tj. ibuprofen, acetaminofen, aspirin itd.) za ublažavanje umerenog ili srednje jakog bola.
Uobičajeni oblik za doziranje hidrokodona je kombinacija sa acetaminofenom i komercijalno je dostupan, npr. kao Lortb<®>u SAD, iz firme UCB Pharma, Inc., kao tablete hidrokodon/acetaminofen 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg i 10/500 mg, Tablete su takođe dostupne u odnosu 7,5 mg hidrokodon bitartarata i 650 mg acetaminofena; i 7,5 mg hidrokodon bitartarata i 750 mg acetaminofena. Hidrokodon u kombinaciji sa aspirinom se daje u oralnom obliku za doziranje odraslima, obično kao 1 -2 tablete na svakih 4-6 h, kada je potrebno da se smiri bol. Oblik tablete je sa 5 mg hidrokodon bitartarata i 224 mg aspirina sa 32 mg kafenina; ili 5 mg hidrokodon bitartarata i 500 mg aspirina. Relativno nova formulacija sadrži hidrokodon bitartarat i ibuprofen. Vicoprofen<®>, komercijalno dostupan u SAD iz firme Knoll Laboratories, je tableta koja sadrži 7,5 mg hidrokodon bitartarata i 200 mg ibuprofena. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata i takve formulacije, sa uključivanjem opijatnog antagonista u obliku iz koga se oslobađa ili iz koga se ne oslobađa.
Oksikodon, hemijski poznat kao 4,5-epoksi-14-hidroksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-on, je opijatni agonist čije glavno dejstvo je anlagezija. Drugi terapeutski efekti oksikodona su anksioliza, euforija i osećanje relaksacije. Precizan mehanizam njegovog analgetičkog delovanja nije poznat, ali su identifikovani specifični opijatni receptori CNS za endogena jedinenja sa aktivnošću nalik opijatima, u mozgu i kičmenoj moždini, i igraju ulogu u analgetičkim efektima ovog leka.
Oksikodon je komercijalnio dostupan u SAD, npr. Oxycontin<®>iz firme Purdue Pharma L.P., kao tablete sa kontrolnisanim oslobađanjem za oralno ordiniranje, koje sadrže 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg oksikodon hidrohlorida; i OxylR™, takođe iz Purdue Pharma LP., kapsule sa neposrednim oslobađanjem, koje sadrže 5 mg oksikodon hidrohlorida. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata i sve takve formulacije, uključujući opijatni antagonist u obliku u kome se u suštini ne oslobađa.
U poželjnim realizacijama, opijatni antagonist iz ovog pronalaska obuhvata naltrekson, nalmefen, ciklazacine, levalorfan i njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama, opijatni antagonist je nalokson ili naltrekson. U nekim realizacijama količina opijatnog antagonista, prisutnog u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, može biti od oko 10 ng do oko 275 mg.
Nalokson je opijatni antagonist koji je skoro bez efekata agonista. Potkožne doze do 12 mg naloksona ne izazivaju primetne subjektivne efekte, a 24 mg naloksona izaziva blagu pospanost. Male doze (0,4-0,8 mg) naloksona, koji se daje intramuskulamo ili intravenozno humanom biću sprečavaju ili odmah sprečavaju efekte opijatnog agonista nalik morfijumu. Objavljeno je da 1 mg naloksona, intravenozno, potpuno blokira efekat 25 mg heroina. Efekti naloksona se vide skoro neposredno posle intravenoznog ordiniranja. Lek se absorbuje posle oralnog ordiniranja, ali objavljeno je da se brzo metaboliše u neaktivan oblik, pri njegovom prvom prolasku kroz jetru, tako da je objavljeno da ima značajno manju snagu nego kada se ordinira parenteralno. Objavljeno je da se oralna doza sa više od 1 g skoro potpuno metaboliše za manje od 24 h. Objavljeno je da 25% naloksona, kada se ordinira sublingvalno, biva absorbovano. VVeinberg et al., "Sublingual Absorption of Selected Opioid Analgesics" uClin. Pharmacol. Ther.1988, 4, 335-340.
Drugi opijatni antagonisti, na primer, ciklazocine i naltrekson, a oba imaju ciklopropilmetil supstitucije na azotu, zadržavaju dosta od njihove efikasnosti pri oralnom uzimanju, a njihovo trajanje dejstvovanja posle oralne doze je mnogo duže, približavajući se 24 h.
U tretmanu pacijenata koji su bili prethodno zavisni od opijata, koristi se naltrekson u velikim oralnim dozama (preko 100 mg) kako bi se sprečili euforični efekti opijatnih agonista. Objavljeno je da naltrekson ispoljava jako preferentno blokirajuće dejstvo na mi, u odnosu na delta mesta. Poznato je da je naltrekson sintetski srodnik oksimorfona, bez svojstava opijatnog agonista, a razlikuje se u strukturi od oksimorfona zamenom metil grupe smeštene na atomu azota oksimorfona sa ciklopropilmetil grupom. Hidrohloridna so naltreksona je rastvoma u vodi sve do oko 100 mg/cm<3>. Farmakološka i farmakokinetička svojstva naltreksona su vrednovana u višestrukim ispitivanjima na životinjama i klinici. Videti, npr., Gonzales J.P. et al., "Naltrekson, a Revievv of its Pharmacodvnamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacv in the Menagement of Opioid Dependence" uDrugs1988, 35,192-213, koji je ovde prključen kroz citat. Nakon oralnog ordiniranja naltrekson se brzo absorbuje (unutar 1 h) i ima oralnu bioupotebljivost koja se kreće od 5-40%. Vezivanje proteina naltreksonom je približno 21%, a zapremina raspodele nakon ordiniranja jedne doze je 16,1 Ukg.
Naltrekson je komercijalno dostupan u obliku tablete (Revia<®>, Du Pont) za tretman zavisnosti od alkohola i za blokadu egzogeno ordiniranih opijata. Videti npr. "Revia (nalterxone hvdrochloride tablets)", uPhysician' s Desk Reference,51. izdanje, Montvale, NJ. i" Medical Economics",1997, 51, 957-959. Doza od 50 mg Revia<®->e blokira farmakološke efekte 25 mg IV ordiniranog heroina, sve do 24 h.
Poznato je da kada se ordinira istovremeno sa morfijumom, heroinom ili drugim opijatima, na hroničnoj osnovi, da naltrekson blokira razvoj fizičke zavisnosti prema opijatima. Veruje se da je metod po kome naltrekson blokira efekte heroina kompetitivno vezivanje za receptore opijata. Naltrekson se koristi za tretiranje narkotičkih zavisnika, kompletnom blokadom efekata opijata. Nađeno je da je najuspešnija upotreba naltreksona kod zavisnosti od narkotika, stim da narkotički zavisnici imaju dobru prognozu, kao deo šireg radnog i rehabilitacionog programa, koji obuhvata bihejvioralnu kontrolu ili druge metode koje pojačavaju pristanak. Za tretman zavisnosti od narkotika sa naltreksonom, poželjno je da pacijent bude bez opijata najmanje 7-10 dana. Početna doza naltreksona u te svrhe je tipično oko 25 mg, a ako ne dođe do efekata odustajanja, doza se može povećati na 50 mg na dan. Dnevna doza od 50 mg smatra se da stvara adekvatnu kliničku blokadu delovanja parenteralno ordiniranih opijata. Naltrekson se takođe koristi za tretman alkoholizma, kao pomoćno sredstvo, uz socijalne i psihoterapeutske metode.
U nekim realizacijama ovog pronalaska odnos opijatnog agonista prema opjatnom antagonistu, u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa u oralnom obliku za doziranje, je takav da je efekat opijatnog agonista bar delimično blokiran kada se oblik za doziranje sažvaće, izmrviili rastvori u rastvaraču i zagreva, pa ordinira oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno. Pošto oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska, kada se ispravno ordinira kako je namenjen, u suštini neće da oslobodi opijatni antagonist, količina tog antagonista se može šire varirati nego kada je opijatni antagonist dostupan za slobađanje u gastrointestinalnom sistemu, posle oralnog ordiniranja. Iz razloga bezbednosti, količina antagonista prisutnog u oblikuiz koga se u suštini ne oslobađa, ne treba da bude štetna po humano biće čak ukoliko se u potpunosti oslobodi. Odnos određenog opijatnog agonista prema antagonistu može odrediti bez nepotrebnog eksperimentisanja onaj ko je verziran u stanje tehnike.
Oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska može još da ima, pored opijatnog agonista i antagonista koji se može osloboditi ili se ne može osloboditi, i jedan ili više lekova koji mogu ili ne mogu delovati sinergistički. Tako, u nekim realizacijama u oblik za doziranje se mogu dodati dva opijatna agonista, pored opijatnog antagonista. Na primer, oblik za doziranje može da ima dva opijatna agonista koji imaju različita svojstva, kao što su polu-život, rastvorljivost, snaga, i kombinaciju bilo kojih od prethodni. U sledećim realizacijama, obuhvaćen je jedan ili više opijatnih agonista, i još takođe ne-opijatni lek, pored opijatnog antagonista. Ovi ne-opijatni lekovi poželjno je da pružaju dodatnu analgeziju, a to su, na primer, aspirin, acetaminofen, ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi ("NSAID"), npr. ibuprofen, ketoprofen itd; receptor antagonista N-metil-D-aspraginata (NMDA), npr. morfinan, kao što je dekstrometorfan ili dekstrorfan, ili ketamin; inhibitori ciklooksigenaze-ll ("inhibitori COX-ll"); i/ili antagonisti receptora glicina.
U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, ovaj pronalazak dozvoljava upotrebu nižih doza opijatnog analgetika zahvaljujući uključivanju dodatnog ne-opijatnog agonista, kao što je NSAID ili inhibitor COX-2- Korišćenjem nižih količina jednog ili oba ova leka, smanjuju se sporedni efekti povezani sa efikasnim regulisanjem bola kod humanih bića.
Pogodni ne-steroidni anti-inflamatomi agensi su ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flubiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muruprofen, trioksaprofen, suprofen, amikorpofen, tiaprofenska kiselina, fluprofen, buklosinska kiselina, indometacin, sulindak, tometin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, clidanak, okspinak, mefaminskakiselina, meklofenaminska kiselina, flufenaminskakiselina, nifluminska kiselina, tolfenaminskakiselina, diflurizal, flufenizal, prioksikam, sudoksikam ili izoksikam i slično. Korisne doze ovih lekova su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Antagonisti receptora N-metil-D-aspraginata (NMDA) su dobro poznati u stanju tehnike, i obuhvataju na primer, morfinane, kao što je dekstrometorfan ili dekstrorfan, ketamin, d-metadon ili njihove farmaceutski prihvatljvie soli. Za svrhe ovog pronalaska, nazivom "antagonist NMDA" želi se da se obuhvate takođe i lekovi koji blokiraju glavne unutarćelijske posledice aktiviranja receptora NMDA, npr. gangliozid, kao što je GMi ili GTib, fenotiazin, kao što je trifluoropiperazin ili naftalinsulfonamid, kao što je N-(6-aminoteksil)-5-hloro-1-naftalinsulfonamid. Naglašeno je da ovi lekovi inhibiraju razvijanje tolerancije i/ili zavisnosti prema zavisnim lekovima, npr. narkotičkim analgeticima, kao što su morfijum, kodein itd., npr. u U.S. Patent No. 5,321,012 i 5,556,838 (oba, Mayer et al.), kao i za tretiranje hlomičnog bola, u U.S. Patent No. 5,502,058 (Mayer et al.); svi su ovde priključeni kroz citat. Antagonist NMDA može biti uključen sam, ili u kombinaciji sa lokalnim anestetikom, kao što je lidokain, kao što je opisano u ovim patentima Meyer-a et al.
Tretman hroničnog bola upotrebom antagonista receptora glicina i identifikacija tih lekova je opisana u U.S. Patent No. 5,514,680 (Weber et al.), koji je ovde priključen kroz citat.
Objavljeno je u stanju tehnike da je poznato da inhibitori COX-2 i mnoge hemijske strukture stvaraju inhibiciju ciklooksigenaze-2. Inhibitori COX-2 su opisani, na primer, u U.S. Patent-ima No. 5,616,691; 5,604,260; 5,593,994; 5,50,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,474,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 i 5,130,311, svi su ovde priključeni kroz citate. Neki od poželjnih inhibitora COX-2 su celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksi-2-naftilsirćetna kiselina (6-MNA), MK-966 8poznat takođe kao Vioxx), nabumetone (prolek za 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; ili njihove kombinacije. Nivoi doziranja inhibitora COX-2 su reda od oko 0,005 mg do oko 140 mg po kg telesne mase na dan, i terapeutski su efikasni u kombinaciji sa opijatnim analgetikom. Alternativno, oko 25 mg do oko 7 g po pacijentu, na dan inhibitora COX-2 se ordinira u kombinaciji sa opijatnim analgetikom.
U drugim realizacijama može se uključiti ne-opijatni lek koji pruža žejeni efekat koji se razlikuje od analgezije, npr. antitusivni, ekspektorantski, dekongestantni, antihistaminski lekovi, lokalni anestetici i slično.
Pobijanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa ili iz
koga se ne oslobađa
U nekim realizacijama ovog pronalaska, opijatni antagonist u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, može se dobiti kombiovanjem antagonista sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala. Na primer, čestice opijatnog antagonista se mogu obložiti sa prevlakom koja u suštini sprečava oslobađanje antagonista, prevlakom koja se satoji od jednog ili više hidrofobnih materijala. Sledeći primer bi bio opijatni antagonist koji je dispergovan u matrici koja čini da se antagonist u suštini ne može osloboditi, a matrica se sastoji od jednog ili više hidrofobnih materijala. U nekim realizacijama farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal se sastoji od polimera celuloze koji se bira iz grupe koju čine etilceluloza, acetatceluloza, propionatceluloza (niske, srednje ili visoke molame mase), acetat-propionat celuloza, acetat-butirat celuloza, acetat-ftalat celuloza i triacetatceluloza. Primer etilceluloze je onaj u kome je sadržaj etoksi 44 do 55%. Etilceluloza se može koristiti u obliku alkoholnog rastvora. U nekim drugim realizacijama, hidrofobni materijal se sastoji od polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline i ko-polimera polimlečne i poliglikolne kiseline.
U nekim realizacijama, hidroofobni materijal može da se sastoji od polimera celuloze koji se bira iz grupe koju čine etar celuloze, estar celuloze, estar-etar celuloze i celuloza. Polimeri celuloze imaju stepen supstituicije, D.S., po jedinici anhidro-glukoze, od više od nule, pa zaključno do 3. Pod stepenom supstituicije se podrazumeva prosečan broj hidroksilnih grupa prisutnih po jediničnoj anhidro-glukozi, od kojih je sačinjen polimer celuloze, koja je zamenjena supstituisanom grupom. Reprezentativni materijali su polimeri koji se biraju iz grupe koju čine acilat celuloze, diacilat celuloze, triacilat celuloze, acetat celuloze, diacetat celuloze, triacetat celuloze, mono-, di- i tri-alkanati celuloze, mono-, di- i tri-aroilati celuloze i mono-, di- i tri-alkenilati celuloze. Primeri polimera su celuloza acetat koja ima D.S. i sadržaj acila do 21%; celuloza acetat koja ima sadržaj acetila do 32 do 39,8%; celuloza acetat koja ima D.S. od 1 do 2 i sadržaj acetila od 21 do 35%; celuloza acetat koja ima D.S. od 2 do 3 i sadržaj acetila od 35 do 44,8%.
Određenije, polimeri celuloze su propionatceluloza koja ima D.S: 1,8 i sadržaj propila od 39,2 do 45%, a sadržaj hidroksila od 2,8 do 5,4%: acetatbutirat celuloza koja ima D.S: 1,8, sadržaj acetila 13 do 15% i sadržaj butirila 34 do 39%; acetat-butirat celuloza, koja ima sadržaj acetila 2 do 29%, sadržaj butirila od 17 do 53% i sadržaj hidroksila od 0,5 do 4,7%; celuloza triacilat koja ima D.S: 2,9 do 3, kao što su triacetatceluloza, trivaleratceluloza, trilauratceluloza, tripalmitatceluloza, trisukcinatceluloza i trioktanoatceluloza; diacilati celuloze koji imaju D.S. 2,2 do 2,6, kao što su disukcinat celuloza, dipalmitat celuloza, dioktanoat celuloza, dipentanoat celuloza i koestri celuloze, kao što je acetat-butirat celuloza, acetat-oktanoat-butirat celuloza i acetat-propionatc eluloza.
Drugi polimeri celuloze koji su korisni za dobijanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, su acetaldehid-dimetil-acetatceluloza, acetat-etilkarbamatceluloza, acetat-metilkarbamatceluloza i acetat-dimetilamino-acetatceluloza.
Akrilni polimer koji je koristan za dobijanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštinine oslobađa, ali bez ograničavanja, su akrilne smole koje se sastoje od kopolimera sintetizovanih iz estara akrilne i metakrilne kiseline (npr. kopolimer nižeg alkilestra akrilne kiseline i nižeg alkilestra metakrilne kiseline), koji sadrže oko 0,02 do 0,03 mol tri(niži alkil)amonijum grupa po mol akrilnih i metakrilnih monomera koji se koriste. Primer pogodne akrilne smole je polimer koji proizvodi Rohm Pharma GmbH, a prodaje se pod zaštićenim imenom Eudragit<®>RS. Poželjan je Eudragit RS30D. Eudragit<®>RS je kopolimer etilakrilata (EA), metilmetakrilata (MM) i trimetilamonijumetilmetakrilathlorida (TAM) nerastvoran u vodi, u kome je molski odnos TAM prema ostalim komponentama (EA i MM) 1:40. Akrilne smole, kao što je Eudragit<®>RS, mogu se koristit u obliku suspenzije u vodi.
U nekim realizacijama ovog pronalaska akrilni polimer se može odabrati iz grupe koju čine kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metilmetakrilata, etoksietilmetakrilati, cijanoetilmetakrilati, poli(akrilna kiselina)poli(metakrilna kiselina), kopolimer metakrilne kiseline i alkilamida, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, kopolimer aminoalkil metakrilat, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidil metakrilat.
Kada je opijatni antagonist u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, on se sastoji od čestica opijatnog antagonista obloženih sa prevlakom koja čini da se antagonist u suštini ne oslobađa, a kada se koristi polimer celloze ili akrilni polimer za dobijanje sastava za ovu prevlaku, sa polimerom se mogu pomešati i pogodni plastifikatori, npr. acetil-trietilcitrat i/ili acetil-tributilcitrat. Ova prevlaka može takođe da sadrži aditive, kao što su agensi za bojenje, talk i/ili magnezijum-stearat, što je dobro poznato u stanju tehnike oblaganja.
Sastav za oblaganje se može primeniti po česticama opijatnog antagonista raspršivanjem, koristeći bilo koju pogodnu opremu za raspršivanje koja je poznata u stanju tehnike. Na primer, može se koristiti sistem Wuster-ove fluidizacione kolone, gde se mlaz vazduha ubrizgava odozdo, fluidizuje obloženi materijal i ostvaruje sušenje, dok se prevlaka od nerastvornog polimera raspršava po njemu. Debljina prevlake će zavisiti od karakteristika odgovarajućeg sastava za oblaganje koji se koristi. Međutim, unutar veštine u stanju tehnike je to određivanje, rutinskim eskperimentisanjem do optimalne debljine određene prevlake koja se zahteva za određeni oblik za doziranje iz ovog pronalaska. Farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal koji je koristan za dobijanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, su biodegradabilni polimeri koji se sastoje od poli(mlečna/glikolna kiselina)
("PLGA"), poliaktida, poliglikolid, polianhidrida, poliortoestra, polikaprolaktona, polifosfazena, polisaharida, proteinskih polimera, poliestara, polidioksanona, poliglukonata, kopolimera polimlečna kiselina-polietilenoksid, poli(hidroksibutirat)-a, polifosfoestra ili smeše i mešavine bilo koga od ovih.
U nekim realizacijama biodegradabilni polimer se sastoji od poli(mlečna/glikolna kiselina), kopolimera mlečne i glikolne kiseline, koji ima molamu masu od oko 2.000 do oko 500.000 daltona. Odnos mlečne prema glikolnoj kiselini je od oko 100:0 do oko 25:75, sa poželjnim odnosom mlečne kiseline prema glikolnoj kiselini od 65:35.
Poli(mlečna/glikolna kiselina) se može dobiti po proceduri koja je opisana u U.S.
Patent No. 4,293,539 (Ludwig et al.), čiji je opis ovde u celini priključen kroz citat. Ukratko, Ludwig dobija ovaj kopolimer kondezacijom mlečne kiseline i glikolne kiseline, u prisustvu katalizatora za polimerizaciju koji se lako uklanja (npr. jako kisela jono-izmenjivačka smola, kao što je Dowex HCR-VV2-H). Količina katalizatora nije kritična za ovu polimerizaciju, ali tipično je od oko 0,01 do oko 20 masenih delova, relativno prema ukupnoj masi kombinovane mlečne kiseline i glikolne kiseline. Reakcija polimerizacije se može obaviti bez rastvarača, na temperaturi od oko 100°C do oko 250°C, tokom od 48 do oko 96 h, poželjno pod sniženim pritiskom, kako bi se olakšalo uklanjanje vode i sporednih proizvoda. Zatim se regeneriše poli(mlečna/glikolna kiselina) filtriranjem rastopljene reakcione smeše u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili aceton, pa zatim filtriranjem, da se ukloni katalizator.
Kada se dobije opijatni antagonist u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, on se može kombinovati sa opijatnim agonistom i antagonistom koji može da se oslobodi, zajedno sa konvencionalnim dodacima, koji su poznati u stanju tehnike, tako da se dobije oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska.
U nekim poželjnim realizacijama iz ovog pronalaska, oralni oblik za doziranje je kapsula ili tableta. Ukoliko se formuliše kao tableta, agensi se mogu kombinovati sa jednim ili više inertnih, netoksičnih farmaceutskih dodataka, koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ti dodaci su, na primer, inertni razblaživač, kao što je laktoza; agensi za granulaciju i dezinteraciju, kao što je kukuruzni škrob; agensi za vezivanje, kao što je skorb; i agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat.
Oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska se može formulisati tako da daje neposredno oslobađanje opijatnog agonista sadržanog u njemu. U drugim realizacijama ovog pronalaska, oralni oblik za doziranje daje uzdržano oslobađanje opijatnog agonista.
U nekim realizacijama, oralni oblici koji daju uzdržano oslobađanje opijatnog agonista i/ili antagonista koji se može osloboditi, mogu se dobiti umešavanjem opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa sa agonistom i antagonistom u obliku iz koga se oslobađa i poželjnim farmaceutskim dodacima, dajući tabletu, pa zatim oblaganjem te tablete sa prevlakom za uzdržano oslobađanje tablete.
U nekim realizacijama ovog pronalaska tablete sa uzdržanim oslobađanjem opijatnog agonista se mogu dobiti umešavanjem opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne može oslobađati, sa opijatnim antagonistom u obliku iz koga se može oslobađati i agonistom, u matrici koja obezbeđuje tabletama svojstva uzdržanog oslobađanja.
Detaljan opis dobijanja oralnih oblika sa uzdržanim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalskom opisan je niže.
Pobijanje oblika za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem dovođenjem u
kontakt opijatnog agonista i opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne
oslobađa.
Kombinacija opijatnog agonista i opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa može se formulisati kao oralna formulacija sa kontrolisanim ili uzdržanim oslobađanjem, u obliku bilo koje pogodne tablete, obložene tablete ili multizmaste formulacije, poznate onima koji su verziraniu stanje tehnike. Oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem može opciono da sadrži nosač za uzdržano oslobađanje, koji je ugrađen u matricu, zajedno sa opijatnim agonistom i opijatnim antagonistom u nedostupnom obliku, ili se može primeniti obloga za uzdržano oslobađanje.
U realizacijama u kojima se opijatni agonist sastoji od hidrokodona, oralni oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem mogu da sadrže analgetičke doze od oko 8 mg do oko 50 mg hidrokodona po jediničnoj dozi. U oralnim oblicima za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem, gde je hidromorfon terapeutski aktivni opijat, nalazi se od oko 2 mg do oko 64 mg hidromorfon hidrohlorida. U sledećoj realizaciji, opijatni agonist se sastoji od morfijuma, a oralni oblici za doziranje sa uzdžanim oslobađanjm iz ovog pronalaska sadrže od oko 2,5 mg do oko 800 mg morfijuma. U još jednoj realizaciji, opijatni agonist se sastoji od oksikodona, a oralni oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem imaju oko 2,5 mg do 800 mg oksikodona. U nekim poželjnim realizacijama oralni oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem imaju od oko 20 mg do oko 30 mg oksikodona. Formulacije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem su poznate u stanju tehnike. Sledeći dokumenti opisuju razne formulacije oksikodona sa uzdržanim oslobađanjem, koje su pogodne za upotrebu u pronalasku koji je ovde opisan, i procese za njihovu proizvodnju: U.S. Patent-i No. 5,266,331; 5,549,912; 5,508,042 i 5,656,295. Opijatni agonist može da se sastoji od tramadola, a oralni oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem mogu imati od oko 25 mg do 800 mg tramadola po jediničnoj dozi. Oblik za doziranje može da sadrži više od jednog opijatnog agonista, pružajući u suštini ekvivalentan terapeutski efekat. Alternativno, oblik za doziranje može da sadrži molski ekvivalentne količine drugih soli opijatnih agonista, korisnih za ovaj pronalazak.
U jednoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem sadrži čestice opijatnog agonista, pri čemu ove čestice imaju prečnik od oko 0,1 mm do oko 2,5 mm, poželjno od 0,5 mm do oko 2 mm.
Poželjno je da su čestice opijatnog agonista obložene filmom od materijala koji dozvoljava oslobađanje opijatnog agonista uzdržanom brzinom u vodenoj sredini. Film ove obloge se bira tako da se, u kombinaciji sa drugim navedenim svojstvima, postigne željenain vitrobrzina oslobađanja. Formulacije obloge za udržano oslobađanje iz ovog pronalaska treba da su u stanju da daju jak, kontinualni film, koji je gladak i elegantan, u stanju da zadrži pigmente i druge aditive za prevlake, da je netoksičan, inertan i da ne bude lepliv.
Oblici za doziranje koji sadrže opijatni agonist i opijatni antagonist koji se u suštini ne oslobađa, mogu opciono biti obloženi sa jednim ili više materijala pogodnih za regulisanje oslobađanja opijatnog agonista ili za zaštitu formulacije. U jednoj realizaciji daju se prevlake koje dozvoljavaju ili pH-zavisno, ili pH-nezavisno oslobađanje, npr. kada se izlože gastrointestinalnim fluidima. Prevlaka koja je pH-zavisna služi za oslobađanje opijata u željenom delu gastrointestinalnog (Gl) trakta, npr. stomaku, ili u tankom crevu, tako da se obezbeđuje profil absorpcije koji je u stanju da pacijentu obezbedi najmanje oko 8 h, a poželjno oko 12 h do oko 24 h analgezije. Ukoliko je poželjna pH-nezavisna prevlaka, ova prevlaka se dizajnira tako da se postigne optimalno oslobađanje, bez obzira na promene pH u okolnom fluidu, npr. u Gl traktu. Moguće je takođe da se formulišu preparati koji oslobađaju deo doze u jednom željenom delu Gl trakta, npr. u stomaku, a ostatak doze oslobađaju u drugom delu Gl trakta, npr. u tankom crevu.
Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom koje koriste pH-zavisne prevlake pri dobijanju formulacija, mogu takođe da se koriste efektom ponovljenog delovanja, gde se nezaštićeni deo leka oblaže preko enteričke prevlake i oslobađa se u stomaku, dok se preostali deo, koji je zaštićen enteričkom prevlakom, oslobađa dalje u gastrointestinalnom traktu. Prevlake koje su pH-zavisne, a koje mogu da se koriste u skladu sa ovim pronalaskom, su šelak, acetat-ftalat celuloza (CAP), polivinil-acetat-ftalat (PVAP), hidroksipropilmetilceluloza-ftalat i kopolimeri estra metakrilne kiseline, zein i slično.
U nekim poželjnim ralizacijama, substrat (npr. zrno jezgra tablete, čestica matrice) koji sadrži opijatni analgetik (sa ili bez inhibitora COX-2) se oblaže sa hidrofobnim materijalom koji se bira između: (i) alkilceluloze; (ii) akrilnog polimera; ili (iii) njihovih smeša. Prevlaka se može nanositi u obliku organskog ili vodenog rastvora ili disperzije. Oblaganje se može obavljati tako da se dobije priraštaj u masi od oko 2 do oko 2,5 % substrata, kako bi se dobio željeni profil uzdržanog oslobađanja. Prevlake koje se dobijaju iz vodenih disperzija su opisane, npr. detaljno u U.S. Patent-ima No. 5,273,760 i 5,286,493, priznatim potpisnicima ovog pronalaska, i ovde su priključeni kroz citat.
Drugi primeri formulacija sa uzdržanim oslobađanjem i prevlaka koje se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom su U.S. Patent-i No. 5,324,351; 5,356,467 i 5,472,712, potpisnika ovog pronalska, i ovde su u celini priključeni kroz citat.
Polimeri alkilceluloze
Celulozni materijali i polimeri, uključujući alkilceluloze, predstavljaju hidrofobne materijale koji su dobro prilagođeni za oblaganje zrnaca u skladu sa ovim pronalaskom. Jednostavno, primera radi, jedan od poželjnih polimera alkilceluloze je etilceluloza, mada verzirani u stanje tehnike znaju da se lako mogu primeniti i drugi polimeri celuloze i/ili alkilceluloze, sami ili u kombinaciji, u celini, ili kao deo hidrofobne prevlake u skladu sa ovim pronalaskom.
Jedna, komercijalno dostupna disperzija etilceluloze u vodi je Aquacoat<®>(FMC Corp., Philadelphia, Pensilvanija, SAD). Aquacoat<®>se dobija rastvaranjem etilceluloze u organskom rastvaraču nemešljivom sa vodom, pa zatim emulgovanjem istog sa vodom u prisustvu surfaktanta i stabilizatora. Posle homogenizovanja kojim se generišu submikronske kapljice, ispari se organski rastvarač pod vakuumom, formirajući pseudolateks. Tokom faze proizvodnje plastifikator se ne ugrađuje u pseudolateks. Dakle, pre upotrebe istog kao prevlake, potrebno je intimno izmešati Aquacoat<®>sa pogodnim plastifikatorom.
Sledeća disperzija etilceluloze u vodi je komercijalno dostupna ko Surelease<®>
(Colorcon, Inc., West Point, Pensilvanija, SAD). Ovaj proizvod se dobija ugrađivanjem plastifikatora u disperziju tokom proizvodnog procesa. Vruć rastop polimera, plastifikator (dibutilsebakat) i stabilizator (oleinskakiselina) se pripreme kao homogena smeša , koja se zatim razblaži sa alkalnim rastvorom da se dobije disperzija u vodi, koja se može direktno nanositi na substrate.
Akrilni polimeri
U drugim poželjnim realizacijama ovog pronalaska hidrofobni materijal od koga se sastoji prevlaka za kontrolisano oslobađanje je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, a to su, ali bez ograničavanja, kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metilmetakrilata, etoksietilmetakrilati, cijanoetilmetakrilat, poli(akrilna kiselina), poli(metakrilna kiselina), kopolimer metakrilne kiseline i alkilamida, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, kopolimer aminoalkilmetakrilata, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidilmetakrilata.
U nekim poželjnim realizacijama, akrilni polimer se sastoji od jednog ili više kopolimera amoniometakrilata. Kopolimeri amoniomtakrilata su dobro poznati u stanju tehnike i opisani su u NF XVII kao potpuno polimerizovani kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline sa niskim sadržajem kvaternernih amonijumovih grupa.
Da bi se dobio željeni profil rastvaranja, može biti potrebno da se ugrade dva ili više amoniometakrilnih kopolimera koji imaju različita fizička svojstva, kao što su različiti molski odnosi kvatememih amonijum grupa prema neutralnim (met)akrilnim estrima.
Neki polimeri tipa estra metakrilne kiseline su korisni da dobijanje pH-zavisnih prevlaka, koje se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, postoji familija kopolimera sintetizovanih iz dimetilaminoetilmetakrilata i drugih neutralnih metakrilnih estara, poznata takođe kao kopolimer metakrilnekiseline ili polimemi metakrilati, komercijalno je dostupna kao Eudragit<®>iz firme Rohm Tech. Inc. Postoji nekoliko različitih vrsta Eudragit<®->a. Na primer, Eudragit<®>E je primer kopolimera metakrilne kiseline koji bubri i rastvara se u kiselim sredinama. Eudragit<®>L je kopolimer metakrilne kiseline koji ne bubri do oko pH<5,7, a rastvoran je na oko pH>6. Eudragit<®>S ne bubri do oko pH<6,5, a rastvoran je na oko pH>7. Eudragit<®>RL i Eudragit<®>RS bubre u vodi, a količina vode koju absorbuju ovi polimeri je pH-zavisna, ali oblici za doziranje obloženi sa Eudragit<®->om RL i RS su pH-nezavisni.
U nekim poželjnim realizacijama akrilna prevlaka sadrži lak smeše dve akrilne smole, koji se dobija iz firme Rohm Pharma, pod trgovačkim imenima Eudragit<®>RL30D i Eudragit<®>RS30D, respektivno. Eudragit<®>RL30D i Eudragit<®>RS30D su kopolimeri akrilnih i metakrilnih estara sa niskim sadržajem kvatememih amonijum grupa, sa molskim odnosom amonijumovih grupa prema ostatku neutralnih ((met)akrilnih estara 1:20 u Eudragit<®->u RL30D i 1:40 u Eudragit<®->u RS30D. Srednja molama masa je oko 150.000. Šifrovane oznake RL (visoka permeabilnost) i RS (niska permeabilnost) odnose se na svojstva permeabilnosti ovih agenasa. Smeše Eudragit<®->a RL/RS su nerastvome u vodi i u digestivnim fluidima. Međutim, prevlake koje se formiraju od istih bubre i propustljive su u vodenim rastvorima i digestivnim fluidima.
Disperzije Eudragit<®->a RL(RS iz ovog pronalaska se mogu zajedno mešati u bilo kome željenom odnosu kako bi se konačno dobila formulacija sa uzdržanim oslobađanjem, koja ima željeni profil rastvaranja. Poželjne formulacije sa uzdržanim oslobađanjem se mogu dobiti, na primer iz prevlake za usporavanje koja se izvodi z 100% Eudragit<®->a RL, 50% Eudragit<®->a RL i 50% Eudragit<®->a RS i iz 10% Eudragit<®->a RL i 90% Eudragit<®->a RS. Naravno, onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se takođe mogu koristiti drugi akrilni polimeri, kao što je na primer, Eudragit<®>L.
Plastifikatori
U realizacijama iz ovog pronalaska u kojima se oblaganje obavlja disperzijom u vodi hidrofobnog materijala, ubacivanje efikasne količine plastifikatora u ovu disperziju hidrofobnog materijala u vodi još će poboljšati fizička svojstva prevlake za uzdržano oslobađanje. Na primer, zato što etilceluloza ima relativno visoku temperaturu prelaska u staklasto stanje i ne formira fleksibilne filmove pod normalnim uslovima oblaganja, poželjno je da se u prevlaku od etilceluloze za uzdržano oslobađanje ugradi plastifikator, pre nego što se ista koristi kao materijal za oblaganje. Obično, količina plastifikatora dodata u rastvor za oblaganje se zasniva na koncentraciji komponente koja formira film, npr. najčešće od oko 1 do oko 50 mas% komponente koja formira film. Međutim, koncentracija plastifikatora može ispravno da se odredi samo posle pažljivog eksperimentisanja sa posmatranim rastvorom za oblaganje i postupkom nanošenja.
Primeri pogodnih plastifikatora za etilcelulozu su plastifikatori koji su nerastvomi u vodi, kao što je dibutilsebakat, dietilftalat, trietilcitrat, tributilcitrat i triacetin, mada je moguća upotreba i drugih plastifikatora nerastvomih u vodi (kao što su acetilovani monogliceridi, ftalatni estri, kastor ulje itd.). Naročito poželjan plastifikator za disperzije etilceluloze u vodi iz ovog pronalaska je trietilcitrat. Primeri pogodnih plastifikatora za akrilne polimere iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja, estri limunske kiseline, kao što je trietilcitrat NF XVI, tributilcitrat, dibutilftalat i moguće 1,2-propilenglikol. Drugi plastifikatori za koje se pokazalo da su pogodni za pojačavanje elastičnosti filmova nastalih od akrilnih filmova, kao što su rastvori za lakiranje Eudragit<®->a RL/RS, su polietilenglikoli, propilenglikol, dietilftalat, kastor ulje i triacetin. Naročito poželjan plastifikator za disperzije u vodi etilceluloze iz ovog pronalaska je trietilcitrat.
Dalje, nađeno je da dodatak male količine talka smanjuje tendenciju disperzije u vodi da se lepi tokom procesa nanošenja, a deluje i kao agens za poliranje.
Postupci za dobijanje obloženih zrnaca
Kada se koristi prevlaka za kontrolisano oslobađanje od hidrofobnog materijala za oblaganje inertnih farmaceutskih zrnaca, kao što su zrnca nu pariel 18/20, već obložena sa opijatnim agonistom, pa se zatim ovo mnoštvo dobijenih čvrstih zrnaca sa kontrolisanim oslobađanjem može staviti u želatinsku kapsulu, gde je opijatni antagonist u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa. Ovaj oblik za doziranje, kada se proguta i dođe u dodir sa okolnim fluidom, npr. želudačnim sokom ili medijumom za rastvaranje, obezbeđuje efikasnu dozu opijatnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem.
Formulacije zrnaca sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska lagano oslobađaju opijatni agonist, npr. kada se progutaju i izlože želudačnim fluidima, a zatim intestinalnim fluidima. Profil kontrolisanog oslobađanja formulacija iz ovog pronalaska se može menjati, na primer, variranjem količine spoljašnje obloge od hidrofobnog materijala, menjanjem načina na koji se dodaje plastifikator u hidrofobni materijal, variranjem količine plastifikatora relativno prema hidrofobnom materijalu, uključivanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka proizvodnje itd. Profil rastvaranja krajnjeg proizvoda može se takođe modifikoati, na primer, povećavanjem ili smanjivanjem debljine zaustavne prevlake.
Sferoide ili zrnca obložena opijatnim agonistom se mogu dobiti, npr. rastvaranjem leka u vodi, pa raspršivanjem tog rastvora po substratu, na primer zrncima nu pariel 18/20, koristeći VVuster-ov umetak. Opciono, pre oblaganja zrnaca mogu se takođe dodati i drugi sastojci, kako bi se pomoglo vezivanje opijata za zrnca i/ili obojio rastvor, itd. Na primer, može se dodati u rastvor proizvod koji je od hidroksipropilmetilceluloze itd. sa ili bez agensa za bojenje (npr. Opadry<®>, komercijalno dostupan iz firme Colorcon, Inc.), pa ovaj rastvor mešati (npr. oko 1 h) pre nego što se isti nanosi na zrnca. Dobijeni obloženi substrat, u ovom primeru zrnca, može se opciono još presvući sa barijemim agensom, da se odvoji terapeutski aktivni agens od hidrofobne prevlake za kontrolisano oslobađanje. Pimer pogodnog barijemog agensa je onaj koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu. Međutim, može se koristiti bilo koja komponenta koja stvara film, a poznata je u stanju tehnike. Poželjno je da ovaj barijemi agens ne utiče na brzinu rastvaranja konačnog proizvoda.
Zrnca se zatim mogu presvući sa disperzijom hidrofobnog materijal u vodi. Poželjno je da ova disperzija hidrofobnog materijala u vodi sadrži još i efikasnu količinu plastifikatora, npr. trietilcitrata. Mogu se koristiti prethodno fonmulisane disperzije etilceluloze u vodi, kao što su Aquacoat<®>ili Surelease<®>. Ukoliko se koristi Surelease<®>nije potrebno da se odvojeno dodaje plastifikator. Alternativno, mogu se koristiti prethodno formulisane disperzije akrilnih polimera u vodi, kao što je Eudragit<®>.
Poželjno je da rastvori za oblaganje iz ovog pronalaska, pored komponente koja formira film, plastifikatora i sistema rastvarača (tj. voda), sadrže i agens za bojenje koji treba da učini proizvod elegantnim i uočljivim. Boja se može dodavati u rastvor terapeutski aktivnog agensa umesto, ili i u disperziju hidrofobnog materijala u vodi. Na primer, boja se može dodati u Aquacoat<®>korišćenjem disperzija boje na bazi alkohola ili propilenglikola, mlevenih aluminijumskih pigmenata i agenasa za neprozirnost, kao što je titanijum-dioksid, dodavanjem boje uz smicanje u rastvor polimera rastvornog u vodi, pa zatim korišćenjem smicanja u plastifikovani Aquacoat® Alternativno, može se koristiti svaki pogodan postupak koji daje boju formulaciji iz ovog pronalaska. Pogodni sastojci za davanje formulaciji boje, kada se koristi disperzija akrilnog polimera u vodi, su titanijum-dioksid i pigmenti, kao što su pigmeni na bazi oksida gvožđa. Međutim, ugrađivanje pigmenata može povećati efekat usporavanja prevlake.
Plastifikovani hidrofobni materijal se može nanositi po substratu, koga čini terapeutski aktivni agens, raspršivanjem uz upotrebu bilo koje pogodne opreme za raspršivanje koja je poznata u stanju tehnike. U poželjnom postupku, koristi se sistem fluidizacione kolone VVuster, kod koga se mlaz vazduha ubrizgava odozdo, fluidizira jezgra materijala i ostvaruje sušenje, dok se prevlaka od akrilnog polimera raspršuje po njima. Poželjno je da se nanese dovoljna količina hidrofobnog materijala da bi se dobilo unapred određeno kontrolisano oslobađanje pomenutog terapeutskog agensa, kada se obloženi substrat izloži vodenim rastvorima, npr. želudačnom soku, uzimajući u obzir fizičke karakteristike terapeutski aktivnog agensa, način ugradnje plastifikatora itd. Posle oblaganja hidrofobnim materijalom, opciono se nanosi po zrncima sledeća prevlaka, sa komponentom koja formira film, kao što je Opadrv<®>. Ova spoljašnja prevlaka se daje, ako se uopšte koristi, sa ciljem da se u suštii smanji aglomeracija zrnaca.
Na oslobađanje terapeutski aktivnog agensa iz formulacije za kontrolisano oslobađanje iz ovog pronalaska, može se još uticati, npr. podešavanjem na željenu brzinu, dodavanjem jednog ili više agenasa za modifikovanje, ili obezbedivanjem jednog ili više prolaza kroz prevlaku. Odnos hidrofobnog materijala prema materijalu rastvomom u vodi određuje, između ostalih faktora, zahtevana brzina oslobađanja i karakteristike rastvorljivosti odabranih materijala.
Agensi za modifikovanje oslobađanja, koji funkcionišu kao stvaraoci pora, mogu biti organski ili neorganski, a to su materijali koji se mogu rastvoriti, ekstrahovati ili isprati iz prevlake u sredini u kojoj se ona koristi. Stvaraoci pora mogu sadržati jedan ili više hidrofilnih materijala, kao što je hidroksipropilmetilceluloza.
Prevlake sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže agense za pomaganje erozije, kao što su škrob ili gume.
Prevlake sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže materijale koji su korisni za pravljenje mikroporoznih slojeva u sredini u kojj se koriste, kao što su polikarbonati, koji se sastoje od linearnih poliestara ugljene kiseline, u kojima su karbonatne grupe razmeštene u lancu polimera.
Agens za modifikovanje oslobađanja može takođe da sadrži semi-permeabilni polimer.
U nekim poželjnim realizacijama agens zamodifikovanje oslobađanja se bira između hidroksipropilmetilceluloze, laktoze, stearata metala i smeša bilo kojih od prethodno pomenutih.
Prevlake sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da imaju izlaze, koji se sastoje od njamnje jednog kanala, otvora ili slično. Ovaj kanal se može formirati postupcima kao što su oni koji su opisani u U.S. Patent-ima No. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 i 4,088,864 (koji su svi ovde priključeni kroz citat). Ovaj kanal može biti bilo kog oblika, kao što su okrugao, trouglast, četvrtast, eliptičan, nepravilan itd.
Formulacije matrica.
U drugim realizacijama ovog pronalaska formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem se postiže preko matrice koja ima prevlaku za kontrolisano oslobađanje koja je opisana gore. Ovaj pronalazak obuhvata takođe tablete sa uzdržanim oslobađanjem, koje sadrže čestice opijatnog agonista i opijatnog antagonista obložene sa prevlakom koja čini da se antagonist u suštini ne oslobađa, a agonist i antagonist su dispergovani u matrici za kontrolisano oslobađanje, koja obezbeđujein vitrobrzine rastvaranja opijatnog agonista unutar poželjnih opsega i oslobađa opijatni agonist na pH-zavisan ili na pH-nezavisan način. Materijali koji su pogodni za uključvanje u matricu sa kontrolisanim oslobađanjem će zavisiti od postupka koji se koristi za formiranje matrice.
Na primer, pored opijatnog agonista i obloženog opijatnog antagonista u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa, matrica još može da ima: hidrofilne i/ili hidrofobne materijale, kao što su gume, etri celuloze, akrilne smole, materijali izvedeni iz proteina; ovo nije lista koja isključuje, jer se može koristiti bilo koji farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal ili hidrofilni materijal koji je u stanju da opijatu pruži kontrolisano oslobađanje, u skladu sa ovim pronalaskom.
Jestivi ugljovodonici dugog lanca (Cs-Cso, naročito C12-C40), supstituisani ili nesupstituisani, kao što su masne kiseline, masni alkoholi, glicerinski estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i voskovi i stearilalkohol; i polietilenglikoli.
Od ovih polimera, poželjni su akrilni polimeri, naročito Eudragit<®>RSPO, etri celuloze, a naročito hidroksialkilceluloze i karboksialkilcelculoze. Oralni oblik za doziranje može da sadrži između 1 mas% i 80 mas% najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog materijala.
Ukoliko je hidrofobni materijal ugljovodonik, poželjno je da taj ugljovodonik ima temperaturu topljenja između 25° i 90°C. Od ugljovodoničnih materijala dugog lanca poželjni su masni(alifatični)alkoholi. Oralni oblik za doziranje može da sadrži i do 60 mas% najmanje jednog jestivog ugljovodonika dugog lanca.
Poželjno je da oralni oblik za doziranje sadrži do 60 mas% najmanje jednog polialkilenglikola.
Poželjno je da se hidrofobni materijal bira iz grupe koju čine alkilceluloze, polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, šelak, zein, hidrogenovano kastor ulje, hidrogenovano biljno ulje ili njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska hidrofobni materijal je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući, ali bez ograničavanja, kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, metilmetakrilat, kopolimere metilmetakrilata, etoksietilmetakrilate, cijanoetilmetakrilat, kopolimer aminoalkilmetakrilata, poli(karilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), kopolimer metarkilne kiseline i alkilamina, poli(metilmetakrilat), poli(anhidrid metakrilne kiseline), polimetakrilat, poliakkrilamid, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimere glicidilmetakrilata. U drugim realizacijama hidrofobni materijal se bira između materijala kao što su hidroksialkilceluloze, kao što je hidroksipropilmetilceluloza i smeše prethodnih.
Poželjni hidrofobni materijali su nerastvomi u vodi, sa više ili manje izražennim hidrofilnim i/ili hidrofobnim trendovima. Poželjno je da hodrofobni materijali, koji su korisni u ovom pronalasku, imaju temperaturu topljenja od oko 30°C do oko 200°C, poželjno od oko 45° do 90°C. Posebno, hidrofobni materijal može da sadrži prirodne ili sintetske voskove, masne alkohole (kao što je lauril, miristil, stearil, cetil ili poželjno cetostearilalkohol), masne kiseline, uključujući, ali bez ograničavanja, estre masnih kiselina, gliceride masnih kiselina (mono-, di- i tri-gliceride), hidrogenovane masnoće, ugljovodonike, normalne voskove, stearinsku kiselinu, stearilalkohol i hidrofobne i hidrofilne materijale koji imaju ugljovodonični skelet. Pogodni voskovi su, na primer, pčelinji vosak, glikovosak, kastor-vosak i karanauba vosak. Za svrhe ovog pronalaska supstanca nalik vosku definiše bilo koji materijal koji je normalno čvrst na sobnoj temperaturi, i ima temperaturu topljenja od oko 30° do 100°C.
Pogodni hidrofobni materijali, koji se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom, su jestivi ugljovodonici, dugog lanca (Cs-Cso, naročito C12-C40), supstituisani ili nesupstituisani, kao što su masne kiseline, masni alkoholi, glicerinski estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i prirodni i sintetski voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju temperaturu topljenja između 25° i 90°C. Od ugljovodoničnih materijala dugog lanca u nekim realizacijama poželjni su masni(alifatični)alkoholi. Oralni oblik za doziranje može da sadrži do 60 mas% najmanje jednog jestivog ugljovodonika dugog lanca.
Poželjno je da su formulacije matrice kombinacija dva ili više hidrofobnih materijala. Ukoliko je uključen i drugi hidrofobni materijal, poželjno je da se izabere između prirodnih i sintetskih voskova, masnih kiselina, masnih alkohola i smeše ovih. Primeri su pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinska kiselina i stearilalkohol. Ova lista se ne smatra isključivom.
Jedna naročito pogodna matrica sadrži najmanje jednu u vodi rastvornu hidroksialkilcelulozu, najmanje jedan alifaični alkohol C12-C36, poželjno Ci4-C22, i opciono, najmanje jedan polialkilenglikol. Poželjno je da je najmanje jedna hidroksialkilceluloza hidroksi(CrC6)alkilceluloza, kao što je hidroksipropi-celuloza, hidroksipropilmetilceluloza i naročito, hidroksietilceluloza. Količina najmanje jedne hidroksialkilceluloze u ovom oralnom obliku za doziranje se određuje, između ostalog, zahtevanom preciznom brzinom oslobađanja opijata. Ovaj, najmanje jedan alifatični alkohol, može biti, na primer, laurilalkohol, miristil-alkohol il stearilalkohol. U naročito poželjnim realizacijama ovog oralnog oblika za doziranje, najmanje jedan alifatični alkohol je cetilalkohol ili cetostearilalkohol. Količina najmanje jednog alifatičnog alkohola u ovom oralnom obliku za doziranje se određuje zahtevanom preciznom brzinom oslobađanja opijata. To će takođe zavisiti da li je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan ili odsutan u oralnom obliku za doziranje. U odsustvu najmanje jednog polialkilenglkola, poželjno je da oralni oblik za doziranje sadrži između 20 mas% i 50 mas% najmanje jednog alifatičnog alkohola. Ukoliko je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan u oralnom obliku za doziranje, tada je poželjno da kombinovana masa najmanje jednog alifatičnog alkohola i najmanje jednog polialkilenglikola čini između 20 mas% i 50 mas% ukupne doze.
U jednoj realizaciji, odnos, npr. najmanje jedne hidroksialkil celuloze i akrilne smole, prema njamanje jednom alifatičnom alkoholu/polialkilenglikolu, određuje, u značajnoj meri, brzinu oslobađanja opijata iz te formulacije. Poželjan odnos najmanje jedne hidroksialkil celuloze prema najmanje jednom alifatičnom alkoholu/polialkilenglikolu je između 1:2 i 1:4, a odnos između 1:3 i 1:4 je naročito poželjan.
Najmanje jedan polialkileglikol može da bude, na primer, polipropilenglikol, ili polietilenglikol, koji je poželjan. Broj prosečne molame mase najmanje jednog polialkilenglikola, poželjno je daje između .000 i 15.000, a naročito između 1.500 i 12.000.
Druga pogodna matrica sa kontrolisanim oslobađanjem treba da sadrži alkilcelulozu (naročito etilcelulozu), C12-C36alifatični alkohol i opciono, polialkilenglikol.
U sledećoj poželjnoj realizaciji, matrica sadrži farmaceutski prihvatljivu kombinaciju najmanje dva hidrofobna materijala.
Pored gornjih sastojaka, matrica sa kontrolisanim oslobađanjem može takođe da sadrži pogodne količine i drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstvava za granulaciju, agenasa za bojenje, agenasa za aromatizovanje i glidanata, koji su konvencionalni u stanju tehnike farmacije.
Postupci za dobijanje matrice na bazi zrnaca
Da bi se olakšalo dobijanje čvrstih oralnih oblika za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem, iz ovog pronalaska, može se koristiti bilo koji postupak za dobijanje formulacije matrice, koji je poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike. Na primer, ugradnja u matricu se može ostvariti: (a) formiranjem granula koje sadrže najmanje jednu hidroksialkil celulozu rastvornu u vodi i opijat ili so opijata; (b) mešanje hidroksialkil celuloze koja sadrži granule sa najmanje jednim C12-C36alifatičnim alkoholom; i (c) opciono, presovanjem i oblikovanjem granula. Poželjno je da se granule formiraju vlažnom granulacijom hidroksialkilceluoze/opijata sa vodom. U naročito poželjnoj realizaciji ovog postupka, količina vode dodate tokom koraka vlažne granulacije poželjno je da je između 1,5 i 5-struke, a naročito između 1,75 i 3,5-struke suve mase opijata.
U jednoj drugoj, alternativnoj realizaciji, agens za sferonizaciju, zajedno sa aktivnim sastojkom, se sferonizuje da se dobiju sferoidi. Poželjna je mikrokristalna celuloza. Pogodna mikrokristalna celuloza, na primer, materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (zaštićeno ime, FMC Corporation). U tim realizaciama, pored aktivnog sastojka i agensa za sferonizaciju, sferoidi mogu da sadrže takođe i vezivo. Pogodna veziva, kao što su polimeri niske viskoznosti, rastvomi u vodi, poznata su onima koji su verzirani u stanje tehnike u farmaciji. Međutim, poželjna je hidroksi(nižialkil)celuloza rastvoma u vodi, kao što je hidroksipropilceluloza. Pored toga (ili alternativno), sferoide mogu da sadrže polimer nerastvoran u vodi, naročito akrilni polimer, akrilni kopolimer, kao što je kopolimer metakrilna kiselina-etilakrilat, ili etilceluloza. U tim realizacijama, prevlaka za uzdržano oslobađanje će obično imati hidrofobni materijal, kao što je (a) vosak, sam ili umešan sa masnim alkoholom; ili (b) šelak ili zein.
Ekstrudiranie rastopa matrice
Matrice sa uzdržanim oslobađanjem se mogu takođe dobiti tehnikama granulacije rastopa ili ekstrudiranjem rastopa, sve dok tehnike koje se koriste ne oštećuju integritet oblika opijatnog antagonista iz koga se u suštini ne oslobađa, koji se dodaje u takvom iznosu u matricu da dovoljna količina opijatnog antagonista postane dostupna oslobađanju u gastrointestinalnom sistemu, posle oranog ordiniranja. Alternativno, korak ekstrudirasnja rastopa se može obaviti sa opijatnim agonistom, da bi se dobile čestice agonista sa uzdržanim oslobađanjem, koje se zatim mogu kombinovati sa opijatnim antagonistom u obliku iz koga se u suštini ne oslobađa. Obično, tehnike granulacije rastopa se sastoje od topljenja normalno čvrstog hidrofobnog materijala, npr. voska, pa ugradnjom sprašenog leka u njega. Da bi se dobio oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem, može biti potrebno da se ugradi i dodatna hidrofobna supstanca, npr. etilceluloza, ili akrilni polimer nerastvoran u vodi, u rastopljeni vosak, hidrofobni materijal. Primeri formulacija sa uzdržanim oslobađanjem koje se dobijaju tehnikama granulacije rastopa, nalaze se u U.S. Patent No. 4,861,598, potpisnika ovog pronalaska, koji je ovde u celini priključen kroz citat.
Dodatni hidrofobni materijal može da bude jedan ili više termoplastičnih supstanci nalik vosku, nerastvomih u vodi, pomešanih sa jednom ili više termoplastičnih supstanci manje hidrofobnih od jedne ili više supstanci nalik vosku, koje su nerastvorne u vodi. Da bi se postiglo konstantno oslobađanje, pojedine supstance nalik vosku u ovoj formulaciji treba da se u suštini ne razgrađuju i da su nerastvorne u gastrointestinalnim fluidima, u početnim fazama oslobađanja. Korisne supstance nalik vosku, nerastvorne u vodi, mogu biti one sa rastvorljivošću u vodi koja je niža od oko 1:5.000( m/ m).
Pored gornjih sastojaka, matrica sa uzdžranim oslobađanjem može takođe da sadrži pogodne količine drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstava za granulaciju, agenasa za bojenje, agenasa za aromatizovanje i glidanata, koji su konvencionalni u stanju tehnike farmacije. Količine ovih materijala treba da su dovoljne da ostvare željeni efekat u željenoj formulaciji.
Pored gornjih sastojaka, matrica sa uzdržanim oslobađanjem, u koju su ugrađena multizmca ekstrudovana iz rastopa, može, ukoliko se želi, da sadrži takođe pogodne količine i drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstava zagranulaciju, agenasa za bojenje, agenasa za aromatizovanje i glidanata, koji su konvencionalni u stanju tehnike farmacije, u sadržaju do oko 50 mas% od zrnastog materijala.
Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i dodataka, koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih oblika za doziranje, opisani su u "Hanbook of
Pharmaceutical Excipients", American Pharmacutical Association, 1986, koji je ovde priključen kroz citat.
Multizmca ekstrudirana iz rastopa
Dobijanje pogodne matrice ekstrudiranjem rastopa u ovom pronalasku, može se na primer, sastojati iz koraka mešanja opijatnog analgetika, zajedno sa najmanje jednim hidrofobnim materijalom i poželjno dodatnim hidrofobnim materijalom, dok se ne dobije homogena smeša. Ova homogena smeša se zatim zagreje na temperaturu koja je dovolja da se smeša dovoljno omekša da može da se ekstrudira. Dobijena homogena smeša se zatim ektrudira formirajući struk vlakana. Poželjno je da se ovaj ekstrudat ohladi, pa seče u multizmca, načinima koji su poznati u stanju tehnike. Ovaj struk vlakana se ohladi i seče u multizmca. Ova multizmca se zatim umešaju sa česticama opijatnog antagonista obloženim sa prevlakom koja čini da se antagonist u suštini ne oslobađa, pa se deli u jedinične doze. Poželjno je da ekstrudat ima prečnik od oko 0,1 do oko 5 mm, i da daje uzdržano oslobađanje opijatnom agonistu u periodu od oko 8 do 24 h.
Opcioni postupak za dobijanje ekstrudata rastopa iz ovog pronalaska je direktno odmeravanje u ekstruder hidrofobnog materijala, terapeutski aktivnog agensa i opciono veziva, zagrevanja homogene smeše, ekstrudovanja ove homogene smeše iz koje se formira struk vlakana, hlađenja ovog struka vlakana koji sadrži homogenu smešu, sečenja struka vlakana u čestice, koje imaju veličinu od oko 0,1 mm do oko 12 mm, pa kombinovanjem ovih čestica sa česticama obloženog opijatnog antagonista, i deljenjem istih u jedininče doze. U ovom aspektu pronalaska, ostvaruje se relativno kontinualan postupak proizvodnje.
Prečnik otvora ekstrudera, ili izlazni otvor, se takođe može podešavati, da se varira debljina ekstrudiranih vlakana u struku. Pored toga, izlazni deo ekstrudera ne mora biti okrugao; on može biti duguljast, pravougaon, itd. Izlazeća vlakna struka se mogu skraćivati u čestice, korišćenjem sekača u obliku vruće žice, giljotine itd.
Multizmasti sistem ekstrudiran iz rastopa može biti, na primer, u obliku granula, sferoida ili peleta, zavisno od izlaznog otvora ekstrudera. Za svrhe ovog pronalaska, nazivi "multizmca ekstrudirana iz rastopa" i "multizmasti sistem(i) ekstrudiran(i) iz rastopa" i "čestice ekstrudirane iz rastopa" odnose se na mnoštvo jedinki, poželjno unutar opsega sličnog po veličini i/ili obliku, koje sadrže jedan ili više aktivnih agenasa i jedan ili više dodataka, poželjno hidrofobnog materijala, kao što je ovde opisano. U tom pogledu, multizmca ekstrudirana iz rastopa će biti u opsegu od oko 0,1 do oko 12 mm po dužini, a imaće prečnik od oko 0,1 do oko 5 mm. Pored toga, podrazumeva se da multizmca ekstrudirana iz rastopa mogu biti bilo kog geometrijskog oblika, unutar njihovog opsega veličine. Alternativno, ekstrudat se može jednostavno šeći na željenu dužinu i deliti u jedinične doze terapeutski aktivnog agensa, bez potrebe za korakom sferonizacije.
U jednoj poželjnoj realizaciji oralni oblici za doziranje se dobijaju tako da unutar kapsule sadrže efikasnu količinu multizrnaca ekstrudiranih iz rastopa. Na primer, mnošto multizrnaca ekstrudiranih iz rastopa se može staviti u želatinsku kapsulu u količini dovoljnoj da obezbedi efikasnu dozu sa uzdržanim oslobađanjem, kada se proguta i dođe u kontakt sa želudačnim fluidom.
U sledećoj poželjnoj realizaciji, kombinuje se pogodna količina multizmastog ekstrudata sa obloženim česticama opijatnog antagonista, pa se presuje u oralnu
tabletu, korišćenjem konvencionalne opreme za tabletiranje i standardnih tehnika. Tehnike i sastavi za pripremanje tableta (presovanih i kalupovanih), kapsula (tvrdih i mekih želatinskih) i pilula, su takođe opisani u knjizi "Remingtons's Pharmaceutical Sciences" (urednik Arthur Osol), 1980, str. 1553-1593, koja je ovde priključena kroz citat.
U još jednoj realizaciji, čestice obloženog opijatnog antagonista se dodaju tokom procesa ekstrudovanja, a ekstrudat se može oblikovati u tablete, kao što je opisano u U.S. Patent No. 4,957,681 (Klimesh et al.), gde je gornji postupak detaljno opisan, pa je ovde priključen kroz citat.
Opciono, multizmasti sistemi sa uzdržanim oslobađanjem ekstrudovani iz rastopa, ili tablete, se mogu obložiti, ili se tvrda želatinska kapsula može dodatno obložiti sa prevlakom za uzdržano oslobađanje, kao što su prevlake za uzdržano oslobađanje opisane gore. Poželjno je da ove prevlake imaju dovoljnu količinu hidrofobnog materijala da se dobije priraštaj mase od oko 2 do do oko 30 %, mada ova spoljašnja prevlaka može biti i veća, zavisno, između ostalog, od fizičkih svojstava posmatranog opijatnog analgetičkog jedinjenja koje se koristi i željene brzine oslobađanja.
Oblici jedinične doze ekstrudovani iz rastopa iz ovog pronalska, mogu još da sadrže kombinacije multizrnaca ekstrudovanih iz rastopa koja sadrže jedan ili više terapeutski aktivnih agenasa, opisanih gore, pre nego što se spakuju u kapsule. Pored toga, oblici jedinične doze mogu takođe da sadrže i količinu opijatnog agonista za neposredno oslobađanje, za brzi terapeutski efekat. Opijatni agonist za neposredno oslobađanje može se ugraditi, npr. kao odvojene pelete unutar želatinske kapsule, ili se može obložiti po površini multizrnaca posle dobijanja oblika za doziranje (npr. prevlake za kontrolisano oslobađanje, ili matrice). Oblici jedinične doze iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže kombinaciju zrnaca za kontrolisano oslobađanje i matrice multizrnaca, kako bi se postigao željeni efekat.
Formulacije sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska poželjno je da sporo oslobađaju opijatni agonist, npr. kada se progutaju i izlože želudačnim fluidima, a zatim intestinalnim fluidima. Profil uzdržanog oslobađanja formulacija iz ovog pronalaska, ektrudiranih iz rastopa, može se menjati, na primer, variranjem količine usporivača, tj. hidrofobnog materijala, variranjem količine plastifikatora relativno prema hidrofobnom materijalu, uključivanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka proizvodnje itd.
U drugim realizacijama iz ovog pronalska, materijal ekstrudiran iz rastopa dobija se bez uključivanja opijatnog agonista i/ili obloženih čestica opijatnog antagonista, koje se dodaju kasnije u ekstrudat. Ovakve formulacije tipično imaju lek pomešan zajedno sa materijalom ekstrudirane matrice, a zatim se ova smeša tabletira, kako bi se obezebdilo sporo oslobađanje opijatnog agonista. Ovake formulacije mogu biti pogodne, na primer kada je terapeutski aktivni agens, uključen u formulaciju, osetljiv na temperaturu potrebnu za omekšavanje hidrofobnog materijala i/ili materijala za usporavanje.
Detaljan opis poželjnih realizacija
Primeri koji slede ilustruju razne aspekte ovog pronalaska. Njih ne treba shvatiti da na bilo koji način ograničavaju patentne zahteve.
Primer 1
U Primeru 1 dobija se oblik iz koga se u suštini ne oslobađa opijatni antagonist (naltrekson HCI), oblaganjem čestica naltreksna sa prevlakom koja čini da se antagonist u suštini ne oslobađa.
Formula:
Postupak:
1. Dobijanje rastvora Rastvori se Naltrekson HCI u prečišćenoj vodi. Kada se rastvori doda se Opadrv VVhite pa se nastavi sa mešanjem sve dok se ne dobije homogena disperzija. 2. Šaržiranje Nanosi se gornja disperzija po sferama šećera, koristeći mašinu za oblagaje u fluidizacionoj koloni. 3. Spoljašnje oblaganje Pripremi se rastvor za spoljašnje oblaganje dispergovanjem Opadrv VVhite u prečišćenoj vodi. Nanosi se ova disperzija preko sfera šećera šaržiranih sa naltreksonom HCI, koristeći mašinu za
oblaganje u fluidizacionoj koloni.
4. Prevlaka za usporavanje Pripremi se rastvor prevlake kroz koju se ne oslobađa, mešanjem Eudragti-a RS30D, trietilcitrata, talka i prečišćene vode. Ova disperzija se nanosi preko šaržiranih i obloženih šećernih sfera, koristeći
mašinu za oblaganje u fluidizacionoj koloni.
5. Spoljašnje oblaganje Pripremi se drugi rastvor za spoljašnje oblaganje dispergovanjem Opadrv VVhite i prečišćene vode. Nanosi se ova disperzija preko obloženih sfera naltreksona, koristeći mašinu za oblaganje u
fluidizacionoj koloni.
6. Pečenje Ove sfere se približno 48 h peku na 45°C.
Multizmca iz Primera 1 se mogu modifikovati sa ciljem da se dobije količina oslobođenog naltreksona koja daje željeni farmakološki efekat, kao što je ovde opisano.
Primer 2
U Primeru 2 se oblik iz koga se u suštini ne oslobađa opijatni antagonist (naltrekson HCI), dobija iz granulata koji sadrži naltrekson HCI. Ovaj granulat se sastoji od naltreksona HCI dispergovanog u matrici koja čini da se ovaj antagonist u suštini ne oslobađa.
Formula:
Postupak:
1. Pripremanje rastvora Rastvori se PLGA u etilacetatu, uz mešanje.
2. Granulacija U fluidizacionu kolonu mašine za oblaganje dodaju se naltrekson HCI, dikalcijum-fosfat i granulat, pa se raspršavaju gornjim rastvorom.
Multizmca iz Primera 2 se mogu modifikovati da bi se mogla količina naltrekosna oslobađati, čime se dobijaju željeni farmakološki efekti koji su ovde opisani.
Primer 3
U Primeru 3 oblik iz koga se u suštini ne oslobađa opijatni antagonist (naltrekson HCI), dobija se kao ekstrudirane pelete naltreksona HCI.
Formula:
Postupak:
1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz udarni mlin. 2. Umešavanje Pomešaju se naltrekson HCI, Eudragit i mleveni stearil alkohol u mikseru sa dvostrukom oblogom. 3. Ekstrudiranje Umešanim materijalom se kontinualno šaržira ekstruder sa duplim pužem, a dobijeni struk vlakana se sakuplja na
pokretnoj traci.
4. Hlađenje Ohladi se struk vlakana na pokretnoj traci.
5. Peletizacija Ohlađeni struk vlakana se seče u pelete korišćenjem aparata za peletizaciju.
6. Sejanje Seju se pelete i sakupi se deo sa željenog sita.
Multizmca iz Primera 3 se mogu modifikovati kako bi se mogla određena količina naltreksona osloboditi, što daje željeni farmakološki efekat, koji je ovde opisan.
Primer 4.
Postupak:
1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearil alkholola kroz oscilacioni mlin. 2. Umešavanje Pomešaju se hidrokodon bitartarat, mleveni stearilalkohol, anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i glicerilbehenat u mikseru sa dvostrukom oblogom. 3. Ekstrudiranje Umešanim materijalom kontinualno se šaržira ekstruder sa duplim pužem, a dobijeni zagrejani materijal se sakuplja na
pokretnoj traci.
4. Hlađenje Ohladi se ekstrudat na pokretnoj traci.
5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje korišćenjem oscilacionog mlina. 6. Umešavanje Pomešaju se mleveni ekstrudat, zrnca naltreksona HCI (iz
Primera 1) i magnezijum-stearat.
7. Presovanje Dobijeni granulat se presuje, koristeći presu za tablete.
8. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se nanosi na jezgra tableta.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 5
Postupak:1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearil alkholola kroz oscilacioni mlin. 2. Umešavanje Pomešaju se hidrokodon bitartarat, mleveni stearilalkohol, anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i
glicerilbehenat u mikseru sa dvostrukom oblogom.
3. Ekstrudiranje Umešanim materijalom kontinualno se šaržira ekstruder sa duplim pužem, a dobijeni zagrejani materijal se sakuplja na
pokretnoj traci.
4. Hlađenje Ohladi se ekstrudat na pokretnoj traci.
5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje korišćenjem oscilacionog mlina. 6. Umešavanje Umešaju se mleveni ekstrudat, granulat naltreksona HCI (iz
Primera 2) i magnezijum-stearat.
7. Presovanje Dobijeni granulat se presuje, koristeći presu za tablete.
8. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se nanosi na jezgra tableta.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson ; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 6
Postupak:
1. Pripremanje rastvora Plastificira se Eudragit sa triacetinom, uz mešanje.
2. Granulacija Šaržira se ganulator sa fluidizacionom kolonom sa oksikodonom HCI, laktozom (sušena raspršivanjem) i
Povidoneom, pa se nanosi gornji rastvor.
3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni turbinski mlin.
4. Sušenje Granulat se suši ukoliko se suviše visok sadržaj vlage 5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se gomi granulat vošti dodavanjem istopljenog stearilalkohola po granulatu,
uz mešanje.
6. Hlađenje Hladi se ovošteni granulat u sušnici sa fluidizacionom kolonom. 7. Mlevenje Propusti se ohlađeni ovošteni granulat kroz rotacioni turbinski mlin. 8. Umešavanje Pomešaju se mleveni, ovošteni granulat, talk, magnezijum-stearat i zrnca naltreksona HCI (iz
Primera 1).
9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje korišćenjem trese za tablete. 10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se nanese na jezgra tableta.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson ; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 7
Postupak:
1. Pripremanje rastvora Plastificira se Eudragit sa triacetinom, uz mešanje.
2. Granulacija Šaržira se ganulator sa fluidizacionom kolonom sa oksikodonom HCI, laktozom (sušena raspršivanjem) i
Povidoneom, pa se nanosi gornji rastvor.
3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni turbinski mlin.
4. Sušenje Granulat se suši ukoliko je suviše visok sadržaj vlage 5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se gomi granulat vošti dodavanjem istopljenog stearilalkohola po granulatu,
uz mešanje.
6. Hlađenje Hladi se ovošteni granulat u sušnici sa fluidizacionom kolonom. 7. Mlevenje Propusti se ohlađeni ovošteni granulat kroz rotacioni turbinski mlin. 8. Umešavanje Pomešaju se mleveni, ovošteni granulat, talk, magnezijum-stearat i granulat naltreksona HCI (iz
Primera 2).
9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje korišćenjem trese za tablete. 10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se nanese na jezgra tableta.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson ; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 8
Kapsule hidromorfona HCI sa kontrolisanim oslobađanjem i ekstrudiranim peletama naltreksona HCI.
Formula:
Postupak:
1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz udarni mlin.
2. Umešavanje Pomešaju se hidromorfon HCI, Eudragit, etilceluloza i mleveni stearilalkohol u mikseru sa dvostrukom oblogom. 3. Ekstrudiranje Umešanim materijalom kontinualno se šaržira ekstruder sa dvojnim pužem, a dobijeni struk vlakana se sakuplja na
pokretnoj traci.
4. Hlađenje Ohladi se struk vlakana na pokretnoj traci.
5. Peletizacija Ohlađeni struk vlakana se seče korišćenjem uređaja za peletizaciju.
6. Sejanje Seju se pelete, a sakupi se deo sa željenog sita.
7. Kapsuliranje Pune se tvrde želatinske kapsule sa 120 mg ekstrudiranih peleta hidromorfona HCI i 240 mg peleta naltreksona HCI (iz Primera 3).
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 9
Kapsule hidrokodon bitartarata sa kontrolisanim oslobađanjem i zrncima naltreksona HCI.
Formula:
Postupak:
1. Mlevenje Pahuljice steairlalkohola se propuste kroz oslilacioni mlin. 2. Umešavanje Pomešaju se hidrokodon bitartarat, mleveni stearilalkohol, anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i
glicerilbehenat u mikseru sa dvostrukom oblogom.
3. Ekstrudiranje Umešanim materijalom kontinualno se šaržira ekstruder sa dvojnim pužem, a dobijni zagrejani materijal se sakuplja na
pokretnoj traci.
4. Hlađenje Ohladi se ekstrudat na pokretnoj traci.
5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje u oscilacionom mlinu.
6. Umešavanje Meša se mleveni ekstrudat, zrnca nalteksona HCI (iz
Primera 1) i magnezijum-stearat.
7. Presovanje Presuje se dobijeni granulat koristeći presu za tablete.
8. Oblaganje Prirpemi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se nanosi na jezgra tableta.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 10
Tablete hidrokodon bitartarata sa kontrolisanim oslobađanjem i granulatom naltreksona HCI.
Formula:
<*>Prisutna u proizvodu samo kao zaostala vlaga ;Postupak:;1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz oslilacioni mlin. ;2. Umešavanje Pomešaju se hidrokodon bitartarat, mleveni stearilalkohol, anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i ;glicerilbehenat u mikseru sa dvostrukom oblogom. ;3. Ekstrudiranje Umešanim materijalom kontinualno se šaržira ekstruder sa dvojnim pužem, a dobijni zagrejani materijal se sakuplja na ;pokretnoj traci. ;4. Hlađenje Ohladi se ekstrudat na pokretnoj traci. ;5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje u oscilacionom mlinu. ;6. Umešavanje Meša se mleveni ekstrudat, granulat naltreksona HCI (iz ;Primera 2) i magnezijum-stearat. ;7. Presovanje Presuje se dobijeni granulat koristeći presu za tablete. ;8. Oblaganje Prirpemi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se nanosi na jezgra tableta. ;Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem. ;Primer 11 ; ;Postupak:;1. Pripremanje rastvora Plastificira se Eudragit sa triacetinom, uz mešanje. ;2. Granulacija Šaržira se ganulator sa fluidizacionom kolonom sa oksikodonom HCI, laktozom (sušena raspršivanjem) i ;Povidone-om, pa se nanosi gornji rastvor. ;3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni turbinski mlin. ;4. Sušenje Granulat se suši, ukoliko je suviše visok sadržaj vlage 5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se gomi granulat vošti dodavanjem istopljenog stearilalkohola po granulatu, ;uz mešanje. ;6. Hlađenje Hladi se ovošteni granulat u sušnici sa fluidizacionom kolonom. 7. Mlevenje Propusti se ohlađeni ovošteni granulat kroz rotacioni turbinski mlin. 8. Umešavanje Pomešaju se mleveni, ovošteni granulat, talk, magnezijum-stearat i zrnca naltreksona HCI (iz ;Primera 1). ;9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje korišćenjem prese za tablete. 10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se ;nanese na jezgra tableta. ;Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem. ;Primeri 2 ; ;Postupak:;1. Pripremanje rastvora Plastificira se Eudragit sa triacetinom, uz mešanje. ;2. Granulacija Šaržira se ganulator sa fluidizacionom kolonom sa oksikodonom HCI, laktozom (sušena raspršivanjem) i ;Povidone-om, pa se nanosi gornji rastvor. ;3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni turbinski mlin. ;4. Sušenje Granulat se suši, ukoliko je suviše visok sadržaj vlage 5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se gomi granulat vošti dodavanjem istopljenog stearilalkohola po granulatu, uz mešanje. 6. Hlađenje Hladi se ovošteni granulat u sušnici sa fluidizacionom kolonom. 7. Mlevenje Propusti se ohlađeni ovošteni granulat kroz rotacioni turbinski mlin. 8. Umešavanje Pomešaju se mleveni, ovošteni granulat, talk, magnezijum-stearat i granulat naltreksona HCI (iz ;Primera 2). ;9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje korišćenjem prese za tablete. 10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem Opadrv u prečišćenoj vodi, pa se nanese na jezgra tableta. ;Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem. ;Primer 13 ;Kapsule hidromorfona HCI sa kontrolisanim oslobađanjem i ekstrudiranim peletama naltreksona HCI. ;Formula:; ;Postupak:;1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz udarni mlin. ;2. Umešavanje Pomešaju se hidromorfon HCI, Eudragit, etilceluloza i mleveni stearilalkohol u mikseru sa dvostrukom oblogom. 3. Ekstrudiranje Umešanim materijalom kontinualno se šaržira ekstruder sa dvojnim pužem, a dobijni struk vlakana se sakuplja na ;pokretnoj traci. ;4. Hlađenje Ohladi se struk vlakana na pokretnoj traci. ;5. Peletizacija Ohlađeni struk vlakana se seče korišćenjem uređaja za peletizaciju. ;6. Sejanje Seju se pelete, a sakupi se deo sa željenog sita. ;7. Kapsuliranje Pune se tvrde želatinske kapsule sa 120,0 mg ekstrudiranih peleta hidromorfona HCI i 240 mg peleta naltreksona HCI (iz Primera 3). ;Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem. ;Primer 14 ;Izolovana zrnca naltreksona HCI. ; ;Postupak:;1. Rastvori se naltrekson HCI, askorbinskakiselina, natrijum-askorbat i Opadrv, prozimiu vodi. Raspršava se ovaj rastvor leka po zrncima non-apreil u fluidizacionoj koloni oblagača, sa umetkom VVuster. 2. Disperguju se Eudragit L30D, trietilcitrat i Cabosil u vodi. Raspršuje se ova disperzija po zrncima obloženim lekom u fluidizacionoj koloni oblagača. 3. Disperguje se Eudragit RS30D, trietilcitrat i Cabosil u vodi. Raspršuje se ova disperzija po zrncima u fluidizacionoj koloni oblagača. 4. Rastvori se Opadrv, prozirniu vodi. Raspršuje se ovaj rastvor po zrncima u fluidizacionoj koloni oblagača. ;5. Peku se ova zrnca 24 h na 60°C. ;Primer 15 ;Izolovana multizmca naltreksona. ;Pripremi se formulacija multizrnaca naltreksona ekstrudiranih iz rastopa. Formulacija multizrnaca ekstrudiranih iz rastopa je data u Tabeli 15 u nastavku. ;Postupak:;1. Pomešaju se mlevena stearinska kiselina, stearil alkohol, natrekson HCI, BHT i Eudragit RSPO, koristeći V-blender. 2. Ova smeša se ekstrudira, koristeći ekstruder Povvder Feeder, Melt Extruder (opremljen sa diznom glave 6*1mm), pokretna traka, Lasermike and uređaj za peletizaciju. Brzina šaržiranja praha 4,2 kg/h, vakuum -980 mbar. Pokretna traka je takva da je prečnik ekstrudata 1 mm. Uređaj za peletizaciju je takav da se pelete seku na dužinu od 1 mm. 3. Sejanje peleta korišćenjem sita od 16 meš i od 20 meš. Sakuplja se materijal koji prođe kroz sito od 16 meš, a zadrži se na situ od 20 meš. 4. Pune se prozirne želatinske kapsule #2 sa ovim peletama. Opseg: NLT 114 mg i NMT 126 mg.
Primer 16
Izolovana CR zrnca naltreksona.
Formulacija zrnaca naltreksona sa uzdržanim oslobađanjem se dobijaju tako što se mogu ugraditi u granulat opijata sa kontrolisanim oslobađanjem, pa presovati u tablete. Formulacija zrnaca naltreksona sa kontrolisanim oslobađanjem je navedena u Tabeli 16 u nastavku.
Postupak:
1. Rastvori se naltrekson HCI, i Opadrv, prozirni u vodi. Raspršava se ovaj rastvor leka po zrncima non-pareil u fluidizacionoj koloni oblagača, sa umetkom VVuster. 2. Disperguju se Eudragit L, trietilcitrat i glicerilmonostearat u vodi. Raspršuje se ova disperzija po zrncima obloženim lekom u fluidizacionoj koloni oblagača. 3. Disperguje se Eudragit RS, trietilcitrat i Cabosil u vodi. Raspršuje se ova disperzija po zrncima u fluidizacionoj koloni oblagača. 4. Rastvori se Opadrv u vodi. Raspršuje se ovaj rastvor po zrncima u fluidizacionoj koloni oblagača.
5. Peku se ova zrnca 24 h na 60°C.
Primer 17
20 mg oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem.
U primeru 17, dobija se formulacija od 20 mg oksikodona, čija je formulacija navedena u Tabeli 17 u nastavku.
Postupak:
1. Granulacija Disperzija Eudragit/triacetin se raspršuje po oksikodonu HCI, laktozi sušenoj raspršivanjem i Povidone-u, koristeći
granulator sa fluidizacionom kolonom.
2. Mlevenje Isprazni se granulat i propusti kroz mlin.
3. Voštenje Istopi se stearilalkohol i dodaje mlevenom granulatu,
koristeći mikser. Ostavi se da se ohladi.
4. Mlevenje Propusti se ohlađeni granulat kroz mlin.
5. Podmazivanje Podmaže se granulat sa talkom i magnezijum-stearatom, koristeći mikser. 6. Presovanje Granulat se presuje u tablete, koristeći presu za tabletiranje.
7. Oblaganje filmom Nanosi se film prevlake u vodi preko tableta.
Primer 18
U Primeru 18 se zrnca naltreksona, dobijena u skladu sa primerom 16, ugrađuju u tablete od 20 mg oksikodona sa uzdržanim oslobađanjem, dobijene u skladu sa Primerom 17, čija je formula navedena u Tabeli 18 u nastavku.
Postupak:
1. Disperzija Eudragit/triacetin se disperguje po Oksikodonu HCI, laktozi sušenoj raspršivanjem i Povodone-u, koristeći granulator sa fluidizacionom kolonom.
2. Isprazni se granulat i propusti kroz mlin.
3. Rastopi se stearilalkohol i doda mlevenom granulatu, koristeći mlin. Ostavi se da se ohladi.
4. Propusti se ohlađeni granulat kroz mlin.
5. Podmaže se granulat sa talkom i magnezijum-stearatom, koristeći mikser.
6. Pomešaju se zrnca naltreksona sa gornjim granulatom i presuju u tablete.
Alternativni postupak:
1. Disperzija Eudragit/triacetin se disperguje po oksikodonu HCI, laktozi sušenoj raspršivanjem i Povodone-u, koristeći granulator sa fluidizacionom kolonom.
2. Isprazni se granulat i propusti kroz mlin.
3. Pomešaju se zrnca naltreksona (Primer 2) sa gornjim granulatom u mikseru Hobar.
4. Rastopi se stearilalkohol i doda gornjoj smeši. Ostavi se da se ohladi.
5. Propusti se ohlađeni granulat kroz mlin.
6. Podmaže se granulat sa talkom i magnezijum-stearatom, koristeći mikser.
7. Presuju se tablete.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 19
Hidrokodon sa uzdržanim oslobađanjem.
Formulacija hidrokodona sa uzdržanim oslobađanjem dobija se po formuli navedenoj u Tabeli 19 u nastavku.
Postupak:
1. Pomešaju se mleveni stearilalkohol, Eudragit RLPO, hidrokodon bitartarat i Eudragit RSPO, koristeći mikser Hobart. 2. Ekstrudira se granulat, korišćenjeme Powder Feeder, Melt Extruder (opremljen sa diznom glave od 6x1 mm), pokretna traka, Lasermike, i uređaj za peletizaciju. Brzina šaržiranja praha 40 g/min; vakuum -980 mbar;pokretna traka, takva da je prečnik ekstrudata 1 mm; Uređaj za peletizaciju je takav sa se pelete seku na dužinu od 1 mm. 3. Pelete se seju koristeći sita od 16 meš i od 20 meš. Sakupi se materijal koji prođe korz sito od 16 meš, a zadrži se na situ od 20 meš. 4. Prozirne želatinske kapsule #2 se pune sa peletama. Opseg: NLT (ne manje od) 114 mg, i NMT (ve više od )126 mg.
Formulacija izolovanog naltreksona iz Primera 15 se može ugraditi u kapsulu sa peletama hidrokodona. Poželjno je da se pelete izolovanog naltreksona ne mogu razlikovati od peleta hidrokodona.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 20
Zrnca oksikodona HCL sa kontrolisanim oslobađanjem.
Formulacija zrnaca oksikodona HCI sa uzdržanim oslobađanjem ima formulu datu u Tableli 20 u nastavku.
Postupak:
1. Rastvore se oksikodon HCI i Opadrv (HPMC) u vodi. Ovaj rastvor se raspršava po zrncima non-pareil u oblagaču sa fluidizacionom kolonom , sa umetkom VVuster. 2. Disperguju se Eudragit RS, Eudragit RL, trietilacetat i Cabosil u vodi. Ova disperzija se raspršuje po zrncima u oblagaču sa fluidizacionom kolonom. 3. Rastvori se Opadrv u vodi. Ovaj rastvor se raspršuje po zrncima u oblagaču sa fluidizacionom kolonom.
4. Peku se ova zrnca 24 h na 60°C.
Formulacija izolovanog naltreksona iz Primera 14 se može ugraditi u kapsulu sa zrncima oksidona. Poželjno je da se zrnca izolovanog naltreksona ne mogu razlikovati od zrnaca oksikodona.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po tabletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.
Primer 21
Hidromorfon sa kontrolisanim oslobađanjem.
Formulacija hidromorfona HCI sa uzdržanim oslobađanjem se dobija po formuli koja je data u Tabeli 21 u nastavku.
Postupak:
1. Pomešaju se mlevena stearinska kiselina, ethocel, hidrokodon bitartarat i Eudragit RSPO, koristeći V-mikser. 2. Ekstrudira se ova smeša koristeći Powder Feeder, Melt Extruder (opemljen sa diznom glave od 6x1 mm), pokretnu traku, Lasermike i uređaj za peletizaciju. Brzina šaržiranja praha 4,2 kg/h; vakuum -980 mbar; pokretna traka, takva da je prečnik ekstrudata 1 mm; Uređaj za peletizaciju je takav sa se pelete seku na dužinu od 1 mm. 3. Pelete se seju koristeći sita od 16 meš i od 20 meš. Sakupi se materijal koji prođe korz sito od 16 meš, a zadrži se na situ od 20 meš. 4. Prozirne želatinske kapsule #2 se pune sa peletama. Opseg: NLT 114 mg, i NMT 126 mg.
Formulacija izolovanog naltreksona iz Primera 15 se može ugraditi u kapsulu sa peletama hidromorfona. Poželjno je da se pelete izolovanog naltreksona ne mogu razlikovati od peleta hidrokodona.
Naltrekson koji se može osloboditi može da se: a) spolja presvuče po peletama, npr. tako što se priključi rastvoru Opadrv; b) modifikuje izolovana komponenta da se oslobodi željeni naltrekson; c) doda naltrekson opijatnom agonistu; ili se iskoristi bilo koji drugi postupak poznat u stanju tehnike. Količina naltreksona treba da je onolika količina koja ima željeni farmakološki efekat, kako je ovde opisano, i može biti ili sa neposrednim ili uzdržanim oslobađanjem.

Claims (53)

1. Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) terapeutski efikasnu količinu opijatnog agonista; (ii) opijatni antagonist u obliku iz koga se oslobađa; i (iii) izolovani opijatni antagonist, koji se ne oslobađa, ukoliko se obilk za doziranje ordinira nedirnut.
2. Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) prvu komponentu, koju čini terapeutski efikasna količina opijatnog agonista; (ii) drugu komponentnu, koju čini opijatni antagonist u obliku iz koga se oslobađa; i (iii) treću komponentu, koju čini izolovani opijatni antagonist, koji se ne oslobađa, ukoliko se obilk za doziranje ordinira nedirnut.
3. Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) prvu komponentu, koju čini terapeutski efikasna količina opijatnog agonista i opijatni antagonist u obliku iz koga se oslobađa; (ii) drugu komponentnu, koju čini opijatni antagonist u obliku iz koga se oslobađa i izolovani opijatni antagonist koji se ne oslobađa, ukoliko se obilk za doziranje ordinira nedirnut.
4. Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) prvu komponentu, koju čini terapeutski efikasna količina opijatnog agonista i opijatni antagonist u obliku iz koga se oslobađa; (ii) drugu komponentnu, koju čini izolovani opijatni antagonist koji se ne oslobađa, ukoliko se obilk za doziranje ordinira nedirnut.
5. Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) prvu komponentu, koju čini terapeutski efikasna količina opijatnog agonista i opijatni antagonist u obliku iz koga se oslobađa; (ii) drugu komponentnu, koju čini izolovani opijatni antagonist koji se u suštini ne oslobađa, ukoliko se obilk za doziranje ordinira nedirnut.
6. Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) prvu komponentu, koju čini terapeutski efikasna količina opijatnog agonista; (ii) drugu komponentnu, koju čini opijatni antagonist u obliku iz koga se oslobađa; i (iii) treću komponentu, koju čini izolovani opijatni antagonist koji se u suštini ne oslobađa, ukoliko se obilk za doziranje ordinira nedirnut.
7. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je količina antagonista oslobođenog iz pomenutog oblika za doziranje u odnosu prema pomenutom agonistu, odbojna za fizički zavisna humana bića, ukoliko se taj oblik za doziranje ordinira u istoj količini ili u većoj količini od pomenute terapeutski efikasne količine.
8. Oblik za doziranje prema Zahtevu 5, naznačen time, što je količina pomenutog antagonista oslobođena iz pomenute prve komponente u količini dovoljnoj da bude odbojna za fizički zavisna humana bića, ukoliko se taj oblik za doziranje ordinira u istoj količini iii u većoj količini od pomenute terapeutski efikasne količine.
9. Oblik za doziranje prema Zahtevu 5, naznačen time, što je količina pomenutog antagonista oslobođenog iz pomenute prve komponente manja od količine dovoljne da bude odbojna za fizički zavisna humana bića, ukoliko se taj oblik za doziranje ordinira u istoj količini ili u većoj količini od pomenute terapeutski efikasne količine.
10. Oblik za doziranje prema Zahtevu 6, naznačen time, što je količina pomenutog antagonista oslobođenog iz pomenute druge komponente u količini dovoljnoj da bude odbojna za fizički zavisna humana bića, ukoliko se taj oblik za doziranje ordinira u istoj količini ili u većoj količini od pomenute terapeutski efikasne količine.
11. Oblik za doziranje prema Zahtevu 6, naznačen time, što je količina pomenutog antagonista oslobođenog iz pomenute druge komponente manja od količine dovoljne da bude odbojna za fizički zavisna humana bića, ukoliko se taj oblik za doziranje ordinira u istoj količini ili u većoj količini od pomenute terapeutski efikasne količine.
12. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što sadrži još i dodatak za uzdržano oslobađanje koji obezbeđuje uzdržano oslobađanje pomenutog opijatnog agonista.
13. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što sadrži još i dodatak za uzdržano oslobađanje koji obezbeđuje uzdržano oslobađanje pomenutog opijatnog antagonista.
14. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što sadrži još i dodatak za uzdržano oslobađanje koji obezbeđuje uzdržano oslobađanje pomenutog opijatnog agonista i pomenutog opijatnog antagonista.
15. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti izolovani antagonist u obliku multizrnaca, pojedinačno obloženih materijalom koji sprečava oslobađanje tako izolovanog antagonista.
16. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti izolovani antagonist u obliku multizrnaca, pojedinačno obloženih materijalom koji u suštini sprečava oslobađanje tako izolovanog antagonista.
17. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti izolovani antagonist izolovan u matrici koja sadrži izolacioni materijal, koji sprečava oslobađanje tako izolovanog antagonista.
18. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti izolovani antagonist izolovan u matrici koja sadrži izolacioni materijal, koji u suštini sprečava oslobađanje tako izolovanog antagonista.
19. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji može da se oslobađa isto što i izolovani antagonist.
20. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji može da se oslobađa različiti od izolovanog antagonista.
21. Oblik za doziranje prema Zahtevu 19, naznačen time, što se pomenuti antagonist bira iz grupe koju čine naltrekson, nalokson, nalmefen, ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
22. Oblik za doziranje prema Zahtevu 20, naznačen time, što se pomenuti antagonist u obliku iz koga se oslobađa bira iz grupe koju čine naltrekson, nalokson, nalmefen, ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše, a pomenuti izolovani antagonist se bira iz grupe koju čine naltrekson, nalokson, nalmefen, ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
23. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što se pomenuti opijat bira iz grupe koju čine morfijum, hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, kodein, levorfanol, tramadol, meperidin, metadon, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
24. Oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što ima odnos opijatnog antagonista, u obliku iz koga se može osloboditi, prema opijatnom agonistu, koji je analgetički efikasan kada se ta kombinacija ordinira oralno, ali koji je odbojan za fizički zavisna humana bića, ukoliko se ordinira ista količina ili veća količina od pomenute terapeutski efikasne količine.
25. Oblik za doziranje prema Zahtevu 24, naznačen time, što odnos opijatnog antagonista koji može da se oslobodi prema opijatnom agonistu održava analgetički efekat, ali ne povećava efikasnost analgezije opijatnog agonista, relativno prema istoj terapeutskoj količini opijatnog analgetika, ukoliko se ordinira humanim pacijentima bez opijatnog antagonista.
26. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je opijatni agonist hidrokodon, a antagonist koji se može osloboditi naltrekson.
27. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 26, naznačen time, što je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema hidrokodonu, od oko 0,03:1 do oko 0,27:1.
28. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 26, naznačen time, što je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema hidrokodonu, od oko 0,05:1 do oko 0,20:1.
29. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je oksikodon, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema oksikodonu od 0,037:1 do oko 0,296:1.
30. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je kodein, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema kodeinu od <*>0,005:1 do oko 0,044:1.
31. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je hidromorfon, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema hidromorfonu od 0,148:1 do oko 1,185:1.
32. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je levorfanol, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema levorfanolu od 0,278:1 do oko 2,222:1.
32. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je meperidin, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema meperidinu od 0,0037:1 do oko 0,0296:1.
33. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je metadon, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema metadonu od 0,056:1 do oko 0,444:1.
34. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je morfijum, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema morfijumu od 0,018:1 do oko 0,148:1.
35. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je oksikodon, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema oksikodonu od 0,056:1 do oko 0,222:1.
36. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je kodein, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema kodeinu od 0,0083:1 do oko 0,033:1.
37. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je hidromorfon, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema hidromorfonu od 0,222:1 do oko 0,889:1.
38. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je levorfanol, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema levorfanolu od 0,417:1 do oko 1,667:1.
39. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je meperidin, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema meperidinu od 0,0056:1 do oko 0,022:1.
40. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je metadon, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema metadonu od 0,083:1 do oko 0,333:1.
41. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuti opijatni antagonist koji se može osloboditi naltrekson, a pomenuti opijatni agonist je morfijum, u kome je odnos naltreksona koji se može osloboditi prema morfijumu od 0,028:1 do oko 0,111:1.
42. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što se antagonist može osloboditi u količini koja prigušuje sporedni efekat pomenutog opijata, koji se bira iz grupe koju čine anti-algezija, hiperalgezija, hiperekscitabilnost, fizička zavisnost, tolerancija i kombinacija bilo koga od prethodnih.
43. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što količina antagonista koji se može osloboditi tokom intervala doziranja pojačava analgetičku snagu opijatnog agonista.
44. Oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem prema Zahtevu 42, naznačen time, što je količina antagonista opijatnog receptora koja se može osloboditi oko 100 do oko 1000 puta manja od količine opijatnog agonista.
45. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je odnos količine antagonista koji se može osloboditi iz pomenutog oblika za doziranje posle namemog oštećenja, prema količini pomenutog antagonista koji se oslobodi iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje, oko 4:1( m:m)ili veći, na osnovu 1 h rastvaranja pomenutog oblika za doziranjein vitro,u 900 mL simuliranog želudačnog soka, koristeći Type II (paddle) apparatus, sa 75 o/min, na 37°C, kako preporučuje USP.
46. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 7, naznačen time, što je odnos količine antagonista sadržanog u pomenutom netaknutom obliku za doziranje prema pomenutom antagonistu oslobođenom iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje posle 1 h, oko 4:1 ili veći, na osnovu 1 h rastvaranja pomenutog oblika za doziranjein vitro,u 900 mL simuliranog želudačnog soka, koristeći Type II (paddle) apparatus, sa 75 o/min, na 37°C, kako preporučuje USP.
47. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 45, naznačen time, što je pomenuti odnos 10:1 ili veći.
48. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 45, naznačen time, što je pomenuti odnos 50:1 ili veći.
49. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 45, naznačen time, što je pomenuti odnos 100:1 ili veći.
50. Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuti antagonist koji može da se oslobodi nalokson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a pomenuti antagonist koji ne može da se oslobodi naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
51. Postupak za tretiranje bola, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja oblika za doziranje prema Zahtevu 1.
52. Postupak za odvraćanje od zloupotrebe, naznačen time, što se priprema oblik za doziranje prema Zahtevu 1.
53. Postupak za pripremanje oblika za doziranje prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od kombinovanja opijatnog agonista sa antagonistom koji se u obliku za doziranje nalazi u obliku iz koga se može osloboditi i u obliku iz koga se ne može osloboditi.
YUP-121/04A 2001-08-06 2002-08-06 Formulacije opioidnog agonista sa oslobodivim i izdvojenim antagonistom RS12104A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31053601P 2001-08-06 2001-08-06
PCT/US2002/024944 WO2003013525A1 (en) 2001-08-06 2002-08-06 Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS12104A true RS12104A (sr) 2007-04-10

Family

ID=23202951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-121/04A RS12104A (sr) 2001-08-06 2002-08-06 Formulacije opioidnog agonista sa oslobodivim i izdvojenim antagonistom

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7914818B2 (sr)
EP (1) EP1414451B1 (sr)
JP (2) JP4504013B2 (sr)
KR (1) KR20040029405A (sr)
AT (1) ATE431738T1 (sr)
AU (1) AU2002323032B2 (sr)
CA (1) CA2457361C (sr)
CO (1) CO5640086A2 (sr)
CY (1) CY1109310T1 (sr)
DE (1) DE60232417D1 (sr)
DK (1) DK1414451T3 (sr)
ES (1) ES2326794T3 (sr)
HR (1) HRP20040125A2 (sr)
HU (1) HUP0401191A3 (sr)
IL (1) IL160222A0 (sr)
IS (1) IS7142A (sr)
MA (1) MA27265A1 (sr)
MX (1) MXPA04001210A (sr)
NO (1) NO20040968L (sr)
NZ (1) NZ530971A (sr)
PL (1) PL367427A1 (sr)
PT (1) PT1414451E (sr)
RS (1) RS12104A (sr)
RU (1) RU2004106619A (sr)
SI (1) SI1414451T1 (sr)
TN (1) TNSN04025A1 (sr)
WO (1) WO2003013525A1 (sr)
ZA (1) ZA200400893B (sr)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP2266564B1 (en) * 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
JP4522652B2 (ja) 2001-05-11 2010-08-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態
CA2778114A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2003004033A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
EP1404333A1 (en) 2001-07-06 2004-04-07 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
CA2454328C (en) * 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
MXPA04001210A (es) * 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
JP4683842B2 (ja) * 2002-03-14 2011-05-18 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 塩酸ナルトレキソン組成物
LT2425824T (lt) 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
PT1894562E (pt) * 2002-08-15 2011-01-14 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas que compreendem um antagonista opióide
SI1551372T1 (en) * 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
US8980322B2 (en) 2003-03-17 2015-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
AU2004235794B8 (en) 2003-04-30 2009-07-23 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US7182955B2 (en) 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
CA2539027C (en) * 2003-09-25 2010-02-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
EP2298303A1 (en) * 2003-09-25 2011-03-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
CA2542395A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
HRP20090203T1 (en) 2004-03-30 2009-05-31 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1951212A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
AU2006326377B2 (en) * 2005-12-13 2010-10-07 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
WO2007089934A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Alkermes, Inc. Methods of treating alcoholism and alcohol related disorders using combination drug therapy and swellable polymers
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP2719378B1 (en) * 2006-06-19 2016-08-31 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions
SI2054031T1 (sl) 2006-07-21 2016-09-30 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom
US20080075771A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
CA2668885C (en) 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
BRPI0807282A2 (pt) * 2007-02-12 2014-04-29 Dmi Biosciences Inc Tratamento de ejaculação precoce e disfunção erétil co-mórbidas
NZ579170A (en) * 2007-02-12 2012-05-25 Dmi Biosciences Inc Reducing side effects of tramadol
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN101969930A (zh) * 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
AU2009268011B2 (en) * 2008-07-07 2013-02-28 Mundipharma Pty Limited Use of opioid antagonists for treating urinary retention
NZ592437A (en) * 2008-10-30 2013-03-28 Gruenenthal Chemie A dosage form comprising tapentadol and an opioid antagonist
WO2010063387A1 (de) * 2008-12-05 2010-06-10 Bayer Animal Health Gmbh Extrudate mit nadelförmigen wirkstoffen
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
HUE042105T2 (hu) 2009-03-10 2019-06-28 Euro Celtique Sa Oxikodont és naloxont tartalmazó azonnali hatóanyagleadású orális gyógyászati készítmények
WO2010141505A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
EP3659604A1 (en) 2010-01-11 2020-06-03 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
BR112012028773A2 (pt) * 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona
CA2798885C (en) 2010-05-10 2014-11-18 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
KR20160017668A (ko) * 2010-10-26 2016-02-16 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 오피오이드 과다투여에 의해 유도된 호흡 저하를 약화시키기 위한 제제 및 방법
EP2446882B8 (de) * 2010-10-28 2014-02-12 Acino Pharma AG Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydromorphon mit verbesserter Lagerstabilität
US20120164207A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Gooberman Lance L Degradable networks for sustained release and controlled release depot drug delivery applications
KR20130124551A (ko) * 2011-02-02 2013-11-14 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 오피오이드 효능제 및 격리된 길항제를 포함하는 제약 조성물
EP2726065A4 (en) * 2011-06-30 2014-11-26 Neos Therapeutics Lp MISS-BROKEN MEDICINAL PRODUCTS
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US9687445B2 (en) * 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
JP6495191B2 (ja) 2013-03-07 2019-04-03 マインドラブ・エルエルシー 鎮痛薬の組合せおよびその使用
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
EP3068397A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
WO2016161069A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent
ES2925951T3 (es) 2015-07-22 2022-10-20 John Hsu Composición que comprende un agente terapéutico y un estimulante respiratorio y métodos para su uso
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US20190358208A1 (en) 2016-09-13 2019-11-28 Mindlab LLC Medicine combinations and treatment of restless leg syndrome
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CN110913985A (zh) * 2017-07-21 2020-03-24 雅宝欧洲有限责任公司 具有含钛载体和含硫有机添加剂的加氢处理催化剂
US12343340B2 (en) 2020-12-31 2025-07-01 Soin Therapeutics Llc Methods of using low dose naltrexone to treat chronic pain
EP4536220A4 (en) * 2022-06-13 2026-03-25 Soin Therapeutics Llc METHODS OF USING LOW-DOSE NALTREXONE TO TREAT CHRONIC PAIN
US20230414514A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Purdue Research Foundation Formulation to deter abuse of drugs by smoking
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US2770560A (en) * 1954-07-27 1956-11-13 E Z On Corp Method of emplacing mortar
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3773950A (en) * 1972-03-17 1973-11-20 Pfizer Use of 2,3-dihydro-1-oxo-1h-pyrrolo(3,4-b)-quinoxaline-4,9-dioxides as animal growth promotants
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
JPS59500418A (ja) 1982-03-16 1984-03-15 ザ　ロツクフエラ−　ユニバ−シテイ 胃腸能動作用障害を回復する方法
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
ATE84717T1 (de) 1985-09-06 1993-02-15 Baker Cummins Pharma Verwendung von 6-methylen-6-desoxy-nus850906
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) * 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
DE122004000032I2 (de) 1991-09-06 2006-02-09 Mcneilab Inc Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
ES2313714T3 (es) 1992-06-22 2009-03-01 The Regents Of The University Of California Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos.
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5472943A (en) * 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
HU218673B (hu) 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
MX9703988A (es) 1994-12-12 1998-02-28 Omeros Med Sys Inc SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO.
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5942241A (en) 1995-06-09 1999-08-24 Euro-Celtique, S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
CA2239301A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Charles Howard Mitch Composition for treating pain
PT914097E (pt) 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
CA2220768A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
ES2141631T3 (es) 1997-02-14 2000-03-16 Goedecke Ag Estabilizacion del hidrocloruro de naloxon.
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
AU8293498A (en) 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
BR9813826A (pt) * 1997-12-22 2000-10-10 Euro Celtique Sa Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico
EP2266564B1 (en) * 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DK1126826T6 (en) 1998-11-02 2019-06-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Multiparticulate modified release of methylphenidate
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
WO2001032180A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Rodeva Limited Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
WO2001037785A2 (en) 1999-11-29 2001-05-31 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
CA2403252A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
US6525062B2 (en) 2000-06-09 2003-02-25 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
CA2778114A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CA2454328C (en) 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
MXPA04001210A (es) * 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
LT2425824T (lt) 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
SI1551372T1 (en) 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530971A (en) 2004-08-27
PT1414451E (pt) 2009-07-31
SI1414451T1 (sl) 2009-10-31
US8231901B2 (en) 2012-07-31
US9949930B2 (en) 2018-04-24
US20130309303A1 (en) 2013-11-21
KR20040029405A (ko) 2004-04-06
CO5640086A2 (es) 2006-05-31
AU2002323032B2 (en) 2005-02-24
MA27265A1 (fr) 2005-04-01
EP1414451A1 (en) 2004-05-06
ATE431738T1 (de) 2009-06-15
MXPA04001210A (es) 2004-07-08
DE60232417D1 (de) 2009-07-02
US20120288567A1 (en) 2012-11-15
JP2009185046A (ja) 2009-08-20
NO20040968L (no) 2004-05-05
US8815287B2 (en) 2014-08-26
EP1414451A4 (en) 2004-08-18
US20110256226A1 (en) 2011-10-20
US8518443B2 (en) 2013-08-27
HRP20040125A2 (en) 2004-08-31
CA2457361C (en) 2008-11-04
JP4504013B2 (ja) 2010-07-14
WO2003013525A1 (en) 2003-02-20
JP2005504041A (ja) 2005-02-10
US7914818B2 (en) 2011-03-29
EP1414451B1 (en) 2009-05-20
HUP0401191A2 (hu) 2004-10-28
IL160222A0 (en) 2004-07-25
US20030073714A1 (en) 2003-04-17
CA2457361A1 (en) 2003-02-20
HUP0401191A3 (en) 2006-11-28
ES2326794T3 (es) 2009-10-20
IS7142A (is) 2004-02-05
US20150110879A1 (en) 2015-04-23
DK1414451T3 (da) 2009-08-10
JP4995862B2 (ja) 2012-08-08
ZA200400893B (en) 2005-02-03
RU2004106619A (ru) 2005-07-10
PL367427A1 (en) 2005-02-21
TNSN04025A1 (en) 2006-06-01
CY1109310T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002323032B2 (en) Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
JP6403742B2 (ja) 外圧に抵抗性の経口オピオイドアゴニスト製剤
AU2002323032A1 (en) Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist