RS14704A - Hiperrazgranati amilopektin za upotrebu u postupcima hirurškog ili terapeutskog lečenja sisara ili u postupcima dijagnosticiranja, a naročito za upotrebu kao ekspander volumena plazme - Google Patents

Hiperrazgranati amilopektin za upotrebu u postupcima hirurškog ili terapeutskog lečenja sisara ili u postupcima dijagnosticiranja, a naročito za upotrebu kao ekspander volumena plazme

Info

Publication number
RS14704A
RS14704A YUP-147/04A YUP14704A RS14704A RS 14704 A RS14704 A RS 14704A YU P14704 A YUP14704 A YU P14704A RS 14704 A RS14704 A RS 14704A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
branching
amylopectin
hyperbranched
molecular weight
mol
Prior art date
Application number
YUP-147/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Sommermeyer
Original Assignee
Supramol Parenteral Colloids Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Supramol Parenteral Colloids Gmbh., filed Critical Supramol Parenteral Colloids Gmbh.,
Publication of RS14704A publication Critical patent/RS14704A/sr
Publication of RS51420B publication Critical patent/RS51420B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A01N1/12—Chemical aspects of preservation
    • A01N1/122—Preservation or perfusion media
    • A01N1/125—Freeze protecting agents, e.g. cryoprotectants or osmolarity regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
    • C08B30/20—Amylose or amylopectin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B35/00—Preparation of derivatives of amylopectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Upotreba hiperrazgranatog amilopektina sa srednjim stepenom razgranatosti izmedju > 10 i 25mol% i molekularnom težinom od 40.000 do 800.000 Daltona i njegovih derivata u postupcima hirurškog ili terapeutskog lecenja ljudskog ili životinjskog tela ili u postupcima dijagnosticiranja, prvenstveno kao ekspander volumena plazme. Ekspanderi volumena plazme na bazi hidroksi-etiliranog amilopektina usled hidroksi-etilizacije, za sada, imaju nedostatak nepotpune mogucnosti metabolizacije a time i privremenog zadržavanja u tkivu, što je pvoezano sa propratnim dejstvima. Treba pronaći nove ekspandere plazme na bazi polisaharida koji nemaju taj nedostatak. Poboljšani ekspanderi, koji se mogu potpuno metabolisati, na bazi hiperrazgranatog amilopektina dobijaju se, na primer, tako što se nativni biljni amilopektini pomoću transglikozacije toliko promene da podešljivi, visoki stepen razgranatosti omogućava upravljanje razgradnje serum-a-α amilaze tako da uopšte nije potrebna ili je potrebna samo beznačajna hidroksi-etilizacija. Treba pronaći nove ekspandere plazme na bazi polisaharida koji nemaju taj nedostatak. Poboljšani ekspander plazme na bazi hiperrazgranatog amilopektina, koji se mogu potpuno metabolisati, dobijaju se, na primer, tako što se nativni biljni amilopektini pomoću transglikozacije toliko izmene da podešljivi, visoki stepen razgranatosti omogućava upravljanje razgradnje serum-α-amilaze tako da uopšte nije potrebna ili je potrebna samo beznacajna hidroksi-etilizacija.

Description

HIPERRAZGRANATI AMILOPEKTIN ZA UPOTREBU U POSTUPCIMA
HIRURŠKOG ILI TERAPEUTSKOG LEČENJA SISARA ILI U POSTUPCIMA
DIJAGNOSTICIRANJA, A NAROČITO ZA UPOTREBU KAO EKSPANDER
VOLUMENA PLAZME
Predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu hiperrazgranatog amilopektina.
Pronalazak je specijalno usmeren na nov način upotrebe hiperrazgranatog amilopektina sa odredjenim stepenom razgranatosti i odredjenom molekularnom težinom Mw.
U istoriji razvoja ekspandera volumena plazme uvek je bio cilj da se postigne globularna struktura prirodnog nosioca koloidosmotskog pritiska u serumu, albumina. Toj globularnoj strukturi sličan je glikogen koji se u ljudskom organizmu takodje javlja kao prirodni rezervni polisaharid. Svoju globularnu strukturu glikogen postiže zbog visokog stepena razgranatosti. U pogledu strukture glikogen predstavlja polisaharid glukoze sa oč-1,4 glikozidnim vezama, u linearnim segmentima, na kojima su fiksirane a-1,6 glikozidne tačke razgranjavanja. Pošto sam glikogen nije na raspolaganju kao jeftin izvor sirovina, Wiedersheim je 1957. predložio da se umesto njega kao početni materijal za proizvodnju ekspandera plazme hidroksi-etil skrob,a (HES) koristi manje razgranati amilopektin. U medjuvremenu je hidroksi-etil škrob, u nekoliko različitih tipova, našao široku primenu kao ekspander plazme. Razvoj je doveo do novih tipova hidroksi-etil škroba (HES tipova) koji optimalno deluju na volumen uz inače minimalne propratne efekte kao, na pr., uticaj na zgrušavanje ili pak intermedijarno akumuliranje u tkivu.
Različiti HES tipovi, koji se nalaze na tržištu, razlikuju se u pogledu molekularne težine, srednjeg stepena supstitucije i modela supstitucije.
I pored značajnog napredka, koji je postugnut ovim razvojem, ostaju neki nedostaci čak i kod HES tipova, koji su poslednih godina optimizirani, pre svega nepotpuna sposobnost metabolizacije.
Poznato je da je hidroksi-etil etarske grupa hemijski, ali i metabolički izuzetno stabilna, tako da se one anhidroglukozne jedinice hidroksi-etil škroba, koje nose hidroksi-etil etarske grupe, praktično ne mogu metabolisati. Nadalje je poznato da se serumom a-amilaze mogu cepati samo one a-1,4 glikozidne veze u molekulu hidroksi-etil škroba koje formiraju nesupstituisane jedinice glukoze. Zbog toga treba konstatovati da se čak i kod optimiziranih HES-tipova može utvrditi minimalno ali još uvek značajno zadržavanje u tkivu, bar tokom odredjenog perioda.
Kao još jedan nedostatak utvrdjeno je da HES ne poseduje idealnu globularnu strukturu albumina i da je zbog toga njegova granična viskoznost znatno veća nego albuminska. Niža viskoznost poželjna je kod ekspandera plazme zbog toga, jer bi nakon njegove aplikacije u cirkulaciju uticaj na celopnu viskoznost krvi bio u smislu sniženja.
Zbog toga je zadatak bio da se razviju novi, poboljšani ekspanderi plazme na bazi amilopektina koji nemaju nedostatak potpune sposobnosti metabolisanja kao derivat amilopektina hidroksi-etil škrob. Istovremeno bi novi ekspander plazme trebalo da ima više globularnu strukturu a time i da pruža relativno niskoviskozna rešenja.
Zadatkom pronalska može se smatrati i otvaranje novih područja upotrebe za odredjene amilopektine.
Ovi zadaci kao i drugi zadaci,koji nisu navedeni pojedinačno a koji se neobavezno mogu izvesti iz uvodnog izlaganja, rešavaju se predmetom patentnog zahteva 1. Poželjne izvedbe pronalaska predmet su patentnih zahteva koji se odnose na patentni zahtev 1.
Upotrebom hiperrazgranatog amilopektina, čiji srednji stepen razgranatosti izražen kao mol-% anhidroglukoza, koje nose tačke razgranjavanja, iznosi izmedju > 10 i 25 mol% a molekularna težina Mw od 40.000 do 800.000 Daltona, kao i eventualno njegovih derivata u postupcima hirurškog ili terapeutskog lečenja ljudskog ili životinjskog tela (dakle sisara) ili u postupcima dijagnosticiranja, s jedne strane se, na ne tek tako predvidljiv način, otvara niz novih i interesantnih mogućnosti upotrebe hiperrazgranatog amilopektina u oblasti medicine. S druge strane se, posebno u oblasti «ekspanzije volumena plazme», za HES-proizvode, koji se u praksi još uvek često koriste, obezbedjuje skoro idealna zamena koja daleko manje dovodi do opasnih propratnih pojava.
Naime, u pogledu ekspanzije volumena plazme utvrdjeno je u okviru pronalaska na osnovu opširnih studija i ispitivanja da preostale frakcije hidroksi-etil škroba u krvotoku i u urinu nekoliko časova ili čak dana posle primene ekspandera plazme pokazuju veliko povećanje stepena razgranatosti u odnosu na originalno uneti hidroksi-etil škrob (HES-proizvod). Tako su stepeni razgranatosti, izraženi kao mol-% anhidroglukoza, koje nose tačke razgranavanja, 2 sata posle primene sa cea. 5 mol-% porasli na preko 7 mol-%, a 7 sati posle primene na 8 mol-%. Istovremeno se 48 odnosno 42 sata nakon unošenja u zbirnim frakcijama urina javio još veći stepen razgranatosti od 9 odnosno 10 mol-%. Taj fenomen je posmatran nezavisno od molekularne težine, stepena substitucije ili oblika substitucije primenjenog hidroksi-etil škroba. To znači da se te frakcije prilikom raspadanja sve više približavaju strukturi odn. razgranatosti sličnoj glikogenu koja se u literaturi navodi kao razgranatost do cea. 10 mol-%
Sada je, neočekivano, otkriveno da se relativna stabilnost a-(1,6)-razgranatosti u amilopektinu i u njegovim derivatima može iskoristiti da se razgradnja amilopektina u odnosu na dominirajuću razgradnju a-amilaze smanji toliko da se može proizvesti polisaharid koji se potpuno razgradjuje ali koji u pogledu farmakokinetike odnosno volumenskog efekta još uvek poseduje osobine idealnog ekspandera plazme.
Zbog toga pronalazak obuhvata upotrebu hiperrazgranatih amilopektina i derivata takvih hiperrazgranatih amilopektina u oblasti medicine.
Pri tom se pod amilopektinima podrazumevaju prvo sasvim uopšteno razgranati škrobovi ili škrobni proizvodi sa a-(l-4) i a-(1-6)-vezama izmedju molekula glukoze. Razgranavanja lanca vrše se, pri tome, prekoa-(1-6)-veza.One kod amilopektina, koji se javljaju prirodno, postoje neravnomerno na oko 15-30 segmenata glukoze. Molekularna težina prirodnog amilopektina vrlo je visoka, kreće se u opsegu od IO7 do 2 x IO8 Daltona. Polazi se od toga da i amilopektin u nekim granicama stvara spirale.
Za amilopektine može da se definiše stepen razgranatosti. Mera za razgranatost je odnos broja molekula anhidroglukoze, koji nose tačke razgranjavanja (a-(1-6)-veze), prema ukupnom broju molekula anhidroglukoze amilopektina, pri čemu se taj odnos izražava u mol-%. Amilopektin, koji se javlja u prirodi, ima stepen razgranatosti od oko 4 mol-%. Poznato je, doduše, da klaster i delovi molekula amilopektina , izolovano posmatrano, imaju nešto viši stepen razgranatosti od prirodnog prosečnog stepena razgranatosti.
Hiperrazgranati amilopektini su u smislu pronalaska oni amilopektini čiji stepen razgranatosti signifikantno prevazilazi stepen razgranatosti, koji je poznat za amilopektine iz prirode. Pri tome je stepen razgranatosti u svakom slučaju srednja vrednost (srednji stepen razgranatosti), jer su amilopektini polidisperzne supstance.
Takvi hiperrazgranati amilopektini imaju signifikantno više stepene razgranatosti, izražene kao mol-% anhidroglukoze razgranavanja, od nepromenjenog amilopektina, odnosno hidroksi-etil škroba, i zbog toga su po svojoj strukturi sličniji glikogenu.
Srednji stepen razgranatosti hiperrazgranatog amilopektina neophodan za upotrebu prema pronalasku kreće se u opsegu od
> 10 i 25 mol%. To znači da amilopektini, koji su korisni u smislu pronalaska, u prošeku na 10 do 4 jedinice glukoze poseduju jednu a-(1-6)-vezu a time i jednu tačku razgranavanja. Ukoliko se stepen razgranatosti nalazi ispod 10 mol-%, razgradnja razgranatog amilopektina ( na pr. prilikom upotrebe kao ekspander plazme) nije dovoljno odložena. Ukoliko je stepen razgranatosti veći od 25 mol-%, razgradnja je previše odložena, tako da upotreba, na pr. kao ekspander plazme, ne dolazi u obzir.
Za tip amilopektina poželjan za upotrebu u oblasti medicine karakterističan je stepen stepen razgranatosti izmedju 11 i 16 mol-%.
Ostali pogodni hiperrazgranati amilopektini imaju stepen razgranatosti u opsegu izmedju 13 i 16 mol-%.
Pored toga, značajna je i molekularna težina hiperrazgranatog amilopektina. Molekularna težina Mw označava srednju vrednost molekularne težine, kao što se može izmeriti relevantnim metodama koje daju tu srednju vrednost. Tu, na pr., spadaju vodeni GPC, HPLC, raspršivanje svetlosti i si.
Srednja vrednost molekularne težine Mw hiperrazgranatih amilopektina, koji se mogu koristiti u okviru pronalaska, uglavnom iznosi od 40.000 do 800.000 Daltona. Donja granična vrednost za opseg molekularne težine Mw kod poželjnih upotreba dobij a se uglavnom iz takozvanog «bubrežnog praga» koji se kod hiperrazgranatih jedinjenja podešava na oko 40.000. Ako je Mw manja od 40.000 Daltona, molekuli bi se previše brzo filtrirali preko bubrega. Iznad Mw od 800.000 Daltona ne postiže se značajna dodatna korist, iako kod globularnih struktura granična viskoznost ne zavisi više od molekularne težine.
Najpogodnije za upotrebu kao ekspander volumena plazme su srednje vrednosti Mw izmedju 90.000 i 300.000 Daltona, a posebno su pogodne molekularne težine Mw izmedju 120.000 i 250.000 Daltona.
Posebna izvedba pronalaska obuhvata hiperrazgranati amilopektin čiji srednji stepen razgranatosti iznosi izmedju 11 i 16 mol-% a molekularna težina Mw izmedju
90.000 i 300.000 Daltona. Druge pogodne izvedbe pronalaska uključuju hiperrazgranati amilopektin sa srednjim stepenom razgranatosti izmedju 13 i 16 mol-% i molekularnom težinom Mw izmedju 120.000 i 250.000 Daltona.
Napred navedeni parametri stepen razgranatosti i molekularna težina omogućavaju ciljani uticaj a time i podešavanje željene farmakokinetike, a naročito postizanje željene razgradnje a-amilaze.Pri tome je stepen razgranatosti amilopektina od ključnog značaja. Ali i molekularna težina utiče na pomenutu kinetiku. Pored toga se i varijacijom razmeštaja tačaka razgranjavanja može postići usmeravanje kinetike razgradnje amilopektina u željenom pravcu.
Od posebnog značaja za razgradnju amilopektina a-amilazom a time i za funkciju ekspandera volumena plazme je, medjutim, stepen razgranatosti. Kod visokog stepena razgranatosti napad a-amilaze se značajno odlaže, odnosno u oblasti molekula sa velikom gustinom tačaka razgranjavanja neće ni doći do njega, jer tamo nije više moguć pristup oć-amilaze. Pa ipak se takva jedinjenja mogu razgradjivati drugim enzimima sve do oligosaharida i konačno glukoze.
Hiperrazgranati amilopektni, koji se koriste prema pronalsku, po potrebi se mogu derivatizovati. Takvi derivati obuhvataju hemijske potomke amilopektina, kakvi se na pr. mogu dobiti hemijskom ili biotehnološkom konverzij om.
Poželjni derivati hiperrazgranatog amilopektina su hidroksietil- amilopektin, hidroksipropil-amilopektin i acetil-amilopektin. Od njih se pak najpogodnije može upotrebiti hidroksietil- amilopektin. Na kinetiku razgradnje amilopektina može se, dakle, uticati i derivati zacijom. Poželjno je, medjutim, da stepen derivati zacije, na pr. stepen hidroksi-etilizacije, u tim slučajevima obavezno bude znatno niži da bi se postigao uporediv volumenski efekat odn. slična farmakokinetika, u odnosu na hidroksi-etil škrob (HES) proizveden od normalno razgranatog amilopektina.
Hiperrazgranati amilopektin, koji je u smislu pronalaska izmedju ostalog i prvenstveno pogodan za upotrebu kao ekspander plazme, proizvodi se na poznati način enzimskom konverzijom pomoću takozvanih enzima razgranavanja koji kataliziraju hidrolizu ot-1,4-glikozidnih veza i njihovu transformaciju u a-1,6-glikozidna jedinjenja. Takvi takozvani transfer-enzimi mogu se na poznati način ekstrahirati, na pr., iz algi prema PCT W0 0018893. Ali i iz US-patenta 4454 161 i EP 0418 945 poznati su drugi enzimi razgranjavanja glikogena koji se takodje mogu koristiti na odgovarajući način. Enzimska transglikozacija vrši se na poznati način, na pr., inkubacijom voštanog kukuruznog škroba sa odgovarajućim enzimima pod umerenim uslovima pri pH-vrednostima oko 7,5 i temparaturama oko 30' u vodenom rastvoru.Zatim se, takodje na poznati način, vrši konačna priprema reakcije, pri čemu se prethodno promenom pH-vrednosti odnosno merama filtracije deaktiviraju ili uklanjaju enzimi.
U sledećem koraku, hidrolizi, koju je poželjno vršiti pomoću sone kiseline, tada se podešava željena molekularna težina proizvoda. Zatim se dijafiltracijom sa membranama sa «cut off» od oko 3.000 Daltona proizvod oslobadja niskomolekularnih jedinjenja kao i kuhinjske soli koja nastaje prilikom neutralizacije kiselog preparata za hidrolizu. Proizvod se izoluje, na pr., sušenjem sa prskanj em.
Pored upotrebe kao ekspanderi volumena plazme,
hiperrazgranati amilopektini se korisno mogu upotrebiti i u drugim oblastima medicine. Tako se hiperrazgranati amilopektin može korisno primeniti u svim onim oblastima terapije i hirurgije u kojima se mogu koristiti i uobičajeni HES-proizvodi na bazi normalno razgranatog škroba.
Pored upotrebe kao ekspander volumena plazme ovde se prvenstveno radi o upotrebi radi poboljšanja
mikrocirkulacije, upotrebi za poboljšanje sedimentacije pri separaciji ćelija u okviru leukafereze ili o upotrebi za kriokonzerviranje komponenti krvi, kao eritrocita ili granulocita.
Model- Primer 1
Uporedne probe razgradnje sa različitorazgranatima-l-4/a-1-6-glukosaharidima
Glikogen iz ostriga firme SIGMA razgradjen je pomoću termorezistentne a-amilaze BAN 480L firme NOVOZYMES u DMSO/vodenoj mešavini sa 30%tnim sadržajem DMSO na 70°C i
pri vrednosti pH od 6,0. Pri tome je tok reakcije praćen merenjem promene molekularne težine pomoću
gelhromatografije i nakon dva sata je reakcija zaustavljena dodavanjem rastvora sode radi aktiviranja enzima. Nakon neutralizacije proizvod je frakcionisan ultrafiltracijom pomoću ultrafiltera od celuloze i acetata sa nominalnim «cutt of»-om od 1.000 D i 25.000 D za uklanjanje niskomolekularnih sadržaja kao i još uvek
visokomolekularnih sadržaja. Zatim je proizvod tretiran izmenjivačen jona Amberlite IR 200 C kao i aktivnim ugljem, staloženim sa etanolom i osušenim na 80°C. Stepen razgranatosti, odredjen pomoću H NMR spektroskopije (integracija signala anomernih protona), pokazao je stepen razgranosti od 15 mol%, a srednja molekularna težina Mw iznosila je 7. 000 Daltona.
Voštani kukuruzni škrob sa niskom tačkom ključanja (<>>95 % amilopektina) (firma Cerestar) tretiran je na isti način kao što je napred opisano. Izolovana, visokorazgranata frakcija klastera razgranjavanja imala je stepen razgranatosti od 11 mol%, a srednja molekularna težina Mw iznosila je 8. 000 Daltona.
Visokorazgranate klasterske frakcije iz amilopektina i glikogena zatim su podvrgnute testu razgradnje sa a-amilazom iz pankreasa svinje (firma Roche) u fosfatnom puferu pH 7,2 u l%nom rastvoru na 37"C i 0, 5 IU/ml enzima, a kinetika razgradnje je praćena merenjem promena molekularne težine pomoću gel-hromatografije. Takodje je izvršen uporedni test razgradnje sa hidroksi-etil škrobnim ekspanderom plazme, uobičajenim u trgovini (Voluven, firma Fresenius Kabi). Pri tome su zabeležene jasne razlike u kinetikama razgradnje. Vreme poluraspada molekularne težine (redukcija srednje molekularne težine Mw početne supstance na polovinu početne vrednosti) iznosilo je u slučaju frakcije sa stepenom razgranatosti od 15% 60 minuta i pri tome je postiglo vreme poluraspada dobij eno pod istim uslovima testa kao i ekspander plazme Voluven.
Za frakciju sa srednjim stepenom razgranatosti od 11 mol% vreme poluraspada iznosilo je samo 2 5 minuta, što znači da je bilo znatno kraće.
Model - primer 2
Voštani kukuruzni škrob firme Cerestar sa srednjim stepenom razgranatosti od 4 mol%, odredjenim NMR-om podvrgnut je testu raspadanja sa a-amilazim iz pankreeasa svinje prema podacima iz primera 1. U te svrhe je 1%-ni rastvor u fosfatnom puferu pH 7,2 želatiniran kratkim zagrevanjem na cea. 90'C , a nakon hladjenja je talogu dodat enzim u tolikoj količini da je rezultat bio 0,5 I.E po ml.
Temperatura testa iznosila je 37"C.
Kinetika razgradnje praćena je utvrdjivanjem promene molekularne težine pomoću gel-hromatografije. Pod istim uslovima kao u primeru 1 molekularna težina početne supstance se smanjila na polovinu vrednosti u roku od 10 minuta.
U poredjenju sa visokorazgranatim o£-l-4/a-l-6 glukosaharidima iz primera 1 voštani kukuruzni škrob sa niskom tačkom ključanja , koji je u prošeku relativno nisko razgranat, tako se brzo raspada usled a-amilaze da ne bi mogao da se koristi kao ekspander plazme.
Tako dva primera modela 1 i 2 pokazuju da, čak i kada su molekularne težine niske, veća razgranatost dovodi do odlaganja raspada usled a-amilaze i da se taj efekat može iskoristiti za proizvodnju ekspandera plazme.

Claims (7)

1. Hiperrazgranati amilopektin, naznačen time što ima srednji stepen razgranatosti izražen kao mol-% anhidroglukoza, koje nose tačke razgranjavanja, izmedju > 10 i 25 mol% a srednju molekularnu težinu Mw od 40.000 do 800.000 Daltona, i njegovi derivati za upotrebu u postupcima hirurškog ili terapeutskog lečenja ljudskog ili životinjskog tela.
2. Hiperrazgranati amilopektin prema zahtevu 1 kao ekspander plazme.
3. Hiperrazgranati amilopektin prema zahtevu 1 za poboljšanje mikro-cirkulacije .
4. Hiperrazgranati amilopektin prema zahtevu 1 kao podrška sedimentacije pri separaciji ćelija u okviru leukafereze.
5. Hiperrazgranati amilopektin prema zahtevu 1 za kriokonzervisanje komponenti krvi, kao eritrocita ili granulocita.
6. Hiperrazgranati amilopektin prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je srednji stepen razgranatosti izmedju 11 i 16 mol% a molekularna težina Mw izmedju 90.000 i 300.000 Daltona.
7. Hiperrazgranati amilopektin prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 5, pri čemu je srednji stepen razgranatosti izmedju 13 i 16 mol% a molekularna težina Mw izmedju 120.000 i 250.000 Daltona.
YUP-147/04A 2001-08-22 2002-08-06 Hiperrazgranati amilopektin za upotrebu u postupcima hirurškog ili terapeutskog lečenja sisara ili u postupcima dijagnosticiranja, a naročito za upotrebu kao ekspander volumena plazme RS51420B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10141099 2001-08-22
PCT/EP2002/008757 WO2003018639A1 (de) 2001-08-22 2002-08-06 Hyperverzweigtes amylopektin zum einsatz in verfahren zur chirurgischen oder therapeutischen behandlung von säugern oder in diagnostizierverfahren, insbesondere zur verwendung als plasmavolumenexpander

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS14704A true RS14704A (sr) 2007-02-05
RS51420B RS51420B (sr) 2011-02-28

Family

ID=7696220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-147/04A RS51420B (sr) 2001-08-22 2002-08-06 Hiperrazgranati amilopektin za upotrebu u postupcima hirurškog ili terapeutskog lečenja sisara ili u postupcima dijagnosticiranja, a naročito za upotrebu kao ekspander volumena plazme

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7393841B2 (sr)
EP (1) EP1421120B1 (sr)
JP (1) JP2005501930A (sr)
KR (1) KR100898528B1 (sr)
CN (1) CN100390203C (sr)
AT (1) ATE360651T1 (sr)
AU (1) AU2002325398B2 (sr)
CA (1) CA2456507C (sr)
DE (2) DE50210039D1 (sr)
DK (1) DK1421120T3 (sr)
ES (1) ES2283585T3 (sr)
HU (1) HUP0401188A3 (sr)
MX (1) MXPA04001606A (sr)
PL (1) PL209763B1 (sr)
PT (1) PT1421120E (sr)
RO (1) RO122279B1 (sr)
RS (1) RS51420B (sr)
RU (1) RU2303984C2 (sr)
WO (1) WO2003018639A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2840612B1 (fr) * 2002-06-06 2005-05-06 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose hautement branches et leur procede d'obtention
DE10237442B4 (de) * 2002-08-16 2004-08-19 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Hochverzweigte, niedrig substituierte Stärkeprodukte
DE10256558A1 (de) * 2002-12-04 2004-09-16 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe
CZ20033424A3 (cs) * 2003-12-16 2005-08-17 Parenteral, A. S. Náhražka krevní plazmy, výchozí produkt a způsob výroby výchozího produktu pro náhražku lidské krevní plazmy
FR2864088B1 (fr) * 2003-12-19 2006-04-28 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose hautement branches
WO2006130978A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 The University Of British Columbia Polymer-based serum albumin substitute
EP1943908A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-16 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO Novel slowly digestible storage carbohydrate
BR112012021991A2 (pt) 2010-03-01 2020-09-01 The University Of British Columbia policlicerol hiperramificado uso de um poliglicerol hipermanificado, método de adiministração de uma força biologicamente ativa a um tecido biológico, composição farmacêutica e método de síntese de um poliglicerol hiperrramificado.
CN103140503B (zh) * 2010-06-17 2016-05-18 株式会社林原 含有支链淀粉的粉末及其制备方法以及用途
AR095937A1 (es) * 2013-04-05 2015-11-25 Acraf Potenciador de la solubilidad en agua a base de glucógeno

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA928215A (en) 1969-08-08 1973-06-12 M. Brake Jon Process for the cryogenic preservation of blood and erythrocytes and products produced thereby
US4125492A (en) * 1974-05-31 1978-11-14 Pedro Cuatrecasas Affinity chromatography of vibrio cholerae enterotoxin-ganglioside polysaccharide and the biological effects of ganglioside-containing soluble polymers
US4111199A (en) * 1977-03-31 1978-09-05 Isaac Djerassi Method of collecting transfusable granulocytes by gravity leukopheresis
DE3029307A1 (de) 1980-08-01 1982-03-04 Dr. Eduard Fresenius, Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, 6380 Bad Homburg Haemoglobin enthaltendes blutersatzmittel
US4454161A (en) * 1981-02-07 1984-06-12 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Process for the production of branching enzyme, and a method for improving the qualities of food products therewith
DE3313600A1 (de) * 1983-04-14 1984-10-18 Laevosan-Gesellschaft mbH & Co. KG, Linz Plasmastreckmittel auf staerkebasis und verfahren zu ihrer herstellung
NL8902128A (nl) * 1989-08-23 1991-03-18 Avebe Coop Verkoop Prod Vertakkingsenzym en gebruik daarvan.
JP2896580B2 (ja) 1989-08-25 1999-05-31 チッソ株式会社 アミロース―リゾチームハイブリッドと活性化糖およびその製造法
RU2021283C1 (ru) * 1992-05-27 1994-10-15 Яровая Светлана Михайловна Способ получения фракции гидролизата оксиэтилированного крахмала для приготовления кровезаменителя противошокового действия
DE19628705A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Fresenius Ag Neue Sauerstoff-Transport-Mittel, diese enthaltende Hämoglobin-Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Blutersatzstoffe
FR2783838B1 (fr) * 1998-09-25 2000-12-01 Roquette Freres Procede de preparation d'un melange d'enzymes de branchement de l'amidon extraites d'algues
AT409928B (de) * 1999-08-10 2002-12-27 Tulln Zuckerforschung Gmbh Plasmaexpander, blutverdünnungsmittel und kryoprotektor, hergestellt unter verwendung von amylopektin-kartoffelstärke
JP2001294601A (ja) 2000-04-11 2001-10-23 Akita Prefecture 高度分岐澱粉と該高度分岐澱粉の製造方法
DE10112825A1 (de) 2001-03-16 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung

Also Published As

Publication number Publication date
PL209763B1 (pl) 2011-10-31
JP2005501930A (ja) 2005-01-20
DE10235954A1 (de) 2003-03-06
KR20040052215A (ko) 2004-06-22
MXPA04001606A (es) 2005-03-07
RS51420B (sr) 2011-02-28
PT1421120E (pt) 2007-08-03
EP1421120A1 (de) 2004-05-26
DE50210039D1 (de) 2007-06-06
CN1545522A (zh) 2004-11-10
HUP0401188A3 (en) 2012-09-28
KR100898528B1 (ko) 2009-05-20
CN100390203C (zh) 2008-05-28
US7393841B2 (en) 2008-07-01
WO2003018639A1 (de) 2003-03-06
HUP0401188A2 (hu) 2004-09-28
DK1421120T3 (da) 2007-09-17
RU2303984C2 (ru) 2007-08-10
HK1068356A1 (zh) 2005-04-29
US20040157207A1 (en) 2004-08-12
AU2002325398B2 (en) 2008-02-28
CA2456507C (en) 2011-05-03
ATE360651T1 (de) 2007-05-15
CA2456507A1 (en) 2003-03-06
ES2283585T3 (es) 2007-11-01
PL369363A1 (en) 2005-04-18
EP1421120B1 (de) 2007-04-25
RO122279B1 (ro) 2009-03-30
RU2004108122A (ru) 2005-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1654480B (zh) 可溶性的高支化葡萄糖聚合物
JP4476566B2 (ja) 可溶性の高度に分枝したグルコースポリマーおよびその製造方法
JP5812537B2 (ja) アミノ糖含有グルカン、その製造法および利用
RS14704A (sr) Hiperrazgranati amilopektin za upotrebu u postupcima hirurškog ili terapeutskog lečenja sisara ili u postupcima dijagnosticiranja, a naročito za upotrebu kao ekspander volumena plazme
JP3150266B2 (ja) 環状構造を有するグルカンおよびその製造方法
Zhang et al. “Coding” and “Decoding”: hypothesis for the regulatory mechanism involved in heparan sulfate biosynthesis
TW200804428A (en) Production of crystalline short chain amylose
CN103282508B (zh) 非还原端改性葡聚糖，其制备方法及其用途
CN100340578C (zh) 高分支的、未经取代的或经低取代的淀粉产物,包含该淀粉产物的透析溶液和血浆扩充剂及其用途
WO2018123901A1 (ja) 消化速度が遅い高分子グルカン
WO2024032575A1 (zh) 一种含双抗凝血酶结合序列的肝素十二糖及其制备方法与应用
Liu et al. Effect of starch primers on the fine structure of enzymatically synthesized glycogen-like glucan
HU213165B (en) Process to prepare biopolymers with detoxicating activity
CN114277012A (zh) 一种糖胺聚糖合成酶的冻干保护剂及其应用
HK1068356B (en) Hyperbranched amylopectin for use in methods for surgical or therapeutic treatment of mammals or in diagnostic methods
Chatzigeorgiou Hyaluronan-degrading enzymes and their utilization as tools for the preparation of oligosaccharides and derivatives
CN117965662A (zh) 一种支化程度可控的艾考糊精及其制备方法
EP1923403A1 (en) Latex products such as gloves
Yang et al. Insights into the Synergistic Mechanism of a Multi-Enzyme System for Modulating Molecular Structure and Reducing the Digestibility of Waxy Maize Starch